ES2585287T3 - Derivado de pirazolopirimidina - Google Patents
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Abstract
Un derivado de pirazolopirimidina representado por la fórmula (IA)**Fórmula** {en la que L1 representa un enlace simple, R1A representa fenilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, R2A representa**Fórmula** [en la que R6A representa fenilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, XA representa CR8Aa (en la que R8Aa representa un átomo de hidrógeno, halógeno o alquilo C1-10), y R7A representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10], [en la que R9aA y R9bA forman, junto con los átomos de carbono respectivamente adyacentes, un anillo de benceno que opcionalmente tiene sustituyente/s, y YA representa -CHR10aAa-CHR10bAa-(en la que R10aAa y R10bAa son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10), -CR10cAa>=CR10dAa- (en la que R10cAa y R10dAa son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10),**Fórmula** -O-CR11aAaR11bAa-(en la que R11aAa y R11bAa son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10), o -CR11cAa R11dAa -O-(en la que R11cAa y R11dAa son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10)}, o**Fórmula** (en la que RzA representa fenilo que opcionalmente tiene sustituyente/s),
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benzoxepinilo, benzoxadiazepinilo, benzotiepinilo, benzotiazepinilo, benzotiadiazepinilo, benzotiepinilo, benzotiazepinilo, benzoazepinilo, benzodiazepinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolinilo, carbazolilo, (3-carbolinilo, acridinilo, fenazinilo, dibenzofuranilo, xantenilo, dibenzotiofenilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, perimidinilo y similares.
Los ejemplos del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente al mismo incluyen un grupo heterocíclico monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno (dicho grupo heterocíclico monocíclico puede contener cualquier otro de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre), un grupo heterocíclico condensado bicíclico o tricíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno (dicho grupo heterocíclico condensado puede contener cualquier otro de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre), en el que anillos de 3 a 8 miembros son condensados, y similares, y los ejemplos más específicos del mismo incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, azepanilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piperazinilo, homopiperazinilo, oxazolidinilo, 2H-oxazolilo, tioxazolidinilo, 2H-tioxazolilo, morfolino, tiomorfolinilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indolilo, isoindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzooxazolilo, dihidrobenzotioxazolilo, benzimidazolidinilo, benzimidazolilo, dihidroindazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, purinilo y similares.
Los ejemplos del anillo alifático incluyen anillos alifáticos correspondientes al cicloalquilo y grupo heterocíclico alifático mencionados más arriba.
Los ejemplos del anillo alifático que tiene al menos un enlace doble incluyen anillos alifáticos que tienen uno o más enlace doble de entre el anillo alifático mencionado más arriba, y los ejemplos más específicos del mismo incluyen 1,2,5,6-tetrahidropiridina, tetrahidro-2H-piran, 2H-oxazolina, 2H-tioxazolina, dihidroindolina, dihidroisoindolina, dihidrobenzofurano, dihidrobenzooxazolina, dihidrobenzotioxazolina, dihidro-2H-cromano, dihidro-1H-cromano, dihidro-2H-tiocromano, dihidro-1H-tiocromano, dihidrobenzodioxano y similares.
Los ejemplos del anillo aromático incluyen anillos aromáticos correspondientes al arilo y grupo heterocíclico aromático mencionados más arriba.
El halógeno significa cada átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Los sustituyente/s (grupo sustituyente-1) en el alquilo inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s, el alcoxi inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s, el N-mono-alquilamino inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s, el N,N-di-alquilamino inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s, el alcoxicarbonilo inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s y el alcanoilo inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s son iguales o diferentes y 1 a 3 en número seleccionados del grupo que consiste en halógeno; sulfanilo; nitro; ciano; cicloalquilo C3-8 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C; un grupo heterocíclico alifático que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C; un grupo heterocíclico aromático que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B; alquilsulfanilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A; arilsulfanilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B; alquilsulfonilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A; arilsulfonilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B; OR16 (en la que R16 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-8 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, arilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, aralquilo C7-16 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, un grupo heterocíclico aromático que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, alcanoilo C2-11 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A, aroilo C7-15 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, alquilsulfonilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A
o arolsulfonilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B); C(=O)R17a (en la que R17a representa amino, hidroxi, alquilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-8 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, arilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, un grupo heterocíclico alifático que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, un grupo heterocíclico aromático que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, alcoxi C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A, ariloxi C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, alquilamino C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A, di-alquilamino C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A o arilamino C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B) ; y –NR18aR18b (en la que R18a y R18b son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, formilo, alquilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-8 que
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opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, arilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, un grupo heterocíclico alifático que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, un grupo heterocíclico aromático que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, alccanoilo C2-11 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A, aroilo C7-15 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, alcoxicarbonilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A, alquilsulfonilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A o arilsulfonilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B). Los ejemplos del sustituyente en el alcoxi inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s, el alcoxicarbonilo inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s y el alcanoilo inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s también incluyen arilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, además del grupo de sustituyentes -1.
El/los sustituyente/s en el arilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, el N-mono-arilamino que opcionalmente tiene sustituyente/s, el N,N-diarilamino que opcionalmente tiene sustituyente/s, el fenilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, el anillo de benceno que opcionalmente tiene sustituyente/s, el aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, el grupo heterocíclico aromático que opcionalmente tiene sustituyente/s, el anillo aromático que opcionalmente tiene sustituyente/s y el anillo de benceno que opcionalmente tiene sustituyente/s son iguales o diferentes y 1 a 3 en número seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A, arilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B y los sustituyentes del grupos de sustituyentes 1 mencionado más arriba. El sustituyente en el arilo que opcionalmente tiene sustituyente/s incluyen el anillo cicloalquilo C4-8 que se condensa con el resto arilo del arilo sustituido y que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, o anillo heterocíclico alifático que se condensa con el resto arilo del arilo sustituido y que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, además de los sustituyente/s anteriores. El sustituyente en el fenilo que opcionalmente tiene sustituyente/s incluyen anillo cicloalquilo C4-8 que se condensa con el resto fenilo del fenilo sustituido y que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, o anillo heterocíclico alifático que se condensa con el resto fenilo del fenilo sustituido y que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, además de el/los sustituyente/s anteriores. El sustituyente en el resto arilo del aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente/s incluyen anillo cicloalquilo C4-8 que se condensa con el resto arilo del aralquilo sustituido y que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, o anillo heterocíclico alifático que se condensa con el resto arilo del aralquilo sustituido y que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes C, además de el/los sustituyente/s anteriores.
El/los sustituyente/s en el cicloalquilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, el N-ciclialquilamino que opcionalmente tiene sustituyente/s, el grupo heterocíclico alifático que opcionalmente tiene sustituyente/s, el anillo alifático que tiene al menos un enlace doble que opcionalmente tiene sustituyente/s, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene sustituyente/s, que se forma junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y el anillo alifático que opcionalmente tiene sustituyente/s son iguales o diferentes y 1 a 3 en número seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A, arilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B y el sustituyentes del grupo de sustituyentes 1 mencionado más arriba. El sustituyente en el cicloalquilo que opcionalmente tiene sustituyente/s incluye anillo benceno que se condensa con el resto cicloalquilo del cicloalquilo sustituido y que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes B, además de el/los sustituyente/s anterior/es.
El grupo de sustituyentes A significa el grupo que consiste en halógeno; hidroxi; sulfanilo; nitro; ciano; carboxi; carbamoilo; cicloalquilo C3-8; arilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo C1-10, alcoxi C1-10 y trifluorometilo (grupo de sustituyentes a); un grupo heterocíclico alifático; un grupo heterocíclico aromático; alcoxi C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carboxi, alcoxi C1-10, alquilamino C1-10, di-alquilamino C1-10 y alcoxicarbonilo C1-10 (grupo de sustituyentes b); cicloalcoxi C3-8; ariloxi C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionada del grupo de sustituyentes a mencionado más arriba; aralquiloxi C7-16 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes a mencionado más arriba; alkanoilox C2-11; aroiloxi C7-15; alquilsulfoniloxi C1-10; trifluorometanosulfoniloxi; arilsulfoniloxi C6-14; ptoluenosulfoniloxi; alquilsulfanilo C1-10; arilsulfanilo C6-14; -NR19aR19b (en la que R19a y R19b son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno; formilo; alquilo C1-10 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes b mencionado más arriba; cicloalquilo C3-8; arilo C6-14 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes a mencionado más arriba; un grupo heterocíclico aromático; aralquilo C7-16 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes a mencionado más arriba; alcanoilo C2-11; aroilo C7-15; alcoxicarbonilo C1-10; aralquiloxicarbonilo C7-16; alquilsulfonilo C1-10; trifluorometanosulfonilo; arilsulfonilo C6-14 o p-toluenosulfonilo) ; alcanoilo C2-11; cicloalquilcarbonilo C3-8; aroilo C7-15; heterociclilcarbonilo alifático; heterociclilcarbonilo aromático; alcoxicarbonilio C1-10; ariloxicarbonilo C6-14;
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aralquiloxicarbonilo C7-16; alquilcarbamoilo C1-10; alquilcarbamoilo y arilcarbamoilo C6-14.
El grupo de sustituyentes B significa el grupo que consiste en alquilo C1-10, trifluorometiloy los sustituyentes del grupo de sustituyentes A mencionado más arriba.
El grupo de sustituyentes C significa el grupo que consiste en oxo, alquilo C1-10, trifluorometilo y los sustituyentes o del grupo de sustituyentes A mencionado más arriba.
Los ejemplos del alquilo C1-10 y el resto alquilo C1-10 del alcoxi C1-10, el alcanoiloxi C2-11, el alquilsulfanilo C1-10, el alcanoilo C2-11, el alcoxicarbonilo C1-10, el alquilcarbamoilo C1-10, el di-alquilcarbamoilo C1-10, elalquilsulfonilo C1-10, el alquilsulfoniloxi C1-10, el alquilamino C1-10 y el di-alquilamino C1-10 que se muestran aquí incluyen los grupos ejemplificados como el alquilo inferior mencionado más arriba. Dos restos alquilo C1-10 de di-alquilcarbamoilo C1-10 y di-alquilamino C1-10 pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos delcicloalquilo C3-8 y el resto cicloalquilo C3-8 del cicloalcoxi C3-8y el cicloalquilocarbonilo C3-8 incluyen los grupos ejemplificados como el cicloalquilo mencionado más arriba.
Los ejemplos del arilo condensado con el anillo cicloalquilo C4-8 y el resto formado por la eliminación del resto alquileno del aralquilo cuyo resto arilo es condensado con el anillo cicloalquilo C4-8 incluyen un arilo condensado con cicloalquilo que tiene 8 a 16 átomos de carbono, y los ejemplos más específicos del mismo incluyen indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y similares.
Los ejemplos del fenilo condensado con el anillo cicloalquilo C4-8 incluyen un fenilo condensado con cicloalquilo que tiene 8 a 12 átomos de carbono, y los ejemplos más específicos del mismo incluyen indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y similares.
Los ejemplos del cicloalquilo condensado con el anillo de benceno incluyen un anillo de cicloalquilo condensado con benceno que tiene 8 a 12 átomos de carbono, y los ejemplos más específicos del mismo incluyen indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y similares.
Los ejemplos del arilo C6-14, y el resto arilo del ariloxi C6-14, el arilamino C6-14, el arilsulfonilo C6-14, el aroilo C7-15, el aroiloxi C7-15, el ariloxicarbonilo C6-14, el arilsulfonilo C6-14, el arilsulfoniloxi C6-14 y el arilcarbamoilo C6-14 incluyen los grupos ejemplificados como el arilo mencionado más arriba.
Los ejemplos del resto arilo del aralquiloxi C7-16, el aralquilo C7-16 y el aralquiloxicarbonilo C7-16 incluyen el grupo ejemplificado como el arilo mencionado más arriba, y ejemplos del resto alquileno del mismo incluyen alquileno C1-10 y los ejemplos más específicos del mismo incluyen el grupo formado por la eliminación de un átomo de hidrógeno del alquilo inferior mencionado más arriba y similares.
Los ejemplos del grupo heterocíclico alifático y el resto grupo heterocíclico alifático del heterociclilcarbonilo alifático incluyen los grupos ejemplificados como el grupo heterocíclico alifático mencionado más arriba.
Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático y el resto grupo heterocíclico aromático del heterociclilcarbonilo aromático incluyen los grupos ejemplificados como el grupo heterocíclico aromático mencionado más arriba.
Los ejemplos del arilo condensado con el heterociclo alifático y el resto formado por la eliminación del resto alquileno del aralquilo cuyo resto arilo es condensado con el heterociclo alifático incluyen arilo condensado con un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y los ejemplos más específicos del mismo incluyen dihidrobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, indolinilo, isoindolinilo, cromanilo, isocromanilo y similares.
Los ejemplos del fenilo condensado con el heterociclo alifático incluyen fenilo condensado con un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y los ejemplos más específicos del mismo incluyen dihidrobenzoiuranilo, dihidroisobenzofuranilo, indolinilo, isoindolinilo, cromanilo, isocromanilo y similares.
Los ejemplos del halógeno incluyen el átomo ejemplificado como el halógeno mencionado más arriba.
En cada grupo del Compuesto (IA),
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es fenilo que opcionalmente tiene sustituyentes/s (en donde el sustituyente/s en el fenilo que opcionalmente tiene sustituyentes es preferentemente alquilo inferior o halógeno, y el número de sustituyente/s es preferentemente 2 o 3.
L1 es un enlace simple.
Las sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) y (IA) comprenden, por ejemplo, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición de amina orgánicas, sales de adición de aminoácidos y similares. Los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
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de los Compuestos (I) y (IA) incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, fosfato y similares, sales de ácidos orgánicos tales como acetato, oxalato , maleato, fumarato, citrato, benzoato, metanosulfonato y similares. Los ejemplos de sales de metales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de calcio, sal de aluminio, sal de zinc y similares. Los ejemplos de sal de amonio farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, sal de amonio, sal tetrametilammonio y similares. Los ejemplos de sal de adición de amina orgánica farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de morfolina, piperidina y similares. Los ejemplos de sal de adición de aminoácido farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los Compuestos (I) y (IA) incluyen sal de amonio cuaternario. La sal de amonio cuaternario significa una en la que el átomo de nitrógeno en el Compuesto está cuaternizado por Rx (Rx es alquilo inferior o fenilo sustituido con alquilo inferior en donde alquilo inferior es como se define arriba más).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los Compuestos (I) y (IA) también incluyen N-óxido. N-óxido es un compuesto en el que se oxida el átomo de nitrógeno en el Compuesto. Utilizando los Compuestos (I) y (IA) que no son N-óxido, y en el cualquier procedimiento de oxidación, por ejemplo, utilizando el ácido m-cloroperbenzoico, la oxidación por aire, un reactivo de oxidación tal como extracto de hígado y similares, puede obtenerse el N-óxido de los Compuestos (I) y (IA).
En la presente invención, las enfermedades de la piel se refieren a aquellas en las que la lesión aparece en la piel. Los ejemplos específicos de las mismas incluyen, pero no se limitan a, acné vulgar, erupción medicamentosa dermatitis por contacto, dermatitis debido a la polilla venenosa, dermatitis del polen, urticaria, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por Candida, dermatitis seborreica, eczema, síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica tóxica, eritema multiforme, eritema nudoso, granuloma anular, pitiriasis rosada, rosácea, liquen plano, liquen pilaris (queratosis pilar), fotosensibilidad, dermatitis solar, miliaria, herpes simple, erupción variceliforme de Kaposi, impétigo contagioso, síndrome de la piel escaldada estafilocócica, erisipela, mejilla abofeteada, lupus eritematoso, queloide, enfermedad de Halley-Halley, sarna y dermatitis lineal y similares.
En la presente invención, dermatitis se refiere a, de entre las enfermedades de la piel mencionadas más arriba, una en la que el sistema inmune es activado en forma endógena o exógena para provocar síntomas de la piel. Los ejemplos específicas de las mismas incluyen, pero no se limitan a, acne vulgar, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, dermatitis del polen, psoriasis, erupción medicamentosa, lupus eritematoso, dermatitis seborreica, eczema, síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica tóxica y similares.
El tratamiento de la presente invención se refiere a invertir el avance de, mitigar o inhibir la enfermedad o afección que se debe aplicar, o uno o más síntomas de tal enfermedad o afección. Por otra parte, éste incluye la aplicación para inhibir el avance antes de la remisión de la enfermedad, o cuando el síntoma es leve. En enfermedades de la piel, el agravamiento y la remisión se pueden repetir. regularmente o crónicamente. El agente para la prevención y /
o tratamiento se utiliza/n también para extender el período de remisión y prevenir el agravamiento. El agente para la prevención también se utiliza para prevenir la aparición de una enfermedad.
El agravamiento utilizado en la presente descripción se refiere al agravamiento de los síntomas de una enfermedad.
La remisión utilizada en la presente descripción se refiere a una reducción temporal o permanente o la desaparición de los síntomas de una enfermedad.
También se describe en la presente memoria un profármaco de los Compuestos (I) y (IA) . El profármaco de los . Compuestos (I) y (IA) son un compuesto que puede convertirse en el Compuesto (I) o (IA) mediante una reacción por una enzima, ácido gástrico y similar en el cuerpo. Como profármaco, muchas clases son conocidas, y un profármaco apropiado puede seleccionarse de una literatura conocida (por ejemplo, Iyakuhin no Kaihatsu, Hirokawa Shoten:, 1990, volumen 7, página 163) y sintetizarse mediante un procedimiento conocido. Por ejemplo, como profármaco de los Compuestos (I) y (IA), pueden mencionarse, cuando los Compuestos (I) y (IA) tienen amino, un compuesto en el que el amino se somete a acilación, alquilación o fosforilación, cuando los Compuestos (I) y (IA) tienen hidroxi, un compuesto en el que el hidroxi se somete a acilación, alquilación, fosforilación o boración, cuando los Compuestos (I) y (IA) tienen carboxi, un compuesto en el que el carboxi se somete a esterificación o amidación, y similares. El profármaco de los Compuestos (I) y (IA) puede ser cualquiera de hidrato, no hidrato y solvato, y puede formar una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, como en el caso de los Compuestos (I) y (I A).
Un compuesto preferente utilizado en la presente descripción es un compuesto que tiene propiedades deseables en uno o más artículos de diversos elementos de evaluación requeridos para un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades de la piel, productos farmacéuticos u objeto de uso, tales como la actividad farmacológica, así como la estabilidad física, la estabilidad en condiciones fisiológicas, seguridad para el cuero y similares.
Los Compuestos (I) como se describe y los Compuestos (IA) de la presente invención, y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos pueden mostrar una acción no preferente sobre los seres vivientes. Incluso en tal caso, la utilidad de un agente para la prevención y / o tratamiento, y un producto farmacéutico de la presente
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invención pueden exhibirse al tiempo que reducen una acción no preferente utilizando dosis y procedimiento de administración apropiados.
Los Compuestos (I) como se describe y los Compuestos (IA) de la presente invención, incluyen aquellos que posiblemente tienen un estereoisómero tal como isómero geométrico, isómero óptico y similares, tautómeros y similares. La presente invención abarca todos los isómeros posibles y sus mezclas, incluyendo los mismos, y la relación de mezcla de los mismos puede ser cualquiera.
Los Compuestos (I) como se describe y los Compuestos (IA) de la presente invención, y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos pueden estar presentes como aductos con agua o diversos disolventes, y la presente invención también abarca tales aductos.
Una parte o la totalidad de los respectivos átomos en el Compuesto (I) y Compuesto (IA) pueden ser sustituidos por el/los respectivo/s correspondiente/s átomo/s de isótopos, y la presente invención también abarca tales compuestos sustituidos por átomos de isótopos. Por ejemplo, una parte o la totalidad de los átomos de hidrógeno en el Compuesto (I) pueden ser un átomo de hidrógeno que tiene un peso atómico de 2 (átomo de deuterio). Un compuesto que incorpora un radioisótopo, tal como 3H (tritio) o 14C entre los isótopos es útil para examinar la distribución tisular de un compuesto y seleccionar un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades de la piel.
Por ejemplo, un compuesto en el que una parte o la totalidad de los respectivos átomos en el Compuesto (I) es/son sustituido/s por el/los respectivo/s correspondiente/s átomo/s de isótopos puede producirse utilizando un bloque de construcción disponible en comercios y de la misma manera que en cada uno de los procedimiento de producción mencionados más arriba. Además, el compuesto en el que una parte o la totalidad de los átomos de hidrógeno en el Compuesto (I) es/son sustituido/s por átomo/s de deuterio puede sintetizarse mediante, por ejemplo, 1) un procedimiento que utiliza peróxido de deuterio, para deuterar ácido carboxílico y similares en condiciones básicas (véase la Patente de Estados Unidos No. 3.849.458), 2) un procedimiento que utiliza un complejo de iridio como catalizador, para deuterar alcohol, ácido carboxílico y similares utilizando óxido de deuterio como fuente de deuterio [ver Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol. 124, No. 10, 2092 (2002)], 3), un procedimiento que utiliza paladio sobre carbono como catalizador, para deuterar ácido graso utilizando solamente un gas de deuterio como fuente de deuterio [ver LIPIDS, Vol. 9, No. 11, 913(1974)], 4), un procedimiento que utiliza metales tales como platino, paladio, rodio, rutenio, iridio y similares como catalizadores, para deuterar ácido acrílico, acrilato de metilo, ácido metacrílico, metacrilato de metilo y similares utilizando el óxido de deuterio, u óxido de deuterio y gas deuterio, como fuente de deuterio (véase el documento JP-S-5-19536, JP-a-61-277648 y JP-a-61-275241), 5 ), un procedimiento que utiliza un catalizador tal como paladio, níquel, cobre o de cromita de cobre y similares, para deuterar ácido acrílico, metacrilato de metilo y similares utilizando óxido de deuterio como fuente de deuterio (ver JP-a-63-198638) y similares.
El átomo de isótopo utilizado en la presente descripción se refiere a un átomo que tiene un valor atómico o un número en masa diferente de los que generalmente se encuentran de forma natural. Los ejemplos del isótopo en el compuesto de la presente invención incluyen 2H, 3H, -3C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18 F y 36Cl, y similares.
El disolvente inerte utilizado en la presente descripción es un disolvente orgánico o inorgánico, que es líquido a temperatura ambiente o temperatura de reacción, y no muestra ningún cambio en la estructura química después de la reacción. Los ejemplos específicos del mismo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano (THF), dioxano, tetracloruro de carbono, acetona, acetato de etilo, macetato de etilo, acetato de isopropilo, éter dietílico, etilenglicol, trietilenglicol, glima, diglima, 1,2-dimetoxietano (DME), acetonitrilo, metanol, etanol, butanol, 2-propanol, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, agua, tolueno, piridina, N, N-dimetilformamida (DMF), dimetilimidazol, N-metilpirrolidina, N-metilpirrolidinona, dimetilpropileneurea, hexano, pentano, nitrobenceno, sulfóxido de dimetilo (DMSO), éter difenílico, Dowtherm A (marca registrada), difenilo policlorados, tetralina, heptano, octano, xileno, metiletilcetona, metilisobutilcetona, N,N-dimetilacetamida, sulfolano, 1,2-dicloroetano y similares.
Los procedimientos de producción del Compuesto (I) se explican a continuación.
En los procedimientos de producción que se muestran a continuación, cuando los grupos definidos cambian en las condiciones de los procedimientos de producción o son inapropiados para llevar a cabo los procedimientos de producción, el Compuesto deseado se puede producir mediante la realización de procedimientos para la introducción y eliminación de grupos protectores ejecutados convencionalmente en la síntesis orgánica química (por ejemplo, los procedimientos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999 etc.) o similares. Si es necesario, el orden de las etapas de reacción también se puede cambiar.
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Procedimiento de producción 1
define más arriba), -C (=S) R13g (en la que R13g es como se define más arriba) o -S(O)2R14 (en la que R14 es como se define más arriba), R19 es como se define para el R13d mencionado más arriba, X2 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o hidroxi, y X1 representa un grupo saliente. Los ejemplos del grupo saliente incluyen sulfoniloxi tal como bencenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y similares, grupos formados por la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de ácido carboxílico tal como alcanoiloxi inferior (resto alcanoilo inferior de dicho alcanoiloxi inferior es como se define para el alcanoilo inferior mencionado más arriba), arilcarboniloxi (resto arilo de dicho arilcarboniloxi es como se define para el arilo mencionado más arriba), heterociclocarboniloxi aromático (resto heterociclo aromático de dicho heterociclocarboniloxi aromático es como se define para el grupo heterocíclico aromático antes mencionado) y similares, un átomo de cloro , un átomo de bromo, un átomo de yodo, un átomo de flúor y similares]
Una reacción de conversión de R1 , R4, R5 R6, R7, R13b, R13c, R16, R17 , R18, R19, X1 y X2 puede ejecutarse durante cualquier etapa de (etapa 1)-(etapa 6) en el presente procedimiento de producción.
(etapa 1)
El Compuesto (iii) puede obtenerse haciendo reaccionar compuesto (ii) con 0,5 -50 equivalentes, preferentemente una cantidad de disolvente de un reactivo introductor de grupo saliente en un disolvente inerte o sin disolvente a una temperatura entre -30 °C y 150 °0 durante 15 minutos -24 horas.
Como reactivo de introducción de grupo saliente, un reactivo adecuado se puede seleccionar de acuerdo al grupo saliente que debe ser utilizado. Por ejemplo, cuando X1 es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo y similares, puede utilizarse oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tricloroacetilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, cloruro de acetilo, cloruro de tionilo o similar. En este caso, se pueden añadir 0,5 -3 equivalentes de, por ejemplo, N, N-diisopropiletilamina, N, N-dietilanilina o similar.
Preferentemente, la reacción se lleva a cabo utilizando oxicloruro de fósforo sin disolvente a una temperatura entre 80 °C y 120 °C.
El Compuesto (ii) puede sintetizarse mediante un procedimiento conocido [por ejemplo, el procedimiento que se describe en Journal of Medicinal Chemistry, volumen 49, página 2526, 2006] o un procedimiento análogo al mismo.
(etapa 2)
El Compuesto (v) puede obtenerse haciendo reaccionar compuesto (iii) con 0,5 -10 equivalentes, preferentemente 1 -3 equivalentes, del Compuesto (iv) en un disolvente inerte o sin disolvente durante 15 minutos -24 horas a una
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temperatura entre el punto de fusión y el punto de ebullición del disolvente que debe utilizarse, y utilizando una base donde sea necesario, y, donde sea además necesario, irradiando una microonda que tiene una energía de 100 -500
(W) en condiciones de presurización de 1 -20 atm.
Los ejemplos de la base incluyen hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno de sodio, hidróxido de bario, carbonato de cesio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, hidróxido de litio, hexametildisilasano de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, n-butillitio, diisopropilamida de litio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina, N-metilmorfolina, piridina, N-metilpiperidina, 2,6-di-terc-butilpiridina, 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (DBU), 1,5-Diazabiciclo[4,3,0] non-5-eno (DBN), 4-(dimetilamino) piridina, Amberlyst A-21 (fabricado por ROHM AND HAAS JAPAN KK.), AG 1-X8 (fabricao por Bio-Rad, Richmond, CA), polivinil piridina, morfolinometilpoliestireno y similares.
La microonda se refiere a onda electromagnética de 1 GHz -1 THz, y se utiliza preferentemente 2450 MHz.
La energía de irradiación es más preferentemente 300 W.
Preferentemente, se utiliza DMF, N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo como disolvente inerte, carbonato de potasio, trietilammina o N,N-diisopropiletilamina se utiliza como base, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 50 °C y 120 °C durante 1 -24 horas.
(etapa 3)
El Compuesto (vi) puede obtenerse haciendo reaccionar compuesto (v) con 0,5 -10 equivalentes, preferentemente 1 -3 equivalentes, de un agente sulfonante en un disolvente inerte o sin disolvente durante 15 minutos -48 horas a una temperatura entre -30 °C y el punto de ebullición del disolvente que debe utilizarse.
Los ejemplos del disolvente inerte incluyen 1,2-dicloroetano, cloroformo, cloruro de metileno, sulfolano, acetato de etilo y similares, y estos pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla. Entre estos, es preferente 1,2-dicloroetano o cloruro de metileno.
Los ejemplos del agente sulfonante incluyen ácido clorosulfónico, ácido sulfúrico fumante, trióxido de azufre, dióxido de azufre y similares.
(etapa 4)
Compuesto (viii) puede obtenerse a partir del compuesto (vi) mediante el siguiente procedimiento.
El Compuesto (vi) es tratado con 1 -20 equivalentes, preferentemente 1 -5 equivalentes, de un agente halogenante ácido en un disolvente inerte o sin disolvente durante 15 minutos -48 horas, preferentemente 1 -18 horas, a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente que debe utilizarse para dar un haluro de ácido sulfónico del compuesto (vi). En este caso, pueden añadirse 0,01 -0,5 equivalentes de DMF, piridina y similares según sea necesario. haluro de ácido sulfónico obtenido se hace reaccionar con 0,5 -5 equivalentes, preferentemente 1 -2,5 equivalentes, del compuesto (vii) en presencia de 1 -10 equivalentes, preferentemente 1 -5 equivalentes, de una base en un disolvente inerte a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente que debe utilizarse, preferentemente entre -10 °C y 30 °C, durante 15 minutos -48 horas, preferentemente 1 -10 horas, para dar compuesto (viii-b) en el que R17 es alquilo inferior.
Los ejemplos del disolvente inerte que debe ser utilizado para la reacción para dar un haluro de ácido sulfónico incluyen 1,2-dicloroetano, cloroformo, cloruro de metileno, piridina, THF, DME, tolueno, DMF, dioxano, acetato de etilo y similares, y estos pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla. Entre estos, es preferente 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno o tolueno.
Los ejemplos del agente halogenante ácido incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y similares.
Los ejemplos del disolvente inerte que debe utilizarse para la reacción del haluro de ácido sulfónico y el compuesto
(vii) incluyen 1,2-dicloroetano, cloroformo, cloruro de metileno, piridina, THF, DME, tolueno, DMF, dioxano, acetato de etilo y similares, y estos pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla. Entre estos, es preferente 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno o DMF.
Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina, N,N-diisopropiletilamina, solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio, solución acuosa de hidróxido de sodio y similares. Entre estos, trietilamina es preferente.
El Compuesto (viii-a) en el que R17 es un átomo de hidrógeno puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto (viii-b) en el que R17 es alquilo inferior con 0,5 -50 equivalentes de una base apropiada en un disolvente
o sin disolvente durante 5 minutos -48 horas a una temperatura entre -30 °C y el punto de ebullición del disolvente que debe utilizarse, preferentemente 0 °C y el punto de ebullición del disolvente que debe utilizarse.
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Los ejemplos del disolvente incluyen agua, metanol, etanol, THF, DME, DMF, DMSO, dioxano, acetonitrilo, piridina y similares, y estos pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla.
Los ejemplos de la base incluyen hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, yoduro de litio/piridina y similares. Entre estos, es preferente hidróxido de litio o yoduro de litio/piridina.
Por ejemplo, el Compuesto (I-a) que es el Compuesto (I) en el que R3 es -SO3H, y el Compuesto (1-b) que es el Compuesto (I) en el que R3 es -S(O)2R13j (en la que R13j representa alcoxi inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s, el alcoxi inferior es como se define para el alcoxi inferior mencionado más arriba, y el sustituyente del alcoxi inferior sustituido es como se define más arriba) puede producirse de acuerdo a la siguiente reacción.
Después de que se produce el compuesto A, cuyo sustituyente de la posición 3 (-SO3H) del compuesto (vi) está protegido, compuesto A se hace reaccionar de la misma manera que en la etapa 5 para dar compuesto B cuyo sustituyente de la posición 6 (COOR16) del compuesto A se convierte en amida. y después, el sustituyente de la posición 3 del compuesto B (grupo -SO3H protegido) se desprotege para dar el Compuesto (I-a).
De acuerdo al párrafo anterior de la etapa 4, se obtiene un haluro de ácido sulfónico del compuesto (vi) y se hace reaccionar con alcohol inferior que opcionalmente tiene sustituyente/s para dar el compuesto C que es el compuesto
(vi) en la que el sustituyente de la posición 3 es -S(O)2R13j (en la que R13j es como se define más arriba).
Y después, el compuesto C se hace reaccionar de la misma manera que en la etapa 5 para dar el Compuesto (I-b).
En la producción del Compuesto (I-a), la protección y desprotección del sustituyente de la posición 3 puede ejecutarse, por ejemplo, mediante el procedimiento que se describe en "Protective groups in Organic Synthesis, tercera edición, T. W. Greene, John Wiley& Sons inc. 1999" mencionado más arriba y similares, y similares.
(etapa 5)
El Compuesto (I-1) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (viii-a) o el compuesto (viii-b) con el compuesto (ix) de acuerdo al siguiente <procedimiento 1> -<procedimiento 4>.
<procedimiento 1>
El Compuesto (viii-a) en el que R17 es un átomo de hidrógeno se trata con 1 -20 equivalentes, preferentemente 1 -5 equivalentes, de un agente halogenante ácido en un disolvente inerte o sin disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente que debe utilizarse, preferentemente entre -10 °C y 30 °C, durante 15 minutos -48 horas, preferentemente 1 -18 horas, para dar un haluro ácido del compuesto (viii-a). En este caso, pueden añadirse 0,01 -0,5 equivalente de DMF, piridina o similar según sea necesario. El haluro de ácido obtenido se hace reaccionar con 0,5 -2 equivalentes, preferentemente 1 -1,2 equivalentes, del compuesto (ix) en un disolvente inerte en presencia de 1 -5 equivalentes, preferentemente 1 -3 equivalentes, de una base a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente que debe utilizarse, preferentemente entre -10 °C y 30 °C, durante 15 minutos -48 horas, preferentemente 1 -10 horas, para dar el Compuesto (I-1).
Los ejemplos del disolvente inerte que debe utilizarse en la reacción para obtener el haluro de ácido incluyen cloroformo, cloruro de metileno, piridina, THF, DME, tolueno, DMF, dioxano, acetato de etilo y similares, y estos pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla. Entre estos, es preferente cloruro de metileno o tolueno.
Los ejemplos del agente halogenante ácido incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares.
Los ejemplos del disolvente inerte que debe utilizarse para la reacción del haluro de ácido con el compuesto (ix) incluyen cloroformo, cloruro de metileno, piridina, THF, DME, tolueno, DMF, dioxano, acetato de etilo y similares, y estos pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla. Entre estos, es preferente cloruro de metileno o DMF.
Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina, N,N-diisopropiletilamina, solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio, solución acuosa de hidróxido de sodio y similares. Entre estos, es preferente trietilamina.
<procedimiento 2>
El Compuesto (viii-a) en el que R17 es un átomo de hidrógeno se hace reaccionar con 1 -20 equivalentes, preferentemente 1 -5 equivalentes, de un reactivo para sintetizar anhídrido de ácido mixto en un disolvente inerte o sin disolvente en presencia de 1 – 5 equivalentes, preferentemente 1 -3 equivalentes, de una base a una temperatura entre -30 °C y 40 °C, preferentemente entre -30 °C y 0 °C, durante 5 minutos -24 horas, preferentemente 10 minutos -2 horas, para dar un anhídrido de ácido mixto del compuesto (viii-a). El anhídrido de ácido mixto obtenido se hace reaccionar con 0,5 -2 equivalentes, preferentemente 1 -1,2 equivalentes, del compuesto (ix) a una temperatura entre -30 °0 y 40 °C, preferentemente entre -30 °0 y 30 °C, durante 5 minutos -24 horas, preferentemente 10 minutos -2 horas, para dar el Compuesto (I-1).
15
(en la que ----, R5a, R9a, R9b, Y, ka, ma y na son cada uno como se define más arriba), y mediante un procedimiento similar a los procedimientos de producción 1 y 2 mencionados más arriba.
R5a R9a R9b R13b R13c R13d R18 R19
(en la que----,R1, R4, , , , , , , , ,R20yka, ma y na son cada unocomo se define más arriba)
Los siguientes Compuestos (I-9), (I-10) y (I-11) pueden obtenerse utilizando la correspondiente amina, compuesto
(XXX)
en la que Rz, R5b, R7b, nb y nc son cada uno como se define más arriba, y mediante un procedimiento similar a los 10 procedimientos de producción 1 y 2 mencionados más arriba.
(en la que R1 , R4 , R5b, R7b, R2, R13b, R13c, R13d, R18, R19, R20 , nb y nc son cada uno como se define más arriba)
Cada grupo funcional en el Compuesto (I) como se describe y el Compuesto (IA) de la presente invención también pueden convertirse mediante un procedimiento conocido [por ejemplo, el procedimiento que se describe en
15 Comprehensive Organic Transformations 2° edición, R.C. Larock, Vch Verlagsgesellschaft Mbh, 1999 y similares] o procedimientos similares a los mismos.
Los compuestos intermedios y los compuestos deseados en los respectivos procedimientos de producción mencionados anteriormente pueden aislarse y purificarse mediante la aplicación de procedimientos de purificación por separación utilizados habitualmente en la química orgánica sintética, tales como filtración, extracción, lavado,
20 secado, concentración, recristalización, diversas cromatografías o similar. Además, los compuestos intermedios también pueden ser sometidos a una siguiente reacción sin purificación particular.
Cuando se ha de obtener una sal de Compuesto (I) como se describe o del Compuesto (IA) de la presente invención, el Compuesto (I) o (IA), obtenido en la forma de una sal se puede purificar directamente. Cuando se obtiene en una forma libre, el Compuesto (I) o (IA) se puede disolver o suspender en un disolvente adecuado, y se añade un ácido o
25 base al mismo para formar una sal, que puede ser aislada y purificada.
Los ejemplos específicos de las fórmulas estructurales de los Compuestos (I) como se describen y Compuestos (IA) obtenidos por la presente invención se muestran en la Tabla 1-1 a Tabla 1-8. Sin embargo, los Compuestos de la presente invención no se limitan a los mismos.
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[Tabla 1-1]
Tabla 1-1
*Compuesto que no está dentro de la definición de las reivindicaciones
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[Tabla 1-6]
Tabla 1-6
*Compuesto que no está dentro de la definición de las reivindicaciones
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Los Compuestos (I) y (IA) de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar solos, tal como están, en general, se proporcionan deseablemente como diversas preparaciones farmacéuticas. Además, tales preparaciones farmacéuticas se usan para animales y seres humanos.
La preparación farmacéutica relativa a la presente invención puede contener, como principio activo, los Compuestos
(I) y (IA) de la presente invención o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos solos o como una mezcla con un principio activo para cualquier otro tratamiento. Por otra parte, la preparación farmacéutica puede producirse mezclando el principio activo con uno o mas tipos de vehículos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyente, disolvente, excipientes o similares) de acuerdo a cualquier procedimiento bien conocido en el campo técnico de la ciencia farmacéutica.
Como vía de administración, una vía más eficaz para el tratamiento se emplea de manera deseable, que puede ser una vía oral o parenteral tal como vía intravenosa, vía externa o similares.
La forma de dosificación puede ser, por ejemplo, comprimido, inyección, pomada o similar.
El comprimido puede ser producido utilizando un excipiente tal como lactosa o similar, un disgregante tal como almidón o similar, un lubricante tal como estearato de magnesio o similar, un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa o similar, y es adecuado para la administración oral.
La inyección o similar se puede producir utilizando un diluyente tal como una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y una solución de glucosa o similares, o un disolvente o similar.
El ungüento puede producirse a partir de una base tal como vaselina y similares y un aditivo tal como alcohol estearílico y similares.
La dosis y frecuencia de administración de los Compuestos (I) y (IA) de la presente invención o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo varía dependiendo del modo de administración, la edad y el peso corporal de los pacientes, la naturaleza y la gravedad de los síntomas que deben ser tratados o similares, generalmente está dentro del intervalo de 0,01 a 1000 mg, preferentemente 0,05 a 100 mg, para la administración oral a un adulto, que se administra una vez o en varias porciones al día. En el caso de la administración intravenosa, la administración externa o similar, 0,001 a 1000 mg, preferentemente 0,01 a 100 mg, se administra a un adulto una vez o en varias porciones al día. Sin embargo, estas frecuencias de dosis y de administración varían dependiendo de las diversas condiciones mencionadas más arriba.
La presente invención se explica en más detalle a continuación mediante los Ejemplos y Ejemplos de Referencia, que no deben ser interpretados como limitativos.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H RMN) usado en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia, se midieron a 270 MHz o 300 MHz, y los protones de intercambio pueden no ser observados claramente dependiendo del Compuesto y condiciones de medición. La indicación de la multiplicidad de las señales es convencional, donde br significa una señal aparentemente amplia.
[Ejemplo 1]
N-[7-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-6-(4-fenilpiperidina-1-carbonil)pirazolo"1,5-a]pirimidin-3-ilsulfonil] ciclopropanocarboxamida (compuesto a-1)
(etapa 1)
7-(4-fluoro-2-metilfenilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo
7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (Journal of Medicinal Chemistry, vol. 49, página 2526, 2006) (3,20 g, 15,5 mmol) se disolvió en oxicloruro de fósforo (30 ml,), se añadió N,N-diisopropiletilamina (5,4 ml, 30,9 mmol), y la mezcla se agitó con calentamiento a 100 °C durante 3 horas. Después de la confirmación del consumo de los materiales de partida, se evaporó oxicloruro de fósforo bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se añadió en gotas a una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio bajo enfriamiento con hielo. A la solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio se añadió acetato de etilo y la mezcla se extrajo 3 veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida.
El residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilacetamida (30 ml), se añadieron 4-fluoro-2-metilanilina (2,2 ml, 20,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5,4 ml, 30,9 mmol), y la mezcla se agitó con calentamiento a 80 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento, a la mezcla de reacción se añadió en gotas solución acuosa al 5% de ácido cítrico, se añadió cloroformo, y la mezcla se extrajo 3 veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/1) para dar el compuesto del título (3,14 g, 65%).
ESI-MS m/z: 315 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3, δ): 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,46 (d,
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-
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