ES2602813T3 - Nuevos compuestos como moduladores de GPR-119 - Google Patents

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Dhanapalan Nagarathnam
Swaroop Kumar V. S. Vakkalanka
Srikant Viswanadha
Gayatri Swaroop Merikapudi
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Rhizen Pharmaceuticals AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (A-I), (A-II), (A-III), (A-IV) (B-I), (B-II), (B-III) y (B-IV):**Fórmula** o uno de sus tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables o N-óxidos, en donde Ar se selecciona de arilo sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o Cy1; X1 es CR1 o N; X2 es CR2 o N; X3 es CR3 o N y X4 es CR4 o N; X es N; Z es CO, O o S(O)q; Cy1 se selecciona de grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocíclico sustituido o no sustituido; cada vez que aparecen R, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-6 sustituido o no sustituido, -ORa, - S(>=O)q-Ra, -NRaRb, -C(>=Y)-Ra, -CRaRb-C(>=Y)-Ra, -CRaRb-y-CRaRb-, -C(>=Y)-NRaRb-, -NRa-C(>=Y)-NRaRb-, -S(>=O)q-5 NRaRb-, -NRa-S(>=O)q-NRaRb- y -NRa-NRaRb-; cada vez que aparecen R1 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-6 sustituido o no sustituido, -ORa, -S(>=O)q-Ra, -NRaRb, -C(>=Y)-Ra, -CRaRb-C(>=Y)-Ra, -CRaRb-YCRaRb-, -C(>=Y)-NRaRb-, -NRa-C(>=Y)-NRaRb-, -S(>=O)q-NRaRb-, -NRa-S(>=O)q-NRaRb-, y -NRa-NRaRb; cada vez que aparecen Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-6 sustituido o no sustituido, o cuando dos sustituyentes Ra y/o Rb están directamente unidos a un átomo común, pueden estar unidos para formar (i) un oxo (>=O), tio (>=S) o imino (>=NRd), o (ii) un anillo de 3-10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRc o S; cada vez que aparece Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-6 sustituido o no sustituido, cada vez que aparece Y se selecciona independientemente de O, S, y NRa; y cada vez que aparece q representa independientemente 0, 1 o 2. D y E se seleccionan independientemente de CH o N; R5 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (>=O), tio (>=S), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COORa, -C(O)Ra, -C(S)Ra,-C(O)NRaRb, -C(O)ONRaRb, -NRaRb, -NRaCONRaRb, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -(>=N-N(Ra)Rb), -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb, -NRaC(S)NRaRb, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)NRaRb, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -RaNRbC(O)Ra, -RaORb, -RaC(O)ORb, -RaC(O)NRaRb, -RaC(O)Rb, -RaOC(O)Rb, -SRa,-SORa, y -SO2Ra, o cualesquiera dos de Ra y Rb que están unidos directamente a un átomo común pueden estar unidos para formar (i) un oxo (>=O), tio (>=S) o imino (>=NRd), o (ii) un anillo de 3-14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd o S, en donde cada vez que aparece Rd es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (>=O), tio (>=S), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclcilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; cada vez que aparecen Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk y Rl se seleccionan independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-6 sustituido o no sustituido; o cualesquiera dos de Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl pueden estar unidos para formar (i) un anillo de 3-14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NR' (donde R' es H o alquilo) o S, o (ii) un oxo (>=O), tio (>=S) o imino (>=NR') (donde R' es H o alquilo); y cada uno de r, s, t y u es 0, 1 o 2, con la condición de que r+s+t+u ≠ 0, con la condición de que a) para el compuesto de fórmula (A-III), en donde Z es O o S y X4 es N o CR4, entonces Ar no puede ser **Fórmula** b) para el compuesto de fórmula (A-IV) en donde Z es O o S y X1 es N o CR1, entonces Ar no puede ser **Fórmula** en donde R1 y R4 son como se han definido antes W es S(>=O)2-R1, S(>=O)2-NR1aR1, -C(>=O)-R1, -C(>=O)-O-R1, -C(>=O)-NR1aR1, -NR1a-S(>=O)2-R1, halógeno, o un heteroarilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R1a, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C8); R1 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido, arilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un heterociclilo de 4 a 10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y en donde el término sustituido se refiere a una sustitución seleccionada de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (>=O), tio(>=S), alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C8, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(>=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -RxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx,-RxOC(O)Ry, -SRX, -SORx, -SO2Rx, y -ONO2, en donde (i) Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores puede ser hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C12, arilo C6-C20, (aril C6- C20)(alquilo C1-C8), cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12)(alquilo C1-C8), cicloalquenilo C3-C8, heteroarilo de 5-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, (heteroaril 5-14)(alquilo C1-C8) sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, anillo heterocíclico de 3- miembros sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; o (heterociclil de 3-15 miembros)(alquilo C1-C8) sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.

Description

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Se prefiere además un compuesto de fórmula (A), (A-I), (A-II), (A-III), (A-IV), (B), (B-I), (B-II), (B-III) o (B-IV) en donde 10 Ar es Cy1.
Cy1 se selecciona de
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Se prefiere además un compuesto de fórmula (A) o (B) en donde L1 está ausente. Se prefiere además un compuesto de fórmula (A) o (B) en donde L2 está ausente.
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2. para el compuesto de fórmula (A-IVA) en donde Z es O o S y X1 es N o CR1, entonces Ar-G no puede ser
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5 en donde
R1 y R4 son como se han definido antes para el compuesto de fórmula (A)
W es S(=O)2-R1, S(=O)2-NR1aR1, -C(=O)-R1, -C(=O)-O-R1, -C(=O)-NR1aR1, -NR1a-S(=O)2-R1, halógeno, o un 10 heteroarilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
R1a, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C8);
15 R1 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido, arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S;
o un heterociclo de 4 a 10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
20 Se prefiere además un compuesto de fórmula (A-IA), (A-IIA), (A-IIIA), (A-IVA), (B-IA), (B-IIA), (B-IIIA) o (B-IVA) en donde Ar se selecciona de
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Se prefiere además un compuesto de fórmula (A-IA), (A-IIA), (A-IIIA), (A-IVA), (B-IA), (B-IIA), (B-IIIA) o (B-IVA) en 25 donde G se selecciona de
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Se prefiere además un compuesto de fórmula (A-IA), (A-IIA), (A-IIIA), (A-IVA), (B-IA), (B-IIA), (B-IIIA) o (B-IVA) en donde X1 es CR1 o N, en donde R1 es H o halógeno. 30 Se prefiere además un compuesto de fórmula (A-IIA), (A-IVA), (B-IIA) o (B-IVA) en donde X2 es CH.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (A-IA), (A-IIIA), (B-IA) o (B-IIIA) en donde X3 es CH.
35 Se prefiere además un compuesto de fórmula (A-IA), (A-IIA), (A-IIIA), (A-IVA), (B-IA), (B-IIA), (B-IIIA) o (B-IVA) en donde X4 es CR4 o N, en donde R1 es H o halógeno.
Se prefiere además un compuesto de fórmula (A-IA), (A-IIA), (A-IIIA), (A-IVA), (B-IA), (B-IIA), (B-IIIA) o (B-IVA) en dondeX es CH o N.
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R5 es como se ha definido antes;
G se selecciona de -SO2Ra;
cada vez que aparece R6 es independientemente halógeno;
cada vez que aparece Ra es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; y
p es 0, 1, 2 o 3.
En una realización preferida del compuesto de fórmula (B-V), R5 es -COO-Ra donde Ra es un alquilo C1-C6 sustituido
o no sustituido. Más preferiblemente, Ra es un alquilo C1-C6 no sustituido, tal como un alquilo C1-C4 no sustituido.
En una realización preferida del compuesto de fórmula (B-V), G se selecciona de -SO2Ra donde Ra es un alquilo C1-C4 no sustituido, tal como metilo.
En una realización preferida del compuesto de fórmula (B-V), p es 1 y R6 es flúor. Más preferiblemente, el flúor esta en una posición orto del grupo benzo[d]oxazol.
Los compuestos representativos de la presente invención incluyen los especificados a continuación (que incluyen la tabal 1 y tabla 2) y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención no debe considerarse limitada por los mismos.
1.
2-[1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-benzo[d]imidazol:
2.
4-{5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1H-benzo[d]imidazol-2-il }piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
3.
2-[1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]benzo[d]oxazol:
4.
4-{5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
5.
4-{5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
6.
4-{6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
7.
4-{5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
8.
4-{7-fluoro-5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]benzo[d]oxazol-2-il }piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
9.
4-[5-(4-cianofenil)benzo[d]oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
10.
4-{5-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
11.
4-{5-[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
12.
4-{5-[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
13.
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
14.
4-{5-[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
15.
4-{5-[3-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
16.
2-[1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5-[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]benzo[d]oxazol:
17.
4-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]loxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
18.
4-{5-[3-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
19.
4-{5-[3-fluoro-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
20.
4-[5-(4-carbamoil-3-chlorofenil)benzo[d]oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
21.
4-[5-(4-carbamoil-3-fluorofenil)benzo[d]oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
22.
4-[5-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)benzo[d]oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:
23.
4-{5-[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]benzo[d]oxazol-2-il }piperidina-1-carboxilato de ciclobutilo:
24.
4-{5-[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de sec-butilo:
25.
4-{5-[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]benzo[d]oxazol-2-il }piperidina-1-carboxilato de pentan-3-ilo:
26.
5-[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-(piperidin-4-il)benzo[d]oxazol:
27.
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
28.
4-[5-(4-formilfenil)benzo[d]oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
29.
4-{5-[4-(difluorometil)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
30.
4-[5-(4-carbamoil-3-chlorofenil)benzo[d]oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
31.
4-[5-(4-carbamoil-3-fluorohenil)benzo[d]oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
32.
1-{4-[5-(2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)benzo[d]oxazol-2-il]piperidin-1-il}-2-metilpropan-1-ona:
33.
4-{6-[4-(difluorometil)fenil]benzo[d]oxazol-2-il}piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
34.
ácido 6-{2-[1-(isopropoxicarbonil)piperidin-4-il]benzo[d]oxazol-5-il}nicotínico:
35.
5-[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]benzo[d]oxazol:
36.
4-[5-(5-carbamoilpiridin-2-il)benzo[d]oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
37.
4-[5-(4-carbamoil-2-fluorofenil)benzo[d]oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
38.
4-[5-(4-carbamoil-2-chlorofenil)benzo[d]oxazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
39.
2-Fluoro-4-{2-[1-(3-metilbutanoil)piperidin-4-il]benzo[d]oxazol-5-il}benzamida:
40.
1-{4-[5-(2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]benzo[d]oxazol-2-il]piperidin-1-il}-3-metilbutan-1-ona:
41.
5-[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]benzo[d]oxazol:
42.
4-{ 5-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenil]benzo[d]oxazol-2-il }piperidina-1-carboxilato de isopropilo:
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Tabla 2
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Otra realización más de la presente invención es un método para tratar un trastorno relacionado con el receptor GPR119 administrando a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención, tal como un compuesto de fórmula (A), (A-I), (A-II), (A-III), (A-IV), (A-IA), (A-IIA), (A-IIIA), 5 (A-IVA), (A-IB), (A-IIB), (A-IIIB), (A-IVB), (A-V), (B), (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-IA), (B-IIA), (B-IIIA), (B-IVA), (B-IB) (B-IIB), (B-IIIB), (B-IVB), o (B-V) como se han definido antes.
Otra realización más de la presente invención es un método para tratar un trastorno relacionado con el receptor GPR119 administrando a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto 10 de la presente invención, tal como un compuesto de fórmula (A), (A-I), (A-II), (A-III), (A-IV), (A-IA), (A-IIA), (A-IIIA),
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para el tratamiento de la diabetes tipo 2, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes tipo 1, dislipidemia y síndrome X.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más de los principios activos identificados antes, tal como otros agentes antineoplásicos. En una realización, la composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención, tal como al menos un compuesto de fórmula (A), (A-I), (A-II), (A-III), (A-IV), (A-IA), (A-IIA), (A-IIIA), (A-IVA), (A-IB) (A-IIB), (A-IIIB), (A-IVB), (A-V), (B), (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-IA), (B-IIA), (B-IIIA), (B-IVA), (B-IB), (B-IIB), (B-IIIB), (B-IVB), o (B-V) como se han definido antes.
Otra realización más es un procedimiento de tratamiento de un trastorno metabólico en un sujeto que lo necesite, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son eficaces para tratar la diabetes (p. ej., diabetes de tipo II) y/o la obesidad.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es una gráfica de la glucosa en la sangre a lo largo del tiempo en ratones C57BI/6J de acuerdo con la prueba de tolerancia oral a la glucosa (Procedimiento de ensayo biológico E) antes y después de la administración oral de vehículo (control), compuesto A (Ejemplo 64 con 30 mg/kg), o sitagliptina (10 mg/kg con 10 mg/kg).
La figura 2 es una gráfica de la glucosa en la sangre a lo largo del tiempo en ratones C57BI/6J de acuerdo con la prueba de tolerancia oral a la glucosa (Procedimiento de ensayo biológico E) antes y después de la administración oral de vehículo (control), compuesto A (Ejemplo 42 con 10 mg/kg), o sitagliptina (10 mg/kg con 10 mg/kg).
Descripción detallada
Se observa que algunas características de la invención, que por claridad se describen en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola realización. A la inversa, diferentes características de la invención que por brevedad se describen en el contexto de una sola realización, se pueden proporcionar también por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por consiguiente, todas las combinaciones de usos e indicaciones médicas descritas en la presente memoria están abarcadas específicamente por la presente memoria como si cada una de las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas se citaran individual y explícitamente en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, se aplicarán las siguientes definiciones salvo que se indique otra cosa. Además, muchos de los grupos definidos en la presente memoria pueden estar opcionalmente sustituidos. La lista de sustituyentes en la definición es ilustrativa y no debe considerarse que limite los sustituyentes definidos en otra parte en la memoria descriptiva.
El término “alquilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene, salvo que se indique otra cosa, de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, p. ej., metilo, etilo, npropilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo).
La expresión alquilo (C1-4) sustituido o no sustituido, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido antes que tiene hasta 4 átomos de carbono, y la expresión alquilo (C1-6) sustituido o no sustituido se refiere a un grupo alquilo como se ha definido antes que tiene hasta 6 átomos de carbono.
El término “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser de lineal o ramificado o de cadena ramificada, que tiene, salvo que se indique otra cosa, de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, p. ej., etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo.
La expresión alquenilo (C2-6) sustituido o no sustituido se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido antes que tiene hasta 6 átomos de carbono.
El término “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene, salvo que se indique otra cosa, en el intervalo de 2 hasta 12 átomos de carbono (siendo actualmente preferidos radicales que tienen en el intervalo de aproximadamente 2 hasta 10 átomos de carbono), p. ej., etinilo, propinilo y butinilo.
La expresión alquinilo (C2-6) sustituido o no sustituido se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido antes que tiene hasta 6 átomos de carbono.
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intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a seres humanos en cantidades en trazas.
Las abreviaturas, salvo que se indique otra cosa, usadas en la presente memoria tienen su significado convencional dentro de las técnicas química y biológica.
Las expresiones “coadministración”, “administrado en combinación con”, y sus equivalentes gramaticales, como se usan en la presente memoria, abarcan la administración de dos o más agentes a un animal de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos están presentes en el animal al mismo tiempo. La coadministración incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes tiempos en composiciones separadas o la administración en una composición en la que están presentes ambos agentes.
La expresión “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” se refieren a que la cantidad de un compuesto descrito en la presente memoria es suficiente para realizar la aplicación prevista incluyendo, pero no limitado a tratamiento de la enfermedad, como se define más adelante. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación prevista (in vitro o in vivo), o el sujeto y el estado patológico que se va a tratar, p. ej., el peso y edad del sujeto, la gravedad del estado patológico, la forma de administración y similares, que pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la materia. Las expresiones también se aplican a una dosis que inducirá una respuesta particular en células diana, p. ej., la reducción de la adhesión de plaquetas y/o migración de células. La dosis específica variará dependiendo de los compuestos particulares elegidos, la pauta posológica a seguir, si se administra en combinación con otros compuestos, tiempo de administración, el tejido en el que se administra y el sistema de suministro físico en el que se lleva a cabo.
Como se usa en la presente memoria, “tratamiento”, “tratar” o “mejorar” se usan de forma intercambiable. Los términos se refieren a un procedimiento para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo, pero no limitado al beneficio terapéutico y/o beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se va a tratar. También se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el sujeto, a pesar de que el sujeto pueda padecer todavía el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones se pueden administrar a un sujeto con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un sujeto que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque es posible que no se haya hecho el diagnóstico de esa enfermedad.
Un “efecto terapéutico”, como se usa esta expresión en la presente memoria, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se ha descrito antes. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar el inicio de los síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener o invertir el avance de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de los mismos.
El término “sujeto” o “individuo” o “sujeto” se entiende que significa cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente seres humanos. En otra realización, el individuo es un ser humano y en algunas realizaciones el ser humano es un bebé, niño, adolescente o adulto. En una realización, el individuo está en riesgo de desarrollar un trastorno relacionado con GPR119. En una realización, el individuo está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo. Los individuos que están en riesgo incluyen, pero no se limitan a los que tienen antecedentes hereditarios de una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo, o los que están en un estado de salud física que los pone en riesgo de tener una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo. En otra realización, el profesional sanitario o alguien que actúa bajo la guía del profesional sanitario, ha determinado que el individuo tiene una enfermedad o trastorno relacionado con el metabolismo.
La expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye, pero no se limita a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y que retrasan la absorción, uno o más diluyente adecuados, cargas, sales, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes humectantes, matrices de liberación controlada, colorantes/saborizantes, vehículos, excipientes, tampones, estabilizantes, solubilizantes y combinaciones de los mismos. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, está contemplado su uso en las composiciones terapéuticas de la invención. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios en las composiciones.
Método de tratamiento
Además de los usos beneficiosos anteriores para compuestos de la presente invención descritos en la presente memoria, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades adicionales. Sin limitación, estas incluyen las siguientes.
Las patologías más importantes en la diabetes tipo 2 son la señalización de insulina alterada a sus tejidos diana (“resistencia a la insulina”) y el fallo de las células productoras de insulina del páncreas para segregar un nivel
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actividad del receptor GPR119 en enfermedades relacionadas incluyen el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo. Los trastornos relacionados con el metabolismo incluyen, pero no se limitan a hiperlipidemia, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, y afecciones asociadas con los mismos, tales como, pero no limitado a cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular isquémico, reestenosis después de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación, claudicación intermitente, muerte celular asociada con infarto de miocardio (p. ej., necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia postprandial, afecciones de alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), afecciones de alteraciones de la glucosa plasmática en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, catarata, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, cardiopatía coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, afecciones de alteración de la tolerancia a la glucosa, afecciones de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones de los pies, colitis ulcerosa, disfunción endotelial y distensibilidad vascular deteriorada. En algunas realizaciones, los trastornos relacionados con el metabolismo incluyen diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X. Otros ejemplos de modulación de la actividad de las enfermedades relacionadas con el receptor GPR119 incluyen el tratamiento de la obesidad y/o sobrepeso disminuyendo la ingesta de alimentos, inducción de saciedad (es decir, sensación de plenitud), control del aumento de peso, disminución del peso corporal y/o afectar el metabolismo de modo que el receptor pierda peso y/o mantenga el peso.
Aunque un compuesto de la invención se puede administrar como el único agente farmacéutico activo (es decir, monoterapia), el compuesto también se puede usar en combinación con uno o más agentes farmacéuticos (es decir, terapia de combinación) sea administrados juntos o separados para el tratamiento de las enfermedades/afecciones/trastornos descritos en la presente memoria. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención incluye métodos de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo, incluyendo un trastorno relacionado con el peso, tal como la obesidad, que comprende administrar a un individuo que necesite profilaxis y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales descritos en la presente memoria.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad tales como inhibidores de la secreción de apolipoproteína B/proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor adrenérgico β3, agonistas de dopamina (por ejemplo bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, antagonistas del receptor de canabinoides 1 [por ejemplo, SR141716: N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptinas (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentes anorexígenos (tales como agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo del mismo, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, agonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, factores neutrotróficos ciliares (tales como Axokine™ disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas relacionadas con agouti humana (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas del receptor de histamina 3 o agonistas inversos, agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anorexígenos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y supresores del apatito (por ejemplo, bupropión).
Otros agentes antiobesidad, que incluyen los agentes expuestos más adelante, son bien conocidos o serán fácilmente evidentes a la luz de la presente descripción para un experto en la técnica.
Se entiende que el alcance de la terapia de combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes antiobesidad, agentes anorexígenos, supresores del apetito y agentes relacionados, no está limitado a los citados antes, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento de individuos con sobrepeso u obesos.
Se entiende que el alcance de la terapia de combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes farmacéuticos no se limita a los citados en la presente memoria, antes o más adelante, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos que están relacionados con trastornos relacionados con el metabolismo.
La presente invención también describe métodos de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección o complicaciones de las mismas como se describe en la presente memoria, que comprenden administrar a un
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individuo que necesite dicho tratamiento, una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en combinación con al menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en: sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, glipizida, glimepirida y otras sulfonilureas conocidas en la técnica), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida, nateglinida y otras meglitinidas conocidas en la técnica), biguanidas (por ejemplo, las biguanidas incluyen fenformina, metformina, buformina y biguanidas conocidas en la técnica), inhibidores de αglucosidasa [por ejemplo, acarbosa, N-(1,3-dihidroxi-2-propil)valiolamina (nombre genérico; voglibosa), miglitol, e inhibidores de α-glucosidasa conocidos en la técnica], agonistas del receptor-γ activado por proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-γ) (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501516 y agonistas de PPAR-γ conocidos en la técnica), insulina, análogos de insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, rosuvastatina, pravastatina y su sal de sodio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, “superestatinas” de BMS, e inhibidores de HMG-CoA reductasa conocidos en la técnica), fármacos que disminuye el colesterol (por ejemplo, fibratos que incluye: bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, y fibratos conocidos en la técnica; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de difosfato de adenosina que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captoprilo, enalaprilo, alaceprilo, delapriol; ramiprilo, lisinoprilo, imidaprilo, benazeprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, enalaprilat, fosinoprilo, moveltoprilo, perindoprilo, quinaprilo, espiraprilo, temocaprilo, trandolaprilo, e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina conocidos en la técnica), antagonistas del receptor de angiotensina II [por ejemplo, losartán (y la forma de sal de potasio)], antagonistas del receptor de angiotensina II conocidos en la técnica, adiponectina, inhibidores de la síntesis de escualeno (por ejemplo, ácido (S)-α-[bis[2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metoxi]fosfinil]-3fenoxibencenobutanosulfónico, sal monopotásica (BMS-188494) e inhibidores de la síntesis de escualeno conocidos en la técnica), y similares. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran por separado. En realizaciones adicionales, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran juntos.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar junto con compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), secretagogos de insulina (por ejemplo, agonistas de GLP-I; exendina-4; insulinotropina (NN2211); inhibidores de la acil-CoA colesterol acetiltransferasa (por ejemplo, ezetimiba, eflucimiba, y compuestos similares), inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba, pamaquesida y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (por ejemplo, CP-529414, JTT-705, CETi-I, y compuestos similares), inhibidores de la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (por ejemplo, implitapida, y compuestos similares), moduladores de colesterol (por ejemplo, NO-1886, y compuestos similares), moduladores de ácidos biliares (por ejemplo, GT103279 y compuestos similares), moduladores de la ruta señalizadora de insulina, como inhibidores de las proteína tirosina fosfatasas (PTPasa), compuestos miméticos moléculas no pequeñas e inhibidores de la glutamina-fructosa6-fosfato amidotransferasa (GFAT), compuestos que influyen en la producción de glucosa hepática no regulada, como inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa (GoPase), inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa (F-1,6-BPasa), inhibidores de glucógeno fosforilasa (GP), antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), inhibidores de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK), potenciadores de la sensibilidad a la insulina, potenciadores de la secreción de insulina, inhibidores del vaciado gástrico, antagonistas α2-adrenérgicos, agonistas del receptor de retinoide X (PvXR), e inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-IV).
De acuerdo con la presente invención, la combinación se puede usar mezclando los respectivos componentes activos, un compuesto de la presente invención y agente farmacéutico, juntos o independientemente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente, etc. fisiológicamente aceptable, como se ha descrito antes en la presente memoria, y administrando la mezcla o mezclas por vía oral o no oral como una composición farmacéutica. Cuando un compuesto o una mezcla de compuestos de la presente invención se administran como una terapia de combinación con otro compuesto activo, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones farmacéuticas separadas dadas al mismo tiempo o en tiempos diferentes; o el compuesto o una mezcla de compuestos de la presente invención en el o los agentes terapéuticos se pueden formular juntos como una forma farmacéutica unitaria individual.
Se pueden encontrar agentes terapéuticos adicionales que se pueden combinar con un compuesto objeto en Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" decima edición editado por Hardman, Limbird and Gilman o the Physician's Desk Reference, los cuales se incorporan ambos en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar en combinación con los agentes descritos en la presente memoria u otros agentes adecuados, dependiendo de la afección que se va a tratar. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos de la invención se coadministrarán con otros agentes como se ha descrito antes. Cuando se usan en terapia de combinación, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden administrar con el segundo agente simultáneamente o por separado. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma farmacéutica, administración simultánea
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Esquema 3
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Un compuesto de fórmula (1b) en donde Hal representa halógeno y Z es NH u O, se puede acoplar con un
5 compuesto de fórmula (2b) en presencia de un ácido polifosfórico adecuado a una temperatura suficientemente alta para dar un compuesto de fórmula (3b). El compuesto de fórmula (3b) después se puede acoplar un compuesto de fórmula R5-Lg (donde Lg es un grupo saliente) en presencia de una base adecuada tal como diisopropilamina para dar el compuesto de fórmula (4a). El compuesto de fórmula (4a) después se puede acoplar con un compuesto de fórmula Ar-B(OH)2 en presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, y una base adecuada, tal
10 como carbonato potásico, para dar los compuestos deseados de fórmula (A-II), X es N , Z es O, D es CH, E es N y otras variables son las mismas que se han descrito antes en relación con la fórmula (A-II).
Esquema 3A: Este esquema proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (A-II) en donde L1 y L2 están ausentes, X es CH, Z es O, D es CH, E es N y otras variables tales como Re-1, X1, X2 y X4 son las mismas que 15 se han descrito antes en relación con la fórmula (A-II).
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20 Un compuesto de fórmula (1d) se puede acoplar con un compuesto de fórmula (2c) en presencia de catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, y una base adecuada, tal como carbonato potásico, para dar un compuesto de fórmula (3c). El compuesto de fórmula (3c) después se puede litiar seguido de tratamiento con borato de triisopropilo para dar el compuesto de fórmula (4b). El compuesto de fórmula (4b) después se puede acoplar con un compuesto de fórmula (4c) para dar un compuesto de fórmula (5a) que después se puede reducir usando agente de reducción
25 adecuado para dar los compuestos deseados de fórmula (A-II) en donde X es C, Z es O, D es CH, E es N y todas las otras variables son las mismas que se han descrito antes en relación con la fórmula (A-II).
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Compuesto intermedio 17
Compuesto intermedio 18 Compuesto intermedio 19 Compuesto intermedio 20
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Compuesto intermedio 1: La 5-bromo-2-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol: 4-bromobenceno-1,2-diamina (1,43 g, 7,64 mmol) y ácido piperidina-4-carboxílico (0,99 g, 7,64 mmol) se disolvieron en ácido polifosfórico (20 g). Esta mezcla se calentó a 190ºC durante tres horas y media. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con agua 5 (100 ml). La capa acuosa se hizo básica con pelets de hidróxido sódico a pH 14. El sólido se filtró, se lavó con metanol y se secó para obtener el compuesto del título (1 g) en forma de un sólido marrón oscuro.
Compuesto intermedio 2: 5-Bromo-2-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol: El compuesto intermedio 1 (500 mg, 1,69 mmol) y 2-cloro-5-etilpirimidina (264 mg, 1,86 mmol) se disolvieron en propan-2-ol (25 10 ml). A esta mezcla se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,8 ml, 10,1 mmol) y se agitó a 90ºC durante 12 h. Después de completarse la reacción, se separó el propan-2-ol para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se
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Tabla I
Compuesto
Inducción CE50* Compuesto Inducción CE50*
EJEMPLO-1
55,35 NR EJEMPLO-29 78,62 A+
EJEMPLO-2
35,78 NR EJEMPLO-30 62,20 C
EJEMPLO-3
35,44 NR EJEMPLO-31 80,38 A++
EJEMPLO-4
74,19 A EJEMPLO-32 63,93 A
EJEMPLO-5
40,98 NR EJEMPLO-33 10,61 NR
EJEMPLO-6
73,22 A+ EJEMPLO-34 - NR
EJEMPLO-7
62,63 A EJEMPLO-35 0,28 NR
EJEMPLO-8
66,72 A+ EJEMPLO-36 4,83 NR
EJEMPLO-9
46,83 NR EJEMPLO-37 6,56 NR
EJEMPLO-10
59,24 C EJEMPLO-38 16,59 NR
EJEMPLO-11
70,09 NR EJEMPLO-39 27,49 NR
EJEMPLO-12
82,95 A++ EJEMPLO-40 21,87 NR
EJEMPLO-13
68,17 B EJEMPLO-41 - NR
EJEMPLO-14
68,59 A+ EJEMPLO-42 78,40 A+
EJEMPLO-15
77,69 B EJEMPLO-43 48,77 NR
EJEMPLO-16
43,71 NR EJEMPLO-44 64,79 A+
EJEMPLO-17
41,47 NR EJEMPLO-45 56,43 NR
EJEMPLO-18
36,44 NR EJEMPLO-46 53,02 NR
EJEMPLO-19
37,17 NR EJEMPLO-47 33,13 NR
EJEMPLO-20
73,88 A+ EJEMPLO-48 26,66 NR
EJEMPLO-21
59,02 A EJEMPLO-49 32,86 NR
EJEMPLO-22
64,55 NR EJEMPLO-50 38,68 NR
EJEMPLO-23
69,56 A+ EJEMPLO-51 38,73 NR
EJEMPLO-24
67,48 A++ EJEMPLO-52 68,36 B
EJEMPLO-25
63,39 NR EJEMPLO-53 39,87 NR
EJEMPLO-26
73,99 NR
EJEMPLO-27
46,54 NR
EJEMPLO-28
45,37 NR
NR: No realizado; A++ : ≤ 25 nM ; A+ : > 25 a ≤50 nM; A : > 50 a ≤ 100 nM; B : > 100 a ≤ 500 nM; C : > 500 a ≤ 1000 nM; *Emáx varía entre 65 a 80%.
Tabla II
Compuesto
Inducción CE50* Compuesto Inducción CE50*
EJEMPLO-56
38,53 NR EJEMPLO-72 81,57 A++
EJEMPLO-57
47,05 NR EJEMPLO-73 46,02 C
EJEMPLO-58
32,25 NR EJEMPLO-74 14,69 NR
EJEMPLO-59
63,76 NR EJEMPLO-75 57,49 NR
EJEMPLO-60
72,78 A+ EJEMPLO-76 74,90 A
EJEMPLO-61
29,77 NR EJEMPLO-77 80,37 A
EJEMPLO-62
59,34 B EJEMPLO-78 59,36 NR
EJEMPLO-63
56,57 NR EJEMPLO-79 46,17 NR
EJEMPLO-64
75,03 A++ EJEMPLO-80 26,39 NR
EJEMPLO-65
32,09 NR EJEMPLO-81 42,96 NR
EJEMPLO-66
18,89 NR EJEMPLO-82 NR NR
EJEMPLO-67
73,03 A+ EJEMPLO-83 57,64 NR
EJEMPLO-68
72,69 NR EJEMPLO-84 13,17 NR
EJEMPLO-69
71,83 A+ EJEMPLO-85 NR NR
EJEMPLO-70
64,66 A++ EJEMPLO-86 NR NR
EJEMPLO-71
76,63 A++ EJEMPLO-87 47,29 NR
NR: Not realizado; A++ : ≤ 25 nM ; A+ : > 25 a ≤50 nM ; A :> 50 y < 250 nM; B : < 500 nM; C : > 500 a ≤ 1000 nM; *Emáx varía entre 65 a 80%.
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E: Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en ratones C57BI/6J:
Los resultados de la OGTT no solo diagnostican la diabetes, sino que pueden determinar si un sujeto tiene alteración de la glucosa en ayunas (IFG) o alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT). El tener cualquiera de estas dos 10 afecciones indica un riesgo significativamente mayor de desarrollar diabetes en el futuro.
Después del periodo de cuarentena, animales mantenidos 6 h en ayunas se asignaron aleatoriamente y se dividieron en diferentes grupos dependiendo de sus niveles de glucosa en la sangre. Los compuestos de ensayo o el
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Claims (1)

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    -NRaRb, -NRaCONRaRb, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -(=N-N(Ra)Rb), -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb, -NRaC(S)NRaRb, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)NRaRb, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -RaNRbC(O)Ra, -RaORb, -RaC(O)ORb, -RaC(O)NRaRb, -RaC(O)Rb, -RaOC(O)Rb, -SRa,-SORa -SO2Ra, y -ONO2, o cualesquiera dos de Ra y Rb que están directamente unidos a un átomo común, pueden estar unidos para formar (i) un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRd), o (ii) un anillo de 3-14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd o S, en donde
    cada vez que aparece Rd es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y -ONO2, o cualesquiera dos de Rd que están directamente unidos a un átomo común, pueden estar unidos para formar (i) un anillo de 3-14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NR' (donde R' es H o alquilo) o S, o (ii) un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NR’); y
    cada vez que aparece Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk y Rl se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, y cicloalquenilo C3-6 sustituido o no sustituido; o cualesquiera dos de Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl pueden estar juntos para formar (i) un anillo de 3-14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NR' (donde R' es H o alquilo) o S, o (ii) un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NR’) (donde R' es H o alquilo);
    R6 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COORa, -C(O)Ra, -C(S)Ra,-C(O)NRaRb, -C(O)ONRaRb, -NRaRb, -NRaCONRaRb, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -(=N-N(Ra)Rb), -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)Rb-, -NRaC(S)Rb, -NRaC(S)NRaRb, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)NRaRb, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -RaNRbC(O)Ra, -RaORb, -RaC(O)ORb, -RaC(O)NRaRb, -RaC(O)Rb, -RaOC(O)Rb, -SRa,-SORa -SO2Ra, y -ONO2;
    cada vez que aparecen Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, y cicloalquenilo C3-6 sustituido o no sustituido, o cuando dos sustituyentes Ra y/o Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden estar unidos para formar (i) un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRd), o (ii) un anillo de 3-10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd o S;
    cada vez que aparece Rd es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y -ONO2;
    p es 0, 1, 2, 3 o 4;
    con la condición de que
    a) para el compuesto de fórmula (A-IIIA), en donde Z es O o S y X4 es N o CR4, entonces Ar-G no puede ser
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