ES2610231T3 - Filamina un anti-inflamatorio y analgésico de vinculación - Google Patents

Filamina un anti-inflamatorio y analgésico de vinculación Download PDF

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Hoau-Yan Wang
Nan-Horng Lin
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Abstract

Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable que corresponde en estructura a la Fórmula III, en el que uno de Q y Z es C(O) y el otro es CH2,**Fórmula** en la que D y F son iguales o diferentes y son CH2, CHD o CD2, cada uno de m y n es uno, W es O o NR7, X es CH2, círculo A es fenilo, R1 representa hasta tres grupos sustituyentes que en sí son iguales o diferentes, R1a, R1b y R1c, en el que cada uno de estos tres grupos, R1a-c, se selecciona por separado del grupo que consiste de H, C1-C6 hidrocarbilo, C1-C6 hidrocarbiloxi, C1-C6 hidrocarbiloxicarbonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-C7 hidrocarboil, hidroxi, trifluorometilo o halógen sustituido, C1-C7 hidrocarboilo, C1-C6 hidrocarbilsulfonilo, C1-C6 hidrocarbiloxisulfonilo, halógeno, nitro, fenilo, ciano, carboxilo, C1-C7 carboxilato de hidrocarbilo, carboxamida o sulfonamida en el que el nitrógeno amido en cualquiera de los grupos tiene la fórmula NR3R4 en la que R3 y R4 son iguales o diferentes y son H, C1-C4 hidrocarbilo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno representado forman un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre, MAr, donde M es -CH2-, -O- o -N>=N- y Ar es un arilo de anillo único o grupo de heteroarilo, y NR5R6 en la que R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, C1-C4 hidrocarbilo, C1-C4 acilo, C1-C4 hidrocarbilsulfonilo, o R5 R6 juntos con la forma de nitrógeno representado forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 es H, C1-C6 hidrocarbilo, y R7 es H, C(H)v(D)h donde cada uno de v y h es 0, 1, 2 o 3 y v+h >= 3, C(H)q(D)r-alifático C1-C11 hidrocarbilo, donde cada uno de q y r es 0, 1, o 2 y q+r >= 0, 1 o 2,-alifático C1-C12 sulfonilo de hidrocarbilo o alifático C1-C12 hidrocarboilo; a condición de que el compuesto no sea:**Fórmula**

Description

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[0052] Aún más beneficios y ventajas serán evidentes para un experto en la materia a partir de la descripción que sigue.
ABREVIATURAS Y FORMAS CORTAS
[0053] Las siguientes abreviaturas y formas cortas se utilizan en esta especificación.
"MOR" significa receptor opioide µ
"FLNA" significa filamina A
"NLX" significa naloxona
"NTX" significa naltrexona
"Gi/o" significa subtipo inhibitoria/otro de proteína G, inhibe la adenilciclasa
"Gs" significa subtipo estimulador de proteína G, estimula la adenilciclasa
"Gβγ" significa subunidad beta gamma de proteína G
"AMPc" significa monofosfato de adenosina cíclico
"CREB" significa proteína de unión de elemento de respuesta de AMPc
"IgG" significa inmunoglobulina G
DEFINICIONES
[0054] En el contexto de la presente invención y de las reivindicaciones asociadas, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
Los artículos "un" y "una" se utilizan aquí para referirse a uno o a más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
[0055] Tal como se utiliza aquí, el término "hidrocarbilo" es una abreviatura para un grupo no aromático que incluye cadena alifática recta y ramificada, así como grupos alicíclicos o radicales que contienen sólo carbono e hidrógeno. En la medida en que grupos alicíclicos son grupos alifáticos cíclicos, tales sustituyentes se consideran en lo sucesivo subsumidos dentro de los grupos alifáticos. Por lo tanto, se contemplan grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, mientras que hidrocarburos aromáticos tales como grupos fenilo y naftilo, que hablando estrictamente son también grupos hidrocarbilo, se denominan en este documento grupos arilo, sustituyentes, restos o radicales, como se discute más adelante. Un grupo sustituyente aralquilo tal como bencilo se considera un grupo aromático como un anillo aromático unido a un grupo X, donde X es CH2. Un grupo sustituyente que contiene tanto un anillo alifático como una porción de anillo aromático, tal como tetralina (tetrahidronaftaleno) que está vinculado directamente a través de la parte alifática al anillo representado que contiene el grupo W se considera un grupo hidrocarbilo no aromático. Por otro lado, un grupo similar unido directamente a través de la porción aromática, se considera que es un grupo aromático sustituido. Cuando se refiera a un grupo sustituyente hidrocarbilo alifático específico, ese grupo se recita; es decir, C1-C4 alquilo, metilo o dodecenilo. Grupos hidrocarbilo ejemplares contienen una cadena de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, y preferiblemente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono de un grupo alquilo.
[0056] Un grupo hidrocarbilo particularmente preferido es un grupo alquilo. Como consecuencia, un substituyente generalizado, pero más preferido puede ser recitado mediante la sustitución del descriptor "hidrocarbilo" con "alquilo" en cualquiera de los grupos sustituyentes enumerados en el presente documento.
[0057] Ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo y similares. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, decenilo y similares. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2butinilo, 3-butinilo, y similares.
[0058] La nomenclatura de sufijo química normal se sigue cuando se utiliza la palabra "hidrocarbilo", excepto que la práctica habitual de retirar el terminal "il" y añadir un sufijo apropiado no siempre se sigue debido a la posible similitud de un nombre resultante con uno o más sustituyentes. Por lo tanto, un éter de hidrocarbilo se refiere como un grupo "hidrocarbiloxi" en lugar de un grupo "hidrocarboxi" como, posiblemente, puede ser más adecuado cuando se siguen las reglas habituales de nomenclatura química. Grupos hidrocarbiloxi ilustrativos incluyen metoxi, etoxi, y grupos ciclohexeniloxi. Por otro lado, se refiere a un grupo hidrocarbilo que contiene -C(O)-funcionalidad como un hidrocarboilo (acilo) y que contiene un grupo -C(O)O-es un grupo hidrocarboyloxi en la medida en que no hay ambigüedad. Hidrocarboilo ejemplar y grupos de hidrocarboyloxi incluyen grupos acilo y aciloxi, respectivamente, tales como acetilo y acetoxi, acriloilo y acriloiloxi.
[0059] Grupos de enlace relacionados con carboxilo entre el sistema de anillo espiro central y un sistema de anillo aromático o heteroaromático, círculo A, incluye varios tipos de enlaces éster y amida. Ilustrativos de dichos bonos son ésteres de sulfonamida, sulfonato y tiosulfonato que se pueden formar entre un grupo que contiene SO2 y un átomo de amina, oxígeno o azufre, respectivamente. Enlaces de amida, éster y tioéster se pueden formar entre un
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[0069] Tal como se utiliza aquí, el término "antagonista opioide" se refiere a una sustancia que tras la unión a un receptor opioide inhibe la función de un agonista opioide al interferir con la unión del agonista opioide al receptor.
[0070] Tal como se usa en el presente documento una "cantidad eficaz analgésica" se refiere a una cantidad suficiente para proporcionar una reducción de la analgesia o dolor a un huésped receptor.
[0071] Tal como se usa en el presente documento una "cantidad eficaz inflamatoria" se refiere a una cantidad suficiente para proporcionar una reducción de la inflamación a un huésped receptor.
[0072] Tal como se utiliza aquí, el término "dosis ultra-baja" o "cantidad ultra-baja" se refiere a una cantidad de compuesto que cuando se administra en combinación con un agonista opioide es suficiente para mejorar la potencia analgésica del agonista opioide. Más específicamente, la dosis ultra-baja de un antagonista opioide se mezcla con un agonista opioide en una cantidad de 1000-a alrededor de 10.000.000 veces menos, y preferiblemente de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 1.000.000 veces menos que la cantidad de agonista opioide.
[0073] Tal como se usa en el presente documento una "cantidad eficaz de unión a FLNA" se refiere a una cantidad suficiente para realizar las funciones descritas en el presente documento, como la reducción o prevención de la inflamación, la inhibición de acoplamiento de MOR-Gs, la prevención de la medida de desensibilización AMPc, la inhibición de fosforilación CREB S133 y la inhibición de los otros índices celulares de la tolerancia y dependencia de opiáceos, cuyas funciones también pueden atribuirse a dosis ultrabaja de ciertos antagonistas opiáceos tales como naloxona o naltrexona. Cuando un polipéptido o compuesto de unión a FLNA de la invención interactúa con FLNA, una cantidad eficaz de unión a FLNA puede ser una cantidad ultrabaja o una cantidad mayor que una dosis ultrabaja, ya que el polipéptido o compuesto de unión a FLNA no antagonizará el receptor opioide y competir con el agonista, como ocurre con los antagonistas de los opioides conocidos tales como naloxona o naltrexona en cantidades superiores a dosis ultrabajas. Más preferiblemente, cuando el compuesto de la presente invención tanto un polipéptido o VAKGL de unión interactúa con FLNA y es un agonista de receptor opioide mu, una cantidad eficaz de unión a FLNA es una cantidad mayor que una dosis ultrabaja y es una cantidad suficiente para activar el receptor opioide mu.
[0074] Como se usa aquí la frase "determinar la inhibición de la interacción de MOR con una proteína Gs" se refiere a la vigilancia de la índice celular de la tolerancia y dependencia de opiáceos causadas por la administración crónica
o de alta dosis de agonistas de opioides a células de mamífero. Más específicamente, el receptor opioide mu respuesta de acoplamiento Gs puede ser identificada mediante la medición de la presencia de la subunidad de Gas (estimulante), la interacción de MOR con los complejos de proteína G y la formación de acoplamiento de Gs-MOR, la interacción de la proteína Gβγ con adenilciclasa de tipos II y IV, pérdida de la inhibición o la mejora directa de la acumulación de AMPc, y la activación de CREB a través de la fosforilación de S133 .
[0075] Tal como se usa aquí, el término "control positivo naloxona/naltrexona" se refiere a un método de control positivo que comprende las etapas discutidas en una realización del método, en el que el compuesto de unión a FLNA candidato es un antagonista opioide conocido administrado en una cantidad ultrabaja, preferiblemente naloxona o naltrexona.
[0076] Tal como se utiliza aquí, el término "control negativo de compuesto de unión a FLNA" se refiere a un método de control negativo que comprende pasos discutidos en una realización del método, en el que el compuesto de unión a FLNA candidato está ausente y el método se lleva a cabo en presencia sólo del agonista opioide.
[0077] Tal como se utiliza aquí, el término "farmacóforo" no pretende implicar ninguna actividad farmacológica. El término se refiere a las características químicas y su distribución en el espacio tridimensional que constituye y resume los requisitos preferidos para la interacción molecular con un receptor (patente de EE.UU. nº 6.034.066).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0078] Debe entenderse que la presente descripción proporciona ejemplificación de la presente invención, y no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas ilustradas.
[0079] La presente invención contempla un compuesto que se une a FLNA y también estimula MOR, una composición que contiene ese compuesto y el método de su uso para proporcionar uno o ambas de alivio del dolor y reducción de la inflamación. Un compuesto contemplado puede suprimir la inflamación e inhibir MOR-Gs de acoplamiento a través de interacciones con FLNA y/o MOR.
[0080] En otro aspecto de la presente invención, un compuesto contemplado inhibe o previene el acoplamiento de proteínas Gs inducido por la morfina por MOR. Se cree que la prevención de acoplamiento de MOR-Gs se produce mediante la preservación de una interacción particular de filamina A y MOR. Efectos aguas abajo de la prevención del acoplamiento MOR-Gs incluyen la inhibición de la acumulación de AMPc y activación de proteína de unión a elemento de respuesta AMPc (CREB) de una manera semejante a la actividad de los antagonistas de opioides de dosis ultrabaja de naloxona y naltrexona.
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donde X, W, Z, Q, n, m, círculo A, R1, R2, R8 y los grupos R definidos en el mismo son como se describió anteriormente, y D y F son iguales o diferentes y son CH2, CHD o CD2.
[0095] En otra realización preferida en la que R8 es H, uno de n y m es cero y el resto Z o Q es CH2, un compuesto de fórmulas A, B y I tiene la estructura de Fórmula II
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donde X, W, círculo A, R1, R2 y los grupos R en el mismo se definen como se describió anteriormente, y D y F son iguales o diferentes y son CH2, CHD o CD2.
25 [0096] En una realización preferida adicional, en el que R8 es H, un compuesto de fórmulas A, B y I tiene la estructura de Fórmula III
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donde X, W, Z, Q, círculo A, R1, R2 y los grupos R definidos en el mismo son como se describió anteriormente, cada uno de m y n es uno de modo m + n = 2, y F son los mismos o diferentes y son CH2, enfermedades del corazón o 45 CD2.
[0097] En una realización preferida adicional, un compuesto de fórmulas A y C tiene la estructura de Fórmula IV
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donde X, W, Z, Q, n, m, círculo A, R1, R2, R8 y los grupos R definidos en el mismo son como se describió anteriormente, y D y F son iguales o diferentes y son CH2, CHD o CD2.
[0098] En otra realización preferida en la que R8 es H, uno de n y m es cero y el restante Z o Q es CH2, y D y F son iguales o diferentes y son CH2, CHD o CD2, un compuesto de fórmulas a, C y IV tiene la estructura de Fórmula V
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[0099] En otra realización preferida, en la que R8 es H, un compuesto de fórmulas A, C y I tiene la estructura de 25 Fórmula VI
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donde X, W, Z, Q, círculo A, R1, R2 y los grupos R definidos en el mismo son como se describió anteriormente, cada uno de m y n es uno de modo m + n = 2, y D y F son iguales o diferentes y son CH2, CHD o CD2.
45 [0100] Una vez más, una sal farmacéuticamente aceptable de todos los compuestos de las Fórmulas A, B, C, y I-VI se contempla. Se observa también que las preferencias mencionadas anteriormente con respecto a aplican a X, W, Z, Q, d, e, f, k, n, m, círculo A, y todos los grupos R se aplican a un compuesto de fórmulas A, B, C, y I-VI.
[0101] En un compuesto de las Fórmulas A, B y I, II y III, para la potencia mejorada como un agonista MOR, se prefiere que R1 tenga un valor de Hammett sigma para un sustituyente de posición para que es de aproximadamente -0,7 a aproximadamente cero, y más preferiblemente, un valor de Hammett sigma para una posición para sustituyente que es de aproximadamente -0,3 a aproximadamente -0,1. Un grupo R2 es preferiblemente un H o C1-C6 hidrocarbilo, siendo preferido un grupo ciclopropilmetilo.
55 [0102] En un compuesto de las Fórmulas A, C y IV, V y VI, para la potencia mejorada como un agonista MOR, R1 preferiblemente tiene un valor de Hammett sigma para una posición para sustituyente que es mayor que -0,2, y más preferiblemente, un valor de Hammett sigma para una posición para sustituyente que es cero o positivo (mayor que cero). Para especificidad mejorada, también se prefiere que G y W sean ambos NR2 o NR7 y que R2 y R7 sean ambos H, de modo que tanto G y W son NH, y que uno de Z y Q sea C(O).
[0103] Los valores sigma Hammett son bien conocidos en la química orgánica y esos valores para sustituyentes de posición para reflejan tanto la donación de electrones o retirada a través de un efecto inductivo, pero también se entiende que reflejan un efecto de resonancia. Se observa que el valor de sigma de posición citado se utiliza,
65 independientemente de la posición real del sustituyente en el anillo aromático. Para valores sigma Hammett, véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 7.473.477, N° 5.811.521, N° 4, 746, 651, y N° 4, 548, 905. Una lista
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[0109] Los compuestos ilustrativos de la Fórmula A en la que d y e son cada uno cero y R11, R12 y R13 son cada uno H tienen estructuras de anillo espiro asimétricos, algunos de los cuales se muestran a continuación con líneas onduladas, indicando la presencia de enlaces covalentes a otras entidades, y R7 se define arriba y R8 es de nuevo H
45 para mayor claridad.
55
60
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[0114] En otra realización, un compuesto contemplado corresponde en estructura a la Fórmula II
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[0115] Aquí, los compuestos particularmente preferidos incluyen los seleccionados del grupo que consiste en
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45
55
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15
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[0116] En una realización adicional, un compuesto particularmente preferido de las fórmulas A y B es un compuesto de Fórmula III
35
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[0117] Un compuesto particular de fórmula III se selecciona del grupo que consiste en
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(Continua)
Compuesto de unión a FLNA
Concentración de compuesto de unión a FLNA como agonista
0.1 µM
1 µM 1 µM +BFNA %DAMGO (0.1 µM) %DAMGO (1 µM) %DAMGO + BFNA
C0088M
276,3% 355,3% 177,1% 160,5% 161,7% 513,3%
C0089M
234,5% 295,3% 81,9% 136,3% 134,4% 237,4%
C0090M
237,0% 341,0% 41,0% 137,7% 155,2% 118,8%
C0091M
207,9% 274,4% 80,8% 118,1% 108,5% 367,3%
C0093M
140,0% 211,8% 44,0% 81,3% 96,4% 127,5%
C0094M
172,5% 263,5% 115,3% 100,2% 119,9% 334,2%
C0095M
189,1% 224,6% 107,7% 107,4% 88,8% 489,5%
C0096M
186,4% 328,9% 127,1% 105,9% 130,0% 577,7%
C0098M
125,8% 256,9% 61,9% 71,5% 101,5% 281,4%
C0099M
157,2% 195,7% 114,7% 93,8% 88,0% 241,5%
C0100M
173,6% 245,9% 195,6% 103,6% 110,6% 411,8%
C0101M
138,2% 274,3% 174,8% 82,5% 123,4% 368,0%
C0102M
131,8% 272,0% 150,4% 78,6% 122,4% 316,6%
C0104M
188,2% 238,9% 143,8% 99,5% 96,3% 296,5%
C0105M
198,1% 220,3% 73,1% 104,7% 88,8% 150,7%
C0106M
171,8% 240,7% 117,2% 102,5% 108,3% 246,7%
C0108M
205,6% 258,5% 76,9% 108,7% 104,1% 158,6%
C0114M
114,0% 144,3% 35,9% 77,6% 71,4% 91,3%
C0115M
177,2% 226,8% 118,4% 105,7% 102,0% 249,3%
C0116M
258,4% 302,8% 152,0% 136,6% 122,0% 313,4%
C0118M
166,2% 261,5% 79,2% 87,8% 105,4% 163,3%
C0119M
105,7% 167,8% 35,1% 71,9% 83,0% 89,3%
C0124M
252,0% 305,1% 61,4% 133,2% 122,9% 126,6%
C0125M
168,6% 195,2% 159,7% 89,1% 78,6% 329,3%
C0126M
181,8% 265,3% 108,5% 108,5% 119,3% 228,4%
C0128M
197,8% 286,0% 63,9% 104,5% 115,2% 131,8%
C0133M
139,4% 214,8% 72,4% 83,2% 96,6% 152,4%
C0134M
158,5% 207,3% 46,6% 94,6% 93,3% 98,1%
C0135M
161,3% 310,1% 113,3% 85,3% 124,9% 233,6%
C0136M (P5)
176,8% 237,3% 74,5% 93,4% 95,6% 153,6%
0137M (P7)
180,8% 193,8% 55,8% 95,6% 78,1% 115,1%
C0142M
143,7% 192,5% 98,7% 97,8% 95,2% 251,1%
C0143M
- - - - - -
C0144M-2
- - - - - -
C0145M-3
- - - - - -
C0149M-2
- - - - - -
68
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FLNA Ensayo de unión de péptidos
Compuesto de unión a FLNA
Concentración de compuesto de unión a FLNA
0,01 mM
0,01 mM
C0011
37,6% C0011 37,6%
C0026
42,3% C0026 42,3%
C0027
50,8% C0027 50,8%
C0040
38,4% C0040 38,4%
C0043
43,9% C0043 43,9%
C0044
37,3% C0044 37,3%
C0045
39,1% C0045 39,1%
C0046
30,8% C0046 30,8%
C0050
26,7% C0050 26,7%
C0055
29,0% C0055 29,0%
C0056
33,7% C0056 33,7%
C0060
60,3% C0060 60,3%
C0066
39,2% C0066 39,2%
C0086M
37,9% C0086M 37,9%
C0087M
51,6% C0087M 51,6%
C0088M
40,1% C0088M 40,1%
C0089M
40,7% C0089M 40,7%
C0090M
42,5% C0090M 42,5%
C0091M
38,1% C0091M 38,1%
C0093M
44,8% C0093M 44,8%
C0094M
43,0% C0094M 43,0%
C0095M
40,1% C0095M 40,1%
C0096M
43,0% C0096M 43,0%
C0098M
52,4% C0098M 52,4%
C0099M
46,9% C0099M 46,9%
C0100M
52,2% C0100M 52,2%
C0101M
50,5% C0101M 50,5%
C0102M
52,3% C0102M 52,3%
C0104M
51,4% C0104M 51,4%
C0105M
55,7% C0105M 55,7%
C0106M
45,8% C0106M 45,8%
C0108M
54,6% C0108M 54,6%
C0114M
57,1% C0114M 57,1%
C0115M
47,8% C0115M 47,8%
C0116M
53,9% C0116M 53,9%
C0118M
56,6% C0118M 56,6%
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Claims (1)

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ES09824197.9T 2008-10-31 2009-10-30 Filamina un anti-inflamatorio y analgésico de vinculación Active ES2610231T3 (es)

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