ES2629397T3 - Moléculas de Fc modificadas - Google Patents

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ES2629397T3 ES05814444.5T ES05814444T ES2629397T3 ES 2629397 T3 ES2629397 T3 ES 2629397T3 ES 05814444 T ES05814444 T ES 05814444T ES 2629397 T3 ES2629397 T3 ES 2629397T3
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Fei Xiong
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Abstract

Molécula que comprende un dominio Fc de IgG humana modificada de manera que comprende un péptido farmacológicamente activo en una región de bucle, estando dicha región de bucle en un dominio no terminal del dominio Fc de IgG, en la que el dominio Fc es un dominio Fc de IgG1 que comprende SEQ ID NO: 599 y el péptido farmacológicamente activo se inserta en H49/E50, Y77/N78, K107/A108 o L139/T140 de SEQ ID NO: 599; o el dominio Fc es un dominio Fc de IgG1 que comprende SEQ ID NO: 603 y el péptido farmacológicamente activo se inserta en H53/E54, Y81/N82, K111/A112 o L143/T144 de SEQ ID NO: 603; o el dominio Fc es un dominio Fc de IgG1 que comprende SEQ ID NO: 604 y el péptido farmacológicamente activo se inserta en H53/E54, Y81/N82, K111/A112 o M143/T144 de SEQ ID NO: 604; o el dominio Fc es un dominio Fc de lgG3 que comprende SEQ ID NO: 605 y el péptido farmacológicamente activo se inserta en H100/E101, F128/N129, K158/A159 o M190/T191 de SEQ ID NO: 605; o el dominio Fc es un dominio Fc de lgG2 que comprende SEQ ID NO: 606 y el péptido farmacológicamente activo se inserta en H49/E50, F77/N78, K107/G108 o M139/T140 de SEQ ID NO: 606; o el dominio Fc es un dominio Fc de lgG4 que comprende SEQ ID NO: 607 y el péptido farmacológicamente activo se inserta en Q50/E51, F78/N79, K108/G109 o M140/T141 de SEQ ID NO: 607; o el dominio Fc es un dominio Fc de IgG que comprende SEQ ID NO: 608 y el péptido farmacológicamente activo se inserta en H65/E66, F93/N94, K123/A124 o M157/T158 de SEQ ID NO: 608.

Description

imagen1
imagen2
Tabla 2 -Péptidos farmacológicamente activos
Forma del péptido
Pareja de unión/ proteína de interésa Actividad farmacológica Bibliografía
intrapéptido con enlaces disulfuro
receptor de EPO mimético de EPO Wrighton et al. (1996), Science 273: 458-63; patente estadounidense n.º 5.773.569, expedida el 30 de junio de 1998 a Wrighton et al.
dímero reticulado de
receptor de EPO mimético de EPO Livnah et al. (1996),
manera C-terminal
Science 273: 464-71; Wrighton et al. (1997),Nature Biotechnology 15:1261-5; solicitud de patente internacional WO 96/40772, publicado el 19 de diciembre de 1996
lineal
receptor de EPO mimético de EPO Naranda et al. (1999),Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 7569-74; documento WO 99/47151, publicado el 23 de septiembre de 1999
lineal; dímero reticulado de manera C-terminal
c-Mpl mimético de TPO Cwirla et al (1997) Science 276: 1696-9; patente estadounidense n.º 5.869.451, expedida el 9 de febrero de 1999;; documento WO 00/24770, publicado el 4 de mayo de 2000; solicitud de patente estadounidense n.º 2003/0176352, publicado el 18 de septiembre de 2003; documento WO 03/031589, publicado el 17 de abril de 2003
dímero unido con
estimulación de la Paukovits et al. (1984),
enlaces disulfuro
hematopoyesis (“miméticos de G-CSF”) Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 365: 303-11; Laerum et al. (1988), Exp. Hemat. 16: 274-80
dímero unido con alquileno
Miméticos de G-CSF Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9; Cuthbertson et al. (1997), J. Med. Chem.40: 2876-82; King et al-(1991), Exp. Hematol. 19:481; King et al. (1995), Blood 86 (Supl. 1): 309a
lineal
Receptor de IL-1 enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (“antagonista de IL-1” o “miméticos de IL-1ra”) Patente estadounidense n.º 5.608.035; Patente estadounidense n.º 5.786.331; Patente estadounidense n.º 5.880.096; Yanofsky et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sd. 93: 7381-6; Akeson et al. (1996), J. Biol. Chem. 271: 30517-23; Wiekzorek et al. (1997), Pol. J. Pharmacol. 49: 107-17; Yanofsky (1996), PNAs, 93:7381-7386.
a
La proteína enumerada en esta columna puede unirse por el péptido asociado (por ejemplo, receptor de EPO, receptor de IL-1) o imitarse por el péptido asociado. La bibliografía enumerada para cada uno aclaran si la molécula se une por o se imita por los péptidos
4
lineal
Factor tímico sérico (FTS) estimulación de linfocitos (“miméticos de FTS”) Inagaki-Ohara et al. (1996), Cellular Immunol. 171: 30-40; Yoshida (1984), Int. J. Immunopharmacol, 6:141-6.
intrapéptido con enlaces disulfuro
AcM CTLA4 Miméticos de CTLA4 Fukumoto et al. (1998), Nature Biotech. 16: 26770
exocíclico
Receptor de TNF-α Antagonista de TNF-α Takasaki et al. (1997), Nature Biotech. 15:1266-70; documento WO 98/53842, publicado el 3 de diciembre de 1998
lineal
Receptor de TNF-α Antagonista de TNF-α Chirinos-Rojas ( ), L Imm., 5621-5626.
intrapéptido con enlaces disulfuro
C3b inhibición de la activación del complemento; enfermedades autoinmunitarias (“antagonista de C3b”) Sahu et al. (1996), J. Immunol. 157: 884-91; Morikis et al. (1998), Protein Sci. 7: 619-27
lineal
vinculina procedimientos de adhesión celular: crecimiento celular, diferenciación, cicatrización de heridas, metástasis tumoral (“unión a vinculina”) Adey et al. (1997), Biochem. J. 324: 523-8
lineal
Proteína de unión a C4 (C4BP) anti-trombótica Linse et al. (1997), J. Biol. Chem. 272: 14658-65
lineal
receptor de urocinasa procedimientos asociados con interacción de urocinasa con su receptor (por ejemplo, angiogénesis, invasión de células tumorales y metástasis); (“antagonista de UKR”) Goodson et al. (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 7129-33; solicitud internacional WO 97/35969, publicada el 2 de octubre de 1997
lineal
Mdm2, Hdm2 Inhibición de la inactivación de p53 mediada por Mdm2 o hdm2; antitumoral (“antagonista d Mdm/hdm ”) Picksley et al. (1994), Oncogene 9: 2523-9; Bottger et al. (1997) J. MoI. Biol. 269: 744-56; Bottger et al. (1996), Oncogene 13: 2141-7
lineal
p21WAF1 antitumoral mediante imitación de la actividad de p21WAFl Ball et al. (1997), Curr. Biol. 7: 71-80
lineal
farnesil transferasa anticancerígena impidiendo la activación del oncogén ras Gibbs et al. (1994), Cell 77:175-178
lineal
Dominio efector de Ras anticancerígena mediante la inhibición de la función biológica del oncogén ras Moodie et al. (1994), Trends Genet 10: 44-48 Rodriguez et al. (1994), Nature 370:527-532
lineal
Dominios SH2/SH3 anticancerígena mediante la inhibición del crecimiento tumoral con tirosina cinasas activadas; tratamiento de estados patológicos mediados por SH3 (“antagonista de SH3”) Pawson et al (1993), Curr. Biol. 3:434-432 Yu et al. (1994), Cell 76:933-945; Rickles et al. (1994), EMBO J. 13: 55985604; Sparks et al. (1994), J. Biol. Chem. 269: 23853-6; Sparks et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 1540-4; patente estadounidense . n.º 5.886.150,
5
expedida el 23 de3 marzo de 1999; patente estadounidense. n.º 5,888,763, expedida el 30 de marzo de 1999
lineal
p16INK4 anticancerígena mediante la imitación de la actividad de p16; por ejemplo, inhibiendo el complejo ciclina D-Cdk (“miméticos de p16-”) Fahraeus et al-(1996), Curr. Biol. 6:84-91
lineal
Src, Lyn inhibición de la activación de mastocitos, estados relacionados con IgE, hipersensibilidad de tipo I (“antagonista de mastocitos”) Stauffer et al. (1997), Biochem. 36: 9388-94
lineal
Proteasa de mastocitos tratamiento de trastornos inflamatorios mediados por la liberación de triptasa-6 (“inhibidores de proteasa de mastocitos”) Solicitud internacional WO 98/33812, publicada el 6 de agosto de 1998
lineal
Antígeno de núcleo de VHB (HBcAg) tratamiento de infecciones por virus VHB (“anti-VHB”) Dyson & Muray (1995), Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 21948
lineal
Selectinas adhesión de neutrófilos; enfermedades inflamatorias (“antagonista de selectina”) Martens et al. (1995), J. Biol. Chem. 270: 2112936; Solicitud de patente europea EP 0 714912, publicada el 5 de junio de 1996
lineal,
Calmodulina antagonista de Pierce et al. (1995),
ciclado
calmodulina Molec. Diversity 1: 259-65; Dedman et al. (1993), J. Biol. Chem. 268: 23025-30; Adey & Kay (1996), Gene 169: 133-4
lineal, ciclado
Integrinas migración a tumor; tratamiento para estados relacionados con eventos celulares mediados por integrina, incluyendo agregación plaquetaria, trombosis, cicatrización de heridas, osteoporosis, reparación de tejido, angiogénesis (por ejemplo, para el tratamiento de cáncer), e invasión tumor (“unión a integrina”) Solicitudes internacionales WO 95/14714, publicada el 1 de junio de 1995; WO 97/08203, publicada el 6 de marzo de 1997; WO 98/10795, publicada el 19 de marzo de 1998; WO 99/24462, publicada el 20 de mayo de 1999; Kraft et al. (1999), J. Biol. Chem. 274: 1979-1985
cíclico, lineal
fibronectina y tratamiento de Documento WO 98/09985,
componentes de la
estados inflamatorios y publicado el 12 de marzo de
matriz extracelular de células T y macrófagos
autoinmunitarios 1998
lineal
somatostatina y tratamiento o Solicitud de patente europea 0
cortistatina
prevención de tumores 911 393, publicada el 28 de
productores de hormonas, acromegalia, gigantismo, demencia, úlcera gástrica, crecimiento de tumor, inhibición de la
abril de 1999
6
secreción hormonal, modulación del sueño o actividad neural
lineal
lipopolisacárido bacteriano antibiótica; choque septicémico; trastornos modulables mediante CAP37 Patente estadounidense n.º 5.877.151, expedida el 2 de marzo de 1999
lineal o cíclico, incluyendo Daminoácidos
pardaxina, melitina antipatógena Documento WO 97/310:19, publicado el 28 de agosto de 1997
lineal, cíclico
VIP impotencia, trastornos neurodegenerativos Documento WO 97/40070, publicado el 30 de octubre de 1997
lineal
CTL cáncer Documento EP 0770 624, publicado el 2 de mayo de 1997
lineal
THF-gamma2 Burnstein (1988), Biochem., 27:4066-71.
lineal
Amilina Cooper (1987), Proc. Natl. Acad. Sci. 84:8628-32.
lineal
Adrenomedulina Kitamura (1993), BBRC, 192:553-60.
cíclico, lineal
VEGF antiangiogénica; cáncer, artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis (“antagonista de VEGF”) Fairbrother (1998), Biochem., 37:1775417764.
cíclico
MMP inflamación y trastornos autoinmunitarios; crecimiento de tumor (“inhibidor de MMP”) Koivunen (1999), Nature Biotech., 17:768-774.
fragmento de HGH
tratamiento de obesidad Patente estadounidense n.º 5.869.452
Equistatina
inhibición de agregación plaquetaria Gan (1988), J. Biol. Chem., 263:19827-32.
lineal
autoanticuerpo SLE SLE Documento WO 96/30057, publicado el 3 de octubre de 1996
GD1alfa
supresión de metástasis tumoral Ishikawa et al. (1998), FEBS Lett. 441 (1): 20-4
anticuerpos antifosfolípidos beta-2-glicoproteína-I (D2GPI)
activación de células endoteliales, síndrome antifosfolípidos (APS), fenómenos tromboembólicos, trombocitopenia y pérdida fetal recurrente Blank et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 5164-8
lineal
Cadena beta de receptor de células T diabetes Documento WO 96/11214, publicado el 18 de abril de 1996.
Antiproliferativa, antiviral
Documento WO 00/01402, publicado el 13 de enero de 2000.
antiisquémica, de liberación de hormona de crecimiento
Documento WO 99/62539, publicado el 9 de diciembre de 1999.
antiangiogénica
Documento WO 99/61476, publicado el 2 de diciembre de 1999.
lineal
Agonista de la apoptosis; tratamiento de trastornos Documento WO 99/38526, publicado el 15 de agosto de
7
asociados con células T (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, infección viral, leucemia de células T, linfoma de células T)
1999.
lineal
CMH clase II tratamiento de enfermedades autoinmunitarias Patente estadounidense n.º 5.880.103, expedida el 9 de marzo de 1999.
lineal
andrógeno R, p75, MJD, DCC, huntingtina proapoptótica, útil en el tratamiento de cáncer Documento WO 99/45944, publicado el 16 de septiembre de 1999.
lineal
Factor de von Willebrand; factor VIII interacción de inhibición del factor VIII; anticoagulantes Documento WO 97/41220, publicado el 29 de abril de 1997.
lineal
LLP1 de lentivirus antimicrobiana Patente estadounidense n.º 5.945.507, expedida el 31 de agosto de 1999.
lineal
Péptido inductor de sueño delta trastornos del suelo Graf (1986), Peptides 7:1165.
lineal
Proteína C reactiva (CRP) inflamación y cáncer Barna (1994), Cancer Immunol. Immunother. 38:38 (1994).
lineal
Péptidos activadores del esperma esterilidad Suzuki (1992), Comp. Biochem. Physiol. 102B:679.
lineal
Angiotensinas factores hematopoyéticos para estados hemotocitopénicos debidos a cáncer, SIDA, etc. Lundergan (1999), J. Periodontal Res. 34(4):223-228.
lineal
gp41 de VIH-1 anti-SIDA Chan (1998), Cell 93:681-684.
lineal
PKC inhibición de la resorción ósea Moonga (1998), Exp. Physiol. 83:717-725.
lineal
defensinas (HNP-1, 2, -3, -4) antimicrobiana Harvig (1994), Methods Enz. 236:160-172.
lineal
p185HER2/neU/CerbB-2 miméticos de AHNP: antitumoral Park (2000), Nat. Biotechnol. 18:194-198.
lineal
gp130 antagonista de IL-6 Documento WO 99/60013, publicado el 25 de noviembre de 1999.
lineal
colágeno, otras proteínas relacionadas con cartílagos, articulaciones, artritis enfermedades autoinmunitarias Documento WO 99/50282, publicado el 7 de octubre de 1999.
lineal
proteína de la envuelta de VIH-1 tratamiento de enfermedades degenerativas neurológicas Documento WO 99/51254, publicado el 14 de octubre de 1999.
lineal.
IL-2 trastornos autoinmunitarios (por ejemplo, rechazo de injerto, artritis reumatoide) Documento WO 00/04048, publicado el 27 de enero de 2000; documento WO 00/11028, publicado el 2 de marzo de 2000.
lineal, cíclico
Diversos estados inflamatorios, enfermedad autoinmunitaria, otros Patente estadounidense n.º 6.660.843
lineal, cíclico
Ang-2 inhibición de la angiogénesis (por ejemplo, para tratamiento de tumor) Solicitud de patente estadounidense n.º 2003/0229023, publicada el 11 de diciembre de 2003; documento WO 03/057134,
8
5
10
15
20
25
30
35
publicado el 17/7/03; documento U.S. 2003/0236193, publicado el 25 de diciembre de 2003
NGF
dolor crónico, migraña, asma, vejiga hiperactiva, psoriasis, cáncer, otros estados vinculados a NGF Documento WO 04/026329, publicado el 1 de abril de 2004
Miostatina
Documento U.S. con n.º de serie 10/742.379, presentado el 19 de diciembre de 2003; documento PCT/US03/40781, presentado el 19 de diciembre de 2003
BAFF/TALL-1
enfermedades Documento U.S. 2003/0195156,
autoinmunitarias
publicado el 16 de octubre de
mediadas por células B y
2003;
cánceres (por ejemplo,
documento WO 02/092620,
lupus, linfoma de células
publicado el 21 de noviembre
B)
de 2002
lineal
GLP-1 Diabetes, síndrome metabólico
Los péptidos identificados mediante el examen de bibliotecas de péptidos se consideraron durante un largo tiempo simplemente como “compuestos líder” en el desarrollo de agentes terapéuticos más que como agentes terapéuticos en sí mismos. Al igual que otras proteínas y péptidos, se eliminarían rápidamente in vivo o bien mediante filtración renal, o bien mediante mecanismos de aclaramiento celular en el sistema reticuloendotelial, o bien degradación proteolítica. Francis (1992), Focus on Growth Factors 3: 4-11. Como resultado, la técnica usó los péptidos identificados para validar dianas de fármaco o como armazones para el diseño de compuestos orgánicos que podrían no haberse identificado tan fácilmente o tan rápidamente a través del examen de bibliotecas químicas. Lowman (1997), Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26: 401-24; Kay et al. (1998), Drug Disc. Today 3: 370-8.
Un desarrollo más reciente es la fusión de péptidos generados aleatoriamente con el dominio Fc. Véase la patente estadounidense n.º 6.660.843, expedida el 9 de diciembre de 2003 a Feige et al.. Tales moléculas han llegado a conocerse como “pepticuerpos“. Incluyen uno o más péptidos ligados al extremo N-terminal, extremo C-terminal, cadenas laterales de aminoácidos, o a más de uno de estos sitios. La tecnología de pepticuerpos permite el diseño de agentes terapéuticos que incorporan péptidos que se seleccionan como diana uno o más ligandos o receptores, péptidos de migración a tumores, péptidos de transporte de membrana, y similares. La tecnología de pepticuerpos ha demostrado ser útil en el diseño de varias de tales moléculas, incluyendo péptidos lineales y constreñidos por puentes disulfuro, “multímeros peptídicos en tándem” (es decir, más de un péptido en una única cadena de un dominio Fc). Véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.º 6.660.843; la solicitud de patente estadounidense n.º 2003/0195156, publicada el 16 de octubre de 2003 (correspondiente al documento WO 02/092620, publicado el 21 de noviembre de 2002); la solicitud de patente estadounidense n.º 2003/0176352, publicada el 18 de septiembre de 2003 (correspondiente al documento WO 03/031589, publicado el 17 de abril de 2003); documento U.S. con n.º de serie 09/422.838, presentada el 22 de octubre de1999 (correspondiente al documento WO 00/24770, publicado el 4 de mayo de 2000); la solicitud de patente estadounidense n.º 2003/0229023, publicada el 11 de diciembre de 2003; el documento WO 03/057134, publicado el 17 de julio de 2003; la solicitud de patente estadounidense n.º 2003/0236193, publicada el 25 de diciembre de 2003 (correspondiente al documento PCT/US04/010989, presentado el 8 de abril de 2004); documento U.S. con n.º de serie 10/666.480, presentada el 18 de septiembre de 2003 (correspondiente al documento WO 04/026329, publicado el 1 de abril de 2004). La técnica se beneficiará de una tecnología adicional que permita tal diseño racional de agentes terapéuticos polipeptídicos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a lo siguiente:
1. Una molécula que comprende un dominio Fc de IgG humana modificada de manera que comprende un péptido farmacológicamente activo en una región de bucle, estando dicha región de bucle en un dominio no terminal del dominio Fc de IgG, en la que
el dominio Fc es un dominio Fc de IgG1 que comprende SEQ ID NO: 599 y el péptido farmacológicamente activo se inserta en H49/E50, Y77/N78, K107/A108 o L139/T140 de SEQ ID NO: 599; o
el dominio Fc es un dominio Fc de IgG1 que comprende SEQ ID NO: 603 y el péptido farmacológicamente activo se inserta en H53/E54, Y81/N82, K111/A112 o L143/T144 de SEQ ID NO: 603; o
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clasificado recientemente según su código de receptor. Véase Inglot (1997), Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 45: 353-7. Entre estos receptores, los más preferidos son los CKR (familia I en la tabla 3). La clasificación de receptores aparece en la tabla 3.
Tabla 3-Receptores de citocina clasificados por el código de receptor
Citocinas (ligandos)
Tipo de receptor
Familia
Subfamilia Familia Subfamilia
I. Citocinas hematopoyéticas
1. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15 2. IL-3, IL-5, GM-CSF 3. IL-6, IL-11, IL-12, LIF, OSM, CNTF, leptina (OB) 4. G-CSF, EPO, TPO, PRL, GH 5. IL-17, HVS-IL-17 I. R de citocinas (CKR) 1. γCr compartido, IL-9R, IL-4R 2. GP compartido 140 βR 3. RP compartido 130, IL-6 R, R de leptina 4. R “de cadena sencilla”, GCSF-R, TPO-R, GH-R 5. Otro Rb
II. Ligandos IL-10
IL-10, BCRF-1, HSV-IL-10 II. IL-10R
III. Interferones
1. IFN-α1, α2, α4, m, t, IFNβc 2. IFN-γ III. R de interferones 1. IFNAR 2. IFNGR
IV. Ligandos IL-1 y similares a IL-1
1. IL-1α, IL-1β, IL-1Ra 2. IL-18, IL-18BP IV. IL-1R 1. IL-1R, IL-1RAcP 2. IL-18R, IL18RAcP
V. Familia de TNF
TNF-α, TNF-β (LT), FASL, CD40L, CD30L, CD27L, OX40L, OPGL, TRAIL, APRIL, AGP-3, BLys, TL5, Ntn-2, KAY, Neutrocina-α 3. NGF/TNF Rd TNF-RI, AGP-3R, DR4, DR5, OX40, OPG, TACI, CD40, FAS, ODR
VI. Quimiocinas
1. α quimiocinas: IL-8, GRO α, β, γ, IF-10, PF-4, SDF-1 4. R de quimiocinas 1. CXCR
2. β quimiocinas: MIP1α,
2. CCR
MIP1β, MCP-1,2,3,4,
3. CR
RANTES, eotaxina 3. γ quimiocinas: linfotactina
4. DARCe
VII. Factores de crecimiento
1.1 SCF, M-CSF, PDGF-AA, AB, BB, KDR, FLT-1, FLT3L, VEGF, SSV-PDGF, HGF, SF 1.2 FGFα, FGFβ 1.3 EGF, TGF-α, VV-F19 (similar a EGF) 1.4 IGF-I, IGF-II, insulina 1.5 NGF, BDNF, NT-3, NT-4b 2 TGF-β1,β2,β3 VII. RKF 1. Subfamilia de TK 1.1 IgGTK III R, VEGF-RI, VEGF-RII 1.2 IgTK IV R 1.3 TK-I rico en cisteínas 1.4 TK-II rico en cisteínas, IGF-RI 1.5 TK V sin cisteínas 2. Subfamilia de serinatreonina cinasas (STKS)g
1 IL-17R -pertenece a la familia de CKR pero no está asignado a las 4 subfamilias indicadas.
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También se contempla la administración nasal del compuesto descrito. La administración nasal permite el paso de la proteína al flujo sanguíneo directamente tras la administración del producto terapéutico a la nariz, sin la necesidad de deposición del producto en el pulmón. Las formulaciones para administración nasal incluyen aquellas con dextrano o ciclodextrano. También se contempla la administración por transporte a través de otras membranas
5 mucosas.
También se contempla la administración bucal del compuesto. Se conocen en la técnica formulaciones de administración bucal para su uso con péptidos.
Dosificación
El régimen de dosificación implicado en un método para tratar los estados descritos anteriormente lo determinará el
10 médico encargado, considerando diversos factores que modifican la acción de fármacos, por ejemplo, la edad, el estado, el peso corporal, el sexo y la dieta del paciente, la gravedad de cualquier infección, el momento de administración y otros factores clínicos. Generalmente, el régimen diario debe estar en el intervalo de 0,11000 microgramos del compuesto descrito por kilogramo de peso corporal, preferiblemente 0,1-150 microgramos por kilogramo.
15 Realizaciones específicas preferidas
Los inventores han determinado secuencias peptídicas preferidas para moléculas que tienen muchos clases diferentes de actividad. Los inventores han determinado adicionalmente estructuras preferidas de estos péptidos preferidos combinadas con ligadores y vehículos preferidos. Las estructuras preferidas para estos péptidos preferidos se enumeran en la tabla 11 a continuación. Las secuencias de ligador se muestran en negrita. Las
20 secuencias de péptidos activos se muestran en negrita y están subrayadas.
Tabla 11-Realizaciones preferidas
Secuencia / estructura
SED ID NO: Actividad
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616 Bucle de Fc-Amp2
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648 Bucle de Fc-EMP1 (ligadores de 1 Gly)
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649 Bucle de Fc-EMP1 (ligadores de 2 Gly)
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650 Bucle de Fc-EMP1 (ligadores de 3 Gly)
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651 Bucle de Fc-EMP1 (ligadores de 4 Gly)
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652 Bucle de Fc-EMP1 (variante de Cys>A Ia con ligadores de 4 Gly)
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653 Bucle de Fc-TMP20 (ligadores de 2 Gly)
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654 Bucle de Fc-TMP20 (variante de Cys>A Ia con ligadores de 2 Gly)
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655 Bucle de Fc-GLP1 (ligadores de 2 Gly)
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656 Bucle de Fc-GLP1 (ligadores de 4 Gly)
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657 Bucle de Fc-ANG2 (ligadores de 2 Gly)
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612 Bucle de Fcmyo7 (ligadores de 2 Gly)
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658 Bucle de Fc-ANG1 (ligadores de 4 Gly)
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659 Bucle de Fc-ANG1 (2x péptido con ligadores de 4 Gly)
Ejemplos de trabajo
Los compuestos descritos anteriormente pueden prepararse tal como se describe a continuación. Estos ejemplos comprenden realizaciones preferidas de la invención y son ilustrativos más que limitativos.
Ejemplo 1
5 Preparación de bucle de Fc-ang2
En este ejemplo de la invención, se insertó el péptido constreñido por puentes disulfuro TN8-Con4 en el dominio de bucle de Fc de IgG1 humana, definido como la secuencia D137E138L139T140K141 (figura 2A.).
TN8-Con4 QEECEWDPWTCEHM (SEQ ID NO: 147)
La inserción peptídica es entre los residuos de Fc Leu139 y Thr140 e incluye 2 residuos de GIy como ligadores que
10 flanquean ambos lados del péptido insertado (figura 10A). Se marca el constructo de bucle de Fc-TN8-Con4 con el clon de Amgen n.º 6888. El pepticuerpo de fusión TN8-Con4 carboxi-terminal (figura 10B) incluye un ligador de 5 Gly y se marca con el clon de Amgen n.º 5564.
Se transformaron ambos clones n.º 6888 y n.º 5564 en E. coli mediante métodos convencionales conocidos por las personas familiarizadas con la técnica. Se encontró que ambos clones se expresan a altos niveles y casi 15 exclusivamente en la fracción insoluble de cuerpos de inclusión (figura 11). Se solubilizó la fracción aislada de cuerpos de inclusión (1 g) en guanidina-HCl 6 M, Tris 50 mM, DTT 8 mM, pH 9 (10 ml) a temperatura ambiente con, mezclado, durante 1 hora. Se replegaron los pepticuerpos desnaturalizados y reducidos a partir de los cuerpos de inclusión solubilizados mediante una dilución 1:25 (v/v) en un tampón de replegamiento que consiste en urea 2 M, Tris 50 mM, cisteína 4 mM, cistamina 1 mM, pH 8,5. Se añadieron gota a gota los pepticuerpos solubilizados al 20 tampón de replegamiento a 4ºC con agitación. Se permitió que agitasen las reacciones de replegamiento durante 48
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