ES2636445T3 - Coagonistas de receptores de glucagón/GLP-1 - Google Patents

Coagonistas de receptores de glucagón/GLP-1 Download PDF

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ES2636445T3 ES12802005.4T ES12802005T ES2636445T3 ES 2636445 T3 ES2636445 T3 ES 2636445T3 ES 12802005 T ES12802005 T ES 12802005T ES 2636445 T3 ES2636445 T3 ES 2636445T3
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Richard D. Dimarchi
David L. Smiley
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Indiana University Research and Technology Corp
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Abstract

Péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17.

Description

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[0051] Además de ser activos en el receptor de glucagón y/o el receptor de GLP-1, los péptidos y péptidos variantes descritos en este documento, en algunos aspectos, muestran baja actividad agonista en el receptor de GIP. En tales aspectos, preferiblemente dichos péptidos y péptidos variantes son al menos 100 veces más selectivos para el receptor de GLP-1 en relación con el receptor de GIP.
[0052] En otros aspectos, sin embargo, el péptido o péptido variante muestra actividad apreciable en el receptor de GIP, por ejemplo, la EC50 del análogo en el receptor de GIP es menor que aproximadamente 50 veces diferente de su EC50 en el receptor de GLP-1, opcionalmente, en el que la potencia de GIP del análogo está dentro de aproximadamente 50 veces de la potencia de GLP-1 del análogo. En realizaciones de ejemplo, los péptidos presentan una EC50 para la actividad de activación del receptor de GIP de aproximadamente 1 µM o menos, o 100 nM o menos, o aproximadamente 75, 50, 25, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 nM o menos. Se entiende que una EC50 más bajo indica una mayor actividad o potencia en el receptor. En algunas realizaciones, los péptidos y péptidos variantes descritos en este documento presentan una EC50 en el receptor de GIP que es de aproximadamente 0,001 nM, 0,01 nM, o 0,1 nM. En algunas realizaciones, los péptidos y péptidos variantes descritos en este documento muestran una EC50 en el receptor de GIP que es no más de aproximadamente 100 nM. La activación del receptor se puede medir mediante ensayos in vitro que miden la inducción de AMPc en células HEK293 que sobreexpresan el receptor, por ejemplo analizando las células HEK293 cotransfectadas con ADN que codifica el receptor y un gen de luciferasa ligado a un elemento sensible a AMPc tal como se describe en el Ejemplo 2.
[0053] En algunas realizaciones, los péptidos y péptidos variantes descritos en el presente documento muestran al menos aproximadamente 0,1%, 1%, 10%, 50%, 100%, 150% o 200% o más actividad en el receptor de GIP en relación con GIP natural (potencia de GIP). En algunas realizaciones, los péptidos y péptidos variantes descritos en este documento no muestran más de 1000%, 10000%, 100000%, o 1.000.000% de la actividad en el receptor de GIP en relación con GIP natural. La actividad de un péptido de glucagón (potencia) en un receptor con respecto a un ligando natural del receptor se calcula como la relación inversa de la EC50 para el péptido frente a el ligando natural.
[0054] Por lo tanto, un aspecto de la presente descripción proporciona péptidos y péptidos variantes que muestran actividad tanto en el receptor de glucagón como en el receptor de GIP ("coagonistas de glucagón/GIP"). En algunas realizaciones, la EC50 del péptido en el receptor de GIP es inferior a aproximadamente 50 veces, 40 veces, 30 veces o 20 veces diferente (mayor o menor) de su EC50 en el receptor de glucagón. En algunas realizaciones, la potencia de GIP del péptido es menor de aproximadamente 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50, 25, 20, 15, 10 o 5 veces diferente (mayor o menor) de su potencia de glucagón. En algunas realizaciones, la actividad de GLP-1 se ha reducido significativamente o destruido, por ejemplo, mediante una modificación de aminoácidos en la posición 7, una deleción de aminoácido o aminoácidos C-terminales al aminoácido en la posición 27 o 28, o una combinación de los mismos.
[0055] En aspectos alternativos de la presente descripción, los péptidos y péptidos variantes de la presente descripción muestran actividad en los receptores de GLP-1 y GIP, pero no muestran actividad significativa en el receptor de glucagón ("coagonistas de GIP/GLP-1"), por ejemplo, debido a una modificación de aminoácido de Gln en la posición 3. Por ejemplo, la sustitución en esta posición por un aminoácido ácido, básico o hidrófobo (ácido glutámico, ornitina, norleucina) reduce la actividad de glucagón. En otros aspectos, los péptidos y péptidos variantes muestran actividad en cada uno de los receptores de glucagón, GIP y GLP-1 ("triagonistas de glucagón/GIP/GLP1"). Por ejemplo, en cualquiera de estos últimos aspectos, la EC50 del péptido en el receptor de GIP es inferior a aproximadamente 50 veces, 40 veces, 30 veces o 20 veces diferente (mayor o menor) de su EC50 en el receptor de GLP-1. En algunas realizaciones, la potencia de GIP del péptido es menor de aproximadamente 25, 20, 15, 10 o 5 veces diferente (mayor o menor) de su potencia de GLP-1. En algunas realizaciones, estos péptidos tienen aproximadamente 10% o menos de la actividad de glucagón natural en el receptor de glucagón, por ejemplo, aproximadamente 1-10%, o aproximadamente 0,1-10%, o mayor que aproximadamente 0,1%, pero menos de aproximadamente 10%.
Actividad de los conjugados
[0056] En algunas realizaciones, los péptidos y péptidos variantes descritos en este documento muestran una actividad o potencia en el receptor de glucagón y/o actividad en el receptor de GLP-1 y/o actividad en el receptor de GIP, tal como se describe anteriormente y, cuando el péptido o péptido variante es parte de un conjugado (por ejemplo, se conjuga con un grupo heterólogo, por ejemplo, un resto hidrófilo, por ejemplo, un polietilenglicol), el péptido o péptido variante muestra una actividad que es más baja (es decir, potencia inferior o EC50 superior) que cuando el péptido o péptido variante no es parte del conjugado. En algunos aspectos, el péptido o péptido variante cuando no forma parte del conjugado muestra una potencia en el receptor de glucagón y/o el receptor de GLP-1 que es de aproximadamente 10 veces o mayor que la potencia del péptido o péptido variante cuando forma parte de un conjugado. En algunos aspectos, el péptido o péptido variante cuando no está conjugado muestra una potencia en el receptor de glucagón y/o el receptor de GLP-1 que es aproximadamente 10 veces, aproximadamente 15 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 25 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 35 veces, aproximadamente 40 veces, aproximadamente 45 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces,
o incluso más veces la potencia del péptido o péptido variante cuando se conjugan.
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[0063] En algunas realizaciones, el aminoácido que comprende una amina en la cadena lateral es un aminoácido de fórmula I:
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[Fórmula I]
[0064] En algunas realizaciones de ejemplo, el aminoácido de Fórmula I, es el aminoácido en el que n es 4 (Lys) o n es 3 (Orn).
[0065] En otras realizaciones, el aminoácido que comprende un grupo hidroxilo en la cadena lateral es un aminoácido de Fórmula II:
imagen10
enla que n= 1a4 [Fórmula II]
[0066] En algunas realizaciones de ejemplo, el aminoácido de Fórmula II es el aminoácido en el que n es 1 (Ser).
[0067] En aún otras realizaciones, el aminoácido que comprende un tiol en la cadena lateral es un aminoácido de Fórmula III:
imagen11
enla que n= 1a4 [Fórmula III]
[0068] En algunas realizaciones de ejemplo, el aminoácido de Fórmula II es el aminoácido en el que n es 1 (Cys).
[0069] En otras realizaciones, el aminoácido que comprende una una amina, hidroxilo o tiol en la cadena lateral es
65 un aminoácido disustituido que comprende la misma estructura de fórmula I, fórmula II o fórmula II, excepto que elm hidrógeno unido al carbono alfa del aminoácido de fórmula I, fórmula II o fórmula III está sustituido por una segunda
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[0086] El grupo acilo del péptido del aminoácido acilado puede ser de cualquier tamaño, por ejemplo, cadena de carbono de cualquier longitud, y puede ser lineal o ramificado. En algunas realizaciones específicas, el grupo acilo es un ácido graso de C4 a C30. Por ejemplo, el grupo acilo puede ser cualquiera de un ácido graso C4, ácido graso C6, ácido graso C8, ácido graso C10, ácidos grasos C12, ácido graso C14, ácido graso C16, ácido graso C18, ácido graso C20, ácido graso C22, ácido graso C24, ácido graso C26, ácido graso C28, o un ácido graso C30. En algunas realizaciones, el grupo acilo es un ácido graso C8 a C20, por ejemplo, un ácido graso C14 o un ácido graso C16.
[0087] En una realización alternativa, el grupo acilo es un ácido biliar. El ácido biliar puede ser cualquier ácido biliar adecuado, incluyendo, pero no limitado a, ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido litocólico, ácido taurocólico, ácido glicocólico, y ácido colesterol.
[0088] En algunas realizaciones, el análogo de glucagón comprende un aminoácido acilado por acilación de un alcano de cadena larga por el análogo de glucagón. En aspectos específicos, el alcano de cadena larga comprende un grupo amina, hidroxilo, o tiol (por ejemplo, octadecilamina, tetradecanol, y hexadecanotiol) que reacciona con un grupo carboxilo, o forma activada del mismo, del análogo de glucagón. El grupo carboxilo, o forma activada del mismo, del análogo de glucagón pueden ser parte de una cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico) del análogo de glucagón o pueden ser parte de la cadena principal del análogo.
[0089] En ciertas realizaciones, el análogo de glucagón se modifica para comprender un grupo acilo por acilación de un alcano de cadena larga por un separador que se une al análogo de glucagón. En aspectos específicos, el alcano de cadena larga comprende un grupo amina, hidroxilo, o tiol que reacciona con un grupo carboxilo, o forma activada del mismo, del espaciador. Los espaciadores adecuados que comprenden un grupo carboxilo, o forma activada del mismo, se describen en el presente documento e incluyen, por ejemplo, espaciadores bifuncionales, por ejemplo, aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos, espaciadores bifuncionales hidrófilos y espaciadores bifuncionales hidrófobos.
[0090] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "forma activada de un grupo carboxilo" se refiere a un grupo carboxilo con la fórmula general R(C=O)X, en donde X es un grupo saliente y R es el péptido de glucagón
o el espaciador. Por ejemplo, las formas activadas de un grupo carboxilo pueden incluir, pero no se limitan a, cloruros de acilo, anhídridos, y ésteres. En algunas realizaciones, el grupo carboxilo activado es un éster con un éster de N-hidroxisuccinimida (NHS) como grupo saliente.
[0091] Con respecto a estos aspectos, en el que se acila un alcano de cadena larga por el análogo de glucagón o el espaciador, el alcano de cadena larga puede ser de cualquier tamaño y puede comprender cualquier longitud de cadena de carbono. El alcano de cadena larga puede ser lineal o ramificado. En ciertos aspectos, el alcano de cadena larga es un alcano C4 a C30. Por ejemplo, el alcano de cadena larga puede ser cualquiera de un alcano C4, alcano C6, alcano C8, alcano C10, alcano C12, alcano C14, alcano C16, alcano C18, alcano C20, alcano C22, alcano C24, alcano C26, alcano C28, o un alcano C30. En algunas realizaciones, el alcano de cadena larga comprende un alcano C8 a C20, por ejemplo, un alcano C14, alcano C16, o un alcano C18.
[0092] Además, en algunas realizaciones, se acila una amina, hidroxilo, o grupo tiol del análogo de glucagón con un ácido colesterol. En realizaciones específicas, el análogo de glucagón está unido con el ácido colesterol a través de un espaciador de Cys modificado, es decir, un espaciador de ácido 3-mercaptopropiónico alquilado. El espaciador de des-amino Cys alquilado puede ser, por ejemplo, un espaciador de des-amino Cys que comprende un grupo dodecaetilenglicol. En una realización, el análogo de glucagón comprende la estructura:
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[0093] Los análogos de glucagón acilados descritos en este documento se pueden modificar adicionalmente para comprender un grupo hidrófilo. En algunas realizaciones específicas, el grupo hidrófilo puede comprender una cadena de polietilenglicol (PEG). La incorporación de un grupo hidrófilo se puede realizar a través de cualquier medio adecuado, tal como cualquiera de los métodos descritos en este documento. En este sentido, el péptido de
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Fórmula III. En algunas realizaciones de ejemplo, el aminoácido de Fórmula II es el ácido amino en el que n es 1 (Cys).
[0101] En otras realizaciones, el aminoácido que comprende una amina hidroxilo, o tiol en la cadena lateral, es un aminoácido disustituido que comprende la misma estructura de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, excepto que el hidrógeno unido al carbono alfa del aminoácido de Fórmula I, Fórmula II, o fórmula III se sustituye por una segunda cadena lateral.
[0102] En algunas realizaciones, el análogo de glucagón alquilado comprende un espaciador entre el análogo y el grupo alquilo. En algunas realizaciones, el análogo de glucagón se une covalentemente al espaciador, que está unido covalentemente al grupo alquilo. En algunas realizaciones de ejemplo, el análogo de glucagón se modifica para comprender un grupo alquilo mediante la alquilación de una amina, hidroxilo, o tiol de un espaciador, cuyo espaciador está unido a una cadena lateral de un aminoácido en la posición 10, 20, 24, ó 29 del análogo de glucagón. El aminoácido al que se une el espaciador puede ser cualquier aminoácido que comprende un grupo que permite la unión al espaciador. Por ejemplo, un aminoácido que comprende NH2, -OH, o -COOH en la cadena lateral (por ejemplo, Lys, Orn, Ser, Asp, o Glu) es adecuado. En este sentido, el análogo de glucagón alquilado puede comprender la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 que comprende una o más de las modificaciones de aminoácidos descritas en el presente documento, con al menos uno de los aminoácidos en las posiciones 10, 20, 24, y 29 modificado a cualquier aminoácido que comprende una amina, hidroxilo o carboxilato en la cadena lateral.
[0103] En algunas realizaciones, el espaciador es un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo o tiol en la cadena lateral o un dipéptido o tripéptido que comprende un aminoácido que comprende una amina, hidroxilo, o tiol en la cadena lateral.
[0104] Cuando la alquilación se produce a través de un grupo amina de un espaciador, la alquilación puede tener lugar a través de la amina alfa del aminoácido o una amina de la cadena lateral. En el caso en el que la amina alfa está alquilada, el aminoácido espaciador puede ser cualquier aminoácido. Por ejemplo, el aminoácido espaciador puede ser un aminoácido hidrófobo, por ejemplo, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Met, Phe, Tyr, ácido 6-aminohexanoico, ácido 5-aminovalérico, ácido 7-aminoheptanoico y ácido 8-aminooctanoico. Alternativamente, el aminoácido espaciador puede ser un residuo ácido, por ejemplo, Asp y Glu. En el caso en el que la amina de la cadena lateral del aminoácido espaciador está alquilada, el aminoácido espaciador es un aminoácido que comprende una amina de la cadena lateral, por ejemplo, un aminoácido de Fórmula I (por ejemplo, Lys u Orn). En este caso, es posible alquilar la amina alfa y la amina de la cadena lateral del aminoácido espaciador, de manera que el análogo de glucagón se dialquila. Las realizaciones de la invención incluyen tales moléculas dialquiladas.
[0105] Cuando la alquilación se produce a través de un grupo hidroxilo de un espaciador, el aminoácido o uno de los aminoácidos del dipéptido o tripéptido puede ser un aminoácido de Fórmula II. En una realización de ejemplo específica, el aminoácido es Ser.
[0106] Cuando la alquilación se produce a través de un grupo tiol de un espaciador, el aminoácido o uno de los aminoácidos del dipéptido o tripéptido puede ser un aminoácido de Fórmula III. En una realización de ejemplo específica, el aminoácido es Cys.
[0107] En algunas realizaciones, el espaciador es un espaciador bifuncional hidrófilo. En ciertas realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófilo comprende dos o más grupos reactivos, por ejemplo, una amina, un hidroxilo, un tiol, y un grupo carboxilo o cualquiera de sus combinaciones. En ciertas realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófilo comprende un grupo hidroxilo y un carboxilato. En otras realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófilo comprende un grupo amina y un carboxilato. En otras realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófilo comprende un grupo tiol y un carboxilato. En realizaciones específicas, el espaciador comprende un amino poli (alquiloxi) carboxilato. En este sentido, el espaciador puede comprender, por ejemplo, NH2(CH2CH2O)n(CH2)mCOOH, en el que m es cualquier número entero de 1 a 6 y n es cualquier número entero de 2 a 12, tal como, por ejemplo, ácido 8-amino-3,6dioxaoctanoico, que está disponible comercialmente de Peptides International, Inc. (Louisville, KY).
[0108] En algunas realizaciones, el espaciador es un espaciador bifuncional hidrófobo. En ciertas realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófobo comprende dos o más grupos reactivos, por ejemplo, una amina, un hidroxilo, un tiol, y un grupo carboxilo o cualquiera de sus combinaciones. En ciertas realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófobo comprende un grupo hidroxilo y un carboxilato. En otras realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófobo comprende un grupo amina y un carboxilato. En otras realizaciones, el espaciador bifuncional hidrófobo comprende un grupo tiol y un carboxilato. Los espaciadores bifuncionales hidrófobos adecuados que comprenden un carboxilato, y un grupo hidroxilo o un grupo tiol son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, ácido 8hidroxioctanoico y ácido 8-mercaptooctanoico.
[0109] El espaciador (por ejemplo, aminoácido, dipéptido, tripéptido, espaciador bifuncional hidrófilo, o espaciador bifuncional hidrófobo) en realizaciones específicas tiene de 3 a 10 átomos (por ejemplo, 6 a 10 átomos de, (por ejemplo, 6, 7, 8, 9, o 10 átomos)) de longitud. En realizaciones más específicas, el espaciador tiene de aproximadamente 3 a 10 átomos (por ejemplo, 6 a 10 átomos) de longitud y el grupo alquilo es un grupo alquilo C12
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un ciclooctano o cicloheptano (por ejemplo, ácido 1-aminociclooctano-1-carboxílico). Por ejemplo, la sustitución de la posición 16 por AIB aumenta la actividad de GLP-1, en ausencia de un puente intramolecular, por ejemplo, un puente intramolecular no covalente (por ejemplo, un puente salino) o un puente intramolecular covalente (por ejemplo, una lactama). En algunas realizaciones, una, dos, tres o más de las posiciones 16, 20, 21 ó 24 están sustituidas por AIB. En realizaciones específicas, uno o ambos de los aminoácidos correspondientes a las posiciones 2, 16 de glucagón humano natural (SEQ ID NO: 1) se sustituyen por un aminoácido alfa, alfa disustituido, tal como AIB.
[0125] De acuerdo con algunas realizaciones, el análogo de glucagón que carece de un puente intramolecular comprende una o más sustituciones dentro de las posiciones de aminoácidos 12-29 con un aminoácido alfa, alfadisustituido y un grupo acilo o alquilo unido covalentemente a la cadena lateral del aminoácido en la posición 10 del análogo de glucagón. En realizaciones específicas, el grupo acilo o alquilo no es de origen natural en un aminoácido. En ciertos aspectos, el grupo acilo o alquilo no es natural para el aminoácido en la posición 10. Tales péptidos similares a glucagón acilados o alquilados que carecen de un puente intramolecular muestran mayor actividad en los receptores de GLP-1 y glucagón en comparación con los péptidos homólogos no acilados. Una mayor mejora en la actividad en los receptores de GLP-1 y glucagón se puede lograr por los péptidos similares a glucagón acilados que carecen de un puente intramolecular mediante la incorporación de un espaciador entre el grupo acilo o alquilo y la cadena lateral del aminoácido en la posición 10 del análogo. La acilación y alquilación, incorporando o no espaciadores, se describen adicionalmente en este documento.
Hélice alfa: puentes intramoleculares
[0126] En algunas realizaciones, el aminoácido que induce la hélice alfa es un aminoácido que está unido a otro aminoácido del análogo de glucagón a través de un puente intramolecular. En dichas realizaciones, cada uno de estos dos aminoácidos unidos a través de un puente intramolecular se considera un aminoácido que induce la hélice alfa. En algunas realizaciones, el análogo de glucagón comprende uno o dos puentes intramoleculares. En algunas realizaciones específicas, el análogo de glucagón comprende un puente intramolecular en combinación con al menos otro aminoácido que induce al hélice alfa, por ejemplo, un aminoácido alfa, alfa disustituido.
[0127] En algunas realizaciones, el puente intramolecular es un puente que conecta dos partes del análogo de glucagón a través de enlaces no covalentes, incluyendo, por ejemplo, interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos, interacciones hidrofóbicas, interacciones dipolo-dipolo, y similares. En este sentido, el análogo de glucagón, en ciertos aspectos, comprende un puente intramolecular no covalente. En algunas realizaciones, el puente intramolecular no covalente es un puente salino.
[0128] En algunas realizaciones, el puente intramolecular es un puente que conecta dos partes del análogo a través de enlaces covalentes. En este sentido, en ciertos aspectos, el análogo de glucagóncomprende un puente intramolecular covalente.
[0129] En algunas realizaciones, se forma el puente intramolecular (por ejemplo, puente intramolecular no covalente, puente intramolecular covalente) entre dos aminoácidos que están separados 3 aminoácidos, por ejemplo, aminoácidos en las posiciones i e i + 4, en los que i es cualquier número entero entre 12 y 25 (por ejemplo, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, y 25). Más particularmente, las cadenas laterales de los pares de aminoácidos 12 y 16, 16 y 20, 20 y 24 o 24 y 28 (pares de aminoácidos en los que i = 12, 16, 20, o 24) están unidas entre sí y, de este modo, estabilizan la hélice alfa del glucagón. Alternativamente, i puedo ser 17. En algunas realizaciones específicas, el análogo de glucagón comprende un puente intramolecular entre los aminoácidos 17 y
21. En algunas realizaciones específicas, el análogo de glucagón comprende un puente intramolecular entre los aminoácidos en las posiciones 16 y 20 o 12 y 16 y un segundo puente intramolecular entre los aminoácidos en las posiciones 17 y 21. En el presente documento se contemplan los análogos de glucagón que comprenden uno o más puentes intramoleculares. En realizaciones específicas, en las que los aminoácidos en las posiciones i e i + 4 están unidos por un puente intramolecular, el tamaño del enlazador es de aproximadamente 8 átomos, o aproximadamente 7-9 átomos.
[0130] En otras realizaciones, el puente intramolecular se forma entre dos aminoácidos que están separados dos aminoácidos, por ejemplo, aminoácidos en las posiciones j y j + 3, en los que j es cualquier número entero entre 12 y 26 (por ejemplo, 12, 13 , 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 y 26). En algunas realizaciones específicas, j es 17. En realizaciones específicas, en las que los aminoácidos en las posiciones j y j + 3 están unidos por un puente intramolecular, el tamaño del enlazador es de aproximadamente 6 átomos, o aproximadamente 5 a 7 átomos.
[0131] En otras realizaciones, se forma el puente intramolecular entre dos aminoácidos que están separados 6 aminoácidos, por ejemplo, aminoácidos en las posiciones k y k + 7, en las que k es cualquier número entero entre 12 y 22 (por ejemplo, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, y 22). En algunas realizaciones específicas, k es 12, 13, o
17. En una realización de ejemplo, k es 17.
Hélice alfa: aminoácidos implicados en puentes intramoleculares
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