ES2651929T3 - Inhibidores de pan-selectina heterobifuncionales - Google Patents

Inhibidores de pan-selectina heterobifuncionales Download PDF

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ES2651929T3 ES10011660.7T ES10011660T ES2651929T3 ES 2651929 T3 ES2651929 T3 ES 2651929T3 ES 10011660 T ES10011660 T ES 10011660T ES 2651929 T3 ES2651929 T3 ES 2651929T3
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John T. Patton
Arun K. Sarkar
Sergei A. Svarovsky
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Abstract

Compuesto o sal fisiologicamente aceptable del mismo, que tiene la formula:**Fórmula** en la que R1>=**Fórmula** o en las que n>=0-2, y cuando n >= 2, cada aparicion de R8 se selecciona independientemente; R2>= -[C(>=O)NH(CH2)nNHC(>=O)]m(L)mZ, en la que n>=0-30, m>=0-1, L es un grupo de union y Z es un acido bencil-aminosulfonico, un acido bencil-aminocarboxilico, o un polietilenglicol; R310 >=**Fórmula** -O-C(>=O)-X, -NH2, -NH-C(>=O)-NHX o -NH-C(>=O)-X en las que n>=0-2 y X se selecciona independientemente de alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,**Fórmula** y en las que n>= 0-10, y cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C14, u OY en la que Y se selecciona independientemente de H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14; R4 >=**Fórmula** GlcNAc 6' sulfatada, GlcNAc 6' carboxilada, GalNAc 6' sulfatada, galactosa 6' sulfatada, galactosa 6' carboxilada o**Fórmula** en la que R9 es arilo, heteroarilo, ciclohexano, t-butano, adamantano o triazol, y cualquiera de R9 puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14;**Fórmula** R5 >=H, o R4 y R5 se toman juntos para formar**Fórmula** en la que R10 es arilo, 5 heteroarilo,**Fórmula** en las que n>=0-10, y uno cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8;**Fórmula** R6 >=H, fucosa, manosa, arabinosa, galactosa o poliol; R7 >=H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o**Fórmula** R8 >=H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,**Fórmula** en las que n>=0-3 y X se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, N3, NH2, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C14, O-alcanilo C1-C8, O-alquenilo C2-C8, O-alquinilo C2-C8 y O-arilo C6-C14, y cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C14 y OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de pan-selectina heterobifuncionales Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere en general a compuestos, composiciones y metodos para modular procesos mediados por la union de selectina, y mas particularmente a moduladores de selectina y a su uso, en el que los moduladores de selectina que modulan una funcion mediada por selectina comprenden glicomimeticos particulares solos o unidos a un miembro de una clase de compuestos denominados BASA (acidos bencil-aminosulfonicos) o un miembro de una clase de compuestos denominados BACA (acidos bencil-aminocarboxflicos).
Descripcion de la tecnica relacionada
Cuando un tejido esta infectado o danado, el proceso inflamatorio dirige leucocitos y otros componentes del sistema inmunitario al sitio de infeccion o lesion. Dentro de este proceso, los leucocitos desempenan un papel importante en la ingestion y digestion de microorganismos. Por tanto, el reclutamiento de leucocitos al tejido danado o infectado es cntico para montar una defensa inmunitaria eficaz.
Las selectinas son un grupo de receptores de superficie celular estructuralmente similares que son importantes para mediar la union de los leucocitos a las celulas endoteliales. Estas protemas son protemas de membrana de tipo 1 y estan compuestas por un dominio de lectina amino terminal, un dominio similar al factor de crecimiento epidermico (EGF), un numero variable de repeticiones relacionadas con el receptor del complemento, una region que abarca el dominio hidrofobo y un dominio citoplasmico. Las interacciones de union parecen estar mediadas por el contacto del dominio de lectina de las selectinas y diversos ligandos de hidrato de carbono.
Hay tres selectinas conocidas: E-selectina, P-selectina y L-selectina. La E-selectina se encuentra en la superficie de las celulas endoteliales activadas, que recubre la pared interior de los capilares. La E-selectina se une al hidrato de carbono sialil-Lewisx (SLex), que se presenta como una glicoprotema o glicolfpido en la superficie de determinados leucocitos (monocitos y neutrofilos) y ayuda a estas celulas a adherirse a las paredes capilares en areas en las que el tejido circundante esta infectado o danado; y la E-selectina tambien se une a sialil-Lewisa (SLea), que se expresa en muchas celulas tumorales. La P-selectina se expresa en endotelio inflamado y plaquetas, y tambien reconoce SLex y SLea, pero tambien contiene un segundo sitio que interacciona con la tirosina sulfatada. La expresion de la E- selectina y la P-selectina se aumenta generalmente cuando el tejido adyacente a un capilar esta infectado o danado. La L-selectina se expresa en leucocitos. La adhesion intercelular mediada por selectina es un ejemplo de una funcion mediada por selectina.
Los moduladores de la funcion mediada por selectina incluyen la protema PSGL-1 (y fragmentos de peptidos menores), fucoidano, glicirrizina (y derivados), anticuerpos anti-selectina, derivados de lactosa sulfatada y heparina. Todos han mostrado que son inadecuados para el desarrollo de farmacos debido a actividad insuficiente, toxicidad, falta de especificidad, malas caractensticas de ADME y/o disponibilidad de material.
Aunque se requiere la adhesion celular mediada por selectina para combatir la infeccion y destruir el material foraneo, hay situaciones en que tal adhesion celular es inadecuada o excesiva, dando como resultado dano tisular en lugar de reparacion. Por ejemplo, muchas patologfas (tales como enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, choque y lesiones por reperfusion) implican la adhesion anomala de globulos blancos. Tal adhesion celular anomala tambien puede desempenar un papel en el rechazo de injerto y trasplante. Ademas, algunas celulas cancerosas circulantes parecen aprovechar del mecanismo inflamatorio para unirse al endotelio activado. En tales circunstancias, puede ser deseable la modulacion de la adhesion intercelular mediada por selectina.
Banteli et al helvetica chimica acta, 83 (2000), 2893-2907 dan a conocer posibles antagonistas de E-selectina.
Por consiguiente, hay una necesidad en la tecnica de identificar inhibidores de la funcion mediada por selectina, por ejemplo, de la adhesion celular dependiente de selectina, y para el desarrollo de metodos in vitro que emplean tales compuestos para inhibir estados asociados con la actividad de selectina excesiva. La presente invencion cumple estas necesidades y proporciona ademas otras ventajas relacionadas.
Breve sumario de la invencion
En pocas palabras, esta invencion proporciona compuestos, composiciones y metodos in vitro para modular procesos mediados por selectina. En la presente invencion, los compuestos que modulan (por ejemplo, inhiben o potencian) una funcion mediada por selectina comprenden un glicomimetico particular solo o unido a un BASA o un BACA. Tales compuestos pueden combinarse con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para formar una composicion farmaceutica. Los compuestos o composiciones pueden usarse en un metodo para modular (por ejemplo, inhibir o potenciar) una funcion mediada por selectina, tal como inhibir una adhesion intercelular mediada por selectina.
En un aspecto de la presente invencion, se proporcionan compuestos que tienen la formula:
imagen1
en la que:
imagen2
5 en las que n=0-2, y R8 se selecciona independientemente en las que n=2;
R2 = -[C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)]m(L)mZ, en la que n=0-30, m=0-1, L es un grupo de union y Z es un acido bencil- aminosulfonico, un acido bencil-aminocarboxflico, un polietilenglicol,
imagen3
-O-C(=O)-X, -NH2, -NH-C(=O)-NHX o -NH-C(=O)-X en las que n=0-2 y X se selecciona independientemente de 10 alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,
imagen4
imagen5
imagen6
y cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C6-C8, arilo C6-C14, u OY en la que Y es H, 5 alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14;
imagen7
GlcNAc 6' sulfatada, GlcNAc 6' carboxilada, GalNAc 6' sulfatada, galactosa 6' sulfatada, galactosa 6' carboxilada o
10
imagen8
|ue R es arilo, heteroarilo, ciclohexano, t-butano, adamantano o triazol, y cualquiera de R puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14;
imagen9
R5 =H, 0 R4 y R5 se toman juntos para formar HOOC
en la que R10 es arilo, heteroarilo;
imagen10
imagen11
imagen12
o
imagen13
5
en las que n=0-10 y uno cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8;
R6 =H, fucosa, manosa, arabinosa, galactosa o polioles;
R7 =H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o -COR8; y
R8 =H
alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,
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en las que n=0-3 y X se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, N3, NH2, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C14, O-alcanilo C1-C8, O-alquenilo C2-C8, O-alquinilo C2-C8 y O-arilo C6-C14, y cualquiera de
5 los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C14 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14.
Un compuesto de la presente invencion incluye sales fisiologicamente aceptables del mismo. Un compuesto de la presente invencion en combinacion con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable proporciona una 10 composition de la presente invencion. En las formulas quimicas en el presente documento, una linea que se extiende desde un atomo representado o un carbono relacionado con la intersection de las dos otras lineas, representa el punto de union (y no representa un grupo metilo).
En una realization de la presente invencion, R6 es fucosa:
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En una realizacion, R7 es H. En una realizacion, R4 es
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En una realizacion, R4 es
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En una realizacion, R9 es ciclohexano.
En una realizacion, R6 es galactosa.
En una realizacion, R8 es
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Z es un acido bencil-aminosulfonico, un acido bencil-aminocarbox^lico o un polietilenglicol.
10 En una realizacion, R3 es -O-C(=O)-X, en la que X se define como para la formula general anterior.
GO
En una realizacion, X es o
En una realizacion, R5 es H.
En una realizacion, L es un polietilenglicol o un tiadiazol.
En una realizacion, un compuesto comprende un compuesto segun la presente invencion, que comprende ademas 15 un agente terapeutico o de diagnostico. Un compuesto de ese tipo puede combinarse con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para formar una realizacion de una composicion de la presente invencion.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporcionan metodos in vitro para usar un compuesto o composicion de la presente invencion para modular una funcion mediada por selectina. Un compuesto o composicion de ese tipo puede usarse, por ejemplo, para inhibir o potenciar una funcion mediada por selectina, tal como interacciones
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intercelulares mediadas por selectina. Un compuesto o composicion puede usarse en un metodo para poner en contacto una celula que expresa una selectina en una cantidad eficaz para modular la funcion de la selectina. Un compuesto o composicion puede usarse en un metodo para administrar a un paciente, que necesita inhibir el desarrollo de un estado asociado con una funcion mediada por selectina excesiva (tal como una adhesion intercelular mediada por selectina excesiva), en una cantidad eficaz para inhibir el desarrollo de un estado de ese tipo. Los ejemplos de tales estados incluyen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, infeccion, cancer, choque, trombosis, heridas, quemaduras, lesion por reperfusion, enfermedades mediadas por plaquetas, lesion pulmonar mediada por leucocitos, dano de la medula espinal, trastornos de la membrana mucosa del tubo digestivo, osteoporosis, artritis, asma y reacciones alergicas. Un compuesto o composicion puede usarse en un metodo para administrar a un paciente que es el receptor de un tejido trasplantado en una cantidad eficaz para inhibir el rechazo del tejido trasplantado. Un compuesto o composicion puede usarse en un metodo en una cantidad eficaz para dirigir un agente (por ejemplo, un agente terapeutico o de diagnostico) a una celula que expresa selectina poniendo en contacto una celula de ese tipo con el agente unido al compuesto o composicion. Un compuesto o composicion puede usarse en la fabricacion de un medicamento, por ejemplo para cualquiera de los usos citados anteriormente.
Estos y otros aspectos de la presente invencion resultaran evidentes haciendo referencia a la siguiente descripcion detallada y a los dibujos adjuntos.
Breve descripcion de los dibujos
Las figuras 1A y 1B son diagramas que ilustran las smtesis de BASA.
La figura 2 es un diagrama que ilustra la smtesis de un BACA.
La figura 3 es un diagrama que ilustra la smtesis de un glicomimetico (XIX).
La figura 4 es un diagrama que ilustra la smtesis de un glicomimetico (XXVIII).
La figura 5 es un diagrama que ilustra la smtesis de un glicomimetico PEGilado (XXX).
La figura 6 es un diagrama que ilustra la smtesis de un glicomimetico PEGilado (XXXI).
Las figuras 7A, 7B y 7C son diagramas que ilustran las smtesis de BASA PEGilados (XXXII y XXXIII) y BACA PEGilados (XXXVI y XXXVIa).
Las figuras 8A, 8B y 8C son diagramas que ilustran las smtesis de glicomimetico-BASA (figuras 8A y 8C) y glicomimetico-BACA (figura 8B).
Las figuras 9A, 9B y 9C son diagramas que ilustran las smtesis de glicomimetico-BASA (figuras 9A y 9C) y glicomimetico-BACA (figura 9B).
La figura 10 es un diagrama que ilustra la smtesis de un glicomimetico.
La figura 11 es un diagrama que ilustra la smtesis de un glicomimetico.
La figura 12 es un diagrama que ilustra la smtesis de un glicomimetico.
La figura 13 es un diagrama que ilustra la smtesis de un glicomimetico-BASA.
La figura 14 es un diagrama que ilustra la smtesis de un glicomimetico-BASA.
La figura 15 es un diagrama que ilustra la smtesis de un glicomimetico-BASA.
La figura 16 es un diagrama que ilustra la smtesis de glicomimeticos.
Las figuras 17A y 17B muestran una comparacion de la actividad de inhibidores de glicomimeticos en ensayos de union para E-selectinas (figura 17A) y P-selectinas (figura 17B) in vitro. A y B son glicomimetico-BASA distintos de la presente invencion. C es el glicomimetico-BASA de la figura 8C.
La figura 18 muestra el efecto del glicomimetico-BASA de la figura 8C sobre la migracion de neutrofilos. A es un vehmulo solo y E es un control positivo (anticuerpos mezclados). B, C y D son el glicomimetico-BASA de la figura 8C a una dosis de 5 mg/kg, 10 mg/kg y 20 mg/kg, respectivamente.
La figura 19 muestra una comparacion de los efectos de inhibidores de glicomimeticos sobre la migracion de neutrofilos en un modelo de bolsa de aire murino. A es IL-1p+vehmulo. B es IL-1 p+el glicomimetico-BASA de la figura 13. C es IL-1 p+el glicomimetico-BASA de la figura 8C. D es IL-1p+anticuerpos mezclados (control positivo). *P<0,05 frente a A (grupo de vehmulo).
Descripcion detallada de la invencion
Tal como se observo anteriormente, la presente invencion proporciona moduladores de selectina, composiciones de los mismos y metodos in vitro para modular funciones mediadas por selectina. Tales moduladores pueden usarse in vitro o in vivo, para modular (por ejemplo, inhibir o potenciar) funciones mediadas por selectina en una variedad de contextos, comentados en detalle adicional a continuacion. Los ejemplos de funciones mediadas por selectina 5 incluyen adhesion intercelular y la formacion de nuevos capilares durante la angiogenesis.
Moduladores de selectina
El termino “modulador de selectina,” tal como se usa en el presente documento, se refiere a una(s) molecula(s) que modula(n) (por ejemplo, inhibe(n) o potencia(n)) una funcion mediada por selectina, tal como interacciones intercelulares mediadas por selectina. Un modulador de selectina puede consistir totalmente en un compuesto 10 glicomimetico de la presente invencion, o puede consistir en un glicomimetico de ese tipo unido a un BASA (acido bencil-aminosulfonico) o un BACA (acido bencil-aminocarboxflico), o puede comprender uno o mas componentes moleculares adicionales a cualquiera de lo anterior.
Un modulador de selectina de la presente invencion que no tiene un BASA o un BACA se usa preferiblemente para inhibir una funcion mediada por E-selectina. Con la adicion de un BASA o un BACA a un glicomimetico de la 15 presente invencion, el modulador de selectina tambien ha aumentado la capacidad de modular las funciones mediadas por P- y L-selectina.
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Un modulador de selectina de la presente invencion es un compuesto o sal fisiologicamente aceptable del mismo, que tiene la formula:
en la que
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o
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en las que n=0-2, y R8 se selecciona independientemente en las que n=2;
R2 = -[C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)]m(L)mZ, en la que n=0-30, m=0-1, L es un grupo de union y Z es un acido bencil- aminosulfonico, un acido bencil-aminocarboxflico, un polietilenglicol,
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-O-C(=O)-X, -NH2, -NH-C(=O)-NHX o -NH-C(=O)-X en las que n=0-2 y X se selecciona independientemente de alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,
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en las que n=0-10
y
y cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C14, u OY en la que Y es H, 5 alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14;
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GlcNAc 6' sulfatada, GlcNAc 6' carboxilada, GalNAc 6' sulfatada, galactosa 6' sulfatada, galactosa 6' carboxilada o
COOH
en la que R9 es arilo, heteroarilo, ciclohexano, t-butano, adamantano o triazol, y cualquiera de R9 puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8,
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alquinilo C2-C8 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14;
R5 =H, o R4 y R5 se toman juntos para formar
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en la que R10 es arilo, heteroarilo;
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en las que n=0-10, y uno cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8;
R6 =H, fucosa, manosa, arabinosa, galactosa o polioles;
10 R7 =H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o -COR8; y
R8 =H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,
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en las que n=0-3 y X se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, N3, NH2, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, 5 alquinilo C2-C8, arilo C6-C14, O-alcanilo C1-C8, O-alquenilo C2-C8, O-alquinilo C2-C8 y O-arilo C6-C14, y cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C14 u OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo
C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14.
Tal como se usa en el presente documento, un “alcanilo C1-C8” se refiere a un sustituyente de alcano con de uno a 10 ocho atomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada. Ejemplos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. Un “alquenilo C2-C8” se refiere a un sustituyente de alqueno con de dos a ocho atomos de carbono, al menos un doble enlace carbono-carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos son similares a ejemplos de “alcanilo C1-C8” excepto en que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Un “alquinilo C2-C8” se refiere a un sustituyente de alquino con de dos a ocho atomos de carbono, al menos un triple enlace carbono- 15 carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos son similares a ejemplos de “alcanilo C1-C8” excepto en que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Un “arilo” se refiere a un sustituyente aromatico con de seis a catorce atomos de carbono en uno o multiples anillos que pueden estar separados por un enlace o
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condensados. Un “heteroarilo” es similar a un “arilo” excepto en que el sustituyente aromatico tiene al menos un heteroatomo (tal como N, O o S) en lugar de un carbono de anillo. Los ejemplos de arilos y heteroarilos incluyen fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, triazolo, furanilo, oxazolilo, tiofenilo, quinolinilo y difenilo. Tal como se usa en el presente documento, el termino “seleccionado independientemente” se refiere a la seleccion de sustituyentes identicos o diferentes.
Tal como se usa en el presente documento, polietilenglicol (“PEG”) se refiere a multiples unidades de etilenglicol, asf como a aquellas con uno o mas sustituyentes (por ejemplo, PEG dicarboxilado). Los expertos en la tecnica conocen bien PEG con y sin sustituyentes. Dentro de la presente invencion, PEG puede servir como sustituyente en un modulador de selectina, o como un grupo de union para unir otros grupos o compuestos a un modulador de selectina, o un modulador de selectina puede tener mas de un PEG.
Cuando un segundo modulador de selectina se une a un primer modulador de selectina, se forma un dfmero de moduladores de selectina (es decir, una molecula divalente). Puede usarse una variedad de grupos de union para unir los dos moduladores de selectina. Por ejemplo, puede usarse PEG como el grupo de union para preparar un dfmero. Tal como se usa en el presente documento, un “dfmero” puede ser un homodfmero o un heterodfmero. Un homodfmero se refiere a un dfmero en el que los dos moduladores de selectina unidos entre sf son identicos (independiente de los sustituyentes para la union entre sf). Un heterodfmero se refiere a un dfmero en el que los dos moduladores de selectina (independiente de la union de los sustituyentes) no son identicos.
Un modulador de selectina de la presente invencion puede tener, en R4 de la formula anterior, acido sialico o un compuesto que imita al acido sialico tal como se expuso anteriormente. Por ejemplo, el anillo de hexosa del acido sialico puede estar reemplazado con ciclohexano. La presencia de acido sialico en el modulador de selectina potencio la union de P-selectina. Cuando se desea solo la union de E-selectina (y no tanto la union de E- como de P- selectina), un compuesto que imita al acido sialico reemplaza al acido sialico en el modulador de selectina.
Alternativamente a (o en combinacion con) el reemplazo del acido sialico con un compuesto que imita al acido sialico, la union de P-selectina puede potenciarse mediante la adicion de un BASA o un BACA. Tal como se dio a conocer anteriormente, los compuestos moduladores de selectina de la presente invencion pueden tener un “Z” en R2 y Z puede ser un BASA o un BACA. La adicion de un BASA o un BACA a un compuesto modulador de selectina de la presente invencion que carece de acido sialico, puede convertir el modulador de selectina de un compuesto que es selectivo para la union a E-selectina en uno que une tanto E- como P-selectina. BASA o BACA incluye una parte o un analogo de un BASA o un BACA o una parte de cualquiera de los dos, siempre que el compuesto
conserve la capacidad de modular una funcion mediada por selectina. PEG puede anadirse a un modulador de
selectina con o sin un BASA (o un BACA). PEG tambien puede usarse para unir un BASA o un BACA a un modulador de selectina.
Dentro de la presente invencion, los BASA son compuestos sulfatados de bajo peso molecular que tienen la
capacidad de interaccionar con una selectina. La interaccion modula o ayuda en la modulacion (por ejemplo,
inhibicion o potenciacion) de una funcion mediada por selectina (por ejemplo, una interaccion intercelular). Existen o bien como su forma de acido protonado, o bien como una sal de sodio, aunque el sodio puede reemplazarse por potasio o cualquier otro contraion farmaceuticamente aceptable. Un BASA representativo tiene la siguiente estructura:
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Partes de BASA que conservan la capacidad de interaccionar con una selectina (interaccion que modula o ayuda en la modulacion de una funcion mediada por selectina tal como se describe en el presente documento) tambien son un componente de BASA de los moduladores de selectina de la presente invencion. Tales partes comprenden generalmente al menos un anillo aromatico presente dentro de la estructura de BASA. Dentro de determinadas realizaciones, una parte puede comprender un anillo aromatico individual, multiples de tales anillos o la mitad de una molecula de BASA simetrica.
Tal como se observo anteriormente, dentro de la presente invencion tambien se abarcan analogos de BASA y partes del mismo (teniendo ambos la caractenstica biologica expuesta anteriormente), por ejemplo, por el componente de BASA de los moduladores de selectina. Tal como se usa en el presente documento, un “analogo” es un compuesto que difiere de BASA o una parte del mismo debido a una o mas adiciones, deleciones y/o sustituciones de restos qrnmicos, de modo que no se disminuye la capacidad del analogo para inhibir una interaccion mediada por selectina. Por ejemplo, un analogo puede contener sustituciones de S con P (por ejemplo, un grupo sulfato reemplazado con un grupo fosfato). Otras posibles modificaciones incluyen: (a) modificaciones con respecto al tamano del anillo (por
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ejemplo, cualquier anillo puede contener entre 4 y 7 atomos de carbono); (b) variaciones en el numero de anillos condensados (por ejemplo, un anillo individual puede estar reemplazado con un resto policlclico que contiene hasta tres anillos condensados, un resto policlclico puede estar reemplazado con un anillo no condensado individual o el numero de anillos condensados dentro de un resto policlclico puede alterarse); (c) sustituciones de anillo en las que atomos de hidrogeno u otros restos unidos covalentemente a un atomo de carbono dentro de un anillo aromatico pueden estar reemplazados con cualquiera de una variedad de restos, tales como F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo (C1-8), SH, NO2, CN, NH2, NH-alquilo (Cl-8), N-(alquilo)2, SO3M (en la que M=H+, Na+, K+ u otro contraion
farmaceuticamente aceptable), CO2M, PO4M2, SO2NH2, alquilo(C1-8), arilo(C6-10), CO2-alquilo (C1-8), -CF2X (en la que X puede ser H, F, grupos alquilo, arilo o acilo) e hidratos de carbono; y (d) modificaciones con respecto a los restos de union (es decir, restos ubicados entre anillos en la molecula de BASA) en las que grupos tales como grupos alquilo, ester, amida, anhldrido y carbamato pueden estar sustituidos entre si.
Determinadas partes y analogos de BASA contienen una de las siguientes estructuras genericas:
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Dentro de esta estructura, n puede ser 0 o 1, X1 puede ser -PO2M, -SO2M o -CF2- (en las que M es un contraion farmaceuticamente aceptable tal como hidrogeno, sodio o potasio), R1 puede ser -OH, -F o -CO2R4 (en la que R4 puede ser -H o -(CH2)m-CH3 y m es un numero que oscila entre 0 y 3, R2 puede ser -H, -PO3M2, -SO3M2, -CH2- PO3M2, -CH2-SO3M2, -CF3 o -(CH2)m-C(R6)H-R5 o R9-N(R10)-, R3 puede ser -H, -(CH2)m-C(R6)H-R5 o R9-N(R10)- (en las que R5 y R6 pueden seleccionarse independientemente de -H, -CO2-R7 y -NH-R8, R7 y R8 pueden seleccionarse independientemente de hidrogeno y restos que comprenden uno o mas de un grupo alquilo, un resto aromatico, un grupo amino o un grupo carboxilo, y R9 y R10 pueden seleccionarse independientemente de -H, -(CH2)m-CH3; -CH2- Ar, -CO-Ar, en las que m es un numero que oscila entre 0 y 3 y Ar es un resto aromatico (es decir, cualquier resto que comprende al menos un anillo aromatico sustituido o no sustituido, en el que el anillo se une directamente al grupo -CH2- o -CO- indicado anteriormente)).
Otras partes y analogos de BASA comprenden la estructura generica:
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Dentro de esta estructura, R1 y R2 pueden seleccionarse independientemente de (i) hidrogeno, (ii) restos que comprenden uno o mas de un grupo alquilo, un resto aromatico, un grupo amino o un grupo carboxilo, y (iii) -CO-R3 (en la que R3 comprende un resto aromatico o alquilo tal como se describio anteriormente) y M es un contraion farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos individuales, o grupos de compuestos, derivados de las diversas combinaciones de las estructuras y sustituyentes descritos en el presente documento, se dan a conocer por la presente solicitud en el mismo grado que si se expusiese individualmente cada compuesto o grupo de compuestos. Por tanto, la seleccion de estructuras particulares y/o sustituyentes particulares esta dentro del alcance de la presente invencion.
Las partes y analogos de BASA representativos se incluyen en los compuestos mostrados en las figuras 1A-1B. Resultara evidente para los expertos habituales en la tecnica que pueden prepararse modificaciones a los compuestos mostrados dentro de estas figuras, sin afectar adversamente a la capacidad de funcionar como moduladores de selectina. Tales modificaciones incluyen deleciones, adiciones y sustituciones tal como se describio anteriormente.
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Un BACA es similar a un BASA, excepto que en lugar de grupos de acido sulfonico, el compuesto tiene grupos de acido carbox^lico. Por ejemplo, los grupos de acido sulfonico de los compuestos de BASA anteriores pueden estar reemplazados con grupos de acido carboxflico. Por tanto, la divulgacion anterior con respecto a BASA se incorpora como referencia en esta descripcion de BACA.
Los ejemplos de BACA incluyen:
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y
en los que X es F o Cl; Y es H, -C(=O)(O-CH2CH2)n o -C(=O)(CH2)n en las que n=0-8; y Z es H, alcanilo C-i-Ca, alquenilo Ci-Ca o alquinilo Ci-Ca.
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Tal como se describio anteriormente, un BASA o un BACA puede unirse a un compuesto de la presente invencion en R2 a traves de un grupo de union (“L”). Normalmente, un grupo de union se une en primer lugar a uno de un glicomimetico o un BASA/BACA, que entonces se hace reaccionar con el otro. La union de un BASA o un BACA a un glicomimetico particular puede realizarse de una variedad de formas para formar un modulador de selectina. Un grupo de union posefdo por (o anadido a) un BASA o un BACA o un glicomimetico puede incluir un grupo espaciador, tal como -(CH2V u -O(CH2)n- en las que n generalmente es aproximadamente 1-20 (incluyendo cualquier intervalo de numeros enteros completo en el mismo). Un ejemplo de un grupo de union es -NH2 en un glicomimetico, por ejemplo, -CH2-NH2 cuando incluye un grupo espaciador corto. En una realizacion, -CH2-NH2 se une a un glicomimetico en R' que entonces puede usarse para unir un BASA o un BACA. El metodo de union mas sencillo es aminacion reductora del BASA o BACA a un glicomimetico que contiene un extremo reductor (un hidroxilo/aldetndo anomerico). Esto se realiza mediante reaccion sencilla del BASA o BACA al extremo reductor y posterior reduccion (por ejemplo, con NaCNBH3 a pH 4,0) de la imina formada. El enfoque mas general conlleva la union sencilla de un grupo de union activado al glicomimetico a traves de un heteroatomo de O, S o N (o atomo de C) en la posicion anomerica. Se ha investigado ampliamente la metodologfa de tales uniones para hidratos de carbono y la selectividad anomerica se realiza facilmente mediante la seleccion apropiada de metodologfa y/o grupos protectores. Los ejemplos de posibles metodos sinteticos glicosfdicos incluyen formacion de enlace catalizada por acido de Lewis con halogeno o azucares peracetilados (Koenigs Knorr), formacion de enlace de tricloroacetamidato, acoplamiento y activacion de tioglicosido, acoplamiento y activacion de glucal, acoplamiento de n-pentenilo, homologacion de ester de fosfonato (reaccion de Horner-Wadsworth-Emmons), y muchos otros. Alternativamente, los grupos de union podnan unirse a posiciones en los restos distintos del anomerico. El sitio mas accesible para la union esta en una posicion de hidroxilo seis (6-OH) de un glicomimetico (un alcohol primario). La union de un grupo de union en la 6-Oh puede lograrse facilmente mediante una variedad de medios. Los ejemplos incluyen reaccion del oxi-anion (alcohol-anion formado mediante desprotonacion con base) con un electrofilo apropiado tal como un ester de bromuro, cloruro o sulfonato de alquilo/acilo, activacion del alcohol a traves de la reaccion con un cloruro de ester de sulfonato o POCl3 y desplazamiento con un nucleofilo posterior, oxidacion del alcohol en el aldehfdo o acido carboxflico para acoplamiento, o incluso el uso de la reaccion de Mitsunobu para introducir funcionalidades diferentes. Una vez unido el grupo de union, entonces se funcionaliza para la reaccion con un nucleofilo adecuado en el BASA o BACA (o viceversa). Esto se realiza a menudo mediante el uso de tiofosgeno y aminas para preparar ligandos heterobifuncionales unidos a tiourea, reacciones de union de escuarato de dietilo (de nuevo con aminas) y/o de alquilo/acilacion sencillas. Los metodos adicionales que podnan utilizarse incluyen tecnicas sinteticas en fase de disolucion o solida de FMOC usadas tradicionalmente para tecnicas de smtesis quimioenzimaticas y acoplamiento de peptidos e hidratos de carbono utilizando posiblemente glicosil/fucosil transferasas y/o oligosacariltransferasa (OST).
Las realizaciones de grupos de union incluyen los siguientes:
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Acido escuarico
Tiourea
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N-pentenoilacion y aminacion reductora
(CH2)n-
Acoplamiento a traves del reactivo de NHS bifuncional
Otros grupos de union (por ejemplo, PEG) seran familiares para los expertos en la tecnica o en posesion de la presente divulgacion.
Un compuesto, o sal fisiologicamente aceptable del mismo, de la presente invencion tiene la formula:
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en la que R1-R9 se definen tal como se expuso anteriormente.
En una realizacion preferida, R6 es fucosa: preferida, R4 es
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. En una realizacion preferida, R7 es H. En una realizacion
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En una realizacion preferida, R4 es
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en la que R9 se define como anteriormente. En una realizacion
preferida, R9 es ciclohexano. En una realizacion preferida, R6 es galactosa. En una realizacion preferida, R° es
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R2 es -[C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)]m(L)mZ, en las que n, m, L y Z se definen como anteriormente. Z es un acido bencil- aminosulfonico, un acido bencil-aminocarbox^lico o un polietilenglicol. En una realizacion preferida, R3 es -O-C(=O)- X, en la que X se define como anteriormente. En una realizacion preferida, X es
En una realizacion preferida, R5 es H. En una realizacion preferida, L es un
Aunque los moduladores de selectina, tal como se describe en el presente documento, pueden dirigirse suficientemente a un sitio deseado in vivo, puede ser beneficioso para determinadas aplicaciones incluir un resto de direccionamiento adicional para facilitar el direccionamiento a uno o mas tejidos espedficos. Tal como se usa en el presente documento, un “resto de direccionamiento,” puede ser cualquier sustancia (tal como un compuesto o celula) que, cuando se une a un agente modulador potencia el transporte del modulador a un tejido diana, aumentando de ese modo la concentracion local del modulador. Los restos de direccionamiento incluyen anticuerpos o fragmentos de los mismos, receptores, ligandos y otras moleculas que se unen a celulas de, o en las proximidades del tejido diana. El enlace es generalmente covalente y puede lograrse mediante, por ejemplo, condensacion directa u otras reacciones, o mediante grupos de union bi o multifuncionales.
Para determinadas realizaciones, puede ser beneficioso unir tambien, o alternativamente, un farmaco a un modulador de selectina. Tal como se usa en el presente documento, el termino “farmaco” se refiere a cualquier agente bioactivo pretendido para la administracion a un mairnfero para prevenir o tratar una enfermedad u otro estado no deseado. Los farmacos incluyen hormonas, factores de crecimiento, protemas, peptidos y otros compuestos. Los ejemplos de farmacos potenciales incluyen agentes antineoplasicos (tales como 5-fluorouracilo y distamicina), agonistas/antagonistas de integrina (tales como peptido RGD dclico), agonistas/antagonistas de citocina, agonistas/antagonistas de histamina (tales como difenhidramina y clorfeniramina), antibioticos (tales como aminoglicosidos y cefalosporinas) y agentes biologicos activos redox (tales como glutation y tiorredoxina). En otras realizaciones, radionuclidos terapeuticos o de diagnostico pueden unirse a un modulador de selectina. En muchas realizaciones, el agente puede unirse directa o indirectamente a un modulador de selectina.
Los moduladores tal como se describe en el presente documento pueden estar presentes dentro de una composicion farmaceutica. Una composicion farmaceutica comprende uno o mas moduladores en combinacion con uno o mas portadores, diluyentes o excipientes farmaceutica o fisiologicamente aceptables. Tales composiciones pueden comprender tampones (por ejemplo, solucion salina tamponada neutra o solucion salina tamponada con fosfato), hidratos de carbono (por ejemplo, glucosa, manosa, sacarosa o dextranos), manitol, protemas, polipeptidos o aminoacidos tales como glicina, antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA o glutation, adyuvantes (por ejemplo, hidroxido de aluminio) y/o conservantes. Aun dentro de otras realizaciones, las composiciones de la presente invencion pueden formularse como un liofilizado. Las composiciones de la presente invencion pueden formularse para cualquier manera de administracion apropiada, incluyendo por ejemplo, administracion topica, oral, nasal, intravenosa, intracraneal, intraperitoneal, subcutanea o intramuscular.
Una composicion farmaceutica puede contener tambien, o alternativamente, uno o mas agentes activos, tales como farmacos (por ejemplo, los expuestos anteriormente), que pueden unirse a un modulador o pueden estar libres dentro de la composicion.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse como parte de una formulacion de liberacion sostenida (es decir, una formulacion tal como una capsula o compresa que efectua una liberacion lenta del
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polietilenglicol o un tiadiazol.
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agente modulador tras la administracion). Tales formulaciones pueden prepararse generalmente usando tecnologfa bien conocida y pueden administrate, por ejemplo, por v^a oral, rectal o implantacion subcutanea, o mediante implantacion en el sitio diana deseado. Los portadores para su uso dentro de tales formulaciones son biocompatibles, y tambien pueden ser biodegradables; preferiblemente la formulacion proporciona un nivel relativamente constante de liberacion de agente modulador. La cantidad de agente modulador contenida dentro de una formulacion de liberacion sostenida depende del sitio de implantacion, de la tasa y de la duracion de liberacion esperada y de la naturaleza del estado que va a tratarse o prevenirse.
Los moduladores de selectina estan presentes generalmente dentro de una composicion farmaceutica en una cantidad terapeuticamente eficaz. Una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que da como resultado un beneficio perceptible para el paciente, tal como aumento de la curacion de un estado asociado con funcion mediada por selectina en exceso (por ejemplo, adhesion intercelular), tal como se describe a continuacion.
En general, los agentes moduladores y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para potenciar o inhibir una funcion mediada por selectina. Tal potenciacion o inhibicion puede lograrse in vitro y/o in vivo en un animal de sangre caliente, preferiblemente en un mairnfero tal como un ser humano, siempre que una celula que expresa selectina se ponga en contacto en ultima instancia con un modulador, en una cantidad y durante un tiempo suficiente para potenciar o inhibir la funcion mediada por selectina.
Dentro de determinados aspectos, la presente invencion describe metodos para inhibir el desarrollo de un estado asociado con una funcion mediada por selectina, tal como la adhesion intercelular. En general, tales metodos pueden usarse para prevenir, retrasar o tratar un estado de ese tipo. En otras palabras, los metodos terapeuticos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar una enfermedad, o pueden usarse para prevenir o retrasar la aparicion de una enfermedad de ese tipo en un paciente que esta sin enfermedad o que esta aquejado de una enfermedad que no esta asociada con una funcion mediada por selectina. Por ejemplo, los metodos terapeuticos tienen usos que pueden incluir la detencion del crecimiento celular, la destruccion de celulas, la prevencion de celulas o crecimiento celular, el retraso de la aparicion de celulas o crecimiento celular, o la prolongacion de la supervivencia de un organismo.
Una variedad de estados estan asociados con una funcion mediada por selectina. Tales estados incluyen, por ejemplo, rechazo de trasplante tisular, enfermedades mediadas por plaquetas (por ejemplo, aterosclerosis y coagulacion), circulacion coronaria hiperactiva, lesion pulmonar mediada por leucocitos aguda (por ejemplo, smdrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA)), enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedades autoinmunitarias (EM, miastenia grave), infeccion, cancer (y metastasis), trombosis, heridas (y sepsis asociada con heridas), quemaduras, dano de la medula espinal, trastornos de la membrana mucosa del tubo digestivo (gastritis, ulceras), osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, asma, alergia, psoriasis, choque septico, choque traumatico, accidente cerebrovascular, nefritis, dermatitis atopica, lesion por congelacion, smdrome de disnea en adulto, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, diabetes y lesion por reperfusion tras episodios isquemicos. Los moduladores de selectina tambien pueden administrarse a un paciente antes de la cirugfa cardiaca para potenciar la recuperacion. Otros usos incluyen tratamiento del dolor, prevencion de reestenosis asociada con implantacion de endoprotesis vascular, y para angiogenesis no deseada, por ejemplo, asociada con cancer.
Los moduladores de selectina de la presente invencion pueden administrarse de una manera apropiada para la enfermedad que va a tratarse (o prevenirse). Las dosificaciones apropiadas y una duracion y frecuencia de administracion adecuadas pueden determinarse por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente y el metodo de administracion. En general, una dosificacion y regimen de tratamiento apropiados proporcionan el/los agente(s) modulador(es) en una cantidad suficiente para proporcionar beneficio profilactico y/o terapeutico. Dentro de las realizaciones particularmente preferidas de la invencion, un modulador de selectina puede administrarse a una dosificacion que oscila entre 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal (mas normalmente entre 0,01 y 1000 mg/kg), en un regimen de dosis diarias unicas o multiples. Las dosificaciones apropiadas pueden determinarse generalmente usando modelos experimentales y/o ensayos clmicos. En general, se prefiere el uso de la dosificacion minima que es suficiente para proporcionar la terapia eficaz. Los pacientes pueden monitorizarse generalmente para determinar la eficacia terapeutica usando ensayos adecuados para el estado que esta tratandose o previniendose, lo que sera familiar para los expertos en la tecnica.
Los moduladores de selectina tambien pueden usarse para dirigir sustancias a celulas que expresan una selectina. Tales sustancias incluyen agentes terapeuticos y agentes de diagnostico. Los agentes terapeuticos pueden ser una molecula, virus, componente viral, celula, componente celular o cualquier otra sustancia que puede demostrarse que modifica las propiedades de una celula diana de modo que proporcione un beneficio para tratar o prevenir un trastorno o regular la fisiologfa de un paciente. Un agente terapeutico tambien puede ser un profarmaco que genera un agente que tiene una actividad biologica in vivo. Las moleculas que pueden ser agentes terapeuticos pueden ser, por ejemplo, polipeptidos, aminoacidos, acidos nucleicos, polinucleotidos, esteroides, polisacaridos o compuestos inorganicos. Tales moleculas pueden funcionar en cualquiera de una variedad de formas, incluyendo como enzimas, inhibidores enzimaticos, hormonas, receptores, oligonucleotidos antisentido, polinucleotidos catalfticos, agentes antivirales, agentes antitumorales, agentes antibacterianos, agentes inmunomoduladores y agentes citotoxicos (por ejemplo, radionuclidos tales como yodo, bromo, plomo, paladio o cobre). Los agentes de diagnostico incluyen
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agentes de obtencion de imagenes tales como metales y agentes radioactivos (por ejemplo, compuestos que contienen galio, tecnecio, indio, estroncio, yodo, bario, bromo y fosforo), agentes de contraste, colorantes (por ejemplo, colorantes fluorescentes y cromoforos) y enzimas que catalizan una reaccion colorimetrica o fluorometrica. En general, los agentes terapeuticos y de diagnostico pueden unirse a un modulador de selectina usando una variedad de tecnicas tales como las descritas anteriormente. Para fines de direccionamiento, un modulador de selectina puede administrarse a un paciente tal como se describe en el presente documento. Puesto que las selectinas se expresan en celulas endoteliales implicadas en la formacion de nuevos capilares durante la angiogenesis, un modulador de selectina puede usarse para dirigir un agente terapeutico para destruir una vasculatura del tumor. Un modulador de selectina tambien puede usarse para el direccionamiento genico.
Los moduladores de selectina tambien pueden usarse in vitro, por ejemplo, dentro de una variedad de metodos de cultivo celular y de separacion de celulas bien conocidos. Por ejemplo, los moduladores pueden unirse a la superficie interior de una placa de cultivo tisular u otro soporte de cultivo celular, para su uso en la inmovilizacion de celulas que expresan selectina para examenes, ensayos y crecimiento en cultivo. Tal union puede realizarse mediante cualquier tecnica adecuada, tal como los metodos descritos anteriormente, asf como otras tecnicas convencionales. Los moduladores tambien pueden usarse, por ejemplo, para facilitar la identificacion y la clasificacion celulares in vitro, permitiendo la seleccion de celulas que expresan una selectina (o diferentes niveles de selectina). Preferiblemente, el/los modulador(es) para su uso en tales metodos se unen a un marcador detectable. Los marcadores adecuados se conocen bien en la tecnica e incluyen radionuclidos, grupos luminiscentes, grupos fluorescentes, enzimas, colorantes, dominios constantes de inmunoglobulina y biotina. Dentro de una realizacion preferida, un modulador unido a un marcador fluorescente, tal como fluorescema, se pone en contacto con las celulas, que entonces se analizan mediante clasificacion celular activada por fluorescencia (FACS).
Los agentes moduladores tal como se describio anteriormente pueden inhibir, por ejemplo, la adhesion celular mediada por selectina. Esta capacidad puede evaluarse generalmente usando cualquiera de una variedad de ensayos in vitro disenados para medir el efecto en la adhesion entre celulas que expresan selectina (por ejemplo, adhesion entre leucocitos o celulas tumorales y plaquetas o celulas endoteliales). Por ejemplo, tales celulas pueden sembrarse en placas en condiciones normales que, en ausencia de modulador, permiten la adhesion celular. En general, un modulador es un inhibidor de la adhesion celular mediada por selectina si el contacto de las celulas de prueba con el modulador da como resultado una inhibicion perceptible de la adhesion celular. Por ejemplo, en presencia de moduladores (por ejemplo, a niveles micromolares), la ruptura de la adhesion entre leucocitos o celulas tumorales y plaquetas o celulas endoteliales puede determinarse visualmente en el plazo de aproximadamente varios minutos, observando la reduccion de la interaccion de las celulas entre sl
Todos los compuestos de la presente invencion o util para la misma, incluyen sales fisiologicamente aceptables de los mismos.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustracion y no a modo de limitacion.
Ejemplos
(Los ejemplos 1-9, 16 y 20 son ejemplos preparativos no segun la invencion)
Ejemplo 1
Smtesis de BASA (figura 1A)
Smtesis del compuesto 4: La nitracion de 2 comercialmente disponible (1 g) es segun el procedimiento descrito (para condiciones en la bibliograffa, vease la patente estadounidense n.° 4.534.905; Allison, F. et al. Helv. Chim. Acta 4:2139 (1952)).
Se disuelve el producto bruto 3 en agua (40 ml) y se anade Pd al 10%/C (0,3 g). Se hidrogena la mezcla (~45 psi, 310 kPa) a temperatura ambiente durante 48 h. Se filtra el catalizador a traves de Celite y se lava el lecho de filtro con agua. Se concentra el filtrado a vacfo para proporcionar un solido rosa. Tras la eliminacion del catalizador, se concentra el filtrado hasta 15 ml y se anade un volumen igual de etanol. Se recoge el precipitado mediante filtracion para proporcionar el compuesto 4 con muy poca impureza.
Sintesis del compuesto 7a: Se trata una disolucion de 5 (5 g) y 8 (4,45 g, 24,7 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 24,7 ml, 49,4 mmol) en tolueno/etanol 10:1 (70 ml) con Pd(PPh3)4 (1,43 g, 1,24 mmol) y se somete la mezcla a reflujo durante
20 h. Tras el tratamiento final, la recristalizacion del producto bruto en EtOH y la purificacion cromatografica del filtrado de la recristalizacion proporciona el compuesto 9 (2,9 g, 46%, HPLC >90%) y 2,2 g de 5 recuperado. Se caracteriza el producto mediante 1H-RMN.
Se agita una mezcla de 9 (2,9 g, 11,3 mmol) y LiOH-H2O (1,43 g, 34,1 mmol) en THF/H2O 1:1 (250 ml) a TA durante
21 h. La reaccion proporciona 7 (2,58 g, 94%, HPLC >90%) tras el tratamiento final. Se caracteriza el producto mediante 1H-RMN.
Se anade DMF (20 |il) a una suspension de 7 (500 mg, 1,94 mmol), SOCl2 (0,23 ml, 3,10 mmol) y tolueno (3 ml) y
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entonces se calienta hasta 80°C. Tras 20 h se realiza el tratamiento final de la reaccion para proporcionar el cloruro del acido (640 mg). Se caracteriza el producto 7a mediante IR y 1H-RMN.
Sintesis del compuesto 10: A una disolucion de amina 4 (268 mg, 0,641 mmol) en H2O (2 ml) y dioxano (18 ml) se le anade una disolucion de 7a (273 mg, 0,99 mmol) en dioxano (16 ml) gota a gota durante 30 min. Se ajusta el pH de la mezcla de reaccion hasta 8,5 con NaOH 0,25 M a medida que la adicion progresa. Se agita la reaccion a temperatura ambiente durante 2,5 h tras la adicion. La purificacion mediante cromatograffa en columna (metanol/tolueno 1:1) seguido por CCF prep. (metanol/tolueno 1:1) proporciona 50 mg del compuesto 10, que se caracteriza mediante 1H-RMN y EM.
Hidrogenacion del compuesto 10: Se hidrogena una suspension de 10 (30 mg, 0,049 mmol) y Pd al 10% sobre carbono (50 mg) en H2O (20 ml) (55 psi) a temperatura ambiente durante 4 h para producir el BASa de la figura 1A.
Ejemplo 2
Sintesis de BASA (figura 1B)
Sintesis del compuesto 4: Se anade yoduro de 3-nitro-bencilo (1) (48,3 g) a una disolucion acuosa (pH 11) de acido 8-aminonaftalen-1,3,5-trisulfonico (2) (29,5 g) comercialmente disponible con agitacion a temperatura ambiente. Se ajusta el pH de la disolucion hasta 1 y tras la evaporacion del disolvente, se precipita el producto 3 (6,4 g) a partir del etanol.
La hidrogenacion catalizada por platino del compuesto 3 proporciona el compuesto 4 (el BASA de la figura 1B) en un rendimiento del 96%.
Ejemplo 3
Sintesis de BACA (figura 2)
Se calienta una suspension de 1 (8,9 g), paraformaldelffdo (8,9 g) y H2SO4 (125 ml) hasta 90°C durante 14 h y se proporciona 2 bruto (7,8 g) tras el tratamiento final. El producto bruto es puro al 77% mediante HPLC y se caracteriza mediante 1H-RMN.
A una disolucion de 2 (1,0 g) en acetona (30 ml) se le anade K2CO3 (3,1 g) y dimetilsulfato (1,4 ml) y se calienta la reaccion hasta reflujo durante 24 h. Se combina la reaccion con el siguiente lote para el tratamiento final y la purificacion.
A una disolucion de 2 (7,5 g) en acetona (225 ml) se le anade K2CO3 (23,2 g) y dimetilsulfato (10,8 ml) y se calienta la reaccion hasta reflujo durante 16 h. La reaccion, combinada con el lote anterior, proporciona 3 (7,3 g, 74%) tras el tratamiento final y la purificacion cromatografica en columna (acetato de etilo/heptano 1:9). El producto es puro al 80% mediante HPLC y se caracteriza mediante 1H-RMN.
Se anade anhfdrido cromico (6,94 g) a una suspension de 3 (7,16 g) en anhfdrido acetico (175 ml) a 3°C y entonces se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La reaccion proporciona 4 (5,89 g) tras el tratamiento final y purificacion en columna (diclorometano al 100%). El producto es puro al 90% mediante HPLC y se caracteriza mediante 1H-RMN.
A una suspension de 4 (5,89 g) en THF/H2O (300 ml, 1:1) se le anade LiOH H2O (1,74 g) a temperatura ambiente y se agita la mezcla resultante durante 14 h. Tras un tratamiento final con acido/base, se obtiene el producto como un solido blanco. Se seca el producto a alto vado y se caracteriza mediante RMN y espectroscopia de masas.
Ejemplo 4
Sintesis de glicomimetico (figura 3)
Sintesis del producto intermedio II: Se agitan acido (-)-siqmmico (20 g) en MeOH (200 ml) y acido sulfurico (2 ml, 98%) a ta durante 50 h. Se neutraliza la mezcla de reaccion con NaOH acuoso 2 N en el fffo. Tras la evaporacion hasta la sequedad, se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice para proporcionar II (19,2 g).
Sintesis del producto intermedio (III): Se disuelven siquimato de metilo (II, 10 g), 2,2 dimetoxipropano (10 ml) y p- TsOH (0,8 g) en acetonitrilo (125 ml) y se agitan a ta durante 1 h. Entonces se neutraliza la mezcla de reaccion con trietilamina (2 ml) y se evapora hasta la sequedad. Se cromatograffa el residuo en gel de sflice para producir III (11 g).
Sintesis del producto intermedio IV: Se hidrogenan el derivado de acido siqmmico III (10 g) y PtO2/C (10%, 250 mg) en MeOH (40 ml) a ta con agitacion vigorosa. Tras 16 h se filtra la mezcla de reaccion sobre Celite y se evapora hasta la sequedad. Se cromatograffa el residuo en gel de sflice para producir IV.
Sintesis del producto intermedio V: A una disolucion de IV (8 g) en DCM (100 ml) a 0°C se le anaden piridina (12 ml),
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antffdrido acetico (7 ml) y un DMAP (25 mg). Se agita la mezcla de reaccion a ta durante 1 h, y se diluye con EtOAc (250 ml). Tras lavar con HCl acuoso 0,5 M (3x50 ml), disolucion saturada de KHCO3 (3x50 ml) y salmuera (3x50 ml), se secan las fases organicas combinadas (Na2SO4) y se evaporan hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice para producir V (6,8 g).
Sintesis del producto intermedio VI: Se agita una disolucion de V (6,0 g) en acido acetico (30 ml, 80%) a 80°C durante 1 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (DCM/MeOH 14:1) para producir VI (3,6 g).
Sintesis del producto intermedio (VII): Se agita una disolucion de VI (3 g) y p-TsCI (3,5 g) en piridina (30 ml) a ta durante 6 h. Se anade MeOH (5 ml) y se evapora el disolvente a presion reducida, se disuelve el residuo en EtOAc (3x150 ml) y se lavan las fases organicas con HCl 0,5 M acuoso (0°C.), agua (ffffa) y salmuera (ffffa). Se secan las fases organicas combinadas (Na2SO4), se filtran sobre Celite y se evaporan hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (tolueno/EtOAc 4:1) para producir VII (3,7 g).
Sintesis del compuesto VIII: Se agita una disolucion de VII (3 g) y NaN3 (2,5 g) en DMF (20 ml) a 80°C. Se enffffa la mezcla de reaccion hasta ta y se diluye con EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). Se lava adicionalmente dos veces la fase organica con agua (2x50 ml) y una vez con salmuera (50 ml). Se extraen todas las fases acuosas dos veces con EtOAc (2x50 ml). Se secan las fases organicas combinadas con Na2SO4, se filtran y se elimina el disolvente mediante evaporacion. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (eter de petroleo/EtOAc 5:2) para proporcionar VIII (2,2 g).
Sintesis del compuesto X: A una disolucion de 2,3,4-tri-O-bencil-a-L-fucotiopiranosido de etilo IX (1,5 g) en DCM (3 ml), se le anade bromo (150 |il) a 0°C bajo argon. Tras 5 min se retira el bano de enfriamiento y se agita la mezcla de reaccion durante 25 min adicionales a ta. Se anade ciclohexeno (200 |il) y se anade la mezcla de reaccion a una disolucion de VIII (400 mg), (Et)4NBr (750 mg) y tamices moleculares de 4A en polvo en DCM (10 ml) y DMF (5 ml). Tras 16 h, se anade trietilamina (1,5 ml) y se agita durante 10 min adicionales, se diluye con EtOAc (50 ml) y se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera. Se extraen las fases acuosas dos veces con EtOAc (2x50 ml). Se secan las fases organicas combinadas (Na2SO4), se filtran y se evaporan hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (tolueno/EtOAc 9:1) para producir X (700 mg).
Sintesis del compuesto XI: A una disolucion de X (1,5 g) en MeOH (20 ml) se le anade NaOMe recien preparado (80 mg) y se agita la mezcla de reaccion en un tubo de presion a 80°C durante 20 h. Se enfna la mezcla de reaccion hasta ta y se neutraliza con acido acetico. Se evapora el disolvente hasta la sequedad y se disuelve el residuo en eter. Se anade diazometano recien preparado y se neutraliza el diazometano en exceso con acido acetico. Se elimina el disolvente mediante evaporacion para proporcionar XI (1,25 g).
Sintesis del elemento estructural XV: Se realiza esta sintesis exactamente de la misma manera que se describio anteriormente (Helvetica Chemica Acta 83:2893-2907 (2000)).
Sintesis del compuesto XVI: Se agita una mezcla de XI (1,6 g), XV (3 g) y tamices moleculares de 4A en polvo activados (1 g) en DCM (17 ml) a ta bajo argon durante 2 h. Entonces se anade DMTST (2 g) en 4 partes iguales durante un periodo de 1,5 h. Tras 24 h se filtra la mezcla de reaccion sobre Celite y se diluye el filtrado con DCM (100 ml). Se lava la fase organica con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y se extraen las fases acuosas dos veces con DCM. Se secan las fases organicas combinadas (Na2SO4), se filtran y se evaporan hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (tolueno/ EtOAc 8:1) para producir XVI (1,5 g).
Sintesis del compuesto XVII: A una disolucion de XVI (500 mg) y cloruro del acido orotico (500 mg) en diclorometano (10 ml) se le anade una disolucion de trifenilfosfina (500 mg en 5 ml diclorometano) gota a gota durante 10 min. Se agita la mezcla de reaccion a ta durante 25 h y se elimina el disolvente mediante evaporacion. Se purifica el residuo (cromatograffa en gel de sflice DCM/MeOH 19:1) para proporcionar XVII (250 mg).
Sintesis del compuesto XVIII: A una disolucion de XVII (200 mg) en dioxano-agua (5:1, 12 ml) se le anade Pd al 10% -C (100 mg) y se agita la mezcla de reaccion vigorosamente bajo hidrogeno (55 psi) durante 24 h. Se filtra el catalizador a traves de un lecho de Celite y se elimina el disolvente mediante evaporacion. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice para proporcionar el compuesto XVIII (150 mg).
Sintesis de XIX: A una disolucion del compuesto XVIII (145 mg) en MeOH (5 ml) se le anade una disolucion de NaOMe en MeOH (25%, 0,025 ml) y se agita la mezcla de reaccion a ta durante 4 h, se neutraliza con acido acetico y se elimina el disolvente mediante evaporacion. Se disuelve el residuo en agua y se hace pasar a traves de un lecho de resina Dowex 50wX-8 (forma de Na). Se elimina mediante evaporacion el lavado con agua para proporcionar el compuesto XIX (100 mg).
Sintesis de EDA-XIX: Se calienta XIX (80 mg) a 70°C con etilendiamina (EDA) (1 ml) con agitacion durante 5 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se purifica mediante columna de Sephadex G-25 para proporcionar EDA-XIX (82 mg).
Ejemplo 5
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Srntesis de glicomimetico (figura 4)
Srntesis del compuesto XXI: A una disolucion del compuesto XX (1,5 g, sintetizado segun el procedimiento publicado anteriormente en Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, 2000, vol. 1, pagina 345-365) en piridina (60 ml) se le anade anhffdrido benzoico (0,73 g) y dimetilaminopiridina (0,02 g). Se agita la mezcla de reaccion a temperature ambiente durante 20 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se disuelve el residuo en diclorometano. Se lava sucesivamente la disolucion con HCl 1 N ffffo y agua. Se seca la disolucion (sulfato de sodio) y se concentra hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (gel de sflice) para proporcionar el compuesto XXI (1 g).
Sintesis del compuesto XXII: A una disolucion del compuesto XXI en diclorometano (20 ml) se le anade acido trifluoroacetico (20 ml) a 0°C y se agita la mezcla de reaccion a la misma temperatura durante 1 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (gel de sflice) para proporcionar el compuesto XXII (0,6 g).
Sintesis del compuesto XXIII: A una disolucion del compuesto XXII (1 g) en diclorometano (40 ml) se le anade DBU (0,05 ml) y tricloroacetonitrilo (0,4 g) a 0°C. Se agita la disolucion a la misma temperatura durante 1,5 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se purifica mediante cromatograffa en columna (gel de sflice) para proporcionar el compuesto XXIII (0,6 g).
Sintesis del compuesto XXIV: A una mezcla de compuesto XI (0,7 g), compuesto XXIII (0,5 g) en diclorometano (40 ml) y tamices moleculares (4 A, 5 g) se le anade una disolucion de TMSOTf (0,15 ml en diclorometano (5 ml)) gota a gota a 0°C con agitacion. Se sigue con la agitacion a la misma temperatura durante 2 h. Se anade trietilamina (0,2 ml) y se filtra la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite. Se lava la mezcla de reaccion con disolucion saturada ffffa de bicarbonato de sodio y agua. Se seca (sulfato de sodio) y se concentra hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (gel de sflice) para proporcionar el compuesto XXIV (0,7 g).
Sintesis del compuesto XXV: A una disolucion del compuesto XXIV (0,6 g) en DMF (30 ml) se le anade DBU (30 gotas) y dl-ditio-treitol (DTT, 0,28 g). Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion, se disuelve el residuo en diclorometano y se lava con agua. Se seca la fase organica (sulfato de sodio) y se concentra hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (gel de sflice) para proporcionar el compuesto XXV (0,45 g).
Sintesis del compuesto XXVI: A una disolucion del compuesto XXV (0,4 g) en DMF (10 ml) se le anade acido orotico (0,14 g), EEDQ (0,19 g), 4-metil-morfolina (0,09 g) y se agita la mezcla de reaccion a 70°C durante 20 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se disuelve el residuo en diclorometano. Se lava la disolucion con disolucion saturada ffffa de bicarbonato de sodio y agua. Se seca la fase organica (sulfato de sodio) y se concentra hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (gel de sflice) para proporcionar el compuesto XXVI (0,2 g).
Sintesis del compuesto XXVII: Se hidrogena el compuesto XXVII (0,2 g) exactamente en la misma condicion que se describe y se desbenzofla parcialmente el producto intermedio usando NaOMe en MeOH tal como se describe para proporcionar el compuesto XXVII (0,050 g) tras purificacion cromatografica.
Sintesis del compuesto XXVIII: Se trata el compuesto XXVII con etilendiamina tal como se describe y se purifica mediante cromatograffa en columna (gel de sflice y filtracion en gel Sephadex G-25) para proporcionar el compuesto XXVIII (25 mg).
Ejemplo 6
Sintesis de BASA PEGilado (figura 7B)
A una disolucion de acido 3,6-dioxaoctanodioico (PEG, 200 mg, disponible comercialmente) en DMF (1 ml) se le anade base de Hunig (0,4 ml), y luego se anade HATU (0,35 g) tras 5 min. Se agita la disolucion a TA durante 10 min y entonces se anade una disolucion del BASA del ejemplo 2 (50 mg) en DMF (0,1 ml). Se agita la mezcla de reaccion durante 4 h a ta y se elimina el disolvente mediante evaporacion. Se purifica el residuo mediante HPLC (columna C18 de fase inversa) para proporcionar XXXIII (40 mg).
Ejemplo 7
Sintesis de BASA PEGilado (figura 7A)
Se realiza esta sintesis de la misma manera que se describio en el ejemplo 6, excepto que se usa el BASA del ejemplo 1 para proporcionar XXXII (50 mg).
Ejemplo 8
Sintesis de BACA PEGilado (figura 7C)
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Sintesis del producto intermedio XXXIV (metodo 1): Se suspende el BACA del ejemplo 3 (0,5 g) en metanol-agua (1 ml, 9:1) y se ajusta el pH hasta 8,2 mediante la adicion de una disolucion acuosa de Cs2CO3. Se elimina el disolvente y luego se evapora conjuntamente con tolueno. Se disuelve el residuo en DMF (1 ml). Se anade bromuro de bencilo (0,5 ml) y se agita durante 20 h a temperature ambiente. Se anade diclorometano (15 ml) lavado con agua fna. Se seca la fase organica (sulfato de sodio anhidro) y se elimina el disolvente mediante evaporacion. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (sflice) para proporcionar XXXIV (0,48 g).
Sintesis del producto intermedio XXXIV (metodo 2): A una disolucion del BACA del ejemplo 3 (1 g) en DMF se le anade N,N-diisopropiletilamina (1,5 g) y bromuro de bencilo (1,5 g). Se agita la mezcla de reaccion a 50°C durante 20 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (sflice) para proporcionar XXXIV.
Sintesis del producto intermedio de XXXV: A una disolucion de XXXIV (0,2 g) en MeOH (10 ml) se le anade borohidruro de sodio (0,070 g) a 0°C y se agita la mezcla de reaccion a 0°C durante 1 h. Se extingue la reaccion mediante adicion de acido acetico y se concentra hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (sflice) para proporcionar XXXV (0,16 g).
Sintesis del producto intermedio de XXXVb: A una disolucion de XXXV (0,36 g) en diclorometano se le anade trietilamina (0,6 ml) y MeSO2Cl (0,29 ml). Se agita la mezcla de reaccion a TA durante 21 h. Se diluye la mezcla de reaccion con diclorometano, se lava con agua, HCl 1 M y salmuera. Se seca la fase organica (Na2SO4) y se concentra hasta la sequedad para proporcionar XXXVa bruto. A una disolucion de XXXVa bruto en DMF (5 ml) se le anade NaN3 (0,18 g). Se agita la mezcla de reaccion a 100°C durante 4 h y se elimina el disolvente mediante evaporacion. Se disuelve el residuo en CH2Ch y se lava con salmuera fna, HCl 1 M fno, disolucion fna de NaHCO3, y agua fna. Se seca la fase organica (Na2SO4) y se concentra hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (sflice) para proporcionar XXXVb (0,14 g).
Sintesis del producto intermedio XXXVc: A una disolucion de XXXVc (0,08 g) en DMF (3 ml) se le anade DTT (0,04 g) y DBU (0,02 ml) y se agita a TA durante 1 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se disuelve el residuo en EtOAc, se lava con H2O y se concentra la fase organica hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (sflice) para proporcionar el producto intermedio XXXVc (0,061 g).
Sintesis del producto intermedio XXXVd: A una disolucion de acido PEG-dicarboxflico monoprotegido (0,6 g) en DMF (3 ml) se le anade diisopropiletilamina (0,24 ml) y HATU (0,513 g) con agitacion. Se anade una disolucion de producto intermedio XXXVc (0,185 g) en DMF (3 ml) en la disolucion anterior. Se agita la mezcla de reaccion a TA durante 1 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se disuelve el residuo en EtOAc. Se lava la fase de EtOAc con agua y se purifica mediante cromatograffa en columna para proporcionar el producto intermedio XXXVd.
Sintesis de XXXVI: A una disolucion de XXXVd (0,185 g) en AcOH glacial (3 ml) se le anade polvo de Zn (0,1 g) y se agita la reaccion a 40°C durante 30 min. Se filtra la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite y se lava la torta de Zn con MeOH. Se concentra el filtrado hasta la sequedad y se purifica mediante columna C18 Sep-Pak para proporcionar XXXVI (0,050 g).
Sintesis del producto intermedio XXXIVa: Se somete a reflujo una suspension de complejo de TiCMetrahidrofurano (0,705 g) y polvo de Zn (0,28 g) en THF (25 ml) durante 2 h a 75°C durante 2 h con agitacion bajo atmosfera inerte. A esta mezcla se le anade una disolucion del BACA del ejemplo 3 (0,3 g) y N-fluorenilmetoxicarbonil-3- aminopropanol (0,312 g, preparada tal como se describe en la bibliograffa, Casimiro-Garcia et al, Bioorg. Med. Chem., 1979 (2001) 2827). Se agita la mezcla de reaccion a 75°C durante 2,5 h (acoplamiento de McMurray) bajo atmosfera inerte. Se enfna la reaccion hasta TA y se anade H2O (30 ml), se filtra a traves de un lecho de Celite y se lava el filtrado tres veces con EtOAc (30 ml cada vez). Se recoge junto la fase organica y se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna para producir XXXIVa.
Sintesis del producto intermedio XXXIVb: A una disolucion de XXXIVa (0,444 g) en THF anhidro (21 ml) se le anade piperidina (6,25 ml) y se agita la mezcla de reaccion a TA durante 3 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (sflice) para proporcionar el producto intermedio XXXIVb (0,26 g).
Sintesis en fase solida del producto intermedio XXXIVc: Se agita una mezcla de resina de PS-carbodiimida (0,200 g), HOBt (0,030 g) y COOH monoprotegido con PEG (0,080 g) en CH2Cl2 (3 ml) durante 5 min a TA en un reactor en jeringuilla. A la mezcla anterior se le anade una disolucion de producto intermedio XXXIVb (0,080 g) en CH2Cl2 (3 ml) y se agita la mezcla de reaccion a TA durante 3 h. Se anade resina de MP-carbonato (0,216 g) y se agita durante 2 h a TA. Se elimina la resina mediante filtracion y entonces se lava la resina 5 veces con CH2Ch. Se combina el filtrado y se concentra hasta la sequedad para proporcionar el producto intermedio XXXIVc.
Sintesis del producto intermedio XXXVIa: Se trata XXXIVc (0,12 g) con Zn/AcOH exactamente de la misma manera que se describe para la sintesis del producto intermedio XXXVI para producir el producto intermedio XXXVIa (0,104 g).
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Smtesis de BACA PEGilado (figura 7C)
Smtesis del producto intermedio XXXIVa: Se somete a reflujo una suspension de complejo TiCl4-tetrahidrofurano (0,705 g) y polvo de Zn (0,28 g) en THF (25 ml) durante 2 h a 75°C durante 2 h con agitacion bajo atmosfera inerte. A esta mezcla se le anade una disolucion del BACA del ejemplo 3 (0,3 g) y N-fluorenilmetoxicarbonil-3- aminopropanol (0,312 g, preparada tal como se describe en la bibliograffa, Casimiro-Garcia et al, Bioorg. Med. Chem., 1979 (2001) 2827). Se agita la mezcla de reaccion a 75°C durante 2,5 h (acoplamiento de McMurray) bajo atmosfera inerte. Se enfffa la reaccion hasta TA y se anade H2O (30 ml), se filtra a traves de un lecho de Celite y se lava el filtrado tres veces con EtOAc (30 ml cada vez). Se recogen juntas las fases organicas y se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna para producir XXXIVa.
Sintesis del producto intermedio XXXIVb: A una disolucion de XXXIVa (0,444 g) en THF anhidro (21 ml) se le anade piperidina (6,25 ml) y se agita la mezcla de reaccion a TA durante 3 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (sflice) para proporcionar el producto intermedio XXXIVb (0,26 g).
Sintesis en fase solida del producto intermedio XXXIVc: Se agita una mezcla de resina de PS-carbodiimida (0,200 g), HOBt (0,030 g) y COOH monoprotegido con PEG (0,080 g) en CH2Cl2 (3 ml) durante 5 min a TA en un reactor en jeringuilla. A la mezcla anterior se le anade una disolucion del producto intermedio XXXIVb (0,080 g) en CH2Cl2 (3 ml) y se agita la mezcla de reaccion a TA durante 3 h. Se anade resina de MP-carbonato (0,216 g) y se agita durante 2 h a TA. Se elimina mediante filtracion la resina y entonces se lava la resina 5 veces con CH2Ch. Se combina el filtrado y se concentra hasta la sequedad para proporcionar el producto intermedio XXXIVc.
Sintesis de XXXVIa: Se trata XXXIVc (0,12 g) con Zn/AcOH exactamente de la misma manera que se describe para la sintesis del producto intermedio XXXVI para producir el producto intermedio XXXVIa (0,104 g).
Ejemplo 10
Sintesis de glicomimetico-BASA (figura 8A)
A una disolucion de XXXII del ejemplo 7 (0,015 g) en DMF (0,1 ml) se le anade base de Hunig (0,015 ml) y luego HATU (0,007 g). Se agita la mezcla de reaccion durante 10 min a TA. Se anade una disolucion de EDA-XIX del ejemplo 4 (0,010 g en DMF ml) y se agita la mezcla de reaccion a TA durante 8 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se purifica el residuo mediante cromatograffa Sephadex G-25 para proporcionar glicomimetico-BASA de la figura 8A (0,008 g).
Ejemplo 11
Sintesis de glicomimetico-BACA (figura 8B)
Acoplamiento entre EDA-XIX y XXXVI: A una disolucion de XXXVI del ejemplo 8 en DMF se le anade diisopropiletilamina y luego HATU. Se agita la disolucion durante 3 min a TA. Entonces se anade la disolucion anterior a EDA-XIX con agitacion en un vial conico. Se agita la mezcla de reaccion durante 2 h a TA. Se elimina el disolvente mediante evaporacion para proporcionar el producto intermedio XXXVIb bruto y se usa para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Se trata el XXXVIb bruto con NaOMe-MeOH-H2O durante 2 h y entonces se purifica mediante filtracion en gel para proporcionar un glicomimetico-BACA.
Acoplamiento entre EDA-XIX y XXXVIa del ejemplo 9: Se realiza esta reaccion de acoplamiento exactamente de la misma manera que se describio para la sintesis de XXXVIb para proporcionar el producto XXXVIc bruto.
Se trata XXXVIc con NaOMe-MeOH-H2O exactamente de la misma manera que se describio para proporcionar un glicomimetico-BACA.
Ejemplo 12
Sintesis de glicomimetico-BASA (figura 8C)
Se realiza esta sintesis de la misma manera que se describio en el ejemplo 10 usando XXXIII del ejemplo 6 y EDA- XIX del ejemplo 4 para proporcionar el glicomimetico-BASA de la figura 8C. Alternativamente, XXXIII puede reemplazarse con XLV del ejemplo 18 para la reaccion con EDA-XIX.
Ejemplo 13
Sintesis de glicomimetico-BASA (figura 9A)
Se realiza esta sintesis de la misma manera que se describio en el ejemplo 10 usando XXXII del ejemplo 7 y EDA-
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XXVIII del ejemplo 5 para proporcionar el glicomimetico-BASA de la figura 9A.
Ejemplo 14
Smtesis de glicomimetico-BACA (figura 9B)
Acoplamiento entre EDA-XXVIII y XXXVI: Se realiza esta reaccion de acoplamiento exactamente de la misma manera que se describio para la smtesis de XXXVIb para proporcionar el producto XXXVId bruto.
Se trata XXXVId con NaOMe-MeOH-H2O exactamente de la misma manera que se describio para proporcionar un glicomimetico-BACA.
Acoplamiento entre EDA-XXVIII y XXXVIa: Se realiza esta reaccion de acoplamiento exactamente de la misma manera que se describio para la smtesis de XXXVIb para proporcionar el producto XXXVIe bruto.
Se trata XXXVIe con NaOMe-MeOH-H2O exactamente de la misma manera que se describio para proporcionar un glicomimetico-BACA.
Ejemplo 15
Smtesis de glicomimetico-BASA (figura 9C)
Se realiza esta smtesis de la misma manera que se describio en el ejemplo 10 usando XXXIII del ejemplo 6 y EDA- XXVIII del ejemplo 5 para proporcionar el glicomimetico-BASA de la figura 9C. Alternativamente, XXXIII puede reemplazarse con XLV del ejemplo 18 para la reaccion con EDA-XXVIII.
Ejemplo 16
Smtesis de glicomimetico (figura 12)
Smtesis del producto intermedio XXXVII: Se trata una disolucion del producto intermedio XXIV (0,1 g) del ejemplo 5 en piridina con cloruro de nicotinilo (0,08 ml) en piridina y dimetilaminopiridina (0,04 g) de la misma manera que se describio en el ejemplo 5 para la smtesis del producto intermedio XXV para proporcionar el producto intermedio XXXVII (0,075 g).
Smtesis del producto intermedio XXXVIII: Se trata el producto intermedio XXXVII (0,07 g) con trifenilfosfina y cloruro del acido orotico de la misma manera que se describio en el ejemplo 4 para la smtesis del compuesto XVII para proporcionar XXXVIII (0,048 g).
Smtesis del producto intermedio XXXIX: La hidrogenacion del producto intermedio XXXVIII (0,04 g) con Pd/C tal como se describe proporciona el compuesto XXXIX (0,02 g).
Smtesis del compuesto XL: Se trata el producto intermedio XXXIX (0,015 g) con NaOH 0,5 N durante 10 min a 60°C para proporcionar el compuesto XL (0,010 g) tras purificacion mediante filtracion en gel Sephadex G-25.
Ejemplo 17
Smtesis de glicomimetico (figura 13)
Smtesis de XLI: A una suspension del compuesto XVI (0,1 g) en t-BuOH-agua (4 ml, 1:1) se le anade 1 -etinil-3- fluorobenceno (0,9 g), CuSO4 al 1% (0,1 ml) y Na-I-ascorbato (4 mg). Se calienta la mezcla (70°C) con agitacion durante 20 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y se disuelve el residuo en diclorometano. Se lava la fase organica con agua, se seca (sulfato de sodio anhidro) y se concentra hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (gel de sflice) para proporcionar el compuesto XLI (0,08 g).
Smtesis de XLII: Se disuelve el compuesto XLI (0,25 g) en dioxano-agua (4:1, 7,5 ml). Se anade Pd al 10%-C (0,25 g), seguido por AcOH (7 gotas). Se hidrogena la mezcla durante 15 h a 40 psi. Se filtra la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite y se concentra hasta la sequedad para proporcionar el compuesto XLII (0,2 g).
Smtesis de XLIII: A una disolucion del compuesto XLII (0,2 g) en MeOH (5 ml) se le anade una disolucion de NaOMe en MeOH (0,05 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h. Se neutraliza la mezcla de reaccion con pocas gotas de acido acetico y se concentra hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (gel de sflice) para proporcionar el compuesto XLIII (0,15 g).
Smtesis de XLIV: Se disuelve el compuesto XLIII (0,15 g) en etilendiamina (7 ml) y se agita la mezcla de reaccion a 70°C durante 9 h. Se elimina el disolvente mediante evaporacion y en primer lugar se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna (gel de sflice) y luego mediante C18 de fase inversa para proporcionar el compuesto XLIV (0,11 g).
Smtesis de glicomimetico-BASA (compuesto XLV): Se realiza esta smtesis de la misma manera que se describio en
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el ejemplo 10 usando XXXIII del ejemplo 6 y XLIV para proporcionar el compuesto XLV.
Ejemplo 18
Smtesis de glicomimetico-BASA (figura 14)
Smtesis del compuesto XLV: A una disolucion de acido 3,6-dioxaoctanodioico (PEG, 200 mg, disponible comercialmente) en DMF (1 ml) se le anade base de Hunig (0,4 ml) y entonces se anade HATU (0,35 g) tras 5 min. Se agita la disolucion a TA durante 10 min y entonces se anade la disolucion de acido 8-aminonaftalen-1,3,6- trisulfonico (50 mg, disponible comercialmente) en DMF. Se agita la mezcla de reaccion durante 4 h a TA y se elimina el disolvente mediante evaporacion. Se purifica el residuo mediante HPLC (columna C18 de fase inversa) para proporcionar XLV (25 mg).
Sintesis del compuesto XLVI: Se realiza esta smtesis de la misma manera que se describio en el ejemplo 10 usando XLV y EDA-XIX del ejemplo 4 para proporcionar el compuesto XLVI (4 mg).
Ejemplo 19
Smtesis de glicomimetico-BASA (figura 15)
Sintesis de XLVII: Partiendo del compuesto XXIV, se realiza esta smtesis de la misma manera que se describio para la smtesis de XLI para proporcionar el compuesto XLVI.
Sintesis de XLVIII: Partiendo del compuesto XLVII, se realiza esta smtesis de la misma manera que se describio para el compuesto XLIII (a partir de XLI) para proporcionar el compuesto XLVIII.
Sintesis de XLIX: Partiendo del compuesto XLVIII, se realiza esta smtesis de la misma manera que se describio para la smtesis de XLIV para proporcionar el compuesto XLIX.
Sintesis de glicomimetico-BASA (compuesto L): Se realiza esta smtesis de la misma manera que se describio en el ejemplo 10 usando XXXIII del ejemplo 6 y XLIX para proporcionar el compuesto L. Alternativamente, XXXIII puede reemplazarse con XLV del ejemplo 18 para la reaccion con XLIX.
Ejemplo 20
Smtesis de glicomimeticos (figura 16)
Sintesis del compuesto I: Tal como se describe en la bibliograffa [J. Org. Chem. 54, 3738-3740 (1989); Liebigs Annalen der Chemie 575, 1 (1952)]
Sintesis del producto intermedio II: Se agitan I (2,8 g, 15,04 mmol), piridina (4,8 ml, 60,15 mmol), cloruro de benzoflo (3,5 ml, 30,07 mmol) y una cantidad catafftica de dimetilaminopiridina en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente (“t.a.”). Tras 2 h, el control por CCF muestra terminacion de la reaccion. Entonces se diluye la mezcla de reaccion con acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua, HCl 1 N acuoso (enfriado con hielo), NaHCO3 acuoso saturado y salmuera (cada 50 ml). Se lavan las fases acuosas dos veces con acetato de etilo (2x150 ml), se combinan y se secan con Na2SO4. Tras la filtracion y la evaporacion del disolvente se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (PE/EtOAc 4:1) para producir el compuesto II (3,78 g, 86%).
Sintesis del producto intermedio III: Se agitan II (3,78 g, 13,02 mmol) y NaBH4 en metanol (35 ml) a 0°C. Tras 30 min se extingue la mezcla de reaccion con agua (15 ml) y se neutraliza con AcOH 1 N acuoso . De nuevo se anade agua (10 ml) y se extrae la mezcla 3 veces con diclorometano (3x150 ml). Se secan las fases organicas combinadas con Na2SO4, se filtran y se evaporan. La cromatograffa del residuo en gel de sflice (PE/EtOAc 3,2) proporciona el compuesto III (3,7 g, 97%). [a]o+79,78° (c=0,940, CH2Ch);
Sintesis del producto intermedio IV: A una disolucion de III (3,4 mg, 11,64 mmol) en CHCh (50 ml, filtrada sobre Alox basico) a t.a. bajo argon se le anade 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (4,94 ml, 34,93 mmol) mediante una jeringuilla. Se agita la mezcla de reaccion a reflujo hasta que el control por CCF indique terminacion de la reaccion (30 min). Tras enfriamiento hasta t.a. se extingue la mezcla de reaccion con trietilamina (6 ml) y se evapora (temperatura del bano de 30°C) hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (PE/EtOAc 9:1) para producir el compuesto IV (3,3 g, 92%).
Sintesis del producto intermedio V: A una disolucion de IV (3,25 g, 10,47 mmol) en tolueno seco (40 ml) bajo argon se anaden BuaSnH recien destilado (30,58 ml, 115,14 mmol) y AlBN (1,7 g, 10,47 mmol). Se somete la reaccion a reflujo. Tras 75 min, cuando la CCF muestra terminacion de la reaccion, se enfna la mezcla de reaccion hasta t.a. y entonces se diluye con acetonitrilo (50 ml). Se lava la disolucion con hexano (50 ml) y se extrae la fase de hexano de nuevo con acetonitrilo (50 ml). Se evaporan las fases de acetonitrilo combinadas. La cromatograffa del residuo en gel de sflice (tolueno/EtOAc 14:1) produce el compuesto V (2,66 g, 92%). [a]o -117,79° (c=1,810, CH2Ch).
Sintesis del producto intermedio VI: Se agita una disolucion de V (2,63 g, 9,54 mmol) en AcOH al 80% acuoso a
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80°C. Cuando el control por CCF indica terminacion de la reaccion (30 min), se enfna la mezcla de reaccion hasta t.a. Tras neutralizacion con NaOH acuoso, se extrae la mezcla 3 veces con diclorometano (3x200 ml). Se secan las fases organicas combinadas con Na2SO4, se filtran y se evaporan hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (PE/EtOAc 3:2) para producir el compuesto VI (2,01 g, 89%). [a]o -54,86° (c=1,420, CH2Cl2).
Sintesis del producto intermedio VII: Se agita una disolucion de VI (1,98 g, 8,39 mmol), cloruro de tolueno-4-sulfonilo recien recristalizado (1,9 g, 10,07 mmol), Bu2SnO (2,09 g, 8,39 mmol) y trietilamina (1,8 ml, 16,78 mmol) en diclorometano seco (40 ml) a t.a. bajo argon. Tras 20 h, el control por CCF indico terminacion de la reaccion. Entonces se extingue la mezcla de reaccion con metanol (15 ml) y luego se evapora hasta la sequedad. La cromatograffa del residuo en gel de sflice (tolueno/EtOAc 8:1) proporciona el compuesto VII (2,65 g, 85%). [a]o -68,08° (c=0,448, CH2Ch).
Sintesis del producto intermedio VIII: Se agita una mezcla de VII (640 mg, 1,71 mmol) y NaN3 (555 mg, 8,55 mmol) en DMF (30 ml) bajo argon a 80°C. Cuando el control por CCF muestra terminacion de la reaccion (tras 1 h), se enfna la mezcla de reaccion hasta t.a., se diluye con diclorometano (50 ml) y se lava con agua (50 ml). Entonces se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano (2x50 ml) y se secan las fases organicas combinadas con Na2SO4, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (tolueno/EtOAc 6:1) para producir el compuesto VIII (391 mg, 87%). [a]o- 69,39° (c=2,330, CH2Ch).
Sintesis del producto intermedio IX: A una disolucion con agitacion de 2,3,4-tri-O-bencil-a-L-fucotiopiranosido de etilo (223 mg, 0,47 mmol) en diclorometano seco (1 ml) a 0°C bajo atmosfera de Ar, se le anade bromo (48 |i, 0,54 mmol). Tras 5 min se retira el bano de enfriamiento y se agita la mezcla de reaccion durante 40 min adicionales a t.a. Para eliminar el exceso de bromo, se anade ciclohexeno (50 |il), lo que conduce a una decoloracion de la mezcla de reaccion. Entonces se anade la mezcla de reaccion a una disolucion agitada previamente (1 h, t.a.) de VIII (61 mg, 0,23 mmol), (Et)4NBr (98 mg, 0,47 mmol) y tamices moleculares de 4A en polvo (100 mg) en diclorometano (1,6 ml) y DMF (1 ml). Tras 18 h, se extingue la reaccion con piridina (2 ml) y se agita durante 15 min adicionales, antes de diluirse con EtOAc (50 ml) y se lava con KHCO3 acuoso sat., agua y salmuera (cada 50 ml). Se extraen las fases acuosas dos veces con EtOAc (2x50 ml). Se secan las fases organicas combinadas con Na2SO4, se filtran y se evaporan hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (tolueno/EtOAc 9:1) para producir IX (116 mg, 73%). [a]p -95,96° (c=1,040, CH2Ch).
Sintesis del producto intermedio X: Se agitan IX (530 mg, 0,78 mmol) en MeOH (10 ml) y una cantidad catafftica de NaOMe recien preparado a t.a. bajo Ar durante 48 h. Se neutraliza la mezcla de reaccion con Amberlyst-15 en polvo y se filtra sobre Celite. Se evapora el filtrado hasta la sequedad y se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (tolueno/EtOAc 9:1) para proporcionar el compuesto X (380 mg, 85%). [a]o -76,425° (c=4,00, CH2Ch).
Sintesis del producto intermedio XI: Se agita una mezcla de X (184 mg, 0,32 mmol), el elemento estructural de galactosa [375 mg, 0,4811 mmol, sintesis tal como se describio anteriormente, Helv. Chim. Acta 83: 2893-2907 (2000)] y tamices moleculares de 4A en polvo activados (200 mg) en diclorometano (3 ml) a t.a. bajo argon durante 4 h. Entonces se anade DMTST [B] (165 mg, 0,64 mmol) en 4 partes iguales durante un periodo de 1,5 h a una mezcla agitada previamente (4 h, t.a.) de tamices moleculares de 4A en polvo activados (100 mg) en diclorometano (3 ml). Tras 92 h, cuando el control por CCF muestra terminacion de la reaccion, se filtra la mezcla de reaccion sobre Celite y se diluye el filtrado con diclorometano (50 ml). Se lava la fase organica con NaHCO3 acuoso sat. y salmuera (cada 20 ml) y se extraen las fases acuosas dos veces con diclorometano (2x50 ml). Se secan las fases organicas combinadas con Na2SO4, se filtran y se evaporan hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (tolueno/EtOAc 9:1) para producir el compuesto XI (310 mg, 75%). [a]o -36,98° (c=2,32, CH2Ch).
Procedimiento general A
Sintesis del producto intermedio XII: A una disolucion con agitacion de XI (100 mg, 0,077 mol) en diclorometano seco (3 ml), se le anade cloruro del acido acetico (27 |il, 0,387 mmol). Tras 5 min se anade PPh3 (101 mg, 0,387 mmol) y se agita la disolucion a t.a. Cuando la CCF tras 22 h muestra terminacion de la reaccion, se elimina el disolvente y el residuo cromatografiado en gel de sflice (tolueno/EtOAc 2:1) produce el compuesto XII (43 mg, 43%). [a]D -55,33° (c=2,185, CH2Ch).
Sintesis del producto intermedio XIII: Segun el procedimiento A: XI (80 mg, 0,062 mol) con cloruro del acido orotico (59 mg, 0,310 mmol) y PPh3 (81 mg, 0,310 mmol), 4 h, (diclorometano/MeOH 25:1) proporciona el compuesto XIII (35 mg, 40%). [a]D -26,08° (c=1,48, CH2Ch).
Sintesis del producto intermedio XIV: Segun el procedimiento A: XI (70 mg, 0,054 mmol) con cloruro del acido bifenil- 4-carboxflico (58 mg, 0,271 mmol) y PPh3 (71 mg, 0,271 mmol), 4 h, (tolueno/EtOAc 6:1) proporciona XIV (22 mg, 28%). [a]D -32,11° (c=1,065, CH2Ch).
Sintesis del producto intermedio XV: Segun el procedimiento A: XI (45 mg, 0,035 mmol) con cloruro del acido bifenil- 2-carboxflico (125 mg, 0,577 mmol) y PPh3 (151 mg, 0,577 mmol), 5 h, (tolueno/EtOAc 6:1), proporciona el compuesto XV (22 mg, 44%). [a]D-19,54° (c=1,10, CH2Ch).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Procedimiento general B
Sintesis del producto intermedio XVI: Se agita una mezcla de XI (120 mg, 0,093 mmol) y PPh3 (30 mg, 0,116 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y agua (100 pl) durante 44 h a t.a. Entonces se eliminan los disolventes y se disuelve el residuo en CH2Cl2 (2 ml) y se anaden DIC (11,8 mg, 0,094 mmol) y el acido vamlico (24 mg, 0,139 mmol). Tras agitarse la mezcla a t.a. durante 62 h adicionales, se eliminan los disolventes y se purifica el producto bruto mediante cromatograffa en gel de sflice (tolueno/EtOAc 2,5:1) para proporcionar el compuesto XVI (62 mg, 47%). [a]o -29,58° (c=2,86, CH2Cl2).
Procedimiento general C
Sintesis del producto intermedio XVII: Se hidrogena una mezcla de XII (40 mg, 0,0306 mmol), Pd(OH)2 (30 mg), dioxano (2 ml) y agua (0,4 ml) en un agitador Parr bajo 5 bar a t.a. Tras 20 h el control por CCF indico terminacion de la reaccion. Se filtra la mezcla de reaccion sobre Celite y se evapora hasta la sequedad. La purificacion del producto bruto mediante cromatograffa (CH2Cl2/MeOH 9:1) produjo XVII (20 mg, 69%). [a]o -43,50° (c=1,00, MeOH).
Sintesis del producto intermedio XVIII: Segun el procedimiento C: XIV (26 mg, 0,018 mmol), Pd(OH)2 (11 mg), dioxano (1,2 ml), agua (0,25 ml), 50 h, (CH2Ch/MeOH 2:1) proporciona XVIII (10 mg, 50%).
Sintesis del producto intermedio XIX: Segun el procedimiento C: XV (22 mg, 0,015 mmol), Pd(OH)2 (20 mg), dioxano (1 ml), agua (0,25 ml), 22 h, (CH2Ch/MeOH 15:1) proporciona el compuesto XIX (13 mg, 82%). [a]o -9,50° (c=1,21, MeOH).
Sintesis del producto intermedio XXI: Segun el procedimiento C: XIII (21 mg, 0,015 mmol), Pd(OH)2 (20 mg), dioxano (1 ml), agua (0,25 ml), 22 h, (CH2Ch/MeOH 15:1) proporciona el compuesto XXI (13 mg, 86%).
Sintesis del producto intermedio XX: Se agita una mezcla de XVI (20 mg, 0,0141 mmol), Pd al 10%/C (20 mg), MeOH (2 ml) y AcOH (50 pl) bajo una atmosfera de hidrogeno. Cuando el control por CCF indico terminacion de la reaccion (tras 22 h), se filtra la mezcla sobre Celite y se evapora hasta la sequedad. La cromatograffa del residuo en gel de sflice (CH2Ch/ MeOH 2:1) proporciona XX (15 mg, cant.). [a]o -29,32° (c=1,105, MeOH).
Procedimiento general D
Sintesis del producto XXII: Se agita una disolucion de XVII (27 mg, 0,0278 mmol) en MeOH seco (1 ml) y una
cantidad catafftica de NaOMe recien preparado a t.a. bajo argon. Tras 1 h, el control por CCF muestra terminacion
de la reaccion. Se neutraliza la mezcla de reaccion con Amberlyst-15 en polvo, se filtra sobre Celite y se evapora el filtrado hasta la sequedad. Se disuelve el residuo en MeOH (20 ml) y se filtra sobre Dowex Na+ de intercambio ionico. Se evapora el filtrado hasta la sequedad y la cromatograffa (CH2Ch/MeOH/agua 10:4:0,8) del producto bruto proporciona XXII (12 mg, 56%). [a]D -97,49° (c=0,546, MeOH).
Sintesis del producto XXIII: Segun el procedimiento D: XVIII (9,0 mg, 0,0083 mmol), 2 h, (CH2Cl2/MeOH/agua 10:3:0,5) proporciona el compuesto XXIII (7,5 mg, cant.). [a]D -79,50° (c=0,400, MeOH).
Sintesis del producto XXIV: Segun el procedimiento D: XIX (23 mg, 0,0212 mmol), MeOH (2 ml), 2,5 h, (CH2Ch/MeOH/agua 10:3:0,5) proporciona el compuesto XXIV (7,0 mg, 39%). [a]D -54,54° (c=0,586, MeOH).
Sintesis del producto XXV: Segun el procedimiento D: XX (19 mg, 0,0180 mmol), MeOH (2 ml), 4 h,
(CH2Ch/MeOH/agua 10:3:0,5) proporciona el compuesto XXV (10,5 mg, 70%.) [a]D -69,96° (c=0,793, MeOH).
Sintesis del producto XXVI: Segun el procedimiento D: XXI (19 mg, 0,0180 mmol), MeOH (2 ml), 4 h,
(CH2Ch/MeOH/agua 10:3:0,5) proporciona el compuesto XXVI (10 mg, 65%.).
Ejemplo 21
Ensayo para la actividad del antagonista de la E-selectina (figura 17A)
Se recubren los pocillos de una placa de microtitulacion (placa 1) con quimera de E-selectina/hlg (GlycoTech Corp., Rockville, Md.) mediante incubacion durante 2 h a 37°C. Tras lavar la placa 5 veces con TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl2 2 mM, pH 7,4 (Tris-Ca), se anaden 100 pl de BSA al 1% en Tris-Ca/Stabilcoat (SurModics, Eden Prairie, Minn.) (1:1, v/v) a cada pocillo para bloquear la union no espedfica. Se diluyen en serie los compuestos de prueba en una segunda placa de fondo redondo de baja adherencia (placa 2) en Tris-Ca (60 pl/pocillo). Se anaden los conjugados preformados de SLea-PAA-biotina (GlycoTech Corp., Rockville, Md.) mezclados con estreptavidina- HRP (Sigma, St. Louis, Mo.) a cada pocillo de la placa 2 (60 pl/pocillo de 1 pg/ml). Se lava la placa 1 varias veces con Tris-Ca y se transfieren 100 pl/pocillo de la placa 2 a la placa 1. Tras la incubacion a temperatura ambiente durante exactamente 2 horas se lava la placa y se anaden 100 pl/pocillo del reactivo TMB (KPL labs, Gaithersburg, Md.) a cada pocillo. Tras la incubacion durante 3 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reaccion anadiendo 100 pl/pocillo de H3PO4 1 M y se determina la absorbancia de luz a 450 nm mediante un lector de placas de microtitulacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 22
Ensayo para determinar la actividad del antagonista de P-selectina (figura 17B)
Se recubre la neoglicoproterna, sialylLea-HSA (Isosep AB, Suecia) en pocillos de una placa de microtitulacion (placa 1) y entonces se bloquean los pocillos mediante la adicion de albumina serica bovina al 2% (BSA) diluida en solucion salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS). En una segunda placa de microtitulacion (placa 2), se diluyen en serie los antagonistas de prueba en BSA al 1% en DPBS. Tras el bloqueo, se lava la placa 1 y se transfiere el contenido de la placa 2 a la placa 1. Se anade adicionalmente la proterna quimerica recombinante P-selectina/hIg (GlycoTech Corp., Rockville, Md.) a cada pocillo en la placa 1 y se deja que el proceso de union se incube durante 2 horas a temperature ambiente. Entonces se lava la placa 1 con DPBS y se anade anticuerpo de cabra anti-humano Ig(y) marcado con peroxidasa (KPL Labs, Gaithersburg, Md.) a 1 |ig/ml a cada pocillo. Tras la incubacion a temperatura ambiente durante 1 hora, se lava la placa con DBPS y entonces se anade sustrato de TMB (KPL Labs) a cada pocillo. Tras 5 minutos, se detiene la reaccion mediante la adicion de H3PO4 1 M. Entonces se determina la absorbancia de luz a 450 nm usando un lector de placas de microtitulacion.
Ejemplo 23
Modelo de raton antiinflamatorio. Efectos del compuesto de prueba sobre la migracion de neutrofilos inducida por IL- 1p a una bolsa de aire in vivo. (figura 19)
Animales
Se adquieren ratones albinos suizos no consangurneos macho (15-18 g de peso corporal) de Bantin y Kingman (T.O. cepa; Hull, Humberside) y se mantienen con una dieta de pienso para roedores convencional con agua del grifo a voluntad y un ciclo de luz/oscuridad de 12:00 h. Se alojan todos los animales durante 7 dfas antes de la experimentacion para permitir que el peso corporal alcance ~25 g en el dfa del experimento (dfa 6; vease a continuacion).
Diseno experimental
Se forman bolsas de aire en el lomo de los ratones mediante inyeccion de aire (2,5 ml s.c.) en el dfa 0 y el dfa 3 (Perretti & Flower, 1993). Se prepara una suspension homogenea de carboximetilcelulosa (CMC) al 0,5% p/v en PBS y se anade IL-1 p recombinante murino a la misma a una concentracion de 20 ng/ml.
Se administra el compuesto de prueba en el tiempo 0 justo antes de la administracion de IL-1 p. Tambien se anade un grupo extra, en el que un grupo de ratones recibio CMC solo (sin IL-1 p) para proporcionar un control negativo basal.
En todos los casos, se lavan las bolsas de aire 4 h tras IL-1 p con 2 ml de PBS que contiene EDTA 3 mM, y se determina el numero de leucocitos migrados (>90% de leucocitos polimorfonucleares, PMN), tomando una alfcuota (100 |il) del lfquido de lavado y diluyendo 1:10 en una disolucion de Turk (cristal violeta al 0,01% en acido acetico al 3%). Entonces se agitan con vortex las muestras y se colocan 10 |il de la disolucion celular tenida en un hemocitometro Neubauer y se cuenta el numero de neutrofilos usando un microscopio optico (Olympus B061).
Administracion del compuesto
En el dfa del experimento, se preparan disoluciones nuevas del compuesto de prueba en tampon PBS de Dulbecco complementado con CaCh 1 mM y MgCh. Se adquieren anticuerpos monoclonales (Amc) contra P- o E-selectina de raton de BD Pharmingen, mientras que el Amc anti-L-selectina es de Serotec:
L-selectina de rata anti-raton (clon MEL-14): 1 mg
P-selectina de rata anti-raton (clon RB40.34): 0,5 mg/ml
E-selectina de rata anti-raton (clon 10E9.6): 0,5 mg/ml
Figura 19
Se inflaman bolsas de aire del raton de 6 dfas de edad con IL-1 p (10 ng) en el tiempo 0; se administran i.v. glicomimetico-BASA del ejemplo 17 (figura 13) y glicomimetico-BASA del ejemplo 12 (figura 8C) en el tiempo de 0 y 4 h; y se administra i.v. la mezcla de Amc anti-selectina en el tiempo 0.
Se lavan las bolsas de aire en el punto de tiempo de 8 h y se determina el numero de PMN migrados mediante tincion y microscopfa optica.
El numero n es 9, 8, 7 y 8 ratones por grupo A, B, C y D, respectivamente, en la figura 19.

Claims (15)

1.
5
10
REIVINDICACIONES
Compuesto o sal fisiologicamente aceptable del mismo, que tiene la formula:
imagen1
R1 =
o
en las que n=0-2, y cuando n = 2, cada aparicion de R8 se selecciona independientemente;
R2= -[C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)]m(L)mZ, en la que n=0-30, m=0-1, L es un grupo de union y Z es un acido bencil-aminosulfonico, un acido bencil-aminocarboxflico, o un polietilenglicol;
R3=
imagen2
imagen3
imagen4
-O-C(=O)-X, -NH2, -NH-C(=O)-NHX o -NH-C(=O)-X en las que n=0-2 y X se selecciona independientemente de alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,
imagen5
5
imagen6
y --------- en las que n= 0-10, y cualquiera de los compuestos
de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C14, u OY en la que Y se selecciona independientemente de H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14;
R
4
imagen7
GlcNAc 6' sulfatada, GlcNAc 6' carboxilada, GalNAc 6' sulfatada, galactosa 6' sulfatada, galactosa 6' carboxilada o
imagen8
en la que R9 es arilo, heteroarilo, ciclohexano, t-butano, adamantano o triazol, y cualquiera de R9 puede
5
10
estar sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14;
R5 =H, 0 R4 y R5 se toman juntos para formar
imagen9
imagen10
imagen11
en la que R10 es arilo, heteroarilo,
imagen12
o
imagen13
en las que n=0-10, y uno cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8;
R6 =H, fucosa, manosa, arabinosa, galactosa o poliol;
R7 =H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o
imagen14
; y
imagen15
R8 =H, alcanilo C1
C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8
imagen16
imagen17
5
2.
imagen18
imagen19
o
imagen20
en las que n=0-3 y X se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, N3, NH2, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C14, O-alcanilo C1-C8, O-alquenilo C2-C8, O-alquinilo C2-C8 y O-arilo C6-C14, y cualquiera de los compuestos de anillo anteriores puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, F, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C14 y OY en la que Y es H, alcanilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o arilo C6-C14.
Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que R6 es
imagen21
7 5
10 3. Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que R y/o R es H.
4. Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que R4 es
5.
imagen22
Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que R4 es
imagen23
6.
7.
5 8.
9.
10.
10
11.
12.
15 13.
14.
20 15.
16.
25
17.
30
18.
en el que R9 se define segun la reivindicacion 1.
Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 5, en el que R9 es ciclohexano.
Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que R6 es galactosa.
Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que R8 es
imagen24
OH
Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que R3 es -O-C(=O)-X o -NH-C(=O)-X, en las que X se define segun la reivindicacion 1.
Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 9, en el que X es
o
Compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que L es un polietilenglicol o un tiadiazol.
Composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en combinacion con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
Compuesto o sal fisiologicamente aceptable del mismo que comprende un compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende ademas un agente terapeutico o de diagnostico.
Composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 13, en combinacion con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
Metodo in vitro para modular una funcion mediada por selectina, que comprende poner en contacto una celula que expresa una selectina con un compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o con una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12, en una cantidad eficaz para modular la funcion de la selectina.
Metodo in vitro de direccionamiento de un agente a una celula que expresa selectina, que comprende poner en contacto una celula que expresa una selectina con un compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 13, o con una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 14, en una cantidad eficaz para dirigir un agente terapeutico o de diagnostico a la celula.
Compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para modular una funcion mediada por selectina, o para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita inhibir el desarrollo de un estado asociado con una funcion mediada por selectina excesiva, o para su uso en la inhibicion del rechazo de un tejido trasplantado, o para dirigir un agente terapeutico o de diagnostico a una celula.
Uso de un compuesto o sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la preparacion de un medicamento para modular una funcion mediada por selectina o para inhibir el desarrollo de un estado asociado con una funcion mediada por selectina excesiva o para inhibir el rechazo de un tejido trasplantado o para dirigir un agente terapeutico o de diagnostico a una celula.
imagen25
imagen26
19.
Compuesto o sal del mismo para su uso segun la reivindicacion 17, en el que dicho estado asociado con una funcion mediada por selectina excesiva es una enfermedad mediada por plaquetas o una enfermedad de trombosis.
o CM LO
Uso segun la reivindicacion 18, en el que dicho estado asociado con una funcion mediada por selectina excesiva es una enfermedad mediada por plaquetas o una enfermedad de trombosis.
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