ES2602748T3 - Composición farmacéutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo Download PDF

Info

Publication number
ES2602748T3
ES2602748T3 ES08787264.4T ES08787264T ES2602748T3 ES 2602748 T3 ES2602748 T3 ES 2602748T3 ES 08787264 T ES08787264 T ES 08787264T ES 2602748 T3 ES2602748 T3 ES 2602748T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutical composition
inhibitor
dpp
glucopyranosyl
benzene derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08787264.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dugi
Michael Mark
Leo Thomas
Frank Himmelsbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39870130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2602748(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2602748T3 publication Critical patent/ES2602748T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo 1-cloro-4-(ß- D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)bencil]benceno en combinación con el inhibidor de DPP IV 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo Campo tecnico de la invencion
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo como se describe mas adelante junto con un inhibidor de DPP IV como se especifica mas adelante, que es adecuado en el tratamiento o prevencion de una o mas afecciones seleccionadas entre diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas e hiperglucemia.
Ademas, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica para uso en metodos
- para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico;
- para mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica
posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c;
- para prevenir, frenar, retrasar o revertir la progresion de la alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion
de la glucosa sangumea en ayunas, la resistencia a la insulina y/o el smdrome metabolico hasta la diabetes
mellitus de tipo 2;
- para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno o afeccion seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus;
- para reducir el peso corporal o prevenir un aumento del peso corporal o facilitar una reduccion del peso corporal;
- para prevenir o tratar la degeneracion de celulas beta pancreaticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o restablecer la funcionalidad de la secrecion de insulina pancreatica;
- para prevenir, frenar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulacion anormal de grasa en el hngado;
- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina,
en pacientes que lo necesitan, caracterizado por que se administra un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo como se define mas adelante en la presente memoria en combinacion o de manera alternada con un inhibidor de DPP IV como se define mas adelante en la presente memoria.
Antecedentes de la Invencion
En la tecnica anterior se describen derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, por ejemplo en los documentos WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870 y WO 2008/055940. Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo se proponen como inductores de la excrecion de azucar en la orina y como medicamentos para el tratamiento de la diabetes.
En el documento WO 2005/092877 se describen derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, entre otros 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno, como inhibidores de SGLT y se mencionan combinaciones de tales derivados con agentes antidiabeticos.
La filtracion renal y la recaptacion de glucosa contribuyen, entre otros mecanismos, a mantener en estado estable la concentracion de la glucosa plasmatica y, por tanto, pueden servir como un objeto antidiabetico. La recaptacion de glucosa filtrada a traves de las celulas epiteliales del rinon tiene lugar a traves de cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) localizados en las membranas de borde en cepillo de los tubulos a lo largo del gradiente de sodio (1). Existen al menos tres isoformas de SGLT que se diferencian en su patron de expresion, asf como en sus propiedades ffsico-qmmicas (2). El SGLT2 se expresa exclusivamente en el rinon (3), mientras que el SGLT1 se expresa ademas en otros tejidos, como el intestino, colon, musculo esqueletico y cardfaco (4;5). Se ha descubierto que el SGLT3 es un detector de glucosa en celulas intersticiales del intestino, sin ninguna funcion transportadora (6). Potencialmente, otros genes relacionados, pero aun no caracterizados, pueden contribuir tambien a la recaptacion renal de la glucosa (7, 8’ 9). En la normoglucemia, la glucosa es completamente absorbida por los SGLT en el rinon, mientras que la capacidad de recaptacion del rinon se satura con una concentracion de glucosa mayor que 10 mM, dando como resultado la glucosuria ("diabetes mellitus"). Esta concentracion umbral puede disminuirse mediante la inhibicion de SGLT2. Se ha demostrado en experimentos con el inhibidor de SGLT florizina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
que la inhibicion de SGLT inhibe parcialmente la recaptacion de glucosa desde el filtrado glomerular hacia la sangre, conduciendo a una disminucion en las concentraciones sangumeas de glucosa y a la glucosuria (10;11).
(1) Wright, E.M. (2001), Am. J. Renal Physiol., 280, F10-F18;
(2) Wright, E.M. et al. (2004), Pflugers Arch, 447(5):510-518;
(3) You, G. et al. (1995), J. Biol. Chem, 270(49), 29365-29371;
(4) Pajor A.M., Wright E.M. (1992), J. Biol. Chem., 267(6):3557-3560;
(5) Zhou, L. et al. (2003), J. Cell. Biochem., 90:339-346;
(6) Diez-Sampedro, A. et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(20), 11753-11758;
(7) Tabatabai, N.M. (2003), Kidney Int., 64, 1320-1330;
(8) Curtis, R.A.J. (2003), solicitud de patente de Estados Unidos 2003/0054453;
(9) Bruss, M. y Bonisch, H. (2001), Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney (Genbank n° de registro AJ305237);
(10) Rossetti, L. et al. (1987), J. Clin. Invest., 79, 1510-1515;
(11) Gouvea, W.L. (1989), Kidney Int., 35(4):1041-1048,
Los inhibidores de DPP IV representan una nueva clase de agentes que se estan desarrollando para el tratamiento o mejora del control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2.

Por ejemplo, se describen inhibidores de DPP IV y sus usos en los documentos WO 2002/068420, WO

2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO

2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO 2007/014886; WO

2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO
2008/017670; WO 2007/054201 o WO 2007/128761.
En el documento WO 2004/018468 se describen inhibidores de DPP IV, entre otros la 1-[(4-metil-quinazolin-2- il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantiini, y se mencionan combinaciones con agentes antidiabeticos.
La diabetes de tipo 2 es una enfermedad con una incidencia cada vez mayor que, debido a la alta frecuencia de las complicaciones, conduce a una significativa reduccion de la esperanza de vida. Debido a las complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, la diabetes de tipo 2 es, en la actualidad, la causa mas frecuente de la perdida de vision de aparicion en la vida adulta, insuficiencia renal y amputaciones en el mundo industrializado. Ademas, la presencia de la diabetes de tipo 2 esta asociada con un aumento de dos a cinco veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Despues de sufrir la enfermedad durante mucho tiempo, la mayona de los pacientes con diabetes de tipo 2 finalmente no responden a la terapia oral y se hacen dependientes de insulina, necesitando inyecciones diarias y multiples mediciones diarias de la glucosa.
El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study; "Estudio prospectivo sobre la diabetes en el Reino Unido") demostro que un tratamiento intensivo con metformina, sulfonilureas o insulina produda solo una mejora limitada del control glucemico (diferencia en HbA1c de aproximadamente 0,9%). Ademas, incluso en pacientes dentro del tratamiento intensivo, el control glucemico se deterioraba significativamente a lo largo del tiempo, y esto se atribuyo al deterioro de la funcion de las celulas p. Es importante que el tratamiento intensivo no se asocio con una reduccion significativa de las complicaciones macrovasculares, es decir, acontecimientos cardiovasculares.
Por lo tanto, existe una necesidad medica no satisfecha de metodos, medicamentos y composiciones farmaceuticas con una buena eficacia en relacion con el control glucemico, con respecto a las propiedades modificadoras de la enfermedad y con respecto a la reduccion de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y que al mismo tiempo muestren un mejor perfil de seguridad.
Objeto de la presente invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y su uso para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico, en particular diabetes mellitus de tipo 2.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y su uso para mejorar el control glucemico en un paciente que lo necesite.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Otro objeto de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y su uso para prevenir, frenar o retrasar la progresion desde la alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), la alteracion de la glucosa sangumea en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o el smdrome metabolico hasta la diabetes mellitus de tipo 2.
Incluso otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y su uso para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno o afeccion del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y su uso para reducir el peso o prevenir un aumento de peso en un paciente que lo necesite.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una nueva composicion farmaceutica con una alta eficacia para el tratamiento de trastornos metabolicos, en particular, de la diabetes mellitus, alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteracion de la glucosa sangumea en ayunas (IFG) y/o hiperglucemia, que tenga propiedades farmacologicas y/o farmacocineticas y/o ffsico-qmmicas de buenas a muy buenas.
Otros objetos de la presente invencion seran obvios para los especialistas en la tecnica a partir de la anterior descripcion, de lo sucesivo y de los ejemplos.
Sumario de la invencion
Dentro del alcance de la presente invencion se ha descubierto que, sorprendentemente, una composicion farmaceutica que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)- 2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno puede usarse ventajosamente junto con el inhibidor de DPP IV 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico, en particular para mejorar el control glucemico en pacientes. Esto abre nuevas posibilidades terapeuticas en el tratamiento y prevencion de la diabetes mellitus de tipo 2, el sobrepeso, la obesidad, las complicaciones de la diabetes mellitus y los estados de enfermedad cercanos.
Por lo tanto, en un primer aspecto la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3- iloxi)-bencil]-benceno en combinacion con el inhibidor de DPP IV 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1- il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para uso en prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico seleccionado entre el grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y smdrome metabolico en un paciente que lo necesita, caracterizado por que se administra un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo como se ha definido anteriormente y como se define mas adelante en la presente memoria en combinacion o de manera alternada con un inhibidor de DPP IV como se ha definido anteriormente o se define mas adelante.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una comnposicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c en un paciente que lo necesita.
La composicion farmaceutica segun la presente invencion puede tener tambien valiosas propiedades modificadoras de la enfermedad con respecto a enfermedades o afecciones relacionadas con alteraciones de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteraciones de la glucosa sangumea en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o el smdrome metabolico.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para prevenir, frenar, retrasar o revertir la progresion desde una alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o desde el smdrome metabolico a diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente que lo necesite.
Como por medio del uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion se consigue una mejora del control glucemico en pacientes que lo necesitan, tambien pueden tratarse las afecciones y/o enfermedades relacionadas o causadas por un aumento del nivel de glucosa sangumea.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en un metodo para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar una afeccion o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa, isquemia de tejidos, arteriosclerosis, infarto de miocardio, apoplejfa y enfermedad oclusiva periferica arterial, en un paciente que lo necesita. La expresion "isquemia de tejidos" comprende, en particular, macroangiopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, curacion dificultosa de heridas y ulcera diabetica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Por medio de la administracion de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y debido a la actividad inhibidora de SGLT2 del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo, los niveles sangumeos de glucosa en exceso no se convierten en formas de almacenamiento insolubles tales como grasa, sino que se excretan a traves de la orina del paciente. Por lo tanto, como resultado no aumenta el peso o incluso se consigue una reduccion en el peso corporal.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en un metodo para reducir el peso corporal o prevenir un aumento del peso corporal o facilitar una reduccion del peso corporal en un paciente que lo necesita.
El efecto farmacologico del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo en la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es independiente de la insulina. Por lo tanto, es posible una mejora del control glucemico sin una carga adicional sobre las celulas beta pancreaticas. Mediante la administracion de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion puede retardarse o prevenirse la degeneracion de las celulas beta y el deterioro de la funcionalidad de las celulas beta tal como, por ejemplo, la apoptosis o necrosis de las celulas beta pancreaticas. Ademas, puede mejorarse o restablecerse la funcionalidad de las celulas pancreaticas, y aumentar el numero y el tamano de celulas beta pancreaticas. Puede demostrarse que el estado de diferenciacion e hiperplasia de las celulas beta pancreaticas alteradas por la hiperglucemia pueden normalizarse por tratamiento con una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en un metodo para prevenir, frenar, retrasar o tratar la degeneracion de las celulas beta pancreaticas y/o la reduccion de la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o restablecer la funcionalidad de la secrecion de insulina pancreatica en un paciente que lo necesite.
Por medio de la administracion de una combinacion o composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, puede reducirse o inhibirse una acumulacion anomala de grasa en el Mgado. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en un metodo para prevenir, frenar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulacion anomala de grasa en el hfgado en un paciente que lo necesita. Las enfermedades o afecciones que se atribuyen a una acumulacion anormal de grasa en el hngado se seleccionan particularmente entre el grupo que consiste en hngado graso general, hngado graso no alcoholico (NAFL), esteatohepatitis no alcoholica (NASH), hngado graso inducido por hiperalimentacion, hngado graso diabetico, hngado graso inducido por alcohol o hngado graso toxico.
Como resultado de esto, otro aspecto de la invencion proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en un metodo para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina en un paciente que lo necesita.
Definiciones
La expresion "ingrediente activo" de una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion se refiere al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y/o el inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion.
La expresion "mdice de masa corporal" o "IMC" de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido entre el cuadrado de la altura en metros, de forma que el IMC tiene unidades de kg/m2
El termino "sobrepeso" se define como la afeccion en la que el individuo tiene un IMC de 25 kg/irP o mayor, y menor de 30 kg/mP. Los terminos "sobrepeso" y "preobeso" se utilizan de forma intercambiable.
El termino "obesidad" se define como la afeccion en la que el individuo tiene un IMC igual o mayor que 30 kg/mP. Segun una definicion de la OMS, el termino obesidad puede clasificarse como sigue: la expresion "obesidad de clase I" es el trastorno en el que el IMC es igual o mayor que 30 kg/mP, pero menor que 35 kg/mP; la expresion "obesidad de clase II" es el trastorno en el que el IMC es igual o mayor que 35 kg/mP, pero menor que 40 kg/mP; la expresion "obesidad de clase III" es la afeccion en la que el IMC es igual o mayor que 40 kg/mP.
La expresion "obesidad visceral" se define como la afeccion en la que se mide una proporcion de cintura a cadera mayor o igual que 1,0 en hombres y 0,8 en mujeres. Define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de prediabetes.
La expresion "obesidad abdominal" se define, normalmente, como la afeccion en la que la circunferencia de la cintura es > 40 pulgadas o 102 cm en hombres y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres. Con respecto a la etnia japonesa o a pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede definirse como una circunferencia de la cintura > 85 cm en hombres y >90 cm en mujeres (vease, por ejemplo, el comite de investigacion para el diagnostico del smdrome metabolico en Japon).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El termino "euglucemia" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa sangumea en ayunas dentro del intervalo normal mayor que 70 mg/dl (3,89 mol/l) y menor de 110 mg/dl (6,11 mmol/l). La expresion "en ayunas" tiene el significado normal como termino medico.
El termino "hiperglucemia" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa sangumea en ayunas por encima del intervalo normal, mayor que 110 mg/dl (6,11 mmol/l). La expresion "en ayunas" tiene el significado normal como termino medico.
El termino "hipoglucemia" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa en sangre por debajo del intervalo normal de 60 a 115 mg/dl (de 3,3 a 6,3 mmol/l).
La expresion "hiperglucemia posprandial" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa sangumea o de glucosa en suero posprandial a las 2 horas mayor que 200 mg/dl (11,11 mmol/l).
La expresion "alteracion de los niveles sanguineos de glucosa en ayunas" o "IFG" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion sangumea de glucosa en ayunas o una concentracion serica de glucosa en ayunas en un intervalo de 100 a 125 mg/dl (es decir, de 5,6 a 6,9 mmol/l), en particular mayor de 110 mg/dl y menor de 126 mg/dl (7,00 mmol/l). Un sujeto con "niveles normales de glucosa en ayunas" tiene una concentracion de glucosa en ayunas menor de 100 mg/dl, es decir menor de 5,6 mmol/l.
La expresion "alteracion de la tolerancia a la glucosa" o "IGT" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa en la sangre o una concentracion de glucosa en suero a las 2 horas mayor que 140 mg/dl (7,78 mmol/l) y menor que 200 mg/dl (11,11 mmol/l). La alteracion de la tolerancia a la glucosa, es decir, la concentracion de glucosa en la sangre o de glucosa en suero posprandial a las 2 horas puede medirse como el nivel de azucar en la sangre en mg de glucosa por dl de plasma 2 horas despues de ingerir 75 g de glucosa despues del ayuno. Un sujeto con una "tolerancia normal a la glucosa" tiene una concentracion de glucosa posprandial de 2 horas en sangre o en suero menor de 140 mg/dl (7,78 mmol/l).
El termino "hiperinsulinemia" se define como la afeccion en la que un sujeto con resistencia a la insulina, con o sin euglucemia, tiene una concentracion de insulina en suero o plasma, en ayunas o posprandial, elevada por encima de lo normal, teniendo los individuos delgados sin resistencia a la insulina una relacion entre cintura y cadera < 1,0 (en el caso de los hombres) o < 0,8 (en el caso de las mujeres).
Las expresiones "sensibilizacion a la insulina", "mejora de la resistencia a la insulina" o "disminucion de la resistencia a la insulina" son sinonimas y se utilizan de modo intercambiable.
La expresion "resistencia a la insulina" se define como un estado en el que se requieren unos niveles de insulina en la circulacion en exceso de la respuesta normal a una carga de glucosa, para mantener el estado euglucemico (Ford E.S., et al., JAMA., (2002), 287:356-359). Un metodo para determinar la resistencia a la insulina es el ensayo de pinzamiento euglucemico-hiperinsulinemico. La proporcion de insulina a glucosa se determina dentro del alcance de una tecnica combinada de infusion de insulina-glucosa. Se determina que existe resistencia a la insulina si la absorcion de glucosa esta por debajo del 25° percentil de la poblacion de fondo investigada (definicion de la OMS). Un poco menos trabajosos que el ensayo de pinzamiento son los denominados modelos mmimos en los que, durante un ensayo de tolerancia a la glucosa intravenosa, las concentraciones de insulina y glucosa en la sangre se miden a intervalos de tiempo fijos y, a partir de estos, se calcula la resistencia a la insulina. Con este metodo, no es posible distinguir entre resistencia hepatica y periferica a la insulina.
Ademas, la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente con resistencia a la insulina a la terapia, la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia pueden cuantificarse evaluando la puntuacion de "valoracion del modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA-IR)", un indicador fiable de la resistencia a la insulina (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-365). Tambien se hace referencia a metodos para la determinacion del mdice HOMA para la sensibilidad a la insulina (Matthews et al., Diabetologia, 1985, 28; 412-419), de la proporcion de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes, 2003, 52(supl. 1): A459) y a un estudio euglucemico de pinzamiento. Ademas, los niveles plasmaticos de adiponectina pueden controlarse como sustituto potencial de la sensibilidad a la insulina. La estimacion de la resistencia a la insulina mediante la puntuacion del modelo de evaluacion de la homeostasis (HOMA)-IR se calcula con la formula (Galvin P., et al., Diabet. Med., 1992, 9:921-928):
HOMA-IR = [insulina serica en ayunas (|iU/ml)] x [glucosa plasmatica en ayunas (mmol/l)/22,5]
Como norma, se utilizan otros parametros en la practica clmica diaria para evaluar la resistencia a la insulina. Preferiblemente, se utiliza la concentracion de trigliceridos del paciente, por ejemplo, puesto que unos niveles mayores de trigliceridos se correlacionan significativamente con la presencia de resistencia a la insulina.
Los pacientes con una predisposicion para el desarrollo de IGT o IFG, o de diabetes de tipo 2 son los que tienen euglucemia con hiperinsulinemia y son, por definicion, resistentes a la insulina. Un paciente tfpico con resistencia a la insulina normalmente tiene sobrepeso o es obeso. Si puede detectarse resistencia a la insulina, esto es una indicacion particularmente fuerte de presencia de pre-diabetes. Por lo tanto, es posible que para mantener la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
homoeostasis de la glucosa, una persona necesite 2-3 veces mas insulina que una persona sana, sin que esto produzca smtomas clmicos.
Los metodos para investigar la funcion de las celulas beta pancreaticas son similares a los metodos anteriores con respecto a la sensibilidad a la insulina, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina: Una mejora de la funcion de las celulas beta puede medirse, por ejemplo, por medio de la determinacion del mdice HOMA para la funcion de las celulas beta (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-419), de la proporcion de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes, 2003, 52(supl.1): A459), la secrecion de insulina/peptido C despues de un ensayo de tolerancia a la glucosa oral o un ensayo de tolerancia a comida, o empleando un estudio de pinzamiento hiperglucemico y/o un modelo mmimo despues de un ensayo de tolerancia a la glucosa intravenoso con toma de muestras frecuentes (Stumvoll et al., Eur. J. Clin. Invest., 2001, 31: 380-381).
El termino "prediabetes" es la afeccion en la que un individuo esta predispuesto al desarrollo de diabetes de tipo 2. La prediabetes extiende la definicion de alteracion de la tolerancia a la glucosa para incluir individuos con un nivel de glucosa sangumea en ayunas dentro del intervalo normal alto > 100 mg/dl (J. B. Meigs, et al., Diabetes, 2003; 52:1475-1484) e hiperinsulinemia en ayunas (concentracion de insulina en plasma elevada). La base cientffica y medica para identificar la prediabetes como amenaza grave para la salud se expone en un informe de opinion titulado "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" emitido conjuntamente por la American Diabetes Association y el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Diabetes Care, 2002; 25:742-749).
Los individuos con probabilidad de tener resistencia a la insulina son los que tienen dos o mas de los siguientes atributos: 1) sobrepeso u obesos, 2) hipertension arterial, 3) hiperlipidemia, 4) uno o mas parientes de primer grado con un diagnostico de IGT, IFG o diabetes de tipo 2. En estos individuos puede confirmarse la resistencia a la insulina calculando la puntuacion HOMA-IR. Para los objetos de esta invencion, la resistencia a la insulina se define como el trastorno clmico en el que el individuo tiene una puntuacion HOMA-IR > 4,0, o una puntuacion HOMA-IR por encima del lfmite superior normal, segun la definicion del laboratorio que realice los ensayos de glucosa e insulina.
La expresion "diabetes de tipo 2" se define como el trastorno en el que un sujeto tiene una concentracion sangumea de glucosa o concentracion serica de glucosa en ayunas mayor que 125 mg/dl (6,94 mmol/l). La medicion de los valores de la glucosa en la sangre es un procedimiento convencional en los analisis medicos rutinarios. Si se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa, el nivel sangumeo de azucar de un diabetico sera superior a 200 mg de glucosa per dl (11,1 mmol/l) de plasma 2 horas despues de haber tomado 75 g de glucosa con el estomago vado. En un ensayo de tolerancia a la glucosa se administran 75 g de glucosa por via oral al paciente que se esta ensayando despues de 10-12 horas de ayuno, y el nivel sangumeo de azucar se registra inmediatamente antes de ingerir la glucosa, y 1 y 2 horas despues de ingerirla. En un sujeto sano, el nivel sangumeo de azucar antes de tomar glucosa estara entre 60 y 110 mg por dl de plasma, sera menor de 200 mg por dl 1 hora despues de tomar la glucosa y sera menor de 140 mg por dl despues de 2 horas. Si despues de 2 horas el valor esta comprendido entre 140 y 200 mg, se considera una tolerancia anomala a la glucosa.
La expresion "diabetes mellitus de tipo 2 en estadfo avanzado" incluye pacientes con un fallo secundario al farmaco, indicacion de terapia con insulina y progresion a complicaciones micro- y macrovasculares, por ejemplo, nefropatfa diabetica o enfermedad cardiaca coronaria (CHD).
El termino "HbA1c" se refiere al producto de una glicacion no enzimatica de la cadena B de la hemoglobina. Su determinacion es bien conocida por los especialistas en la tecnica. En el control del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c tiene una importancia excepcional. Puesto que su produccion depende esencialmente del nivel de azucar en la sangre y la vida de los eritrocitos, la HbA1c, en el sentido de una "memoria del azucar en la sangre", refleja los niveles medios de azucar en la sangre de las 4-6 semanas anteriores. Los pacientes diabeticos cuyo valor de HbA1c esta coherentemente bien ajustado mediante un tratamiento intensivo de la diabetes (es decir, < 6,5 % de la hemoglobina total en la muestra), estan significativamente mejor protegidos contra la microangiopatfa diabetica. Por ejemplo, la metformina por sf misma consigue una mejora media en el valor de HbA1c en el diabetico del orden de 1,0 - 1,5%. Esta reduccion del valor de HbA1C no es suficiente en todos los diabeticos para lograr el intervalo diana deseado de < 6,5% y preferiblemente < 6% de HbA1c.
El "smdrome metabolico", tambien denominado "smdrome X" (cuando se usa en el contexto de un trastorno metabolico), tambien llamado "smdrome dismetabolico" es un smdrome complejo con la caractenstica fundamental de presentar resistencia a la insulina (Laaksonen D.E., et al., Am. J. Epidemia., 2002,156:1070-1077). De acuerdo con directrices del ATP III/NCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and The Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA: Journal of the American Medical Association (2001), 285:2486-2497), se realiza un diagnostico de smdrome metabolico cuando estan presentes tres o mas de los siguientes factores de riesgo:
1. Obesidad abdominal, definida como una circunferencia de cintura > 40 pulgadas o 102 cm en hombres, y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres; o con respecto a la etnia japonesa o pacientes japoneses, se define como un circunferencia de la cintura > 85 cm en hombres, y >90 cm en mujeres;
2. Trigliceridos: >150 mg/dl
5
10
15
20
25
30
35
40
3. Colesterol HDL < 40 mg/dl en hombres
4. Presion sangumea > 130/85 mm de Hg (SBP >130 o DBP > 85)
5. Glucosa sangumea en ayunas >110 mg/dl
Las definiciones de NCEP se han validado (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002), 156:1070-7). Los trigliceridos y el colesterol HDL en la sangre tambien pueden determinate mediante metodos convencionales en el analisis medico y se describen, por ejemplo, en Thomas L. (editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.
De acuerdo con una definicion usada comunmente, se diagnostica hipertension si la presion sangumea sistolica (SBP) excede de un valor de 140 mm Hg y la presion sangumea diastolica (DBP) excede de un valor de 90 mm Hg. Si un paciente sufre diabetes manifiesta, en la actualidad se recomienda reducir la presion sangumea sistolica a un nivel por debajo de 130 mm de Hg, y reducir la presion sangumea diastolica hasta un nivel por debajo de 80 mm de Hg.
Las expresiones "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapeutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afeccion, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapeutico puede ser un tratamiento sintomatico para aliviar los smtomas de la indicacion espedfica o un tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicacion o detener o frenar la progresion de la enfermedad. De esta manera, las composiciones y metodos de la presente invencion pueden usarse, por ejemplo, como tratamiento terapeutico durante un periodo de tiempo asf como para terapia cronica.
Las expresiones "tratamiento profilactico", "tratamiento preventivo" y "prevencion" se usan indistintamente y comprenden el tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afeccion mencionada anteriormente, reduciendose de esta manera dicho riesgo.
Descripcion detallada
Los aspectos de acuerdo con la presente invencion, en particular la composicion farmaceutica y sus usos, se refieren al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
(9) 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno.
De acuerdo con esta invencion, debe entenderse que la definicion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo indicado anteriormente tambien comprende sus hidratos, solvatos y formas polimorficas de los mismos. En relacion con el compuesto preferido (9), en la solicitud de patente internacional WO 2006/117359 que se incorpora en la presente memoria en su totalidad, se describe una forma cristalina ventajosa. Esta forma cristalina posee buenas propiedades de solubilidad que permiten una buena biodisponibilidad del inhibidor de SGLT2. Ademas, la forma cristalina es ffsico-qmmicamente estable y, por lo tanto, proporciona buena estabilidad durante el almacenamiento.
Los aspectos de acuerdo con la presente invencion, en particular la composicion farmaceutica y sus usos, se refieren al inhibidor de DPP IV como se ha definido anteriormente y como se define mas adelante en la presente memoria, o profarmacos del mismo, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo:
En relacion con la primera realizacion (realizacion A), son inhibidores de DPP IV preferidos todos y cada uno de los siguientes compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables:
(A):1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (vease el documento WO 2004/018468, Ejemplo 2(142)):
O
imagen1
imagen2
V r
N v
nh2
Este inhibidor de DPP IV se distingue de inhibidores de DPP IV estructuralmente comparables ya que combina una potencia excepcional y un efecto de larga duracion con propiedades farmacologicas favorables, selectividad por receptores y un perfil de efectos secundarios favorable o proporcionan ventajas terapeuticas o mejoras inesperadas cuando se combinan con otras sustancias farmaceuticas activas. Su preparacion se describe en las publicaciones mencionadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
De acuerdo con esta invencion, debe entenderse que la definicion del inhibidor de DPP IV indicado anteriormente tambien comprende sus sales farmaceuticamente aceptables asf como hidratos, solvatos y formas polimorficas de los mismos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimorficas de los mismos, se mencionan en particular los que se indican anteriormente y mas adelante en la presente memoria.
La combinacion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion mejora significativamente el control glucemico, en particular en pacientes como los descritos mas adelante, en comparacion con una monoterapia usando el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV. La mejora del control glucemico se determina como un aumento de la reduccion de la glucosa sangumea y un aumento de la reduccion de la HbA1c. Con la monoterapia en un paciente, en particular en pacientes como los descritos mas adelante, es frecuente que el control glucemico no mejore adicionalmente de una manera significativa por medio de la administracion del farmaco por encima de una cierta dosis maxima. Ademas, un tratamiento a largo plazo usando una dosis maxima puede ser indeseable en vista de los posibles efectos secundarios. Por lo tanto, no puede conseguirse un control glucemico completo en todos los pacientes por medio de una monoterapia usando el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV. En estos pacientes puede producirse una progresion de la diabetes mellitus y pueden aparecer complicaciones asociadas con la diabetes mellitus tales como complicaciones macrovasculares. La composicion farmaceutica, asf como sus usos de acuerdo con la presente invencion, permiten una reduccion del valor de HbA1c a un intervalo diana deseado, por ejemplo < 7 % y preferiblemente < 6,5 %, para un mayor numero de pacientes en comparacion con una monoterapia correspondiente.
Ademas, la combinacion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion permite una reduccion en la dosis del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV o los dos ingredientes activos. Una reduccion de la dosis es beneficiosa para pacientes que podnan padecer de otra manera efectos secundarios con una monoterapia usando una dosis mayor del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV. Por lo tanto, la composicion farmaceutica, asf como sus usos de acuerdo con la presente invencion, muestran menos efectos secundarios, haciendo de esta manera que la terapia sea mas tolerable y mejorando el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes.
Una monoterapia usando el inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion no depende de la capacidad secretora de insulina o de la sensibilidad a la insulina del paciente. Por otro lado, un tratamiento con la administracion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invencion no depende de la capacidad secretora de insulina ni de la sensibilidad a la insulina del paciente. Por lo tanto, cualquier paciente, independientemente de los niveles de insulina prevalentes o de la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia, puede beneficiarse de una terapia usando una combinacion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion. Independientemente de sus niveles de insulina prevalentes, de su resistencia a la insulina o de la hiperinsulinemia, estos pacientes pueden tratarse con el inhibidor de DPP IV debido a la administracion combinada o alternada del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo.
El inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion puede - por medio de aumentos en los niveles de GLP- 1 activo - reducir la secrecion de glucagon en un paciente. Por lo tanto, esto limitara la produccion de glucosa hepatica. Ademas, los niveles de GLP-1 activo elevados producidos por el inhibidor de DPP IV tendran efectos beneficiosos sobre la regeneracion y la neogenesis de celulas beta. Todas estas caractensticas del inhibidor de DPP IV hacen que una combinacion con un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sea bastante util y terapeuticamente relevante.
Cuando esta invencion se refiere a pacientes que requieren tratamiento o prevencion, se refiere principalmente al tratamiento y la prevencion en seres humanos, pero la composicion farmaceutica tambien puede utilizarse de conformidad en medicina veterinaria con mairnferos.
Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, por medio de la administracion de la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y en particular en vista de la alta actividad inhibidora de SGLT2 del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo, se excreta el exceso de glucosa sangumea a traves de la orina del paciente, de manera que no se produce un aumento de peso o incluso se puede producir una reduccion del peso corporal. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion es ventajosamente adecuado en los pacientes que necesitan dicho tratamiento o profilaxis, que tienen un diagnostico de una o mas afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso, obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III, obesidad visceral y obesidad abdominal o para los individuos en los que esta contraindicado un aumento de peso.
La composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y, en particular, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo presenta una eficacia muy buena con respecto al control glucemico, en particular en relacion con una reduccion de los niveles plasmaticos de glucosa en ayunas, la glucosa plasmatica posprandial y/o la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Administrando una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion se consigue una reduccion de HbA1c igual o mayor que preferiblemente 0,5%, incluso mas preferiblemente igual o mayor que 1,0%, y la reduccion esta particularmente en el intervalo de 1,0% a 1,5%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ademas, el uso de acuerdo con esta invencion es aplicable ventajosamente en los pacientes que muestran una, dos o mas de las siguientes afecciones:
(a) una concentracion de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor que 110 mg/dl, en particular mayor que 125 mg/dl;
(b) una concentracion de glucosa en plasma posprandial igual o mayor que 140 mg/dl;
(c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6,5%, en particular igual o mayor que 8,0%.
La presente invencion tambien describe la composicion farmaceutica para uso en mejorar el control glucemico en pacientes que tienen diabetes de tipo 2 o que muestran primeros signos de pre-diabetes. Por tanto, la invencion tambien incluye la prevencion de la diabetes. Por lo tanto, si una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion se usa para mejorar el control glucemico en cuanto se presenta uno de los signos mencionados anteriormente de pre-diabetes, puede retrasarse o prevenirse el inicio de una diabetes mellitus de tipo 2 manifiesta.
Ademas, la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes con dependencia de la insulina, es decir en pacientes que se tratan o que debenan tratarse o que necesitan tratamiento con insulina o un derivado de insulina o un sustituto de insulina o una formulacion que comprende insulina o un derivado o sustituto de la misma. Estos pacientes incluyen pacientes con diabetes de tipo 2 y pacientes con diabetes de tipo 1.
Puede observarse que por medio del uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, puede conseguirse una mejora del control glucemico incluso en los pacientes que tienen un control glucemico insuficiente en particular a pesar del tratamiento con un farmaco antidiabetico, por ejemplo a pesar de la dosis maxima tolerada de monoterapia oral con metformina o un inhibidor de SGLT2, en particular el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invencion, o un inhibidor de DPP IV, en particular el inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion. Una dosis maxima tolerada con respecto a la metformina es, por ejemplo, 850 mg tres veces diarias o cualquier equivalente a esto. Una dosis maxima tolerada con respecto al inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invencion, es, por ejemplo, 100 mg, preferiblemente 50 mg o incluso 30 mg una vez al dfa o cualquier equivalente de la misma. Una dosis maxima tolerada con respecto al inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion, en particular con respecto al compuesto (A) (1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)- xantina) es, por ejemplo, 10 mg una vez al dfa o cualquier equivalente de la misma. Una dosis maxima tolerada es, por ejemplo, 100 mg de sitagliptina una vez al dfa o cualquier equivalente de la misma. En el alcance de la presente invencion, la expresion "control glucemico insuficiente" significa una situacion en la que los pacientes muestran valores de HbA1c por encima de 6,5%, en particular por encima de 8%.
Por lo tanto, de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, se proporciona la composicion farmaceutica para uso en un metodo para mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c en un paciente que lo necesita, al que se le ha diagnosticado una alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas (IFG), resistencia a la insulina, smdrome metabolico y/o diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2, caracterizado por que se administra el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo como se ha definido anteriormente y como se define mas adelante en la presente memoria en combinacion o de manera alternada con el inhibidor de dPp IV como se ha definido anteriormente y como se define mas adelante.
La reduccion del nivel sangumeo de glucosa por medio de la administracion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con esta invencion es independiente de insulina. Por lo tanto, una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se les han diagnosticado una o mas de las siguientes afecciones
- resistencia a la insulina,
- hiperinsulinemia,
- prediabetes,
- diabetes mellitus de tipo 2, en particular que tengan una diabetes mellitus de tipo 2 en estadfo avanzado.
- diabetes mellitus de tipo 1.
Ademas, una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se les han diagnosticado una o mas de las siguientes afecciones
(a) obesidad (incluyendo obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal,
(b) nivel de trigliceridos en sangre > 150 mg/dl,
(c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes de sexo femenino, y < 50 mg/dl en pacientes de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
sexo masculino,
(d) una presion sangumea sistolica > 130 mm de Hg, y una presion sangumea diastolica > 85 mm de Hg,
(e) un nivel de glucosa sangumea en ayunas >110 mg/dl.
Se supone que los pacientes a los que se les ha diagnosticado alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteracion de la glucosa sangumea en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o smdrome metabolico tienen un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad cardiovascular tal como, por ejemplo, infarto de miocardio, enfermedad cardfaca coronaria, insuficiencia cardfaca, acontecimientos tromboembolicos. Un control glucemico de acuerdo con esta invencion puede producir una reduccion de los riesgos cardiovasculares.
Una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, en particular debido al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo presente en dicha composicion, presenta un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, ventajosamente es posible un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion en los pacientes en los que esta contraindicada una monoterapia con otro farmaco antidiabetico, tal como por ejemplo metformina, y/o en los que tienen intolerancia a dichos farmacos a dosis terapeuticas. En particular, ventajosamente es posible un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion en los pacientes que muestran o que tienen un mayor riesgo de uno o mas de los siguientes trastornos: insuficiencia o enfermedades renales, enfermedades cardfacas, insuficiencia cardfaca, enfermedades hepaticas, enfermedades pulmonares, estados catabolicos y/o peligro de acidosis por lactato, o pacientes de sexo femenino que estan embarazadas o durante la lactancia.
Ademas, puede observarse que la administracion de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion no produce riesgo o produce un bajo riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, ventajosamente tambien es posible un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion en los pacientes que muestran o que tienen un mayor riesgo de hipoglucemia.
Una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento o profilaxis a largo plazo de las enfermedades y/o afecciones que se han descrito anteriormente en este documento y que se describen a continuacion en este documento, en particular en el control glucemico a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2,
La expresion "a largo plazo" como se utiliza anterior y posteriormente, indica un tratamiento o la administracion a un paciente dentro de un periodo de tiempo mayor que l2 semanas, preferiblemente mayor que 25 semanas, aun mas preferiblemente mayor que un ano.
Por lo tanto, una realizacion particularmente preferida de la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo de terapia, preferiblemente de terapia oral, para mejorar, especialmente a largo plazo, el control glucemico de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, especialmente de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 en estadfo avanzado, en particular en pacientes con un diagnostico adicional de sobrepeso, obesidad (incluyendo obesidad de clase I, clase II y/o clase III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal.
Los efectos mencionados anteriormente se observan tanto cuando se administran en combinacion el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV, por ejemplo simultaneamente, como cuando se administran de manera alternada, por ejemplo sucesivamente en formulaciones separadas.
Se apreciara que la cantidad de la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion que se va a administrar al paciente y necesaria para uso en el tratamiento o profilaxis de acuerdo con la presente invencion variara segun la via de administracion, la naturaleza y la gravedad de la afeccion para la que se requiere el tratamiento o profilaxis, la edad, peso y estado del paciente, medicacion concomitante y quedara en ultimo lugar a criterio del medico. Sin embargo, en general, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con esta invencion y el inhibidor de DPP IV se incluyen en la composicion farmaceutica o forma de dosificacion en una cantidad suficiente como para que su administracion en combinacion o de manera alternada mejore el control glucemico en el paciente a tratar.
A continuacion se describen intervalos preferidos de la cantidad de derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y de inhibidor de DPP IV a emplear en la composicion farmaceutica y los metodos y usos de acuerdo con esta invencion. Estos intervalos se refieren a las cantidades que se administraran por dfa con respecto a un paciente adulto y se pueden ajustar en forma acorde de acuerdo con una administracion de 2, 3, 4 o mas veces al dfa, segun otras vfas de administracion y segun la edad del paciente.
Dentro del alcance de la presente invencion, la composicion farmaceutica preferiblemente se administra por via oral. Son posibles otras formas de administracion y se describen a continuacion. Preferiblemente, la forma de dosificacion que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo se administra por via oral. La via de administracion del inhibidor de DPP IV es oral o es una via bien conocida normalmente.
En general, la cantidad del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo en la composicion farmaceutica y los metodos de acuerdo con esta invencion esta preferiblemente en el intervalo de 1/5 a 1/1 de la cantidad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
recomendada normalmente para una monoterapia usando dicho derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo. Ventajosamente, la terapia de combinacion de acuerdo con la presente invencion utiliza dosificaciones menores del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo individual o del inhibidor de DPP IV individual usado en monoterapia o usado en terapia convencional, evitando de esta manera la posible toxicidad y los efectos secundarios adversos provocados cuando estos agentes se usan como monoterapias.
La cantidad del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo esta preferiblemente en el intervalo de 0,5 mg a 200 mg, incluso mas preferiblemente de 1 a 100 mg, y aun mas preferiblemente de 5 a 50 mg al dfa para un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal. Se prefiere la administracion oral. Por lo tanto, una composicion farmaceutica puede comprender las cantidades mencionadas anteriormente para la administracion una vez al dfa y de 0,25 mg a 100 mg, incluso mas preferiblemente de 0,5 a 50 mg, y aun mas preferiblemente de
2.5 a 25 mg para la administracion dos veces al dfa. Son concentraciones de dosificacion particulares (por ejemplo, por comprimido o capsula), por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 25 o 50 mg.
En general, la cantidad del inhibidor de DPP IV en la composicion farmaceutica y usos de acuerdo con esta invencion esta preferiblemente en el intervalo de 1/5 a 1/1 de la cantidad recomendada habitualmente para una monoterapia usando dicho inhibidor de DPP IV.
La dosificacion requerida tfpicamente para el inhibidor de DPP IV mencionados en la presente memoria, cuando se administran por via intravenosa, es de 0,1 mg a 10 mg, preferiblemente de 0,25 mg a 5 mg, y cuando se administran por via oral, de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2,5 mg a 50 mg, o de 0,5 mg a 10 mg, mas preferiblemente de
2.5 mg a 10 mg o 1 mg a 5 mg, en todos los casos de 1 a 4 veces al dfa. Por lo tanto, la dosificacion requerida del compuesto (1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina), cuando se administra por via oral, es de 0,5 mg a 10 mg por paciente y por dfa, preferiblemente de 2,5 mg a 10 mg por paciente y por dfa (mas preferiblemente de 5 mg a 10 mg por paciente y por dfa) o 1 mg a 5 mg por paciente y por dfa.
Una forma de dosificacion preparada con una composicion farmaceutica que comprende el inhibidor de DPP IV mencionado en la presente memoria contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosificacion de 0,1-100 mg, en particular de 0,5 a 10 mg. Por lo tanto, las concentraciones de dosificacion particulares del compuesto (A) (1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina) son 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg, siendo concentraciones de dosificacion mas particulares 1 mg, 2,5 mg y 5 mg.
La cantidad del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y del inhibidor de DPP IV en la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion corresponde a los intervalos de dosificacion respectivos proporcionados anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo, una composicion farmaceutica comprende una cantidad de 5 a 50 mg del compuesto (9), y una cantidad de 0,5 mg a 10 mg del compuesto (A) (1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3- metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina).
En los usos de acuerdo con la presente invencion, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV se administran en combinacion o de manera alternada. La expresion "administracion combinada" significa que ambos ingredientes activos se administran al mismo tiempo, es decir, simultaneamente o esencialmente al mismo tiempo. La expresion "administracion alternada" significa que se administra primero un primer ingrediente activo y despues de un penodo de tiempo, se administra el segundo ingrediente activo, es decir, ambos ingredientes activos se administran en forma secuencial. El penodo de tiempo puede estar en el intervalo de 30 min a 12 horas. La administracion combinada o alternada puede ser una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al dfa.
Con respecto a la administracion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo junto con el inhibidor de DPP IV, los dos ingredientes activos pueden estar presentes en una sola forma de dosificacion, por ejemplo en un comprimido o capsula, o cada ingrediente activo puede estar presente en una forma de dosificacion separada, por ejemplo, en dos formas de dosificacion diferentes o identicas.
Con respecto a su administracion de manera alternada, cada uno de los ingredientes activos esta presente en una forma de dosificacion separada, por ejemplo en dos formas de dosificacion diferentes o identicas.
Por lo tanto, la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion puede estar presente como formas de dosificacion individuales que comprenden tanto el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo como el inhibidor de DPP IV asf como formas de dosificacion separadas en las que una forma de dosificacion comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y la otra forma de dosificacion comprende el inhibidor de DPP IV.
Puede ocurrir que un ingrediente activo tenga que administrarse con mayor frecuencia, por ejemplo dos veces al dfa, que el otro ingrediente activo, que por ejemplo deba administrarse solo una vez al dfa. Por lo tanto, la expresion "administracion combinada o alternada" tambien incluye un esquema de administracion en el que primero se administran ambos ingredientes activos combinados o alternados y despues de un periodo de tiempo se administra solamente un ingrediente activo nuevamente o viceversa.
Por lo tanto, la presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que estan presentes en formas de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
dosificacion separadas en las que una forma de dosificacion comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV y la otra forma de dosificacion comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV.
Una composicion farmaceutica que esta presente como forma de dosificacion separada o multiple, preferiblemente un kit de partes, es util en la terapia combinada para ajustar de forma flexible las necesidades terapeuticas individuales del paciente.
Un kit de partes preferido comprende
(a) un primer recipiente que contiene una forma de dosificacion que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y al menos un vehuculo farmaceuticamente aceptable, y
(b) un segundo recipiente que contiene una forma de dosificacion que comprende el inhibidor de DPP IV y al menos un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invencion es un producto fabricado que comprende la composicion farmaceutica presente como formas de dosificacion separadas segun la presente invencion y una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones de que las formas de dosificacion separadas se administran combinadas o alternadas.
Otro aspecto de la presente invencion es un producto fabricado que incluye un medicamento que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invencion y una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones de que el medicamento puede o debe administrarse en combinacion o de manera alternada con un medicamento que comprende un inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion.
Otro aspecto de la presente invencion es un producto fabricado que incluye un medicamento que comprende un inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion y una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones de que el medicamento puede o debe administrarse en combinacion o de manera alternada con un medicamento que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invencion.
La dosis deseada de la composicion farmaceutica segun esta invencion puede presentarse, de forma conveniente, en una dosis unica una vez diaria, o como una dosis dividida administrada en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres o mas dosis diarias.
La composicion farmaceutica puede formularse para la administracion oral, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), transdermica, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutanea e intravenosa) en una forma lfquida o solida, o en una forma adecuada para la administracion mediante inhalacion o insuflacion. Se prefiere la administracion oral. Cuando sea apropiado, las formulaciones pueden presentarse, de forma conveniente, en unidades de dosificacion discretas, y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en el tecnica de farmacia. Todos los metodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con uno o mas vehuculos farmaceuticamente aceptables, como vetuculos lfquidos o vehuculos solidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la formulacion deseada.
La composicion farmaceutica puede formularse en forma de comprimidos, granulos, granulos finos, polvos, capsulas, comprimidos oblongos, capsulas blandas, pfldoras, soluciones orales, jarabes, jarabes secos, comprimidos masticables, trociscos, comprimidos efervescentes, gotas, suspensiones, comprimidos de disolucion rapida, comprimidos de dispersion rapida orales, etc.
La composicion farmaceutica y las formas de dosificacion comprenden preferiblemente uno o mas vehuculos farmaceuticos aceptables que deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no ser perjudiciales para el receptor.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion oral pueden presentarse de forma conveniente como unidades discretas como capsulas, incluyendo capsulas de gelatina blanda, sellos o comprimidos que contienen, cada uno, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solucion, una suspension o una emulsion, por ejemplo, como jarabes, elixires o sistemas de administracion autoemulsionantes (SEDDS). Los ingredientes activos tambien pueden presentarse como una inyeccion en embolada, electuario o pasta. Los comprimidos y capsulas para la administracion oral pueden contener excipientes convencionales como agentes ligantes, cargas, lubricantes, disgregantes o agentes humectantes. Los comprimidos pueden estar recubiertos de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones lfquidas orales puede estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para su constitucion con agua u otro vehuculo adecuado antes del uso. Estas preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales, como agentes de suspension, agentes emulsionantes, vehuculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.
La composicion farmaceutica segun la invencion tambien puede formularse para la administracion parenteral (por ejemplo, mediante inyeccion, por ejemplo, inyeccion en embolada o infusion continua) y puede presentarse en una forma de dosificacion unitaria en ampollas, jeringas prerrellenas, infusion de pequeno volumen y en recipientes de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
multiples dosis con un conservante anadido. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehnculos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulacion, como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante el aislamiento aseptico del solido esteril, o mediante liofilizacion a partir de una solucion, para su constitucion con un vehnculo adecuado, por ejemplo, agua apirogena esteril, antes de su uso.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion rectal, en las que el vehnculo es un solido, se presentan lo mas preferiblemente como supositorios de dosis unitarias. Los vehnculos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales utilizados habitualmente en la tecnica, y los supositorios pueden formarse, de modo conveniente, mediante la mezcla del(los) compuesto(s) activo(s) con un(os) vehnculo(s) ablandado(s) o fundido(s), seguido de un enfriamiento e introduccion en moldes para dar la forma.
Las composiciones farmaceuticas y sus usos segun la presente invencion muestran ventajosos efectos en el tratamiento y la prevencion de aquellas enfermedades y afecciones descritas anteriormente en este documento, en comparacion con las composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden solamente uno de los dos ingredientes activos. Pueden verse efectos ventajosos, por ejemplo, con respecto a la eficacia, concentracion de dosificacion, frecuencia de dosificacion, propiedades farmacodinamicas, propiedades farmacocineticas, menos efectos adversos, etc..
Los ejemplos de vehnculos farmaceuticamente aceptables son conocidos para los especialistas en la tecnica.
Los metodos para la fabricacion de derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo y de sus profarmacos son conocidos para los especialistas en la tecnica. Se describen metodos ventajosos de smtesis del compuesto (9) en los documentos WO 2005/092877 (veanse los ejemplos 2 y 3), WO 2006/117359 y WO 2006/120208.
Los metodos de smtesis para el inhibidor de DPP IV de esta invencion son conocidos para el especialista en la tecnica. Ventajosamente, el inhibidor de DPP IV de esta invencion puede obtenerse como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468 o WO 2006/048427. Formulaciones del inhibidor particular de DPP IV estan descritas en WO 2007/128724.
El inhibidor de DPP IV puede estar presente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, sin restriccion, sales de acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido sulfurico y acido fosforico; sales de acidos carboxflicos organicos, como acido oxalico, acido acetico, acido cftrico, acido malico, acido benzoico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido succmico y acido glutamico, y sales de acidos sulfonicos organicos, como acido metanosulfonico y acido p-toluenosulfonico. Las sales puede formarse combinando el compuesto y un acido en la cantidad y proporcion apropiadas en un disolvente y agente de descomposicion. Tambien pueden obtenerse mediante un intercambio del cation o anion a partir de la forma de otras sales. El inhibidor de DPP IV puede estar presente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acidos inorganicos, como acido clortndrico, acido sulfurico y acido fosforico; sales de acidos carboxfticos organicos, como acido oxalico, acido acetico, acido cftrico, acido malico, acido benzoico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido succmico y acido glutamico, y sales de acidos sulfonicos organicos, como acido metanosulfonico y acido p-toluenosulfonico. Las sales puede formarse combinando el compuesto y un acido en la cantidad y proporcion apropiadas en un disolvente y agente de descomposicion. Tambien pueden obtenerse mediante un intercambio del cation o anion a partir de la forma de otras sales.
El derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y/o el inhibidor de DPP IV o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos puede estar presente en forma de un solvato tal como un hidrato o aducto de alcohol.
La combinacion y sus usos dentro del alcance de la invencion pueden ensayarse por modelos animales conocidos en la tecnica. A continuacion se describen experimentos in vivo que son adecuados para evaluar propiedades farmacologicamente pertinentes de la composicion farmaceutica y sus usos de acuerdo con esta invencion:
La composicion farmaceutica y sus usos de acuerdo con esta invencion se pueden ensayar en animales geneticamente hiperinsulinemicos o diabeticos como ratones db/db, ratones ob/ob, ratas Zucker obesas (fa/fa) o ratas Zucker obesas diabeticas (ZDF). Ademas, se pueden ensayar en animales con diabetes inducida experimentalmente como ratas HanWistar o Sprague Dawley pretratadas con estreptozotocina.
El efecto sobre el control glucemico de la combinacion de acuerdo con esta invencion puede ensayarse despues de una sola dosificacion de un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y un inhibidor de DPP IV solos o en combinacion en un ensayo de tolerancia a la glucosa oral en los modelos animales descritos anteriormente. El transcurso de tiempo de la glucosa en la sangre se sigue despues de una estimulacion de glucosa oral en animales en ayunas durante la noche. La combinacion de acuerdo con la presente invencion mejora significativamente la excursion de glucosa en comparacion con cada monoterapia cuando se mide por la reduccion de las concentraciones maximas de glucosa o la reduccion de la AUC de la glucosa. Ademas, despues de la dosificacion multiple de un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y un inhibidor de DPP IV solos o en combinacion en los modelos animales descritos anteriormente, puede determinarse el efecto sobre el control glucemico midiendo el valor de HbA1c en la sangre. La combinacion segun la presente invencion reduce significativamente la HbA1c en
comparacion con cada monoterapia.
La posible reduccion de la dosis del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP-IV o de los dos ingredientes activos puede ensayarse por el efecto sobre el control glucemico de dosis menores de la combinacion y monoterapias en los modelos animales descritos anteriormente. La combinacion segun la presente 5 invencion en dosis inferiores mejoran significativamente el control glucemico en comparacion con el tratamiento con placebo, mientras que las monoterapias en dosis inferiores no lo hacen.
La independencia de la insulina mejorada del tratamiento de acuerdo con esta invencion se puede mostrar despues de la dosis individual en los ensayos de tolerancia oral a la glucosa en los modelos animales descritos en lo que antecede. El transcurso de tiempo de la insulina en el plasma se sigue despues de una exposicion a glucosa en 10 animales que se han dejado en ayunas durante una noche. El derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo junto con el inhibidor de DPP IV presentaran menores concentraciones maximas de insulina o menores valores de AUC de insulina a menores excursiones de glucosa sangumea que el inhibidor de DPP IV solo.
El aumento de los niveles de GLP-1 activo por el tratamiento de acuerdo con esta invencion despues de una dosis individual o multiple, se puede determinar midiendo los niveles en el plasma de los modelos animales descritos en lo 15 que antecede en ayunas o en estado postpandrial. Igualmente, se puede medir una reduccion de los niveles de glucagon en el plasma en las mismas condiciones. El derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo junto con el inhibidor de DPP IV presentaran mayores concentraciones de GLP-1 activo y menores concentraciones de glucagon que el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo solo.
Puede determinarse un efecto superior de la combinacion de un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo 20 y un inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion en comparacion con el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo solo, sobre la regeneracion y neogenesis de celulas beta, despues de la dosificacion multiple en modelos animales descritos anteriormente midiendo el aumento del contenido de insulina pancreatica, o midiendo el aumento de masa de celulas beta por analisis morfometrico despues de la tincion inmunohistoqmmica de secciones del pancreas, o midiendo el aumento de la secrecion de insulina estimulada por glucosa en islotes 25 pancreaticos aislados.
En el texto anterior y siguiente, los atomos de H de los grupos hidroxilo no se muestran explfcitamente en cada caso en las formulas estructurales. Los ejemplos que siguen pretenden ilustrar la presente invencion sin restringirla.
Preparacion del compuesto final:
Ejemplo (9): 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(('Sj-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno
30
imagen3
O,,
O
El compuesto (9) puede prepararse ventajosamente de acuerdo con el ejemplo 3 descrito en el documento WO 2005/092877.
Ejemplo Farmacologico
El siguiente ejemplo muestra el efecto beneficioso sobre el control glucemico de la combinacion de un derivado de 35 benceno sustituido con glucopiranosilo y un inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion en comparacion con las monoterapias respectivas. Todos los protocolos experimentales concernientes al uso de animales de laboratorio son revisados por un Comite de Etica Federal y aprobados por autoridades gubernamentales.
Ejemplo 1°:
40 De acuerdo con un primer ejemplo, se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa oral en ratas obesas diabeticas Zucker (ZDF) macho de 9 semanas de edad en ayunas durante una noche (ZDF/Crl-Leprfa). Se obtiene una muestra antes de la dosificacion por medio de sangrado de la cola. Se mide la glucosa sangumea con un glucometro, y los animales se distribuyen aleatoriamente para la glucosa sangumea (n = 5 / grupo). Posteriormente, los grupos reciben una sola administracion oral de vehmulo solo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0,5% que contiene HCl 3 mM y 45 Polisorbato 80 al 0,015%) o vehmulo que contiene el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV o la combinacion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo con el inhibidor de DPP IV. Los animales reciben una carga de glucosa oral (2 g/kg) 30 min despues de la administracion del compuesto. Se mide la glucosa sangumea en la sangre de la cola 30 min, 60 min, 90 min, 120 min y 180 min despues de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
administracion de glucosa. Se cuantifica la excursion de glucosa calculando el valor de AUC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media + SEM. La prueba de la t de Student bilateral para datos independientes se usa para una comparacion estad^stica del grupo control y los grupos activos.
El resultado se muestra en la Figura 1. Comp. A es el inhibidor de DPP IV 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina a una dosis de 1 mg/kg. Comp. B es el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo (9), es decir 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]- benceno, a una dosis de 3 mg/kg. La combinacion A + B es la combinacion de dicho inhibidor de DPP IV y dicho derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo a las mismas dosis. Los valores P versus el control se indican con sfmbolos sobre las barras. Los valores P de la combinacion versus las monoterapias se indican debajo de la figura (*, p < 0,05; **, p < 0,01; ***, p < 0,001). El inhibidor de DPP IV reduce la excursion de glucosa en 56%, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo reduce la excursion de glucosa en 51%. La combinacion redujo la excursion de glucosa en el ensayo de tolerancia a la glucosa oral en 84%, y esta reduccion en el valor de AUC de glucosa es estadfsticamente significativa frente a cada monoterapia.
Ejemplos de Formulaciones
Los siguientes ejemplos de formulaciones, que pueden obtenerse de forma analoga a metodos conocidos en la tecnica, sirven para ilustrar la presente invencion mas en profundidad sin restringirla a los contenidos de estos ejemplos. El termino "sustancia activa" se refiere a uno o mas compuestos de acuerdo con la invencion, es decir, se refiere a un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con esta invencion o a un inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion o a una combinacion de dicho derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo con dicho inhibidor de DPP IV. Formulaciones adicionales adecuadas para el inhibidor de DPP IV pueden ser las formulaciones descritas en la solicitud WO 2007/128724.
Ejemplo 1: Ampolla seca que contiene 75 mg de sustancia activa por 10 ml
Composicion:
Sustancia activa 75,0 mg
Manitol 50,0 mg
agua para inyecciones hasta 10,0 ml
Preparacion:
Se disuelven la sustancia activa y el manitol en agua. Despues de envasar, la solucion se liofiliza. Para producir la solucion lista para usar, el producto se disuelve en agua para inyecciones.
Ejemplo 2: Ampolla seca que contiene 35 mg de sustancia activa por 2 ml
Composicion:
Sustancia activa 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
agua para inyecciones hasta 2,0 ml
Preparacion:
Se disuelven la sustancia activa y el manitol en agua. Despues de envasar, la solucion se liofiliza.
Para producir la solucion lista para usar, el producto se disuelve en agua para inyecciones.
Ejemplo 3: Comprimido que contiene 50 mg de sustancia activa
Composicion:
(1) Sustancia activa
50,0
(2) Lactosa
98,0
(3) Almidon de mafz
50,0
(4) Polivinilpirrolidona
15,0
(5) Estearato de magnesio
2,0
215,0 mg
5
10
15
20
25
30
35
Preparacion:
Se mezclan entre sf (1), (2) y (3) y se granulan con una solucion acuosa de (4). Se anade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se forman comprimidos biplanares, con caras en ambos lados y con una muesca de division en un lado.
Diametro de los comprimidos: 9 mm.
Ejemplo 4: Comprimido que contiene 350 mg de sustancia activa Preparacion:
Sustancia activa
350,0 mg
Lactosa
36,0 mg
Almidon de mafz
80,0 mg
Polivinilpirrolidona
30,0 mg
Estearato de magnesio
4,0 mg
600,0 mg
Se mezclan entre sf (1), (2) y (3) y se granulan con una solucion acuosa de (4). Se anade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se forman comprimidos biplanares, con caras en ambos lados y con una muesca de division en un lado.
Diametro de los comprimidos: 12 mm.
Ejemplo 5: Capsulas que contienen 50 mg de sustancia activa Composicion:
(1) Sustancia activa
(2) Almidon de mafz secado
(3) Lactosa en polvo
(4) Estearato de magnesio
Preparacion:
50.0 mg
58.0 mg
50.0 mg 2,0 mg
160,0 mg
Se tritura (1) con (3). Esta trituracion se anade a la mezcla de (2) y (4) con mezcla vigorosa. Esta mezcla en polvo se envasa en capsulas de gelatina dura de tamano 3 en una maquina de llenado de capsulas.
Ejemplo 6: Capsulas que contienen 350 mg de sustancia activa
Composicion:
(1) Sustancia activa
(2) Almidon de mafz secado
(3) Lactosa en polvo
(4) Estearato de magnesio
Preparacion:

350.0 mg

46.0 mg
30.0 mg 4,0 mg

430.0 mg
Se tritura (1) con (3). Esta trituracion se anade a la mezcla de (2) y (4) con mezcla vigorosa. Esta mezcla en polvo se envasa en capsulas de gelatina dura de tamano 0 en una maquina de llenado de capsulas.

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo 1-cloro-4-(p- D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)bencil]benceno en combinacion con el inhibidor de DPP IV 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que la composicion es adecuada para el uso combinado o simultaneo o secuencial del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV.
  3. 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV estan presentes en una sola forma de dosificacion.
  4. 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que cada uno del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV estan presentes cada uno en una forma de dosificacion separada.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que comprende una cantidad de 5 a 50 mg del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo.
  6. 6. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, que comprende una cantidad de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg o 50 mg del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que comprende una cantidad de 0,5 a 10 mg del inhibidor de DPP IV.
  8. 8. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, que comprende una cantidad de 1 mg, 2,5 mg o 5 mg del inhibidor de DPP IV.
  9. 9. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, 2, 3 o 4, que comprende una cantidad de 5 a 50 mg del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y una cantidad de 0,5 a 10 mg del inhibidor de DPP IV.
  10. 10. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composicion farmaceutica se formula para administracion oral en forma solida.
  11. 11. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en
    - prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico seleccionado entre el grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y smdrome metabolico; o
    - mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c;
    - prevenir, frenar, retrasar o revertir la progresion desde una alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas, resistencia a la insulina y/o smdrome metabolico hasta diabetes mellitus de tipo 2;
    - prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar una afeccion o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares tales como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa, isquemia de tejidos, arteriosclerosis, infarto de miocardio, apoplejfa y enfermedad oclusiva periferica arterial;
    - reducir el peso corporal o prevenir un aumento del peso corporal o facilitar una reduccion del peso corporal;
    - prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar la degeneracion de las celulas beta pancreaticas y/o la declinacion de las celulas beta pancreaticas y/o recuperar la funcionalidad de la secrecion de insulina pancreatica; o
    - prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratarenfermedades o afecciones atribuidas a una acumulacion anomala de grasa en el tugado; o
    - mantener y/o mejorar la sensibilidad a insulina y/o para tratar o prevenir hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina;
    en un paciente que lo necesita.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  12. 12. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11 para uso en mejorar el control glucemico en pacientes con diabletes mellitus de tipo 2.
  13. 13. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11 o 12, caracterizada por que el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo se administra en combinacion o en alternancia con el inhibidor de DPP IV.
  14. 14. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, en donde el paciente es un individuo al que se le ha diagnosticado una o mas de las afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal.
  15. 15. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, en donde el paciente es un individuo que muestra una, dos o mas de las siguientes afecciones:
    (a) una concentracion de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor que 110 mg/dl, en particular mayor que 125 mg/dl;
    (b) una concentracion de glucosa en plasma posprandial igual o mayor que 140 mg/dl;
    (c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6,5%, en particular igual o mayor que 8,0%.
  16. 16. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, donde el paciente es un individuo que muestra una, dos o mas de las siguientes afecciones:
    (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal,
    (b) nivel de trigliceridos en sangre > 150 mg/dl,
    (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes de sexo femenino, y < 50 mg/dl en pacientes de sexo masculino,
    (d) una presion sangumea sistolica > 130 mm de Hg, y una presion sangumea diastolica > 85 mm de Hg,
    (e) un nivel de glucosa sangumea en ayunas >110 mg/dl.
  17. 17. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, donde el paciente es un individuo para el que esta contraindicada la monoterapia con metformina y/o que tiene una intolerancia contra la metformina a dosis terapeuticas.
  18. 18. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, donde el paciente es un individuo con control glucemico insuficiente a pesar de la monoterapia con un inhibidor de SGLT2, en particular el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2.
  19. 19. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, donde el paciente es un individuo con control glucemico insuficiente a pesar de la monoterapia con el inhibidor de DPP IV, en particular un inhibidor de DPP IV de acuerdo con la reivindicacion 1.
ES08787264.4T 2007-08-16 2008-08-15 Composición farmacéutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo Active ES2602748T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07114459 2007-08-16
EP07114459 2007-08-16
PCT/EP2008/060736 WO2009022007A1 (en) 2007-08-16 2008-08-15 Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2602748T3 true ES2602748T3 (es) 2017-02-22

Family

ID=39870130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08787264.4T Active ES2602748T3 (es) 2007-08-16 2008-08-15 Composición farmacéutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo

Country Status (39)

Country Link
US (1) US8551957B2 (es)
EP (4) EP3106156A1 (es)
JP (1) JP5595914B2 (es)
KR (1) KR101491554B1 (es)
CN (3) CN101784270A (es)
AR (2) AR067970A1 (es)
AU (1) AU2008288407B2 (es)
BR (1) BRPI0815331B8 (es)
CA (1) CA2696558C (es)
CL (1) CL2008002427A1 (es)
CO (1) CO6251239A2 (es)
CY (2) CY1118308T1 (es)
DK (1) DK2187879T3 (es)
EA (1) EA018608B1 (es)
EC (1) ECSP109977A (es)
ES (1) ES2602748T3 (es)
HK (2) HK1203351A1 (es)
HR (1) HRP20170022T1 (es)
HU (2) HUE030158T2 (es)
IL (1) IL202886A (es)
LT (2) LT2187879T (es)
MA (1) MA31612B1 (es)
ME (1) ME02573B (es)
MX (1) MX2010001696A (es)
MY (1) MY152037A (es)
NL (1) NL300872I2 (es)
NO (1) NO2017020I2 (es)
NZ (1) NZ583242A (es)
PE (1) PE20090938A1 (es)
PL (1) PL2187879T3 (es)
PT (1) PT2187879T (es)
RS (1) RS55205B1 (es)
SI (1) SI2187879T1 (es)
TN (1) TN2010000073A1 (es)
TW (2) TWI472325B (es)
UA (1) UA100384C2 (es)
UY (1) UY31296A1 (es)
WO (1) WO2009022007A1 (es)
ZA (1) ZA200909105B (es)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EA011158B1 (ru) * 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0615882A2 (pt) * 2005-09-08 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
AU2007256633B2 (en) 2006-06-06 2013-09-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US8283326B2 (en) * 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CN103351390A (zh) * 2007-11-21 2013-10-16 解码遗传Ehf公司 用于治疗肺部和心血管病症的联芳基pde4 抑制剂
ES2588238T3 (es) 2007-12-06 2016-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Derivados de pirazolopirimidin-4,6-diona y su uso como producto farmacéutico
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
WO2010009243A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US20240148737A1 (en) * 2008-10-16 2024-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
MX2011005934A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
BRPI0922700A2 (pt) 2008-12-06 2015-08-11 Intracellular Therapies Inc Compostos orgânicos
AU2009322899A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) * 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
AU2016213789B2 (en) * 2009-02-13 2018-01-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
US20110014284A1 (en) 2009-02-13 2011-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
KR20110118668A (ko) * 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
MX339194B (es) 2009-02-13 2016-05-16 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv y opcionalmente otro agente antidiabetico, y usos de la misma.
AR076317A1 (es) 2009-04-16 2011-06-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de 1-tio-d-glucitol.
DK2486029T3 (en) 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
ES2596202T3 (es) 2009-09-30 2017-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
US9371327B2 (en) 2010-05-31 2016-06-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
EP2575817A4 (en) 2010-05-31 2014-01-08 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
PH12012502524A1 (en) 2010-06-24 2014-02-10 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012152837A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013098775A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Improved process for preparation of pure linagliptin
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) * 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
ES2959444T3 (es) 2013-04-04 2024-02-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20160000816A1 (en) * 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PL2986304T3 (pl) * 2013-04-18 2022-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna, sposoby leczenia i jej zastosowania
EP3082829B1 (en) 2013-12-17 2021-02-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Sglt2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders in feline animals
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
EA032558B1 (ru) * 2014-01-23 2019-06-28 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
DK3721882T3 (da) 2014-04-01 2024-10-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af hypofyse pars intermedia-dysfunktion hos hestedyr
CN103965020B (zh) * 2014-05-06 2015-09-09 启东东岳药业有限公司 制备5-碘-2-溴苄醇的方法
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
KR102539788B1 (ko) 2014-09-25 2023-06-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물의 대사 장애를 예방하기 위한 sglt2 억제제와 도파민 작용제의 병용 치료
MX389367B (es) 2015-08-27 2025-03-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composiciones farmaceuticas liquidas que comprenden inhibidores de sglt-2.
KR20230111262A (ko) * 2016-03-16 2023-07-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의용도
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
WO2018087132A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113056488B (zh) * 2018-08-21 2023-10-24 Dsm营养产品有限责任公司 寡糖组合物及其用于降低氨水平的使用方法
WO2020058095A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
EP4138826A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
CN121202677B (zh) * 2025-11-26 2026-03-06 泉州师范学院 一种通过硼碳氮-镍光催化芳基乙酸和芳基卤化物的方法

Family Cites Families (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6613806B1 (en) 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
EP1213296B1 (en) 1999-08-31 2004-04-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE385421T1 (de) 2000-01-21 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
MXPA02012272A (es) 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
JP3798375B2 (ja) 2000-09-29 2006-07-19 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2002044192A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
US20040180925A1 (en) 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
SK287786B6 (sk) 2000-12-28 2011-09-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát, farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jeho obsahom a ich použitie
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
SI1953162T1 (sl) 2001-02-24 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
US20030054453A1 (en) 2001-04-10 2003-03-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 68723, sodium/glucose cotransporter family members and uses therefor
DK1385856T3 (da) 2001-04-11 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder
JP3909056B2 (ja) 2001-06-27 2007-04-25 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US20030087843A1 (en) 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
JP4460292B2 (ja) 2001-10-17 2010-05-12 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
DE60323823D1 (de) 2002-01-11 2008-11-13 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2484306A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Katsumi Maezono Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
BRPI0313290B1 (pt) 2002-08-08 2016-12-06 Kissei Pharmaceutical derivados de pirazol, promedicamento, composição farmacêutica, agentes terapêuticos e uso medicinal
CA2496249C (en) * 2002-08-21 2012-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US7176220B2 (en) 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
PL378324A1 (pl) 2003-01-03 2006-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Sposób wytwarzania C-aryloglukozydowych inhibitorów SGLT2
RS20050532A (sr) 2003-01-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija
WO2004076470A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company A non-cryogenic process for forming glycosides
ATE510834T1 (de) 2003-03-14 2011-06-15 Astellas Pharma Inc C-glykosid-derivate zur behandlung von diabetes
US7674486B2 (en) 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
CA2528152A1 (en) 2003-06-03 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA05013904A (es) * 2003-06-20 2006-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirido[2,1-a] isoquinolinas como inhibidores de dipeptidil-peptidasa iv(dpp-iv).
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AU2004259741A1 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Smithkline Beecham Corporation (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-L-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
EP1679965A4 (en) 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED ANELLIERED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES
CN104109155A (zh) 2003-08-01 2014-10-22 田边三菱制药株式会社 新颖化合物
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
CA2539032A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7526806B2 (en) * 2003-11-05 2009-04-28 Cisco Technology, Inc. Method and system for addressing intrusion attacks on a computer system
JP2007511487A (ja) * 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP5122144B2 (ja) 2004-01-20 2013-01-16 ノバルティス アーゲー 直接圧縮製剤および方法
AU2005219508B2 (en) 2004-02-18 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2557320C (en) 2004-03-04 2013-02-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivatives for prevention or treatment of hyperglycemia
AU2005219779B2 (en) 2004-03-04 2011-04-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EA011158B1 (ru) 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
EP1740589A1 (de) 2004-04-10 2007-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
DE102004022970A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
EA011086B9 (ru) * 2004-05-12 2012-08-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные пролина и их применение в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JPWO2006006496A1 (ja) 2004-07-08 2008-04-24 アステラス製薬株式会社 アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
US20080269311A1 (en) 2004-07-14 2008-10-30 Edwin Bernard Villhauer Combination of Dpp-Iv Inhibitors and Compounds Modulating 5-Ht3 and/or 5-Ht4 Receptors
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2005293266B2 (en) * 2004-10-12 2011-09-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1807066A1 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524162A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法
DE102004063099B4 (de) 2004-12-22 2009-02-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten
KR20070090206A (ko) 2004-12-24 2007-09-05 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 2환식 피롤 유도체
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
JP5264183B2 (ja) 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
CN101146801A (zh) 2005-03-22 2008-03-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1910390B1 (en) 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1912938A2 (en) 2005-08-04 2008-04-23 Novartis AG Salts of vildagliptin
WO2007017423A2 (en) 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
BRPI0615882A2 (pt) 2005-09-08 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo
NZ566799A (en) * 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
GEP20135791B (en) 2005-09-14 2013-03-25 Takeda Pharmaceutical Use of dipeptidyl peptidase inhibitors
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
WO2007035629A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
AU2006292377B2 (en) 2005-09-20 2011-03-03 Emisphere Technologies, Inc. Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
US20080227825A1 (en) 2005-09-29 2008-09-18 Yatindra Joshi Formulation
EP1942921A4 (en) 2005-10-25 2011-03-09 Merck Sharp & Dohme COMBINATION OF A DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4 HEMMER AND AN ANTIHYPERTENSIVE AGENT FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND HYPERTONIA
EP1785745A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Omron Electronics Manufacturing of Germany GmbH Verfahren und Bedieneinheit zum Konfigurieren und Überwachen einer Einrichtung mit funktionaler Sicherheit
WO2007078726A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
ATE482947T1 (de) 2005-12-21 2010-10-15 Hoffmann La Roche Neues salz und polymorph des dpp-iv-hemmers
CN101384594A (zh) 2005-12-23 2009-03-11 诺瓦提斯公司 用作dpp-iv抑制剂的稠合杂环化合物
KR20080081354A (ko) 2005-12-28 2008-09-09 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병 치료제
KR20080086483A (ko) 2006-01-06 2008-09-25 노파르티스 아게 유기 화합물의 용도
AR059489A1 (es) 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1999108A1 (en) 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
EP2029112B2 (en) 2006-06-16 2014-02-19 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
EP2035395A2 (en) 2006-06-27 2009-03-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CA2656847A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
PL2073810T3 (pl) 2006-09-13 2012-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co Zastosowanie 2-6-(3-amino-piperydyn-1-ylo)-3-metylo-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylometylo-4-fluoro-benzonitrylu do leczenia cukrzycy, raka, zaburzeń autoimmunizacyjnych i zakażeń HIV
EP2066667B1 (en) 2006-09-15 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
WO2008031750A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
AR063569A1 (es) * 2006-11-06 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzil- benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo medicamentos que contienen a compuestos de este tipo su uso u procedimiento para su fabricacion
CL2007003227A1 (es) * 2006-11-09 2008-07-04 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos; y uso para el tratamiento de diabetes mellitus, obesidad e hiperglucemia entre otras.
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
JP2010516742A (ja) 2007-01-26 2010-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 神経変性疾患を予防及び治療する方法
EP2114937B1 (de) 2007-01-26 2011-06-29 Sanofi-Aventis Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
TW201350143A (zh) 2007-02-01 2013-12-16 Takeda Pharmaceutical 固體型製劑
EP2124901B1 (en) 2007-02-01 2017-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010519273A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
EP2139464A1 (en) 2007-03-15 2010-01-06 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US20080287529A1 (en) 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090987A1 (es) 2007-08-16 2009-08-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
FR2920023B1 (fr) 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ600126A (en) 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
MX2010002695A (es) 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
CN101861333A (zh) 2007-11-16 2010-10-13 诺沃-诺迪斯克有限公司 包含glp-1肽或毒蜥外泌肽-4和基础胰岛素肽的药物组合物
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2249643A4 (en) 2008-02-05 2013-10-09 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A COMBINATION OF METFORMIN AND A DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV HEMMER
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PL2280704T3 (pl) 2008-03-31 2015-10-30 Cymabay Therapeutics Inc Związki oksymetylenoarylowe i ich zastosowania
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR101657960B1 (ko) 2008-08-15 2016-09-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
US20110014284A1 (en) 2009-02-13 2011-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
MX339194B (es) 2009-02-13 2016-05-16 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv y opcionalmente otro agente antidiabetico, y usos de la misma.
KR20110118668A (ko) 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
CN106075451A (zh) 2009-05-27 2016-11-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法
US20120059011A1 (en) 2009-06-15 2012-03-08 Nicholas Birringer Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
DK2486029T3 (en) 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
ES2596202T3 (es) 2009-09-30 2017-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CN107028924A (zh) 2009-10-02 2017-08-11 勃林格殷格翰国际有限公司 包含bi‑1356和二甲双胍的药物组合物
CA3002948C (en) 2009-11-13 2020-10-27 Astrazeneca Uk Limited Immediate release tablet formulations
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
EP2566464A1 (en) 2010-05-05 2013-03-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
PH12012502524A1 (en) 2010-06-24 2014-02-10 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO2017020I1 (no) 2017-05-05
NL300872I2 (nl) 2017-06-20
MX2010001696A (es) 2010-03-10
HK1201721A1 (en) 2015-09-11
LTC2187879I2 (lt) 2018-10-25
JP5595914B2 (ja) 2014-09-24
IL202886A (en) 2013-11-28
LT2187879T (lt) 2016-11-25
NZ583242A (en) 2012-10-26
LTPA2017014I1 (lt) 2017-05-25
KR20100049595A (ko) 2010-05-12
EP2698152A1 (en) 2014-02-19
WO2009022007A1 (en) 2009-02-19
HUE030158T2 (en) 2017-04-28
SI2187879T1 (sl) 2017-02-28
CN101784270A (zh) 2010-07-21
AR067970A1 (es) 2009-10-28
CY2017017I1 (el) 2017-09-13
CN104288166A (zh) 2015-01-21
BRPI0815331B8 (pt) 2021-05-25
JP2010535850A (ja) 2010-11-25
PT2187879T (pt) 2017-01-06
EP3106156A1 (en) 2016-12-21
EP3939577A1 (en) 2022-01-19
ZA200909105B (en) 2010-09-29
RS55205B1 (sr) 2017-01-31
TW200914030A (en) 2009-04-01
DK2187879T3 (en) 2017-01-09
CY1118308T1 (el) 2017-06-28
EP2187879B1 (en) 2016-10-12
BRPI0815331B1 (pt) 2021-04-06
PL2187879T3 (pl) 2017-06-30
HUS1700020I1 (hu) 2017-05-29
CL2008002427A1 (es) 2009-09-11
CO6251239A2 (es) 2011-02-21
BRPI0815331A2 (pt) 2020-06-09
UY31296A1 (es) 2009-03-31
UA100384C2 (en) 2012-12-25
MY152037A (en) 2014-08-15
HK1203351A1 (en) 2015-10-30
CA2696558A1 (en) 2009-02-19
KR101491554B1 (ko) 2015-02-09
TN2010000073A1 (fr) 2011-09-26
TWI472325B (zh) 2015-02-11
CY2017017I2 (el) 2017-09-13
ME02573B (me) 2017-06-20
CA2696558C (en) 2015-11-10
MA31612B1 (fr) 2010-08-02
TW201436798A (zh) 2014-10-01
EA018608B1 (ru) 2013-09-30
EP2187879A1 (en) 2010-05-26
AR087657A2 (es) 2014-04-09
AU2008288407A1 (en) 2009-02-19
EA201000321A1 (ru) 2010-08-30
CN104353077A (zh) 2015-02-18
HRP20170022T1 (hr) 2017-03-10
PE20090938A1 (es) 2009-08-08
US20110195917A1 (en) 2011-08-11
US8551957B2 (en) 2013-10-08
NO2017020I2 (no) 2018-11-26
ECSP109977A (es) 2010-03-31
AU2008288407B2 (en) 2012-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2797503T3 (es) Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DPP-IV y opcionalmente un agente antidiabético adicional y sus usos
ES2613751T3 (es) Composición farmacéutica, métodos para tratamiento y sus usos
ES2871904T3 (es) Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
DK2187879T3 (en) Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative.
ES2930655T3 (es) Usos terapéuticos de empagliflozina
ES2906115T3 (es) Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
ES2606050T3 (es) Composición farmacéutica que comprende linagliptina y un inhibidor de sglt2, y usos de la misma
ES2702174T3 (es) Usos terapéuticos de empagliflozina
ES2616606T3 (es) Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, métodos para su tratamiento y sus usos
EP3539540B1 (en) Sglt2 inhibitor 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3- yloxy)-benzyl]-benzene in combination with insulin for use in a method for reducing the risk of hypoglycemia
US20110098240A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor
US20220323473A1 (en) Methods of treating diseases
US20140303097A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TW201040194A (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TW200918078A (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-O-glucoside derivative
WO2009022008A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
EA018495B1 (ru) Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
JP2010536734A6 (ja) Ｄｐｐ ｉｖ阻害剤と併用するｓｇｌｔ２阻害剤を含む医薬組成物
HK1161544A (en) Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof