ES2569734T3 - Derivados de piridin-2-il-tiourea y de piridin-2-il-amina como intermedios para la preparación de piridin-2-il-amino-1,2,4-tiadiazoles activadores de la glucocinasa - Google Patents

Derivados de piridin-2-il-tiourea y de piridin-2-il-amina como intermedios para la preparación de piridin-2-il-amino-1,2,4-tiadiazoles activadores de la glucocinasa Download PDF

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Ajay Singh
Timothy M. Turner
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Abstract

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula** donde: con la condición de que el compuesto no es 1-(5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il)tiourea, 1-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tiourea, 1-(5-bromo-3-(4-fluorofenoxi)piridin-2-il)tiourea, 1-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)tiourea, 1-(5-bromo-3-(4-cianofenoxi)piridin-2-il)tiourea, 1-(3-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-il)tiourea; L es O o S; R2 es Ar1, hetAr1, hetAr2, o hetAr3; Ar1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo (1-6C), F, Br, CF3, OH, CN, SO2Me, C(>=O)NH(alquil 1-3C)N(alquil)2 y C(>=O)NH(alquil 1- 3C)hetCyc1; hetAr1 es un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de (alquilo 1-6C), Cl, CF3 y (alquil 1-6C)OH; hetAr2 es un sistema de anillos heteroarilo bicíclico 5,6 o 6,6, parcialmente insaturado, que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente tiene un átomo de oxígeno en el anillo; hetAr3 es un anillo heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo; R3 es Cl, Br, CF3, arilo, hetAra, SR6 o OR6; hetAra es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo; R6 es Ar2, hetAr4, (alquilo 1-6C), -(alquil 1-6C)OH, polihidroxi(alquilo 1-6C), -CH(R9)-Ar3, -CH(R10)-hetAr5, hetAr6, cicloalquilo (5-6C) sustituido con 1 a 4 OH, (alcoxi 1-3 C)(alquilo 1-6C), o ciclopropil(alquilo 1-6C); Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo (1-6C), F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(alquilo 1-6C), C(>=O)OH, C(>=O)O(alquilo 1-6C), C(>=O)NH(alquil 1-3C)N(alquil 1-3C)2 y C(>=O)NH(alquilo 1-3C)hetCyc2; hetAr4 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo (1-6C), F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(alquilo 1-6C), C(>=O)OH, C(>=O)O(alquilo 1-6C), C(>=O)NH(alquil 1-3C)N(alquil 1-3C)2 y C(>=O)NH(alquil 1-3C)hetCyc2; Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, y alquilo (1-6C); hetAr5 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo; hetAr6 es un anillo heteroaromático bicíclico de 9-10 miembros que tiene 2-3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O (con la condición de que el anillo no contiene un enlace O-O) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo (1-6C), F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O (alquilo 1-6C), C(>=O)OH, C(>=O)O(alquilo 1-6C) y C(>=O)NH(alquil 1-3C)N(alquil 1-3C)2; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo (1-6C), alquil (1-6C)OH, o CF3; y hetCyc1 y hetCyc2 son independientemente un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O.

Description

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En una realización, hetAr1 está insustituido. En otra realización, hetAr1 está sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de (alquilo 1-6C), Cl, CF3 y (alquil 1-5C)OH.
En una realización, hetAr1 es un grupo heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos de hetAr1 incluyen grupos piridilo, pirazinilo y piridazinilo insustituidos o sustituidos.
5 En cierta realización, el hetAr1 de 6 miembros está insustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, isopropilo, cloro, CF3, CH2OH, y CH2CH2OH. Los ejemplos incluyen piridilo, metilpiridilo, dimetilpiridilo, etilpiridilo, isopropilpiridilo, cloropiridilo, trifluorometilpiridilo, hidroximetilpiridilo, hidroxietilpiridilo, metilpirazinilo y metilpiridazinilo.
En otra realización, hetAr1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 1-3 átomos de
10 nitrógeno en el anillo. Los ejemplos incluyen grupos pirazolilo, imidazolilo y triazolilo. En ciertas realizaciones, el hetAr1 de 5 miembros está insustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de (alquilo 1-6C), CF3, Cl, o (alquil 1-3C)OH, por ejemplo uno o más grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, isopropilo, CF3, CH2OH y CH2CH2OH. Los ejemplos incluyen los grupos pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, hidroxietilpirazolilo, y dimetilhidroxietilpirazolilo.
15 Otros ejemplos de hetAr1 incluyen los grupos etilpirazolilo y trimetilpirazolilo.
Valores particulares para R2 cuando está representado por hetAr1 incluyen las estructuras:
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En ciertas realizaciones de la fórmula Ia, R2 es hetAr3. En ciertas realizaciones de la fórmula Ia, R3 es Cl. En ciertas realizaciones de la fórmula Ia, R3 es Br. En ciertas realizaciones de la fórmula Ia, R3 es CF3. En ciertas realizaciones de la fórmula Ia, R3 es arilo. En ciertas realizaciones de la fórmula Ia, R3 es hetAra. En ciertas realizaciones de la fórmula Ia, R3 es SR6. En ciertas realizaciones de la fórmula Ia, R3 es OR6. Los compuestos de la fórmula I a ser preparados con los intermedios de la invención incluyen también los compuestos
de la fórmula Ib
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y sus sales, en donde: R13 es 1,2-dihidroxietilo; D2 es N o CH; R2 es fenilo, piridilo o pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (1
6C); y
R6 es fenilo, piridilo o (alquil 1-6C)OH, en donde dichos fenilo y piridilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo (1-6C). Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula Ib tienen mejores propiedades farmacocinéticas. Por ejemplo, se
ha encontrado que ciertos compuestos de la fórmula Ib tienen mayor biodisponibilidad oral, mayor exposición (esto es,
aumento de los niveles sanguíneos con el tiempo), y/o menor aclaramiento. En adición, se ha encontrado que ciertos
compuestos de la fórmula Ib tienen mejor solubilidad acuosa.
En ciertas realizaciones de la fórmula Ib, R13 es (S)-1,2-dihidroxietilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula Ib, R13 es (R)-1,2-dihidroxietilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula Ib, D2es N.
En ciertas realizaciones de la fórmula Ib, D2 es CH.
En ciertas realizaciones de la fórmula Ib, R2 es fenilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula Ib, R2 es piridilo. En ciertas realizaciones, el grupo piridilo está sustituido con uno
o más grupos alquilo (1-6C), por ejemplo, uno o más grupos metilo, por ejemplo, un grupo metilo. En realizaciones particulares de la fórmula Ib, R2 se selecciona de las estructuras:
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En ciertas realizaciones de la fórmula Ib, R2 es pirazolilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (1-6C). En ciertas realizaciones, R2 es 1H-pirazolilo. En realizaciones particulares, R2 es 1H-pirazol-4-ilo. En
17
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En ciertas realizaciones de la fórmula Id, R6 es ciclopropilmetilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula Id, R6 es piridil-2-ilo opcionalmente sustituido con (alquilo 1-6C), por ejemplo, metilo o etilo. Valores particulares para R6 de la fórmula Id incluyen las estructuras:
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5 Se ha encontrado que los compuestos de las fórmulas Ic e Id tienen propiedades particularmente inesperadas y deseables. Por ejemplo, los compuestos tienen suficiente solubilidad, incluyendo a pH bajo, para tener una PK proporcional a la dosis.
Los compuestos de las fórmulas Ic e Id tienen también inesperadamente un aclaramiento bajo a través de las reacciones de conjugación. El principal curso de aclaramiento de los compuestos de las fórmulas Ic e Id es a través de
10 la oxidación hepática del resto 5-SR6 y no por la conjugación y/o oxidación del resto diol. Esta propiedad disminuye la probabilidad de saturación de un mecanismo de aclaramiento; permitiendo una buena predicción de los niveles sanguíneos del compuesto activo y contribuyendo a una PK proporcional a la dosis.
En adición, los compuestos de las fórmulas Ic e Id alcanzan inesperadamente una alta AUC oral (área bajo la curva de la concentración plasmática del fármaco en función del tiempo, después de una dosis oral baja), lo que hace posible que
15 una mayor cantidad del compuesto esté disponible para unirse a la enzima glucocinasa. Junto con la PK lineal y proporcional a la dosis, esto permite que se puedan alcanzar concentraciones terapéuticas del compuesto de manera predecible.
Ejemplos particulares de compuestos de las fórmulas Ic e Id se proporcionan en la Tabla 1, Se ha encontrado que los compuestos de la Tabla 1 tienen un valor EC50 inferior a 1 µM.
20 Tabla 1: Compuestos de la fórmula Ic e Id a ser preparados con los intermedios de la invención.
Ejemplo nº
Estructura Indicador* AUC
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* lndicador:
+ AUC = 1-5 µg*h/ml ++ AUC = 5-10 µg*h/ml +++ AUC = 10-20 µg*h/ml
5 ++++ AUC = >20 µg*h/ml Se debe apreciar que ciertos compuestos a ser preparados con los intermedios según la invención, pueden contener
uno o más centros de asimetría y por lo tanto se pueden preparar y aislar en una mezcla de isómeros tal como una mezcla racémica, o en una forma enantioméricamente pura. Se debe apreciar además que los compuestos de la fórmula I o sus sales a ser preparados con los intermedios de la
10 invención, se pueden aislar en la forma de solvatos, y por consiguiente que cualquier formación de dichos solvatos está incluida en el alcance de la presente invención.
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Los compuestos de la fórmula I a ser preparados con los intermedios de la invención, incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de la fórmula I a ser preparados con los intermedios de la invención, incluyen también otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como intermedios para preparar y/o purificar los compuestos de la fórmula I y/o para separar los enantiómeros de los compuestos de la fórmula I.
Por medio de los intermedios de la invención los compuestos de la fórmula I se pueden sintetizar por rutas sintéticas que incluyen procedimientos análogos a los que son bien conocidos en el campo químico, particularmente a la vista de la descripción contenida en esta memoria. Los materiales de partida están generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se pueden preparar fácilmente utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (p. ej., o se pueden preparar por los métodos descritos de forma general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluyendo suplementos).
Con fines ilustrativos, los esquemas A-S muestran métodos generales para preparar los compuestos de la fórmula I utilizando los compuestos intermedios de la presente invención como intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos más adelante.
Esquema A
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El Esquema A muestra un método para preparar los compuestos (3A) de la fórmula I. Para preparar el compuesto (3A), se hace reaccionar un 2-aminoheterociclo (1) con isotiocianato de benzoilo para obtener un intermedio de benzoiltiourea, que es hidrolizado hasta tiourea (2) con una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como, pero sin limitarse a, etanol. Alternativamente, el aminoheterociclo (1) se puede tratar con un isotiocianato inorgánico o de amonio, p. ej., procedimiento de Meckler, en presencia de un ácido para obtener la tiourea (2) en una etapa. Por el tratamiento de la tiourea (2) con una α-halocetona R13COCH2X, en donde X= OTs, Cl, Br, I, o NR3 (en donde R = alquilo C1-C6), en una base adecuada tal como trietilamina, base de Hunig, DBU, carbonato alcalino, hidróxido de sodio, etc. y un disolvente adecuado tal como etanol, se obtiene el tiazol (3A). Si la α-halocetona deseada R13COCH2X no está comercialmente disponible, se puede preparar por varios métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bromación de metilcetonas comerciales o que se sintetizan fácilmente (Tetrahedron (1970) 5611-5615; Organic Synthesis (1946) 13-15; Tetrahedron (1990) 2943-2964), tratamiento con diazometano de cloruros de carbonilo, oxidación de 1-cloro-2-alcanoles, bromación de silil-enol éteres,
o halogenación de β-ceto ésteres seguido por descarboxilación. Después de la formación del tiazol (3A), se pueden separar los grupos protectores, si están presentes.
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El Esquema C muestra un método para preparar 2-aminotiazol y 2-halotiazol, intermedios (8) y (9), respectivamente, que son adecuados para uso en la preparación de los compuestos de la fórmula I como se muestra en el Esquema B. Según el Esquema C, se puede tratar la α-halocetona R13COCH2X con tiourea en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio o trietilamina en un disolvente apropiado tal como DMF o etanol para obtener aminotiazol 5 (8). El aminotiazol (8) se puede convertir en un intermedio de sal de diazonio por numerosos métodos incluyendo, pero sin limitarse a, tratamiento con nitrito de sodio en ácido o nitrito de isobutilo. Por tratamiento de la sal de diazonio in situ con Cu(X1)2 (X1 = Cl o Br) o HBr, se obtiene el correspondiente 2-halotiazol (9). Alternativamente, utilizando el método sintético de Hantzsch, se puede tratar la α-halocetona R13COCH2X en primer lugar con KSCN, después con HX en donde X es Cl o Br, para proporcionar el 2-halotiazol (9). Los compuestos de 2-halotiazol (8) y (9) se pueden convertir
10 en el compuesto (3A) por los métodos presentados en el Esquema B.
Esquema D
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El Esquema D muestra un método para preparar 5-amino-1,2,4-tiadiazol y 5-cloro-1,2,4-tiadiazol, intermedios (15) y
2
(16), respectivamente, que son adecuados para uso en la preparación de los compuestos de la fórmula I como se 15 muestra en el Esquema B. Según el Esquema D, la amida primaria (14) se puede convertir en 5-amino-1,2,4 tiadiazol
(15) por calentamiento con KSCN en un disolvente apropiado tal como metanol o etanol (Adv. Heterocycl. Chem., (1982) 32, 285). Por formación de la sal de diazonio del compuesto (15), seguido por el tratamiento de la sal de diazonio in situ con CuCl2 se obtiene el correspondiente 5-cloro-1,2,4-tiadiazol (16). El correspondiente derivado de bromo se puede sintetizar también mediante el uso de CuBr2. Alternativamente, por reacción de amidina (17) con
20 perclorometilmercaptano se obtiene 5-cloro-1,2,4-tiadiazol (16) (Bioorg. Med. Chem., (2003) 11, 5529-5537). Los intermedios (15) y (16) se pueden convertir en el compuesto (3C) de la fórmula I por los métodos presentados en el Esquema B.
Esquema E
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25 El Esquema E muestra un método alternativo para preparar el compuesto (3G) de la fórmula I. Según el Esquema E, el heterociclo halo-sustituido (28) (preparado por el método de los esquemas A o B) en donde X1 es Cl, Br o I, se trata en primer lugar con una cantidad apropiada de solución de metil-litio para separar el protón o protones intercambiables y después es transmetalado con un reactivo de alquil-litio tal como n-Buli, sec-butil-litio o terc-butil-litio, o un reactivo de Grignard tal como, haluro de i-PrMg. El anión resultante se neutraliza entonces con un electrófilo para proporcionar el
30 compuesto (3G). Después de la formación del compuesto (3G), se pueden separar los grupos protectores, si están presentes.
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sal de tiocianato, tal como NaNCS, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, y en presencia de una base, tal como, pero sin limitarse a, piridina, se obtiene el intermedio activado (83) (véase, por ejemplo, Takeuchi, K., JP 2001081084). Se puede hacer reaccionar el intermedio (83) in situ con un heterociclo amino apropiado (7) para obtener el compuesto (3C) de la fórmula l. Después de la formación del compuesto (3C), se pueden separar los grupos protectores, si están presentes.
Esquema M
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El Esquema M muestra un método alternativo para la construcción de compuestos de la fórmula I. Partiendo de la 2cianopiridina (84) comercialmente disponible, se puede conseguir el desplazamiento nucleofílico selectivo con 10 compuestos de la fórmula R2LH y una base apropiada, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como DMF para proporcionar el compuesto (85). Por adición de un segundo nucleófilo que tiene la fórmula R6SH, en condiciones similares, se obtiene la 2-cianopiridina funcionalizada (86). La hidrólisis del nitrilo puede tener lugar en muchas condiciones, siendo preferida con NaOH en etanol acuoso, para obtener el picolinato (87). Por reordenamiento de Curtius en presencia de un alcohol apropiado se obtiene el carbamato (88). Se puede separar el carbamato
15 utilizando diferentes condiciones, que dependen del alcohol utilizado en la etapa previa, para obtener la 2-aminopiridina (89). Utilizando los procedimientos descritos en los esquemas A, B o L, se puede sintetizar el compuesto (90) de la fórmula I a partir del compuesto (89). Después de la formación del compuesto (90), se pueden separar los grupos protectores, si están presentes.
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donde R' es alquilo C1-C6 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, en presencia de una base; o
(d) para los compuestos de la fórmula I donde R3 es SR6, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (IX)
imagen53
con un compuesto que tiene la fórmula R6SH en presencia de una base adecuada; o
(e) hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (XI)
imagen54
en la que Xa es un átomo o grupo saliente, con un compuesto que tiene la fórmula R3-Xb en donde Xb es un átomo saliente o un grupo saliente, en presencia de una base adecuada; o
10 (f) para los compuestos de la fórmula I donde R3 es SR6, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (XII)
imagen55
con un compuesto que tiene la fórmula R6-Xc en donde Xc es un átomo o grupo saliente en presencia de una base adecuada; o
15 (g) para los compuestos de la fórmula I donde L es O, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (XIII)
imagen56
con un compuesto que tiene la fórmula R2-Xd, en donde Xd es un átomo o grupo saliente en presencia de una base o en presencia de un catalizador de cobre o de paladio; o
20 (h) hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (XIV)
36
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5
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15
20
25
30
35
40
45
las preparaciones farmacéuticas, p. ej. diluyentes, excipientes, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de volumen, y otros agentes activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y estarán en forma de solución o suspensión adecuada para inyección o perfusión.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique otra cosa todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. Los reactivos se compraron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCl o Maybridge, y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se indique otra cosa. El tetrahidrofurano (THF), diclorometano (CH2Cl2, cloruro de metileno), tolueno, y dioxano se adquirieron de Aldrich en frascos Sure sellados y se utilizaron tal como se recibieron.
Las reacciones indicadas más adelante se llevaron a cabo generalmente bajo presión positiva de nitrógeno o de argón o con un tubo de secado (a menos que se indique otra cosa) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción están típicamente provistos de septos de goma para la introducción de sustratos y reactivos con una jeringa. El material de vidrio de laboratorio se secó en estufa y/o por calor.
Los espectros 1HNMR se obtuvieron como soluciones en COCl3, CD3OD, D2O o d6-DMSO (registrados en ppm), utilizando tetrametilsilano (0,00 ppm) o disolvente residual (COCl3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; d60MSO: 2,50 ppm) como el patrón de referencia. Cuando se registran multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se registran en hertzios (Hz).
Ejemplo 1
(S)-1-(5-(5-bromo-3-(2-metilpiridin-3-iloxi)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)etano-1,2-diol
imagen61
Etapa A: A una solución de (R)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-2-carbaldehido (9,0 g, 52,9 mmol) en THF (120 mL y 60 mL de agua), se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (3,73 g, 52,9 mmol) y se agitó la reacción hasta limpidez (10 minutos). Se añadió carbonato de sodio (2,75 g, 25,9 mmol) y se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la reacción sobre acetato de etilo (500 mL) y se separaron las capas. Las capas orgánicas se lavaron con agua (200 mL), salmuera (200 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para dar la oxima de (S)1,4-dioxaespiro[4.5]decano-2-carbaldehido (9,08 g, 49 mmol, 92,7 %).
Etapa B: A una solución de oxima de (S)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-2-carbaldehido (9,08 g, 49 mmol) en DMF (50 mL), se añadió 1-cloropirrolidina-2,5-diona (7,20 g, 53,9 mmol) y se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la reacción sobre agua (500 mL) y se extrajo con éter. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El material se concentró a vacío para dar cloruro de (R)-N-hidroxi-1,4dioxaespiro[4.5]decano-2-carbimidoilo (10,4 g, 47 mmol, 96,6 %).
Etapa C: A una solución de cloruro de (R)-N-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-2-carbimidoilo (10,4 g, 47,3 mmol) enfriada a 0 ºC en THF (150 mL), se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,97 g, 52,1 mmol) seguido por N-etil-Nisopropilpropan-2-amina (6,73 g, 52,1 mmol) y se agitó la reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se concentró la reacción a vacío. Se disolvió el material en diclorometano y se cromatografió utilizando hexano/EtOAc 8:1 hasta hexano/EtOAc 4:1 (2 columnas) para dar el cloruro de (R)-N-(metilsulfoniloxi)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-2-carbimidoilo como un aceite viscoso que se solidificó en reposo (12 g, 40 mmol, 85 % de rendimiento).
Etapa D: Se cargó un matraz con 2-metilpiridin-3-ol (3,0 g, 27,5 mmol) y DMF (100 mL). Se añadió hidruro de sodio (0,760 g, 30,2 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió 5-bromo-3-nitropicolinonitrilo (6,26 g, 27,5 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se vertió la reacción a un matraz que contenía 300 mL de NH4Cl saturado y 300 mL de agua con agitación vigorosa. Se filtraron los sólidos y se secaron con alto vacío para obtener 5-bromo-3-(2-metilpiridin-3iloxi)picolinonitrilo (7,78 g, 97,6 % de rendimiento) como un sólido ocre claro.
Etapa E: Se cargó un matraz con 5-bromo-3-(2-metilpiridin-3-iloxi)picolinonitrilo (60 g, 207 mmol) y ácido sulfúrico (203 g, 2068 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (500 mL) cuidadosamente y se neutralizó utilizando hidróxido de sodio al 50 % hasta pH 5,0. Se extrajo la mezcla con
41
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
Se sintetizó (1S)-1-(5-(5-bromo-3-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-iloxi)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)etano-1,2-diol siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 reemplazando 2-metilpiridin-3-ol por 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol en la etapa
D. M+H (APCI) = 464, 466.
Ejemplo 12
(S)-1-(5-(5-bromo-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-iloxi)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)etano-1,2-diol
imagen66
Etapa A: Se añadió POCl3 (12,9 mL, 141,2 mmol) a DMF (10,9 mL, 141,2 mmol) a 0 ºC. Se calentó inmediatamente la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió ((2,2-dietoxietoxi)metil)benceno (10,6 g, 47,1 mmol) como una solución en 80 mL de cloroformo. Se agitó la solución a 75 ºC durante 3,5 horas. Se enfrió la solución, 10 se vertió sobre hielo-agua, y se neutralizó con Na2CO3. Se extrajo el residuo con cloroformo y la capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró. Se disolvió de nuevo el residuo en MeOH (450 mL). Se añadió NaOMe (al 25 % en MeOH, 58 mL, 253 mmol) seguido por 2-hidraziniletanol (10,6 g, 139 mmol). Se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró el material a vacío seguido por dilución con solución saturada de NH4Cl. Se extrajo el material con EtOAc, se secó (Mg2SO4), y se concentró. Por cromatografía rápida se obtuvo 2-(4-(benciloxi)-1H
15 pirazol-1-il)etanol (1,81 g, 13 % de rendimiento).
Etapa B: Se disolvió 2-(4-(benciloxi)-1H-pirazol-1-il)etanol (1,81 g, 8,3 mmol) en THF (15 mL) bajo nitrógeno. Se añadió Pd/C (0,22 g, 0,21 mmol) y se colocó la solución bajo vacío y se cargó con un balón de hidrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche en esta atmósfera de hidrógeno. Se filtró la solución a través de papel GF/F y se concentró para dar 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ol (1,8 g, cuantitativo).
20 Etapa C: Se sintetizó (S)-1-(5-(5-bromo-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-iloxi)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)etano1,2-diol (APCI POS 443, 445 M+H) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 reemplazando 2-metilpiridin-3-ol por 1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-ol en la etapa D.
Los siguientes compuestos se prepararon también según los métodos descritos anteriormente utilizando los compuestos intermedios de la invención.
25
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
13
imagen67 (R)-1-(2-(5-bromo-3-(2metilpiridin-3-iloxi)piridin-2ilamino)tiazol-4-il)etano-1,2-diol 424
14
imagen68 (S)-1-(5-(5-(2-hidroxietiltio)-3(piridin-3-iloxi)piridin-2-ilamino)1,2,4-tiadiazol-3-il)etano-1,2-diol 408
46
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
15
imagen69 (S)-1-(5-(5-bromo-3-(1-metil-1Hpirazol-4-iloxi)piridin-2-ilamino)1,2,4-tiadiazol-3-il)etano-1,2-diol 413,415
16
imagen70 (S)-1-(5-(3-(1-metil-1H-pirazol-4iloxi)-5-(2-metilpiridin-3-iltio)piridin2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3il)etano-1,2-diol 458
17
imagen71 (S)-1-(5-(5-(2-metilpiridin-3-iltio)-3(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4iloxi)piridin-2-ilamino)-1,2,4tiadiazol-3-il)etano-1,2-diol 486
La presente invención contempla además la preparación de los siguientes compuestos de la fórmula I.
Ejemplo
Estructura
18
D2 = CH
18A
D2 = N
19
D2 = CH
19A
D2 = N
20
D2 = CH
20A
D2 = N
21
D2 = CH
21A
D2 = N
47
22
D2 = CH
22A
D2 = N
23
D2 = CH R = Et, iPr, CH2OH, CH2CH2OH, o CF3
23A
D2 = N R = Et, iPr, CH2OH, CH2CH2OH, o CF3
24
D2 = CH
24A
D2 = N
25
D2 = CH
25A
D2 = N
26
D2 = CH
26A
D2 = N
27
D2 = CH
27A
D2 = N
28
D2 = CH
28A
D2 = N
48
29
D2 = CH
29A
D2 = N
30
D2 = CH
30A
D2 = N
31
D2 = CH
31A
D2 = N
32
D2 = CH
32A
D2 = N
33
D2 = CH
33A
D2 = N
34
D2 = CH
34A
D2 = N
35
D2 = CH
35A
D2 = N
49
36
D2 = CH
36A
D2 = N
37
D2 = CH
37A
D2 = N
38
D2 = CH
38A
D2 = N
39
D2 = CH
39A
D2 = N
40
D2 = CH
40A
D2 = N
41
D2 = CH
41A
D2 = N
42
D2 = CH
42A
D2 = N
43
imagen72 D2 = CH
50
43A
D2 = N
44
D2 = CH
44A
D2 = N
45
D2 = CH
45A
D2 = N
46
imagen73 D2 = CH
46A
D2 = N
47
D2 = CH
47A
D2 = N
48
D2 = CH
48A
D2 = N
49
D2 = CH
49A
D2 = N
51
50
D2 = CH
50A
D2 = N
51
D2 = CH
51A
D2 = N
52
imagen74 D2 = CH
52A
D2 = N
53
D2 = CH
53A
D2 = N
54
D2 = CH
54A
D2 = N
55
D2 = CH
55A
D2 = N
52
56
D2 = CH
56A
D2 = N
57
D2 = CH
57A
D2 = N
58
D2 = CH
58A
D2 = N
59
D2 = CH
59A
D2 = N
60
D2 = CH
60A
D2 = N
53
61
D2 = CH
61A
D2 = N
62
D2 = CH RA, RB, RC son independientemente H o Me
62A
D2 = N RA, RB, RC son independientemente H o Me
63
imagen75 D2 = CH RA, RB, RC son independientemente H o Me
63A
D2 = N RA, RB, RC son independientemente H o Me
64
imagen76 D2 = CH RA, RB, RC son independientemente H o Me
64A
D2 = N RA, RB, RC son independientemente H o Me
65
D2 = CH RA, RB, RC son independientemente H o Me
65A
D2 = N RA, RB, RC son independientemente H o Me
66
D2 = CH RA, RB, RC son independientemente H o Me
66A
D2 = N RA, RB, RC son independientemente H o Me
D2 = CH
54
imagen77
68
D2 = CH RA, RB, RC son independientemente H o Me
68A
D2 = N RA, RB, RC son independientemente H o Me
69
imagen78 D2 = CH RA, RB, RC son independientemente H o Me
69A
D2 = N RA, RB, RC son independientemente H o Me
70
D2 = CH
70A
D2 = N
71
D2 = CH
71A
D2 = N
72
D2 = CH
72A
D2 = N
73
D2 = CH
73A
D2 = N
56
74
D2 = CH
74A
D2 = N
75
imagen79 D2 = CH
75A
D2 = N
76
D2 = CH
76A
D2 = N
77
D2 = CH
77A
D2 = N
78
D2 = CH
78A
D2 = N
79
D2 = CH
79A
D2 = N
80
D2 = CH
80A
D2 = N
57
81
D2 = CH
81A
D2 = N
82
D2 = CH
82A
D2 = N
83
D2 = CH
83A
D2 = N
84
D2 = CH
84A
D2 = N
85
D2 = CH
85A
D2 = N
86
D2 = CH
86A
D2 = N
87
D2 = CH
87A
D2 = N
58
88
D2 = CH R = S-pirid-2-ilo, CF3, S-2-metilpirid-3ilo
88A
D2 = N R = S-pirid-2-ilo, CF3, S-2-metilpirid-3ilo
89
D2 = CH R = S-pirid-2-ilo, CF3, S-2-metilpirid-3ilo
89A
D2 = N R = S-pirid-2-ilo, CF3, S-2-metilpirid-3ilo
90
D2 = CH R = S-pirid-2-ilo, CF3, S-2-metilpirid-3ilo
90A
D2 = N R = S-pirid-2-ilo, CF3, S-2-metilpirid-3ilo
91
D2 = CH R = S-pirid-2-ilo, CF3, S-2-metilpirid-3ilo
91A
D2 = N R = S-pirid-2-ilo, CF3, S-2-metilpirid-3ilo
92
D2 = CH
92A
D2 = N
93
D2 = CH
93A
D2 = N
59
94
D2 = CH
94A
D2 = N
95
D2 = CH
95A
D2 = N
96
D2 = CH
96A
D2 = N
97
D2 = CH
97A
D2 = N
98
D2 = CH
98A
D2 = N
60
99
D2 = CH RD = H, Me, o CF3
99A
imagen80 D2 = N RD = H, Me, o CF3
100
D2 = CH RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
100A
D2 = N RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
101
D2 = CH RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
101A
D2 = N RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
102
D2 = CH RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
102A
D2 = N RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
103
D2 = CH RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
103A
D2 = N RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
104
D2 = CH RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
104A
D2 = N RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
61 62 63 64 65 66
105
D2 = CH RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
105A
D2 = N RD = H, CF3, o (alquilo 1-6C)
106
D2 = CH
106A
D2 = N
107
D2 = CH
107A
D2 = N
108
D2 = CH
108A
D2 = N
109
D2 = CH
109A
D2 = N
110
D2 = CH
110A
D2 = N
111
D2 = CH
111A
D2 = N
112
D2 = CH
112A
D2 = N
113
D2 = CH
113A
D2 = N
114
D2 = CH
114A
D2 = N
115
D2 = CH
115A
D2 = N
116
D2 = CH
116A
D2 = N
117
D2 = CH X2 = CH2
117A
D2 = CH2 X2 = O
117B
D2 = N X2 = CH2
117C
D2 = N X2 = O
118
imagen81 D2 = CH X2 = CH2
118A
D2 = CH2 X2 = O
118B
D2 = N X2 = CH2
118C
D2 = N X2 = O
119
imagen82 D2 = CH X2 = CH2
119A
D2 = CH2 X2 = O
119B
D2 = N X2 = CH2
119C
D2 = N X2 = O
120
imagen83 D2 = CH X2 = CH2
120A
D2 = CH2 X2 = O
120B
D2 = N X2 = CH2
120C
D2 = N X2 = O
121
imagen84 D2 = CH X2 = CH2
121A
D2 = CH2 X2 = O
121B
D2 = N X2 = CH2
121C
D2 = N X2 = O
122
D2 = CH X2 = CH2
122A
D2 = CH2 X2 = O
122B
D2 = N X2 = CH2
122C
D2 = N X2 = O
123
D2 = CH X2 = CH2
123A
D2 = CH2 X2 = O
123B
D2 = N X2 = CH2
123C
D2 = N X2 = O
124
D2 = CH X2 = CH2
124A
D2 = CH2 X2 = O
124B
D2 = N X2 = CH2
124C
D2 = N X2 = O
125
D2 = CH
125A
D2 = N
126
D2 = CH
126A
D2 = N
127
D2 = CH
127A
D2 = N
128
D2 = CH
128A
imagen85 D2 = N
129
D2 = CH
129A
D2 = N
130
D2 = CH
130A
D2 = N
131
D2 = CH
131A
D2 = N
imagen86
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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