ES2585048T3 - Derivados de heterociclo bicíclico para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar - Google Patents

Derivados de heterociclo bicíclico para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar Download PDF

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Pascal Furet
Vikki Furminger
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Valentina Molteni
Alex Michael SAUNDERS
Duncan Shaw
Lilya Sviridenko
Christopher Thomson
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Diana Janus
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, A es**Fórmula** R1 es alquilo C1-C4; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; CN; o halógeno; R1a es H, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; X es N o CH; R2 es H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o más OH, -NR9R11 o alcoxi C1-C4; haloalquilo C1-C8; alquinilo C2-C8 sustituido por uno o más halógeno, OH, - NR9R11 o alcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C10; -(alquilo C1-C4)-cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, -NR9R11 u OH; OH; CN; halógeno; -(alquilo C0- C4)-NR9R11; -(alquilo C0-C4)-CO2R15; -(alquilo C0-C4)-C(O)NR9R11; -(alquilo C0-C4)-arilo C6-C14; o -(alquilo C0-C4)- heterociclilo de 3 a 14 miembros; en donde el cicloalquilo, -(alquilo C0-C4)-arilo C6-C14 y -(alquilo C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Za; R3 es H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o más OH, -NR9R11 o alcoxi C1-C4; haloalquilo C1-C8; alquinilo C2-C8 sustituido por uno o más halógeno, OH, - NR9R11, o alcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C10; -(alquilo C1-C4)-cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, -NR9R11 u OH; OH; CN; halógeno; -(alquilo C0- C4)-NR9R11; -(alquilo C0-C4)-CO2R15; -(alquilo C0-C4)-C(O)NR9R11; -(alquilo C0-C4)-arilo C6-C14; o -(alquilo C0-C4)- heterociclilo de 3 a 14 miembros; en donde el cicloalquilo, -(alquilo C0-C4)-arilo C6-C14 y -(alquilo C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Za; cada Za es independientemente OH; (alquilo C0-C4)-arilo C6; O-arilo C6; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN o -NR19aR21a; haloalquilo C1-C4; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más OH, -CO2R19a, - NR19aR21a o alcoxi C1-C4; -NR18aC(O)R21a; -C(O)NR19aR21a; -NR18aC(O)NR19aR21a; -NR19aR21a; -(alquilo C0-C4)-C(O)OR18a ; -(alquilo C0-C4)-C(O)R19a; oxo; CN; NO2; halógeno; -(alquilo C0-C4)-heterociclilo de 4 a 6 miembros; o -O-(heterociclilo de 4 a 6 miembros); en donde el (alquilo C0-C4)-arilo C6, O-arilo C6, -(alquilo C0-C4)-heterociclilo de 4 a 6 miembros y -O- (heterociclilo de 4 a 6 miembros) son cada uno opcionalmente sustituido por OH, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1- C4 o alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos;

Description

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Realización 37: Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquier realización precedente, en donde cada Za es independientemente OH; -(alquilo C0-C4)-arilo C6; -O-arilo C6; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN o -NR19aR21a; haloalquilo C1-C4; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más OH, -CO2R19a, -NR19aR21a o
5 alcoxi C1-C4; -NR18aC(O)R21a; -C(O)NR19aR21a; -NR18aC(O)NR19aR21a; -NR19aR21a; -(alquilo C0-C4)-C(O)OR18a; -(alquilo C0-C4)-C(O)R19a; oxo; CN; NO2; halógeno o -(alquilo C0-C4)-heterociclilo de 4 a 6 miembros; en donde el -(alquilo C0-C4)arilo C6, -O-arilo C6 y -(alquilo C0-C4)-heterociclilo de 4 a 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
Realización 38: Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquier realización precedente, en donde cada Za es
10 independientemente OH; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más OH o -NR19aR21a; haloalquilo C1-C4; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más OH, alcoxi C1-C4 o -NR19aR21a; -C(O)NR19aR21a; CN; halógeno o (alquilo C0-C4)-heterociclilo de 4 a 6 miembros; en donde el -(alquilo C0-C4)-heterociclilo de 4 a 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por halógeno, haloalquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
15 Realización 39: Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquier realización precedente, en donde cada Za es independientemente alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más OH o -NR19aR21a; haloalquilo C1-C4; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más OH, alcoxi C1-C4 o -NR19aR21a; -C(O)NR19aR21a; halógeno o -(alquilo C0C4)-heterociclilo de 4 a 6 miembros; en donde el -(alquilo C0-C4)-heterociclilo de 4 a 6 miembros es opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4.
20 Realización 40: Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquier realización precedente, en donde cada Za es independientemente alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o más OH o -NR19aR21a .
Realización 41: Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 39, en donde cada Za es independientemente flúor, bromo, cloro, metilo, metoxi, -CH2NH2,
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R9 y R11 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi C1-C4 u OH; haloalquilo C1-C6; -(alquilo C0-C1)-cicloalquilo C3-C6; -(alquilo C0-C4)-arilo C6-C14 opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; o -(alquilo C0-C4)-heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y -C(O)alquilo C1-C6;
R15 es H o alquilo C1-C4;
R19
y R21 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi C1-C4; haloalquilo C1-C6; -(alquilo C0-C1)-cicloalquilo C3-C6; -(alquilo C0-C4)-arilo C6-C14 opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; o -(alquilo C0-C4)-heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y -C(O)alquilo C1-C6;
R19a y R21a son cada uno independientemente H; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi C1-C4 u OH; haloalquilo C1-C6; -(alquilo C0-C1)-cicloalquilo C3-C6; (alquilo C0-C4)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; o (alquilo C0-C4)-heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)alquilo C1-C6.
Realización 59: Un compuesto de fórmula (I), (I) o (III), de acuerdo con cualquier realización precedente, en donde X, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Za R15, R18, R19 y R19 son los definidos en las Realizaciones anteriores o por la sección de Ejemplos a continuación.
Realización 60: Un compuesto de fórmula (I), que se selecciona de:
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida; 7-(3-Fluoro-4-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil) imidazo[1,2
a]piridina-3-carboxamida; 7-Bromo-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil) fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3
carboxamida; N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3
carboxamida; N-(5-(3,4-difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il) imidazo [1,2-a]piridina -3-carboxamida; N-(5-(bencilcarba moil)-2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(4-fluoro-2-metil-5-(2-(4-metil piperazin-1-il) bencilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-(3,4-difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(3-(dimetil amino) propoxi) piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3
carboxamida;
N-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2 a]piridina-3carboxamida; 7-(4-(aminometil) fenil)-N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil) fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3
carboxamida; N-(5-(2-tert-butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-((5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2
a]piridina-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-7-(6-metoxi piridina-3-il)imidazo [1,2-a]piridina-3carboxamida; N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3
carboxamida; 1-(2-(4-fluoro-3-(7-(piridina-3-il)imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamido)benzamido)etil)-2,6-cis-dimetilpiperidina;
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N-(5-(2-tert-butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-6-(6-(3-(dimetilamino) propoxi)piridina-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida;
N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 1-metil-4-(2-((6-metil-5-(7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbox amido)nicotina mido)metil) fenil)piperazina;
{5-[2-(2,6-cis-dimetil-piperidin-1-il)-etilcarbamoil]-2-fluoro-fenil}-amida del ácido 7-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2
a]piridina-3-carboxílico;
N-(5-(2-tert-Butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(3-(dimetilamino)propoxi) carboxamida;
piridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridina-3
N-(5-(3,4-Difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi) carboxamida;
piridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridina-3
6-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil) carboxamida;
fenil)pirazolo[1,5 a]piridina-3
N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-(3,4-Difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-hidroxi-3-metil butil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-(3,4-Difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(2-(piperidin-1-il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3
carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamoil) fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida; N-(5-(3,4-Difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(3-morfolino propilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3
carboxamida;
6-(1-Metil-1 H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida; N-(5-((5,5-Dimetiltetrahidrofuran-2-il)metilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2
a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-(3-(dimetil amino)propil)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida; N-(5-((5,5-Dimetiltetrahidrofuran-2-il)metilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) metil)piridin-3
il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
(S)-N-(5-(((5,5-Dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-(((2-fluoroetil) amino)metil) piridin-3il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida ; (R)-N-(5-(((5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-(((2-metoxietil) (metil) amino)metil)piridin-3-il)
imidazo[1,2-a] piridina-3-carboxamida ;
(R)-7-(5-((tert-butilamino)metil)piridin-3-il)-N-(5-(((5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-(3,4-Difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi) piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3
carboxamida;
N-(5-((2-(tert-Butoxi) etil)carbamoil)-2-fluoro fenil)-7-(6-(2-(pirrolidin-1-il) etoxi)piridin-3-il) imidazo[1,2-a] piridina-3carboxamida ; N-(5-(((5,5-dimetil tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-((1-metil piperidin-4-il)oxi) piridin-3
il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
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Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Cualquier fórmula dada en este documento también está destinada a representar las formas no marcadas, así como las formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen las estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 36Cl, 125I, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se define en este documento, por ejemplo, aquellos en los que los isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que los isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C están presentes. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), los estudios de reacción cinética (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) incluyendo ensayos de distribución en tejidos de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en el arte o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos utilizando unos apropiados reactivos marcados isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular de deuterio (esto es, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan a partir de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o menores requisitos de dosificación o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto, se entiende como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de dicho isótopo pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en este documento significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente de un compuesto de esta invención se denota deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99,5% de incorporación de deuterio).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, esto es compuestos de fórmula (I), (II) o (III) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrógeno puede ser capaz de formar cocristales con formadores de cocristales apropiados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I), (II) o (III) por conocidos procedimientos de formación de cocristales. Tales procedimientos incluyen molienda, calentamiento, cosublimación, cofusión, o poner en contacto en solución los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) con la forma de cocristales bajo condiciones de cristalización y aislamiento de cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristales apropiados incluyen los descritos en WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención además proporciona cocristales que comprenden compuestos de fórmula (I), (II) o (III).
Como se utiliza en este documento, el término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, y similares, y combinaciones de los mismos, como es conocido para los expertos en el arte (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 12891329). Excepto en tanto que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o la inhibición de la actividad de una enzima o una proteína, o mejorar los síntomas, aliviar condiciones, desacelerar o retrasar la progresión de la enfermedad, la prevención o prevenir una enfermedad, etc. En una realización no limitativa, el término "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una afección o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por PDGFR o (ii) asociado con la actividad de PDGFR, o (iii) caracterizado por la actividad (normal o anormal) del PDGFR; o (2) reducir o inhibir la actividad de PDGFR. En otra realización no limitativa, el término "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para al menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de PDGFR.
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residuo en bruto se combinó con el producto precipitado y se purificó por cromatografía sobre sílica eluyendo con 0-20% de MeOH/DCM. El sólido resultante se purificó por LC-MS preparativa eluyendo con 0.1 % de dietilamina 30-70% de acetonitrilo/agua. Las fracciones del producto se sometieron a partición entre EtOAc y NaHCO3. La porción orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto base;
LC-MS: Rt 1.79/1.81 mins; MS m/z 564/565 {M+H}+; Método 10minLC_v003
1 H RMN (400MHz, CD3OD) δ 9.7 (1 H, d), 9.1 (1 H, d), 8.7 (1 H, m), 8.6 (1 H, s), 8.4 (1 H, m), 8.3 (1 H, m), 8.2 (1 H, s),
8.1 (1 H, s), 7.8 (1 H, m), 7.7-7.5 (2H, m), 7.4-7.1 (5H, m), 4.3 (2H, s), 3.1 (4H, m), 2.8 (4H, s amplio), 2.5 (3H, t).
Ejemplo 1.5
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida clorhidrato
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Etapa 1: N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
Una mezcla que comprende 7-bromo-N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil) fenil)imidazo[1,2-a]piridina3-carboxamida (Ej. 1.1, etapa 1) (100 mg, 0.177 mmol) y carbonato de cesio (230 mg, 0.707 mmol) en DME (2.5 mL) y agua (1 mL) bajo nitrógeno se trató con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol seguido por aducto PdCl2(dppf).CH2Cl2 (7.22 mg, 8.84 mmol) y se calentó utilizando radiación de microondas a 100°C, durante 1 hr. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (4 ml) y EtOAc (10 ml)/ MeOH (1 ml). La porción orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre sílica eluyendo con 0-20% de MeOH en DCM seguido por trituración del sólido resultante con EtOAc proporcionó el compuesto base;
LC-MS: Rt 0.89 mins; MS m/z 567 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Etapa 2: N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida clorhidrato
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida (etapa 1) (30 mg, 0.053 mmol) en MeOH (2 ml) se trató con HCl en éter (0.053 mL, 0.053 mmol) y la solución se evaporó a sequedad y se secó a vacío durante la noche para proporcionar el compuesto base; LC-MS: Rt
0.82 mins; MS m/z 56, [M+H]+; Método 2minLC_v003.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 1) se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 1.1-1.5 a partir de los compuestos de partida apropiados, las preparaciones de los cuales se detallan en la sección “Preparación de Intermedios”.
Tabla 1
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1.6
Rt = 3.16 mins; MS m/z 505.4 [M+H]+;
Método 10minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (1H,
s), 9.50 (1H, d), 9.17 (1H, t), 8.68 (1H, s),
8.19 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.75 (1H,), 7.56
(1H, s), 7.42-7.50 (3H, m), 7.18 (1H, m),
4.48 (2H, d), 4.01 (3H, s).
N-(5-(3,4-difluoro bencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil-1H
pirazol-5-il) imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamida
1.7
imagen44 Rt 0.93 mins; MS m/z 469/470/471 {M+H}+; Método 2minLC_v003 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (1H, s), 10.0 (1H, s), 9.1 (1H, t), 8.6 (1H, s), 8.2 (1H, m), 7.9 (1H, d), 7.8 (3H, m), 7.5 (1H, t), 7.35 (4H, m), 7.3 (1H, m), 6.7 (1H, s), 4.5 (2H, d), 3.9 (3H, s).
N-(5-(bencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-6-(1-metil-1Hpirazol-3
il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
1.8
Rt =0.78 mins; MS m/z 578.5 [M+H]+;
Método 2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (1H, s),
8.93 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.49 (1H, s),
8.18 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.87 (1H, d),
7.57 (3H, m), 7.42 (1H, d), 7.36 (1H, d),
7.30 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.13 (2H, m),
4.73 (2H, d), 3.05 (4H, m), 2.90-2.75 (4H,
m), 2.48 (3H, s), 2.39 (3H, s).
N-(4-fluoro-2-metil-5-(2-(4-metil piperazin-1-il)
47
bencilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3-il)imidazo[1,2a]piridina-3carboxamida
1.9
Rt 0.92 mins; MS m/z 603.6 {M+H}+; Método 2minLC_v003 1H RMN (400MHz, MeOD) δ 9.6 (1H, s), 8.6 (1H, d), 8.5 (1H, s), 8.4 (1H, dd), 8.2 (1H, dd), 8.0 (1H, s), 7.8 (1H, m), 7.5 (1H, d), 7.4 (1H, d), 4.3 (3H, m), 7.0 (1H, d), 4.6 (2H, s), 4.5 (2H, d), 2.6 (2H, t), 2.3 (6H, s), 2.0 (2H, m)
N-(5-(3,4-difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(3-(dimetil
amino) propoxi) piridina-3-il)imid azo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
1.10
Rt 1.91 mins; MS m/z 518.40 [M+H]+;
Método 10minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (1H,
s), 10.0 (1/2H, m), 9.5 (1H, d), 9 (1H, t), 8.8
(1H, s), 8.2 (1H, m) 8.1 (1H, s), 7.6 (1H,
s), 7.5 (2H, d), 6.6 (1H, s) 4 (3H, s), 3.6
(2H, m), 3.4 (2H, m), 3.3 (2H, m), 3.1 (1H,
m), 1.9 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1.5 (2H, m),
1.4 (4H, d), 1.3 (2H, d)
N-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7
(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
48
1.11
Rt 0.83 mins; MS m/z 592 {M+H}+; Método 2minLC_v003 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (amplio 1H, s), 9.5 (1H, d), 9.0 (1H, t), 8.7 (1H, s), 8.25(1H, d), 8.1 (1H, s), 7.9 (2H, d), 7.6 (1H, d), 7.5-7.4 (3H, m), 7.25-7.2 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.1 (1H, t), 4.6 (2H, d), 3.8 (2H, s), 2.9 (4H, s), 2.5 (4H, s), 2.25 (3H, s), 2.1 (2H, s amplio).
7-(4-(aminometil) fenil)-N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1
il)bencilcarbamoil) fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
1.12
Rt= 0.83 mins; MS m/z 578.5, [M+H]+; Método 2minLC_v003 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (1H, s), 9.35 (1H, d), 8.60-8.43 (2H, m), 8.15 (2H, s), 7.97 (1H, s), 7.77 (1H, m), 7.607.35 (3H, m), 4.28 (2H, m), 3.55 (4H, m), 3.40 (2H, m), 2.50-2.80 (8H, m), 1.00-1.21 (9H, m).
N-(5-(2-tert-butoxi etilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-(2-morfolinoetil)
1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
1.13
Rt = 0.96 mins; MS m/z 590.5, [M+H]+;
Método 2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (1H,
s), 9.38 (1H, d), 8.61 (2H, m), 8.45 (2H, s),
8.16 (2H, m), 7.98 (1H, s), 7.79 (1H, m),
7.48-7.37 (2H, m), 4.28 (2H, t), 4.07 (1H,
m), 3.57 (4H, m), 2.76 (2H, t), 2.52 (2H, m),
2.45 (4H, m), 2.02 (1H, m), 1.70 (3H, m),
N-(5-((5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil carbamoil)-2-fluorofenil)7-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
1.21 (3H, s), 1.17 (3H, s).
49
1.14
Rt =1.03 mins; MS m/z 594.4, [M+H]+;
Método 2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10.30(1H, s),
9.50 (1H, d), 8.99 (1H, t), 8.76 (1H, s), 8.65
(1H, s), 8.30 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.17
(1H, s), 7.85 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.52
7.36 (3H, m), 7.27 (1H, m), 7.05 (2H, m),
4.58 (2H, d), 3.32 (3H, s), 2.87 (4H, m),
2.52 (4H, m), 2.23 (3H, s).
N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-7-(6
metoxi piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
1.15
Rt 0.89 mins; MS m/z 567/568/569 {M+H}+; Método 2minLC_v003 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (1H, s), 9.9 (1H, m), 9.1 (1H, s), 9.0 (1H, t), 8.9 (1H, s), 8.3 (2H, m), 7.8 (1H, m), 7.7 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.4 (1H, t), 7.3 (2H, m), 7.2 (2H, m), 6.6 (1H, s), 4.6 (2H, d), 4.0 (3H, s), 3.6-3.0 (8H, m), 2.9 (3H, d).
N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil)-6-(1
metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida
1.16
Rt 0.70 mins; MS m/z 515{M+H}+;
Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO) δ 10.71 (1H, s),
10.01 (1H, t), 9.72 (1H, d), 9.33 (1H, s),
9.05 (1H, m), 8.90 (1H, s), 8.85 (1H, d),
8.70 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.23 (1H, m),
7.89 (3H, m), 7.51 (1H, m), 3.55 (2H, m),
3.50-3.33 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.70 (2H,
m), 1.50 (2H, m), 1.40 y 1.30 (6H, 2 x d).
1-(2-(4-fluoro-3-(7-(piridina-3-il)imidazo [1,2-a]piridina-3
carboxamido)benzamido)etil)-2,6-cisdimetilpiperidinium cloruro
50
1.17
Rt 0.92 mins; MS m/z 577{M+H}+;
Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, MeOD) δ 9.0 (1H, s),
837 (1H, s), 8.5 (1H, d), 8.4 (1H, d), 8.3
(1H, d), 8.1 (1H, dd), 7.85 (1H, d), 7.75
(1H, m), 7.35 (1H, t), 6.95 (1H, d), 4.4 (2H,
t), 3.6 (2H, m), 3.5 (2H, m), 2.6 (2H, t), 2.3
(6H, s), 2.0 (2H, m), 1.25 (9H, s)
N-(5-(2-tert-butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-6-(6-(3-(dimetilamino)
propoxi)piridina-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida
1.18
Rt 0.75 mins; MS m/z 560.5 {M+H}+;
Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, MeOD), δ 9.6 (1H, d),
9.0 (1H, d), 8.6 (1H, dd), 8.5 (1H, s), 8.3
(1H, d), 8.05 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.7 (1H,
dd), 7.6 (1H, s), 7.55 (1H, dd), 7.4 (1H, d),
7.35 (1H, d), 7.25 (2H, m), 7.1 (1H, t), 4.7
(2H, s), 3.0 (4H, b), 2.8 (4H, b), 2.5 (3H, s),
2.4 (3H, s).
N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilcarbamoil)fenil) -7
(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
51
1.19
Rt 0.76 mins; MS m/z 564.5 {M+H}+;
Método 2minLC_v003
1 H RMN (400MHz, MeOD) δ 9.60 (1H, d), 8.85 (1H, d), 8.59 (1H, s), 8.40 (1H, d), 7.91 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.39 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.16 (1H, t), 6.65 (1H, d), 4.76 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.10 (4H, m), 2.96 (4H, b), 2.66 (3H, s), 2.59 (3H, s)
1-metil-4-(2-((6-metil-5-(7-(1-metil -1H-pirazol-5-il)imid azo[1,2a]piridina-3-carboxamido) nicotinamido)metil) fenil)piperazin-1-ium cloruro
Ejemplo 1.10
N-(5-(2-(2,6-cis-Dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
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Se adicionó el aducto PdCl2(dppf).CH2Cl2 (39.5 mg, 0.048 mmol) a una mezcla que comprende 1-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (disponible comercialmente) (212 mg, 1.017 mmol), 7-bromo-N-(5-(2-(2,6cis-dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4C) (500 mg, 0.968 mmol), Cs2CO3 (1262 mg, 3.87 mmol) in 1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (4.29 mL). La mezcla se desgasificó
10 completamente rellenando con nitrógeno (x3). La mezcla se calentó utilizando radiación de microondas a 100°C, durante 1 hora. El agua se retiró con pipeta y la parte orgánica se concentró a vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se seca cargado sobre sílica. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílica eluyendo con 0-20% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto base. (Véase la Tabla 1 para los datos de caracterización).
52
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Una suspensión de N-(5-(((5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-formilpiridin-3-il)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida (etapa 1)(98 mg, 0.19 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (38.4 mg, 0.380 mmol), ácido acético (0.2 mL, 3.49 mmol) y 2-picolina borano (24.16 mg, 0.228 mmol) en MeOH (2 ml) se calentó a 50°C, durante 3 hrs. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se volvió a disolver en 10% Me-OH/EtOAc. La mezcla se 5 lavó con NaHCO3 sat. y H2O. La porción orgánica se secó con MgSO4 y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílica eluyendo con 0-20% de NH3 2M en MeOH/DCM. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con EtOAc/iso-hexano para proporcionar el compuesto base;
LC-MS: Rt 0.69 mins; MS m/z 601/602 {M+H}+; Método 2 min LC_v003
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 2) se prepararon mediante un método similar al del 10 Ejemplo 2.4 a partir de los compuestos de partida apropiados, las preparaciones de los cuales se detallan en la sección de “Preparación de Intermedios”.
Tabla 2
Ej.
Nombre de estructura LC-MS/RMN
2.5
(S)-N-(5-(((5,5-Dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil) carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-(((2fluoroetil) amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LCMS: Rt 0.66 mins; MS m/z 563/564 {M+H}+; Método 2minLC_v003
2.6
(R)-N-(5-(((5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil) carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-(((2metoxietil) (metil)amino)metil)piridin-3-il) imidazo[1,2-a] piridina-3-carboxamida LCMS: Rt 0.68 mins; MS m/z 589 {M+H}+; Método 2minLC_v003
58
2.7
LCMS: Rt 0.69 mins;
(R)-7-(5-((tert-butilamino)metil)piridin-3-il)-N-(5-(((5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-
MS m/z 573 {M+H}+;
il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
Método 2minLC_v003
Ejemplo 3.1
N-(5-(3,4-Difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida clorhidrato
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Etapa 1: 7-(6-Cloropiridin-3-il)-N-(5-(3,4-difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
Una mezcla que comprende 7-bromo-N-(5-(3,4-difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida (Intermedio 3A)100 mg, 0.199 mmol), ácido 6-cloropiridin-3-ilborónico (31.3 mg, 0.199 mmol) y carbonato de cesio (259 mg, 0.795 mmol) en DME (631 µL)/agua (31.5 µL) se purgó con nitrógeno y se trató con aducto
10 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (8.11 mg, 9.93 µmol) La mezcla resultante se calentó utilizando radiación de microondas a 100°C, durante 15 mins. El agua se retiró con pipeta y la mezcla de reacción se diluyó con MeOH. La purificación de la mezcla por cromatografía sobre sílica eluyendo con 0-20% de NH3 2M en MeOH/DCM proporcionó el compuesto base;
LC-MS: Rt 0.75 mins; MS m/z 536 {M+H}+; Método 2min LC_30_v003
Etapa 2: N-(5-(3,4-Difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-315 carboxamida clorhidrato
Una solución de 2-(pirrolidin-1-il)etanol (30.5 mg, 0.265 mmol) e hidruro de sodio (6.36 mg, 0.265 mmol) en tolueno (442 µL) se agitó a RT, durante 30 mins y se trató con 7-(6-cloropiridin-3-il)-N-(5-(3,4-difluorobencilcarbamoil)-2fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (etapa 1). La mezcla de reacción se calentó a 60°C, d urante 1 hora y la reacción se inactivó con MeOH húmedo. La purificación de la mezcla por cromatografía sobre sílica eluyendo con 0-20% 20 (NH3 2M en MeOH)/DCM proporcionó un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en MeOH y se trató con HCl 2M
59
en éter dietílico (1 eq). El solvente se retiró a vacío y la purificación del producto en bruto por cromatografía sobre sílica eluyendo con NH3 2M en MeOH/TBME proporcionó un sólido. El sólido se trató de nuevo con HCl 2M en éter dietílico y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto base;
LC-MS: Rt 0.52mins; MS m/z 615 [M+H]+; Método 2min LC_30_v003
5 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (1 H, s), 9.6 (1 H, s), 8.8 (2H, d) 8.4 (1 H, d), 8.2 (1 H, d), 7.9 (1 H, m), 7.7 (1 H, d), 7.45 (1 H, t), 7.4 (1 H, m), 7.3 (1 H, s), 7.2 (1 H, m), 7.15 (1H, s), 7.1 (1H, d), 7(1 H, s), 4.7(2H, d), (4.5 (2H, d), 3.3 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.95 (2H, m).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 3) se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 3.1 a partir de los compuestos de partida apropiados, las preparaciones de los cuales se detallan en la sección
10 “Preparación de Intermedios”.
Tabla 3
Ej.
Nombre de estructura LC-MS/RMN
3.2
N-(5-((2-(tert-Butoxi)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2-(pirrolidin-1-il) etoxi)piridin3-il) imidazo[1,2-a] piridina-3-carboxamida LC-MS: Rt 0.87 mins; MS m/z 589 [M+H]+; Método 2minLC_v003
3.3
N-(5-(((5,5-dimetil tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)7-(6-((1-metil piperidin-4-il)oxi) piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LC-MS: Rt 0.71 mins; MS m/z 601/602 {M+H}+; Método 2minLC_v003.
Ejemplo 4.1
60
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Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 4) se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 9 a partir de los compuestos de partida apropiados, las preparaciones de los cuales se detallan en este documento y en la sección de “Preparación de Intermedios”.
Tabla 4
Ej.
Nombre de estructura LC-MS/RMN
9.1
(S)-N-(2-Fluoro-5-(2-(2-(metoxi metil) pirrolidin-1-il)etil carbamoil)fenil)-7-(1-metil1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida Rt 0.59 mins; MS m/z 520 [M+H]+; Método 2min Bajo pH v01
9.2
N-(2-Fluoro-5-((2-(3-propilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol4-il)imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamida Rt 2.40mins: MS m/z 516.5[M+H]+ Método 10min pH bajo v01
9.3
(R)-N-(2-Fluoro-5-((2-(2-(metoximetil) pirrolidin-1-il)etil) carbamoil)fenil)-7-(1metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida Rt 0.57 mins; MS m/z 520/521 [M+H]+; Método 2min pH bajo v01
74 75 76 77 78
Rt 2.36mins: MS m/z 516 [M+H]+ Método 10min pH bajo v01
9.4
N-(5-((2-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil-1Hpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
9.5
sal clorhidrato N-(2-fluoro-5-((2-(2,2,6,6-tetra metilpiperidin-1il)etil)carbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida LCMS: Rt 0.81 mins; MS m/z 546.4 [M+H]+; Método 2min pH bajo
9.6
sal clorhidrato de N-(5-((2-(tert-butil(metil)amino)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LCMS: Rt 0.75 mins; MS m/z 492.3 [M+H]+; Método 2minLC_v003
9.7
sal clorhidrato de N-(5-((2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-2-metilpiridin3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida LCMS: Rt 0.59 mins; MS m/z 501/502/503 {M+H}+; Método 2minLC_v003
9.8
N-(5-((2-(butil (etil)amino)etil)carbamoil)-2-fluoro fenil)-7-(3-fluoro-4-((2-hidroxi etil)carbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LCMS: Rt 0.66 mins; MS m/z 607/608 {M+H}+; Método 2minLC_v003
9.9
7-(3-fluoro-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-((2-(3propilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil) fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LCMS: Rt 0.79 mins; MS m/z 648.6 [M+H]+; Método 2min pH bajo Int 6B y Int 8A
9.10
N-(5-((2-(3,3-dimetilmorfolino)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-((1hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil)fenil) imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LCMS: Rt 0.74 mins; MS m/z 650.6 [M+H]+; Método 2min pH bajo
9.11
(R)-7-(3-fluoro-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-((2(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)etil) carbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida LCMS: Rt 0.75 mins; MS m/z 648.7 [M+H]+; Método 2min pH bajo
9.12
N-(5-((3,4-Difluorobencil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-((2-(dimetilamino)etil) carbamoil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LCMS: Rt 0.74 mins; MS m/z 616.6 [M+H]+; Método 2min pH bajo
9.13
N-(5-((2-(2,2-Dimetilpiperidin-1-il)etil)carbamoil)-2-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida LCMS: Rt 0.66 mins; MS m/z 515.7 [M+H]+; Método 2min pH bajo
9.14
N-(5-((2-(2,6-dimetil piperidin-1-il)etil) carbamoil)-2-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida LC-MS: Rt 0.62 mins; MS m/z 515.7 {M+H}+; Método 2minLC_v003
9.15
N-(5-((2-((2S,3R)-2,3-dietilazetidin-1-il)etil) carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LC-MS: Rt 0.66 mins; MS m/z 518.5 [M+H]+; Método 2min pH bajo v01
Ejemplo 10.1:
N-(5-(3,4-Difluorobencilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(((2-hidroxietil) (metil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina3-carboxamida
79
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El compuesto base se preparó de forma análoga al Ejemplo 10.1, a partir de la amina apropiada en la etapa 2; LC-MS: Rt 0.83 mins; MS m/z 649/650 {M+H}+; Método 2min LC_v003. Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 5) se prepararon mediante un método similar al del
Ejemplo 10, a partir de los compuestos de partida apropiados, las preparaciones de los cuales se detallan en este
documento y en la sección de “Preparación de Intermedios”.
Tabla 5
Ej.
Nombre de estructura [M+H]+/RMN
10.2
N-(5-((3,4-Difluoro bencil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6((metil(fenetil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LC-MS: Rt 0.83 mins; MS m/z 649/650 {M+H}+; Método 2minLC_v003.
81 82
10.3
N-(5-((3,4-Difluoro bencil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-((metilamino) metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbox amida LCMS: Rt 0.71 mins; MS m/z 544.5 [M+H]+; Método A
10.4
7-(5-((Ciclohexil amino)metil)piridin-3-il)-N-(5-((3,4-difluorobencil) carbamoil)-2fluoro fenil) imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LCMS: Rt 0.80 mins; MS m/z 612.6 [M+H]+; Método A
N-(5-((3,4-Difluoro bencil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-(((2-metoxietil)
LCMS: Rt 0.74 mins; MS m/z
10.5
(metil)amino)metil)piridin-3-il)imid azo[1,2-a]piridina-3-carboxamida 602.6 [M+H]+; Método A
Preparación de Intermedios Intermedio 1A Metil 3-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4-fluorobenzoato
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5
Etapa 1: Potasio (Z)-2-cloro-1-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-olato
Una suspensión fría (0ºC) de etil 2-cloroacetato (17.47 ml, 163 mmol) y formiato de etilo (13.18 ml, 163 mmol) en éter (250 ml) se trató lentamente (durante 3 hrs) con potasio 2-metilpropan-2-olato (18.31 g, 163 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se concent ró a vacío y el sólido resultante se lavó con éter y se secó (47°C 10 en un horno de vacío) para proporcionar el compuesto base; 1 H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 8.95 (1 H, s), 3.9 (2H, q),
1.1 (3H, t).
Etapa 2: Etil 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato
Una solución de 4-bromopiridin-2-amina (10 g, 57.8 mmol) y potasio (Z)-2-cloro-1-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-olato (etapa 1)(23.4 g, 124 mmol) in etanol (200 ml) se enfrío a 5°C. Se adicionó gota a gota ácido sulfúrico (7.70 ml, 144 mmol) y la
15 reacción se calentó a reflujo a 90°C, durante 3 hrs . La mezcla se enfrío a RT y se adicionó lentamente TEA (20.03 ml, 144 mmol) y se continuó el calentamiento a 90°C, du rante 18 hrs. Después del enfriamiento a RT, la mezcla se filtró y el sólido se sometió a partición entre EtOAc y HCl 2M acuoso. La capa acuosa se basificó (NaOH, pellets sólidos) y se extrajo utilizando EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto base;
20 1 H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9.1 (1 H, d), 8.3 (1 H, s), 8.2 (1 H, s), 7.4 (1 H, d), 4.4 (2H, q), 1.4 (3H, t)
83
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Una suspensión que comprende (S)-2-(metoximetil)pirrolidina (1 g, 8.68 mmol), tert-butil 2-bromoetilcarbamato (1.946 g,
8.68 mmol), trietilamina (1.210 ml, 8.68 mmol) y carbonato de potasio (1.200 g, 8.68 mmol) en MeCN (10 ml) se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla resultante se fi ltró y se lavó con MeCN. La purificación del producto en bruto por cromatografía sobre sílica eluyendo con 0-5% de MeOH en DCM proporcionó el compuesto base como un aceite
5 incoloro;
1 H RMN (400MHz), DMSO-d6) δ 3.3 (1 H, s), 3.25 (3H, s), 3.15 (1 H, m), 3.0 (2H, m), 2.9 (1H, m), 2.8 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.3 (1H, m), 2.15 (1H, q), 1.8 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.45 (1 H, m), 1.4 (9H, s).
Etapa 2: (S)-2-(2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il)etanamina
Una solución de (S)-tert-butil 2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)etilcarbamato (etapa 1)(1.89 g, 7.32 mmol) y en MeOH (5 10 ml) y se trató con HCl 2M en MeOH (10 equivalentes) a temperatura ambiente durante el fin de semana. El solvente se retiró a vacío para proporcionar el compuesto base;
1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3.45 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 3.1 (1 H, m), 2.9 (1 H, m), 2.8 (2H, m), 2.6 (1 H, m), 2.5 (3H, s), 2.4 (1 H, m), 2.2 (1 H, m), 0.8 (1 H, m), 1.7 (2H, m), 1.6 (1H, m).
Los intermedios de la siguiente tabla (Tabla 6) se prepararon mediante un método similar al del Intermedio 6A a partir de 15 los compuestos de partida disponibles comercialmente apropiados.
Tabla 6
Int.
Estructura Nombre [M+H]+/RMN
6B
2-(3-propilpirrolidin-1il)etanamina 1H RMN (400MHz, MeOD) δ 3.5 (2H, t), 2.9 (1H, t), 2.75 (3H, m), 2.55 (1H, m), 2 (3H, m), 1.4 (4H, m), 1 (3H, t)
6C
(S)-2-(2-(metoxi metil) pirrolidin-1-il)etanamina 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3.4 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.5 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.8 (2H, m), 2.6 (1H, m), 2.4 (1H, m), 2.2 (1H, q), 1.9 (1H, m), 1.7 (2H, m), 1.6 (1H, m).
6C
(R)-2-(2-(metoxi metil) pirrolidin-1-il)etanamina 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.1 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.8 (2H, m), 2.6 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.4 (1H, m), 2.2 (1 H, m), 0.8 (1H, m), 1.7 (2H, m), 1.6 (1H, m).
95
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Claims (1)

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