ES2602486T3 - Análogos de glucagón que muestran actividad de receptor de GIP - Google Patents
Análogos de glucagón que muestran actividad de receptor de GIP Download PDFInfo
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Abstract
Péptido que comprende una secuencia de SEQ ID NO: 18 con hasta 3 modificaciones de aminoácidos en relación con la SEQ ID NO: 18, en el que el péptido muestra una actividad agonista en el receptor de GIP humano y el receptor de GLP-1 humano.
Description
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[0051] En algunas realizaciones, los péptidos de la presente descripción muestran actividad en dos o más receptores, a parte del receptor de GIP. Por consiguiente, la presente descripción proporciona en algunos aspectos péptidos triagonistas de GIP. En algunos aspectos, los péptidos de la presente descripción muestran actividad en cada uno de los receptores de glucagón, GIP y GLP-1 ("triagonistas de glucagón/GIP/GLP-1").
[0052] En algunas realizaciones, la EC50 del péptido de la presente descripción en el receptor de GIP es dentro de 50 veces o menos, 20 veces o menos, o 10 veces o menos diferente (mayor o menor) que la EC50 del péptido de la presente descripción en (a) el receptor de GLP-1, (b) el receptor de glucagón, o ambos. En algunas realizaciones, la EC50 del péptido de la presente descripción en el receptor de GIP es de aproximadamente 40 veces o menos, aproximadamente 30 veces o menos, aproximadamente 20 veces o menos diferente (mayor o menor) de su EC50 en el receptor de GLP-1, y opcionalmente menos de aproximadamente 50 veces diferente de su EC50 en el receptor de glucagón. En algunas realizaciones, el porcentaje de potencia GIP del péptido de la presente descripción es menos de o aproximadamente 50 veces, 20 veces o 10 veces diferente (mayor o menor) de (a) su porcentaje de potencia GLP-1, (b) su porcentaje de potencia de glucagón, o ambos. En algunas realizaciones, el porcentaje de potencia de GIP del péptido de la presente descripción es de menos de aproximadamente 40 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 20 veces diferente (mayor o menor) de su porcentaje de potencia de GLP-1, y, opcionalmente, de menos de aproximadamente 50 veces diferente de su porcentaje de potencia de glucagón. En algunas realizaciones, el péptido de la presente descripción no tiene una selectividad de al menos 100 veces por el receptor de GLP-1 humano frente al receptor de GIP. En realizaciones de ejemplo, la selectividad del péptido de la presente descripción para el receptor de GLP-1 humano frente al receptor de GIP es menos de 100 veces (por ejemplo, menos de o aproximadamente 90 veces, menos de o aproximadamente 80 veces, menos de o aproximadamente 70 veces, menos de o aproximadamente 60 veces, menos de o aproximadamente 50 veces, menos de o aproximadamente 40 veces, menos de o aproximadamente 30 veces, menos de o aproximadamente 20 veces, menos de o aproximadamente 10 veces, menos de o aproximadamente 5 veces).
Agonismo de GIP en ausencia de agonismo de GLP-1 y agonismo de glucagón
[0053] En algunas realizaciones, el péptido de la presente descripción muestra actividad en sólo el receptor de GIP, y no en cualquier otro receptor, por ejemplo, el receptor de GLP-1, el receptor de glucagón. En realizaciones de ejemplo, el péptido de la presente descripción muestra actividad en el receptor de GIP, y la actividad de glucagón y GLP-1 se ha reducido significativamente o destruido, por ejemplo, mediante modificaciones de aminoácidos en las posiciones 3 y 7. En algunas realizaciones, el péptido de la presente descripción es un péptido que muestra un porcentaje de potencia de GLP-1 de aproximadamente 10% o menos (por ejemplo, aproximadamente 5% o menos,
o aproximadamente 1% o menos, o aproximadamente 0,1% o menos). En algunas realizaciones, el péptido de la presente descripción es un péptido que muestra un porcentaje de potencia de glucagón de aproximadamente 10% o menos (por ejemplo, aproximadamente 5% o menos, o aproximadamente 1% o menos, o aproximadamente 0,1% o menos).
Actividad de conjugados
[0054] En algunas o cualquiera de las realizaciones, cuando el péptido de la presente descripción se conjuga con un grupo heterólogo (por ejemplo, un grupo hidrófilo (por ejemplo, un polietilenglicol)), tal como se describe adicionalmente en este documento, el péptido de la presente descripción presenta una disminución de la actividad (por ejemplo, un porcentaje de potencia más bajo o una EC50 más alta) que cuando el péptido de la presente descripción está en una forma libre o no conjugada. Por lo tanto, se contempla que cuando cualquiera de los niveles de actividad absolutos anteriores (por ejemplo, porcentaje de potencia de GIP, porcentaje de potencia de GLP-1 o porcentaje de potencia de glucagón, pero no proporciones relativas) se aplica a un péptido en forma conjugada, por ejemplo, pegilado, dichos niveles de actividad absolutos se reducen en aproximadamente 10 veces, 20 veces, 30 veces, 40 veces, 50 veces o 100 veces, y que dichos niveles de actividad reducidos un número de veces se contemplan dentro del alcance de la descripción. A la inversa, cuando no está conjugado, el péptido de la presente descripción presenta un porcentaje de potencia de GIP que es aproximadamente 10 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 40 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces o más mayor que la potencia del péptido de la presente descripción cuando se conjuga con un grupo heterólogo (por ejemplo, un grupo hidrófilo (por ejemplo, un polietilenglicol)).
ESTRUCTURA DE LOS PÉPTIDOS EN ESTE DOCUMENTO DESCRITOS
Análogos de glucagón
[0055] En algunas realizaciones, los péptidos de la presente descripción son estructuralmente similares al glucagón humano natural (SEQ ID NO: 1), por ejemplo, es un análogo del glucagón humano natural (también denominado en este documento como "análogo de glucagón" o "péptido análogo de glucagón "). Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "análogo de glucagón" y " péptido análogo de glucagón", y similares, se refieren a péptidos que son estructuralmente similares al glucagón humano natural y estos términos no implican necesariamente que los péptidos activan el receptor de glucagón.
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[0056] En algunas o cualquiera de las realizaciones, el péptido de la presente descripción es un análogo de glucagón humano natural (SEQ ID NO: 1) que comprende una secuencia de aminoácidos basada en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, pero que difiere de SEQ ID NO: 1, puesto que la secuencia de aminoácidos del análogo de glucagón comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , y en algunos casos, 16 o más (por ejemplo, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, etc.), modificaciones de aminoácidos especificadas u opcionales. En algunas o cualquiera de las realizaciones, el péptido de la presente descripción comprende un total de 1, hasta 2, hasta 3, hasta 4, hasta 5, hasta 6, hasta 7, hasta 8, hasta 9 o hasta 10 modificaciones de aminoácidos adicionales (por ejemplo, además de las modificaciones de aminoácidos especificadas), en relación a la secuencia de glucagón humano natural (SEQ ID NO: 1). En algunas o cualquiera de las realizaciones, las modificaciones son cualquiera de las descritas en el presente documento, por ejemplo, acilación, alquilación, pegilación, truncamiento en C-terminal, sustitución del aminoácido en una o más de las posiciones 1, 2, 3, 7, 10, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28 y 29.
[0057] Tal como se utiliza en el presente documento una "modificación de aminoácido" se refiere a (i) una sustitución de un aminoácido de la SEQ ID NO: 1 por un aminoácido diferente (aminoácido de origen natural o codificado o no codificado o no natural), (ii) una adición de un aminoácido (aminoácido de origen natural o codificado o no codificado
o no natural), a la SEQ ID NO: 1 o (iii) una deleción de uno o más aminoácidos de la SEQ ID NO: 1.
[0058] En algunas o cualquiera de las realizaciones, la sustitución de aminoácido es una sustitución conservativa de aminoácidos, por ejemplo, una sustitución conservativa de aminoácido en una o más de las posiciones 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14 , 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 o 29. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sustitución conservativa de aminoácidos" se define en este documento como la sustitución de un aminoácido por otro aminoácido que tiene propiedades similares, por ejemplo, tamaño, carga, hidrofobicidad, hidrofilicidad y/o aromaticidad, e incluye intercambios dentro de uno de los cinco grupos siguientes:
I. Residuos pequeños alifáticos, no polares o ligeramente polares: Ala, Ser, Thr, Pro, Gly;
II. Residuos polares cargados negativamente y sus amidas y ésteres: Asp, Asn, Glu, Gln, ácido cisteico y ácido homocisteico;
III. Residuos polares cargados positivamente: His, Arg, Lys; Ornitina (Orn)
- IV.
- Residuos grandes, alifáticos, no polares: Met, Leu, Ile, Val, Cys, norleucina (Nle), homocisteína
- V.
- Residuos grandes aromáticos: Phe, Tyr, Trp, acetil fenilalanina
[0059] En realizaciones alternativas, la sustitución de aminoácido no es una sustitución conservativa de aminoácidos, por ejemplo, es una sustitución no conservativa de aminoácidos.
[0060] Tal como se utiliza en este documento, el término "aminoácido cargado" se refiere a un aminoácido que comprende una cadena lateral que está cargada negativamente (es decir, desprotonada) o cargada positivamente (es decir, protonada) en solución acuosa a pH fisiológico. Por ejemplo los aminoácidos cargados negativamente incluyen ácido aspártico, ácido glutámico, ácido cisteico, ácido homocisteico y ácido homoglutámico, mientras que los aminoácidos cargados positivamente incluyen arginina, lisina e histidina. Los aminoácidos cargados incluyen los aminoácidos cargados entre los 20 aminoácidos codificados, así como los aminoácidos atípicos o de origen no natural o no codificados. Tal como se utiliza en este documento, el término "aminoácido ácido" se refiere a un aminoácido que comprende un segundo grupo ácido (que no sea el ácido alfa carboxílico del aminoácido), incluyendo, por ejemplo, un grupo ácido carboxílico o ácido sulfónico en la cadena lateral.
[0061] En algunas realizaciones, el péptido de la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 25% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos del glucagón humano natural (SEQ ID NO: 1). En algunas realizaciones, el péptido de la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 85 %, al menos un 90% o mayor que un 90% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 1. En algunas realizaciones, la secuencia de aminoácidos del péptido de la presente descripción que tiene el % de identidad de secuencia anteriormente mencionado es la secuencia de aminoácidos de longitud completa del péptido descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la secuencia de aminoácidos del péptido de la presente descripción que tiene el % de identidad de secuencia anteriormente mencionado es sólo una parte de la secuencia de aminoácidos del péptido descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el péptido descrito en el presente documento comprende una secuencia de aminoácidos que tiene aproximadamente un % de identidad de secuencia A o superior con una secuencia de aminoácidos de referencia de al menos 5 aminoácidos contiguos (por ejemplo, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10 aminoácidos) de la SEQ ID NO: 1, donde la secuencia de aminoácidos de referencia comienza con el aminoácido en la posición C de la SEQ ID NO: 1 y termina con el aminoácido en la posición D de la SEQ ID NO : 1, en la que A es 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99; C es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,
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17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 y D es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 , 25, 26, 27, 28 o 29. Se contemplan cualquier y todas las posibles combinaciones de los parámetros anteriores, incluyendo, pero no limitado a, por ejemplo, cuando A es 90% y C y D son 1 y 27, o 6 y 27, u 8 y 27, o 10 y 27, o 12 y 27, o 16 y 27.
[0062] Los análogos de glucagón humano natural (SEQ ID NO: 1) descritos en el presente documento pueden comprender una cadena principal peptídica de cualquier número de aminoácidos, es decir, puede ser de cualquier longitud de péptido. En algunas realizaciones, los péptidos descritos en este documento son de la misma longitud que la SEQ ID NO: 1, es decir, tienen 29 aminoácidos de longitud. En algunas realizaciones, el péptido descrito en el presente documento es más largo que 29 aminoácidos de longitud, por ejemplo, el péptido descrito en el presente documento comprende una extensión C-terminal de 1-21 aminoácidos, tal como se describe adicionalmente en este documento. Por consiguiente, el péptido de la presente descripción, en algunas realizaciones, es de 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 , 49 o 50 aminoácidos de longitud. En algunas realizaciones, el péptido descrito en el presente documento es de hasta 50 aminoácidos de longitud. En algunas realizaciones, el péptido descrito en el presente documento es más largo que 29 aminoácidos de longitud (por ejemplo, mayor que 50 aminoácidos, (por ejemplo, al menos o aproximadamente 60, al menos o aproximadamente 70, al menos o aproximadamente 80, al menos o aproximadamente 90, al menos o aproximadamente 100, al menos o aproximadamente 150, al menos o aproximadamente 200, al menos o aproximadamente 250, al menos o aproximadamente 300, al menos o aproximadamente 350, al menos o aproximadamente 400, al menos o aproximadamente 450, al menos o aproximadamente 500 aminoácidos de longitud) debido a la fusión con otro péptido. En otras realizaciones, el péptido descrito en el presente documento es de menos de 29 aminoácidos de longitud, por ejemplo, 28, 27, 26, 25, 24, 23, aminoácidos.
[0063] De acuerdo con lo anterior, en algunos aspectos, el péptido de la presente descripción es un análogo de glucagón humano natural (SEQ ID NO: 1) que comprende una secuencia de aminoácidos basada en la SEQ ID NO: 1, cuya secuencia comprende una o más modificaciones de aminoácidos que afectan la actividad de GIP, la actividad de glucagón, y/o la actividad de GLP-1, mejoran la estabilidad, por ejemplo, mediante la reducción de la degradación del péptido (por ejemplo, mediante la mejora de la resistencia a las proteasas de DPP-IV), mejoran la solubilidad, aumentan la semimedia, retrasan la aparición de la acción, amplian la duración de la acción en el receptor de GIP, glucagón o GLP-1, o una combinación de cualquiera de los anteriores. Tales modificaciones de aminoácidos, además de otras modificaciones, se describen más adelante, y cualquiera de estas modificaciones se puede aplicar individualmente o en combinación.
AMINOÁCIDOS QUE COMPRENDEN UN GRUPO ACILO NO NATURAL
[0064] De acuerdo con algunas o cualquiera de las realizaciones, los péptidos agonistas de GIP que son análogos de glucagón (SEQ ID NO: 1) comprenden un aminoácido que comprende un grupo acilo no natural (denominado en este documento como un "aminoácido acilado", independientemente de cómo se prepara, por ejemplo, mediante la incorporación de un aminoácido acilado previamente en el péptido, o acilación del péptido después de la síntesis). En algunos o cualquiera de los aspectos, el aminoácido acilado se encuentra en cualquiera de las posiciones 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 37, 38, 39, 40, 41, 42, o 43 del análogo de glucagón. En aspectos de ejemplo, el aminoácido acilado se encuentra en cualquiera de las posiciones 9, 10, 12, 16, 20, o 40 del análogo de glucagón o en cualquiera de las posiciones 10, 13, 14, 16, 17, o 40 del análogo de glucagón. En aspectos de ejemplo, el aminoácido acilado se encuentra en una cualquiera o más de las posiciones 10, 14 y 40. En aspectos de ejemplo, el aminoácido acilado se encuentra en cualquiera de las posiciones 10, 12, o 16 del análogo peptídico.
[0065] El aminoácido acilado en algunas realizaciones hace que el péptido agonista de GIP tenga uno o más de (i) una semivida prolongada en la circulación, (ii) un retraso en la aparición de la acción, (iii) una duración de acción prolongada, (iv) una resistencia mejorada a las proteasas, tales como DPP-IV, y (v) aumento de la potencia en una cualquiera o más de los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón.
Acilación directa
[0066] En algunas realizaciones, el grupo acilo está directamente unido a un aminoácido del péptido agonista de GIP. De acuerdo con una realización, el péptido agonista de GIP comprende un grupo acilo que está unido al péptido a través de una unión éster, tioéster, o amida.
[0067] En aspectos específicos, el péptido agonista de GIP comprende un grupo acilo tras la acilación directa de una amina, hidroxilo, o tiol de una cadena lateral de un aminoácido del péptido agonista de GIP. En algunas realizaciones, la acilación está en la posición 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, o 40 (por ejemplo, en cualquiera de las posiciones 10, 14 y 40) del péptido agonista de GIP. A este respecto, el péptido agonista de GIP comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, o una secuencia de aminoácidos modificada de la misma que comprende una o más de las modificaciones de aminoácidos descritas en este documento, en la que al menos uno de los aminoácidos en las posiciones 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, y 40 (por ejemplo, en cualquiera de las posiciones 10, 14 y 40) del péptido agonista de GIP es un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo, o tiol en la cadena lateral.
11
[0068] En algunas realizaciones, el aminoácido que comprende una amina en la cadena lateral es un aminoácido de Fórmula I:
5
15
[Fórmula I]
En algunas realizaciones de ejemplo, el aminoácido de Fórmula I, es el aminoácido en el que n es 4 (Lys) o n es 3 (Orn). En algunas realizaciones, el aminoácido que comprende una amina en la cadena lateral es un aminoácido aromático que comprende una amina en la cadena lateral. En aspectos de ejemplo, el aminoácido aromático que comprende una amina en la cadena lateral es 4-amino-fenilalanina (4-aminoPhe), p-amino fenilglicina, p-amino homofenilalanina, o 3-amino tirosina. En aspectos de ejemplo, el aminoácido aromático que comprende una amina
25 en la cadena lateral es 4-amino-Phe.
[0069] En otras realizaciones, el aminoácido que comprende un grupo hidroxilo en la cadena lateral es un aminoácido de fórmula II:
en la que n = 1 a 4 [Fórmula II]
45 [0070] En algunas realizaciones de ejemplo, el aminoácido de Fórmula II es el aminoácido en el que n es 1 (Ser). En aspectos de ejemplo, el aminoácido de Fórmula II es el aminoácido en el que n es 2 (homoserina). En realizaciones de ejemplo similares, el aminoácido que comprende un grupo hidroxilo en la cadena lateral es una Thr o homotreonina. En realizaciones de ejemplo similares, el aminoácido que comprende un grupo hidroxilo en la cadena lateral es un aminoácido aromático que comprende un grupo hidroxilo en la cadena lateral. En aspectos de ejemplo, el aminoácido aromático que comprende un grupo hidroxilo en la cadena lateral es tirosina, homotirosina, metiltirosina, o 3-amino tirosina.
[0071] En otras realizaciones, el aminoácido que comprende un grupo tiol en la cadena lateral es un aminoácido de 55 fórmula III:
5
15
25
35
45
55
65
en la que n = 1 a 4 [Fórmula III]
En algunas realizaciones de ejemplo, el aminoácido de Fórmula II es el aminoácido en el que n es 1 (Cys).
[0072] En otras realizaciones, el aminoácido que comprende una amina, hidroxilo o tiol en la cadena lateral es un aminoácido disustituido que comprende la misma estructura de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, excepto que el hidrógeno unido al carbono alfa del aminoácido de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III está sustituido por una segunda cadena lateral.
Espaciadores de acilación
[0073] En realizaciones alternativas, el grupo acilo está unido a través de un espaciador a un aminoácido del péptido agonista de GIP, en el que el espaciador está situado entre el aminoácido del péptido agonista de GIP y el grupo acilo. En algunas realizaciones, el péptido agonista de GIP comprende un espaciador entre el péptido y el grupo acilo. En algunas realizaciones, el péptido agonista de GIP está unido covalentemente al espaciador, que está unido covalentemente al grupo acilo.
[0074] En algunas realizaciones, el espaciador es un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo o tiol en la cadena lateral, o un dipéptido o tripéptido que comprende un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo o tiol en la cadena lateral. El aminoácido al que se une el espaciador puede ser cualquier aminoácido (por ejemplo, un aminoácido -sustituido individualmente o por duplicado) que comprenda un grupo que permita la unión al espaciador. Por ejemplo, un aminoácido que comprende NH2,-OH, o -COOH en la cadena lateral (por ejemplo, Lys, Orn, Ser, Asp, o Glu) es adecuado. En este sentido, el péptido agonista de GIP, en algunos aspectos, comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, o una secuencia de aminoácidos modificada de la misma que comprende una o más de las modificaciones de aminoácidos descritas en el presente documento, en la que al menos uno de los aminoácidos en las posiciones 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, y 37-43 (por ejemplo, la posición 10, 14 ó 40) es un aminoácido que comprende amina, hidroxilo, o carboxilato en la cadena lateral.
[0075] En algunas realizaciones, el espaciador es un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo, o carboxilato en la cadena lateral, o un dipéptido o tripéptido que comprende un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo,
o carboxilato en la cadena lateral.
[0076] Cuando el grupo acilo está unido a través de un grupo amina de un espaciador, el grupo acilo, en algunos aspectos, está unido a través de la amina alfa o una amina de la cadena lateral del aminoácido del espaciador. En el caso en el que el grupo acilo se une a través de una amina alfa, el aminoácido del espaciador puede ser cualquier aminoácido. Por ejemplo, el aminoácido del espaciador puede ser un aminoácido hidrófobo, por ejemplo, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Met, Phe, Tyr, ácido 6-aminohexanoico, ácido 5-aminovalérico, ácido 7-aminoheptanoico y ácido 8aminooctanoico. Alternativamente, en algunos aspectos, el aminoácido del espaciador puede ser un residuo ácido, por ejemplo, Asp, Glu, ácido homoglutámico, ácido homocisteico, ácido cisteico, ácido gamma-glutámico.
[0077] En el caso en el que el grupo acilo se une a través de una amina en la cadena lateral del aminoácido del espaciador, el espaciador es un aminoácido que comprende una amina en la cadena lateral, por ejemplo, un aminoácido de Fórmula I (por ejemplo, Lys u Orn). En este caso, es posible unir la amina alfa y la amina de la cadena lateral del aminoácido del espaciador a un grupo acilo, de manera que el péptido agonista de GIP se diacila. Las realizaciones descritas en el presente documento incluyen tales moléculas diaciladas. En algunas realizaciones, el grupo acilo está unido a un 4-amino-Phe, p-amino fenilglicina, p-amino homofenilalanina o 3-amino tirosina.
[0078] Cuando el grupo acilo se une a través de un grupo hidroxilo de un espaciador, el aminoácido o uno de los aminoácidos del dipéptido o tripéptido puede ser un aminoácido de Fórmula II. En una realización de ejemplo específica, el aminoácido es Ser. En realizaciones de ejemplo similares, el grupo acilo se une a una Thr u homotreonina. En realizaciones de ejemplo similares, el grupo acilo está unido a través del hidroxilo de un amino ácido aromático que comprende un grupo hidroxilo en la cadena lateral, por ejemplo, tirosina, homotirosina, metiltirosina o 3-amino tirosina.
[0079] Cuando el grupo acilo se une a través de un grupo tiol de un espaciador, el aminoácido o uno de los aminoácidos del dipéptido o tripéptido puede ser un aminoácido de Fórmula III. En una realización de ejemplo específica, el aminoácido es Cys.
[0080] En algunas realizaciones, el espaciador es un espaciador bifuncional hidrófilo. En realizaciones de ejemplo, el espaciador bifuncional hidrófilo comprende dos o más grupos reactivos, por ejemplo, una amina, un hidroxilo, un tiol, y un grupo carboxilo o cualquiera de sus combinaciones. En realizaciones de ejemplo, el espaciador bifuncional hidrófilo comprende un grupo hidroxilo y un carboxilato. En otras realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófilo comprende un grupo amina y un carboxilato. En otras realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófilo comprende un
13 5
15
25
35
45
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65
grupo tiol y un carboxilato. En una realización específica, el espaciador comprende un amino poli(alquiloxi) carboxilato. En este sentido, el espaciador puede comprender, por ejemplo, NH2(CH2CH2O)n(CH2)mCOOH, en el que m es cualquier número entero de 1 a 6 y n es cualquier número entero de 2 a 12, tal como, por ejemplo, ácido 8amino-3,6-dioxaoctanoico, que está disponible comercialmente de Peptides International, Inc. (Louisville, KY).
[0081] En realizaciones de ejemplo, el espaciador comprende un grupo pequeño de polietilenglicol (PEG) que comprende una estructura [-O-CH2-CH2-]n, en donde n es un número entero entre 2 y 16, (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16). Dichos PEG pequeños se denominan en este documento como "miniPEG." En aspectos de ejemplo, el miniPEG es un miniPEG funcionalizado que comprende uno o más grupos funcionales. Los grupos funcionales adecuados incluyen, pero no se limitan a, una amina, un hidroxilo, un tiol, y un grupo carboxilo o cualquiera de sus combinaciones. En aspectos de ejemplo, el miniPEG es un miniPEG ácido que comprende una estructura de {[-O-CH2-CH2-]n-COO-}, en donde n se define como anteriormente. En aspectos de ejemplo, el miniPEG es un miniPEG amido que comprende una estructura de {N-CH2-CH2-[-O-CH2-CH2-]n}, en donde n se define como anteriormente. En aspectos de ejemplo, el miniPEG es un miniPEG amido ácido que comprende una estructura de {N-CH2-CH2-[-O-CH2-CH2-]n-COO-}, en donde n se define como anteriormente. Los reactivos adecuados para su uso en la acilación de un aminoácido con un miniPEG están disponibles comercialmente de proveedores, tales como Peptides International (Louisville, KY). También, las técnicas adecuadas para la acilación de un aminoácido con un miniPEG se describen en el presente documento (véase el Ejemplo 1).
[0082] En algunas realizaciones, el espaciador es un espaciador bifuncional hidrófobo. Los espaciadores bifuncionales hidrófobos son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Bioconjugate Techniques, G.T. Hermanson (Academic Press, San Diego, CA, 1996). En realizaciones de ejemplo, el espaciador bifuncional hidrófobo comprende dos o más grupos reactivos, por ejemplo, una amina, un hidroxilo, un tiol, y un grupo carboxilo
o cualquiera de sus combinaciones. En realizaciones de ejemplo, el espaciador bifuncional hidrófobo comprende un grupo hidroxilo y un carboxilato. En otras realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófobo comprende un grupo amina y un carboxilato. En otras realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófobo comprende un grupo tiol y un carboxilato. Los espaciadores bifuncionales hidrófobos adecuados que comprenden un carboxilato, y un grupo hidroxilo o un grupo tiol son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, ácido 8-hidroxioctanoico y ácido 8mercaptooctanoico.
[0083] En algunas realizaciones, el espaciador bifuncional no es un ácido dicarboxílico que comprende un metileno no ramificado de 1-7 átomos de carbono entre los grupos carboxilato. En algunas realizaciones, el espaciador bifuncional es un ácido dicarboxílico que comprende un metileno no ramificado de 1-7 átomos de carbono entre los grupos carboxilato.
[0084] El espaciador (por ejemplo, aminoácido, dipéptido, tripéptido, espaciador bifuncional hidrófilo, o espaciador bifuncional hidrófobo) en realizaciones específicas tiene de 3 a 10 átomos (por ejemplo, 6 a 10 átomos de, (por ejemplo, 6, 7, 8, 9, o 10 átomos)) de longitud. En realizaciones más específicas, el espaciador tiene de aproximadamente 3 a 10 átomos (por ejemplo, 6 a 10 átomos) de longitud y el grupo acilo es un grupo acilo graso C12 a C18, por ejemplo, un grupo acilo graso C14, un grupo acilo graso C16, de manera que la longitud total del espaciador y grupo acilo es de 14 a 28 átomos, por ejemplo, aproximadamente 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 , 27, o 28 átomos. En algunas realizaciones, la longitud del espaciador y grupo acilo es de 17 a 28 (por ejemplo, 19 a 26, 19 a 21) átomos.
[0085] Según algunas o cualquiera de las realizaciones anteriores, el espaciador bifuncional puede ser un aminoácido sintético o de origen natural (incluyendo, pero no limitado a, cualquiera de los descritos en el presente documento) que comprende una cadena principal de aminoácido que tiene de 3 a 10 átomos de longitud (por ejemplo, ácido 6-aminohexanoico, ácido 5-aminovalérico, ácido 7-aminoheptanoico, y ácido 8-aminooctanoico). Alternativamente, el espaciador puede ser un espaciador dipéptido o tripéptido que tiene una cadena principal peptídica que tiene de 3 a 10 átomos (por ejemplo, 6 a 10 átomos) de longitud. Cada aminoácido del espaciador dipéptido o tripéptido puede ser el mismo que o diferente de otro aminoácido o aminoácidos del dipéptido o tripéptido y puede seleccionarse independientemente entre el grupo que consiste en: aminoácidos de origen natural o codificados y/o de origen no natural o no codificados, incluyendo, por ejemplo, cualquiera de los isómeros D o L de los aminoácidos de origen natural (Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Arg , Ser, Thr, Val, Trp, Tyr), o cualquier isómero D o L de los aminoácidos de origen no natural o no codificados seleccionados del grupo que consiste en: -alanina (-Ala), N--metil alanina (Me-Ala), ácido aminobutírico (Abu), ácido aminobutírico (-Abu), ácido aminohexanoico (-Ahx), ácido aminoisobutírico (Aib), ácido aminometilpirrolcarboxílico, ácido aminopiperidincarboxílico, aminoserina (Ams), ácido aminotetrahidropirano-4-carboxílico, arginina N-metoxi-Nmetil amida, ácido -aspártico (-Asp), ácido azetidin-carboxílico, 3-(2-benzotiazolil) alanina, -terc-butilglicina, ácido 2-amino-5-ureido-n-valérico (citrulina, Cit), -Ciclohexilalanina (Cha), acetamidometilo-cisteína, ácido diaminobutanoico (Dab), ácido diaminopropiónico (Dpr), dihidroxifenilalanina (DOPA), dimetiltiazolidina (DMTA), ácido -glutámico (-Glu), homoserina (Hse), hidroxiprolina (Hyp), isoleucina N-metoxi-N-metil amida, metil-isoleucina (MeIle), ácido isonipecótico (Isn), metil-leucina (MeLeu), metil-lisina, dimetil-lisina, trimetil-lisina, metanoprolina, metionina-sulfóxido (Met(O)), metionina-sulfona (Met(O2)), norleucina (Nle), metil-norleucina (Me-Nle), norvalina (Nva), ornitina (Orn), ácido para-aminobenzoico (PABA), penicilamina (Pen), metilfenilalanina (MePhe), 4
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35
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cadena lateral (por ejemplo, Lys, Orn, Ser, Asp, o Glu) es adecuado. A este respecto, el análogo de glucagón alquilado puede comprender una secuencia de aminoácidos modificada de SEQ ID NO: 1, que comprende una o más de las modificaciones de aminoácidos descritas en este documento, con al menos uno de los aminoácidos en las posiciones 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, o 37-43 (por ejemplo, en una cualquiera o más de las posiciones 10, 14 y 40) modificado a cualquier aminoácido que comprende una amina, hidroxilo o carboxilato en la cadena lateral.
[0129] En algunas realizaciones, el espaciador es un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo o tiol en la cadena lateral o un dipéptido o tripéptido que comprende un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo o tiol en la cadena lateral. El aminoácido al que se une el espaciador puede ser cualquier aminoácido (por ejemplo, un aminoácido simple o doblemente -sustituido) que comprende un grupo que permite la unión con el espaciador. Por ejemplo, un aminoácido que comprende un NH2, -OH, o -COOH en la cadena lateral (por ejemplo, Lys, Orn, Ser, Asp, o Glu) es adecuado. A este respecto, el péptido agonista de GIP en algunos aspectos comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, o una secuencia de aminoácidos modificada de la misma que comprende una o más de las modificaciones de aminoácidos descritas en este documento, en la que al menos uno de los aminoácidos en las posiciones 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, y 37-43 (por ejemplo, en cualquiera de las posiciones 10, 14 y 40) es un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo, o carboxilato en la cadena lateral.
[0130] En algunas realizaciones, el espaciador es un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo o tiol en la cadena lateral, o un dipéptido o tripéptido que comprende un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo o tiol en la cadena lateral.
[0131] Cuando el grupo alquilo está unido a través de un grupo amino de un espaciador, el grupo alquilo en algunos aspectos está unido a través de la amina alfa o a través de una amina de la cadena lateral del aminoácido del espaciador. En el caso en el que el grupo alquilo está unido a través de una amina alfa, el aminoácido del espaciador puede ser cualquier aminoácido. Por ejemplo, el aminoácido del espaciador puede ser un aminoácido hidrófobo, por ejemplo, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Met, Phe, Tyr, ácido 6-amino hexanoico, ácido 5-aminovalérico, ácido 7-aminoheptanoico y ácido 8-aminooctanoico. Alternativamente, en algunos aspectos, el aminoácido del espaciador es un residuo ácido, por ejemplo, Asp, Glu, ácido homoglutámico, ácido homocisteico, ácido cisteico, ácido gamma-glutámico.
[0132] En el caso en el que el grupo alquilo está unido a través de una amina de la cadena lateral del espaciador de aminoácidos, el espaciador es un aminoácido que comprende una amina en la cadena lateral, por ejemplo, un aminoácido de fórmula I (por ejemplo, Lys o Orn). En este caso, es posible tanto que la amina alfa y la amina de la cadena lateral del aminoácido del espaciador se unan a un grupo alquilo, de manera que el péptido agonista de GIP está dialquilado. Las realizaciones descritas en este documento incluyen dichas moléculas dialquiladas. En algunas realizaciones, el grupo alquilo está unido a 4-amino-Phe, p-amino fenilglicina, p-amino homofenilalanina o 3-amino tirosina.
[0133] Cuando el grupo alquilo está unido a través de un grupo hidroxilo de un espaciador, el aminoácido o uno de los aminoácidos del dipéptido o tripéptido puede ser un aminoácido de fórmula II. En una realización de ejemplo específica, el aminoácido es Ser. En realizaciones de ejemplo similares, el grupo alquilo está unido a una Thr o homotreonina. En realizaciones de ejemplo similares, el grupo alquilo está unido a través del hidroxilo de un aminoácido aromático que comprende un grupo hidroxilo en la cadena lateral, por ejemplo, tirosina, homotirosina, metil-tirosina, o 3-amino tirosina.
[0134] Cuando el grupo alquilo está unido a través de un grupo tiol de un espaciador, el aminoácido o uno de los aminoácidos del dipéptido o tripéptido puede ser un aminoácido de fórmula III. En una realización de ejemplo específica, el aminoácido es Cys. Cuando el grupo alquilo está unido a través de un grupo tiol de un espaciador, el aminoácido o uno de los aminoácidos del dipéptido o tripéptido puede ser un aminoácido de fórmula III. En una realización de ejemplo específica, el aminoácido es Cys. En realizaciones de ejemplo, el espaciador es un residuo de Cys, que está unido covalentemente a un grupo alquilo, por ejemplo, una cadena de carbonos no funcionalizada
o funcionalizada. En aspectos de ejemplo, el residuo de Cys está alquilado con S-palmitilo (es decir, alquilado en Spalmitato), opcionalmente, en el que el residuo de Cys está unido a un residuo de Lys que es parte de la cadena principal peptídica. En realizaciones alternativas, el espaciador es un dipéptido que comprende un residuo de Cys que está unido covalentemente a un grupo alquilo. En aspectos de ejemplo, la Cys está alquilada con S-palmitilo, y la Cys está unida a otro aminoácido del separador, que, a su vez, está unido a, por ejemplo, un residuo de Lys que es parte de la cadena principal peptídica. Ejemplificación adicional de alquilación con S-palmitilo se proporciona en el presente documento en el Ejemplo 20.
[0135] En otras realizaciones de ejemplo, el espaciador es un espaciador bifuncional que comprende (i) un primer extremo que comprende un grupo saliente que reacciona con un grupo alquilo que comprende una amina, hidroxilo o tiol y (ii) un segundo extremo que comprende un grupo funcional que reacciona con la cadena lateral del aminoácido del análogo de glucagón. En aspectos de ejemplo, el aminoácido del análogo de glucagón es un aminoácido de fórmula I (por ejemplo, Lys) o de Fórmula II (por ejemplo, Ser) y el aminoácido está funcionalizado con un ácido carboxílico o derivado de ácido carboxílico. En aspectos de ejemplo alternativos, el aminoácido del análogo de glucagón es un aminoácido de fórmula III y el aminoácido está funcionalizado con una haloacetamida, maleimido, o
22
la cadena lateral está acetilada; acetil Lys = N-acetil lisina, en la que el nitrógeno de la cadena lateral está acetilada; Met(O)2 = metionina sulfona
EJEMPLO 9
[0490] Los análogos de la SEQ ID NO: 43 que varían en la posición 3 se produjeron, tal como se describe
5 esencialmente en el Ejemplo 1 y se probaron in vitro para la actividad agonista en cada uno del receptor de GLP-1, receptor de glucagón y receptor de GIP, tal como se describe esencialmente en el Ejemplo 2: las EC50 en el receptor de GLP-1 (GLP-1R), el receptor de glucagón (GR), y el receptor de GIP (GIPR) se proporcionan en la tabla
4.
10 TABLA 4
- Aminoácido en la posición 3
- SEQ ID # EC50 en el receptor de glucagón (nM) EC50 en el receptor de GLP-1 (nM) EC50 en el receptor de GIP (nM)
- Gln
- 10 0,006 0,010 0,005
- Gln
- 43 0,005 0,010 0,004
- Hse
- 48 0,016 0,003 0,004
- NorVal
- 47 0,025 0,003 0,002
- Val
- 45 0,026 0,006 0,005
- Met(O)
- 46 0,089 0,003 0,018
- Hse = homoserina; Norval = norvalina; Met (O) = sulfóxido de metionina;
EJEMPLO 10
15 [0491] Los efectos in vivo de los péptidos seleccionados de la Tabla 3 se evaluaron mediante la administración por vía subcutánea de 10 nmol/kg de péptido o un vehículo de control a ratones DIO que tenían o no el gen que codifica el receptor de GLP-1 bloqueado. El péptido se administró 3 veces por semana (lunes, miércoles y viernes) durante 2 semanas. A los ratones se les suministró una dieta alta en grasas y cada grupo de ratones contenía 8 animales por grupo. El peso corporal promedio fue de 52 g y los ratones eran machos de ~ 8 meses de edad.
20 [0492] El peso corporal y la ingesta de alimentos se midieron en los días que el péptido o un vehículo de control se administraron a los ratones. Se midieron los niveles de glucosa en sangre en ayunas (período de 6 horas de ayuno) una vez por semana en los días 0, 7 y 14. Algunos de los resultados se muestran en la Figura 1.
25 [0493] Como se muestra en la Figura 1, cada uno de los péptidos ensayados (péptido de SEQ ID NO: 10, péptido de la SEQ ID NO: 29, y el péptido de SEQ ID NO: 18) causó una disminución de al menos el 10% en el peso corporal en ratones DIO que no tenian el gen para el receptor de GLP-1 bloqueado antes del Día 10 y la pérdida de peso continuó hasta el Día 14.
[0494] Los efectos in vivo de los péptidos seleccionados de las Tablas 3 y 4 se evaluaron mediante la administración por vía subcutánea de 10 nmol/kg de péptido o un vehículo de control a ratones DIO. El péptido se administró 3 veces por semana (lunes, miércoles y viernes) durante 2 semanas. A los ratones se les suministró una dieta
35 diabetogénica y cada grupo de ratones contenía 8 animales por grupo. El peso corporal promedio fue de 50 g y los ratones eran machos de ~ 6 meses de edad.
[0495] El peso corporal y la ingesta de alimentos se midieron en los días que el péptido o un vehículo de control se administraron a los ratones. Se analizó la composición corporal en los días 0 y 14. Se midieron los niveles de
40 glucosa en sangre en ayunas una vez por semana en los días 0, 7 y 14. Los datos de este estudio se muestran en las Figuras 2-5.
EJEMPLO 12
45 [0496] Los análogos de la SEQ ID NO: 10 se produjeron esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 y se analizaron in vitro para la actividad agonista en cada uno del receptor de GLP-1, receptor de glucagón y el receptor de GIP como esencialmente se describe en el Ejemplo 2. Las EC50 en el receptor de GLP-1 (GLP-1R), el receptor de glucagón (GR), y el receptor de GIP (GIPR) se proporcionan en la tabla 2. TABLA 2
50
- SEQ ID #
- Modificación de aminoácido (en relación a SEQ 10) EC50 en el receptor de glucagón (nM) EC50 en el receptor de GLP-1 (nM) EC50 en el receptor de GIP (nM)
- 10
- ninguna 0,004 0,006 0,011
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-
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