ES2659406T3 - Composiciones y procedimientos de uso para anticuerpos terapéuticos contra la proteína 6 relacionada con las lipoproteínas de baja densidad (LRP6) - Google Patents

Composiciones y procedimientos de uso para anticuerpos terapéuticos contra la proteína 6 relacionada con las lipoproteínas de baja densidad (LRP6) Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo aislado o un fragmento del mismo frente a una proteína 6 relacionada con lipoproteínas de baja densidad (LRP6), en el que dicho anticuerpo o fragmento (i) se une a la región propulsora 1 de LRP6, (ii) inhibe específicamente la señalización de Wnt dependiente de propulsor 1 y (iii) tiene una constante de la velocidad de disociación (KD) de menos de 5x10-9 M determinada usando resonancia de plasmón superficial, en el que dicho anticuerpo o fragmento comprende una región variable de cadena pesada CDR1 de SEQ ID NO: 1; una región variable de cadena pesada CDR2 de SEQ ID NO: 2; una CDR3 de la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 3; una CDR1 de la región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 4; una CDR2 de la región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 5; y una CDR3 de la región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 6, en el que el anticuerpo o fragmento es monovalente o bivalente.

Description

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"valencia" se describe como el número de restos de unión a antígeno presentes por molécula de una construcción de anticuerpo. Como tal, la molécula de unión única puede unirse a más de un sitio de unión en un receptor diana. Los ejemplos de anticuerpos multivalentes incluyen, pero sin limitación, anticuerpos bivalentes, anticuerpos trivalentes, anticuerpos tetravalentes, anticuerpos pentavalentes, y similares, así como anticuerpos biespecíficos y
5 anticuerpos biparatópicos. Por ejemplo, para el receptor DE LRP6, el anticuerpo multivalente (por ejemplo, un anticuerpo biparatópico LRP6) tiene un resto de unión para el sitio de unión del dominio β-propulsor 1 y un resto de unión para el sitio de unión al dominio β-propulsor 3 De LRP6, respectivamente.
La expresión "anticuerpo multivalente" también se refiere a una molécula de unión única que tiene más de un resto de unión a antígeno para dos receptores diana separados. Por ejemplo, un anticuerpo que se une tanto a un receptor diana de LRP6 como a un segundo receptor diana que no es LRP6 (tal como ErbB, cmet, IGFR1, Smoothened, receptores Notch). En una realización, un anticuerpo multivalente es un anticuerpo tetravalente que tiene cuatro dominios de unión a receptor. Una molécula tetravalente puede ser biespecífica y bivalente para cada sitio de unión en ese receptor diana.
15 El anticuerpo multivalente media un efecto biológico (por ejemplo, que modula la activación celular (por ejemplo, uniéndose a un receptor de superficie celular y dando como resultado la transmisión o inhibición de una señal activadora o inhibidora), que da como resultado la muerte de la célula (por ejemplo, mediante la vía inducida por señal celular), o que modula una enfermedad o trastorno en un sujeto (por ejemplo, mediando o promoviendo la muerte celular, o modulando la cantidad de una sustancia que es biodisponible).
La expresión "anticuerpo monovalente", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo que se une a un único epítopo en un receptor diana, tal como LRP6.
25 La expresión "anticuerpo bivalente", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo que se une a dos epítopos en al menos dos receptores diana idénticos (por ejemplo, un anticuerpo que se une al dominio βpropulsor 1 de dos receptores LRP6, o un anticuerpo que se une al dominio β-propulsor 3 de dos receptores LRP6). El anticuerpo bivalente también puede reticular los receptores diana entre sí. Un "anticuerpo bivalente" también se refiere a un anticuerpo que se une a dos epítopos diferentes en al menos dos receptores diana idénticos.
La expresión "anticuerpo biparatópico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo que se une a dos epítopos diferentes en el mismo receptor diana, por ejemplo, un anticuerpo que se une al dominio βpropulsor 1 y el dominio β-propulsor 3 de un único receptor de LRP6. El término también incluye un anticuerpo que se une tanto a los dominios de β-propulsor I como de β-propulsor 3 de al menos dos receptores LRP6.
35 La expresión "anticuerpo biespecífico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo que se une a dos o más epítopos diferentes en al menos dos receptores diana diferentes (por ejemplo, un receptor LRP6 y un receptor que no es un receptor LRP6).
La expresión "anticuerpo aislado", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen especificidades antigénicas diferentes (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a LRP6 está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos de LRP6). Además, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o productos químicos. Un anticuerpo aislado que se une específicamente a LRP6 puede,
45 sin embargo, tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de LRP6 de otras especies. Además, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o productos químicos.
Las frases "anticuerpo monoclonal" o "composición de anticuerpo monoclonal", tal como se usan en el presente documento, se refieren a polipéptidos que incluyen anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, anticuerpos biespecíficos, etc. que son sustancialmente idénticos a la secuencia de aminoácidos o derivan de la misma fuente genética. Este término también incluye preparaciones de moléculas de anticuerpo de composición molecular única. Una composición de anticuerpo monoclonal muestra una única especificidad de unión y afinidad para un epítopo particular.
55 La frase "anticuerpo humano", tal como se usa en el presente documento, incluye anticuerpos que tienen regiones variables en las que tanto las regiones marco como las regiones CDR derivan de secuencias de origen humano. Además, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también deriva de tales secuencias humanas, por ejemplo, secuencias de la línea germinal humana, o versiones mutadas de secuencias de la línea germinal humana o anticuerpo que contiene secuencias marco de consenso derivadas del análisis de secuencias marco humanas, por ejemplo, como se describe en Knappik, y col., (2000. J Mol Biol 296, 57-86). Las estructuras y ubicaciones de dominios variables de inmunoglobulina, por ejemplo, CDR, se pueden definir usando esquemas de numeración bien conocidos, por ejemplo, el esquema de numeración de Kabat, el esquema de numeración de Chothia, o una combinación de Kabat y Chothia (véase, por ejemplo, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. (1991), eds. Kaba et al; A1 Lazikani y col., (1997)
65 J. Mol. Bio. 273:927 948); Kabat et al, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª edición., publicación del NIH n.º 91-3242 Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.; Chothia y col., (1987) J.
Mol. Biol. 196: 901-917; Chothia y col., (1989) Nature 342: 877-883; y Al-Lazikani y col., (1997) J. Mol. Biol. 273: 927-948.
Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias
5 humanas (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo, o una sustitución conservadora para promover la estabilidad o la fabricación). Sin embargo, el término "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, no pretende incluir anticuerpos en los que las secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se han injertado en secuencias marco humanas.
La frase "anticuerpo monoclonal humano", tal como se usa en el presente documento, se refiere a anticuerpos que muestran una especificidad de unión única que tienen regiones variables en las que tanto las regiones marco como las regiones CDR derivan de secuencias humanas. En una realización, los anticuerpos monoclonales humanos se producen mediante un hibridoma que incluye una célula B obtenida de un animal transgénico no humano, por
15 ejemplo, un ratón transgénico, que tiene un genoma que comprende un transgén de la cadena pesada humana y un transgén de la cadena ligera fusionado a una célula inmortalizada.
La frase "anticuerpo humano recombinante", tal como se usa en el presente documento, incluye todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico o transcromosómico para los genes de inmunoglobulina humana o un hibridoma preparado a partir de los mismos, anticuerpos aislados de una célula huésped transformada para expresar el anticuerpo humano, por ejemplo, de un transfectoma, anticuerpos aislados de una biblioteca recombinante combinatoria de anticuerpos humanos y anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implica corte y empalme de la totalidad o una parte de un gen de
25 inmunoglobulina humana, secuencias a otras secuencias de ADN. Dichos anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables en las que las regiones marco y CDR derivan de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. En ciertas realizaciones, sin embargo, dichos anticuerpos humanos recombinantes pueden someterse a mutagénesis in vitro (o, cuando se usa un animal transgénico para secuencias de Ig humanas, mutagénesis somática in vivo) y, por lo tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque derivadas y relacionadas con las secuencias VH y VL de la línea germinal humana, pueden no existir de forma natural dentro del repertorio de línea germinal de anticuerpos humanos in vivo.
El término "enlazador", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un enlazador peptídico que consiste
35 en residuos de glicina y serina usados para unir un scFv a una IgG. Un ejemplo de enlazador de Gly/Ser comprende la secuencia de aminoácidos (Gly-Gly-Ser)2, es decir, (Gly2 Ser)n, donde n es un número entero positivo igual o mayor que 1. Por ejemplo, n = 1, n = 2, n = 3. n = 4, n = 5 yn = 6, n = 7, n = 8, n = 9 yn = 10. En una realización, los enlazadores incluyen, pero sin limitaciones, (Gly4 Ser)4 o (Gly4 Ser)3. En otra realización, los ligandos restos Glu y Lys se intercalan dentro de los enlazadores Gly-Ser para una mejor solubilidad. En otra realización, los enlazadores incluyen múltiples repeticiones de (Gly2Ser), (GlySer) o (Gly3Ser). En otra realización, los enlazadores incluyen combinaciones y múltiplos de (Gly3Ser) + (Gly4Ser) + (GlySer). En otra realización, Ser puede reemplazarse por Ala, por ejemplo, (Gly4Ala) o (Gly3Ala). En otra realización, el enlazador comprende cualquier combinación de Gly, Ser y Pro. En otra realización más, el enlazador comprende el motivo (GluAlaAlaAlaLys)n, donde n es un número entero positivo igual o mayor que 1.
45 El término "región Fc", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un polipéptido que comprende CH3, CH2 y al menos una parte de la región bisagra de un dominio constante de un anticuerpo. Opcionalmente, una región Fc puede incluir un dominio CH4, presente en algunas clases de anticuerpos. Una región Fc puede comprender toda la región bisagra de un dominio constante de un anticuerpo.
Los anticuerpos de la invención pueden comprender alteraciones o modificaciones de uno o más de los tres dominios constantes de la cadena pesada (CH1, CH2 o CH3) y/o del dominio de la región constante de la cadena ligera (CL). Las modificaciones de ejemplo incluyen adiciones, deleciones o sustituciones de uno o más aminoácidos en uno o más dominios. Dichos cambios pueden incluirse para optimizar la función efectora, la semivida, etc.
55 La expresión "sitio de unión", tal como se usa en el presente documento, comprende un área en un receptor diana al que se une selectivamente un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno. Por ejemplo, los sitios de unión en LRP6 incluyen el dominio de unión al propulsor β1, el dominio de unión al propulsor β2, dominio de unión al propulsor β3 y el dominio de unión al propulsor β4.
El término "epítopo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier determinante capaz de unirse con alta afinidad a una inmunoglobulina. Un epítopo es una región de un antígeno que está unido por un anticuerpo dirigido específicamente a ese antígeno, y cuando el antígeno es una proteína, incluye aminoácidos específicos que entran en contacto directo con el anticuerpo. Muy a menudo, los epítopos residen en las proteínas, pero en algunos 65 casos, pueden residir en otros tipos de moléculas, como los ácidos nucleicos. Los determinantes del epítopo pueden incluir agrupaciones de superficie químicamente activa de moléculas tales como aminoácidos, cadenas laterales de
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La frase "unida operativamente" se refiere a una relación funcional entre dos o más polinucleótidos (por ejemplo, ADN) segmentos. Típicamente, se refiere a la relación funcional de una secuencia reguladora de la transcripción con una secuencia transcrita. Por ejemplo, una secuencia promotora o potenciadora está operativamente unida a una secuencia codificante si estimula o modula la transcripción de la secuencia codificante en una célula huésped
5 apropiada u otro sistema de expresión. En general, las secuencias reguladoras de la transcripción del promotor que están operativamente unidas a una secuencia transcrita son físicamente contiguas a la secuencia transcrita, es decir, ellos están actuando en cis. Sin embargo, algunas secuencias reguladoras de la transcripción, tales como potenciadores, no necesitan estar físicamente contiguas o localizadas muy cerca de las secuencias codificantes cuya transcripción potencian.
Los términos "polipéptido" y "proteína" se usan indistintamente en el presente documento para referirse a un polímero de residuos de aminoácidos. Los términos se aplican a polímeros de aminoácidos en los que uno o más residuos de aminoácidos es un mimético químico artificial de un aminoácido natural correspondiente, así como a polímeros de aminoácidos de origen natural y polímeros de aminoácidos de origen no natural. A menos que se
15 indique lo contrario, una secuencia polipeptídica particular también abarca implícitamente variantes modificadas conservadoramente de la misma.
El término "sujeto" incluye animales humanos y no humanos. Los animales no humanos incluyen todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos y no mamíferos, como primates no humanos, ovejas, perros, vacas, pollos, anfibios y reptiles. Excepto cuando se indique lo contrario, los términos "paciente" o "sujeto" se usan aquí indistintamente.
La expresión "agente anticanceroso" significa cualquier agente que se puede usar para tratar un trastorno proliferativo celular tal como cáncer, que incluye agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos, radioterapia y
25 agentes radioterapéuticos, agentes dirigidos contra el cáncer y agentes inmunoterapéuticos.
"Tumor" se refiere al crecimiento y la proliferación de células neoplásicas, ya sean malignas o benignas, y todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos.
El término "actividad antitumoral" significa una reducción en la tasa de proliferación, viabilidad o actividad metastásica de las células tumorales. Una posible forma de mostrar la actividad antitumoral es mostrar una disminución en la tasa de crecimiento de las células anormales que surge durante la terapia o tumor estabilidad o reducción de tamaño. Dicha actividad puede evaluarse usando modelos tumorales aceptados in vitro o in vivo, que incluyen, pero sin limitaciones, modelos de xenoinjerto, modelos de aloinjerto, modelos de MMTV y otros modelos
35 conocidos en la materia para investigar la actividad antitumoral.
El término "malignidad" se refiere a un tumor no benigno o un cáncer. Como se usa en el presente documento, el término "cáncer" incluye una malignidad caracterizada por crecimiento celular desregulado o no controlado. Cánceres de ejemplo incluyen: carcinomas, sarcomas, leucemias y linfomas. El término "cáncer" incluye tumores malignos primarios (por ejemplo, Aquellos cuyas células no han migrado a sitios en el cuerpo del sujeto que no sean el sitio del tumor original) y tumores malignos secundarios (por ejemplo, Aquellos que surgen de metástasis, la migración de células tumorales a sitios secundarios que son diferentes del sitio del tumor original).
Varios aspectos de la invención se describen con más detalle en las siguientes secciones y subsecciones. 45
LRP6 y la vía de señalización de Wnt
La invención se refiere a anticuerpos contra LRP6 y a usos de los mismos. La inhibición de la señalización Wnt por moléculas dirigidas a LRP6 conduce a una pérdida de señalización Wnt canónica. Por lo tanto, el antagonismo de la función del receptor LRP6 con un anticuerpo inhibirá la señalización de Wnt y ayudará en enfermedades asociadas con la señalización de Wnt canónica, por ejemplo, cáncer. En particular, los anticuerpos contra LRP6 pueden aumentar o disminuir específicamente la señalización mediada por las proteínas de clase Wnt1 o Wnt3a en diferentes situaciones de enfermedad.
55 La regulación alterada de la vía de señalización de Wnt/β-catenina se ha relacionado con diversas enfermedades humanas, como el cáncer y los trastornos óseos. Las moléculas que restablecen el equilibrio de la señalización de Wnt en estas enfermedades podrían tener potencial terapéutico. Utilizando la selección basada en fagos, se han identificado anticuerpos contra LRP6 que inhiben o mejoran la señalización de Wnt. Sorprendentemente, se han identificado dos clases de anticuerpos antagonistas de LRP6. Una clase de anticuerpos inhibe específicamente las proteínas Wnt representadas por Wnt1, mientras que la segunda clase inhibe específicamente las proteínas Wnt representadas por Wnt3a. Los experimentos de mapeo de epítopos indican que los anticuerpos contra LRP6 específicos de Wnt1 y específicos de Wnt3a se unen a la primera hélice y la tercera hélice de LRP6 respectivamente, lo que sugiere que las proteínas Wnt1 y Wnt3a se unen a diferentes hélices de LRP6 (véase WO 2009/056634) La caracterización adicional del dominio Propulsor 3 de LRP6 identificó residuos en este dominio
65 responsables de la interacción con los anticuerpos. Los sitios de unión a anticuerpos dentro de la región YWTD-EGF de Propulsor 3 se identificaron usando una espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno-deuterio (HDx) y
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SEQ ID NUMBER
imagen12 Región de Ab Secuencia
MOR08168 Prop1
imagen13 imagen14 imagen15
(Chothia)
imagen16 imagen17 imagen18
SEQ ID NO: (Chothia)
9 HCDR3 LGATANNIRYKFMDV
SEQ ID ND: (Chothia)
10 LCDR1 DSLRNK
SEQ ID ND: (Chothia)
11 LCDR2 KN
SEQ ID NO: (Chothia)
12 LCDR3 VDGQKSL
SEQ ID No:13
imagen19 VL imagen20
SEQ ID NO:14
imagen21 VH imagen22
SEQ ID NO:15
imagen23 ADN VL imagen24
SEQ ID NO:16
imagen25 ADN VH imagen26
imagen27
imagen28 imagen29 TAGCTCA
SEQ ID NO:17
imagen30 ligera Lambda imagen31
SEQ ID NO:18
imagen32 Pesada IgG1 LALA imagen33
SEQ ID NUMBER
imagen34 Región de Ab Secuencia
MOR08168 Prop1
imagen35 imagen36 imagen37
SEQ ID NO: 19
imagen38 ADN Light Lambda imagen39
SEQ ID NO: 20
imagen40 ADN pesado IgG1 LALA imagen41
MDR08545 Prop1
imagen42 imagen43
SEQ ID NO: 21 (Kabat)
HCDR1 VNGMH
SEQ ID NO: 22 (Kabat)
HCDR2 VIDGMGHTYYADSVKG
SEQ ID NO: 23 (Kabat)
HCDR3 YOYIKYGAFDP
SEQ ID NO: 24 (Kabat)
LCDR1 SGDNIGSKYVH
SEQ ID NO: 25 (Kabat)
LDCR2 GDSNRPS
SEQ ID NO: 26 (Kabat)
LCDR3 TRTSTPISGV
SEQ ID NO: 27 (Chothia)
HCDR1 GFTFSVN
SEQ ID ND: 28 (Chothia)
HCDR2 DGMGH
SEQ ID NO: 29 (Chothia)
HCDR3 VDYIKYGAFDP
SEQ ID NO: 30 (Chothia)
LCDR1 DNIGSKY
MDR08545 Prop1
imagen44 imagen45
SEQ ID ND: 31 (Chothia)
LDCR2 GDS
SEQ ID NO: 32 (Chothia)
LCDR3 TSTPTSG
SEQ ID ND:33
VL imagen46
SEQ ID NO:34
VH imagen47
SEQ ID NO:35
VL de la línea germinal imagen48
SEQ ID ND:36
VH de la línea germinal imagen49
SEQ ID NO:37
ADN VL imagen50
SEQ ID ND:38
ADN VH imagen51
SEQ ID ND:39
Lambda ligera imagen52
SEQ ID ND:40
Fab pesada imagen53
MDR08545 Prop1
imagen54 imagen55
SEQ ID NO:41
ADN lambda ligera imagen56
imagen57
imagen58 imagen59
SEQ ID ND:42
ADN Fab pesada imagen60
SEQ ID NO:43
VL de la línea germinal imagen61
SEQ ID NO:44
VH de la línea germinal imagen62
SEQ ID NO:45
ADN VL de la línea germinal imagen63
SEQ ID NO:46
ADN VH de la línea germinal imagen64
MOR06706 Prop1
imagen65 imagen66 imagen67
MOR06706 Prop1
imagen68 imagen69 imagen70
SEQ ID NO: (Kabat)
47 HCDR1 imagen71 DYAIH
SEQ ID NO: (Kabat)
48 HCDR2 imagen72 GISYSGSSTHYADSVKG
SEQ ID NO: (Kabat)
49 HCDR3 imagen73 GSHGNIMAKRVFDF
SEQ ID NO: (Kabat)
50 LCDR1 imagen74 SGDNIRKKYVY
SEQ ID NO: (Kabat)
S1 LDCR2 imagen75 EDSKRPS
SEQ ID NO: (Kabat)
52 LCDR3 imagen76 STADSGINNGV
SEQ ID NO: (Chothia)
53 HCDR1 imagen77 GFTFSDY
SEQ ID NO: (Chothia)
54 HCDR2 imagen78 SYSGSS
SEQ ID NO: (Chothia)
55 HCDR3 imagen79 GSHGNIMAKRYFDF
SEQID NO: (Chothia)
56 LCDR1 imagen80 DNIRKKY
SEQ ID NO: (Chothia)
57 LDCR2 imagen81 EDS
SEQ ID NO: (Chothia)
58 LCDR3 imagen82 ADSGINNG
SEQ ID NO:59
imagen83 VL imagen84 imagen85
SEQ ID NO:60
imagen86 VH imagen87 imagen88
SEQ ID ND:61
imagen89 VL De la germinal línea imagen90
SEQ ID ND:62
imagen91 VH De la germinal línea imagen92
SEQ ID NO:63
imagen93 ADN VL imagen94 imagen95
MOR06706 Prop1
imagen96 imagen97
imagen98
imagen99 imagen100
SEQ ID NO:64
ADN VH imagen101
SEQ ID NO:65
Lambda ligera imagen102
SEQ ID NO:66
IgG1 LALA pesada imagen103
SEQ ID NO:67
ADN lamda pesada imagen104
SEQ ID NO:68
ADN IgG1 LALA pesada imagen105
imagen106
imagen107 imagen108
MOR06706 Prop1
imagen109 imagen110 imagen111
imagen112
imagen113 imagen114 imagen115
MOR06475 Prop3
imagen116 imagen117
SEQ ID NO: 69 (Kabat)
HCDR1 NRGGGVG
SEQ ID NO: 70 (Kabat)
HCDR2 WIDWDDOKSYSTSLKT
SEQ ID NO: 71 (Kabat)
HCDR3 MHLPLVFDS
SEQ ID NO: 72 (Kabat)
LCDR1 RASQFIGSRYLA
SEQ ID NO: 73 (Kabat)
LDCR2 GASNRAT
SEQ ID NO: 74 (Kabat)
LCDR3 QQYYDYPQT
SEQ ID NO: 75 (Chothia)
HCDR1 GFSLSNRGG
SEQ ID NO: 76 (Chothia)
HCDR2 DWDDD
SEQ ID NO: 77 (Chothia)
HCDR3 MHLPLVFDS
SEQ ID NO: 78 (Chothia)
LCDR1 SQFIGSRY
SEQ ID NO: 79 (Chothia)
LDCR2 GAS
SEQ ID NO: 80 (Chothia)
LCDR3 YYDYPQ
SEQ ID NO:81
VL imagen118
SEQ ID NO:82
VH imagen119
SEQ ID NO:83
ADN VL imagen120
MOR06475 Prop3
imagen121 imagen122
imagen123
imagen124 imagen125
imagen126
imagen127 imagen128
SEQ ID NO:84
ADN VH imagen129
SEQ ID NO:85
Kappa ligero imagen130
SEQ ID NO:86
Pesada IgG1 LALA imagen131
SEQ ID NO:87
ADN Light kappa imagen132
SEQ ID NO:88
ADN pesado IgG1 LALA imagen133
MOR06475 Prop3
imagen134 imagen135 imagen136
imagen137
imagen138 imagen139 imagen140
SEQ ID ND:89
VH De la línea germinal imagen141 imagen142
SEQ ID NO:90
VL De la línea germinal imagen143 imagen144
SEQ ID NO:91
ADN VH De la línea germinal imagen145 imagen146
imagen147
imagen148 imagen149 imagen150
SEQ ID ND:92
ADN VL De la línea germinal imagen151 imagen152
MOR08193 Prop3
imagen153 imagen154
SEQ ID ND: 93 (Kabat)
HCDR1 NRGGGVG
SEQ ID ND: 94 (Kabat)
HCDR2 WIDWDDDKSYSTSLKT
SEQ ID ND: 9S (Kabat)
HCDR3 MHLPLVFDS
SEQ ID ND: 96 (Kabat)
LCDR1 RASQFIGSRYLA
SEQ ID ND: 97 (Kabat)
LDCR2 GASNRAT
MOR08193 Prop3
imagen155 imagen156
SEQ ID NO: 98 (Kabat)
LCDR3 imagen157 QQYWSIPIT
SEQ ID ND: 99 (Chothia)
HCDR1 imagen158 GFSLSNRGG
SEQ ID ND: 100 (Chothia)
HCDR2 imagen159 DWDDD
SEQ ID NO: 101 (Chothia)
HCDR3 imagen160 MHLPLVFDS
SEQ ID ND: 102 (Chothia)
LCDR1 imagen161 SQFIGSRY
SEQ ID NO: 103 (Chothia)
LDCR2 imagen162 GAS
SEQ ID ND: 104 (Chothia)
LCDR3 imagen163 YWSIPI
SEQ ID NO:105
VL imagen164 imagen165
SEQ ID ND:106
VH imagen166 imagen167
SEQ ID NO:107
VL De la germinal línea imagen168
SEQ ID NO:108
VH De la germinal línea imagen169
SEQ ID NO:109
ADN VL imagen170 imagen171
imagen172
imagen173 imagen174
SEQ ID NO:110
ADN VH imagen175 imagen176
MOR08193 Prop3
imagen177 imagen178
imagen179
imagen180 imagen181
SEQ ID ND:111
Kappa ligero imagen182
SEQ ID ND:112
Pesada Fab imagen183
SEQ ID NO:113
ADN Light kappa imagen184
SEQ ID NO:114
ADN Pesada Fab imagen185
MOR08473 Prop3
imagen186 imagen187 imagen188
SEQ ID ND: 115 (Kabat)
HCDR1 imagen189 SYGMS
SEQ ID NO: 116 (Kabat)
HCDR2 imagen190 NISNDGHYTYVADSVKG
SEQ ID ND: 117 (Kabat)
HCDR3 imagen191 FQASYLDIMDY
SEQ ID NO: 118 (Kabat)
LCDR1 imagen192 SGDNIGSKYVH
SEQ ID ND: 119 (Kabat)
LDCR2 imagen193 NDSNRPS
SEQ ID ND: 120 (Kabat)
LCDR3 imagen194 QAWGDNGTRV
SEQ ID NO: 121 (Chothia)
HCDR1 imagen195 GFTFSSY
SEQ ID ND: 122 (Chothia)
HCDR2 imagen196 SNDGHY
MOR08473 Prop3
imagen197 imagen198
SEQ ID ND: 123 (Chothia)
HCDR3 imagen199 FQASVLDIMDY
SEQ ID NO: 124 (Chothia)
LCDR1 imagen200 DNIGSKY
SEQ ID ND: 125 (Chothia)
LDCR2 imagen201 NDS
SEQ ID ND: 126 (Chothia)
LCDR3 imagen202 WGDNGTR
SEQ ID ND:127
VL imagen203 imagen204
SEQ ID ND:128
VH imagen205 imagen206
SEQ ID NO:129
VL De la germinal línea imagen207
SEQ ID NO:130
VH De la germinal línea imagen208
SEQ ID NO:131
ADN VL imagen209 imagen210
SEQ ID NO:132
ADN VH imagen211 imagen212
SEQ ID NO:133
Ligera lambda imagen213 imagen214
SEQ ID NO:134
Pesada Fab imagen215 imagen216
MOR08473 Prop3
imagen217 imagen218
imagen219
imagen220 imagen221
SEQ ID NO:135
ADN Ligera lambda imagen222
SEQ ID NO:136
ADN Pesada Fab imagen223
imagen224
imagen225 imagen226
SEQ ID ND:137
VL De la línea germinal imagen227
SEQ ID ND:138
VH De la línea germinal imagen228
SEQ ID NO:139
ADN VL De la línea germinal imagen229
SEQ ID ND:140
ADN VH De la línea germinal imagen230
MOR08473 Prop3
imagen231 imagen232
imagen233
imagen234 imagen235
Construcción biparatópica MOR0647S
imagen236 imagen237
SEQ ID ND:141
ADN VL(GGGGS) 3-VH scFv imagen238
SEQ ID NO:142
VL(GGGGS) 3-VH scFv imagen239
SEQ ID ND:143
ADN VL-(GG6GS) 4-VH scFv imagen240
SEQ ID ND:144
VL(GGGGS) 4-VH scFv imagen241
SEQ ID NO:145
ADN VH(GGGGS) 3-VL scFv imagen242
SEQ ID NO:146
VH(GGGGS) 3-VL scFv imagen243
Construcción biparatópica MOR0647S
imagen244 imagen245
imagen246
imagen247 imagen248
SEQ ID NO:147
ADN VH(GGGGS) 4-VL scFv imagen249
SEQ ID ND:148
VH(GGGGS) 4-VL scFv imagen250
MOR08168
imagen251 imagen252
SEQ ID NO:149
ADN VL(GGGGS) 3-VH scFv imagen253
SEQ ID ND:150
VL-(GGGGS) 3-VH scFv imagen254
SEQ ID NO:151
ADN VL(GGGGS) 4-VH scFv imagen255
SEQ ID NO:152
VL-(GGGGS) 4-VH scFv imagen256
MOR08168
imagen257 imagen258 imagen259
SEQ NO:153
ID ADN VH(GGGGS) 3-VL scFv imagen260
SEQ NO:154
ID VH-(GGGGS) 3-VL scFv imagen261
SEQ ND:155
ID ADN VH(GGGGS) 4-VL scFv imagen262
SEQ ND:156
ID VH-(GGGGS) 4-VL scFv imagen263
MOR08545
imagen264 imagen265
SEQ NO:157
ID ADN VL(GGGGS) 3-VH scFv imagen266
SEQ ND:158
ID VL-(GGGG5) 3-VH scFv imagen267
SEQ NO:159
ID ADN VL(GGGG5) 4-VH scFv imagen268
MOR08545
imagen269 imagen270
imagen271
imagen272 imagen273
SEQ ID NO:160
VL-(GGGG5) 4-VH scFv imagen274
SEQ ID ND:161
ADN VH(GGGGS) 3-VL scFv imagen275
SEQ ID NO:162
VH-(GGGGS) 3-VL scFv imagen276
SEQ ID NO:163
ADN VH(GGGGS) 4-VL scFv imagen277
SEQ ID NO:164
VH-(66GGS) 4-VL scFv imagen278
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen279 imagen280
SEQ ID NO:165
ADN pesado MDR08168 hIgG1 LALA MDR06475 imagen281
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen282 imagen283
imagen284
scFv imagen285
SEQ ID NO:166
Pesado MOR08168 hIgG1 LALA MOR0647S scFv imagen286
imagen287
imagen288 imagen289
SEQ ID NO:167
VL MDR08168 imagen290
SEQ ID NO:168
ADN VL MOR08168 imagen291
SEQ ID ND:169
ADN Light lambda MOR08168 imagen292
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen293 imagen294
imagen295
imagen296 imagen297
SEQ ID ND:170
Ligera lambda MOR08168 imagen298
SEQ ID NO:171
Pesado MOR08168 hIgG1 LALA (sin K) ScFv MOR06475 imagen299
SEQ ID NO:172
ADN pesado MOR08168 hIgG1 LALA (sin K) MOR0647S scFv imagen300
imagen301
imagen302 imagen303
SEQ ID NO:173
Pesada MOR08168 hIgG1 LALA ScFv MOR06475 (DP a DA) imagen304
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen305 imagen306
imagen307
imagen308 imagen309
SEQ ID NO:174
ADN pesado MOR08168 hIgG1 LALA ScFv MOR06475 (DP a DA) imagen310
SEQ ID NO:175
Pesada MOR08168 hIgG1 LALA ScFv MOR06475 (DP a TA) imagen311
imagen312
imagen313 imagen314
SEQ ID NO:176
ADN pesado MDR08168 hIgG1 imagen315
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen316 imagen317
imagen318
LALA ScFv MOR06475 (DP a TA) imagen319
SEQ ID NO:177
Ligera ScFv MOR06475 MDR08168 lambda imagen320
SEQ ID NO:178
ADN Ught ScFv MOR06475 MOR08168 lambda imagen321
imagen322
imagen323 imagen324
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen325 imagen326
imagen327
imagen328 imagen329
SEQ ID ND:179
VH MDR08168 imagen330
SEQ ID NO:180
ADN VH MDR08168 imagen331
SEQ ID NO:181
Pesado MOR08168 hIgG1 LALA imagen332
SEQ ID NO:182
ADN pesado MOR08168 hIgG1 LALA imagen333
SEQ ID NO:183
VL MOR06475 imagen334
SEQ ID NO:184
ADN VL MOR06475 imagen335
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen336 imagen337
imagen338
imagen339 imagen340
SEQ ID NO:185
Ligera MOR06475 kappa imagen341
SEQ ID NO:286
ADN Light MOR06475 kappa imagen342
SEQ ID NO:187
MDR06475 pesado hIgG1LALA MDR08168 scFv (VH-3-VL) imagen343
SEQ ID NO:188
ADN pesado MOR06475 hIgG1LALA ScFv MOR08168 (VH-3-VL) imagen344
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen345 imagen346
imagen347
imagen348 imagen349
SEQ ID NO:189
Pesada MDR06475 hIgG1 LALA ScFv MOR08168 (VH-4-VL) imagen350
SEQ ID NO:190
ADN pesado MOR06475 hIgG1 LALA ScFv MOR08168 (VH4-VL) imagen351
imagen352
imagen353 imagen354
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen355 imagen356
imagen357
imagen358 imagen359
SEQ ID NO:191
VL MOR08168wt imagen360
SEQ ID ND:192
ADN VL MDR08168 wt imagen361
SEQ ID ND:193
Light lambda MDR08168 wt imagen362
SEQ ID ND:194
ADN Light lambda MOR08168 wt imagen363
SEQ ID ND;195
Pesada MDR08168IgG 1LALA_6475sc Fv wt imagen364
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen365 imagen366
imagen367
imagen368 imagen369
SEQ ID NO:196
ADN pesado MDR08168IgG 1LALA_6475sc Fv wt imagen370
imagen371
imagen372 imagen373
SEQ ID ND:197
VL MOR08168 DI imagen374
SEQ ID NO:198
ADN VL MOR08168 DI imagen375
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen376 imagen377
SEQ ID ND:199
Ligera lambda MOR08168 DI imagen378
SEQ ID ND:200
ADN Light lambda MORD8168 DI imagen379
SEQ ID NO:201
Pesado MOR08168IgG 1LALA_6475sc Fv DI imagen380
SEQ ID NO:202
ADN pesado MOR08168IgG 1LALA_6475sc imagen381
imagen382
Fv DI imagen383
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen384 imagen385
imagen386
imagen387 imagen388
SEQ ID NO:203
VL MOR08168 GL imagen389
SEQ ID NO:204
ADN VL MOR08168 GL imagen390
SEQ ID NO:205
Light lambda MOR08168 GL imagen391
SEQ ID NO:206
ADN Light lambda MOR08168 GL imagen392
SEQ ID NO:207
Pesado imagen393
Biparatópico MOR08168/MOR0647S
imagen394 imagen395
imagen396
MOR08168IgG 1LALA_6475sc Fv GL imagen397
SEQ ID NO:208
ADN pesado MOR08168IgG 1LALA_6475sc FvGL imagen398
Otros anticuerpos descritos en el presente documento, incluyen aquellos en los que los aminoácidos o ácidos nucleicos que codifican los aminoácidos han sido mutados, pero tienen al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o
5 98 % de identidad con las secuencias descritas en la Tabla 1 En algunas realizaciones, incluye secuencias de aminoácidos mutantes en las que no se han mutado más de 1, 2, 3, 4 o 5 aminoácidos en las regiones variables cuando se comparan con las regiones variables representadas en la secuencia descrita en la Tabla 1, conservando al mismo tiempo sustancialmente la misma actividad terapéutica.
10 Dado que cada uno de estos anticuerpos se puede unir a LRP6, las secuencias VH, VL, cadena ligera de longitud completa y cadena pesada de longitud completa (secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótidos que codifican las secuencias de aminoácidos) se pueden "mezclar y combinar" para crear otras Anticuerpos LRP6. Dichos anticuerpos contra LRP6 "mixtos y apareados" se pueden analizar usando los ensayos de unión conocidos en la materia (por ejemplo, ELISA y otros ensayos descritos en la sección de Ejemplo). Cuando estas cadenas se
15 mezclan y se combinan, una secuencia VH de un emparejamiento VH/VL particular debe reemplazarse con una secuencia VH estructuralmente similar. Del mismo modo, una secuencia de cadena pesada de longitud completa desde un emparejamiento de cadena ligera de longitud completa/longitud completa particular debería reemplazarse por una secuencia de cadena pesada de longitud completa estructuralmente similar. Del mismo modo, una secuencia VL de un emparejamiento VH/VL particular debería reemplazarse con una secuencia VL estructuralmente
imagen399
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Claims (1)

  1. imagen1
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