ES2631197T3 - Análogos de piridonamorfinano y actividad biológica sobre los receptores opiodes - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I-A:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde: R1a es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxi, o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; o -O-PG, donde PG es un grupo protector hidroxilo; R2a es (a) hidrógeno o carboxamido; o (b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; R3a es hidrógeno, hidroxi, o halo; o alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; es un enlace sencillo o un doble enlace; R4 está ausente, es hidrógeno o alquilo; Y es C(>=O) o COR4a; donde R4a es hidrógeno o alquilo; con la condición de que 1) cuando R4 es hidrógeno o alquilo, entonces sea un enlace sencillo e Y es C(>=O); y 2) cuando R4 está ausente, entonces sea un doble enlace e Y es COR4a; Za sea -C(>=O)R5a, donde R5a se selecciona del grupo que consiste en (a) OH; (b) alcoxi opcionalmente sustituido; (c) -NR6aR7a; (d) arilo opcionalmente sustituido; (e) heteroarilo opcionalmente sustituido; (f) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (g) cicloalquenilo opcionalmente sustituido (h) heterociclo opcionalmente sustituido; (i) arilalquilo opcionalmente sustituido; (j) heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; (k) (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido; (l) (cicloalquenil)alquilo opcionalmente sustituido; y (m) (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituido; donde dos átomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo opcionalmente sustituido y los anillos cicloalquenilo opcionalmente sustituidos están opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde R6a es hidrógeno o alquilo; R7a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde dos átomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y dichas porciones de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; o R6a y R7a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente; y cada R8a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo.
Description
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DESCRIPCION
Analogos de piridonamorfinano y actividad biologica sobre los receptores opiodes.
Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
Esta solicitud esta en el campo de la qmmica medica. La solicitud se refiere a analogos de piridonamorfinano novedosos, y composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de estos compuestos. La solicitud tambien se refiere a metodos de preparacion de analogos de piridonamorfinano, y su uso.
Descripcion de la tecnica relacionada
El dolor es el smtoma mas comun para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento medicos. Mientras que el dolor agudo es habitualmente autolimitado, el dolor cronico puede persistir durante 3 meses o mas tiempo y puede conducir a cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional y la calidad de vida global de un paciente (K. M. Foley, Pain, en Cecil Textbook of Medicine 100-107, J. C. Bennett y F. Plum eds., 20a ed. 1996).
El dolor se ha tratado tradicionalmente administrando o bien un analgesico no opioide (tal como acido acetilsalidlico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal o naproxeno), o bien un analgesico opioide (tal como morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, oximorfona o buprenorfina).
Hasta hace poco, hada evidencias de tres clases principales de receptores opioides en el sistema nervioso central (SNC), presentando cada clase subtipos de receptor. Estas clases de receptores se conocen como p, 8 y k. Puesto que los opiaceos presentan una alta afinidad para estos receptores aunque sin ser endogenos para el cuerpo, posteriormente se realizaron investigaciones para identificar y aislar los ligandos endogenos para estos receptores. Estos ligandos se identificaron respectivamente como endorfinas, encefalinas, y dinorfinas. Experimentos recientes han conducido a la identificacion del receptor del tipo receptor opioide (ORL-1), el cual presenta un alto grado de homologfa con las clases conocidas de receptores. Este receptor recien descubierto se clasifico como receptor opioide basandose unicamente en motivos estructurales, ya que el receptor no presentaba homologfa farmacologica. Inicialmente se demostro que ligandos no selectivos que presentaban una alta afinidad para receptores p, 8 y k teman una baja afinidad para el receptor ORL-1. Esta caractenstica, junto con el hecho de que todavfa no se hada descubierto ningun ligando endogeno, derivo en la designacion del receptor ORL-1 como "receptor huerfano".
Los receptores del receptor opioide kappa (k) se han evaluado como alternativas a los analgesicos existentes para el tratamiento del dolor. Los agonistas k que penetran centralmente producen efecto antinociceptivos en ensayos preclmicos convencionales de dolor basal, inflamatorio y neuropatico (Vanderah y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 310: 326-333 (2004); Negus y col., Psychopharmacology (Berl) 210: 149-159 (2010)). Sin embargo, los agonistas k que penetran centralmente tambien puede producir efectos secundarios no deseados, tales como efectos sedantes y psicotomimeticos (Pande y col., Clin. Neuropharmacol. 19: 92-97 (1996); Pande y col., Clin. Neuropharmacol. 19:451-456 (1996); y Wadenberg, CNS Drug Rev. 9: 187-198 (2003)).
Los agonistas del receptor opioide que no cruzan facilmente la barrera hematoencefalica se restringen perifericamente y se distribuyen de forma deficiente al sistema nervioso central despues de una administracion sistemica. Dichos compuestos conservaran una capacidad para producir analgesia actuando sobre los receptores opioides perifericos, tales como los receptores opioides k perifericos, pero su potencia para producir efectos secundarios mediados centralmente se reducira.
El documento WO-A-2009/067275 desvela analogos de epoxi-morfinano que son utiles como moduladores de los receptores opioides.
Existe la necesidad de analgesicos eficaces que trabajen actuando sobre los receptores opioides. Tambien existe la necesidad de analgesicos que trabajen actuando sobre los receptores opioides perifericos. Tambien existe la necesidad de analgesicos que trabajen actuando sobre los receptores opioides centrales. Tambien existe la necesidad de analgesicos que trabajen actuando sobre los receptores opiodes k. Tambien existe la necesidad de analgesicos que trabajen actuando sobre los receptores opioides k perifericos.
Breve resumen de la invencion
En un aspecto, la presente divulgacion proporciona compuestos representados por las Formulas I-A a X-A e I-IX, a continuacion, y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, colectivamente denominados en el presente documento como "Compuestos de la Invencion" (cada uno se denomina en lo sucesivo en el presente
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documento como un "Compuesto de la invencion").
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona el uso de Compuestos de la invencion como intermedios de smtesis.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona el uso de Compuestos de la invencion como moduladores de uno o mas receptores opioides. Espedficamente, la presente divulgacion proporciona el uso de Compuestos de la invencion como moduladores de los receptores opioides |i, 8. k, y/o ORL-1, y especialmente moduladores de los receptores opioides |i y/o k.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para tratar o prevenir un trastorno sensible a la modulacion de uno o mas receptores opioides en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un Compuesto de la invencion.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un uso de un Compuesto de la invencion como un analgesico para tratar o prevenir el dolor; o como un agente para tratar o prevenir abstinencia del alcohol o la adiccion a las drogas; o como un agente para tratar o prevenir trastornos adictivos; o como un agente para tratar una afeccion pruntica; o como un agente para tratar o prevenir estrenimiento; o como un agente para tratar o prevenir la diarrea (siendo cada uno de dolor, abstinencia al alcohol, abstinencia a las drogas, trastornos adictivos, prurito, estrenimiento, y diarrea una "Afeccion").
La presente divulgacion tambien proporciona metodos para tratar o prevenir una Afeccion, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un Compuesto de la invencion. En ciertas realizaciones, la Afeccion es dolor (incluyendo dolor agudo, dolor cronico (que incluye, pero sin limitacion, dolor neuropatico, dolor postoperatorio, y dolor inflamatorio), y dolor quirurgico). Los Compuestos de la invencion son particularmente utiles para tratar o prevenir el dolor cronico.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un Compuesto de la invencion y uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. Dichas composiciones son utiles para tratar o prevenir una Afeccion en un paciente.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona Compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento o prevencion de un trastorno sensible a la modulacion de uno o mas receptores opioides. Preferiblemente, el trastorno es sensible a la modulacion del receptor opioide p o el receptor opioide k, o a la modulacion de una combinacion de los mismos.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un metodo para modular uno o mas receptores opioides en un paciente que necesita dicha modulacion, que comprende administrar al paciente un receptor opioide que modula la cantidad de un Compuesto de la invencion.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona Compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento o prevencion de una o mas Afecciones en un paciente que necesita dicho tratamiento o prevencion.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona Compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento o prevencion de dolor en un paciente, tales como dolor agudo, dolor cronico (que incluye, pero sin limitacion, dolor neuropatico, dolor postoperatorio y dolor inflamatorio), o dolor quirurgico.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona Compuestos de la invencion para su uso en la modulacion de uno o mas receptores opioides en un paciente.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona el uso de Compuestos de la invencion en la fabricacion de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno sensible a la modulacion de uno o mas receptores opioides.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona el uso de Compuestos de la invencion en la fabricacion de un medicamento para la modulacion de uno o mas receptores opioides en un paciente. Preferiblemente, el receptor opioide p o k se modula, o ambos receptores opioides p y k se modulan.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona Compuestos de la invencion para su uso como un medicamento.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona el uso de un Compuesto de la invencion en la fabricacion de un medicamento para tratar o prevenir una Afeccion en un paciente.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona el uso de un Compuesto de la invencion en la fabricacion de un medicamento para tratar o prevenir el dolor en un paciente, tal como dolor agudo, dolor cronico o dolor quirurgico.
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En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende un Compuesto de la invencion para tratar o prevenir un trastorno sensible a la modulacion de uno o mas receptores opioides.
La presente invencion tambien proporciona metodos para preparar una composicion farmaceutica, que comprenden mezclar un Compuesto de la invencion y un vehfculo farmaceuticamente aceptable para formar la composicion farmaceutica.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona Compuestos de la invencion radiomarcados, especialmente Compuestos de la invencion radiomarcados con 1H, 11C y 14C, y el uso de dichos compuestos como radioligandos para detectar la union a un receptor opioide en ensayos de deteccion.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para detectar un compuesto candidato para determinar la capacidad de unirse a un receptor opioide, que comprende a) introducir una concentracion fijada de un Compuesto de la invencion radiomarcado en el receptor en condiciones que permitan la union del compuesto radiomarcado al receptor para formar un complejo; b) titular el complejo con un compuesto candidato; y c) determinar la union del compuesto candidato a dicho receptor.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a un kit, que comprende un recipiente esteril que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de la invencion e instrucciones para su uso terapeutico.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un metodo para elaborar Compuestos de la invencion.
Realizaciones y ventajas adicionales de la divulgacion se expondran, en comparte, en la siguiente descripcion, y fluiran a partir de la descripcion, y pueden aprenderse por la practica de la divulgacion. Las realizaciones y ventajas de la divulgacion se realizaran y se conseguiran por medio de los elementos y combinaciones particularmente senaladas en las reivindicaciones adjuntas.
Debe apreciarse que tanto el resumen anterior como la siguiente descripcion detallada son unicamente ejemplares y explicativos, y no son restrictivos de la invencion segun se reivindica.
Descripcion detallada de la invencion
Ciertos Compuestos de la invencion son utiles para modular una respuesta farmacodinamica de uno o mas receptores opioides (|j, 8, k, ORL-1) central o perifericamente, o ambos. La respuesta farmacodinamica se puede atribuir al compuesto que estimula (agonista) o que inhibe (antagonista) el uno o mas receptores. Ciertos Compuestos de la invencion pueden antagonizar un receptor opioide, aunque tambien agonizar uno o mas receptores diferentes. Los Compuestos de la invencion que poseen actividad agonista pueden ser agonistas o bien totales o bien parciales.
Un aspecto de la invencion se basa en el uso de ciertos Compuestos de la invencion como intermedios de smtesis. En una realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula I-A:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde:
R1a es hidrogeno, hidroxi, halo, ciano, carboxi o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; o -O-Pg, donde PG es un grupo protector hidroxilo;
R2a es
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(a) hidrogeno o carboxamido; o
(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo,
(cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan
opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;
R3a es hidrogeno, hidroxi, o halo; o alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan
opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;
= es un enlace sencillo o un doble enlace;
R4 esta ausente, es hidrogeno o alquilo;
Y es C(=O) o COR4a; donde
R4a es hidrogeno o alquilo; con la condicion de que
1) cuando R4 es hidrogeno o alquilo, entonces = sea un enlace sencillo e Y sea C(=0); y
2) cuando R4 esta ausente, entonces = sea un doble enlace e Y sea COR4a;
Za es -C(=O)R5a, donde
R5a se selecciona del grupo que consiste en
(a) OH;
(b) alcoxi opcionalmente sustituido;
(c) -NR6aR7a;
(d) arilo opcionalmente sustituido;
(e) heteroarilo opcionalmente sustituido;
(f) cicloalquilo opcionalmente sustituido;
(g) cicloalquenilo opcionalmente sustituido
(h) heterociclo opcionalmente sustituido;
(i) arilalquilo opcionalmente sustituido;
(j) heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
(k) (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido;
(l) (cicloalquenil)alquilo opcionalmente sustituido; y
(m) (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituido; donde
dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo opcionalmente sustituido y cicloalquenilo opcionalmente sustituido estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde
R6a es hidrogeno o alquilo;
R7a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y dichas porciones de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; o
R6a y R7a junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico opcionalmente; y
cada R8a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula l-A, y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde = es un enlace sencillo, R4 es hidrogeno o
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alquilo, e Y es C(=O).
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula l-A, y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde = es un doble enlace, R4 esta ausente, Y es COR4a y R4a es hidrogeno o alquilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de Formula I-A, y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde
= es un enlace sencillo;
R4 es hidrogeno o alquilo;
Y es C(=O);
R5a se selecciona del grupo que consiste en
(a) OH;
(b) alcoxi opcionalmente sustituido; y
(c) -NR6aR7a; donde
R6a es hidrogeno o alquilo;
R7a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, e hidroxialquilo; y cada R8a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo; y
R , R , R , y R son como se definen en relacion con la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula I:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde:
R1 es hidrogeno, OH, halo, ciano, carboxi, o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8 independientemente seleccionados; o -O-PG, donde PG es un grupo protector hidroxilo;
R2 es
(a) hidrogeno o carboxamido; o
(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8 independientemente seleccionados;
R3 es hidrogeno, OH, o halo; o alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8 independientemente seleccionados;
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R4 es hidrogeno o alquilo;
Z es -C(=O)R5, donde
R5 se selecciona del grupo que consiste en
(a) OH;
(b) alcoxi opcionalmente sustituido; y
(c) -NR6R7, donde
R6 es hidrogeno o alquilo;
R7 es hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, o hidroxialquilo; o
R6 y R7 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico opcionalmente; y
cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula II-A:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R , R , R , R y Z son como se definen para la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula II:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R1-R4 y Z son como se definen para la Formula I.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula III-A:
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1 3 A o
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R -R , R y Z son como se definen para la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula III:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R1-R4 y Z son como se definen para la Formula I.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula IV-A:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R -R , R y Z son como se definen para la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula IV:
Formula I.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula V-A:
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1 Oo Oo 4 3
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R , R , R , R y Z son como se definen para la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula V:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R1-R4 y Z son como se definen para la Formula I.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula VI-A:
definen para la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula VI:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R1-R4 y Z son como se definen para la Formula I.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula VII-A:
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A 3 Qq A a
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R -R , R y Z son como se definen para la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula VII:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R1-R4 y Z son como se definen para la Formula I.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la Formula VIII-A:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R1a-R4a y Za son como se definen para la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por una cualquiera de la Formula I-A, II-A, III-A, IV-A, V-A, VI-A, VII-A, o VIII-A (denominadas colectivamente como "Formulas I-A a VIII-A"), donde R1a es H, hidroxi, halo, ciano, carboxi, o aminocarbonilo (es decir, -C(=O)NH2). En otra realizacion, R1a es hidroxi.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R1 es H, OH, halo, ciano, carboxi, o aminocarbonilo (es decir, -C(=O)NH2). En otra realizacion, R1 es OH.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R1a es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R1a es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, o alquiniloxi C2-6, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-6), amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino (C1-6), carboxi, alcoxi
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C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, arilo Ca-io, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7, y cicloalquenilo C3-7, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados. Los grupos R8a utiles incluyen hidroxi, halo, alquilo C1-6, haloalquilo (C1-6), ciano, nitro, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino (C1-6), carboxi, alcoxi C1-6, y alcoxicarbonilo C1-6, y preferiblemente hidroxi, halo, alquilo C1-4, haloalquilo (C1-4), ciano, nitro, amino, alquilamino C1- 4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R1a es alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, o alquiniloxi C2-6, cualquiera de los cuales estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1.4, y alcoxicarbonilo C1-4.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R1a es alcoxi C1-6 sin sustituir, alqueniloxi C2-6 sin sustituir, o alquiniloxi C2-6 sin sustituir.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R1a es metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, iso-butoxi o sec-butoxi sin sustituir, y ventajosamente R1a es metoxi sin sustituir.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R1a es etenoxi, propenoxi, isopropenoxi, butenoxi, o sec-butenoxi sin sustituir. En otra realizacion, R1a es etinoxi, propinoxi, butinoxi, o 2-butinoxi sin sustituir.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8 independientemente seleccionados. En otra realizacion, R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, o alquiniloxi C2-6, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-6), amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino (C1-6), carboxi, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7, y cicloalquenilo C3-7, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8 independientemente seleccionados. Los grupos R8 utiles incluyen hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo (C1-6), amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino (C1-6), carboxi, alcoxi C1-6, y alcoxicarbonilo C1-6, y preferiblemente hidroxi, alquilo C1-4, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4. En otra realizacion, R1 es alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, o alquiniloxi C2-6, cualquiera de los cuales estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4. En otra realizacion, R1 es alcoxi C1-6 sin sustituir, alqueniloxi C2-6 sin sustituir, o alquiniloxi C2-6 sin sustituir. En otra realizacion, R1 es metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, iso-butoxi o sec-butoxi sin sustituir, y ventajosamente R1 es metoxi sin sustituir. En otra realizacion, R1 es etenoxi, propenoxi, isopropenoxi, butenoxi, o sec-butenoxi sin sustituir. En otra realizacion, R1 es etinoxi, propinoxi, butinoxi, o 2-butinoxi sin sustituir.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R1a es alcoxi C1-6 sin sustituir o hidroxi, y preferiblemente alcoxi C1-4 sin sustituir o hidroxi.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas l-VII, donde R1 es alcoxi C1-6 sin sustituir u OH, y preferiblemente alcoxi C1-4 sin sustituir u OH.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R2a es hidrogeno o carboxamido. En este aspecto de la invencion, preferiblemente R2a es hidrogeno, -CONH2, -CON(H)alquilo C1-4, -CON(alquilo C1-4)2, o -CON(H)Ph, y mas preferiblemente R2a es hidrogeno.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R2 es hidrogeno o carboxamido. En este aspecto de la invencion, preferiblemente R2 es hidrogeno, -CONH2, - CON(H)alquilo C1-4, -CON(alquilo C1-4)2, o -CON(H)Ph, y mas preferiblemente R2 es hidrogeno.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R2a es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo,
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cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R2a es alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.7, cicloalquenilo C3.7, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquil C3-7-alquilo (C1.4), cicloalquenil C3-7-alquilo (C1.4), heterociclo de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), aril C6-io-alquilo (C1-4), heteroaril de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), alquilcarbonilo C1.4, alcoxicarbonilo Ci-6, aril C6-io-alcoxicarbonilo (C1.4), o heteroaril 5 o 6 miembros-alcoxicarbonilo (C1-4), cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno
independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-6, halo, haloalquilo (C1.6), amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino (C1.6), carboxi, alcoxi C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6
miembros, heterociclo 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7, y cicloalquenilo C3-7, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados. Los grupos R8a utiles son aquellos que se han descrito anteriormente en relacion con R1a.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R2a es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1.4), (cicloalquenil) C3-7-alquilo (C1.4), heterociclo de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), aril C6-10-alquilo (C1.4), heteroaril de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), alquilcarbonilo C1.4, alcoxicarbonilo C1.4, aril C6-10-alcoxicarbonilo (C1.4), o heteroaril 5 o 6 miembros-alcoxicarbonilo (C1-4), cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno
independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1.4, y alcoxicarbonilo C1-4, y preferiblemente opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, halo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R2a es alquilo C1-6 sin sustituir, y preferiblemente alquilo C1-4 sin sustituir, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso- propilo, n-butilo, o terc-butilo, y mas preferiblemente metilo o etilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R2a es (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1-4) o (cicloalquenil) C3-7-alquilo (C1-4), y especialmente (cicloalquil) C3-7- alquilo (C1-4), tales como ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1.4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4, y preferiblemente opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, halo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Preferiblemente, R2a es ciclopropil-alquilo (C1-4) sin sustituir. En otra realizacion, R2a es ciclohexil-alquilo (C1-4) sin sustituir, tal como ciclohexilmetilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R2a es (ciclopropil)metilo, 2-(ciclopropil)etilo o 3-(ciclopropil)propilo sin sustituir.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R2a es alquilo C1-6, y preferiblemente alquilo C1-4, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo (tal como fluor), haloalquilo (C1-4) (tal como, por ejemplo, trifluoro-alquilo (C1-2)), fenilo, y heterociclo (tal como tetrahidropiranilo). En una realizacion de este aspecto de la invencion, R2a es bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, o 2,2-difluoroetilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R2a es alquenilo C2-6, y preferiblemente alquenilo C2-4, que esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 (tal como metilo), halo (tal como fluor), haloalquilo (C1-4) (tal como, por ejemplo, trifluoro-alquilo (C1-2)), fenilo y heterociclo (tal como tetrahidropiranilo). En una realizacion de este aspecto de la invencion, R2a es 3-metil-but-2-enilo, 3-metilbut-3-enilo, o 4-fenilbut-2-enilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8 independientemente seleccionados. En una realizacion, R2 es
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alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo C6- 10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-4), cicloalquenil C3-7-alquilo (C1-4), heterociclo de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), aril-alquilo (C1-4), heteroaril de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), alquilcarbonilo C1-6 , alcoxicarbonilo C1.6, aril C6-10-alcoxicarbonilo (C1.4), o heteroaril 5 o 6 miembros-alcoxicarbonilo (C1.4), cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1.6, halo, haloalquilo (C1.6), amino, alquilamino C1.6, di-alquilamino (C1-6), carboxi, alcoxi C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7, y cicloalquenilo C3-7, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8 independientemente seleccionados. Los grupos R8 utiles son aquellos que se han descrito anteriormente en relacion con R1. En otra realizacion, R2 es alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1.4), (cicloalquenil) C3-7-alquilo (C1.4), heterociclo de 5 o 6 miembros-alquilo (C1- 4), aril C6-10-alquilo (C1.4), heteroaril de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), alquilcarbonilo C1.4, alcoxicarbonilo C1.4, aril C6- 10-alcoxicarbonilo (C1.4), o heteroaril 5 o 6 miembros-alcoxicarbonilo (C1-4), cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1.4, y alcoxicarbonilo C1-4, y preferiblemente opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, halo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
En otra realizacion, R2 es (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1-4) o (cicloalquenil) C3-7-alquilo (C1-4), y especialmente (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1-4), tales como ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1.4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1.4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1.4, di- alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1.4, y preferiblemente opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, halo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Preferiblemente, R es ciclopropil-alquilo (C1-4) sin sustituir. En otra realizacion, R es (ciclopropil)metilo, 2-(ciclopropil)etilo o 3-(ciclopropil)propilo sin sustituir.
En otra realizacion, R2 es alquilo C1-6 sin sustituir, y preferiblemente alquilo C1-4 sin sustituir, tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, o terc-butilo, y mas preferiblemente metilo o etilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R3a es hidrogeno.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R3 es hidrogeno.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R3a es hidroxi o halo. En otra realizacion, R3a es hidroxi.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R3 es OH o halo. En otra realizacion, R3 es OH.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R3a es alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R3a es alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, o di-alquilamino (C1-4), cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-6), amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino (C1-6), carboxi, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7, y cicloalquenilo C3-7, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados. Los grupos R8a utiles son aquellos que se han descrito anteriormente en relacion con R1a.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R3a es alcoxi C1-6 sin sustituir o alcoxi C1-6 sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di(C1-4)alquilamino, carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4.
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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R3 es alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8 independientemente seleccionados. En otra realizacion, R2 es alcoxi C1-6, alquilamino Ci-6, o di-alquilamino (C1-6), cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-6), amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino (C1-6), carboxi, alcoxi C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7, y cicloalquenilo C3-7, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8 independientemente seleccionados. Los grupos R8 utiles son aquellos que se han descrito anteriormente en relacion con R1. En otra realizacion, R3 es alcoxi C1-6 sin sustituir o alcoxi C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1.4.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VII-A e I-VII, donde R4 hidrogeno.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VII-A e I-VII, R4 es alquilo, preferiblemente alquilo C1-6, y mas preferiblemente alquilo C1-4, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, o terc-butilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de Formula I-A, donde R4 esta ausente y R4a es hidrogeno o alquilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R5a es OH.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R5 es OH.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R5a es alcoxi opcionalmente sustituido. En este aspecto de la invencion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R5a es alcoxi C1-6 sin sustituir o alcoxi C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo. En otra realizacion, R5a es alcoxi C1-4 sin sustituir, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, o terc-butoxi, o alcoxi C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4. En una realizacion, R5a es metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, o terc-butoxi.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R5 es alcoxi opcionalmente sustituido. En este aspecto de la invencion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R5 es alcoxi C1-6 sin sustituir o alcoxi C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo. En otra realizacion, R5 es alcoxi C1-4 sin sustituir, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, o terc-butoxi, o alcoxi C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1- 4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4. En una realizacion, R5 es metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, o terc-butoxi.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo; y R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y dichas porciones de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A,
donde R es -NR R , donde R es hidrogeno y R es como se define en relacion a la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A,
donde R es -NR R , donde R es alquilo, y preferiblemente alquilo C1-6 (tales como, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, o 3-metilbutilo) y R7a es como se define en relacion a la Formula I-A.
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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A,
5a 6a 7a 1 ga 1 1 7a
donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo, y preferiblemente alquilo Ci-g, y R es hidrogeno.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R5a es -NR6aR7a, donde R6a y R7a son los dos hidrogeno.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A,
6s 6s 7s 6s 7s
donde R es -NR R , donde cada uno de R y R es independientemente alquilo, tal como alquilo Ci-g (tal como, por ejemplo, metilo o etilo).
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A,
5a 6a 7a 1 6a 1 7a 1
donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo y R se selecciona del grupo que consiste en carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, e hidroxialquilo. Los sustituyentes opcionales en los grupos carboxialquilo, (alcoxicarbonil)alquilo y (carboxamido)alquilo, tipicamente 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados, se unen a las porciones alquilo del grupo R7a. Los sustituyentes opcionales en este aspecto de la invencion se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, SH, alquiltio, guanidina, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo, donde dicho arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo. En una realizacion, los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-g, di-alquilaminocarbonilo (Ci-g), SH, alquiltio Ci-g, guanidina, arilo Cg-i2, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo 5 a i0 miembros, y heteroarilo de 5 a i0 miembros, donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-g, hidroxi, halo, haloalquilo (Ci-g), amino, alquilamino Ci-g, di-alquilamino (Ci-g), carboxi, alcoxi Ci-g, y alcoxicarbonilo Ci-g.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A,
5a ga 7a ga 7a
donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo, y R se selecciona del grupo que consiste en carboxialquilo sin sustituir, (alcoxicarbonil)alquilo sin sustituir, (carboxamido)alquilo sin sustituir, e hidroxialquilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo, y R se selecciona del grupo que consiste en carboxialquilo, (alcoxicarbonil)alquilo, y (carboxamido)alquilo, cualquiera de los cuales esta sustituido en la porcion alquilo con i o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-4, di-alquilaminocarbonilo (Ci-4), SH, Ci-4 alquiltio, guanidina, arilo Cg-io, cicloalquilo C3-g, cicloalquenilo C3-g, heterociclo de 5 o g miembros, y heteroarilo de 5 o g miembros, donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con i o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-4, hidroxi, halo, haloalquilo (Ci-4), amino, alquilamino Ci-4, di-alquilamino (Ci-4), carboxi, alcoxi Ci-4, y alcoxicarbonilo Ci-4.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo, y R se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dichas porciones cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados. En una realizacion, R7a se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo de 3 a 7 miembros, arilo Cg-i4, heteroarilo de 5 a i0 miembros, (cicloalquilo Ca_7)-alquilo (Ci-g), (cicloalquenil C3-7)-alquilo (Ci- g), (heterociclo de 3 a 7 miembros)-alquilo (Ci-g), aril Cg-i4-alquilo (Ci-g), y (heteroaril de 5 a i0 miembros)-alquilo (Ci- g), donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dichas porciones cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados. En otra realizacion, R7a se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-g, cicloalquenilo C3-g, heterociclo de 5 o g miembros, arilo Cg-io, heteroarilo de 5 o g miembros, (cicloalquil C3-g)-alquilo (Ci-4), (cicloalquenil C3-g)-alquilo (Ci-4), (heterociclo de 5 o g miembros)-alquilo (Ci-4), aril Cg-io-alquilo (Ci-4), y (heteroaril de 5 o g miembros)-alquilo (Ci-4), donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dichas porciones cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados. En otra realizacion, R7a se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo Ca-g y cicloalquenilo de C3-6 condensados a un anillo de fenilo, tales como 2,3-dihidro-iH-inden-i-ilo. Los grupos R8a adecuados son aquellos descritos en relacion
con Ria.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A,
5
10
15
20
25
30
35
40
Co Co ~1O Co
donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo, y R se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, fenilo, bencilo, fenetilo y 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R5 es -NR6R7, donde R6 es hidrogeno o alquilo; y R7 es hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, o hidroxialquilo. Los sustituyentes opcionales, tipicamente 1, 2 o 3 sustituyentes, estan unidos a las porciones alquilo del grupo R7 Los sustituyentes opcionales en este aspecto de la invencion se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, SH, alquiltio, guanidina, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo, donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo. Preferiblemente, los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di-alquilaminocarbonilo (C1-6), SH, alquiltio C1-6, guanidina, arilo C6-12, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo 5 a 10 miembros, y heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-6), amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino (C1-6), carboxi, alcoxi C1-6, y alcoxicarbonilo C1-6. Mas preferiblemente, la porcion alquilo de R7 esta sustituida con 1 o 2 sustituyentes opcionales seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, di-alquilaminocarbonilo (C1-4), SH, C1-4 alquiltio, guanidina, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterociclo de 5 o 6 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4.
En una realizacion de este aspecto de la invencion, R6 es hidrogeno o alquilo C1-6 y R7 es hidrogeno. En otra realizacion, R6 y R7 son los dos hidrogeno.
En otra realizacion, Za se selecciona del grupo que consiste en
R8a es como se ha definido anteriormente en relacion con la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde Za se selecciona del grupo que consiste en
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde
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Z se selecciona del grupo que consiste en
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A,
5a 6a 7a 6a 7a
donde R es -NR R , R es hidrogeno o alquilo C1-6, y R es carboxialquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil Ci-6)-alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido, o (carboxamido)-alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido, y preferiblemente R7a es carboxialquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil Ci-4)-alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido, o (carboxamido)-alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido. En este aspecto de la invencion, preferiblemente R7a es -CHR9a-C(=O)-Zia, donde
R9a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, (aminocarbonil)alquilo, (alquilaminocarbonil)alquilo, (dialquilaminocarbonil)alquilo, mercaptoalquilo, (alquiltio)alquilo, guanidinoalquilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, y (heteroaril)alquilo, donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo; y
Zia es ORi0a o NRiiaRi2a, donde Ri0a es hidrogeno o alquilo; y
cada uno de Riia y Ri2a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo.
Tfpicamente, R9a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Ci-6, monohidroxi-alquilo (Ci-6), carboxialquilo (Ci-6), amino-alquilo (Ci-6), (aminocarbonil)-alquilo (Ci-6), (alquilaminocarbonil Ci-4)-alquilo (Ci-6), (di- alquilaminocarbonil (Ci-4))-alquilo (Ci-6), mercapto-alquilo (Ci-6), (alquiltio Ci-4)-alquilo (Ci-6), guanidino-alquilo (Ci-6), aril C6-i2-alquilo (Ci-6), (cicloalquilo C3-7)-alquilo (Ci-6), (cicloalquenil C3-7)-alquilo (Ci-6), (heterociclo de 5 o 6 miembros)-alquilo (Ci-6), y (heteroaril de 5 o 6 miembros)-alquilo (Ci-6), donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo Ci-4, haloalquilo (Ci-4), ciano, nitro, amino, alquilamino Ci-4, di-alquilamino (Ci-4), carboxi, alcoxi Ci-4, y alcoxicarbonilo Ci-4. En otra realizacion, R9a se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-4, monohidroxi-alquilo (Ci-4), carboxi-alquilo (Ci-4), amino-alquilo (Ci- 4), (aminocarbonil)-alquilo (Ci-4), (alquilaminocarbonil Ci-2)-alquilo (Ci-4), (di-alquilaminocarbonil (Ci-2))-alquilo (Ci-4), mercapto-alquilo (Ci-4), (alquiltio Ci-2)-alquilo (Ci-4), guanidino-alquilo (Ci-4), aril C6-io-alquilo (Ci-4), (cicloalquil C3-6)- alquilo (Ci-4), (cicloalquenil C3-6)-alquilo (Ci-4), (heterociclo de 5 o 6 miembros)-alquilo (Ci-4), y (heteroaril de 5 o 6 miembros)-alquilo (Ci-4), donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo Ci-2, haloalquilo (Ci-2), ciano, nitro, amino, alquilamino Ci-2, di-alquilamino (Ci-2), carboxi, alcoxi Ci-2, y alcoxicarbonilo Ci-2. En otra realizacion, R9a se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci- 4, carboxi-alquilo (Ci-4), (aminocarbonil)-alquilo (Ci-4), (alquilaminocarbonil Ci-2)-alquilo (Ci-4), (di-alquilaminocarbonil (Ci-2))-alquilo (Ci-4), fenil-alquilo (Ci-4), (cicloalquil C3-6)-alquilo (Ci-4), (cicloalquenil C3-6)-alquilo (Ci-4), (heterociclo de 5 o 6 miembros)-alquilo (Ci-4) (tal como morfolin-4-il-alquilo (Ci-4)), y (heteroaril de 5 o 6 miembros)-alquilo (Ci-4) (tal como tetrazolil-alquilo (Ci-4) (iH-tetrazol-i-ilo o iH-tetrazol-5-ilo) y piridinil-alquilo (Ci-4) (piridin-2-il-alquilo (Ci-4), piridin-3-il-alquilo (Ci-4) o piridin-4-il-alquilo (Ci-4)), donde las porciones fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con i, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo Ci-2, haloalquilo (Ci-2), ciano, nitro, amino, alquilamino Ci-2, di- alquilamino (Ci-2), carboxi, alcoxi Ci-2, y alcoxicarbonilo Ci-2. En otra realizacion, R9a se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-4, (aminocarbonil)-alquilo (Ci-2), y fenil-alquilo (Ci-2), tales como metilo, etilo, propilo, butilo, terc-butilo, aminocarbonilmetilo y bencilo.
4 o ■'I ’'I Ho
En una realizacion, Z es OR , donde R es hidrogeno o alquilo, preferiblemente hidrogeno o alquilo Ci-6, y mas preferiblemente Ri0a es hidrogeno o alquilo Ci-4. En otra realizacion, Zia es OH. En otra realizacion, Zia es OCH3 u
OC2H5.
ia iia i2a iia i2a
En otra realizacion, Z es NR R , donde cada uno de R y R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo, y preferiblemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo Ci-6, y mas preferiblemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo Ci-4. En otra realizacion, Zia es NH2. En otra realizacion, Zia es N(H)CH3, N(H)C2H5, o N(CH3)2.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R5 es -NR6R7, R6 es hidrogeno o alquilo Ci-6, y R7 es carboxialquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil Ci-6)-alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido, o (carboxamido)-alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido, y
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preferiblemente R7 es carboxialquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil Ci-4)-alquilo (Ci-a) opcionalmente sustituido, o (carboxamido)-alquilo (Ci-a) opcionalmente sustituido. En este aspecto de la invencion, preferiblemente R7 es -CHR9-C(=O)-Z1, donde
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, (aminocarbonil)alquilo, (alquilaminocarbonil)alquilo, (dialquilaminocarbonil)alquilo, mercaptoalquilo, (alquiltio alquilo, guanidinoalquilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, y (heteroaril)alquilo, donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo; y
Z1 es OR10 o NR11R12, donde
R10 es hidrogeno o alquilo; y
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo.
Tfpicamente, R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6, monohidroxi-alquilo (C1-a), carboxialquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-a), (aminocarbonil)-alquilo (C1-a), (alquilaminocarbonil C1-4)-alquilo (C1.4), (di-
alquilaminocarbonil (C1-4))-alquilo (C1-a), mercapto-alquilo (C1-a), (alquiltio C1-4)-alquilo (C1-a), guanidino-alquilo (C1-a), aril Ca-12-alquilo (C1-a), (cicloalquilo C3-7)-alquilo (C1-a), (cicloalquenil C3-7)-alquilo (C1-a), (heterociclo de 5 o a miembros)-alquilo (C1-a), y (heteroaril de 5 o a miembros)-alquilo (C1-a), donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1.4. En otra realizacion, R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, monohidroxi-alquilo (C1.4), carboxi-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1.4), (aminocarbonil)-alquilo (C1.4), (alquilaminocarbonil C1-2)-alquilo (C1.4), (di-alquilaminocarbonil (C1-2))-alquilo (C1.4), mercapto-alquilo (C1.4), (alquiltio C1-2)-alquilo (C1.4), guanidino-alquilo (C1.4), aril Ca-10-alquilo (C1.4), (cicloalquil C3-a)-alquilo (C1.4), (cicloalquenil C3-a)-alquilo (C1.4), (heterociclo de 5 o a miembros)-alquilo (C1.4), y (heteroaril de 5 o a miembros)- alquilo (C1-4), donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-2), amino, alquilamino C1-2, di-alquilamino (C1-2), carboxi, alcoxi C1-2, y alcoxicarbonilo C1.2. En otra realizacion, R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, carboxi-alquilo (C1-4), (aminocarbonil)-alquilo (C1.4), (alquilaminocarbonil C1-2)-alquilo (C1.4), (di-alquilaminocarbonil (C1-2))-alquilo (C1.4), fenil-alquilo (C1-4), (cicloalquil C3-a)-alquilo (C1.4), (cicloalquenil C3-a)-alquilo (C1.4), (heterociclo de 5 o a miembros)-alquilo (C1.4) (tal como morfolin-4-il-alquilo (C1-4)), y (heteroaril de 5 o a miembros)-alquilo (C1-4) (tal como tetrazolil-alquilo (C1.4) (1H- tetrazol-1-ilo o 1H-tetrazol-5-ilo) y piridinil-alquilo (C1-4) (piridin-2-il-alquilo (C1.4), piridin-3-il-alquilo (C1.4) o piridin-4-il- alquilo (C1.4)), donde las porciones fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-2), amino, alquilamino C1-2, di-alquilamino (C1-2), carboxi, alcoxi C1-2, y alcoxicarbonilo C1-2. En otra realizacion, R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, (aminocarbonil)-alquilo (C1.2), y fenil-alquilo (C1.2), tales como metilo, etilo, propilo, butilo, terc-butilo, aminocarbonilmetilo y bencilo.
1 10 10
En una realizacion, Z es OR , donde R es hidrogeno o alquilo, preferiblemente hidrogeno o alquilo C1-a, y mas preferiblemente R10 es hidrogeno o alquilo C1-4. En otra realizacion, Z1 es OH. En otra realizacion, Z1 es OCH3 u OC2H5.
1 11 12 11 12
En otra realizacion, Z es NR R , donde cada uno de R y R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo, y preferiblemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-a, y mas preferiblemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4. En otra realizacion, Z1 es NH2. En otra realizacion, Z1 es N(H)cH3, N(H)C2H5, o N(CH3)2.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas IA-VIII-A, donde Za se selecciona del grupo que consiste en
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde Z se selecciona del grupo que consiste en 5
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, 10 donde R5a es -NR6aR7a, R6a es hidrogeno o alquilo Ci-a, y R7a es hidroxialquilo. En esta realizacion, R7a es preferiblemente monohidroxi-alquilo (C1.4) o dihidroxi-alquilo (C1.4). Ventajosamente, R7a es 1,2-dihidroxietilo.
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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R5 es -NR6R7, R6 es hidrogeno o alquilo C1.6, y R7 es hidroxialquilo. En esta realizacion, R7 es preferiblemente
monohidroxi-alquilo (C1.4) o dihidroxi-alquilo (C1.4). Ventajosamente, R7 es 1,2-dihidroxietilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R es -NR R y R y R junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico opcionalmente. En otra realizacion, el anillo heterodclico opcionalmente sustituido es un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos. En este aspecto de la invencion, los anillos heterodclicos utiles incluyen anillos heterodclicos de 5 o 6 miembros sin sustituir o sustituidos que contienen 1-2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 heteroatomos diferentes. En una realizacion, el anillo heterodclico es un anillo heterodclico de 5 miembros sustituido o sin sustituir que contiene 1 atomo de nitrogeno, tal como pirrolidin-1-ilo sustituido o sin sustituir. En otra realizacion, el anillo heterodclico es un anillo heterodclico de 6 miembros sustituido o sin sustituir que contiene 1 atomo de nitrogeno y 1 heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en oxfgeno o azufre, tal como, por ejemplo, un morfolinilo, tiomorfolinilo, y dioxidotiomorfolinilo sustituido o sin sustituir. En otra realizacion, el anillo heterodclico opcionalmente sustituido es un sistema anular biciclico opcionalmente sustituido. En este aspecto, los anillos heterodclicos adecuados incluyen sistemas anulares de 7-10 miembros sin sustituir o sustituidos que contienen 1-2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 heteroatomos diferentes, tales como, por ejemplo, isoindolin-2-ilo y azabiciclo[3,2,1]octan-8-ilo. Los sustituyentes opcionales adecuados incluyen hidroxi, halo, alquilo C1-4, haloalquilo (C1-4), ciano, nitro, amino, aminocarbonilo, (alquilamino C1-4)carbonilo, alquilamino C1-4, di- alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4.
En otra realizacion, R6a y R7a junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman
,donde
R13a es hidrogeno, aminocarbonilo o (alquilamino C1-4)carbonilo; y preferiblemente R13a es hidrogeno, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo o (etil amino)carbonilo.
En otra realizacion, R6a y R7a junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman
, donde
R8a es como se ha definido anteriormente en relacion con Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde Za se selecciona del grupo que consiste en
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R5 es -NR6R7 y R6 y R7 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico opcionalmente, y preferiblemente un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. Los anillos heterodclicos utiles incluyen anillos heterodclicos de 5 o 6 miembros sin sustituir o sustituidos que contienen 1-2 atomos de nitrogeno, y preferiblemente un anillo heterodclico de 5 miembros sustituido que contiene 1 atomo de nitrogeno. Los sustituyentes opcionales adecuados incluyen hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, aminocarbonilo, (alquilamino Ci-4)carbonilo, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1.4, y alcoxicarbonilo C1.4. En una realizacion, R6 y R7 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman
,donde
R13 es aminocarbonilo o (alquilamino C1-4)carbonilo; y preferiblemente R13 es aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo o (etilamino)carbonilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde Z se selecciona del grupo que consiste en
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R5a se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, y (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido; y donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo o cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo. En una realizacion, R5a se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-14, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo de 3 a 7 miembros, aril C6-14-alquilo (C1-6), y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquilo (C1-6), (cicloalquilo C3-7)-alquilo (C1- 6), (cicloalquenil C3-7)-alquilo (C1-6), (heterociclo de 3 a 7 miembros)-alquilo (C1-6), donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dichas porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados. En otra realizacion, R5a se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterociclo de 5 o 6 miembros, aril C6-10-alquilo (C1-4), y (heteroaril de 5 o 6 miembros)-alquilo (C1-4), (cicloalquil C3-6)- alquilo (C1-4), (cicloalquenil C3-6)-alquilo (C1-4), y (heterociclo de 5 o 6 miembros)-alquilo (C1-4), donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dichas porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados. Los grupos R8a adecuados son aquellos descritos en relacion con R1a.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R5a es fenilo o fenilo sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde Za es
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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde
R1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir;
R2a es ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1-4),
opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1.4), amino, alquilamino C1.4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1.4;
R3a es hidrogeno; y
R4 es hidrogeno o metilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R1 es OH o alcoxi C1-6 sin sustituir;
R2 es ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1.4), ciclopentil-alquilo (C1.4), o ciclohexil-alquilo (C1-4),
opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1.4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1.4, y alcoxicarbonilo C1-4;
R3 es hidrogeno; y
R4 es hidrogeno.
Los compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R2a es ciclopropil-alquilo (C1-4) sin sustituir.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, y especialmente Formula III-A, donde R1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir; R2a es alquilo C1-4 sin sustituir, o ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1.4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1.4, y alcoxicarbonilo C1.4; R3a es hidrogeno o OH; y R4 es hidrogeno. En esta realizacion, R2a es ciclopropil-alquilo (C1-4) preferiblemente sin sustituir.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A, donde R1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir; R2a es alquilo C1-6 (preferiblemente alquilo C1.4) sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo (tal como fluor), haloalquilo (C1-4) (tal como, por ejemplo, trifluoro-alquilo (C1-2)), fenilo, y heterociclo (tal como tetrahidropiranilo); alquenilo C2-6 sin sustituir (preferiblemente alquenilo C2-4) sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 (tal como metilo), halo (tal como fluor), haloalquilo (C1-4) (tal como, por ejemplo, trifluoro-alquilo (C1-2)), fenilo, y heterociclo (tal como tetrahidropiranilo); R3a es hidrogeno o hidroxilo; y R4 es hidrogeno.
Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, donde R2 es ciclopropil-alquilo (C1-4) sin sustituir.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VII, y especialmente Formula III, donde R1 es OH o alcoxi C1-6 sin sustituir; R2 es alquilo C1-4 sin sustituir, o ciclopropil- alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1.4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4; R3 es hidrogeno o OH; y R4 es hidrogeno. En esta realizacion, R2 es preferiblemente ciclopropil-alquilo (C1-4) sin sustituir.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de Formula I-A, donde R2a es (ciclopropil)metilo y R4 es hidrogeno, representados por la Formula X-A:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R14 es H o alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, 5 halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4, y R3a es hidrogeno o OH, y Z2a se selecciona del grupo que consiste en
10 donde R15a es hidrogeno, alquilo C1-4 o -alquil (Ci-4)-C(=O)NH2, Riaa se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, halo, haloalquilo (C1-2), alcoxi C1-2, alcoxicarbonilo C1-2, y aminocarbonilo, y R8a es como se define para la Formula I-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de Formula I, donde R2 es (ciclopropil)metilo y 15 R4 es hidrogeno, representado por la Formula VIII:
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde R14 es H o alquilo Ci-a opcionalmente 20 sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi,
halo, haloalquilo (C-m), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C-m, y R3 es hidrogeno o OH, y Z2 se selecciona del grupo que consiste en
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donde R15 es alquilo C1-4 o -alquil (C-m)-C(=0)NH2, y R16 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halo, haloalquilo (C1-2), alcoxi C1-2, alcoxicarbonilo C1-2, y aminocarbonilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion incluyen:
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y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion incluyen:
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion incluyen:
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VIII -A y X-A, donde R1a es -O-PG, donde PG es un grupo protector hidroxilo.
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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de Formula I-A, representados por la Formula IX-A:
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Oa Oaa O Oo Oo
donde R , R y Z son como se definen para la Formula I-A. Las definiciones adecuadas y preferibles para R , R y Za son aquellas que se han descrito anteriormente para cualquiera de las Formulas I-A a VIII-A.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VIII, donde 15 R1 es -O-PG, donde PG es un grupo protector hidroxilo.
En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de Formula I, representados por la Formula IX:
donde R2, R3 y Z son como se definen para la Formula I. Las definiciones adecuadas y preferibles para R2, R3 y Z
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son aquellas que se han descrito anteriormente para cualquiera de las Formulas l-VII.
Los grupos protectores hidroxilo adecuados para PG se conocen bien e incluyen, por ejemplo, cualquier grupo protector hidroxilo adecuado desvelado en Wuts, P. G. M. & Greene, T. W, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., pags. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007), incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad. La expresion "grupo protector hidroxilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que bloquea (es decir, protege) la funcionalidad hidroxi mientras que las reacciones se realizan en otros grupos funcionales o partes de la molecula. Los expertos en la tecnica tendran conocimiento de la seleccion, fijacion y escision de grupos protectores y apreciaran que muchos grupos protectores diferentes se conocen en la tecnica, la adecuabilidad de un grupo protector u otro que es dependiente del esquema sintetico particular planeado. Los grupos protectores hidroxi adecuados son generalmente capaces de introducirse selectivamente y eliminarse usando condiciones de reaccion moderadas que no interfieren con otras porciones de los compuestos objeto. Estos grupos protectores pueden introducirse o eliminarse en una fase conveniente usando metodos conocidos en la tecnica. Las propiedades qrnmicas de dichos grupos, metodos para su introduccion y eliminacion se conocen en la tecnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., anteriormente. Los grupos protectores hidroxilo adicionales pueden encontrarse, por ejemplo, en la Pat. de Estados Unidos n.° 5.952.495, Pub. de Sol. de Patente de Estados Unidos n.° 2008/0312411, documentos WO 2006/035195, y WO 98/02033, que se incorporan en el presente documento en su totalidad. Los grupos protectores hidroxilo adecuados incluyen el grupo metoximetilo, tetrahidropiranilo, terc-butilo, alilo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, pivaloflo, benzoflo, bencilo (Bn) y p-metoxibencilo.
Sera evidente para un experto en la tecnica en vista de esta divulgacion que ciertos grupos incluidos en las definiciones de -O-PG se solapan con otras definiciones para R1, tales como metoxi, terc-butoxi, etc., y, por lo tanto, ciertos Compuestos de la invencion que tienen grupos R1 que incluyen grupos que actuan como grupos protectores hidroxilo pueden ser farmaceuticamente activo como se describe en el presente documento.
En una realizacion, el grupo protector hidroxilo PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, acilo, sililo, y carbonato, cualquiera de los cuales estan opcionalmente sustituidos.
En otra realizacion, el grupo protector hidroxilo PG es un grupo alquilo, tfpicamente un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y metilo o terc-butilo adecuadamente sin sustituir.
En otra realizacion, el grupo protector hidroxilo PG es un grupo arilalquilo. Los grupos arilalquilo incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo sin sustituir, los grupos bencilo sustituidos, tales como p-metoxibencilo, y naftilmetilo.
En otra realizacion, el grupo protector hidroxilo PG es un grupo heterociclo, tales como tetrahidropiranilo sin sustituir o tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
En otra realizacion, el grupo protector hidroxilo PG es un grupo (heterociclo)alquilo. Los grupos (heterociclo)alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, grupos 4-morfolinil-alquilo (C1-4), tal como 2-(4-morfolinil)etilo.
En otra realizacion, el grupo protector hidroxilo PG es un grupo sililo. El termino "sililo" como se emplea en el presente documento, se refiere al grupo que tiene la siguiente estructura:
17 "I Q -I Q
donde cada uno de R , R , y R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, (cicloalquil)alquilo, o arilalquilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido. En una realizacion, el grupo sililo es trimetil sililo, terc-butildimetil sililo, terc-butildifenilo sililo, o tri-isopropil sililo.
En otra realizacion, el grupo protector hidroxilo PG es un grupo acilo. El termino "acilo" como se emplea en el presente documento, se refiere a la siguiente estructura:
donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, (cicloalquil)alquilo, o arilalquilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido. El grupo acilo puede ser, por ejemplo, alquilcarbonilo C1-4 (tal como, por ejemplo, acetilo), arilcarbonilo (tal como, por ejemplo, benzoflo), levulinoflo, o pivaloflo. En otra realizacion, el grupo acilo es
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benzoflo.
En otra realizacion, el grupo protector hidroxilo es un grupo carbonato. El termino "carbonato" como se emplea en el presente documento, se refiere a la siguiente estructura:
donde R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, (cicloalquil)alquilo, o arilalquilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido. Tfpicamente, R21 es alquilo C1-10 (por ejemplo, 2,4-dimetilpent-3-ilo), alquenilo C2-6 (por ejemplo, etenilo o prop-2-enilo, es decir, alilo), cicloalquilo C3-12 (por ejemplo, adamantilo), fenilo, o bencilo. En una realizacion, el carbonato es (benciloxi)carbonilo.
La presente invencion tambien pertenece a la preparacion de Compuestos de la invencion. Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un proceso para preparar compuestos de una cualquiera de las Formulas I-A a VII-A y X-A, que comprenden hacer reaccionar una morfinan cetona adecuada, tal como un compuesto de Formula XI-A
y preferiblemente un compuesto de Formula XII-A
donde R1a-R3a son como se han definido anteriormente,
con N,N-dimetilformamidaacetal para formar un intermedio, y hacer reaccionar el intermedio con
donde Ra es un alquilo opcionalmente sustituido, para obtener un compuesto de Formula l-A,
donde R4 es hidrogeno y Za es
En una realizacion, Ra es un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo. En otra realizacion, Ra es un alcoxi C1-4 sin sustituir, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, o terc-butoxi, o alcoxi C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4. En una realizacion, R es metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, o terc-butoxi.
La reaccion con N,N-dimetilformamidaacetal (DMF-dimetilacetal) se realiza tipicamente a una temperatura elevada (por ejemplo, a una temperatura de reflujo). La reaccion con el cianoacetato de alquilo opcionalmente sustituido se realiza en presencia de un disolvente (preferiblemente un alcohol, tal como MeOH) a una temperatura elevada, y preferiblemente a una temperatura de reflujo.
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En una realizacion, R2a es ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1.4), o ciclohexil-alquilo (C1.4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1.4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1.4. En otra realizacion, R2a es alquilo C1-4 sin sustituir. En otra realizacion, R1a es OH o alcoxi C1-4. En otra realizacion, R3a es H u OH.
La presente invencion tambien pertenece a la preparacion de Compuestos de la invencion. Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un proceso para preparar compuestos de una cualquiera de las Formulas I-VIII, que comprende hacer reaccionar una morfinan cetona adecuada, tal como un compuesto de Formula X
y preferiblemente un compuesto de Formula XI
donde R1-R3 son como se han definido anteriormente, con N,N-dimetilformamidaacetal para formar un intermedio, y
hacer reaccionar el intermedio con
donde R es un alquilo opcionalmente sustituido, para obtener
un compuesto de Formula I, donde R4 es hidrogeno y Z es
En una realizacion, R es un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo. En otra realizacion, R es un alcoxi C1-4 sin sustituir, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, o terc-butoxi, o alcoxi C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4. En una realizacion, R es metoxi, etoxi, n- propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, o terc-butoxi.
La reaccion con N,N-dimetilformamidaacetal (DMF-dimetilacetal) se realiza tipicamente a una temperatura elevada (por ejemplo, a una temperatura de reflujo). La reaccion con el cianoacetato de alquilo opcionalmente sustituido se realiza en presencia de un disolvente (preferiblemente un alcohol, tal como MeOH) a una temperatura elevada, y preferiblemente a una temperatura de reflujo.
En una realizacion, R2 es ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4. En otra realizacion, R2 es alquilo C1-4 sin sustituir. En otra realizacion, R1 es OH o alcoxi C1-4. En otra realizacion. R3 es H u OH.
En un aspecto, la presente divulgacion se extrae de las siguientes realizaciones particulares:
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Realizacion 1: Un compuesto de Formula I-A:
o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde:
R1a es hidrogeno, hidroxi, halo, ciano, carboxi, o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; o -O-Pg, donde PG es un grupo protector hidroxilo;
R2a es
(a) hidrogeno o carboxamido; o
(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo,
(cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan
opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;
R3a es hidrogeno, hidroxi, o halo; o alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan
opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;
= es un enlace sencillo o un doble enlace;
R4 esta ausente, es hidrogeno o alquilo;
Y es C(=O) o COR4a; donde
R4a es hidrogeno o alquilo; con la condicion de que
1) cuando R4 es hidrogeno o alquilo, entonces = es un enlace sencillo e Y es C(=0); y
2) cuando R4 esta ausente, entonces = es un doble enlace e Y es COR4a;
Za es -C(=O)R5a, donde
R5a se selecciona del grupo que consiste en
(a) OH;
(b) alcoxi opcionalmente sustituido;
(c) -NR6aR7a;
(d) arilo opcionalmente sustituido;
(e) heteroarilo opcionalmente sustituido;
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(f) cicloalquilo opcionalmente sustituido;
(g) cicloalquenilo opcionalmente sustituido
(h) heterociclo opcionalmente sustituido;
(i) arilalquilo opcionalmente sustituido;
(j) heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
(k) (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido;
(l) (cicloalquenil)alquilo opcionalmente sustituido; y
(m) (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituido; donde
dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo opcionalmente sustituido y cicloalquenilo opcionalmente sustituido estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde
R6a es hidrogeno o alquilo;
R7a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y dichas porciones de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; o
R6a y R7a junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico opcionalmente; y
cada R8a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo.
Realizacion 2: El compuesto de la Realizacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde = es un enlace sencillo, R4 es hidrogeno o alquilo, e Y es C(=O).
Realizacion 3: El compuesto de la Realizacion 2 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde
R1a es hidrogeno, hidroxi, halo, ciano, carboxi, o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; o -O-Pg, donde PG es un grupo protector hidroxilo;
R2a es
(a) hidrogeno o carboxamido; o
(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo,
(cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan
opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;
R3a es hidrogeno, hidroxi, o halo; o alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan
opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;
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R5a se selecciona del grupo que consiste en
(a) OH;
(b) alcoxi opcionalmente sustituido; y
(c) -NR6aR7a; donde
R6a es hidrogeno o alquilo;
R7a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, e hidroxialquilo; y
cada R8a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo.
Realizacion 4: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 3, que tiene la Formula II-A:
o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
Realizacion 5: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 4, que tiene la Formula III-A:
o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
Realizacion 6: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 4, que tiene la Formula IV-A:
o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
Realizacion 7: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 3, que tiene la Formula V-A:
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o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
Realizacion 8: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 3 y 7, que tiene la Formula VI-A:
o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
Realizacion 9: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 3 y 7, que tiene la Formula VII-A:
o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
El compuesto de la Realizacion 10, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde = es un doble enlace, R4 esta ausente, Y es COR4a, y R4a es hidrogeno o alquilo.
Realizacion 11: El compuesto de las Realizaciones 1 o 10, que tiene la Formula VIII-A:
o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
Realizacion 12: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable
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o solvato del mismo, donde R1a es hidrogeno, hidroxi, halo, ciano, carboxi, o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
Realizacion 13: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir.
Realizacion 14: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R1a es alcoxi C1-4.
Realizacion 15: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R1a es hidroxi o metoxi.
Realizacion 16: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R1a es -O-PG.
Realizacion 17: El compuesto de la Realizacion 16, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, acilo, sililo y carbonato, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido.
Realizacion 18: El compuesto de la Realizacion 17, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, benzoflo, (benciloxi)carbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, y sililo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido.
Realizacion 19: El compuesto de la Realizacion 18, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde PG se selecciona del grupo que consiste en metilo, terc-butilo, bencilo opcionalmente sustituido, benzoflo opcionalmente sustituido, acetilo, trimetil sililo, terc-butildimetil sililo, terc-butildifenilo sililo, y tri-isopropil sililo.
Realizacion 20: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R2a es hidrogeno o carboxamido.
Realizacion 21: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R2a es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
Realizacion 22: El compuesto de la Realizacion 21, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R2a es (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1-4) o (cicloalquenil) C3-7-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4.
Realizacion 23: El compuesto de la Realizacion 21, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R2a es alquilo C1-4 sin sustituir, o ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di- alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4.
Realizacion 24: El compuesto de la Realizacion 21, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R2a es metilo, ciclopropilmetileno, fenilmetileno, 2-feniletilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2-fluoroetilo.
Realizacion 25: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 24: o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R3a es hidrogeno.
Realizacion 26: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 24, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R3a es hidroxi.
Realizacion 27: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 24, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R3a es alcoxi C1-6 sin sustituir o alcoxi C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4,
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di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1.4, y alcoxicarbonilo C1-4.
Realizacion 28: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 y 12 a 27, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R4 es hidrogeno.
Realizacion 29: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 y 12 a 27, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R4 es alquilo C1-4.
Realizacion 30: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 y 10 a 27, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R4 esta ausente y R4a es hidrogeno o alquilo.
Realizacion 31: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 30, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R5a es OH.
Realizacion 32: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 30, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R5 es alcoxi opcionalmente sustituido.
Realizacion 33: El compuesto de la Realizacion 32, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R5a es alcoxi C1-6 sin sustituir o alcoxi C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo.
Realizacion 34: El compuesto de la Realizacion 32, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R5a es metoxi sin sustituir.
Realizacion 35: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 30, o una sal farmaceuticamente aceptable
1 5a 6a 1 7a 6a 7a 1
o solvato del mismo, donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo; y R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y dichas porciones de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
Realizacion 36: El compuesto de una cualquiera de las Rea lizaciones 1 a 30 y 35, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo C1-6, y R es hidrogeno.
Realizacion 37: El compuesto de las Realizaciones 1 a 30 y 35, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R es -NR R , donde cada uno de R y R es independientemente alquilo.
Realizacion 38: El compuesto de las Realizaciones 1 a 30 y 35, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del
mismo, donde R5a es -NR6aR7a, donde cada uno de R6a y R7a es hidrogeno.
Realizacion 39: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 30 y 35, o una sal farmaceuticamente
5a 6a 7a 6a 7a
aceptable o solvato del mismo, donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo y R se selecciona del
grupo que consiste en carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, e hidroxialquilo.
Realizacion 40: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 30 y 35, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo, y R se selecciona del
grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dichas porciones cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
Realizacion 41: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 30, 35 y 40, o una sal farmaceuticamente
5a 6a 7a 6a 7a
aceptable o solvato del mismo, donde R es -NR R , R es hidrogeno o alquilo C1-6, y R es carboxialquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil C1-e)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, o (carboxamido)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido.
Realizacion 42: El compuesto de la Realizacion 41, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R7a es CHR9a-C(=O)-Z1a, donde
R9a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, (aminocarbonil)alquilo, (alquilaminocarbonil)alquilo, (dialquilaminocarbonil)alquilo, mercaptoalquilo, (alquiltio)alquilo,
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guanidinoalquilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, y (heteroaril)alquilo, donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo; y
Z1a es OR10a o NR11aR12a, donde
R10a es hidrogeno o alquilo; y
cada uno de R11a y R12a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo.
Realizacion 43: El compuesto de la Realizacion 42, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R9a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6, monohidroxi-alquilo (Ci-a), carboxi-alquilo (Ci-a), amino-alquilo (Ci-a), (aminocarbonil)-alquilo (Ci-a), (alquilaminocarbonil Ci-4)-alquilo (Ci-a), (di-
alquilaminocarbonil (Ci-4))-alquilo (Ci-a), mercapto-alquilo (Ci-a), (alquiltio Ci-4)-alquilo (Ci-a), guanidino-alquilo (Ci-a), aril Ca-i2-alquilo (Ci-a), (cicloalquilo C3-7)-alquilo (Ci-a), (cicloalquenil C3-7)-alquilo (Ci-a), (heterociclo de 5 o a miembros)-alquilo (Ci-a), y (heteroaril de 5 o a miembros)-alquilo (Ci-a), donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo Ci-4, haloalquilo (Ci-4), ciano, nitro, amino, alquilamino Ci-4, di-alquilamino (Ci-4), carboxi, alcoxi Ci-4, y alcoxicarbonilo Ci-4.
Realizacion 44: El compuesto de la Realizacion 42, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R9a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, metilo, isopropilo y aminocarbonilmetilo.
Realizacion 45: El compuesto de las Realizaciones 42 a 44, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde Z es OR , donde R es hidrogeno o alquilo Ci-4.
Realizacion 4a: El compuesto de las Realizaciones 42 a 44, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del
ia iia i2a iia i2a
mismo, donde Z es NR R , donde cada uno de R y R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo Ci-4.
Realizacion 47: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones i a 30 y 35, o una sal farmaceuticamente
1 5a 1 aa 7a aa J 7a
aceptable o solvato del mismo, donde R es -NR R R es hidrogeno o alquilo Ci-a, y R es hidroxialquilo.
Realizacion 48: El compuesto de la Realizacion 37, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R7a es i,2-dihidroxietilo.
Realizacion 49: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones i a 30 y 35, o una sal farmaceuticamente
5a aa 7a aa 7a
aceptable o solvato del mismo, donde R es -NR R y R y R junto con el atomo de nitrogeno forman un anillo heterodclico opcionalmente sustituido.
Realizacion 50: El compuesto de la Realizacion 49, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde Raa y R7a junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 5 o a miembros opcionalmente sustituido.
Realizacion 5i: El compuesto de la Realizacion 49, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde Raa y R7a junto con el atomo de nitrogeno forman un sistema anular bidclico de 7-i0 miembros opcionalmente sustituido.
Realizacion 52: El compuesto de la Realizacion 49, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde Raa y R7a junto con el atomo de nitrogeno forman una pirrolidina, piperidina, morfolina, i,i-dioxotiomorfolina o iso-indolina opcionalmente sustituidas.
Realizacion 53: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones i a 30, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R5a se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, (cicloalquenil)alquilo opcionalmente sustituido, y (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituido, donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo o cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo.
Realizacion 54: El compuesto de la Realizacion 53, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R5a es fenilo o fenilo sin sustituir o sustituido con i, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con i, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
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Realizacion 55: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 30, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde Za se selecciona del grupo que consiste en
Realizacion 56: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 30, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde Za se selecciona del grupo que consiste en
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Realizacion 57: El compuesto de la Realizacion 56, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde
R1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir;
R2a es ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1.4), amino, alquilamino C1.4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1.4;
R3a es hidrogeno; y
R4 es hidrogeno o metilo.
Realizacion 58: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 57, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R2a es ciclopropil-alquilo (C1-4) sin sustituir.
Realizacion 59: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde
R1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir;
R2a es alquilo C1-4 sin sustituir, o ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil- alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), ciano, nitro, amino, alquilamino C1.4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1.4, y alcoxicarbonilo C1.4;
R3a es hidrogeno o OH; y
R4 es hidrogeno.
Realizacion 60: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde
R1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir;
R2a es
alquilo C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, haloalquilo (C1-4), fenilo y heterociclo;
alquenilo C2-6 sin sustituir; o
alquenilo C2-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 5 alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), fenilo y heterociclo;
R3a es hidrogeno o hidroxi; y R4 es hidrogeno.
10 Realizacion 61: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9, que tiene la Formula X-A:
o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R14 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido 15 con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4, y R3a es
hidrogeno o OH, y Z2a se selecciona del grupo que consiste en
20
donde R15a es hidrogeno, alquilo C1-4 o -alquil (C1-4)-C(=O)NH2, R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, halo, haloalquilo (C1-2), alcoxi C1-2, alcoxicarbonilo C1-2, y aminocarbonilo.
Realizacion 62: El compuesto de las Realizaciones 1 o 2, seleccionado del grupo que consiste en 25
o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato de los mismos.
5
Realizacion 63: El compuesto de la Realizacion 3, seleccionado del grupo que consiste en
Claims (14)
- EP 2931724REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Formula I-A:5
imagen1 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde:R1a es hidrogeno, hidroxi, halo, ciano, carboxi, o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o 10 alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; o -O-Pg, donde PG es un grupo protector hidroxilo;15R2a es(a) hidrogeno o carboxamido; o(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, 20 (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,(arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan25 opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;R3a es hidrogeno, hidroxi, o halo; o alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, 30 cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estanopcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;= es un enlace sencillo o un doble enlace;35 R4 esta ausente, es hidrogeno o alquilo;Y es C(=O) o COR4a; dondeR4a es hidrogeno o alquilo; con la condicion de que40 1) cuando R4 es hidrogeno o alquilo, entonces = sea un enlace sencillo e Y es C(=0); y2) cuando R4 esta ausente, entonces = sea un doble enlace e Y es COR4a; Za sea -C(=0)R5a, dondeR5a se selecciona del grupo que consiste en45 (a) OH;(b) alcoxi opcionalmente sustituido;(c) -NR6aR7a;(d) arilo opcionalmente sustituido;(e) heteroarilo opcionalmente sustituido;50 (f) cicloalquilo opcionalmente sustituido;(g) cicloalquenilo opcionalmente sustituido(h) heterociclo opcionalmente sustituido;(i) arilalquilo opcionalmente sustituido;EP 2931724(j) heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;(k) (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido;(l) (cicloalquenil)alquilo opcionalmente sustituido; y(m) (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituido; donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de 5 cicloalquilo opcionalmente sustituido y los anillos cicloalquenilo opcionalmente sustituidos estan opcionalmentecondensados a un anillo de fenilo; ydonde10 R6a es hidrogeno o alquilo;R7a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, 15 (heterociclo)alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y dichas porciones de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; o20 R6a y R7a junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico opcionalmente; ycada R8a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo.25 2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo,donde(a) = es un enlace sencillo, R4 es hidrogeno o alquilo, e Y es C(=0); o(b) = es un doble enlace, R4 esta ausente, Y es COR4a, y R4a es hidrogeno o alquilo.30 - 3. El compuesto de la reivindicacion 2, opcion (a), o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato delmismo, dondeR1a es hidrogeno, hidroxi, halo, ciano, carboxi, o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o 35 alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados; o -O-Pg, donde PG es un grupo protector hidroxilo;40R2a es(a) hidrogeno o carboxamido; o(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, 45 (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,(arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan50 opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;R3a es hidrogeno, hidroxi, o halo; o alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, 55 cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estanopcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;R5a se selecciona del grupo que consiste en60 (a) OH;(b) alcoxi opcionalmente sustituido; y(c) -NR6aR7a; dondeEP 2931724R6a es hidrogeno o alquilo;R7a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente sustituido e hidroxialquilo; y cada R8a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo, haloalquilo, amino, 5 alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo.
- 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,(a) que tiene la Formula II-A:10
imagen2 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, 15 preferiblemente que tiene la Formula III-A:imagen3 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo,20o que tiene la Formula IV-A:imagen4 (b) que tiene la Formula V-A:EP 2931724imagen5 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, 5 preferiblemente que tiene la Formula VI-A:imagen6 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo,10o que tiene la Formula VII-A:imagen7 15 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo; o(c) que tiene la Formula VIII-A:imagen8 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.EP 2931724 - 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde5 (a) R1a es hidrogeno, hidroxi, halo, ciano, carboxi, o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, amino, alquilamino,dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a 10 independientemente seleccionados,preferiblemente donde R1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir; ademas preferiblemente donde R1a es alcoxi C1-4; incluso mas preferiblemente donde R1a es hidroxi o metoxi; o(b) donde R1a es -O-PG,15preferiblemente donde PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heterociclo,(heterociclo)alquilo, acilo, sililo y carbonato, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido. ademas preferiblemente donde PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, benzoflo, (benciloxi)carbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo y sililo, cualquiera de los cuales 20 esta opcionalmente sustituido, incluso mas preferiblemente donde PG se selecciona del grupo que consiste en metilo, terc-butilo, bencilo opcionalmente sustituido, benzoflo opcionalmente sustituido, acetilo, trimetil sililo, terc- butildimetil sililo, terc-butildifenilo sililo y tri-isopropil sililo.
- 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmaceuticamente aceptable 25 o solvato del mismo, donde(a) R2a es hidrogeno o carboxamido; o(b) R2a es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,30 (arilalcoxi)carbonilo, o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados,35 preferiblemente donde R2a es (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1-4) o (cicloalquenil) C3-7-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4,ademas preferiblemente donde R2a es alquilo C1-4 sin sustituir, o ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), 40 ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4, incluso mas preferiblemente donde R2a es metilo, ciclopropilmetileno, fenilmetileno, 2-feniletilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 2-fluoroetilo.45 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmaceuticamente aceptableo solvato del mismo, donde(a) R3a es hidrogeno;(b) R3a es hidroxi; o50 (c) R es alcoxi C1-6 sin sustituir o alcoxi C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4.
- 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable55 o solvato del mismo, donde(a) R5a es OH;(b) R es alcoxi opcionalmente sustituido,preferiblemente R5a es alcoxi C1-6 sin sustituir o alcoxi C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados 60 independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo, ademas preferiblemente R5a es metoxi sin sustituir;5a 6a 7a 6a 7a(c) R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo; y R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquiloEP 2931724opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, y dichas porciones cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1,2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;5 (d) R5 es -NR6 R7 , donde R6 es hidrogeno o Ci-6 alquilo, y R7 es hidrogeno;(e) R5 es -NR6 R7 , donde cada uno de R6 y R7 es independientemente alquilo;(f) R5a es -NR6aR7a, donde cada uno de R6a y R7a es hidrogeno;(g) R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo y R se selecciona del grupo que consiste en carboxialquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo opcionalmente sustituido, (carboxamido)alquilo opcionalmente10 sustituido e hidroxi alquilo;(h) R es -NR R , donde R es hidrogeno o alquilo, y R se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo; y donde dichas porciones cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo,15 arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados;(i) R es -NR R , R es hidrogeno o C1-6 alquilo, y R es carboxi-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil C1-6)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, o (carboxamido)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido;(j) R5a es -NR6aR7a, R6a es hidrogeno o C1-6 alquilo, y R7a es hidroxialquilo,20 preferiblemente donde R7a es 1,2-dihidroxietilo; o(k) R es -NR R y R y R junto con el atomo de nitrogeno forman un anillo heterodclico opcionalmente sustituido,preferiblemente donde25 (1) R6a y R7a junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido,(2) R6a y R7a junto con el atomo de nitrogeno forman un sistema anular bidclico de 7-10 miembros opcionalmente sustituido, o(3) R6a y R7a junto con el atomo de nitrogeno forman una pirrolidina, piperidina, morfolina, 1,1-dioxotiomorfolina, o 30 iso-indolina opcionalmente sustituidas.(l) R5a se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, (cicloalquil)alquilo opcionalmente35 sustituido, (cicloalquenil)alquilo opcionalmente sustituido, y (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituido, donde dos atomos de carbono adyacentes de dichos anillos de cicloalquilo o cicloalquenilo estan opcionalmente condensados a un anillo de fenilo, preferiblemente donde R5a es fenilo o fenilo sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, 40 donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R8a independientemente seleccionados.
- 9. El compuesto de la reivindicacion 8, opcion (i), o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato delmismo, donde R7a es -CHR9a-C(=O)-Z1a, donde 45(1) R9a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, (aminocarbonil)alquilo, (alquilaminocarbonil)alquilo, (dialquilaminocarbonil)alquilo, mercaptoalquilo, (alquiltio)alquilo, guanidinoalquilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, y (heteroaril)alquilo, donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 50 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo; y Z1a es OR10a o NR11aR12a, donde R10a es hidrogeno o alquilo; yR11a y R12a cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;55 (2) R9a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6, monohidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1- 6), amino-alquilo (C1-6), (aminocarbonil)-alquilo (C1-6), (alquilaminocarbonil C1-4)-alquilo (C1-6), (di-alquilaminocarbonil (C1-4))-alquilo (C1-6), mercaptoalquilo (C1-6), (alquiltio C1-4)-alquilo (C1-6), guanidinoalquilo (C1-6), aril C6-12-alquilo (C1-6), (cicloalquil C3-7)-alquilo (C1-6), (cicloalquenil Ca_7)-alquilo (C1-6), (heterociclo de 5 o 6 miembros)-alquilo (C1-6), y (heteroaril de 5 o 6 miembros)-alquilo (C1-6), donde las porciones arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y 60 heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo C1-4, haloalquilo (C1-4), ciano, nitro, amino, C1-4 alquilamino, dialquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4; o(3) R9a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, metilo, iso-propilo, y aminocarbonilmetilo, yEP 2931724'i p* ■'I Elo ^1f~lopreferiblemente donde en las porciones (1) a (3) Z es OR , donde R es hidrogeno o C1-4 alquilo, o preferiblemente donde en las opciones (1) a (3) Z1a es NR11aR12a, donde R11a y R12a cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4.5 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptableo solvato del mismo, donde(a) Za se selecciona del grupo que consiste en10
imagen9 imagen10 EP 2931724imagen11 preferiblemente donde en la opcion (b)5 R1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir;R2a es ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1.4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1.4, y alcoxicarbonilo C1-4;10 R3a es hidrogeno; y R4 es hidrogeno o metilo. - 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R2a es ciclopropil-alquilo (C1-4) sin sustituir.15
- 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 opcion (a) y 3 opciones (a) y (b), o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo,(a) donde20 R1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir;R2a es alquilo C1-4 sin sustituir, o ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1.4), o ciclohexil- alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), ciano, nitro, amino, alquilamino C1.4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1.4, y alcoxicarbonilo C1.4;25 R3 es hidrogeno o OH; y R4 es hidrogeno;(b) dondeR1a es hidroxi o alcoxi C1-6 sin sustituir;30 R2a esalquilo C1.6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, haloalquilo (C1-4), fenilo y heterociclo; alquenilo C2-6 sin sustituir; oalquenilo C2-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), fenilo y heterociclo; R3a es hidrogeno o hidroxi; y R4 es hidrogeno; o 35(c) que tiene la Formula X-A:
imagen12 40 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R14 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo,EP 2931724haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino (C1-4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1-4, y R3a es hidrogeno o OH, y Z2a se selecciona del grupo que consiste enimagen13 5donde R15a es hidrogeno, C1-4 alquilo o -alquil (Ci-4)-C(=O)NH2, R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, halo, halo-alquilo (C1-2), alcoxi C1-2, alcoxicarbonilo C1-2, y aminocarbonilo. - 13. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 opcion (a), seleccionado del grupo que consiste en10EP 2931724
imagen14 o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato de los mismos.5 14. El compuesto de la revindication 3, seleccionado el grupo que consiste enimagen15 EP 2931724imagen16 EP 2931724imagen17 o una sal farmaceuticamenteaceptable o solvato de los mismos; o seleccionado del grupo que consiste enimagen18 o unasal farmaceuticamente aceptable o solvato de los mismos. o seleccionado del grupo que consiste en10imagen19 5EP 2931724imagen20 - 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevencion de dolor, estrenimiento, diarrea, prurito,5 un trastorno adictivo, abstinencia de la adiccion al alcohol o abstinencia de la adiccion a las drogas en un paciente,preferiblemente donde dicho uso es para el tratamiento o prevencion del dolor, ademas preferiblemente donde dicho dolor es dolor agudo, dolor cronico o dolor quirurgico,aun ademas preferiblemente, donde dicho dolor cronico es dolor neuropatico, dolor postoperatorio, o dolor 10 inflamatorio.
- 16. Una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.15
- 17. Un metodo de deteccion de un compuesto candidato para determinar la capacidad de unirse a un receptor opioide usando un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una salEP 2931724farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, donde el compuesto esta radiomarcado con 3H, 11C o 14C, que comprende a) introducir una concentracion fijada del compuesto radiomarcado en el receptor para formar un complejo; b) titular el complejo con un compuesto candidato; y c) determinar la union del compuesto candidato a dicho receptor.5
- 18. Un kit, que comprende un recipiente esteril que contiene una cantidad eficaz del compuesto de unacualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, e instrucciones para su uso terapeutico.10 19. Un proceso para preparar un compuesto de la reivindicacion 1, donde = es un enlace sencillo, R4es hidrogeno o alquilo, e Y es c(=O), que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula XI-A
imagen21 15 donde R1a, R2a, R3a son como se han definido en la reivindicacion 1,con N,N-dimetilformamidaacetal para formar un intermedio, yhacer reaccionar el intermedio conimagen22 donde Ra es un alquilo opcionalmente sustituido, para20 obtener un compuesto de Formula l-A, donde R es hidrogeno, = es un enlace sencillo, Y es C(=0), y Z esOVAORa, preferiblementedonde Ra es un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halo, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, 25 carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo, y/o donde R2a es alquilo C1-4 sin sustituir, o ciclopropil-alquilo (C1-4), ciclobutil-alquilo (C1-4), ciclopentil-alquilo (C1-4), o ciclohexil-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halo, haloalquilo (C1-4), amino, alquilamino C1.4, di-alquilamino (C1.4), carboxi, alcoxi C1-4, y alcoxicarbonilo C1.4, y/o donde R1a es OH o alcoxi C1-4, y/o 30 donde R3a es H u OH.
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