ES2677644T3 - Inhibidores macrocíclicos de la serina proteasa de la hepatitis C - Google Patents

Inhibidores macrocíclicos de la serina proteasa de la hepatitis C Download PDF

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ES2677644T3 ES14181565.4T ES14181565T ES2677644T3 ES 2677644 T3 ES2677644 T3 ES 2677644T3 ES 14181565 T ES14181565 T ES 14181565T ES 2677644 T3 ES2677644 T3 ES 2677644T3
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Yat Sun Or
Sable H. Wagaw
Ken Engstrom
Tim Grieme
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Jianzhang Mei
Keith F. Mcdaniel
Hui-Ju Chen
Jason P. Shanley
Dale J. Kempf
David J. Grampovnik
Yonghua Gai
Ying Sun
Dong Liu
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Abstract

Una composición farmacéutica, que comprende: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5 -metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida o una sal aceptable farmacéuticamente de esta en combinación con un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente; y (a) un agente antiviral o una sal aceptable farmacéuticamente de este; o (b) un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa o una sal aceptable farmacéuticamente de este; en donde: el agente antiviral comprende uno o más inhibidores de un objetivo en el ciclo de vida del VHC seleccionado del grupo que consiste en helicasa, polimerasa, metaloproteasa, CD81, ciclofilina NS5A y el sitio interno de entrada al ribosoma; y el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa es ritonavir.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores macrodclicos de la serina proteasa de la hepatitis C Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos num. de serie 61/191,725, presentada el 11 de Septiembre de 2008, y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos num. de serie 61/209,689, presentada el 10 de Marzo de 2009.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de nuevos macrociclos que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC) para su uso en el tratamiento de las infecciones por el vHc. Mas particularmente, la invencion se refiere a composiciones que contienen compuestos macrodclicos y a dicho compuesto para el uso en metodos de tratamiento del VHC.
Antecedentes de la invencion
El VHC es la causa principal de hepatitis no A, no B, y es un problema de salud publica cada vez mas grave, tanto en el mundo desarrollado como en el mundo en vfas de desarrollo. Se estima que el virus infecta a mas de 200 millones de personas en todo el mundo, lo que supera en casi cinco veces el numero de individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes infectados con el VHC, debido al alto porcentaje de individuos afectados con infecciones cronicas, tienen un riesgo elevado de desarrollar cirrosis hepatica, posterior carcinoma hepatocelular y enfermedad hepatica terminal. El VHC es la causa mas prevalente de cancer hepatocelular y es la causa de que los pacientes requieran trasplantes de tugado en el mundo occidental.
Existen barreras considerables para el desarrollo de terapias anti-VHC, que incluyen, pero no se limitan a, la persistencia del virus, la diversidad genetica del virus durante la replicacion en el huesped, la alta tasa de incidencia de los virus que desarrollan mutantes resistentes a farmacos, y la falta de sistemas de cultivo infecciosos reproducibles y de modelos animales pequenos para la replicacion y la patogenesis del VHC. En la mayona de los casos, dado el curso leve de la infeccion y la biologfa compleja del tugado, deben considerarse cuidadosamente los farmacos antivirales, que probablemente tengan efectos colaterales significativos.
El documento WO2004/093798A2 describe composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores macrodclicos de quinoxalinilo de la serina proteasa para su administracion a un sujeto que padece infeccion por el VHC.
Breve descripcion de la invencion
De acuerdo con una primera modalidad, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende:
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-W-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxamida o una sal aceptable farmaceuticamente de esta en combinacion con un portador o excipiente aceptable farmaceuticamente; y
(a) un agente antiviral o una sal aceptable farmaceuticamente de este; o
(b) un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa o una sal aceptable farmaceuticamente de este; en donde:
el agente antiviral comprende uno o mas inhibidores de un objetivo en el ciclo de vida del VHC seleccionado del grupo que consiste en helicasa, polimerasa, metaloproteasa, CD81, ciclofilina NS5Ay el sitio interno de entrada al ribosoma; y
el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa es ritonavir.
De acuerdo con una segunda modalidad, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la infeccion por el VHC en un sujeto, que comprende:
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-W-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxamida o una sal aceptable farmaceuticamente de esta en combinacion con un portador o excipiente aceptable farmaceuticamente; y
(a) un agente antiviral o una sal aceptable farmaceuticamente de este; o
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(b) un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa o una sal aceptable farmaceuticamente de este; en donde:
el agente antiviral comprende uno o mas inhibidores de un objetivo en el ciclo de vida del VHC seleccionado del grupo que consiste en helicasa, polimerasa, metaloproteasa, CD81, NS5A, ciclofilina y el sitio interno de entrada al ribosoma; y
el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa es ritonavir.
Description detallada de la invention
imagen1
El compuesto abarcado porla invencion es el compuesto siguiente:
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxamida.
La presente descripcion proporciona una composition farmaceutica que comprende una cantidad con eficacia terapeutica del compuesto abarcado por la invencion como se describio anteriormente, o una sal aceptable farmaceuticamente de este, en combination con un portador o excipiente aceptable farmaceuticamente. Mas en particular, de acuerdo con una primera modalidad, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende:
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxamida o una sal aceptable farmaceuticamente de esta en combinacion con un portador o excipiente aceptable farmaceuticamente; y
(a) un agente antiviral o una sal aceptable farmaceuticamente de este; o
(b) un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa o una sal aceptable farmaceuticamente de este; en donde:
el agente antiviral comprende uno o mas inhibidores de un objetivo en el ciclo de vida del VHC seleccionado del grupo que consiste en helicasa, polimerasa, metaloproteasa, CD81, ciclofilina NS5Ay el sitio interno de entrada al ribosoma; y
el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa es ritonavir.
Ademas, de acuerdo con una segunda modalidad, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la infection por el VHC en un sujeto, que comprende:
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]-pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxamida o una sal aceptable farmaceuticamente de esta en combinacion con un portador o excipiente aceptable farmaceuticamente; y
(a) un agente antiviral o una sal aceptable farmaceuticamente de este; o
(b) un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa o una sal aceptable farmaceuticamente de este; en donde:
el agente antiviral comprende uno o mas inhibidores de un objetivo en el ciclo de vida del VHC seleccionado del grupo que consiste en helicasa, polimerasa, metaloproteasa, CD81, NS5A, ciclofilina y el sitio interno de entrada al ribosoma; y
el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa es ritonavir.
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De acuerdo con modalidades preferidas, las composiciones farmaceuticas de la primera o la segunda modalidad de la presente invencion pueden contener, ademas, uno o mas agentes anti-VHC diferentes. Los ejemplos de agentes anti- VHC incluyen, pero no se limitan a, a-interferon; p-interferon; a-interferon pegilado; lambda-interferon pegilado; ribavirina; viramidina; R-5158; nitazoxanida; amantadina; Debio-025, NIM-811; inhibidores de la polimerasa del VHC tales como R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH- 916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 o GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; inhibidores de la entrada del VHC, de la helicasa o del sitio interno de entrada al ribosoma; u otros inhibidores de la replicacion del VHC tales como GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, o AZD2836. Para mas detalles, ver S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); los documentos WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); la patente de Estados Unidos US5861297 (1999); y la patente de Estados Unidos US2002/0037998 (2002).
De acuerdo con una modalidad preferida adicional, las composiciones farmaceuticas de la primera y la segunda modalidad de la presente invencion pueden contener ademas otro inhibidor de proteasas del VHC, tal como telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136 o IDX316.
En otras modalidades preferidas, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende ademas interferon pegilado, otro agente antiviral, antibacteriano, antifungico o anticancengeno, o un inmunomodulador, y/o que comprende ademas un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa o una sal aceptable farmaceuticamente de este. En ciertas modalidades, el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa es ritonavir.
En otro aspecto, la invencion proporciona el compuesto de la invencion para su uso como un agente para evitar o tratar una infeccion viral. En otro aspecto, la presente descripcion se refiere al uso del compuesto de la invencion para producir un agente para evitar o tratar la infeccion por hepatitis C. La presente invencion contempla, ademas, el uso de un solvato (por ejemplo, hidrato) del compuesto de la invencion para producir composiciones farmaceuticas para evitar o tratar la infeccion por hepatitis C. Como se usa en la presente descripcion, "solvato" se refiere a la asociacion ffsica del compuesto de la invencion con una o mas moleculas de solvente, ya sean organicas o inorganicas. Esta asociacion ffsica a menudo incluye enlaces de hidrogeno. En ciertos casos, el solvato es capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o mas moleculas de solvato se incorporan en la red cristalina del solido cristalino.
Los compuestos o composiciones farmaceuticas de la invencion se administran con ritonavir, ya sea simultanea o secuencialmente. En ciertas modalidades, se administra un compuesto o una composicion farmaceutica de la invencion en la misma composicion que el ritonavir. En otra modalidad, un compuesto o una composicion farmaceutica de este de la invencion se administra en una composicion diferente al ritonavir.
De acuerdo con la invencion, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden comprender, ademas, inhibidor(es) de otros objetivos en el ciclo de vida del VHC, que incluyen, pero no se limitan a, helicasa, polimerasa, metaloproteasa, CD81, NS5A, ciclofilina, y el sitio interno de entrada al ribosoma (IRES, porsus siglas en ingles).
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son para su uso en metodos que pueden incluir ademas la administracion de un agente terapeutico adicional, lo que incluye otro agente antiviral o un agente anti-VHC como se describio anteriormente. El agente adicional puede coadministrarse (tal como administrarse simultaneamente o administrarse secuencialmente) con el compuesto (o una sal aceptable farmaceuticamente de este) o una composicion farmaceutica de la presente invencion. El(los) agente(s) adicional(es) y el compuesto (o una sal aceptable farmaceuticamente de este) de la presente invencion puede(n) formularse en la misma composicion, o en composiciones diferentes, pero coadministrarse simultanea o secuencialmente. Los metodos en la presente descripcion pueden incluir, ademas, la etapa de identificar que el sujeto necesita tratamiento para la infeccion por hepatitis C. La identificacion puede ser por medios subjetivos (por ejemplo, determinacion del proveedor de atencion medica) u objetivos (por ejemplo, prueba diagnostica).
La presente invencion es para su uso en metodos en los que el paciente que se trata se infecta preferentemente con el genotipo 1 del VHC (por ejemplo, genotipo 1a o 1b). Los pacientes infectados con otros genotipos del VHC, tales como los genotipos 2, 3, 4, 5 o 6, pueden tratarse, ademas, con el compuesto o una composicion farmaceutica de la presente invencion.
Una modalidad adicional de la presente descripcion incluye metodos de tratamiento de muestras biologicas mediante el contacto de las muestras biologicas con los compuestos de la presente invencion.
Aun otro aspecto de la presente descripcion es un proceso de fabricacion de cualquiera de los compuestos definidos en la presente descripcion mediante el empleo de cualquiera de los medios de smtesis definidos en la presente descripcion.
Definiciones
Se enumeran mas abajo las definiciones de diversos terminos usados para describir la presente descripcion y la invencion abarcada por estos. Estas definiciones se aplican a los terminos tal como se usan en toda esta especificacion y las
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reivindicaciones, a menos que se limite de cualquier otra manera en casos espedficos, ya sea individualmente o como parte de un grupo mas grande. El numero de atomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo puede indicarse con el prefijo "Cx-Cy," donde x es el mmimo y y es el numero maximo de atomos de carbono en el sustituyente.
El prefijo "halo" indica que el sustituyente al que se une el prefijo se sustituye con uno o mas radicales halogeno seleccionados independientemente. Por ejemplo, "haloalquilo" significa un sustituyente alquilo en donde al menos un radical hidrogeno se reemplaza con un radical halogeno.
Si un elemento de enlace en una estructura representada esta "ausente", entonces el elemento izquierdo en la estructura representada se une directamente al elemento derecho en la estructura representada. Por ejemplo, si una estructura qmmica se representa como X-L-Y en donde L esta ausente, entonces la estructura qmmica es X-Y.
El termino "alquilo", como se usa en la presente descripcion, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada saturado que contiene tfpicamente de 1 a 20 atomos de carbono. Por ejemplo, un "alquilo C1-C6" o "alquilo Ci- C8" contiene de uno a seis, o de uno a ocho, atomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo, octilo y similares.
El termino "alquenilo", como se usa en la presente descripcion, denota un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene uno o mas dobles enlaces y tfpicamente de 2 a 20 atomos de carbono. Por ejemplo, un "alquenilo C2-C6" o "alquenilo C2-C8" contiene de dos a seis, o de dos a ocho atomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, heptenilo, octenilo y similares.
El termino "alquinilo", como se usa en la presente descripcion, denota un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o mas triples enlaces y tfpicamente de 2 a 20 atomos de carbono. Por ejemplo, un "alquinilo C2-C6" o "alquinilo C2-C8" contiene de dos a seis, o de dos a ocho atomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 1 -butinilo, heptinilo, octinilo y similares.
El termino "alquileno" se refiere a un grupo divalente derivado de una cadena hidrocardlica lineal o ramificada saturada que contiene tfpicamente de 1 a 20 atomos de carbono, mas tfpicamente de 1 a 8 atomos de carbono, e incluso mas tfpicamente de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2- , -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y-CH2CH(CHa)CH2-.
El termino "alquenileno" se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado divalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Un grupo alquenileno contiene tfpicamente de 2 a 20 atomos de carbono, mas tfpicamente de 2 a 8 atomos de carbono, e incluso mas tfpicamente de 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenileno incluyen -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2- C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CHa)-, y -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CHa)-.
El termino "alquinileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado divalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, - C=C-, -C=C-CH2-, -CEC-CH2-CH2-, -CH2-CEC-CH2-, -CEC-CH(CHa)-, y -CH2-CeC-CH(CH2CH3)-.
El termino "cicloalquilo" denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbodclico monodclico o polidclico saturado. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2.2.1] heptilo y biciclo [2.2.2] octilo y similares.
Los terminos "carbociclo" o "carbodclico" o "carbociclilo" se refieren a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), saturado parcialmente (por ejemplo, "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o insaturado completamente (por ejemplo, "arilo") que contiene cero heteroatomos en los atomos del anillo y tfpicamente de 3 a 18 atomos de carbono en el anillo. Un carbociclilo puede ser, sin limitacion, un anillo unico, o dos o mas anillos fusionados, o anillos con puente o espiroanillos. Un carbociclilo puede contener, por ejemplo, de 3 a 14 miembros del anillo (es decir, carbociclilo C3-C14, tal como cicloalquilo C3-C14), de 3 a 10 miembros del anillo (es decir, carbociclilo C3-C10, tal como cicloalquilo 3-C10), de 3 a 8 miembros del anillo (es decir, carbociclilo C3-C8, tal como cicloalquilo C3-C8), o de a a 6 miembros del anillo (es decir, carbociclilo C3-C6, tal como cicloalquilo Ca-Ca). Un carbociclilo sustituido puede tener una geometria cis o trans. Los ejemplos representativos de grupos carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, fluorenilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, indenilo, isoindenilo, biciclodecanilo, antracenilo, fenantreno, benzonaftenilo (tambien conocido como "fenalenilo"), decalinilo y norpinanilo y similares. Un grupo carbociclilo puede unirse al resto molecular parental a traves de cualquier atomo de carbono sustituible del grupo.
El termino "arilo" se refiere a un carbociclilo aromatico que contiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos no limitantes de arilos incluyen fenilo, naftalenilo, antracenilo e indenilo y similares. Un grupo arilo puede conectarse al resto molecular parental a traves de cualquier atomo de carbono sustituible del grupo.
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El termino "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un residuo de alquilo unido a un anillo de arilo. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo y similares.
El termino "heteroarilo" significa un heterociclilo aromatico que contiene tipicamente de 5 a 18 atomos en el anillo. Un heteroarilo puede ser un anillo simple, o dos o mas anillos fusionados. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de cinco miembros incluyen imidazolilo; furanilo; tiofenilo (o tienilo o tiofuranilo); pirazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- y 1,3,4-oxadiazolilo; e isotiazolilo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de seis miembros incluyen piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; y 1,3,5-, 1,2,4-y 1,2,3-triazinilo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de anillo fusionado de 6/5 miembros incluyen benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de anillo fusionado de 6/6 miembros incluyen quinolinilo; isoquinolinilo; y benzoxazinilo (lo que incluye cinnolinilo y quinazolinilo).
El termino "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" se refiere a un residuo alquilo unido a un anillo heteroarilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, piridinilmetilo, pirimidiniletilo y similares.
El termino "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo no aromatico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un sistema fusionado bidclico o tridclico, donde (i) cada anillo contiene entre uno y tres heteroatomos seleccionados independientemente de oxfgeno, azufre y nitrogeno, (ii) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 dobles enlaces y cada anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, (iii) los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, (iv) el heteroatomo de nitrogeno puede cuaternizarse opcionalmente, y (iv) cualquiera de los anillos anteriores puede fusionarse a un anillo de benceno. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, [1,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo y similares.
Los terminos "heterodclico" o "heterociclo" o "heterociclilo" se refieren a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "heterocicloalquilo"), insaturado parcialmente (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o insaturado completamente (por ejemplo, "heteroarilo") que contiene tfpicamente de 3 a 18 atomos en el anillo, donde al menos uno de los atomos del anillo es un heteroatomo (es decir, nitrogeno, oxfgeno o azufre), y los atomos restantes del anillo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en carbono, nitrogeno, oxfgeno y azufre. Un grupo heterociclilo puede unirse al resto molecular parental a traves de cualquier atomo de carbono o nitrogeno sustituible en el grupo, siempre y cuando resulte en una molecula estable. Un heterociclilo puede ser, sin limitacion, un anillo unico, que contiene tfpicamente de 3 a 14 atomos en el anillo, de 3 a 8 atomos en el anillo, de 3 a 6 atomos en el anillo, o de 5 a 6 atomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de heterociclilos de anillo unico incluyen furanilo, dihidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditioilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, isoxazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo o diazepinilo. Un heterociclilo puede incluir, ademas, sin limitacion, dos o mas anillos fusionados entre sf, tales como, por ejemplo, naftiridinilo, tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo o piridopirimidinilo. Un heterociclilo puede comprender uno o mas atomos de azufre como miembros del anillo; y en algunos casos, el(los) atomo(s) de azufre se oxida(n) a SO o SO2. El(los) heteroatomo(s) de nitrogeno en un heterociclilo puede(n) o no cuaternizarse, y puede(n) o no oxidarse a N- oxido. Ademas, el(los) heteroatomo(s) de nitrogeno puede(n) estar o no N-protegido(s).
Los terminos "sustituido opcionalmente", "alquilo sustituido opcionalmente", "alquenilo sustituido opcionalmente", "alquinilo sustituido opcionalmente", "carbodclico sustituido opcionalmente", "arilo sustituido opcionalmente", "heteroarilo sustituido opcionalmente", "heterodclico sustituido opcionalmente" y cualquier otro grupo sustituido opcionalmente como se usa en la presente, se refiere a grupos que se sustituyen o no se sustituyen por reemplazo independiente de uno, dos o tres o mas atomos de hidrogeno con sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a:
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, amino protegido, alquilo -NH, alquenilo -NH, alquinilo -NH, cicloalquilo -NH, -arilo -NH, -heteroarilo -NH, - heterodclico -NH, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,
alquilo -O-, alquenilo -O-, alquinilo -O-, cicloalquilo -O-, arilo-O-, heteroarilo-O-, heterodclico-O-,
alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, cicloalquilo-C(O)-, arilo-C(O)-, heteroarilo-C(O)-, heterocicloalquilo-C(O)-
-CONH2, alquilo -CONH-, alquenilo -CONH-, alquinilo -CONH-, cicloalquilo-CONH-, arilo-CONH-, heteroarilo-CONH-, heterocicloalquilo-CONH-,
alquilo -OCO2-, alquenilo -OCO2-, alquinilo -OCO2-, cicloalquilo -OCO2-, arilo-OCO2-, heteroarilo-OCO2-, heterocicloalquilo-OCO2-, -OCONH2, alquilo -OCONH-, alquenilo -OCONH-, alquinilo -OCONH-, cicloalquilo -OCONH-, arilo-OCONH-, heteroarilo -OCONH-, heterociloalquilo-OCONH-,
alquilo -NHC(O)-, alquenilo -NHC(O)-, alquinilo -NHC(O)-, cicloalquilo -NHC(O)-, arilo-NHC(O)-, heteroarilo-NHC(O)-, heterocicloalquilo -nHc(O)-, alquilo-NHCO2-, alquenilo-NHCO2-, alquinilo-NHCO2-, cicloalquilo-NHCO2-, arilo-NHCO2-, heteroarilo-NHCO2-, heterocicloalquilo-NHCO2-, NHC(O)NH2, alquilo-NHC(O)NH-, alquenilo-NHC(O)NH-, alquenilo- NHC(O)NH-, cicloalquilo -NHC(O)NH-, arilo-NHC(O)NH-, heteroarilo-NHC(O)NH-, heterocicloalquilo -NHC(O)NH-,
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NHC(S)NH2, alquilo-NHC(S)NH-, alquenilo-NHC(S)NII-, alquinilo-NHC(S)NH-, cicloalquilo-NHC(S)NH-, arilo-NHC(S)NH-, heteroarilo-NHC(S)NH-, heterocicloalquilo-NHC(S)NH-, -NHC(NH)NH2, alquilo-NHC(NH)NH-, -alquenilo-NHC(NH)NH-, alquenilo-NHC(NH)NH-, cicloalquilo -NHC(NH)NH-, arilo-NHC(NH)NH-, heteroarilo-NHC(NH)NH-, heterocicloalquilo- NHC(NH)NH-, alquilo-NHC(NH)-, alquenilo -NHC(NH)-, alquenilo -NHC(NH)-, cicloalquilo -NHC(NH)-, arilo -NHC(NH)-, heteroarilo -NHc(nH)-, heterocicloalquilo -NHC(NH)-, alquilo HC(NH)-, alquenilo -NHC(NH)-, alquenilo -NHc(nh)-, cicloalquilo -NHC(NH)-, arilo -NHC(NH)-, heteroarilo-NHC(NH)-, heterocicloalquilo -NHC(NH)-,
alquilo -C(NH)NH-, alquenilo -C(NH)NH-, alquinilo -C(NH)NH-, cicloalquilo -C(NH)NH-, arilo-C(NH)NH-, heteroarilo- C(NH)NH-, heterocicloalquilo-C(NH)NH-,
alquilo -S(O)-, alquenilo-S(O)-, alquinilo-S(O)-, cicloalquilo-S(O)-, arilo-S(O)-, heteroarilo-S(O)-, heterocicloalquilo-S(O)- -SO2NH2, alquilo -SO2NH-, alquenilo -SO2NH-, alquinilo -SO2NH-, cicloalquilo -SO2NH-, arilo -SO2NH-, heteroarilo - SO2NH-, heterocicloalquilo-SO2NH-,
alquilo -NHSO2-, alquenilo -NHSO2-, alquinilo -NHSO2-, cicloalquilo -NHSO2-, arilo -NHSO2-, heteroarilo -NHSO2-, heterocicloalquilo -NHSO2-,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3, -alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbodclico, - heterodclico, polialcoxialquilo, polialcoxilo, -metoximetoxi, -metoxietoxilo, -SH, alquilo -S-, alquenilo -S-, alquinilo-S-, cicloalquilo -S-, arilo-S, heteroarilo-S-, heterocicloalquilo-S- o metiltiometilo.
Se entiende que los arilos, heteroarilos, carbodclicos, heterodclicos, alquilos y similares pueden sustituirse adicionalmente.
Los terminos "halo" y "halogeno", como se usan en la presente descripcion, se refieren a un atomo seleccionado de fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino "sujeto", como se usa en la presente descripcion se refiere a un mairnfero. Por lo tanto, un sujeto se refiere a, por ejemplo, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, conejillos de indias y similares. Preferentemente, el sujeto es un humano. Cuando el sujeto es un ser humano, el sujeto puede ser un paciente o un ser humano sano.
El termino "grupo activador de hidroxi", como se usa en la presente descripcion, se refiere a un resto qmmico labil que se conoce en la tecnica que activa un grupo hidroxilo de modo que se separara durante los procedimientos de smtesis tales como en reacciones de sustitucion o eliminacion. Los ejemplos de grupo activador de hidroxi incluyen, pero no se limitan a, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato y similares.
El termino "grupo saliente" o "LG, por sus siglas en ingles", como se usa en la presente descripcion, se refiere a cualquier grupo que sale en el curso de una reaccion qmmica que implica al grupo e incluye, pero no se limita a, halogeno, brosilato, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, grupos fosfonato, por ejemplo.
El termino "hidroxi protegido," como se usa en la presente descripcion, se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se definio anteriormente, que incluye grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo y metoximetilo, por ejemplo.
El termino "grupo protector de hidroxi", como se usa en la presente descripcion, se refiere a un resto qmmico labil que se conoce en la tecnica que protege un grupo hidroxi frente a reacciones indeseadas durante los procedimientos de smtesis. Despues de dicho(s) procedimiento(s) de smtesis, el grupo protector de hidroxi como se describe en la presente descripcion puede eliminarse selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi como se conocen en la tecnica se describen generalmente en T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edicion, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen benciloxicarbonilo, 4- nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil) etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoilo, metilo, t-butilo, 2,2,2- tricloroetilo, 2-trimetilsilil etilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo, parametoxibencildifenilmetilo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidrofurilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2,2,2-triehloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil) etoximetilo, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, y similares. Los grupos protectores de hidroxi preferidos para la presente descripcion son acetilo (Ac o -C(O)CH3), benzoilo (Bz o -C(O)C6H5) y trimetilsililo (TMS o -Si(CH3)3).
El termino "grupo protector de amino", como se usa en la presente descripcion, se refiere a un resto qmmico labil que se conoce en la tecnica que protege un grupo amino frente a reacciones indeseadas durante procedimientos de smtesis. Despues de dicho(s) procedimiento(s) de smtesis, el grupo protector de amino como se describe en la presente descripcion puede eliminarse selectivamente. Los grupos protectores de amino como se conocen en la tecnica se describen generalmente en T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Edicion, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
El termino "amino protegido", como se usa en la presente descripcion, se refiere a un grupo amino protegido con un grupo protector de amino como se definio anteriormente.
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El termino "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -N(RaRb), donde Ra y Rb son H o alquilo independientes.
El termino "acilo" incluye residuos derivados de acidos, que incluyen pero no se limitan a acidos carbox^licos, acidos carbamicos, acidos carbonicos, acidos sulfonicos y acidos fosforosos. Los ejemplos incluyen carbonilos alifaticos, carbonilos aromaticos, sulfonilos alifaticos, sulfinilos aromaticos, sulfinilos alifaticos, fosfatos aromaticos y fosfatos alifaticos. Los ejemplos de carbonilos alifaticos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, 2-fluoroacetilo, butirilo, 2-hidroxiacetilo y similares.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "sal aceptable farmaceuticamente" se refiere a aquellas sales de los compuestos formados por el proceso de la presente invencion que, dentro del alcance del buen criterio medico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y de animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica y similares, y son proporcionales a una relacion beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables farmaceuticamente se conocen bien en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y otros describen sales aceptables farmaceuticamente en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificacion finales de los compuestos de la invencion, o por separado mediante la reaccion de una funcion de base libre con un acido organico adecuado. Los ejemplos de sales aceptables farmaceuticamente incluyen, pero no se limitan a, sales de adicion de acido no toxicas o sales de un grupo amino formado con acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorico o con acidos organicos tales como acido acetico, acido maleico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico o acido malonico o mediante el uso de otros metodos usados en la tecnica tales como el intercambio ionico. Otras sales aceptables farmaceuticamente incluyen, pero no se limitan a, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi- etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato, y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinoterreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio o magnesio y similares. Otras sales aceptables farmaceuticamente incluyen, cuando es apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no toxicos formados mediante el uso de contraiones tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, sulfonato y sulfonato de arilo.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "ester aceptable farmaceuticamente" se refiere a esteres de los compuestos de la presente descripcion que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se degradan facilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o una sal de este. Los grupos ester adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de acidos carboxflicos alifaticos aceptables farmaceuticamente, particularmente acidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no mas de 6 atomos de carbono. Los ejemplos de esteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El termino "profarmacos aceptables farmaceuticamente" como se usa en la presente descripcion se refiere a los profarmacos de los compuestos de la presente descripcion que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y de animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica y similares, proporcionales a una relacion beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, asf como tambien las formas zwitterionicas, cuando sea posible, de los compuestos de la presente descripcion. "Profarmaco", como se usa en la presente descripcion, significa un compuesto que es capaz de convertirse in vivo por medios metabolicos (por ejemplo, mediante hidrolisis) para proporcionar cualquier compuesto delineado por las formulas de la presente descripcion. Se conocen diversas formas de profarmacos en la tecnica, por ejemplo, como se describe en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, y otros (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, y otros, (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capftulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, y otros, Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y siguientes (1988); Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); y Bernard Testa y Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. 2002).
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invencion son solo aquellas que resultan en la formacion de compuestos estables. El termino "estable", como se usa en la presente descripcion, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricacion y que mantienen la integridad del compuesto durante un penodo de tiempo suficiente para ser util para los fines detallados en la presente descripcion (por ejemplo, administracion terapeutica o profilactica a un sujeto).
Composiciones Farmaceuticas
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden una cantidad con eficacia terapeutica del compuesto de la presente invencion formulado junto con uno o mas portadores aceptables farmaceuticamente. Como se usa en la presente descripcion, el termino "portador aceptable farmaceuticamente" significa un relleno, diluyente, material
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encapsulante o auxiliar de formulacion de cualquier tipo solido, semisolido o Kquido, inerte y no toxico. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden administrate a seres humanos y otros animales por v^a oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topica (como mediante polvos, unguentos, o gotas), bucal, o como un aerosol oral o nasal.
Las formas de dosificacion lfquidas para la administracion oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elfxires aceptables farmaceuticamente. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua, alcohol u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etilico, alcohol isopropflico, etil carbonato, etil acetato, alcohol bendlico, bencil benzoato, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, polisorbato, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), mono- o di- gliceridos, glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acido graso del sorbitan, y mezclas de estos. Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir, ademas, adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes antioxidantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes. La forma de dosificacion lfquida puede encapsularse, ademas, en una capsula de gelatina, en donde el compuesto de la presente invencion puede disolverse en un portador aceptable farmaceuticamente que contiene, por ejemplo, uno o mas agentes solubilizantes (por ejemplo, polisorbato 80 y mono y digliceridos), y otros excipientes adecuados (por ejemplo, un antioxidante tal como ascorbilo palmitato, o un agente edulcorante o saborizante).
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones esteriles inyectables acuosas u oleaginosas pueden formularse de conformidad con la tecnica conocida mediante el uso de agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una suspension, solucion o emulsion inyectable esteril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo como una solucion en 1,3- butanodiol. Entre los vedculos y solventes aceptables que pueden emplearse estan el agua, la solucion de Ringer, U.S.P. y la solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspension. Para este proposito puede emplearse cualquier aceite fijo suave lo que incluye los mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como el acido oleico se usan en la preparacion de inyectables.
Para prolongar el efecto de un farmaco, a menudo es deseable ralentizar la absorcion del farmaco por inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del compuesto depende entonces de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada por via parenteral se logra mediante la disolucion o suspension del farmaco en un vedculo oleoso. Ademas, se contemplan en la presente invencion las formas de liberacion inmediata.
Las composiciones para la administracion rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mediante la mezcla de los compuestos de esta invencion con excipientes no irritantes adecuados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son solidos a temperatura ambiente pero lfquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las composiciones solidas de un tipo similar pueden emplearse, ademas, como rellenos en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azucar de leche asf como tambien polietilenglicoles de peso molecular alto y similares.
Los compuestos activos pueden estar, ademas, en forma microencapsulada con uno o mas excipientes como se indico anteriormente.
Las formas solidas de dosificacion de los comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras, y granulos pueden prepararse con revestimientos y capas tales como recubrimientos entericos, recubrimientos de liberacion controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. En esas formas de dosificacion solida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Esas formas de dosificacion pueden comprender tambien, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricante para tableteado y otros ayudantes del tableteado tales como estearato magnesico y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las formas de dosificacion pueden comprender ademas agentes tampones.
Las formas de dosificacion para administracion topica o transdermica del compuesto de esta invencion incluyen unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se administra en condiciones esteriles con un portador aceptable farmaceuticamente y cualquier conservante o tampon necesario que pueda requerirse. La formulacion oftalmica, gotas para los ofdos, unguentos oculares, polvos y soluciones tambien se contemplan dentro del alcance de esta invencion.
Los unguentos, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de esta invencion, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silfcico, talco y oxido de zinc, o mezclas de estos.
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Los polvos y aerosoles pueden contener, ademas de los compuestos de esta invencion, excipientes tales como lactosa, talco, acido siKcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener ademas propelentes habituales tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdermicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Esas formas de dosificacion pueden prepararse al disolver o dispensar el compuesto en el medio adecuado. Los potenciadores de absorcion pueden usarse para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La velocidad puede controlarse al proporcionar una membrana de control de la velocidad o mediante la dispersion del compuesto en una matriz de polfmero o gel.
De acuerdo con la presente invencion, la composicion farmaceutica de la invencion es para su uso en metodos de tratamiento; las infecciones virales se tratan o previenen en un sujeto, tal como un ser humano u otro animal, mediante la administracion al sujeto de una cantidad con eficacia terapeutica del compuesto de la invencion (o una sal aceptable farmaceuticamente de este), en tales cantidades y durante el tiempo que sea necesario para alcanzar el resultado deseado. El termino "cantidad con eficacia terapeutica" del compuesto de la invencion, como se usa en la presente descripcion, significa una cantidad suficiente del compuesto para disminuir la carga viral en un sujeto y/o disminuir los smtomas del VHC del sujeto. Como se entiende bien en las tecnicas medicas, una cantidad con eficacia terapeutica del compuesto de esta invencion estara en una relacion beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico.
Actividad Antiviral
Una cantidad o dosis inhibitoria de los compuestos de la presente invencion puede variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, alternativamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg. Las cantidades o dosis inhibitorias variaran, ademas, en dependencia de la via de administracion, asf como tambien de la posibilidad de co-uso con otros agentes.
De acuerdo con los metodos de tratamiento de la presente descripcion, las infecciones vmcas se tratan o previenen en un sujeto tal como un humano o mairnfero inferior mediante la administracion al sujeto de una cantidad eficaz viralmente contra la hepatitis C o una cantidad inhibitoria de un compuesto de la presente descripcion, en tales cantidades y durante el tiempo que sea necesario para alcanzar el resultado deseado. Un metodo adicional de la presente descripcion es el tratamiento de muestras biologicas con una cantidad inhibitoria de un compuesto de la composicion de la presente invencion en tales cantidades y durante el tiempo que sea necesario para alcanzar el resultado deseado.
El termino "cantidad eficaz viralmente anti-hepatitis C" del compuesto de la invencion, como se usa en la presente descripcion, significa una cantidad suficiente del compuesto para disminuir la carga viral en una muestra biologica o en un sujeto. Como se entiende bien en las tecnicas medicas, una cantidad eficaz viralmente anti-hepatitis C del compuesto de esta invencion estara en una relacion beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico.
El termino "cantidad inhibitoria" del compuesto de la presente invencion significa una cantidad suficiente para disminuir la carga viral de hepatitis C en una muestra biologica o en un sujeto. Se entiende que cuando dicha cantidad inhibitoria del compuesto de la presente invencion se administra a un sujeto, estara en una relacion beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico determinado por un medico. El termino "muestra(s) biologica(s)", como se usa en la presente descripcion, significa una sustancia de origen biologico destinada a la administracion a un sujeto. Los ejemplos de muestras biologicas incluyen, pero no se limitan a, sangre y componentes de esta tales como plasma, plaquetas, subpoblaciones de celulas sangumeas y similares; organos tales como rinon, Idgado, corazon, pulmon y similares; esperma y ovulos; medula osea y los componentes de esta; o celulas madre. Por lo tanto, otro aspecto de la presente descripcion es un metodo para tratar una muestra biologica al poner en contacto dicha muestra biologica con una cantidad inhibitoria de un compuesto o composicion farmaceutica de la presente invencion.
Al mejorar la condicion de un sujeto, puede administrarse una dosis de mantenimiento del compuesto, composicion o combinacion de esta invencion, si es necesario. Posteriormente, la dosificacion o frecuencia de administracion, o ambas, pueden reducirse, en funcion de los smtomas, a un nivel en el que la condicion mejorada se mantenga cuando los smtomas se han aliviado al nivel deseado, el tratamiento debe cesar. El sujeto puede, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los smtomas de la enfermedad.
Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invencion seran decididos por el medico que lo atiende dentro del alcance del criterio medico. La dosis inhibitoria espedfica para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administracion, la via de administracion y la velocidad de excrecion del compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; farmacos usados en combinacion o coincidentes con el compuesto espedfico empleado; y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.
La dosis inhibitoria diaria total de los compuestos de esta invencion administrada a un sujeto en dosis unicas o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o mas usualmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis unicas pueden contener dichas cantidades o submultiplos de estas
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para constituir la dosis diaria. En una modalidad, los regimenes de tratamiento de acuerdo con la presente description comprenden la administration a un paciente que necesita dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg del(de los) compuesto(s) de esta invention por d^a en dosis unicas o multiples. En otra modalidad, el regimen de tratamiento comprende la administracion a un paciente que necesita dicho tratamiento de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 6000 mg del compuesto de esta invencion por dia en dosis unicas o multiples, con o sin un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa tal como ritonavir. La dosis diaria adecuada para el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa coadministrado (por ejemplo, ritonavir) puede variar, sin limitation, de 10 a 200 mg. Preferentemente, el compuesto de la presente invencion, o una combination del compuesto de la invencion y ritonavir, se administra una vez al dia o dos veces al dia para alcanzar la cantidad de dosis diaria deseada. Por ejemplo, cuando se usa sin ritonavir, el compuesto de la presente invencion puede administrarse a un paciente dos veces al dia con una dosis diaria total de 4000, 4200, 4400, 4600, 4800 o 5000 mg. En otro ejemplo, cuando se usa en combinacion con ritonavir, el compuesto de la presente invencion puede administrarse a un paciente una o dos veces al dia con una dosis diaria total de 200, 400, 600 u 800 mg, donde la cantidad de ritonavir puede ser 25, 50 o 100 mg por administracion.
Metodos de smtesis
Los compuestos y procesos de la presente descripcion se entenderan mejor en relation con los siguientes esquemas de smtesis que ilustran los metodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos de la presente descripcion, que incluyen el compuesto de la invencion.
Las definiciones de las variables en las estructuras en los esquemas en la presente descripcion son proporcionales con aquellas de las posiciones correspondientes en las formulas delineadas en la presente descripcion.
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El esquema 1 describe la smtesis de diversos compuestos de la presente descripcion. El material de partida se desplazo en los grupos salientes mediante la reaction con un nucleofilo para proporcionarun macrociclo sustituido con un nucleofilo. La hidrolisis basica del ester al acido fue seguida por el acoplamiento de un derivado sulfonamida. Despues el nitrogeno protegido se desprotegio y se sustituyo por otro grupo.
En un aspecto, la presente descripcion proporciona un metodo para producirun compuesto de la formula I, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la formula II:
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en donde,
J esta ausente, es alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(Rs)-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)-, o -N(R3)-;
A es alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente o alquinilo sustituido opcionalmente, que contiene cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados entre O, S o N; arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, alcoxi sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, o carbodclico sustituido opcionalmente;
G es -E-R5;
en donde E esta ausente; es alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente, que contiene cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados entre O, S, o N; u -O-, -S-, - N(Rs)-, -N(Rs)S(Op)-, -N(Rs)C(O)-, -N(Rs) C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)-, o -C(O)N(Rs)S(Op)-; p es 0, 1 o 2;
R5 es H; alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente o alquinilo sustituido opcionalmente, que contiene cada uno 0, 1,2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S o N; carbodclico sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente;
Cada R3 y R4 se selecciona independientemente en cada caso de entre los siguientes: alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente o alquinilo sustituido opcionalmente, que contiene cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S o N; arilo sustituido opcionalmente; heteroarilo sustituido opcionalmente; heterodclico sustituido opcionalmente; carbodclico sustituido opcionalmente; o hidrogeno;
L esta ausente o se selecciona de alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno sustituido opcionalmente o alquinileno sustituido opcionalmente, que contiene cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S o N; j = 0, 1, 2, 3o4; k= 0, 1, 2 o 3; m = 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3 0 4; y
-------denota un enlace simple 0 doble carbono-carbono; y
LG es un grupo saliente;
con un compuesto de la Formula III:
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en donde:
Cada R1 se selecciona independientemente de
(i) halogeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O)2-R4, -N(R3)(SO2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, o -N(R3)C(O)R4;
(ii) arilo sustituido opcionalmente;
(iii) heteroarilo sustituido opcionalmente;
(iv) heterodclico sustituido opcionalmente;
(v) carbodclico sustituido opcionalmente; o
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(vi) alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente o alquinilo sustituido opcionalmente, que contiene cada uno 0, 1,2 o 3 heteroatomos seleccionados entre O, S o N;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente en cada aparicion de los siguientes: alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente o alquinilo sustituido opcionalmente, que contiene cada uno 0, 1,2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S o N; arilo sustituido opcionalmente; heteroarilo sustituido opcionalmente; heterodclico sustituido opcionalmente; carbodclico sustituido opcionalmente; o hidrogeno;
Y es N o C(R");
en donde si Y es N, entonces R' es heterodclico sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o carbodclico sustituido opcionalmente, y comprende dos o mas anillos fusionados, y en donde R' no es
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N
I
w*
o
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ademas, siempre y cuando dicho compuesto no sea terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-
il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1l,13a,14,l4a,15,16,16a-
hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato;
en donde si Y es -C(R")-, entonces R' y R" tomados junto con los atomos de carbono a los que se unen forman un anillo arilo o heteroarilo, cada uno de dichos anillos se sustituye opcionalmente;
en donde A, Ri, R' y/o R" pueden tomarse juntos para formar un anillo, para producir de este modo un compuesto de formula I o I'.
Un compuesto de formula I puede prepararse, ademas, de acuerdo con el proceso representado en el Esquema 2, en donde A, J, L, G, Y, R' Ri, R3, n, m, j y k se definen anteriormente en la presente descripcion, y
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y en donde Q es halogeno o un grupo saliente, PG y PGN son cada uno independientemente un grupo protector de amino, y PGC es un grupo protector de acido carboxflico. El compuesto (b) puede prepararse mediante la reaccion
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con un agente de halogenacion tal como POCl3. Los ejemplos no limitantes del grupo protector de amino incluyen alcoxicarbonilo C1-C6(por ejemplo, terc-butoxicarbonilo o Boc), carboxibencilo, p-metoxibencilcarbonilo, 9- fluorenilmetiloxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, p-metoxifenilo, benzoilo, o tosilo u otras sulfonamidas adecuadas. Los ejemplos no limitantes de grupos protectores de acido carboxflico incluyen alquilo C1-C6 (por ejemplo, terc-butilo, metilo o etilo), bencilo o sililo, todos los cuales protegen restos de acido carboxflico en la forma de esteres.
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Esquema 2
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etapa 3
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(Rl)nL I
R3 o n-
N—/
A-J^N \ O
H 9
A-J'
R3 o xn-/-°h
vPGn
(g)
(Ri)ivf
(h)
etapa 4
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En la etapa 1, el compuesto (a) reacciona con el compuesto (b) para formar el compuesto (c), donde la reaccion puede conducirse, como un ejemplo no limitante, en presencia de terc-butoxido de sodio o terc-butoxido de potasio. Preferentemente, la reaccion se conduce en ausencia de cloruro de lantano. Ademas, preferentemente, el rendimiento de esta reaccion es al menos del 50 %. Con mayor preferencia, el rendimiento de la reaccion es al menos 60 %, 70 % u 80 %. Muy preferentemente, el rendimiento de la reaccion es al menos 90 % o 95 %. El PG preferido es alcoxicarbonilo Ci- C6, tal como terc-butoxicarbonilo o Boc.
El compuesto (c) puede despues hacerse reaccionar con el compuesto (d), o una sal de este tal como sal de TsOH, para formar el compuesto (e) (etapa 2), seguido de la desproteccion del grupo amino para crear el compuesto (f) o una sal de este (por ejemplo, sal de HCl) (etapa 3). El PGc preferido incluye, pero no se limita a, alquilo C1-C6 tal como etilo. El compuesto (f) puede despues hacerse reaccionar con el compuesto (g) para formar el compuesto (h) (etapa 4), que posteriormente se protege con amino para formar el compuesto (i) (etapa 5) y despues se somete a metatesis de cierre del anillo para formar el compuesto (j) (etapa 6). El PGn preferido incluye, pero no se limita a, alcoxicarbonilo C1-C6, tal como terc-butoxicarbonilo o Boc. Los procesos generales para la metatesis de cierre del anillo (RCM, por sus siglas en ingles) se conocen bien en la tecnica. Los procedimientos preferidos implican el uso de catalizadores de metales de transition, tales como los descritos en la patente de Estados Unidos num. 6.921.753 y la publication de solicitud de patente de Estados Unidos num. 20070043180. Los ejemplos no limitantes de catalizadores adecuados incluyen el Catalizador 1-B de Zhan (
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donde Mes es 2,4,6-trimetilfenilo; tambien conocido como Zhan-B) y el Catalizador 1-C de Zhan (
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donde Cy es ciclohexilo), ambos comercializados porZannan Pharma, Ltd. (Shanghai, China). La desproteccion del resto amino en el compuesto (j) conduce al compuesto (k) (o su base libre) (etapa 7). En ciertos casos, el compuesto (h) puede someterse directamente a la reaccion de metatesis de cierre del anillo para formarel compuesto (k) (o su base libre), sin las etapas de proteccion y desproteccion de amino.
El resto de acido carboxflico en el compuesto (k) puede entonces desprotegerse para formar el compuesto (l) (etapa 8), que reacciona con el compuesto (m) para formar el compuesto (n) (etapa 9). G en el compuesto (m) se define como -E- R 5, en donde E y R5 se definieron en la presente anteriormente.
Un compuesto de formula I', como se describio en la presente descripcion, puede prepararse de manera similar de acuerdo con el Esquema 2.
Los compuestos descritos en la presente descripcion contienen uno o mas centros asimetricos y, por lo tanto, dan lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estereoqmmica absoluta, como (R)- o (S)-, o como (D)- o (L)- para aminoacidos. La presente invention pretende incluirtodos los posibles isomeros, asi como tambien sus formas racemicas y opticamente puras. Los isomeros opticos pueden prepararse a partir de sus respectivos precursores activos opticamente mediante los procedimientos descritos anteriormente, o mediante la resolution de las mezclas racemicas. La resolution puede llevarse a cabo en presencia de un agente de resolution, por cromatografia o mediante cristalizacion repetida o por alguna combination de estas tecnicas que se conocen por los expertos en la tecnica. Pueden encontrarse mas detalles sobre las resoluciones en Jacques, y otros, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos descritos en la presente descripcion contienen enlaces dobles olefrnicos u otros centros de asimetria geometrica, y a menos que se especifique de cualquier otra manera, se pretende que los compuestos incluyan isomeros geometricos tanto E como Z. Igualmente, todas las formas tautomericas tambien se destinan a ser incluidas. La configuration de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparezca en la presente descripcion se selecciona solo por conveniencia y no pretende designar una configuracion particular a menos que el texto asi lo indique; por lo tanto, un doble enlace carbono-carbono representado en la presente descripcion arbitrariamente como trans puede ser cis, trans, o una mezcla de los dos en cualquier proportion.
Los compuestos sintetizados pueden separarse de una mezcla de reaccion y purificarse posteriormente mediante un metodo tal como cromatografia en columna, cromatografia Kquida de alta presion o recristalizacion. Como puede apreciarse por el experto en la materia, seran evidentes otros metodos para sintetizar los compuestos de las formulas de la presente descripcion para los expertos en la tecnica. Adicionalmente, las diversas etapas de smtesis pueden realizarse en una secuencia alterna o en un orden para obtener los compuestos deseados. Ademas, los solventes, temperaturas, duraciones de reaccion, etcetera, delineados en la presente descripcion tienen unicamente fines ilustrativos y un experto en la tecnica reconocera que la variation de las condiciones de reaccion puede producir los productos macrodclicos con puente deseados de la presente descripcion. Las transformaciones de qmmica sintetica y las metodologias de grupos protectores (protection y desproteccion) utiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente descripcion son conocidas en la tecnica e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores a esta.
Los compuestos de esta descripcion pueden modificarse mediante la adicion de diversas funcionalidades a traves de cualquier medio sintetico delineado en la presente descripcion para mejorar las propiedades biologicas selectivas. Dichas modificaciones son conocidas en la tecnica e incluyen aquellas que aumentan la penetration biologica en un sistema biologico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfatico, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral,
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aumentan la solubilidad para permitir la administracion por inyeccion, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excrecion.
La lectura de una lista de grupos qmmicos en cualquier definicion de una variable en la presente descripcion incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo unico o combinacion de grupos enumerados. La lectura de una modalidad para una variable en la presente descripcion incluye esa modalidad como cualquier modalidad unica o en combinacion con cualquier otra modalidad o partes de esta.
EJEMPLOS
Los compuestos y procesos de la presente descripcion se entenderan mejor en conexion con los siguientes ejemplos, que pretenden ser solo ilustrativos y no limitan el alcance de la invencion. Los ejemplos siguientes pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 o el Esquema 2 como se describio anteriormente. El Ejemplo 29 se abarca por la presente invencion, mientras que los ejemplos restantes son comparativos o ilustran ademas intermediarios adecuados en la ruta sintetica del ejemplo 29. Diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas seran evidentes para los expertos en la tecnica y dichos cambios y modificaciones que incluyen, sin limitacion, aquellos relacionados con las estructuras qmmicas, los sustituyentes, los derivados, las formulaciones y/o los metodos de la invencion pueden realizarse sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1. terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-
(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato
Ejemplo 1a. (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxilato
Se agito una solucion de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxilato y DABCO en tolueno a temperatura ambiente (ta). A esta solucion se le anadio una solucion de cloruro de 4- bromobenceno-1-sulfonilo en tolueno. Despues de que se completo la adicion, la mezcla de reaccion se desactivo con carbonato de sodio acuoso al 10 % y la mezcla se agito durante 15 minutos. Se anadio tetrahidrofurano y la mezcla se lavo con HCl 0,5 M, agua y despues con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 1b. (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-etil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3-cloroquinoxalin-2-iloxi)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxilato (1b)
A una solucion del compuesto 1a (15,0 g, 21,0 mmol) en NMP (55 ml) se le anadio 3-cloroquinoxalin-2-ol (4,56 g, 25,3 mmol) seguido de Cs2CO3 (17,1 g, 52,6 mmol). La mezcla resultante se calento a 70 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues se dividio entre etil acetato (300 ml) y HCl 1N (100 ml). La capa organica se separo, se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida para obtener el producto bruto en forma de un solido. El solido se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (gradiente de EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido (6,2 g, 45 % de rendimiento); MS(ESI): m/z = 656,3 [M+H]
Ejemplo 1c. (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-etil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(3-fenilquinoxalin-2-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxilato (1c)
A un recipiente de microondas se anadieron el producto de 1b (700 mg, 1,07 mmol), 2-(tributilestannil)benzo[d]tiazol (905 mg, 2,13 mmol), paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (113 mg, 11 mmol) y dioxano (5 ml). El recipiente se evacuo y se introdujo nitrogeno, lo que se repitio dos veces. La mezcla se hizo reaccionar en un reactor de microondas a 110 grados C durante 1 hora. La reaccion se diluyo con MeCN y se lavo 3 veces con hexano. La capa de MeCN se evaporo y se purifico por columna cromatografica en gel de sflice (gradiente de CHCl3-EtOAc) para obtener el compuesto del tftulo (692 mg, 86 % de rendimiento). MS(ESI): m/z = 755,2 [M+H].
Ejemplo 1d. Acido (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-
5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxflico (1d)
A una solucion del producto del Ejemplo 1c (692 mg, 0,95 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) / etanol (2,5 ml) / agua (2,5 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (154 mg, 3,7 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C durante una hora y se enfrio a temperatura ambiente. Los solventes organicos se eliminaron en su mayor parte a presion reducida, se
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le anadio EtOAc (100 ml) y despues se lavo con HCl 1N (30 ml). La capa organica se separo, se lavo con salmuera (20 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar 666 mg del producto 1d.
Ejemplo If.
A una solucion del producto del Ejemplo 1d (666 mg, 0,92 mmol) en 1,2-dicloroetano (9 ml) se le anadio 1,1'- carbonildiimidazol (246 mg, 1,52 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 40 grados C durante 2 horas. A la solucion anterior se le anadio despues la ciclopropanosulfonamida (184 mg, 1,52 mmol) seguido de DBU (0,23 ml, 1,52 mmol). La mezcla resultante se agito a 40 grados C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo con HCl 1N (20 ml) y despues con cloruro de sodio saturado (20 ml). La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografta en columna en gel de sflice (gradiente de CHCl3/EtOAc) para obtener el compuesto del tftulo (322 mg, 38 % de rendimiento). MS (ESI): m/z = 830,0 [M+H].
Ejemplo 2. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-
(isonicotinamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Ejemplo 2a. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-
dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-
14a-carboxamida
A una suspension del producto del Ejemplo 1 (320 mg, 0,39 mmol) en EtOAc (3 mL) se le anadio una solucion 4 M de HCl en dioxano (1,9 mL, 7,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h. El solvente se evaporo a presion reducida y el solido resultante se seco al vacm para proporcionar (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-6-amino- 2-(3-(benzo[d]tiazol-2-ilo)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida, acido clorhftdrico (295 mg, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 2b.
A una solucion del Ejemplo 2a (28 mg, 0,037 mmol) en diclorometano (0,5 mL) se le anadio acido isonicotmico (5,0 mg, 0,040 mmol), HATU (16,7 mg, 0,044 mmol) y diisopropiletilamina (0,021 mL, 0,12 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 2 horas y se evaporo. La purificacion del material bruto por cromatografta de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo.
MS (ESI): m/z = 835,0 [M+H].
Ejemplo 3. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-
fluorobenzamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 3 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 2, mediante el reemplazo del acido isonicotmico con acido 2-fluorobenzoico. La purificacion del material bruto por cromatografta de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo.
MS (ESI): m/z = 851,9 [M+H].
Ejemplo 4. N-((2R,6S,13aS,14aR,16AS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-
5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisooxazolo-3-carboxamida
El Ejemplo 4 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 2, mediante el reemplazo del acido isonicotmico con acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatografta de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo.
MS (ESI): m/z = 838,9 [M+H].
Ejemplo 5. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-
metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 5 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 2, mediante el reemplazo del acido isonicotmico con acido 5-metilpirazino-2-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatografta de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo.
MS (ESI): m/z = 849,9 [M+H].
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Ejemplo 6. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-
5.16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazolo-5-carboxamida
El Ejemplo 6 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 2, mediante el reemplazo del acido isonicotmico con acido isoxazolo-5-carbox^lico. La purificacion del material bruto por cromatografta de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 824,9 [M+H].
Ejemplo 7. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-
5.16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazolo-4-carboxamida
El Ejemplo 7 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 2, mediante el reemplazo del acido isonicotmico con acido tiazolo-4-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatografta de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 840,9 [M+H].
Ejemplo 8. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-
pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 8 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 2, mediante el reemplazo del acido isonicotmico con acido 1-metil-lH-pirazolo-3-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatografta de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 838,0 [M+H].
Ejemplo 9. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-
(pirimidino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 9 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 2, mediante el reemplazo del acido isonicotmico con acido pirimidino-4-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatografta de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 835,9[M+H].
Ejemplo 10. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,3-dimetil-
1H-pirazolo-4-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 10 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 2, mediante el reemplazo del acido isonicotmico con acido 1,3-dimetil-1H-pirazolo-4-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatografta de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 852,0[M+H].
Ejemplo 11. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3-
fluorobenzamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 11 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 2, mediante el reemplazo del acido isonicotmico con cloruro de 3-fluorobenzoilo. La purificacion del material bruto por cromatografta de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 838,0 [M+H]. Ejemplo 12. terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato.
Ejemplo 12a. terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-hidroxi-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-
ilcarbamato.
A una solucion de terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(9H-fluoren-9-ilideneaminooxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato (20,0 g, 26,8 mmol) en acido acetico (80 ml) en agitacion a 40 °C se le anadio polvo de zinc (10,52 g, 166 mmol). Despues de que se completo la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrio despues a temperatura ambiente, se diluyo con tolueno y se filtro a traves de Celite. El licor madre se lavo con agua, HCl 1N y cloruro de sodio acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El filtrado se evaporo despues a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo 12a (14,8 g, 97 % de rendimiento).
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Ejemplo 12b. terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-cloroquinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-
dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,l1,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazacidopentadecin-6-
ilcarbamato.
Una solucion del compuesto 12a (10,0 g, 17,6 mmol), carbonato de cesio (17,2 g, 52,8 mmol) y 2,3-dicloroquinoxalina (3,50 g, 17,6 mmol) en dimetilformamida (175 ml) se calento a 70 °C durante 18 horas. Se anadio una porcion adicional de 2,3-dicloroquinoxalina (0,70 g, 3,5 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues se dividio entre etil acetato (300 ml) y HCl 1N (100 ml). La capa organica se separo, se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida para obtener el producto bruto en forma de un solido. El solido se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (gradiente de EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido (4,7 g, 37 % de rendimiento); MS(ESI): m/z =731,1 [M+H].
Ejemplo 12c.
A un recipiente de microondas se anadio el producto de 12b (0,40 g 0,547 mmol), benzofuran-2-iltributilestannano (0,245 g, 0,602 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (50 mg, 0,055 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fenil-6-fosfa- adamantano (32 mg, 0,11 mmol), bicarbonato de sodio (46 mg, 0,547 mmol) y dioxano (3 mL). El recipiente se evacuo y se introdujo nitrogeno. La mezcla se hizo reaccionar en un reactor de microondas a 110 grados C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con etil acetato, se lavo con HCl 1N seguido de cloruro de sodio acuoso saturado y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se filtro a traves de Celite y se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en acetonitrilo y se lavo con hexano (cinco veces) y despues se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (gradiente de CHCh-EtOAc) para obtener el compuesto del tftulo (386 mg, 87 % de rendimiento). MS(ESI): m/z = 813,0 [M+H].
Ejemplo 13. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-
5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida.
Ejemplo 13a. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino- 14a-carboxamida clorhidrato
El producto del Ejemplo 12 (0,386 g, 0,475 mmol) se disolvio en una mezcla de etil acetato (2,4 mL) y HCl 4N en dioxano (2,4 mL) y se agito a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se evaporo despues a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,338 mg, 100 % de rendimiento).
Ejemplo 13b.
Una mezcla del producto del Ejemplo 13a (30 mg, 0,040 mmol), acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico (5,1 mg, 0,040 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15,6 mg, 0,12 mmol) y HATU (18,3 mg, 0,048 mmol) en diclorometano (0,5 mL) se agito a temperatura ambiente durante una hora y despues se evaporo. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo (14 mg, 42 % de rendimiento). MS (ESI): m/z = 822,0[M+H].
Ejemplo 14. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-
2-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 14 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 13, mediante el reemplazo del acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico con acido 5-metilpirazino-2-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 833,0 [M+H].
Ejemplo 15. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-
pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 15 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 13, mediante el reemplazo del acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico con acido 1-metil-1H-pirazolo-3-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 821,1 [M+H].
Ejemplo 16. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-
pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
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El Ejemplo 16 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 13, mediante el reemplazo del acido 5-metilisoxazolo-3-carbox^lico con acido 1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxftico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo.
MS (ESI): m/z = 835,0 [M+H].
Ejemplo 17. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-
(pirimidino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 17 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 13, mediante el reemplazo del acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico con acido pirimidino-4-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo.
MS (ESI): m/z = 818,9 [M+H].
Ejemplo 18. terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-
(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-6-ilcarbamato
El Ejemplo 18 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 12, mediante el reemplazo de benzofuran-2-iltributilestannano con benzo[b]tiofen-2-iltributilestannano. La purificacion del material bruto por cromatograffa en gel de sflice mediante la elucion con hexano/etil acetato (1:2) proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 829,1 [M+H].
Ejemplo 19. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-
5.16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisooxazolo-3-carboxamida
Ejemplo 19a. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonilo)-
5.16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida clorhidrato
El producto del Ejemplo 18 (0,296 g, 0,357 mmol) se disolvio en una mezcla de etil acetato (1,7 mL) y HCl 4N en dioxano (1,7 mL) y se agito a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se evaporo despues a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,262 mg, 96 % de rendimiento).
Ejemplo 19b.
Una mezcla del producto del Ejemplo 19a (30 mg, 0,039 mmol), acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico (5,0 mg, 0,039 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15,2 mg, 0,118 mmol) y HATU (17,9 mg, 0,047 mmol) en diclorometano (0,5 mL) se agito a temperatura ambiente durante una hora y despues se evaporo. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo (18 mg, 53 % de rendimiento). MS (ESI): m/z = 837,9[M+H].
Ejemplo 20. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-
metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 20 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 19, mediante el reemplazo del acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico con acido 5-metilpirazino-2-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 848,7 [M+H].
Ejemplo 21. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-
pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 21 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 19, mediante el reemplazo del acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico con acido 1-metil-1H-pirazolo-3-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo. MS (ESI): m/z = 836,9 [M+H].
Ejemplo 22. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-
1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
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El Ejemplo 22 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 19, mediante el reemplazo del acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico con acido 1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 851,0 [M+H].
Ejemplo 23. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-
(pirimidino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 23 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 19, mediante el reemplazo del acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico con acido pirimidino-4-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 835,1 [M+H].
Ejemplo 24. terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-
ilcarbamato
Ejemplo 24a. (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxilato
Una solucion de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxilato (22,1 g, 44,8 mmol) y DABCO (8,5 g, 76,7 mmol) en tolueno (88 mL) se agito a temperatura ambiente. A esta solucion se le anadio una solucion de cloruro de 4-bromobenceno-1-sulfonilo (17,2 g, 67,2 mmol) en tolueno (44 mL). Despues de que se completo la adicion, la mezcla de reaccion se desactivo con carbonato de sodio acuoso al 10 % (110 mL) y la mezcla se agito durante 15 minutos. Se anadio tetrahidrofurano (44 mL) y la mezcla se lavo con HCl 0,5 M, agua y despues con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (27,7 g, 87 % de rendimiento), que se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo 24b (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxilato
A una solucion del compuesto del Ejemplo 24a (11,0 g, 15,4 mmol) en NMP (100 ml) se le anadio fenantridina-6(5H)-ona (3,15 g, 16,2 mmol) seguido de Cs2CO3 (7,53 g, 23,1 mmol). La mezcla resultante se calento a 55 °C durante cuatro horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se dividio entre etil acetato (250 ml) y solucion acuosa de bicarbonato de sodio al 5 % (200 ml). La capa organica se separo, se lavo con solucion acuosa al 5 % de bicarbonato de sodio (200 ml) seguido de salmuera (150 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida para obtener el producto bruto en forma de un solido. El solido se disolvio despues en metil t-butil eter (200 ml), la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro. El filtrado que contema el producto deseado se concentro a presion reducida para obtener 7,95 g del producto 24b en forma de un solido; MS-DCI/NH3: 671 (M+H)+.
Ejemplo 24c Acido (2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a] [1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxflico (24c)
A una solucion del producto del Ejemplo 24b (7,8 g, 11,6 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml)/etanol (40 ml) se le anadio una solucion acuosa de hidroxido de litio (0,84 g de hidroxido de litio en 40 ml de H2O). La mezcla resultante se calento a 50 °C durante dos horas y se enfrio a temperatura ambiente. Los solventes organicos se eliminaron en su mayor parte a presion reducida, y el residuo resultante se acidifico con una solucion acuosa de acido cftrico al 10 % y se extrajo con etil acetato (200 ml). La capa organica se separo, se lavo con salmuera (200 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para dar un solido amarillo claro, que se seco despues en un horno de vacfo a 45 °C durante 18 h para obtener 7,5 g del producto 24c en forma de un solido amarillo claro; MS-DCI/NH3: 643 (M+H)+.
Ejemplo 24d. terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-
ilcarbamato
A una solucion del producto del Ejemplo 24c (7,46 g, 11,6 mmol) en DMF (80 ml) se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (5,64 g, 34,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. A la solucion anterior se le anadio despues ciclopropanosulfonamida (4,21 g, 34,8 mmol) seguido de DBU (5,73 ml, 36,0 mmol). La mezcla resultante se
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agito a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio EtOAc (200 ml), solucion de acido cftrico acuoso al 10 % (200 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa organica se separo, se lavo con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (gradiente de etil acetato/heptano) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (6,40 g, 74 % de rendimiento). MS (ESI): m/z = 746,1 [M+H].
Ejemplo 25. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-
carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Ejemplo 25a (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxamida clorhidrato
A una suspension del producto del Ejemplo 24 (0,35 g, 0,47 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se le anadio una solucion 4 M de HCl en dioxano (0,6 mL, 2,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se evaporo a presion reducida y el solido resultante se seco al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,32 g, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 25b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-
carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
A una solucion del Ejemplo 25a (320 mg, 0,47 mmol) en dimetilformamida (5 mL) se le anadio acido pirazinocarboxflico (0,065 g, 0,52 mmol), hAtU (214 mg, 0,56 mmol) y diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,18 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 2 horas y despues se dividio entre bicarbonato de sodio acuoso al 5 % y etil acetato. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico por cristalizacion con etil acetato/hexano para dar el producto deseado (155 mg, 44 % de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. MS (ESI): m/z = 752,0 [M+H].
Ejemplo 26. Ciclopentil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-
ilcarbamato
Ejemplo 26a (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 6- (ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxilato
El Ejemplo 26a se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 24b, mediante el reemplazo del compuesto del Ejemplo 24a con el compuesto (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)- 6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato, para proporcionar el compuesto del tftulo.
MS (DCI/NH3): m/z = 683,0 [M+H]
Ejemplo 26b Acido (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxflico
El Ejemplo 26b se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 24c, mediante el reemplazo del compuesto 24b por el compuesto 26a, para proporcionar el compuesto del tftulo.
MS (DCI/NH3): m/z = 655,0 [M+H].
Ejemplo 26c.
Ciclopentil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-
ilcarbamato
El compuesto del tftulo del Ejemplo 26 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 24, mediante el reemplazo del compuesto 24c con el compuesto 26b, para proporcionar el compuesto del tftulo.
MS (DCI/NH3): m/z = 758,0 [M+H].
Ejemplo 27. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-
(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
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El Ejemplo 27 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 25, mediante el reemplazo del acido 2-pirazinocarbox^lico con acido 5-metil-1H-pirazolo-3-carbox^lico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 754,2 [M+H].
Ejemplo 28. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-
metilisoxazolo-3-carboxamida
El Ejemplo 28 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 25, mediante el reemplazo del acido 2-pirazinocarboxflico con acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 755,1 [M+H].
Ejemplo 29. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-
(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,l4a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 29 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 25, mediante el reemplazo del acido 2-pirazinocarboxflico con acido 5-metilpirazino-2-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 766,1 [M+H].
Ejemplo 30. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-
il)tiazolo-5-carboxamida
El Ejemplo 30 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 25, mediante el reemplazo del acido 2-pirazinocarboxflico con acido tiazolo-5-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 757,1 [M+H].
Ejemplo 31. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,l0,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxamida
El Ejemplo 31 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 25, mediante el reemplazo del acido 2-pirazinocarboxflico con acido 2-fluorobenzoico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 768,1 [M+H].
Ejemplo 32. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(piridazino-4-
carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 32 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 25, mediante el reemplazo del acido 2-pirazinocarboxflico con acido piridazino-4-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 752,1 [M+H].
Ejemplo 33. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirimidino-4- carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a]
[1.4] diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 33 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 25, mediante el reemplazo del acido 2-pirazinocarboxflico con acido pirimidino-4-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 752,1 [M+H].
Ejemplo 34. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1 -metil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a]
[1.4] diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 34 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 25, mediante el reemplazo del acido 2-pirazinocarboxflico con acido 1-metil-1H-pirazolo-3-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MS (ESI): m/z = 754,2 [M+H].
Ejemplo 35. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,16-dioxo-2-
(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 35 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 25, mediante el reemplazo del acido 2-pirazinocarbox^lico con acido 2-hidroxi-2-metilpropanoico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 732,2 [M+H].
Ejemplo 36. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-
(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,l5,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 36 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 25, mediante el reemplazo del acido 2-pirazinocarboxflico con acido 1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxflico. La purificacion del material bruto por cromatograffa de fase inversa mediante la elucion con acetonitrilo/agua/TFA proporciono el compuesto del tttulo.
MS (ESI): m/z = 768,1 [M+H].
Ejemplo 37. Ciclopentil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-
dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-
ilcarbamato
Ejemplo 37a. 5'-Fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato
A un recipiente de microondas se anadio acido 2-(metoxicarbonil)fenilboronico (63,4 mg, 0,352 mmol), 2-bromo-4-fluoro- 1-nitrobenceno (77 mg, 0,35 mmol), diacetoxipaladio (0,93 mg, 4,1 pmol) y diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (3,47 mg, 8,45 pmol). Se anadieron etanol (1760 pl) y carbonato de sodio (176 pl, 0,352 mmol) y la mezcla se hizo reaccionaren un reactor de microondas a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa de capa fina preparativa (eluyente: hexano/etil acetato 9:1) para proporcionar metil 5'-fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato (37a, 54,8 mg, 0,199 mmol, 56,6 % de rendimiento).
Ejemplo 37b. 2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona
A una solucion del producto del Ejemplo 37a (metil 5'-fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato, 56,79 mg, 0,206 mmol) en metanol (9 mL) se le anadio paladio al 10 % sobre carbono (15,6 mg, 0,015 mmol). El matraz se equipo con un balon de hidrogeno y se desgasifico tres veces con hidrogeno. La mezcla de reaccion se agito, se diluyo con dimetilformamida y se filtro. El filtrado se concentro para proporcionar 2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona (37b, 46,36 mg, 0,202 mmol, 98 % de rendimiento).
Ejemplo 37c. 2-Fluorofenantridin-6(5H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 37b (2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona, 46,4 mg, 0,202 mmol), acido acetico (3 mL) y zinc (99 mg, 1,517 mmol) se calento a reflujo a 130 °C durante 1 h. La mezcla se diluyo con dimetilformamida y se filtro, y el filtrado se concentro para dar un solido de color canela (100 mg). El solido se dividio entre diclorometano/dimetilformamida (2/1, 50 mL) y carbonato de sodio (10 ml). La capa organica se lavo con agua (2x10 ml) y se concentro para proporcionar 2-fluorofenantridin-6(5H)-ona (37c, 38,2 mg, 88 % de rendimiento).
Ejemplo 37d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxilato
El Ejemplo 37d se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 37b, mediante la sustitucion con (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxilato del 1a, y mediante la sustitucion con 2-fluorofenantridin-6(5H)-ona (80c) de la fenantridin-6(5H)-ona, para proporcionar el compuesto del tftulo con un rendimiento del 48 %.
Ejemplo 37e. Acido (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxflico
El Ejemplo 37e se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 67c, mediante la sustitucion con el producto del Ejemplo 37d del producto del Ejemplo 24b.
5
10
15
20
25
30
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40
45
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55
60
65
Ejemplo 37f. Ciclopentil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-
dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazacidopentadecin-6-
ilcarbamato
El compuesto del Ejemplo 37 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 24, mediante la sustitucion con el producto del Ejemplo 37e del producto del Ejemplo 24c (14,6 mg, 78 % de rendimiento). MS (ESI): m/z = 776,1 [M+H].
Ejemplo 38. terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-
5.16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecino-6-ilcarbamato
Ejemplo 38a. Metil 5,5'-difluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato
A 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno (185,16 mg, 0,842 mmol) se le anadio Pd2dba3 (23,12 mg, 0,025 mmol) y polvo de cobre (271 mg, 4,26 mmol). Se anadieron dimetilsulfoxido (2,3 ml) y metil 2-bromo-4-fluorobenzoato (0,122 ml, 0,842 mmol) y la mezcla se agito vigorosamente a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con etil acetato (20 ml) y se filtro. El filtrado se lavo con agua y se seco (Na2SO4 anhidro) y se concentro para dar un aceite amarillo (279,8 mg). Este aceite se uso sin purificacion para la preparacion del Ejemplo 38b.
Ejemplo 38b. 2,9-Difluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona
Al producto del Ejemplo 38a (279,8 mg) se le anadio metanol (7,5 mL) y paladio al 10 % sobre carbono (76 mg, 0,071 mmol). El matraz se equipo con un balon de hidrogeno y la mezcla se desgasifico y se volvio a llenar con hidrogeno tres veces. La mezcla se agito en hidrogeno durante 16 horas, se diluyo con dimetilformamida y se filtro. El filtrado se concentro para dar un solido rojo. Este material se trituro con diclorometano/hexano (9/1) y se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (Ejemplo 38b, 43,15 mg, 0,175 mmol, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 38c. 2,9-Difluorofenantridin-6(5H)-ona
El Ejemplo 38c se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 37c, mediante la sustitucion con el producto del Ejemplo 38b del producto del Ejemplo 80b.
Ejemplo 38d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxilato
El Ejemplo 38d se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 24c, mediante la sustitucion con el producto del Ejemplo 38c de la fenantridin-6(5H)-ona.
Ejemplo 38e. Acido (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxflico
El Ejemplo 38e se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 24c, mediante la sustitucion con el producto del Ejemplo 38d del producto del Ejemplo 24b.
Ejemplo 38f. terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-
5.16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato
El Ejemplo 38 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 24, mediante la sustitucion con el producto del Ejemplo 38e del producto del Ejemplo 24c. MS (ESI): m/z = 782,1 [M+H].
Ejemplo 39. terc-butil (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- iloxi)octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato
Se anadio etanol desgasificado con argon (0,8 ml) al producto del Ejemplo 24 (79,1 mg, 0,106 mmol) y catalizador de Crabtree (3,45 mg, 4,24 pmol) (4 % molar) en una botella de presion de 4 mL. El recipiente se purgo tres veces con argon y despues se presurizo con hidrogeno (50 psi). La mezcla se calento a 50 °C en hidrogeno y se agito durante 4,5 horas a 50 °C.
La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa de fase inversa, mediante la elucion con un gradiente de acetonitrilo(TFA al 1%)/agua para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (70,41 mg, 0,094 mmol, 89 % de rendimiento). MS (ESI): m/z = 748,2 [M+H].
5
10
15
20
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30
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40
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55
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65
Ejemplo 40. Ciclopentil (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-
iloxi)octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazacidopentadecin-6-ilcarbamato
El Ejemplo 40 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 39, mediante el reemplazo del producto del Ejemplo 24 con el producto del Ejemplo 26. MS (eSi): m/z = 760,2 [M+H].
Ejemplo 41. terc-butil (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-14a-(tiofen-2-
ilsulfonilcarbamoil)octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato
El Ejemplo 41 se preparo de acuerdo con el procedimiento usado para la preparacion del Ejemplo 24, mediante el reemplazo de la ciclopropanosulfonamida con tiofeno-2-sulfonamida. Ms (ESI): m/z = 788,0 [M+H].
Ejemplo 42. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-metilpirimidina-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-
(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,l0,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Ejemplo 42a. Acido (S)-2-(2-metilpirimidino-5-carboxamido) non-8-enoico.
La sal de diciclohexilamina del acido Boc-2(S)-amino-non-8-eoico puede suspenderse en isopropil acetato, lavarse varias veces con una solucion acuosa de acido cftrico y despues una vez con agua. El producto lavado, concentrado y despues diluido de nuevo en isopropil acetato, puede hacerse reaccionar con HCl para producir sal HCl del acido 2(S)-amino-non- 8-eoico. El acido 2-metilpirimidino-5-carboxflico, el carbonato de N,N'-disuccinimidilo y la N,N-dimetilaminopiridina pueden disolverse en N-metil-2-pirrolidona (NMP) y agitarse. A continuacion, se anade sal HCl del acido 2(S)-aminonon-8-eoico, seguido de trietilamina, y se agita para producir el compuesto del tftulo del Ejemplo 42a, que puede cristalizarse mediante la adicion de HCl seguido de agua.
Ejemplo 42b. (1R,2S)-etil-1-((2S,4R)-N-(terc-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)non-8-enoil)-4-(3- (benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato
(2S,4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina puede hacerse reaccionar con 2-cloro-3-(tiofen-2-il)quinoxalina en NMP, en presencia de f-butoxido de sodio, para producir acido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2- iloxi)pirrolidino-2-carboxflico. Despues puede anadirse metil terc-butil eter (MTBE) y agua. La capa acuosa se separa, se lava y despues se anade HCl, seguido de extraccion con MTBE. El producto extrafdo puede mezclarse con diisopropiletilamina (DIPEA) y HATU (CAS # 148893-10-1), y despues puede hacerse reaccionar con sal tosilato de (1R,2s)-etil-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato en dimetilformamida (DMF) y tolueno. La reaccion produce (2S,4R)- terc-butil 2-((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidino-1- carboxilato, que puede extraerse con MTBE y lavarse con HCl, y despues extraerse, lavarse, secarse y disolverse en 2- propanol.
Puede anadirse HCl a la solucion de 2-propanol para producir (1R,2S)-etil1-((2S,4R)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin- 2-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato, que puede cristalizarse mediante neutralizacion con NaOH.
(1R,2S)-etil 1-((2S,4R)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-
vinilciclopropanocarboxilato, el compuesto del tftulo del Ejemplo 42a, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida, y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida pueden mezclarse y agitarse en DMF durante horas, seguido de la adicion de N,N-dimetiletilendiamina. La reaccion produce (1R,2S)-etil 1-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-metilpirimidino-5- carboxamido)non-8-enoil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi) pirrolidino-2-carboxamido)-2-
vinilciclopropanocarboxilato, que puede disolverse en isopropil acetato y extraerse con H3PO4 acuoso y despues extraerse con K2HPO4 acuoso. El producto puede hacerse reaccionar con di-terc-butildicarbonato en presencia de dimetilaminopiridina, seguido de extraccion con una mezcla de una solucion de acido cftrico y una solucion de cloruro de sodio, para producir el compuesto del tftulo del Ejemplo 42b.
Ejemplo 42c. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil-6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato clorhidrato
El producto del Ejemplo 42b puede someterse a metatesis de cierre de anillo en presencia del catalizador Zhan-B en tolueno para producir (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-terc-butil 14a-etil 6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2- (3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-tetradecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a]
[1,4]diazaciclopentadecino-14a,15 (1H)-dicarboxilato. El catalizador puede neutralizarse con imidazol despues de la reaccion.
Puede cambiarse el solvente del producto de anillo cerrado de tolueno a acetonitrilo, seguido de la adicion de cloruro de hidrogeno en dioxano y de calentamiento para producir el compuesto del tftulo del Ejemplo 42c.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 42d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(cidopropilsulfonil)-6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-
(benzo[d]tiazol)2-il)quinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,l0,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El producto aislado del Ejemplo 42c puede mezclarse con tetrahidrofurano, agua y LOHH2O, y despues calentarse y agitarse. La mezcla de reaccion puede despues enfriarse, anadirse H3PO4 acuoso, NaCl acuoso y 2-metiltetrahidrofurano, y la capa organica se separa, se lava y se filtra. Se anade MeCN a la capa organica concentrada, se calienta y se enfna, y despues se anade dietilamina. La suspension se calienta y se enfna para formar la sal de dietilamina del (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,l4a,15,l6,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxilato, que puede lavarse y secarse posteriormente.
La sal de dietilamina puede mezclarse con tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y H3PO4 acuoso. La capa organica se separa, se lava con NaCl acuoso y despues se concentra y/o purifica. El producto puede mezclarse posteriormente con NMP, seguido de la adicion de carbonildiimidazol (CDI) y despues 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Puede anadirse posteriormente ciclopropilsulfonamida. La mezcla de reaccion se agita durante horas. Despues puede anadirse isopropil acetato, seguido de KH2PO4 acuoso y despues H3PO4 acuoso. La capa organica puede aislarse, lavarse y purificarse para producir el compuesto del tttulo del Ejemplo 42d.
Ejemplo 43. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-
5.16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-3-metilisooxazolo-5-carboxamida
El Ejemplo 43 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion del Ejemplo 42, mediante el reemplazo del acido 2-metilpirimidino-5-carboxflico del Ejemplo 42a con acido 3-metilisoxazolo-5-carboxflico en el Ejemplo 43a para producir acido (S)-2-(3-metilisoxazolo-5-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores debenan proceder de manera similar al Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 43.
Ejemplo 44. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-
5.16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisooxazolo-3-carboxamida
El Ejemplo 44 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion del Ejemplo 42, mediante el reemplazo del acido 2-metilpirimidino-5-carboxflico del Ejemplo 42a con acido 5-metilisoxazolo-3-carboxflico en el Ejemplo 44a para producir acido (S)-2-(5-metilisoxazolo-3-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores debenan proceder de manera similar al Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 44.
Ejemplo 45. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3-
fluorobenzamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 45 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion del Ejemplo 42, mediante el reemplazo del acido 2-metilpirimidino-5-carboxflico del Ejemplo 42a con acido 3-fluorobenzoico en el Ejemplo 45a para producir acido (S)-2-(3-fluorobenzamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores debenan proceder de una manera similar al Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 45.
Ejemplo 46. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-
(pirimidino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 46 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion del Ejemplo 42, mediante el reemplazo del acido 2-metilpirimidino-5-carboxflico del Ejemplo 42a con acido pirimidino-4-carboxflico en el Ejemplo 46a para producir acido (S)-2-(pirimidino-4-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores debenan proceder de manera similar al Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 46.
Ejemplo 47. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-
5.16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazolo-5-carboxamida
El Ejemplo 47 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion del Ejemplo 42, mediante el reemplazo del acido 2-metilpirimidino-5-carboxflico del Ejemplo 42a con acido isoxazolo-5-carboxflico en el Ejemplo 47a para producir acido (S)-2-(isoxazolo-5-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores debenan proceder de una manera similar al Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 47.
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Ejemplo 48. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(cidopropilsulfonil)-6-(5-
metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecahidrocidopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 48 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion del Ejemplo 42, mediante el reemplazo del acido 2-metilpirimidino-5-carbox^lico del Ejemplo 42a con acido 5-metilpirazino-2-carboxflico en el Ejemplo 48a para producir acido (S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores debenan proceder de una manera similar al Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 48.
Ejemplo 49. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-
(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,l4a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Ejemplo 49a. Acido (S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enoico.
La sal de diciclohexilamina del acido Boc-2(S)-amino-non-8-eoico puede suspenderse en isopropil acetato, lavarse varias veces con una solucion acuosa de acido cftrico y despues una vez con agua. El producto lavado, concentrado y despues diluido de nuevo en isopropil acetato, puede hacerse reaccionar con HCl para producir sal HCl del acido 2(S)-amino-non- 8-eoico. El acido 5-metil-2-pirazinocarboxflico, el carbonato de N,N'-disuccinimidilo y la N,N-dimetilaminopiridina pueden disolverse en N-metil-2-pirrolidona (NMP) y agitarse. A continuacion se anade la sal de HCl del acido 2(S)-amino-non-8- eoico, seguido de trietilamina, y se agita para producir el compuesto del tftulo del Ejemplo 49a, que puede cristalizarse mediante la adicion de HCl seguido de agua.
Ejemplo 49b. (1R,2S)-etil-1-((2S,4R)-N-(terc-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enoil)-4- (fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato
Puede hacerse reaccionar (2S,4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina con 6-clorofenantridina en NMP, en presencia de f-butoxido de sodio, para producir acido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonilo)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carboxflico. Despues puede anadirse metil terc-butil eter (MTBE) y agua. La capa acuosa se separa, se lava y despues se anade HCl, seguido de extraccion con MTBE. El producto extrafdo puede mezclarse con diisopropiletilamina (DIPEA) y HATU (CAS # 14889310-1), y despues puede hacerse reaccionar con sal tosilato de (1R,2s)-etil-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato en dimetilformamida (DMF) y tolueno. La reaccion produce (2S,4R)-terc-butil 2-((1R,2s)-1-(etoxicarbonil)-2- vinilciclopropilcarbamoil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-1-carboxilato, que puede extraerse con MTBE y lavarse con HCl, posteriormente extraerse, lavarse, secarse y disolverse en 2-propanol.
Puede anadirse HCl a la solucion de 2-propanol para producir (1R,2S)-etil-1-((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2- carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato, que puede cristalizarse mediante la neutralizacion con NaOH.
(1R,2S)-etil1-((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato, el compuesto del tftulo del Ejemplo 49a, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida, y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida pueden mezclarse y agitarse en DMF, seguido de la adicion de N,N-dimetiletilendiamina. La reaccion produce (1R,2S)-etil1-((2S,4R)-1-((S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enoil)-4-(fenantridina-6-iloxi)pirrolidino-2- carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato, que puede disolverse en isopropil acetato y extraerse con H3PO4 acuoso y despues extraerse con K2HPO4 acuoso. El producto puede hacerse reaccionar con di-terc-butildicarbonato en presencia de dimetilaminopiridina, seguido de extraccion con una mezcla de una solucion de acido cftrico y una solucion de cloruro de sodio, para producir el compuesto del tftulo del Ejemplo 49b.
Ejemplo 49c. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,l3a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxilato clorhidrato
El producto del Ejemplo 49b puede someterse a metatesis de cierre de anillo en presencia de catalizador Zhan-B en tolueno para producir (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-terc-butil 14a-etil 6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-tetradecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a,15(1H)-dicarboxilato. El catalizador puede neutralizarse con imidazol despues de la reaccion.
Puede cambiarse el solvente del producto de anillo cerrado de tolueno a acetonitrilo, seguido de la adicion de cloruro de hidrogeno en dioxano y calentamiento para producir el compuesto del tftulo del Ejemplo 49c.
Ejemplo 49d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-
(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,l4a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a]
[1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El producto aislado del Ejemplo 49c puede mezclarse con tetrahidrofurano, agua y LOHH2O, y despues calentarse y agitarse. La mezcla de reaccion puede despues enfriarse, anadirse H3PO4 acuoso, NaCl acuoso y 2-metiltetrahidrofurano, y la capa organica se separa, se lava y se filtra. Se anade MeCN a la capa organica concentrada, se calienta y se enfna,
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y despues se anade dietilamina. La suspension se calienta y se enfna para formar sal de dietilamina de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-Metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a- carboxilato, que puede lavarse y secarse posteriormente.
La sal de dietilamina puede mezclarse con tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y H3PO4 acuoso. La capa organica se separa, se lava con NaCl acuoso y despues se concentra y/o purifica. El producto puede mezclarse posteriormente con NMP, seguido de la adicion de carbonildiimidazol (CDI) y despues 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Puede anadirse posteriormente ciclopropilsulfonamida. La mezcla de reaccion se agita durante horas. Despues puede anadirse isopropil acetato, seguido de KH2PO4 acuoso y despues H3PO4 acuoso. La capa organica puede aislarse, lavarse y purificarse para producir el compuesto del tftulo del Ejemplo 49d. El producto aislado puede disolverse posteriormente en isopropil acetato y despues la solucion se diluye con etanol. Puede anadirse agua a la solucion resultante en forma de porciones con tiempos de espera adecuados despues de cada adicion para asegurar la sobresaturacion. La adicion de agua finaliza justo cuando el sistema de solvente ternario se vuelve bifasico debido a la inmiscibilidad parcial del sistema solvente isopropil acetato, etanol, y agua. La suspension puede agitarse durante horas y despues el solido se afsla mediante filtracion y se seca para producir el hidrato cristalino del compuesto del tftulo.
Ejemplo 50. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-
(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,l5,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 50 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion del Ejemplo 49, mediante el reemplazo del acido 5-metilpirazino-2-carboxflico del Ejemplo 49a con acido (1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxflico en el Ejemplo 50a para producir acido (S)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deben proceder de manera similar al Ejemplo 49 para producir el Ejemplo 50.
Ejemplo 51. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-
(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,14a,l5,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 51 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion del Ejemplo 49, mediante el reemplazo del acido 5-metilpirazino-2-carboxflico del Ejemplo 49a con acido 5-metil-1H-pirazolo-3-carboxflico en el Ejemplo 51a para producir acido (S)-2-(5-metil-1H-pirazolo-3-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores debenan proceder de una manera similar al Ejemplo 49 para producir el Ejemplo 51.
Ejemplo 52. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxamida
El Ejemplo 52 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion del Ejemplo 49, mediante el reemplazo del acido 5-metilpirazino-2-carboxflico del Ejemplo 49a con acido 2-fluorobenzoico en el Ejemplo 52a para producir acido (S)-2-(2-fluorobenzamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores debenan proceder de manera similar al Ejemplo 49 para producir el Ejemplo 52.
Ejemplo 53. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-
carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
El Ejemplo 53 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion del Ejemplo 49, mediante el reemplazo del acido 5-metilpirazino-2-carboxflico del Ejemplo 49a con acido pirazinocarboxflico en el Ejemplo 53a para producir acido (S)-2-(pirazino-2-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores debenan proceder de manera similar al Ejemplo 49 para producir el Ejemplo 53.
Ejemplo 54 terc-butil (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(tiazolo[4,5-c]quinolin-4-
iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-
ilcarbamato
Una mezcla de ester metflico del acido 5-bromotiazolo-4-carboxflico (0,521 g, 2,35 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (0,514 g, 2,35 mmol), cloruro de 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno paladio (0,060 g, 0,094 mmol) y carbonato de sodio (1,17 mL de solucion acuosa 2M) en tetrahidrofurano (12 mL) se agito en nitrogeno a ta durante 48 h. La mezcla de reaccion despues se calento a 50 °C durante 16 h adicionales. La mezcla de reaccion despues se enfrio a ta, se diluyo con diclorometano (120 mL) y dimetilformamida (40 mL) y se lavo con agua (20 mL). El solido resultante se aislo por filtracion al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (0,251 mg, 53 % de rendimiento, tiazolo[4,5-c]quinolin- 4(5H)-ona).
Ejemplo 55
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Smtesis del precursor pepfidico dclico
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OH
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A una solucion de acido Boc-L-2-amino-8-nonenoico 42a (1,36 g, 5 mol) y el ester metflico de cis-L-hidroxiprolina disponible comercialmente 42b (1,09 g, 6 mmol) en 15 ml de DMF, se le anadio DIEA (4 ml, 4 eq.) y HATU (4 g, 2 eq). El acoplamiento se llevo a cabo a0°C durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con 100 mL de EtOAc, y despues se lavo con acido dtrico al 5 % 2x20 ml, agua 2x20 ml, NaHCO3 1M 4x20 ml y salmuera 2x10 ml, respectivamente. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y despues se evaporo, lo que proporciono el dipeptido 42c (1,91 g, 95,8 %) que se identifico mediante HPLC (tiempo de retencion = 8,9 min, 30-70 %, 90 % B) y MS (encontrado 421,37, M+Na+).
El dipeptido 42c (1,91 g) se disolvio en 15 mL de dioxano y 15 mL de solucion acuosa de LiOH 1 N y la reaccion de hidrolisis se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se acidifico con acido dtrico al 5 % y se extrajo con 100 mL de EtOAc, y despues se lavo con agua 2x20 ml y salmuera con 2x20 ml, respectivamente. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y despues se elimino al vado, lo que produjo el compuesto de acido carboxflico libre 42d (1,79 g, 97 %), que se uso para la siguiente etapa de smtesis sin necesidad de purificacion adicional.
A una solucion del acido libre obtenido anteriormente (1,77, 4,64 mmol) en 5 ml de DMF, se anadieron ester etflico del aminoacido D-p-vinilciclopropano (0,95 g, 5 mmol), DIEA (4 ml, 4 eq) y HATU (4g, 2eq). El acoplamiento se llevo a cabo a 0 °C durante un periodo de 5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con 80 mL de EtOAc y a continuacion se lavo con acido dtrico al 5 % 2x20 ml, agua 2x20 ml, NaHCO31M 4x20 ml y salmuera 2x10 ml, respectivamente. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y despues se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida en gel de sflice mediante el uso de diferentes relaciones de hexanos:EtOAc como fase de elucion (5:1 —> 3:1 —► 1:1 —► 1:2 —> 1:5). El tripeptido lineal 42e se aislo como un aceite despues de la eliminacion de los solventes de elucion (1,59 g, 65,4 %), se identifico por HPLC (tiempo de retencion = 11,43 min) y MS (encontrado 544,84, M+Na+).
Una solucion del tripeptido lineal 42e (1,51 g, 2,89 mmol) en 200 ml de DCM seco se desoxigeno mediante el burbujeo de N2. Despues se anadio el catalizador de 1ra generacion de Hoveyda (eq. 5 % molar) en forma de solido. La reaccion se sometio a reflujo en atmosfera de N2 durante 12 horas. El solvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida en gel de sflice mediante el uso de diferentes relaciones de hexanos:EtOAc como fase de elucion (9:1 — 5:1 — 3:1 — 1:1 — 1:2 — 1:5). El precursor de peptido dclico se aislo en forma de polvo blanco despues de la eliminacion de los solventes de elucion (1,24 g, 87 %), se identifico por HPLC (tiempo de retencion = 7,84 min, 30-70 %, 90 % B) y MS (encontrado 516,28, M+Na+).
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(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-
carboxilato
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Una solucion de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidroddopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaddopentadedno-14a- carboxilato (22,1 g, 44,8 mmol) y DABCO (8,5 g, 76,7 mmol) en tolueno (88 mL) se agito a temperatura ambiente. A esta solucion se le anadio una solucion de cloruro de 4-bromobenceno-l-sulfonilo (17,2 g, 67,2 mmol) en tolueno (44 mL). Despues de que se completo la adicion, la mezcla de reaccion se desactivo con carbonato de sodio acuoso al 10 % (110 mL) y la mezcla se agito durante 15 minutos. Se anadio tetrahidrofurano (44 mL) y la mezcla se lavo con HCl 0,5 M, agua y despues con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida y se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (27,7 g, 87 % de rendimiento), que se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo 56
Medicion de la potencia de inhibicion con enzima proteasa NS3 purificada
La actividad de las proteasas NS3 del VHC recombinantes derivadas de aislados que representan los genotipos 1,2, 3 o 4 se mide mediante escision del substrato peptidico siguiente:
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El sustrato se marca con un fluor y un extintor de fluorescencia. La escision resulta en la liberacion del extintor y un aumento de la fluorescencia. La proteasa NS3 se incuba con una serie de diluciones de inhibidor en NaCl 150 mM, glicerol al 10 %, DTT 5 mM, con o sin dodecilmaltosido al 0,01 % durante 30 minutos o 300 minutos. El sustrato se anade a una concentracion de 5 pM para iniciar la reaccion, y la fluorescencia se mide a intervalos de 2 minutos durante 30 minutos. Las concentraciones de enzima varian entre 10 y 100 nM en ausencia de detergente, o 10 veces mas baja en presencia de detergente. Los peptidos sustrato se marcan con EDANS y DABCYL (excitacion 355 nm, emision 485 nm) o TAMRA y QSY (excitacion 544 nm, emision 590 nm). Para la determinacion de la CI50 de rutina, se usan diluciones en serie de 3 veces que comienzan con concentraciones iniciales de 100 pM, 200 pM o2 mM. Para los compuestos con valores de Ki cercanos o inferiores a la concentracion de enzima, se usa un formato de calculo de union estrecha, con 24 diluciones de inhibidor que cubren un intervalo de 0 a 100 nM de inhibidor. Los valores de Ki se calculan mediante el uso del formato de ensayo de union estrecha, de acuerdo con la ecuacion siguiente:
V = A{[(K + I-E)2 + 4KE])1/2 - (K +1 -E)},
donde I = concentracion total de inhibidor, E = concentracion de enzima activa, K = valor de Ki aparente y A = [kcat)S/2][Km = (S)].
Lmeas celulares de replicones
Pueden usarse dos lmeas celulares de replicones subgenomicas para la caracterizacion de compuestos en cultivo celular: una derivada del genotipo 1a y una derivada del genotipo 1b. Ambos constructos de replicon son replicones subgenomicos bicistronicos similares esencialmente a los descritos por Bartenschlager y otros (Lohmann y otros, Science (1999) 285(5424):110-113). El constructo del replicon del genotipo 1a contiene la region codificante NS3-NS5B derivada de la cepa H77 del VHC (1a-H77) (Blighty otros, J Virol (2003) 77(5):3181-3190). El primer cistron del constructo consiste en los primeros 36 nucleotidos del gen central del VHC 1a-H77 fusionado a un indicador de luciferasa de luciernaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa (Neo). Las regiones codificantes de luciferasa y Neo se separan por la proteasa FMDV 2a. El segundo cistron contiene la region de codificacion NS3-NS5B derivada de 1a-H77 con la
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adicion de mutaciones adaptativas E1202G en NS3, K1691R en NS4A y K2040R y S2204I en NS5A. El constructo del replicon 1b-Con-1 es identico al replicon 1a-H77, excepto que los NTR 5' y 3' y la region codificante NS3-NS5B pueden derivarse de la cepa 1b-Con-1 (Blight y otros, Science (2000) 290 (5498): 1972-1974), y las mutaciones adaptativas son E1202G y T1280I en NS3 y S2204I en NS5A.
Pruebas de compuestos sobre los replicones
Las lmeas celulares de replicones pueden mantenerse en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg/ml de G418 (Invitrogen) y 10 % (v/v) de suero bovino fetal (FBS, por sus siglas en ingles). Las celulas que contienen replicon pueden sembrarse en placas de 96 pocillos a una densidad de 5000 celulas por pocillo en 100 pl de DMEM que contiene FBS al 5 %. Al dfa siguiente, el compuesto puede diluirse inicialmente en dimetilsulfoxido (DMSO) para generar un stock 200x del inhibidor en una serie de 8 diluciones semilogantmicas. La serie de diluciones puede diluirse despues 100 veces en el medio que contiene FBS al 5 %. Pueden anadirse cien microlitros de medio con el inhibidor a cada pocillo de la placa de cultivo celular de una noche que ya contiene 100 pl de DMEM con FBS al 5 %. En ensayos en los que se evalua el efecto de union a protemas sobre la potencia del inhibidor, el medio de las placas de cultivo de celulas de una noche puede reemplazarse con 200 pl de DMEM que contiene 40 % de plasma humano (Innovative Research) mas 5 % de FBS, asf como tambien compuesto. Las celulas pueden cultivarse durante 4 dfas en incubadoras de cultivo tisular. Los efectos inhibidores de los compuestos contra los replicones pueden determinarse mediante la medicion del nivel de luciferasa o el ARN del VHC. El ensayo de luciferasa puede realizarse mediante el uso de un kit Luciferase Assay System (Promega) mediante el seguimiento de las instrucciones del fabricante. Brevemente, se retira el medio de cultivo celular y los pocillos se lavan con 200 pl de solucion salina tamponada con fosfato. Se anade a cada pocillo tampon Passive Lysis (Promega, Wl) y las placas se incuban durante 30 min con balanceo para lisar las celulas. Se anade solucion de luciferina (50 pl, Promega) y se mide la actividad de luciferasa con un luminometro Victor II (Perkin-Elmer). Para determinar los niveles de ARN del VHC, pueden realizarse extracciones de ARN mediante el uso del kit CellsDirect (Invitrogen) y puede medirse el numero de copias de ARN del VHC mediante el uso del sistema de qRT-PCR SuperScript III Platinum One-Step (Invitrogen) y cebadores espedficos para la region no traducida 5' del VHC. La citotoxicidad puede determinarse mediante el ensayo colorimetrico de 3-[4,5- dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio bromuro (MTT) de la siguiente manera. Las celulas de replicon se siembran en placas de 96 pocillos (4000 celulas por pocillo), al dfa siguiente se anaden diluciones de compuestos como en el ensayo de actividad, y las celulas se cultivan en presencia de los inhibidores durante 4 dfas. La solucion de MTT se diluye en DMEM que contiene FBS al 5 % y se anaden 60 pl de la solucion a las celulas. Despues de 4 horas, las celulas se solubilizan mediante la adicion de 30 pl de SDS (20 % en HCl 0,02 N). Las placas se incuban durante toda la noche y la densidad optica puede medirse a 570 nm. Para determinar la CE50 y la DT50 de los compuestos, los datos de luciferasa, inhibicion de ARN y MTT pueden analizarse mediante el uso del software GraphPad Prism 4 (ecuacion: dosis-respuesta sigmoidal - pendiente variable).
Mutantes en replicones transitorios
Las mutaciones detectadas en estudios de seleccion de resistencia pueden introducirse en constructos de replicones transitorios de tipo salvaje en base a los genotipos 1a-H77 y 1b-N. Ambos replicones son constructos subgenomicos bicistronicos que contienen un informador de luciferasa de luciernaga similar a los descritos anteriormente, pero no contienen un marcador seleccionable de Neo y, por lo tanto, solo son adecuados para ensayos de replicacion transitorios. El replicon 1a-H77 para ensayos transitorios difiere ademas del replicon en la lmea celular estable en que contiene NS2 a NS5B en el segundo cistron. El replicon de la cepa 1b-N contiene NS3 a NS5B en el segundo cistron, con mutaciones adaptativas E1202G en NS3 y S2204I en NS5A. La mutagenesis puede realizarse mediante el uso del kit de mutagenesis dirigida a sitio Stratagene QuikChange XL II. Las secuencias mutantes pueden confirmarse, los plasmidos pueden linealizarse con la enzima de restriccion Xba I y usarse como plantilla para reacciones de transcripcion in vitro para producir ARN de replicon mutante para las transfecciones transitorias. La transcripcion in vitro puede realizarse con el kit T7 Megascript (Ambion).
Las transfecciones de replicones transitorios pueden realizarse esencialmente como se describio por Mo y otros (Antimicrob Agents Chemother (2005) 49(10):4305-4314) con ligeras modificaciones. Pueden usarse quince microgramos de RNA plantilla para electroporar 3x106 celulas en un volumen de 200 pl en una cubeta de 0,2 cm. Las celulas usadas para transfecciones transitorias pueden ser celulas Huh7 obtenidas mediante el curado de celulas que contienen replicones con IFN (Mo y otros, supra). La electroporacion puede hacerse con un Gene Pulser II (Bio-Rad, CA) a 480 V y 25 pF, mediante el uso de dos pulsos manuales. Las celulas transfectadas pueden diluirse a 7,5*104 celulas/ml y sembrarse en placas de 96 pocillos a 7,5*103 celulas por pocillo en DMEM con FBS al 5 % y penicilina 100 UI/ml, estreptomicina 100 mg/ml (Invitrogen). Cuatro horas despues de la transfeccion, se cosecha una placa para medir la luciferasa; esta placa puede proporcionar una medida de la cantidad de ARN de entrada que puede traducirse, y por lo tanto de la eficacia de la transfeccion. A las placas restantes, pueden anadirse diluciones en serie del compuesto de prueba en DMSO (concentracion final de DMSO al 0,5 %) y las placas se incuban durante 4 dfas.
Los compuestos ilustrativos de la presente descripcion se evaluaron para sus actividades anti-VHC. Muchos de los compuestos evaluados mostraron actividades inesperadas anti-VHC, que incluyen actividades excelentes en ensayos bioqmmicos contra las proteasas del VHC que representan diversos genotipos del VHC, actividades superiores en ensayos de replicones del VHC estandar que incluyen actividad contra cepas de VHC 1a-H77 y 1b-con1 en ausencia o
presencia de un 40 % de plasma humano, y/o actividades excelentes en ensayos de replicones transitorios frente a mutantes resistentes a farmacos en una serie de fondos geneticos diferentes del VHC.
A menos que se defina de cualquier otra manera, a todos los terminos tecnicos y cientificos usados en la presente 5 descripcion se les otorga el significado comunmente conocido por los expertos en la tecnica.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    Reivindicaciones
    1. Una composicion farmaceutica, que comprende:
    (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-W-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-
    iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
    a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida o una sal aceptable farmaceuticamente de esta en combinacion con un portador o excipiente aceptable farmaceuticamente; y
    (a) un agente antiviral o una sal aceptable farmaceuticamente de este; o
    (b) un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa o una sal aceptable farmaceuticamente de este; en donde:
    el agente antiviral comprende uno o mas inhibidores de un objetivo en el ciclo de vida del VHC seleccionado del grupo que consiste en helicasa, polimerasa, metaloproteasa, CD81, ciclofilina NS5A y el sitio interno de entrada al ribosoma; y
    el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa es ritonavir.
  2. 2. La composicion farmaceutica de conformidad con la reivindicacion 1, en donde la composicion farmaceutica se formula como una forma de dosificacion solida.
  3. 3. La composicion farmaceutica de conformidad con la reivindicacion 2, en donde la forma de dosificacion solida es un comprimido.
  4. 4. Una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la infeccion por el VHC en un sujeto, que comprende:
    (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-W-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-
    iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
    a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida o una sal aceptable farmaceuticamente de esta en combinacion con un portador o excipiente aceptable farmaceuticamente; y
    (a) un agente antiviral o una sal aceptable farmaceuticamente de este; o
    (b) un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa o una sal aceptable farmaceuticamente de este; en donde:
    el agente antiviral comprende uno o mas inhibidores de un objetivo en el ciclo de vida del VHC seleccionado del grupo que consiste en helicasa, polimerasa, metaloproteasa, CD81, NS5A, ciclofilina y el sitio interno de entrada al ribosoma; y
    el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa es ritonavir.
  5. 5. La composicion farmaceutica de conformidad con la reivindicacion 4, en donde la composicion farmaceutica se formula como una forma de dosificacion solida.
  6. 6. La composicion farmaceutica de conformidad con la reivindicacion 5, en donde la forma de dosificacion solida es un comprimido.
  7. 7. La composicion farmaceutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso en el tratamiento del genotipo 1 del VHC.
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