ES2632237T3 - Compuestos de 4-(benzoimidazol-2-il)-tiazol y derivados aza relacionados - Google Patents

Compuestos de 4-(benzoimidazol-2-il)-tiazol y derivados aza relacionados Download PDF

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Marcel KELLER
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** en la que el anillo A representa un anillo benceno, piridina, o pirimidina; (R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; cicloalquilo (C3-6) opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; alcoxi (C1-3)- alquilo (C1-4); alcoxi (C1-3)- alcoxi (C2-4); hidroxi-alquilo (C1-4); hidroxi-alcoxi (C2-4); hidroxi; alquil(C1-4)-sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4); -CO-alquilo (C1-4); -CO-alcoxi (C1-4); -(CH2)q-NR6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); y q representa el número entero 0, 1, o 2; y -L-heterociclilo, en el que -L- representa -O- o -(CH2)r- en el que r representa el número entero 0, 1, o 2; y el heterociclilo es independientemente un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), y oxo; R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-4), o alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4); R4 representa hidrógeno; y R4' representa metilo; en el que el átomo de carbono al cual R4' está unido está en la configuración (R) absoluta; y R5 representa · arilo, en el que dicho arilo está no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-4); alcoxi (C1-3)- alcoxi (C2-4); hidroxi; hidroxi-alquilo (C1-4); heteroarilo de 5 miembros; y heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno que tiene una valencia libre con alquilo (C1-4); o · heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; alcoxi (C1-3)- alquilo (C1-4); alcoxi (C1-3)-alcoxi (C2-4); hidroxi; -CO-alcoxi (C1-4); hidroxi-alquilo (C1-4); -alquileno (C1-3)- NR10R11 en el que R10 y R11 representan independientemente alquilo (C1-3); fenilo; y heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno que tiene una valencia libre con alquilo (C1-4); o · heteroarilo de 9 o 10 miembros, en el que dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; alcoxi (C1-3)- alquilo (C1-4); alcoxi (C1-3)-alcoxi (C2-4); hidroxi; e hidroxi-alquilo (C1-4); o · heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 o 10 miembros ; en el que dicho heterociclilo consiste en un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo o piridina) que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno; en el que dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de dicho átomo de nitrógeno no aromático; en el que dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y oxo; o · heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 miembros; en el que dicho heterociclilo consiste en un anillo pirazol o imidazol que está fusionado a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno; en el que dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno aromático de dicho anillo pirazol o imidazol; en el que dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo (C1-4), y oxo; o · heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 o 10 miembros ; en el que dicho heterociclilo consiste en un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo, o piridina) que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono aromático; en el que dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y oxo; o una sal del mismo.

Description

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C.
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en las que se entiende que los residuos benzoimidazol, imidazo[4,5-b]piridina, imidazo[4,5-c]piridina y purina listados anteriormente pueden estar presentes en forma tautomérica.
14) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que el grupo
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representa un grupo independientemente seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos A, B, y C: 10 A.
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B.
C.
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benzo[1,4]oxazin-3-ona-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-1-ilo, 2,3-dihidro-1Hquinolin-4-ona-1-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, y 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo.
29) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25), en la que, en caso que R5 represente un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 o 10 miembros, dicho heterociclilo 5 se selecciona del grupo que consiste en 1,3-dihidroindol-1-ilo, 1,3-dihidro-benzoimidazol-1-ilo, 3H-benzooxazol-3-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-4-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, 4,5,6,7tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5c]piridin-3-ilo, y 4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo; en el que dicho heteroarilo está no sustituido o sustituido como se definió explícitamente [especialmente está no sustituido, o mono-sustituido con oxo en la posición alfa al
10 nitrógeno al cual está unido al resto de la molécula, o di-sustituido, en el que un sustituyente es oxo en posición alfa al nitrógeno al cual está unido al resto de la molécula, y el sustituyente remanente se selecciona de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), y halógeno (notablemente alquilo (C1-4))].
30) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25), en la que, en caso que R5 represente un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 o 10 miembros, dicho heterociclilo 15 se selecciona independientemente de cualquiera de los siguientes grupos A y B:
A. 3H-benzooxazol-2-ona-3-ilo, 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona-3-ilo, 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1-ilo, 3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1-ilo, 2,3-dihidro-indol-1-ilo, 1,3dihidro-indol-2-ona-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-4-ilo, 3,4-dihidro-2Hquinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona-1-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo,
20 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo;
B. 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 5metil-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, 2-oxo-3Hoxazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, 4-fluoro-2-oxo-3H-benzooxazol-3-ilo, 2,3-dioxo-1H-indol-1-ilo, 4-metil-2-oxo-3Hbenzooxazol-3-ilo, 3,3-difluoro-2-oxo-1,3-dihidro-indol-1-ilo, 3,3-dimetil-2-oxo-1,3-dihidro-indol-1-ilo.
25 31) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 15), en la que R5 representa un grupo independientemente seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos A, B, C, y D:
A.
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30 B.
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continuación. Las condiciones de CL-EM usadas fueron CL-EM (A).
Ejemplo N°
Nombre tR [M+H]+
22
1-{(R)-2-Metil-4-[4-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona 0,62 472,3
23
1-{(R)-4-[4-(6-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona 0,7 492,3
24
1-{(R)-4-[4-(6-terc-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona 0,77 514,3
25
1-{(R)-4-[4-(5-Metanesulfonilo-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona 0,63 536,2
26
1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona 0,79 510,2
27
1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona 0,73 506,2
28
1-{(R)-4-[4-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona 0,81 494,2

Ejemplo 29: 1-(2-{4-[4-(4-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-3-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona:
5 29.1. Ácido 5-{4-[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-acetil]-piperazin-1-il}-tiazol-4-carboxílico:
Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, de la etapa 21.1 a 21.3, partiendo con el intermedio 1.1 en vez del intermedio 16.1 en la etapa 21.1 y usando ácido (3-metil-2-oxo2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-acético en vez de ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acético en la etapa 21.2. CL-EM (B): tR = 0,60 min; [M+H]+: 402,11.
10 29.2. 1-(2-{4-[4-(4-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-3-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona:
Este compuesto fue preparado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 21 etapa 21.4, el intermedio 29.1 reemplazando al intermedio 21.3 y la 3-cloro-benceno-1,2-diamina reemplazando la 3-fluorobenceno-1,2-diamina. CL-EM (A): tR = 0,75min; [M+H]+: 508,2.
15 El Ejemplo 30 al Ejemplo 37 se sintetizaron a partir de los derivados de diamina apropiados y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 29 etapa 29.2. Los datos de CL-EM del Ejemplo 30 a Ejemplo 37 están listados en la tabla a continuación. Las condiciones de CL-EM usadas fueron CL-EM(A).
Ejemplo N°
Nombre tR [M+H]+
30
1-(2-{4-[4-(7-Metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 0,63 504,3
31
1-Metil-3-(2-{4-[4-(5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2oxo-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 0,65 488,3
32
1-Metil-3-(2-oxo-2-{4-[4-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]piperazin-1-il}-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 0,79 542,2
33
1-(2-{4-[4-(5-Metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 0,63 504,2
34
1-(2-{4-[4-(6-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 0,64 492,2
35
1-(2-{4-[4-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2oxo-etil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 0,84 542,1
36
1-(2-{4-[4-(5,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2oxo-etil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 0,62 534,3
37
1-(2-{4-[4-(6-Cloro-7-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2oxo-etil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 0,75 522,2
42
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(continuación)
Ejemplo N°
Nombre tR [M+H]+
89
1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona 0,69 511,2
90
1-{(R)-4-[4-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona 0,69 495,2
91
1-{(R)-4-[4-(5,6-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona 0,61 495,3
92
2-Imidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona 0,7 527,3
93
1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona 0,86 561,2
94
1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona 0,64 507,2
95
2-Imidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona 0,75 527,2
96
1-{(R)-4-[4-(5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona 0,53 477,2
97
1-{(R)-4-[4-(4-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona 0,58 477,2
98
2-Imidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-2-metil-4-[4-(1-metil-1Hbenzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona 0,48 473,2
99
1-{(R)-4-[4-(6-Etil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona 0,58 487,3
100
2-Imidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-2-metil-4-[4-(6-fenil-1H-benzoimidazol2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona 0,69 535,3

5 101.1. 2-(3,4-Diamino-fenoxi)-etanol:
Ejemplo 101: 1-[2-(4-{4-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona:
Una solución desgasificada de formato de amonio (1,4 g) en MeOH/agua (10/1) fue agregada a 2-(4-amino-3nitrofenoxi)etan-1-ol (234 mg), seguido de Pd/C (10 %). El matraz fue cerrado y la mezcla de reacción se agitó a TA por 20h. La mezcla de reacción fue filtrada y Pd/C fue lavada adicionalmente con MeOH/agua. El filtrado fue liofilizado para producir 225 mg de sólido negro. 1H-RMN (DMSO): 8,19 (s, 1H); 6,41 (d, 1H, 8,3Hz); 6,17 (d, 1H,
10 2,7Hz); 5,98 (dd, 1H, 2,8Hz y 8,3Hz); 4,98 (s a, NH2); 3,77 (t, 2H, 5,2Hz); 3,63 (t, 2H, 5Hz). 101.2. 1-[2-(4-{4-[5-(2Hidroxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona:
A una solución de intermedio 29.1 (100 mg) en DMF (2 ml) se le añadió intermedio 101.1 (41,9 mg), HATU (104 mg) y DIPEA (0,132 ml). Después de agitar por 24 h, se añadió AcOH (2 ml) y la mezcla de reacción fue calentada a 80 °C por 20h. Se añadió tolueno y la solución fue concentrada bajo presión reducida. El CL-EM preparativo (III seguido
15 de V) produjo 2,4 mg de sólido blanco. CL-EM (A): tR = 0,57 min; [M+H]+: 534,3.
Ejemplo 102: 1-[2-(4-{4-[5-(2-Metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona:
102.1. 4-(2-Metoxi-etoxi)-2-nitro-fenilamina:
Se añadió 4-(2-Metoxietoxi)anilina (500 mg) a anhídrido acético (2,38 g) y la mezcla fue enfriada a 10 °C. Se añadió
20 lentamente HNO3 (65 % en agua, 0,62 ml) para mantener la temperatura de la mezcla de reacción bajo 15 °C. Luego de terminar la adición, se permitió que la mezcla de reacción se entibiara a TA durante 1h, se detuvo con agua helada y agitada por 10 min. La suspensión resultante fue filtrada y secada en alto vacío. El polvo amarillo resultante fue disuelto en dioxano (1,4 ml), tratado con HCl (1,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 3h. Después de enfriar a TA, se añadió agua y se ajustó el pH a 10 con NaOH 1M. Las capas fueron separadas y la fase acuosa
25 fue extraída con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2SO4) y evaporadas al vacío para producir 303 mg de sólido amarillo. CL-EM (B): tR = 0,99 min; [M+H]+: 213,05.
54
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Precursor para el ejemplo 137: ácido imidazo[4,5-c]piridin-3-il-acético:
Este compuesto fue preparado en dos etapas siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, etapa 14.1 y etapa 14.2, el 5-azabenzoimidazol reemplazando al 4-azabenzoimidazol en la etapa 14.1. CL-EM (C): tR = 0,1 min; [M+H]+: 178,39. 1H-RMN para el intermedio bencilado (CDCl3): 8,78 (s, 1H); 8,50 (d, 1H, 5,5Hz); 8,05 (s, 1H); 7,74
5 (dd, 1H, 0,8Hz y 5,5Hz); 7,38 (m, 3H); 7,32 (m, 2H); 5,24 (s, 2H); 5,03 (s, 2H).
Precursor para el ejemplo 138: ácido imidazo[4,5-c]piridin-1-il-acético:
Este compuesto fue preparado en dos etapas siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, etapa 14.1 y etapa 14.2, el 5-azabenzoimidazol reemplazando al 4-azabenzoimidazol en la etapa 14.1. CL-EM (C): tR = 0,09 min; [M+H]+: 178,38. 1H-RMN para el intermedio bencilado (CDCl3): 9,17 (s, 1H); 8,48 (d, 1H, 5,5Hz); 8,00 (s, 1H); 7,39
10 (m, 3H); 7,32 (m, 2H); 7,27 (d, 1H, 5,8Hz); 5,24 (s, 2H); 4,98 (s, 2H).
Precursor para el Ejemplo 139: ácido (2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-acético:
Este compuesto fue preparado en dos etapas de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 115 etapa 115.1, el 2,3-dihidro-7-azaindol reemplazando a la 1H-pirazolo[3,4-b]piridina seguida por el Ejemplo 1 etapa 1.4. CL-EM (B): tR = 0,45 min; [M+H]+: 179,15.
15 Precursor para el Ejemplo 140: ácido (3-Cloro-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-acético:
Este compuesto fue preparado en dos etapas de acuerdo con los procedimientos descrito en el Ejemplo 115 etapa 115.1, la 3-cloro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina reemplazando a la 1H-pirazolo[3,4-b]piridina seguido de el Ejemplo 113 etapa 113.4. CL-EM (B): tR = 0,60 min; [M+H]+: 211,99.
Precursor para el Ejemplo 141: ácido pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-acético:
20 Este compuesto fue preparado en dos etapas de acuerdo con los procedimientos descrito en el Ejemplo 65 etapa 65.1, el 6-azaindol reemplazando a la 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina seguido de la etapa 1.4 del Ejemplo 1. CL-EM (B): tR = 0,28 min; [M+H]+: 177,43.
Los datos de CL-EM del Ejemplo 118 a Ejemplo 141 están listados en la tabla a continuación. Las condiciones de CL-EM usadas fueron CL-EM (A).
Ejemplo N°
Nombre tR [M+H]+
118
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-naftalen-1-iletanona 0,8 468,3
119
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-quinolin-8-iletanona 0,58 469,3
120
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-quinolin-7-iletanona 0,48 469,3
121
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-quinoxalin-6il-etanona 0,58 470,3
122
6-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 0,59 489,3
123
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4il)-etanona 0,64 457,2
124
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(1H-indol-3il)-etanona 0,68 457,3
125
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(1-metil-1Hindol-3-il)-etanona 0,75 471,3
126
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(5-metoxi1H-indol-3-il)-etanona 0,66 487,3
127
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(5-cloro-1Hindol-3-il)-etanona 0,76 491,2
128
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(5-fluoro-1Hindol-3-il)-etanona 0,7 475,3
129
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(5-cloro-1Hbenzoimidazol-2-il)-etanona 0,56 492,2
59
(continuación)
Ejemplo N°
Nombre tR [M+H]+
130
2-Benzo[d]isoxazol-3-il-1-{(R)-4-[4-(1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-etanona 0,69 459,3
131
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-etanona 0,75 473,3
132
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(1H-indazol3-il)-etanona 0,63 458,3
133
2-Benzo[b]tiofen-3-il-1-{(R)-4-[4-(1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin1-il}-etanona 0,79 474,3
134
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-etanona 0,86 508,2
135
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(6-metoxibenzofuran-3-il)-etanona 0,75 488,3
136
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-etanona 0,68 460,3
137
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5c]piridin-3-il-etanona 0,4 459,2
138
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5c]piridin-1-il-etanona 0,4 459,3
139
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etanona 0,46 460,3
140
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-cloropirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-etanona 0,67 493,2
141
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3c]piridin-1-il-etanona 0,45 458,2

5 142.1. 7-Cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina:
Ejemplo 142: 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(7-cloro-pirrolo[2,3c]piridin-1-il)-etanona:
A una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (1 g) en THF (30 ml) enfriado a -78 °C se le añadió lentamente bromuro de vinilmagnesio (1M en THF, 20,2 ml). La mezcla de reacción fue entibiada a -30 °C y se agitó a -30 °C por 30 min. Se añadió NH4Cl saturado y la mezcla fue extraída con EA dos veces. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2SO4) y evaporadas al vacío. La CC (Biotage, cartucho SNAP 50 g, Disolvente A: Hept; Disolvente B: EA;
10 gradiente en %B: 8 por 4CV, 8 a 66 por 10CV, 66 por 2CV) produjo 353 mg de sólido rosa. CL-EM (B): tR = 0,47 min; [M+H]+: 153,22.
142.2. Terc-butil éster del ácido (7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-acético:
Este compuesto fue preparado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 115 etapa 115.1, el intermedio
142.1 reemplazando a la 1H-pirazolo[3,4-b]piridina. CL-EM (B): tR = 0,83 min; [M+H]+: 267,29.
15 142.3. Ácido (7-Cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-acético, sal de trifluoroacetato:
Este compuesto fue preparado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 113 etapa 113.4, el intermedio
142.2 reemplazando al intermedio 113.3. CL-EM (B): tR = 0,50 min; [M+H]+: 211,01. 142.4. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)etanona:
20 Este compuesto fue preparado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, el intermedio 142.3 reemplazando al ácido 2-naftilacético. CL-EM (A): tR = 0,61 min; [M+H]+: 492,2.
Ejemplo 143: 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-cloro-pirrolo[2,3b]piridin-1-il)-etanona:
143.1. Ácido (3-Cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-acético:
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(continuación)
Ejemplo N°
Nombre tR [M+H]+
193
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)-etanona 0,94 544,3
194
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-[1,2,4]triazol-1-il-etanona 0,68 477,3
195
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etanona 0,72 492,3
196
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etanona 0,90 554,3
197
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-[1,2,3]triazol-2-il-etanona 0,75 477,3
198
Éster de metilo del ácido 1-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1H-pirazol-3carboxílico 0,79 534,3
199
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(6-metil-piridin-3-il)-etanona 0,65 501,3
200
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-etanona 0,92 553,3
201
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(3-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-etanona 0,94 553,3
202
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-etanona 0,68 527,3
203
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(2-pirazol-1-il-fenil)-etanona 0,91 552,3
204
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(5-fenil-pirazol-1-il)-etanona 0,94 552,3
205
1-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-oxo-etil)-3,3-difluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona 0,97 577,3
206
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-etanona 0,63 527,3
207
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(3-bromo-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona 0,80 555,2
208
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-etanona 0,75 584,4
209
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etanona 0,59 545,3
210
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)etanona 0,58 545,2
211
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(4-dimetilaminometil-3-metil-pirazol-1-il)-etanona 0,64 547,4
212
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona 0,68 491,3
213
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona 0,69 491,3
214
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(4-dimetilaminometil-3,5-dimetil-pirazol-1-il)-etanona 0,65 561,3
215
1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)etanona 0,63 545,2
74
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
(continuación)
Ejemplo N.º
FLIPR IC50 (nM) Internalización IC50 (nM) Ejemplo N.º FLIPR IC50 (nM) Internalización IC50 (nM)
7
516 nd 130 3 2670
8
392 nd 131 8 nd
9
90 nd 132 3 6380
10
1'070 nd 133 6 nd
11
311 nd 134 115 nd
12
314 nd 135 88 nd
13
92 nd 136 26 nd
14
11 1800 137 5 1140
15
14 2420 138 4 1090
16
2 524 139 2 2930
17
6 447 140 6 nd
18
1 2420 141 0,2 363
19
25 875 142 2 352
20
69 nd 143 1 723
21
2 nd 144 2 933
22
1 568 145 11 nd
23
0,2 181 146 1 492
24
1 215 147 1 39
25
3 3140 148 24 4490
26
1 nd 149 16 5070
27
3 314 150 45 5680
28
1 nd 151 4 547
29
4 nd 152 3 663
30
2 566 153 7 1030
31
2 540 154 14 3040
32
2 633 155 6 1100
33
5 nd 156 64 nd
34
10 nd 157 4 nd
35
3 1510 158 5 3430
36
17 nd 159 1 1540
37
4 1490 160 2 92
38
3 1580 161 2 146
39
15 5880 162 1 181
40
20 nd 163 5 47
41
77 nd 164 1 93
42
547 nd 165 1 98
43
55 4090 166 1 111
44
3 3900 167 1 140
45
48 nd 168 3 435
46
3 1200 169 0,3 685
47
18 nd 170 6 1060
48
448 nd 171 1 1080
49
4 851 172 1 73
86 (continuación)
Ejemplo N.º
FLIPR IC50 (nM) Internalización IC50 (nM) Ejemplo N.º FLIPR IC50 (nM) Internalización IC50 (nM)
50
9 2230 173 0,5 395
51
1 66 174 0,2 53
52
136 nd 175 0,1 227
53
15 nd 176 0,1 111
54
112 nd 177 3 7520
55
4 1660 178 2 224
56
4 nd 179 2 138
57
2 4130 180 2 703
58
34 nd 181 58 3090
59
4 nd 182 27 2240
60
8 1400 183 15 1440
61
2 458 184 53 3420
62
6 nd 185 37 6620
63
13 nd 186 4 1610
64
111 nd 187 0,3 1110
65
3 816 188 4 3820
66
31 nd 189 2 1760
67
9 nd 190 1 514
68
8 749 191 1 470
69
69
nd 192 1 116
70
13 nd 193 1 210
71
6 639 194 8 1410
72
1 231 195 8 2710
73
6 800 196 6 6560
74
2 1040 197 8 5310
75
15 721 198 2 6900
76
10 nd 199 0,4 658
77
6 1440 200 28 627
78
11 3120 201 2 2860
79
6 828 202 1 44
80
1 459 203 5 2100
81
23 nd 204 6 4180
82
96 nd 205 2 111
83
1 340 206 2 260
84
1 517 207 1 332
85
1 499 208 1 310
86
1 nd 209 3 101
87
1 205 210 1 121
88
1 126 211 1 227
89
1 nd 212 4 737
90
2 nd 213 1 373
91
0,4 895 214 2 72
92
1 317 215 2 271
93
1 nd 216 2 90
87 (continuación)
Ejemplo N.º
FLIPR IC50 (nM) Internalización IC50 (nM) Ejemplo N.º FLIPR IC50 (nM) Internalización IC50 (nM)
94
0,5 nd 217 21 5010
95
4 nd 218 8 540
96
0,5 566 219 4 1460
97
2 nd 220 19 2620
98
9 nd 221 6 1090
99
1 221 222 16 1500
100
1 747 223 27 1130
101
14 nd 224 100 nd
102
14 nd 225 54 3460
103
1 81 226 1 363
104
1 119 227 8 69
105
89 nd 228 4 12
106
99 nd 229 1 98
107
78 nd 230 1 139
108
4 nd 231 1 332
109
16 1970 232 7 494
110
487 nd 233 6 376
111
280 nd 234 6 822
112
10 nd 235 30 nd
113
9 1510 236 3 265
115
1 809 237 2 84
116
3 306 238 1 103
117
75 nd 239 0,1 324
118
3 3780 240 2 222
119
2 2450 241 2 169
120
16 nd 242 4 438
121
42 nd 243 3 1120
122
152 nd 244 23 531
123
69 nd
Ejemplo de Referencia 114
2990 nd
nd : No ensayado
88

Claims (7)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    o una sal del mismo.
  2. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-iletanona; 1-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1,3-dihidro-indol2-ona; y 3-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
    o una sal del mismo.
  3. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(6-Hidroximetil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5,6-Dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 2-Benzoimidazol-1-il-1-{(R)-4-[4-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-pirazol-1-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(4-cloro-pirazol-1-il)etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(5-metil-pirazol-1-il)etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-fenil-pirazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-Acetil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-quinolin-8-il-etanona; 1-((R)-4-{4-[5-(1-Hidroxi-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(4-fenil-[1,2,3]triazol-1-il)etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-iletanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(2-pirazol-1-il-fenil)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(5-fenil-pirazol-1-il)-etanona; Metil éster del ácido 2-{5-[(R)-4-(2-Imidazo[4,5-b]piridin-3-il-acetil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-tiazol-4il}-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-c]piridin-1-iletanona; 2-Imidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-((R)-4-{4-[5-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metilpiperazin-1-il)-etanona; 1-((R)-4-{4-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-((R)-4-{4-[5-(1-Hidroxi-ciclopropil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-3,3-difluoro-1,3dihidro-indol-2-ona;
    94
    imagen7
    pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(4-dimetilaminometil-3,5dimetil-pirazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-dimetilaminometil-5-metil[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[4-(5-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[4-(6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5il]-piperazin-1-il}-etanona; 1-((R)-4-{4-[6-(Azetidin-3-iloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-(3,5dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[4-(6-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[4-(6-[1,2,4]triazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometiltiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 1-[2-(5-{(R)-4-[2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetil]-3-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-tiazol-4-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-pirrolidin-2-ona; 2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-((R)-2-metil-4-{4-[6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1-il)-etanona; 2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-4-[4-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-il}-etanona; 1-{(R)-4-[4-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; y 2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5il]-piperazin-1-il}-etanona;
    o una sal de tal compuesto.
  4. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
  5. 13.
    Un compuesto de acuerdo una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  6. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cáncer.
  7. 15.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, nefritis por lupus, cistitis intersticial, enfermedad celíaca, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveítis, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, ateroesclerosis, miocarditis, miopatías inflamatorias, enfermedad de ojos secos, sarcoidosis, gripe, malaria cerebral, rechazo de trasplante, cirrosis hepática, esclerosis sistémica, hipertensión arterial pulmonar, neurodegeneración, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada al VIH, corea de Huntington, síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, tumor cerebral, cáncer de colon, cáncer de mama y expansión metastásica de esos cánceres.
    96
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