ES2709434T3 - Esteroides C21-n-pirazolilo 19-nor C3,3-disustituidos y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Esteroides C21-n-pirazolilo 19-nor C3,3-disustituidos y métodos de uso de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: ----- representa un enlace simple o doble; R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi o uno o dos grupos halo (por ejemplo, flúor); R es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2- 6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir u -ORA2, en donde RA2 es hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir; R3a es hidrógeno u -ORA3, en donde RA3 es hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir y R3b es hidrógeno; o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O); cada vez que aparecen R4a y R4b son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir o halógeno, siempre que el ----- entre C5 y C6 sea un enlace sencillo, entonces cada uno de los hidrógenos en C5 y R4a se proporciona independientemente en la configuración alfa o beta y R4b está ausente; cada vez que aparecen R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, - C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2, -N(RGA)S(=O)2RGA, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir o heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir; y al menos uno de R5, R6, y R7 es halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, - C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3,-CH2CH3, haloalquilo, por ejemplo, -CF3), en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir; y cada vez que aparece RGA es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, un grupo protector de oxígeno cuando se une a oxígeno, grupo protector de nitrógeno cuando se une a nitrógeno, o se toman juntos dos grupos RGA con los átomos intervinientes para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo sustituido o sin sustituir.

Description

DESCRIPCION
Esteroides C21-n-pirazolilo 19-nor C3,3-disustituidos y metodos de uso de los mismos
Antecedentes de la invencion
La excitabilidad del cerebro se define como el nivel de excitacion de un animal, un continuo que abarca desde el coma hasta convulsiones y que esta regulado por diversos neurotransmisores. En general, los neurotransmisores son responsables de regular la conductancia de los iones a traves de las membranas neuronales. En reposo, la membrana neuronal tiene un potencial (o voltaje de membrana) de aproximadamente -70 mV, siendo el interior de la celula negativo con respecto al exterior de la celula. El potencial (voltaje) es el resultado del equilibrio ionico (K+, Na+, Cl-, aniones organicos) a traves de la membrana semipermeable neuronal. Los neurotransmisores se almacenan en las vesmulas presinapticas y se liberan bajo la influencia de potenciales de accion neuronales. Cuando se liberan en la hendidura sinaptica, un transmisor qrnmico excitador, tal como acetilcolina, causara despolarizacion de la membrana (cambio de potencial de -70 mV a -50 mV). Este efecto esta mediado por receptores nicotmicos postsinapticos que son estimulados por la acetilcolina para aumentar la permeabilidad de la membrana a los iones Na+. El potencial de membrana reducido estimula la excitabilidad neuronal en forma de un potencial de accion postsinaptico.
En el caso del complejo receptor de GABA (GRC), el efecto sobre la excitabilidad del cerebro esta mediado por GABA, un neurotransmisor. GABA tiene una profunda influencia sobre la excitabilidad del cerebro debido a que hasta un 40 % de las neuronas en el cerebro utilizan GABA como neurotransmisor. GABA regula la excitabilidad de las neuronas individuales regulando la conductancia de los iones de cloruro a traves de la membrana neuronal. GABA interactua con su sitio de reconocimiento en el GRC para facilitar el flujo de iones de cloruro a traves de un gradiente electroqmmico del GRC dentro de la celula. Un incremento intracelular en los niveles de este anion causa hiperpolarizacion del potencial transmembrana, haciendo a la neurona menos susceptible a los estfmulos excitadores (es decir, reduce la excitabilidad de las neuronas). En otras palabras, cuanto mayor sea la concentracion de iones cloruro en la neurona, menor sera la excitabilidad del cerebro (el nivel de excitacion).
Esta bien documentado que el GRC es responsable en la mediacion de la ansiedad, la actividad convulsiva y la sedacion. Por lo tanto, GABA y los farmacos que actuan como GABA o facilitan los efectos de GABA (por ejemplo, los barbituricos y benzodiazepinas (BZ) terapeuticamente utiles, tal como Valium®) producen sus efectos terapeuticos utiles interactuando con sitios reguladores espedficos en el GRC.
La evidencia acumulada ha indicado ahora que, ademas del sitio de union de benzodiazepinas y barbituricos, el GRC contiene un sitio distinto para esteroides neuroactivos (Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. 16: 347-356 (1991)).
Los esteroides neuroactivos pueden existir de forma endogena. Los esteroides neuroactivos endogenos mas potentes son pregnan-20-ona 3a-hidroxi-5-reducida y pregnan-20-ona 3a-21-dihidroxi-5-reducida, metabolitos de los esteroides hormonales progesterona y desoxicorticosterona, respectivamente. La habilidad de estos metabolitos esteroides para alterar la excitabilidad del cerebro se reconocio en 1986 (Majewska, M. D. et al., Science 232: 1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346-353 (1987)).
La hormona ovarica progesterona y sus metabolitos han demostrado tener profundos efectos sobre la excitabilidad del cerebro (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130: 19-24 (1985); Pfaff, D. W y McEwen, B. S., Science 219: 808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci.
8: 224-227 (1987)). Los niveles de progesterona y sus metabolitos vanan con las fases del ciclo menstrual. Se ha documentado bien que los niveles de progesterona y sus metabolitos disminuyen antes del inicio de la menstruacion. La recurrencia mensual de ciertos smtomas ffsicos antes del inicio de la menstruacion tambien ha sido bien documentada. Estos smtomas, que se han asociado con el smdrome premenstrual (PMS), incluyen estres, ansiedad y migranas (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edicion, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Los sujetos con PMS tienen una recurrencia mensual de smtomas que estan presentes antes de la menstruacion y se ausentan despues de la menstruacion.
De forma similar, una reduccion en la progesterona tambien se ha relacionado temporalmente con un incremento en la frecuencia de ataques en mujeres epilepticas, es decir, epilepsia catamenial (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). Se ha observado una relacion mas directa con una reduccion en los metabolitos de progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49: 47-51 (1986)). Ademas, para sujetos con epilepsia de pequeno mal primaria generalizada, la incidencia temporal de los ataques se ha correlacionado con la incidencia de los smtomas del smdrome premenstrual (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2: 8-20 (1983)). Se ha encontrado que el esteroide desoxicorticosterona es efectivo para tratar sujetos con ausencias epilepticas relacionadas con sus ciclos menstruales (Aird, R. B. y Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145: 715-719 (1951)).
Un smdrome relacionado tambien con niveles bajos de progesterona es la depresion posparto (PND). Inmediatamente despues del nacimiento, los niveles de progesterona disminuyen dramaticamente, lo que conduce al inicio del PND. Los smtomas del PND vanan desde depresion leve hasta psicosis que requiere hospitalizacion. El PND tambien esta asociado con ansiedad severa e irritabilidad. La depresion asociada a p Nd no es susceptible a tratamiento con los antidepresivos clasicos y la mujeres que sufren PND muestran una mayor incidencia de PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edicion, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
En conjunto, estas observaciones implican un papel crucial de la progesterona y la desoxicorticosterona y mas espedficamente sus metabolitos en la regulation homeostatica de la excitabilidad del cerebro, lo que se manifiesta como un aumento de la actividad de los ataques o los sintomas asociados con la epilepsia catamenial, el PMS y la PND. La relation entre los niveles reducidos de progesterona y los sintomas asociados con el PMS, la PND y la epilepsia catamenial (Backstrom, T. et al., J Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2: 8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edicion, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) ha promovido el uso de la progesterona en su tratamiento (Mattson et al., "Medroxiprogesterone therapy of catamenial epilepsy", en Advances in Epileptology: XV° Epilepsy International Symposium, Raven Press, Nueva York (1984), pags. 279-282 y Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edicion, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Sin embargo, la progesterona no es eficaz de forma consistente en el tratamiento de los sindromes anteriormente mencionados. Por ejemplo, no existe relacion dosis-respuesta para la progesterona en el tratamiento del PMS (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154: 573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290: 16-17 (1986)).
Tanto el documento US-A-5.939.545 como el documento WO-A-98/05337 divulgan compuestos de pregnano sustituidos con 21-pirazol-1-ilo con actividad neurologica. Se necesitan esteroides neuroactivos nuevos y mejorados que actuen como agentes moduladores de la excitabilidad del cerebro, asi como agentes para la prevention y el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el CNS. Los compuestos, composiciones y metodos descritos en el presente documento estan dirigidos a este fin.
Sumario de la invencion
La presente invention se basa, en parte, en el deseo de proporcionar nuevos compuestos 19-nor (es decir, desmetilo C19), por ejemplo, relacionados con la progesterona, la desoxicorticosterona y sus metabolitos, con buena potencia, propiedades farmacocineticas (PK), biodisponibilidad oral, formulabilidad, estabilidad, seguridad, depuration y/o metabolismo. Una caracteristica clave de los compuestos como se describe en el presente documento es la disustitucion en la position C3 (por ejemplo con un sustituyente que es un resto hidroxi 3a. Los inventores preven que la disustitucion en C-3 eliminara el potencial de oxidation del resto hidroxi a la cetona, evitara el metabolismo adicional y reducira la posibilidad de rutas de elimination secundarias, tales como la glucoronidacion. Los inventores preven ademas que el efecto total de la disustitucion en C3 deberia mejorar los parametros PK totales y reducir efectos secundarios y toxicidades potenciales, lo cual puede permitir, en determinadas realizaciones, la administration de manera oral y/o de manera cronica. Otra caracteristica clave de los compuestos tal como se describen en el presente documento es la presencia de un hidrogeno en la posicion C19 ("19-nor") en vez de un grupo metilo. Los inventores preven que los compuestos 19-nor, en comparacion con sus homologos de metilo C19, tendran propiedades fisicas mejoradas, tales como solubilidad mejorada. Los inventores preven un mayor incremento de la solubilidad, por ejemplo, cuando el sistema de anillo AB esta en la configuration cis.
Por lo tanto, en un aspecto, en el siguiente documento se proporcionan esteroides C21-pirazolilo 19-nor C3,3-disustituidos de formula (I):
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y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; donde:
= representa un enlace simple o doble;
R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi o uno o dos grupos halo (por ejemplo, fluor);
R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir u -ORA2, en donde RA2 es hidrogeno o alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir;
R3a es hidrogeno u -ORA3, en donde RA3 es hidrogeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir y R3b es hidrogeno; o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O);
cada vez que aparecen R4a y R4b son independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir o halogeno, siempre que e l-----entre C5 y C6 sea un enlace sencillo, entonces cada uno de los hidrogenos en C5 y R4a se proporciona independientemente en la configuracion alfa o beta y R4b esta ausente;
cada vez que aparecen R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrogeno, halogeno, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRga, -S(O)RGA, por ejemplo, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -n (r ga)s (=0)2Rga, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir o heterociclilo de 3- a 6- miembros sustituido o sin sustituir; y
al menos uno de R5, R6 y R7 es halogeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br), NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, alquilo C1-6- sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, haloalquilo, por ejemplo CF3), en donde RGA es alquilo C1-2-sustituido o sin sustituir; y cada vez que aparece RGA es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilo de 3- a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, un grupo protector de oxfgeno cuando se une a oxfgeno, grupo protector de nitrogeno cuando se une a nitrogeno, o se toman juntos dos grupos RGA con los atomos intervinientes para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
Los esteroides de formula (I), sus subgeneros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se denominan de forma colectiva en el presente documento "compuestos de la presente invencion".
En otro aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion y un excipiente farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente invencion se proporciona en una cantidad eficaz en la composicion farmaceutica. En determinadas realizaciones, se proporciona el compuesto de la presente invencion en una cantidad terapeuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, se proporciona el compuesto de la presente invencion en una cantidad profilacticamente eficaz.
Los compuestos de la presente invencion, tal como se describen en el presente documento, actuan, en determinadas realizaciones, como moduladores de GABA, por ejemplo, afectando al receptor GABAa de forma tanto positiva como negativa. Como moduladores de la excitabilidad del sistema nervioso central (CNS), debido a su capacidad para modular el receptor GABAa, se espera que dichos compuestos tengan actividad en el CNS.
Por lo tanto, en otro aspecto, se proporcionan los compuestos anteriores para su uso en metodos para tratar un trastorno relacionado con el CNS en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con el CNS se selecciona entre el grupo que consiste en un trastorno del sueno, un trastorno del estado de animo, un trastorno en el espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o cognitivo, un trastorno del movimiento, un trastorno de personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesion cerebral traumatica, una enfermedad vascular, un trastorno por abuso de sustancias y/o srndrome de abstinencia y tinnitus. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra por via oral, por via subcutanea, por via intravenosa o por via intramuscular. En determinadas realizaciones, el compuesto de administra de forma cronica.
Otros objetos y ventajas seran aparentes para los expertos en la tecnica a partir de la consideracion de los siguientes apartados Descripcion Detallada, Ejemplos y Reivindicaciones.
Definiciones
Definiciones qufmicas
Las definiciones de grupos funcionales espedficos y terminos qmmicos se describen a continuacion con mas detalle. Los elementos qmmicos se identifican de acuerdo con la tabla periodica de los elementos, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., portada interior y los grupos funcionales espedficos se definen normalmente como se describe en la misma. Adicionalmente, los principios generales de la qmmica organica, asf como los restos funcionales espedficos y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5a edicion, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edicion, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, alquilo C1-6 pretende incluir, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.
Los siguientes terminos pretenden tener los significados que se presentan a continuacion y son utiles para comprender la descripcion y el alcance previsto de la presente invencion. Cuando se describe la invencion, lo cual puede incluir compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y dichos compuestos para su uso, los siguientes terminos, si estan presentes, tienen los significados siguientes, a menos que se indique otra cosa. Tambien debena entenderse que cuando en el presente documento se describe cualquiera de los restos definidos a continuacion, puede sustituirse con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichos restos sustituidos dentro de su alcance como se expone a continuacion. A menos que se indique otra cosa, el termino "sustituido" se define como se expone a continuacion. Tambien debena entenderse que los terminos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se usan en el presente documento. Los artfculos "un" y "una" pueden usarse en el presente documento para referirse a uno o a mas de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artfculo. A modo de ejemplo "un analogo" significa uno analogo o mas de un analogo.
"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado ramificado o de cadena lineal que tiene de 1 a 20 atomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 atomos de carbono ("alquilo C1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 atomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 atomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 atomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 atomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono ("alquilo C1-6”, tambien denominado en el presente documento "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 atomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 atomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 atomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 atomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 atomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 atomos de carbono ("alquilo C2-6"). Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), ferc-butilo (C4), sec-butilo (C4), isobutilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y n-hexilo (C6). Los ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (C8) y similares. A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece un grupo alquilo esta opcionalmente sustituido de manera independiente, es decir, sin sustituir (un "alquilo sin sustituir”) o sustituido (un "alquilo sustituido”) con uno o mas sustituyentes; por ejemplo, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sin sustituir (por ejemplo, -CH3). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas habituales de alquilo incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
Tal como se utiliza en el presente documento, "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno", se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o un numero de carbonos para un grupo "alquileno" "alquenileno" y "alquinileno" particular, se entiende que el intervalo o numero se refiere al intervalo o numero de carbonos en la cadena lineal de carbono divalente. Los grupos “alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes tal como se describen en el presente documento.
“Alquileno" se refiere a un grupo alquilo en el que dos hidrogenos se eliminan para proporcionar un radical divalente y el cual pueden estar sustituido o sin sustituir. Los grupos alquileno sin sustituir incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. Los grupos alquileno sustituidos ejemplares, por ejemplo, sustituidos con uno o mas grupos alquilo (metilo), incluyen, pero sin limitacion, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) y similares.
"Alquenilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 20 atomos de carbono, uno o mas dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) y opcionalmente uno o mas triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) ("alquenilo C2-20”). En determinadas realizaciones, el alquenilo no contiene ningun triple enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 atomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 atomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 atomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 atomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 atomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 atomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 atomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 atomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 atomos de carbono ("alquenilo C2”). El uno o mas dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1 -butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4) y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente as ^como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Los ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece un grupo alquenilo esta opcionalmente sustituido de manera independiente, es decir, sin sustituir (un "alquenilo sin sustituir”) o sustituido (un "alquenilo sustituido”) con uno o mas sustituyentes por ejemplo, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido.
"Alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo en el que dos hidrogenos se eliminan para proporcionar un radical divalente y el cual puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos alquenileno divalentes sin sustituir ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (por ejemplo -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Los grupos alquenileno sustituidos ejemplares, por ejemplo, sustituidos con uno o mas grupos alquilo (metilo), incluyen, pero no se limitan a, etileno sustituido (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propileno sustituido (por ejemplo, -C(CHa)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 20 atomos de carbono, uno o mas triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) y opcionalmente uno o mas dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1,2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) ("alquinilo C2-20"). En determinadas realizaciones, el alquinilo no contiene ningun doble enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 atomos de carbono ("alquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 atomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 atomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 atomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 atomos de carbono ("alquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 atomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 atomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 atomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 atomos de carbono ("alquinilo C2"). El uno o mas triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1-butinilo). Los ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitacion, etinilo (C2), 1-propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1-butinilo (C4), 2-butinilo (C4) y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C2-4 mencionados anteriormente asf como pentinilo (C5), hexinilo (C6) y similares. Los ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8) y similares. A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece un grupo alquinilo esta opcionalmente sustituido de manera independiente, es decir, sin sustituir (un "alquinilo sin sustituir") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o mas sustituyentes; por ejemplo, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sustituido.
"Alquinileno" se refiere a un grupo alquinilo lineal en el que dos hidrogenos se eliminan para proporcionar un radical divalente y el cual puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos alquinileno divalentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etinileno sustituido o sin sustituir, propinileno sustituido o sin sustituir y similares.
El termino "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, el cual comprende 1 o mas (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) heteroatomos (por ejemplo, oxfgeno, azufre, nitrogeno, boro, silicio, fosforo) dentro de la cadena principal, donde el uno o mas heteroatomos se inserta entre atomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono principal y/o uno o mas heteroatomos se insertan entre un atomo de carbono y la molecula principal, es decir, entre el punto de union. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquilo C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquilo C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquilo C1-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquilo C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y 1,2 o 3 heteroatomos ("heteroalquilo C1-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 atomos de carbono y 1 o 2 heteroatomos ("heteroalquilo C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y 1 o 2 heteroatomos ("heteroalquilo C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 atomos de carbono y 1 heteroatomo ("heteroalquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 atomos de carbono y 1 heteroatomo ("heteroalquilo C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 atomo de carbono y 1 heteroatomo ("heteroalquilo C1”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y 1 o 2 heteroatomos ("heteroalquilo C2-6”). A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece un grupo heteroalquilo esta independientemente sin sustituir (un "heteroalquilo sin sustituir”) o sustituido (un "heteroalquilo sustituido”) con uno o mas sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
El termino "heteroalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo, como se define en el presente documento, el cual comprende ademas uno o mas (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) heteroatomos (por ejemplo, oxfgeno, azufre, nitrogeno, boro, silicio, fosforo (donde los uno o mas heteroatomos se insertan entre atomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono principal y/o uno o mas heteroatomos se insertan entre un atomo de carbono y la molecula principal, es decir, entre el punto de union. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquenilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 9 atomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquenilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 8 atomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquenilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 7 atomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquenilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 atomos de carbono, al menos un doble enlace y 1,2 o 3 heteroatomos ("heteroalquenilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 5 atomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroatomos ("heteroalquenilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 4 atomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroatomos ("heteroalquenilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 3 atomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 heteroatomo ("heteroalquenilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 atomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroatomos ("heteroalquenilo C2-6”). A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece un grupo heteroalquenilo esta independientemente sin sustituir (un "heteroalquenilo sin sustituir”) o sustituido (un "heteroalquenilo sustituido”) con uno o mas sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 sustituido.
El termino "heteroalquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquinilo, como se define en el presente documento, el cual comprende ademas uno o mas (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) heteroatomos (por ejemplo, oxfgeno, azufre, nitrogeno, boro, silicio, fosforo (donde los uno o mas heteroatomos se insertan entre atomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono principal y/o uno o mas heteroatomos se insertan entre un atomo de carbono y la molecula principal, es decir, entre el punto de union. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 9 atomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 8 atomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 7 atomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos ("heteroalquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 atomos de carbono, al menos un triple enlace y 1,2 o 3 heteroatomos ("heteroalquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 5 atomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroatomos ("heteroalquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 4 atomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroatomos ("heteroalquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 3 atomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 heteroatomo ("heteroalquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 atomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroatomos ("heteroalquinilo C2-6"). A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece un grupo heteroalquinilo esta independientemente sin sustituir (un "heteroalquinilo sin sustituir") o sustituido (un "heteroalquinilo sustituido") con uno o mas sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 sustituido.
Tal como se utilizan en el presente documento, "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno", se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, grupo heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o un numero de carbonos para un grupo "alquileno" particular, "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" o "heteroalquinileno" particular, se entiende que el intervalo o numero se refiere al intervalo o numero de carbonos en la cadena lineal de carbono divalente. Los grupos “alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno" pueden estar sustituidos o sin sustituir con uno o mas sustituyentes tal como se describe en el presente documento.
"Arilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromatico 4n 2 monodclico o polidclico (por ejemplo, bidclico o tridclico) (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz dclica), que tiene de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo y cero heteroatomos proporcionados en el sistema de anillo aromatico ("arilo C6-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis atomos de carbono en el anillo ("arilo C6”; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez atomos de carbono en el anillo ("arilo C10”; por ejemplo, naftilo, tal como 1 -naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce atomos de carbono en el anillo ("arilo C14”; por ejemplo, antracilo). "Arilo” tambien incluye sistemas de anillo donde el anillo arilo, como se define anteriormente, esta condensado con uno o mas grupos carbociclilo o heterociclilo donde el radical o punto de union esta en el anillo arilo y, en tales casos, el numero de atomos de carbono sigue designando el numero de atomos de carbono en el sistema de anillo arilo. Los grupos arilo habituales incluyen, pero no estan limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 ,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. En particular los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. A menos que se especifique otra cosa, cada vez que aparece un grupo arilo esta opcionalmente sustituido de manera independiente, es decir, sin sustituir (un "arilo sin sustituir") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o mas sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo Ca-14 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo Ca-14 sustituido.
En determinadas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o mas de los grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes
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donde uno de R5a y R57 puede ser hidrogeno y al menos uno de R5a y R57 se selecciona cada uno independientemente entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 4-10 miembros, alcanoflo, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58CO R59, NR58SO R59NR58SO2R59, COOalquilo, COOarilo, CONR58R59, CO N R58OR59, NR58R59, SO2NR58R59S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R5a y R57 pueden unirse para formar un anillo ciclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 atomos), que opcionalmente contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo N, O o S. Ra0 y Ra1 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo Ca-C10, arilo Ca-C10 sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido.
Otros grupos arilo representativos que tienen un grupo heterociclilo condensado incluyen los siguientes:
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donde cada W se selecciona entre C(Raa)2, NRaa, O y S; y cada Y se selecciona entre carbonilo, NRaa, O y S; y Raa es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo Ca-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
"Arilo condensado” se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos en el anillo en comun con un segundo anillo arilo o heteroarilo o con un anillo heterociclilo o carbociclilo.
"Aralquilo” es un subconjunto de alquilo y arilo, como se define en el presente documento y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromatico 4n 2 monodclico o biciclico de 5 a 10 miembros (por ejemplo, que tiene a o 10 electrones n compartidos en una matriz dclica) que tiene atomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroatomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromatico, en el que cada heteroatomo se selecciona independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o mas atomos de nitrogeno, el punto de union puede ser un atomo de carbono o nitrogeno, segun lo permita la Valencia. Los sistemas de anillo heteroarilo bidclico pueden incluir uno o mas heteroatomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo” incluye sistemas de anillo en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, esta condensado con uno o mas grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de union esta en el anillo heteroarilo y, en tales casos, el numero de miembros en el anillo sigue designando el numero de miembros en el anillo en el sistema de anillo heteroarilo. "Heteroarilo” tambien incluye sistemas de anillo en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, esta condensado con uno o mas grupos arilo en los que el punto de union esta en el anillo arilo o heteroarilo y, en tales casos, el numero de miembros en el anillo designa el numero de miembros en el anillo en el sistema de anillo (arilo o heteroarilo) condensado. Los grupos heteroarilo bidclicos en los que un anillo no contiene un heteroatomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de union puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, o el anillo que lleva un heteroatomo (por ejemplo, 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroatomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromatico de 5 a 10 miembros que tiene atomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroatomos en el anillo, proporcionados en el sistema del anillo aromatico, en el que cada heteroatomo se selecciona independientemente entre nitrogeno, ox^geno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromatico de 5 a 8 miembros que tiene atomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroatomos en el anillo, proporcionados en el sistema del anillo aromatico, en el que cada heteroatomo se selecciona independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromatico de 5 a 6 miembros que tiene atomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroatomos en el anillo, proporcionados en el sistema del anillo aromatico, en el que cada heteroatomo se selecciona independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene de 1 a 3 heteroatomos en el anillo seleccionados de entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene de 1 a 2 heteroatomos en el anillo seleccionados de entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 heteroatomo en el anillo seleccionado de entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece un grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido de manera independiente, es decir, sin sustituir (un "heteroarilo sin sustituir") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o mas sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5 a 14 miembros sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido.
Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroatomo incluyen, sin limitacion, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroatomos incluyen, sin limitacion, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroatomos incluyen, sin limitacion, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen cuatro heteroatomos incluyen, sin limitacion, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroatomo incluyen, sin limitacion, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroatomos incluyen, sin limitacion, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen tres o cuatro heteroatomos incluyen, sin limitacion, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroatomo incluyen, sin limitacion, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bidclicos ejemplares incluyen, sin limitacion, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bidclicos ejemplares incluyen, sin limitacion, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
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donde cada Y se selecciona entre carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
"Heteroaralquilo” es un subconjunto de alquilo y heteroarilo, como se define en el presente documento y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Carbociclilo" o "carbodclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo dclico no aromatico que tiene de 3 a 10 atomos de carbono ("carbociclilo C3-10") y cero heteroatomos en el sistema de anillo no aromatico. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 atomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 atomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 atomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 atomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C5-10"). Los grupos carbociclilo C3-6 ejemplares incluyen, sin limitacion, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Los grupos carbociclilo C3-8 ejemplares incluyen, sin limitacion, los grupos carbociclilo C3-6 mencionados anteriormente asf como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8) y similares. Los grupos carbociclilo C3-10 ejemplares incluyen, sin limitacion, los grupos carbociclilo C3-8 mencionados anteriormente as ^como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10) y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo o es monodclico ("carbociclilo monodclico") o contiene un sistema de anillo espiro, puenteado o condensado tal como un sistema bidclico ("carbociclilo bidclico") y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. "Carbociclilo" tambien incluye sistemas de anillo donde el anillo carbodclico, como se ha definido anteriormente, esta condensado con uno o mas grupos heteroarilo o arilo donde el punto de union esta en el anillo carbociclilo y, en tales casos, el numero de carbonos continua para designar el numero de carbonos en el sistema de anillo carbodclico. A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece un grupo carbociclilo esta opcionalmente sustituido de manera independiente, es decir, sin sustituir (un "carbociclilo sin sustituir") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o mas sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo monodclico, saturado que tiene de 3 a 10 atomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 atomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 atomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 atomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 atomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-10”). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 mencionados anteriormente asf como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 mencionados anteriormente asf como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece un grupo cicloalquilo esta independientemente sin sustituir (un "cicloalquilo sin sustituir") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o mas sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sustituido.
"Heterociclilo" o "heterodclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromatico de 3 a 10 miembros que tiene atomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroatomos en el anillo, en el que cada heteroatomo se selecciona independientemente entre nitrogeno, oxfgeno, azufre, boro, fosforo y silicio ("heterociclilo de 3 a 10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o mas atomos de nitrogeno, el punto de union puede ser un atomo de carbono o nitrogeno, segun lo permita la Valencia. Un grupo heterociclilo tambien puede ser o monodclico ("heterociclilo monodclico") o un sistema de anillo espiro, puenteado o condensado tal como un sistema bidclico ("heterociclilo bidclico") y puede estar saturado o puede estar parcialmente saturado. Los sistemas de anillo bidclico heterociclilo pueden incluir uno o mas heteroatomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" tambien incluye sistemas de anillo donde el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, esta condensado con uno o mas grupos carbociclilo en los que el punto de union esta en el anillo carbociclilo o el heterociclilo, o sistemas de anillo en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, esta condensado con uno o mas grupos arilo o heteroarilo, donde el punto de union esta en el anillo heterociclilo y, en estos casos, el numero de miembros en el anillo sigue designando el numero de miembros en el anillo en el sistema de anillo heterociclilo. A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece el heterociclilo esta opcionalmente sustituido de manera independiente, es decir, sin sustituir (un "heterociclilo sin sustituir") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o mas sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 miembros sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromaticos de 5 a 10 miembros que tienen atomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroatomos en el anillo, en el que cada heteroatomo se selecciona independientemente entre nitrogeno, oxfgeno, azufre, boro, fosforo y silicio ("heterociclilo de 5 a 10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromaticos de 5 a 8 miembros que tienen atomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroatomos en el anillo, en el que cada heteroatomo se selecciona independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre ("heterociclilo de 5 a 8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromaticos de 5 a 6 miembros que tienen atomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroatomos en el anillo, en el que cada heteroatomo se selecciona independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre ("heterociclilo de 5 a 6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene de 1 a 3 heteroatomos en el anillo seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene de 1 a 2 heteroatomos en el anillo seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene un heteroatomo en el anillo seleccionado entre nitrogeno, oxfgeno y azufre.
Los grupos heterociclilo de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroatomo incluyen, sin limitacion, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen un heteroatomo incluyen, sin limitacion, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroatomo incluyen, sin limitacion, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroatomos incluyen, sin limitacion, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroatomos incluyen, sin limitacion, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroatomo incluyen, sin limitacion, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroatomos incluyen, sin limitacion, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroatomos incluyen, sin limitacion, triazinanilo. Los grupos heterociclilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroatomo incluyen, sin limitacion, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 8 miembros ejemplares que contienen un heteroatomo incluyen, sin limitacion, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares condensados a un anillo arilo C 6 (tambien denominado en el presente documento anillo heterodclico 5,6-bidclico) incluyen, sin limitacion, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares.
Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares condensados a un anillo arilo (tambien denominado en el presente documento como un anillo heterodclico 6,6-bidclico) incluyen, sin limitacion, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
En los siguientes ejemplos ilustrativos se muestran ejemplos particulares de grupos heterociclilo:
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donde cada W se selecciona entre C R 67, C(R67)2, NR67, O y S; y cada Y se selecciona entre NR67, O y S; y R67 es independientemente hidrogeno, alquilo C i-Cs, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros. Estos anillos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo (carbamoflo o amido), aminocarbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, halogeno, hidroxi, ceto, nitro, tiol, -S -alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)2-alquilo y -S(O)2-arilo. Los grupos sustituyentes incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proporcionan, por ejemplo, lactama y derivados de urea.
"Hetero", cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto, significa que uno o mas atomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroatomo de nitrogeno, oxfgeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente tales como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo, cicloheteroalquenilo y similares que tienen de 1 a 5 y particularmente de 1 a 3 heteroatomos.
"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, donde R20 es hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, como se define en el presente documento. "Alcanoflo" es un grupo acilo donde R20 es un grupo distinto de hidrogeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoflo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH2Pb), -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un numero entero de 0 a 4. En determinadas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilalquilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido con alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 sin sustituir o hidroxi.
"Acilamino" se refiere a un radical -N R22C(O)R23, donde cada vez que aparecen R22 y R23 son independientemente hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, como se define en el presente documento, o R22 es un grupo protector de amino. Los grupos "acilamino" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino y bencilcarbonilamino. Los grupos "acilamino" ejemplares particulares son -N R24C(O)-alquilo C1-C8, -NR24C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR24C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -NR24C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -N R24C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un numero entero de 0 a 4 y cada R24 representa independientemente H o alquilo C1-C8. En determinadas realizaciones, R25 es H, alquilo Ci -C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilalquilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido con alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 o hidroxi; y R26 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilalquilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido con alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 sin sustituir o hidroxilo; siempre que al menos uno de R25 y R26 es distinto de H.
"Aciloxi" se refiere a un radical -OC(O)R27, donde R27 es hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoflo y bencilcarbonilo. En determinadas realizaciones, R28 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilalquilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido con alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 sin sustituir o hidroxi.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR29 donde R29 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferior, es decir con entre 1 y 6 atomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 atomos de carbono.
En determinadas realizaciones, R29 es un grupo que tiene 1 o mas sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C6-C10, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, halogeno, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. Los grupos "alcoxi sustituido" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -O-(CH2)t(arilo C6-C10), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -O-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un numero entero de 0 a 4 cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, puede el mismo sustituirse por alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 sin sustituir o hidroxi. Los grupos de "alcoxi sustituido" ejemplares particulares son -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH y -OCH2CH2NMe2.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Amino sustituido" se refiere a un grupo amino de la formula -N(R38)2 donde R38 es hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o un grupo protector de amino, donde al menos uno de R38 no es un hidrogeno. En determinadas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi o -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) o -(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un numero entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales esta sustituido con alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 o hidroxi; o ambos grupos R38 se unen para formar un grupo alquileno.
Los grupos "amino sustituido" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -NR39-alquilo C1-C8, -NR39-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR39-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -NR39-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -NR39-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un numero entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R39 representa independientemente H o alquilo C1-C8; y cualquier grupo alquilo presente, puede el mismo sustituirse por halo, amino sustituido o sin sustituir o hidroxi; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo presente, puede el mismo sustituirse por alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 sin sustituir o hidroxi. Para evitar dudas, el termino "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido como se definen a continuacion. Amino sustituido abarca grupos tanto amino monosustituidos como amino disustituidos.
"Azido" se refiere al radical -N3.
"Carbamoflo” o "amido" se refiere al radical -C(O)NH2.
"Carbamoflo sustituido” o "amido sustituido" se refiere al radical -C(O)N(R62)2 en donde cada R62 es independientemente hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o un grupo protector de amino, donde al menos uno de R62 no es un hidrogeno. En determinadas realizaciones, R62 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, aralquilo, heteroaralquilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros; o alquilo C1-C8 sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido con alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 o hidroxi; con la condicion de que al menos un R62 sea distinto de H.
Los grupos "carbamoflo sustituido" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -C(O)NR64-alquilo C1-C8, -C(O)NR64-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)N64-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)NR64-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)NR64-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un numero entero de 0 a 4, cada R64 representa independientemente H o alquilo C1-C8 y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, puede el mismo sustituirse por alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 sin sustituir o hidroxi.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halogeno" se refiere a fluor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En determinadas realizaciones, el grupo halo es fluor o cloro.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Cicloalquilalquilo” se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo esta sustituido con un grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilalquilo tfpicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctiletilo y similares.
"Heterociclilalquilo” se refiere a un radical alquilo en que el grupo alquilo esta sustituido con un grupo heterociclilo. Los grupos heterociclialquilo tfpicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
"Cicloalquenilo” se refiere a un grupo carbociclilo sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 atomos de carbono y que tiene un unico anillo dclico o multiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillos puenteados y condensados y que tienen al menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturacion olefrnica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo individual tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo y similares.
"Cicloalquenilo condensado” se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus atomos de carbono en el anillo en comun con un segundo anillo aromatico o alifatico y que tiene su insaturacion olefrnica localizada para impartir aromaticidad al anillo cicloalquenilo.
"Etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o sin sustituir.
"Etenilo” se refiere a -(C=C)- sustituido o sin sustituir.
"Etinilo” se refiere a -(C=C)-.
Grupo "heterociclilo que contiene nitrogeno" significa un grupo dclico no aromatico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un atomo de nitrogeno, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, morfolina, piperidina (por ejemplo 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquilo piperazinas tales como N-metil piperazina. Los ejemplos particulares incluyen azetidina, piperidona y piperazona.
"Tioceto" se refiere al grupo =S.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se definen en el presente documento, estan opcionalmente sustituidos (por ejemplo, grupo alquilo "sustituido" o "sin sustituir", alquenilo "sustituido" o "sin sustituir", alquinilo "sustituido" o "sin sustituir", carbociclilo "sustituido" o "sin sustituir", heterociclilo "sustituido" o "sin sustituir", arilo "sustituido" o "sin sustituir" o heteroarilo "sustituido" o "sin sustituir"). En general, el termino "sustituido", ya este precedido o no por el termino "opcionalmente", significa que al menos un hidrogeno presente en un grupo (por ejemplo, un atomo de carbono o nitrogeno) se sustituye con un sustituyente permitido, por ejemplo, un sustituyente que, tras la sustitucion, da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no se transforma espontaneamente, tal como mediante reorganizacion, ciclacion, eliminacion u otra reaccion. A menos que se indique otra cosa, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o mas posiciones sustituibles del grupo y, cuando mas de una posicion en cualquier estructura dada esta sustituida, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posicion. Se contempla que el termino "sustituido" incluye la sustitucion con todos los sustituyentes permitidos de compuestos organicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que se traduce en la formacion de un compuesto estable. Para los fines de la presente invencion, los heteroatomos, tales como nitrogeno, pueden tener sustituyentes de hidrogeno y / o cualquier sustituyente adecuado como se describe en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroatomos y de como resultado la formacion de un resto estable.
Entre los sustituyentes de atomos de carbono a modo de ejemplo se incluyen, pero no se limitan a, halogeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X- -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NeCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(O)Raa por ejemplo, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
o dos hidrogenos geminales sobre un atomo de carbono estan sustituidos con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb o =NORcc;
cada vez que aparece Raa, independientemente, se selecciona de entre alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada vez que aparece Rbb, independientemente, se selecciona entre hidrogeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada vez que aparece Rcc, independientemente, se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada vez que aparece Rdd, independientemente, se selecciona entre halogeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X', -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(O)Ree, por ejemplo, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse para formar =O o =S;
cada vez que aparece Ree, independientemente, se selecciona de entre alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 3 a 10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada vez que aparece Rff, independientemente, se selecciona entre hidrogeno, alquilo C i-6, perhaloalquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Rgg; y
cada vez que aparece Rgg es, independientemente, halogeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C 1-6)3+X-, -NH(alquilo C1-6)2+X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, -N h 3+X‘, -N(Oalquil C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), - s H, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -Oc(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C (= o )n H2, -C(=O)N(alquilo C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6), -OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)Oalquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2, -S02 alquilo C1-6, -SO2Oalquilo C1-6, -OSO2 alquilo C1-6, -SOalquilo C1-6, -Si(alquilo C 1-6)3, -OSi(alquil C 1-6)3-C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)Salquilo C1-6, -SC(=S)Salquilo C1-6, -P(=O)2(alquilo C1-6), -P(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(Oalquilo C1-6)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros; o dos sustituyentes Rgg geminales pueden unirse para formar =O o =S; donde X' es un contraion.
Un "contraion" o "contraion anionico" es un grupo cargado negativamente asociado con un grupo amino cuaternario cationico con el fin de mantener la neutralidad electronica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br, I-), NO3-, ClO4-, OH’, H2PO4-, HSO4-, SO4-2 iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-alcanfor sulfonato, naftalen-2-sulfonato, acido 5-sulfonato naftalen-1-sulfonico, acido 2-sulfonato etan-1-sulfonico y similares) e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los atomos de nitrogeno pueden estar sustituidos o sin sustituir segun lo permita la Valencia e incluyen atomos de nitrogeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Los sustituyentes de atomos de nitrogeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidrogeno, -OH, -O R aa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO 2N(Rcc)2, -S O 2Rcc, -SO 2ORcc, -S O R aa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O )SRcc, -C (= S )sR cc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un atomo de nitrogeno se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros. en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Rdd y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se han definido anteriormente.
Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con mas detalle en los apartados de Descripcion detallada, Ejemplos y reivindicaciones. La presente invencion no pretende limitarse de ninguna manera por la lista de sustituyentes ejemplares anterior.
Otras definiciones
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares y son proporcionadas con una relacion beneficio/riesgo razonable. Las sales farmaceuticamente aceptables se conocen bien en la tecnica. Por ejemplo, Berge et al., describe sales farmaceuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1- 19. Entre las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion se incluyen aquellas derivadas de acidos y bases inorganicos y organicos adecuados. Algunos ejemplos de sales de adicion de acido no toxicas farmaceuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromtndrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorico o con acidos organicos, tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido cftrico, acido succrnico o acido malonico o usando otros metodos usados en la tecnica, tales como intercambio ionico. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinoterreos, sales de amonio y N+(alquilo C 1-4)4. Las sales de metal alcalino o alcalinoterreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, amonio no toxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior y aril sulfonato.
Un "sujeto" al cual se contempla la administracion incluye, aunque sin limitacion, seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediatrico (por ejemplo, bebe, nino, adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, un adulto joven, un adulto de mediana edad o un adulto geriatrico)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mairnfero tal como primates (por ejemplo, monos cinomolgo y monos rhesus), ganado bovino, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los terminos "ser humano", "paciente", y "sujeto" se usan de manera intercambiable en el presente documento.
Enfermedad, trastorno y afeccion se usan de manera intercambiable en el presente documento.
Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique otra cosa, los terminos "tratar", "que trata" y "tratamiento" contemplan una accion que ocurre mientras un sujeto padece la enfermedad, trastorno o condicion espedfica, lo cual reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afeccion o retarda o ralentiza la progresion de la enfermedad, trastorno o afeccion ("tratamiento terapeutico") y tambien contempla una accion que ocurre antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, trastorno o afeccion espedfica ("tratamiento profilactico").
En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biologica deseada. Como apreciaran los expertos habituales en la tecnica, la cantidad eficaz de un compuesto de la invencion puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoracion biologico deseado, la farmacocinetica del compuesto, la enfermedad que se esta tratando, el modo de administracion y la edad, la salud y el estado del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapeutico y el profilactico.
Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique otra cosa, una "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapeutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion o para retrasar o minimizar uno o mas smtomas asociados con la enfermedad, el trastorno o la afeccion. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto significa a una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con otras terapias, que proporciona un beneficio terapeutico en el tratamiento de la enfermedad, el trastorno o la afeccion. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" puede incluir una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita smtomas o causas de la enfermedad o afeccion o que mejora la eficacia terapeutica de otro agente terapeutico.
Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique otra cosa, una "cantidad profilacticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o afeccion o uno o mas smtomas asociados con la enfermedad, trastorno o afeccion o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapeutico, en solitario o en combinacion con otros agentes, que proporciona un beneficio profilactico en la prevencion de la enfermedad, el trastorno o la afeccion. La expresion "cantidad profilacticamente eficaz" puede incluir una cantidad que mejora la profilaxis global o mejora la eficacia profilactica de otro agente profilactico.
Breve descripcion de los dibujos
Las figuras 1 a 52 representan espectros de RMN 1H representativos de compuestos ejemplares descritos en el presente documento.
Descripcion detallada de determinadas realizaciones de la invencion
Como se describe en el presente documento, la presente invencion proporciona esteroides neuroactivos C21-pirazolilo 19-nor C3,3-di-sustituidos de formula (I):
Figure imgf000017_0001
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;
donde:
— representa un enlace simple o doble;
R1 es alquilo Ci -6 opcionalmente sustituido con alcoxi o uno o dos grupos halo (por ejemplo, fluor);
R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir u -ORA2, en donde RA2 es hidrogeno o alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir;
R3a es hidrogeno u -ORA3, en donde RA3 es hidrogeno o alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir y R3b es hidrogeno; o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O);
cada vez que aparecen R4a y R4b son independientemente hidrogeno, alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir o halogeno, siempre que el — entre C5 y C6 sea un enlace sencillo, entonces cada uno de los hidrogenos en C5 y R4a se proporciona independientemente en la configuracion alfa o beta y R4b esta ausente;
cada vez que aparecen R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrogeno, halogeno, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRga, -S(O)RGA, por ejemplo, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -n (r ga)s (=0)2Rga, alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir o heterociclilo de 3- a 6- miembros sustituido o sin sustituir; y
al menos uno de R5, R6 y R7 es halogeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br), NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, alquilo Ci -6- sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, haloalquilo, por ejemplo CF3), en donde RGA es alquilo Ci-2-sustituido o sin sustituir; y cada vez que aparece RGA es independientemente hidrogeno, alquilo Ci 6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, un grupo protector de oxigeno cuando se une a oxigeno, grupo protector de nitrogeno cuando se une a nitrogeno, o se toman juntos dos grupos RGA con los atomos intervinientes para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
Se entiende que, en base a la description anteriormente mencionada, esos esteroides de formula (I) abarcan esteroides neuroactivos i9-nor 3,3-disustituidos en los que el sistema de anillos A/B del compuesto es cis (segun se proporciona en la formula (I-A), en los que el sistema de anillos A/B del compuesto es trans (segun se proporciona en la formula (I-B) y en los que el anillo B del compuesto comprende un doble enlace C5-C6 (segun se proporciona en la formula (I-C)):
i7
Figure imgf000018_0001
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Grupo R1
Los grupos alquilo C1-6 R1 ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo (C1) sin sustituir, etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), ferc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5), n-hexilo (C6), alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos fluor (por ejemplo, -CH2F, CHF2 o difluoroetilo), alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos cloro (por ejemplo, -CH2Cl, -CHCl2) y alquilo C1-6 sustituido con grupos alcoxi (por ejemplo, -CH2OCH3 y -CH2OCH2CH3). En determinadas realizaciones, R1 es Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, difluoroetilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo C1-3 sin sustituir, por ejemplo, R1 es -CH3, -CH2CH3 o-CH2CH2CH3.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos atomos de fluor; por ejemplo, R1 es -CH2F o -CHF2.
En determinadas realizaciones, R1 es -CH2ORA1, por ejemplo, en donde RA1 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3, por ejemplo, para proporcionar un grupo R1 de formula -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 o -CH2OCH2CH2CH3.
Grupos R2, R3a, R3b, R4a y R4b
Como se define en general en el presente documento, R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir u -ORA2, donde RA2 es hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir.
En determinadas realizaciones, R2 es hidrogeno. En determinadas realizaciones, R2 es halogeno, por ejemplo, fluor, cloro, bromo o yodo. En determinadas realizaciones, R2 es fluor o cloro. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo, alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir, alquilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquilo C4-5 sustituido o sin sustituir o alquilo C5-6 sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, bromo, cloro, fluor (es decir, para proporcionar un grupo R2 de formula -CH2F, -CHF2, -CF3)) o -ORA2. En determinadas realizaciones, RA2 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3, es decir, para proporcionar un grupo R2 de formula -OH, -OCH3, -OCH2CH3 u -OCH2CH2CH3. En determinadas realizaciones, R2 es alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, En determinadas realizaciones, R2 es alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo, alquinilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquinilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquinilo C4-5 sustituido o sin sustituir o alquinilo C5-6 sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, R2 es carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo, carbociclilo C3-4 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C4-5 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C5-6 sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo sustituido o sin sustituir o ciclobutilo sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o ciclopropilo sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, R2 es -ORA2. En determinadas realizaciones, RA2 es hidrogeno. En determinadas realizaciones, RA2 es alquilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir, alquilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquilo C4-5 sustituido o sin sustituir o alquilo C5-6 sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, RA2 es hidrogeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3, es decir, para proporcionar un grupo R2 de formula -OH, -OCH3, -OCH2CH3 u -OCH2CH2CH3. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion alfa. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion beta.
Como se define en general en el presente documento, R3a es hidrogeno u -ORA3, en donde RA3 es hidrogeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir y R3b es hidrogeno; o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O).
En determinadas realizaciones, ambos R3a y R3b son los dos hidrogeno.
En determinadas realizaciones, R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O).
En determinadas realizaciones, R3a es -ORA3 y R3b es hidrogeno. En determinadas realizaciones, en donde R3a es -ORA3, R3a esta en la configuracion alfa o beta. En determinadas realizaciones, en donde R3a es -ORA3, R3a esta en la configuracion alfa. En determinadas realizaciones, en donde R3a es -ORA3, R3a esta en la configuracion beta. En determinadas realizaciones, RA3 es hidrogeno. En determinadas realizaciones, RA3 es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo, alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir, alquilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquilo C4-5 sustituido o sin sustituir o alquilo C5-6 sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, RA3 es hidrogeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3, es decir, para proporcionar un grupo R3a de formula -OH, -OCH3, -OCH2CH3 u -OCH2CH2CH3.
Como se define en general en el presente documento, cada vez que aparecen R4a y R4b son independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir o halogeno, siempre que e l ------entre C 5 y C 6 sea un enlace sencillo, entonces el hidrogeno en C 5 y R4a se proporcionan cada uno independientemente en la configuracion alfa o beta y R4b esta ausente.
En determinadas realizaciones,------es un enlace sencillo, al menos uno de R4a y R4b es hidrogeno. En determinadas realizaciones,------es un enlace sencillo, al menos uno de R4a y R4b es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo, alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir, alquilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquilo C4-5 sustituido o sin sustituir o alquilo C5-6 sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones,------es un enlace sencillo, al menos uno de R4a y R4b es alquilo C1, por ejemplo, -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones,------es un enlace sencillo, al menos uno de R4a y R4b es halogeno, por ejemplo, fluor.
En determinadas realizaciones, ------es un enlace sencillo y ambos de R4a y R4b son hidrogeno. En determinadas realizaciones,------es un enlace sencillo y ambos de R4a y R4b son independientemente alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo, alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir, alquilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquilo C4-5 sustituido o sin sustituir o alquilo C5-6 sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, ------es un enlace sencillo y ambos de R4a y R4b son independientemente alquilo C1, por ejemplo, -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones,------es un enlace sencillo y ambos de R4a y R4b son halogeno, por ejemplo, fluor.
En determinadas realizaciones, donde------ representa un enlace sencillo, R4a es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion alfa. En determinadas realizaciones, donde------representa un enlace sencillo, R4a es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion beta.
En determinadas realizaciones, ------es un doble enlace y R4a es hidrogeno. En ciertas realizaciones,- es un doble enlace y R4a es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo, alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir, alquilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquilo C4-5 sustituido o sin sustituir o alquilo C5-6 sustituido o sin sustituir. En ciertas realizaciones,- es un doble enlace y R4a es alquilo C1, por ejemplo, -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones,------ es un doble enlace y R4a es halogeno, por ejemplo, fluor.
Grupos R5, R6 y R7
Todos los valores preferidos de R5, R6 y R7 mencionados en el presente documento estan sujetos a la condicion de la formula de la presente invencion, esto es, que de cualquiera de los valores que estos grupos puede asumir, al menos uno de ellos es halogeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br), NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, -S(=O)2Rga, -S(=O)2ORga, -OS(=O)2Rga, -S(=O)2N(Rga)2, alquilo C1-6- sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, haloalquilo, por ejemplo CF3), en donde RGA es alquilo C1-2- sustituido o sin sustituir.
Como se define en general en el presente documento, cada vez que aparecen R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrogeno, halogeno, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRga, -S(O)RGA, por ejemplo, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -N(RGA)S(=O)2RGA, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir o heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir. Asimismo, como se define en general en el presente documento, cada vez que aparece RGA es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, un grupo protector de oxfgeno cuando se une a oxfgeno, grupo protector de nitrogeno cuando se une a nitrogeno, o se toman juntos dos grupos RGA con los atomos intervinientes para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada vez que aparece RGA es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir, alquilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquilo C4-5 sustituido o sin sustituir o alquilo C5-6 sustituido o sin sustituir), arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada vez que aparece RGA es hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, o fenilo sustituido o sin sustituir.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6, y R7 es hidrogeno. En determinadas realizaciones, al menos dos de R5, R6 y R7 son hidrogeno. En determinadas realizaciones, todos los R5, R6, y R7 son hidrogeno para proporcionar un pirazolilo sin sustituir.
De acuerdo con la presente invencion, al menos uno de R5, R6, y R7 es un sustituyente no hidrogeno. Tal como se utilizan en el presente documento, un "sustituyente no hidrogeno" R5, R6, y R7 significa que R5, R6, y R7 no son hidrogeno, pero son cualquiera de halogeno, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, alquilo C1-6- sustituido o sin sustituir, en donde RGA es alquilo C1-2- sustituido o sin sustituir.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6, y R7 es halogeno, por ejemplo, fluor, bromo, yodo o cloro. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es halogeno. En determinadas realizaciones, R5 es halogeno, por ejemplo, fluor, bromo, yodo o cloro. En determinadas realizaciones, R6 es halogeno, por ejemplo, fluor, bromo, yodo o cloro. En determinadas realizaciones, R7 es halogeno, por ejemplo, fluor, bromo, yodo o cloro. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es -NO2. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es -NO2. En determinadas realizaciones, R5 es -NO2. En determinadas realizaciones, R6 es -NO2. En determinadas realizaciones, R7 es -NO2.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es -CN. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es -CN. En determinadas realizaciones, R5 es -CN. En determinadas realizaciones, R6 es -CN. En determinadas realizaciones, R7 es -CN.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es -ORGA, por ejemplo, en donde RGA es -CH3 o CF3. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6, y R7 es -ORGA, por ejemplo, -OCH3 o -OCF3. En determinadas realizaciones, R5 es -ORGA, por ejemplo, -OCH3 o -OCF3. En determinadas realizaciones, R6 es -ORGA. En determinadas realizaciones, R7 es -ORGA, por ejemplo, -OCH3 o -OCF3.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es -N(RGA)2, por ejemplo, en donde RGA es CH3 o CF3. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6, y R7 es -N(RGA)2, por ejemplo, -N(CH3)2. En determinadas realizaciones, R5 es -N(Rga)2, por ejemplo, -N(CH3)2. En determinadas realizaciones, R6 es -N(RGA)2, por ejemplo, -N(CH3)2. En determinadas realizaciones, R7 es -N(RGA)2, por ejemplo, -N(CH3)2.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6, y R7 es -C(=O)RGA o -C(=O)ORGA por ejemplo, en donde RGA es -CH3 o CF3. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es -C(=O)RGA, por ejemplo, -C(=O)CH3 o -C(=O)CH2CH3. En determinadas realizaciones, R5 es -C(=O)RGA, por ejemplo, -C(=O)CH3 o -C(=O)CH2CH3. En determinadas realizaciones, R6 es -C(=O)RGA, por ejemplo, -C(=O)CH3 o -C(=O)CH2CH3. En determinadas realizaciones, R7 es -C(=O)RGA, por ejemplo, -C(=o)CH3 o -C(=O)CH2CH3. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es -C(=O)ORGA, por ejemplo, C(=O)OCH3 o -C(=O)0c H2CH3. En determinadas realizaciones, R5 es -C(=O)ORGA, por ejemplo, C(=O)OCH3 o -C(=O)OCH2CH3. En determinadas realizaciones, R6 es -C(=O)ORGA, por ejemplo, C(=O)OCH3 o -C(=0)o Ch 2CH3. En determinadas realizaciones, R7 es -C(=O)ORGA, por ejemplo, C(=O)oCH3 o -C(=O)OCH2CH3.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA o -OC(=O)N(RGA)2, por ejemplo, en donde RGA es hidrogeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo,-CH3 o -CF3). En determinadas realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es -OC(=O)RGA, por ejemplo, -OC(=O)CH3. En determinadas realizaciones, R5 es OC(=O)RGA, por ejemplo, -OC(=O)CH3. En determinadas realizaciones, R6 es -OC(=O)RGA, por ejemplo, -OC(=O)CH3.
En determinadas realizaciones, R7 es -OC(=O)RGA, por ejemplo, -OC(=O)CH3. En determinadas realizaciones, uno de
R5, R6 y R7 es -OC(=O)ORGA, por ejemplo, -OC(=O)Oc H3. En determinadas realizaciones, R5 es -OC(=O)ORGA, por
ejemplo, -OC(=O)Oc H3. En determinadas realizaciones, R6 es -OC(=O)ORGA, por ejemplo, -OC(=O)OCH3. En
determinadas realizaciones, R7 es -OC(=O)ORGA, por ejemplo, -OC(=O)OCH3. En determinadas realizaciones, uno de
R5, R6, y R7 es -OC(=O)N(RGA)2, por ejemplo, -OC(=O)Nh C h 3 u -OC(=O)N(CH3)2. En determinadas realizaciones, R5
es -OC(=O)N(Rga)2, por ejemplo, -O c (=O)NHc H3 u -OC(=O)N(CH3)2. En determinadas realizaciones, R6 es -OC(=O)N(Rga)2, por ejemplo, -OC(=O)NHCH3 u -OC(=O)n (c H3)2. En determinadas realizaciones, R7 es -OC(=O)N(Rga)2, por ejemplo, -OC(=O)NHCH u -OC(=O)N(CH3)2.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6, y R7 es -N(RGA)C(=O)RGA, -N(RGA)C(=O)ORGA o -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, por ejemplo, en donde RGA es hidrogeno o alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3 o -CF3). En determinadas realizaciones, uno de R5, R6, y R7 es -N(RGA)C(=O)RGA, por ejemplo, -NHC(=O)CH3. En
determinadas realizaciones, R5 es -N(RGA)C(=O)RGA, , por ejemplo, -NHC(=O)CH3. En determinadas realizaciones, R6
es -N(RGA)C(=O)RGA, por ejemplo, -NHC(=O)CH3. En determinadas realizaciones, R7 es -N(RGA)C(=O)RGA, por
ejemplo, -NHC(=O)CH3. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6, y R7 es -N(Rga)C(=O)0 r ga, por ejemplo, -NHC(=O)OCH3. En determinadas realizaciones, R5 es -N(RGA)C(=O)ORGA, por ejemplo, -NHC(=O)OCH3. En
determinadas realizaciones, R6 es -N(RGA)C(=O)ORGA, por ejemplo, -NHC(=O)OCH3. En determinadas realizaciones,
R7 es -N(RGA)C(=O)ORGA, por ejemplo, - n Hc (=0)O c H3. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6, y R7 es -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, por ejemplo, -NHC(=O)NH2 o -NHC(=O)N(CH3)2. En determinadas realizaciones, R5 es n (r ga)c (=o )n (r ga)2, por ejemplo, -NHc (=o )n H2 o -NHc (=o )n (c H3)2. En determinadas realizaciones, R6 es n (r ga)c (=o )n (r ga)2, por ejemplo, -NHc (=o )n H2 o -NHc (=o )n (c H3^. En determinadas realizaciones, R7 es N(RGA)C(=O)N(RGA)2, por ejemplo, -NHC(=O)NH2 o -NHC(=O)N(CH3)2.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6, y R7 es -SRGA, -S(O)RGA, S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA o -S(=O)2N(RGA)2, por ejemplo, en donde RGA es -CH3 o CF3. En determinadas realizaciones, uno de R5,
R6, y R7 es -SRGA, por ejemplo -SCH3. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es -S(O)RGA, por ejemplo, -S(=O)RGA, por ejemplo, -S(=O)CH3, -S(=O)CF3. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es -S(=O)2RGA, por
ejemplo, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3. En determinadas realizaciones, R5 es -SRGA, por ejemplo, -SCH3, -SCF3; -S(O)RGA,
por ejemplo, -S(=O)cH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RGA, por ejemplo, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3. En determinadas
realizaciones, R6 es -SRGA, por ejemplo, -SCH3, -SCF3; -S(O)RGA, por ejemplo, -S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RGA,
por ejemplo, -S(=O)2CH3-S(=O)2CF3. En determinadas realizaciones, R7 es -SRGA, por ejemplo, -SCH3, -SCF3; -S(O)RGA, por ejemplo, -S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RGA, por ejemplo, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3. En determinadas
realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es- S(=O)2ORGA. En determinadas realizaciones, R5 es -S(=O)2ORGA, por ejemplo, -S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3. En determinadas realizaciones, R6 es -S(=O)2ORGA, por ejemplo, -s(=O)2OCH3, -s(=o)2OCF3. En determinadas realizaciones, R7 es -S(=O)2ORGA, por ejemplo, -S(=O)20c H3, -S(=O)2OCF3. En
determinadas realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es -OS(=O)2RGA. En determinadas realizaciones, R5 es -OS(=O)2RGA,
por ejemplo, -OS(=O)2CH3, -OS(=O)2CF3. En determinadas realizaciones, R6 es -OS(=O)2RGA, por ejemplo, -OS(=O)2CH3, -S(=O)2OCF3. En determinadas realizaciones, R7 es -OS(=O)2RGA, por ejemplo, -OS(=O)2CH3, -OS(=O)2CF3. En determinadas realizaciones, uno de R5, R6 y R7 es -S(=O)2N(RGA)2. En determinadas realizaciones,
R5-S(=O)2N(RGA)2. En determinadas realizaciones, R6 es -S(=O)2N(RGA)2. En determinadas realizaciones, R7 es -S(=O)2N(RGA)2.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo,
alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir, alquilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquilo
C4-5 sustituido o sin sustituir o alquilo C5-6 sustituido o sin sustituir. Los grupos alquilo C1-6 ejemplares incluyen, pero
no se limitan a, metilo (Ci ) sustituido o sin sustituir, etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), ferc-butilo
(C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5),
amilo terciario (C5), n-hexilo (C6), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o mas grupos fluor (por ejemplo,
-CF3, -CH2F, -CHF2, difluoroetilo y 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
o mas grupos cloro (por ejemplo, -CH2Cl, -CHCb) y alquilo C1-6 sustituido con grupos alcoxi (por ejemplo, -CH2OCH3
y -CH2OCH2CH3). En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo,
al menos uno de R5, R6 y R7 es haloalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo. En determinadas realizaciones, al menos uno
de R5, R6 y R7 es Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo,
difluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo,
alquenilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquenilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquenilo C4-5 sustituido o sin sustituir o
alquenilo C5-6 sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es etenilo (C2),
propenilo (C3) o butenilo (C4), sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxilo. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6
y R7 es etenilo, propenilo o butenilo, sin sustituir o sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxi.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo,
alquinilo C2-3 sustituido o sin sustituir, alquinilo C3-4 sustituido o sin sustituir, alquinilo C4-5 sustituido o sin sustituir o
alquinilo C5-6 sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es etinilo, propinilo
o butinilo, sin sustituir o sustituido con alquilo, halo, haloalquilo (por ejemplo, CF3), alcoxialquilo, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo) o hidroxilo.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir, por ejemplo, carbociclilo C3-4 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C4-5 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C5-6 sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es ciclopropilo sustituido o sin sustituir o ciclobutilo sustituido o sin sustituir.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, por ejemplo, heterociclilo de 3 a 4 miembros sustituido o sin sustituir, heterociclilo de 4 a 5 miembros sustituido o sin sustituir o heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido o sin sustituir.
En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 o halogeno, en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3).
Las combinaciones ejemplares de R5, R6 y R7 como sustituyentes no hidrogeno se contemplan en el presente documento.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el C 21-pirazolilo de formula
Figure imgf000022_0001
es un anillo pirazolilo mono sustituido de formula:
Figure imgf000022_0002
donde R5, R6 y R7 son cada uno sustituyentes no hidrogeno como se definen en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el C 21-pirazolilo de formula
Figure imgf000022_0003
es un anillo pirazolilo disustituido de formula:
Figure imgf000022_0004
donde R5, R6 y R7 son cada uno sustituyentes no hidrogeno como se definen en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el C 21-pirazolilo de formula
Figure imgf000023_0001
es un anillo pirazolilo trisustituido en el que cada uno de R5, R6 y R7 son sustituyentes no hidrogeno como se define en el presente documento.
Diversas combinaciones de determinadas realizaciones
Se contemplan adicionalmente en el presente documento diversas combinaciones de determinadas realizaciones.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en donde R2 es hidrogeno o un sustituyente alfa no hidrogeno, se proporciona un esteroide de formula (I-A1), (I-B1) o (I-C1):
Figure imgf000023_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 o CH2OCH3. En determinadas realizaciones, R2 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo sustituido o sin sustituir, fluor o cloro. En determinadas realizaciones, R3a y R3b son los dos hidrogeno. En determinadas realizaciones, R3a y R3b se unen para formar =O (oxo). En determinadas realizaciones, en donde el anillo B comprende un doble enlace C5-C6, R4a es hidrogeno, fluor, -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son hidrogeno. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son fluor. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, R4a es un sustituyente no hidrogeno y R4b es hidrogeno. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo monosustituido. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo disustituido. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 o halogeno, en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3).
En determinadas realizaciones, en donde R2 es hidrogeno o un sustituyente beta no hidrogeno, se proporciona un esteroide de formula (I-A2), (I-B2) o (I-C2):
Figure imgf000024_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 o -CH2OCH3. En determinadas realizaciones, R2 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo sustituido o sin sustituir, fluor o cloro. En determinadas realizaciones, R3a y R3b son los dos hidrogeno. En determinadas realizaciones, R3a y R3b se unen para formar =O (oxo). En determinadas realizaciones, en donde el anillo B comprende un doble enlace C5-C6, R4a es hidrogeno, fluor, -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son hidrogeno. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son fluor. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, R4a es un sustituyente no hidrogeno y R4b es hidrogeno. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo monosustituido. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo disustituido. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 o halogeno, en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3).
En determinadas realizaciones, en donde R3a es hidrogeno o un sustituyente alfa no hidrogeno y R3b es hidrogeno, se proporciona un esteroide de formula (I-A3), (I-B3) o (I-C3):
Figure imgf000025_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 o -CH2OCH3. En determinadas realizaciones, R2 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo sustituido o sin sustituir, fluor o cloro. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion alfa. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion beta. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B comprende un doble enlace C5-C6, R4a es hidrogeno, fluor, -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son hidrogeno. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son fluor. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, R4a es un sustituyente no hidrogeno y R4b es hidrogeno. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo monosustituido. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo disustituido. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 o halogeno, en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3).
En determinadas realizaciones, donde R3a es hidrogeno o un sustituyente beta no hidrogeno y R3b es hidrogeno, se proporciona un esteroide de formula (I-A4), (I-B4) o (I-C4):
Figure imgf000026_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 o -CH2OCH3. En determinadas realizaciones, R2 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo sustituido o sin sustituir, fluor o cloro. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion alfa. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion beta. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B comprende un doble enlace C5-C6, R4a es hidrogeno, fluor, -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son hidrogeno. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son fluor. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, R4a es un sustituyente no hidrogeno y R4b es hidrogeno. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo monosustituido. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo disustituido. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6 y R7 es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 o halogeno, en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3).
En determinadas realizaciones, en donde R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo, se proporciona un esteroide de formula (I-A5), (I-B5) o (I-C5):
Figure imgf000027_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 o -CH2OCH3. En determinadas realizaciones, R2 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo sustituido o sin sustituir, fluor o cloro. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion alfa. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion beta. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B comprende un doble enlace C5-C6, R4a es hidrogeno, fluor, -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son hidrogeno. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, ambos de R4a y R4b son fluor. En determinadas realizaciones, en donde el anillo B no comprende un doble enlace C5-C6, R4a es un sustituyente no hidrogeno y R4b es hidrogeno. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo monosustituido. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo disustituido. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6, y R7 es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 o halogeno, donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3).
En determinadas realizaciones, donde R4a es un sustituyente no hidrogeno, se proporciona un esteroide de formula (I-A6) o (I-B6):
Figure imgf000028_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3-CH2CH3, -CH2F, -CHF2 o -CH2OCH3. En determinadas realizaciones, R2 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo sustituido o sin sustituir, fluor o cloro. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion alfa. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrogeno en la configuracion beta. En determinadas realizaciones, R3a y R3b son los dos hidrogeno. En determinadas realizaciones, R3a y R3b se unen para formar =O (oxo). En determinadas realizaciones, R4a es fluor, -CH3, o -CF3 y R4b son hidrogeno. En determinadas realizaciones, R4b es fluor, -CH3, o -CF3 y R4a son hidrogeno. En determinadas realizaciones, ambos de R4a y R4b son -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, ambos de R4a y R4b son fluor. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo monosustituido. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo disustituido. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6, y R7 es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 o halogeno, en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3).
En determinadas realizaciones, donde R4a es un sustituyente no hidrogeno, se proporciona un esteroide de formula (I-A6) o (I-B6):
Figure imgf000028_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 o -CH2OCH3. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo monosustituido. En determinadas realizaciones, el anillo C21-pirazolilo es un pirazolilo disustituido. En determinadas realizaciones, al menos uno de R5, R6, y R7 es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 o halogeno, en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CF3).
En determinadas realizaciones, un esteroide de formula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, un esteroide de formula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, un esteroide de formula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, un esteroide de formula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, un esteroide de formula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000037_0001
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y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Composiciones farmaceuticas
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion (tambien denominado el "ingrediente activo") y un excipiente farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende una cantidad eficaz del ingrediente activo. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del ingrediente activo. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende una cantidad profilacticamente eficaz del ingrediente activo. Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar mediante una diversidad de vfas incluyendo, aunque sin limitacion, administracion oral (enterica), administracion parenteral (por inyeccion), administracion rectal, administracion transdermica, administracion intradermica, administracion intratecal, administracion subcutanea (SC), administracion intravenosa (IV), administracion intramuscular (IM) y administracion intranasal.
En general, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran en una cantidad eficaz. La cantidad del compuesto administrado realmente se determinara normalmente por un medico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afeccion a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los smtomas del paciente y similares.
Cuando se usa para prevenir la aparicion de un trastorno del CNS, los compuestos proporcionados en el presente documento se administraran a un sujeto en riesgo de desarrollar la afeccion, normalmente con el asesoramiento y bajo la supervision de un medico, a los niveles de dosis descritos anteriormente. Los sujetos en riesgo de desarrollar una afeccion en particular normalmente incluyen a aquellos que tienen un historial familiar de la afeccion o a aquellos que se han identificado mediante un ensayo genetico o pruebas de deteccion como que son particularmente susceptibles a desarrollar la afeccion.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento tambien pueden administrarse de forma cronica ("administracion cronica"). Administracion cronica se refiere a la administracion de un compuesto o composicion farmaceutica del mismo durante un periodo de tiempo extenso, por ejemplo, por ejemplo, durante 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 5 anos, etc. o puede continuarse indefinidamente, por ejemplo, durante el resto de la vida del sujeto. En determinadas realizaciones, se pretende que la administracion cronica proporcione un nivel constante del compuesto en la sangre, por ejemplo, dentro de la ventana terapeutica durante el periodo prolongado de tiempo.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien pueden suministrarse usando una diversidad de metodos de dosificacion. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica puede proporcionarse en forma de bolo, por ejemplo, con el fin de elevar la concentracion del compuesto en la sangre a un nivel eficaz. La colocacion de la dosis en bolo depende de los niveles sistemicos del ingrediente activo deseados en todo el cuerpo, por ejemplo, una dosis en bolo intramuscular o subcutanea permite una liberacion lenta del ingrediente activo, mientras que un bolo suministrado directamente en las venas (por ejemplo mediante un goteo IV) permite un suministro mucho mas rapido que eleva rapidamente la concentracion del ingrediente activo en la sangre a un nivel eficaz. En otras realizaciones, la composicion farmaceutica puede administrarse en forma de una infusion continua, por ejemplo, por un goteo IV, para mantener una concentracion en estado estable del ingrediente activo en el cuerpo del sujeto. Asimismo, en otras realizaciones mas, la composicion farmaceutica puede administrarse en forma de una primera dosis en bolo, seguida de infusion continua.
Las composiciones para administracion oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones lfquidas a granel o polvos a granel. Mas habitualmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificacion unitarias para facilitar la dosificacion precisa. La expresion "formas de dosificacion unitarias" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mairnferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado. Las formas habituales de dosificacion unitaria incluyen jeringas o ampollas premedidas, precargadas de las composiciones lfquidas o pfldoras, comprimidos, capsulas o similares en el caso de composiciones solidas. En dichas composiciones, el compuesto es normalmente un componente minoritario (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 % en peso) siendo el resto diversos vehroulos o excipientes y ayudas de proceso utiles para la formacion de la forma de dosificacion deseada.
Con la dosificacion oral, de una a cinco y en especial de dos a cuatro y habitualmente tres dosis orales al dfa son regfmenes representativos. Usando estos patrones de dosificacion, cada dosis proporciona de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto proporcionado en el presente documento, con dosis preferentes que proporciona cada una de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg y especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdermicas se seleccionan habitualmente para proporcionar niveles en sangre similares o menores a los logrados usando dosis de inyeccion, normalmente en una cantidad que vana de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 % en peso.
Los niveles de dosis de inyeccion vanan de aproximadamente 0,1 mg/kg/hora a al menos 10 mg/kg/hora, todos para desde aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente 24 a 96 horas. Tambien puede administrarse un bolo precargado de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o mas para conseguir niveles de estado estable adecuados. Se espera que la dosis total maxima no exceda de aproximadamente 2 g/dfa para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Las formas lfquidas adecuadas para administracion oral pueden incluir un vehroulo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspension y dispersion, colorantes, aromatizantes y similares. Las formas solidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes siguientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidon o lactosa, un agente disgregante, tal como acido algmico, Primogel o almidon de mafz; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un emoliente, tal como dioxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan normalmente en solucion salina esteril inyectable o solucion salina tamponada con fosfato u otros excipientes inyectables conocidos en la tecnica. Como anteriormente, el compuesto activo en dichas composiciones es normalmente un componente minoritario, estando a menudo entre aproximadamente el 0,05 al 10 % en peso siendo el resto el excipiente inyectable y similares.
Las composiciones transdermicas normalmente se formulan en forma de pomada topica o crema que contiene los ingredientes activos. Cuando se formula en forma de una pomada, los ingredientes activos se combinaran normalmente con una base de pomada parafrnica o miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo una base de crema de aceite en agua. Dichas formulaciones transdermicas se conocen bien en la tecnica y habitualmente incluyen ingredientes adicionales para aumentar la penetracion dermica de la estabilidad o de los ingredientes activos de la formulacion. Todas las formulaciones y los ingredientes transdermicos conocidos estan incluidos dentro del alcance proporcionado en el presente documento. Los compuestos proporcionados en el presente documento tambien pueden administrarse mediante un dispositivo transdermico. Por consiguiente, puede realizarse lograrse administracion transdermica usando un parche del tipo de deposito o de membrana porosa o de una variedad de matriz solida.
Los componentes anteriormente descritos para administracion oral, inyectable o composiciones para administracion topica son simplemente representativos. Se exponen otros materiales asf como tecnicas de procesamiento y similares en la parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edicion, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en formas de liberacion sostenida o con sistemas de administracion de farmaco de liberacion sostenida. Puede encontrarse una descripcion de materiales de liberacion sostenida representativos en Remington's Pharmaceutical Sciences.
La presente invencion tambien se refiere a las formulaciones farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la presente invencion. En una realizacion, la formulacion comprende agua. En otra realizacion, la formulacion comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas mas comunes son a-, p- Y-ciclodextrinas que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa a-1,4-enlazadas, respectivamente, que opcionalmente comprenden uno o mas sustituyentes en los restos de azucar enlazados, que incluyen, pero no se limitan a, metilado, hidroxialquilado, acilado y sustitucion de sulfoalquileter. En determinadas realizaciones, la ciclodextrina es una sulfoalquil eter p-ciclodextrina, por ejemplo, por ejemplo, sulfobutil eter p-ciclodextrina, tambien conocida como Captisol®. Vease, por ejemplo, el documento U.S.
5.376.645. En determinadas realizaciones, la formulacion comprende hexapropil-p-ciclodextrina (por ejemplo, 10-50 % en agua).
La presente invencion tambien se refiere a la sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion. El acido que puede usarse para preparar la sal farmaceuticamente aceptable es aquel que forma una sal de adicion de acido no toxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacologicamente aceptables tales como el clorhidrato, yodhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenosulfonato y similares.
Los siguientes ejemplos de formulacion ilustran composiciones farmaceuticas representativas que pueden prepararse de acuerdo con la presente invencion. La presente invencion, sin embargo, no esta limitada a las siguientes composiciones farmaceuticas.
Formulation ejemplar 1 - Comprimidos: Se puede mezclar un compuesto de la presente invencion en forma de un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una proporcion de peso de aproximadamente 1:2. Se anade una cantidad minima de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240 a 270 mg (80 a 90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulacion ejemplar 2 - Capsulas: Puede mezclarse un compuesto de la presente invencion en forma de un polvo seco con un diluyente de almidon en una proporcion de peso de aproximadamente 1:1. La mezcla se carga en capsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por capsula).
Formulacion ejemplar 3 - Lfquido: Puede mezclarse un compuesto de la presente invencion (125 mg) con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg) y la mezcla resultante puede mezclarse, pasarse a traves de un tamiz de malla n.° 10 de Estados Unidos y despues mezclarse con una solucion fabricada previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio (10 mg), aromatizante y colorante con agua y se anaden con agitacion. Despues puede anadirse agua suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
Formulacion ejemplar 4 - Comprimidos: Se puede mezclar un compuesto de la presente invencion en forma de un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una proporcion de peso de aproximadamente 1:2. Se anade una cantidad minima de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450 a 900 mg (de 150 a 300 mg de compuesto activo) en una prensa de comprimidos.
Formulacion ejemplar 5 - Inyeccion: Puede disolverse o suspenderse un compuesto de la presente invencion en un medio acuoso inyectable con solucion salina esteril tamponada hasta una concentracion de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulacion ejemplar 6 - Comprimidos: Se puede mezclar un compuesto de la presente invencion en forma de un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una proporcion de peso de aproximadamente 1:2. Se anade una cantidad minima de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 90 a 150 mg (de 30 a 50 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulacion ejemplar 7 - Comprimidos: Se puede mezclar un compuesto de la presente invencion en forma de un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una proporcion de peso de aproximadamente 1:2. Se anade una cantidad minima de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 30 a 90 mg (de 10 a 30 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulacion ejemplar 8 - Comprimidos: Se puede mezclar un compuesto de la presente invencion en forma de un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una proporcion de peso de aproximadamente 1:2. Se anade una cantidad minima de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3 a 30 mg (de 0,1 a 10 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulacion ejemplar 9 - Comprimidos: Se puede mezclar un compuesto de la presente invencion en forma de un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una proporcion de peso de aproximadamente 1:2. Se anade una cantidad minima de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 150 a 240 mg (de 50 a 80 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulacion ejemplar 10 - Comprimidos: Se puede mezclar un compuesto de la presente invencion en forma de un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una proporcion de peso de aproximadamente 1:2. Se anade una cantidad minima de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 270 a 450 mg (de 90 a 150 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Compuestos para su uso en metodos de uso y tratamiento
Como se describe en general en el presente documento, la presente invencion se refiere a esteroides neuroactivos C21-sustituidos disenados, por ejemplo, para actuar como moduladores de GABA. En determinadas realizaciones, se preve que dichos compuestos sean utiles como agentes terapeuticos para la induccion de anestesia y/o sedacion en un sujeto. En algunas realizaciones, se preve que dichos compuestos sean utiles como agentes terapeuticos para tratar un trastorno relacionado con el CNS (por ejemplo, un trastorno del sueno, un trastorno del estado de animo, un trastorno en el espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o cognitivo, un trastorno del movimiento, un trastorno de personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesion cerebral traumatica, una enfermedad vascular, un trastorno por abusos de sustancias y/o smdrome de abstinencia o tinnitus) en un sujeto que lo necesita (por ejemplo un sujeto con smdrome de Rett, smdrome de X fragil o smdrome de Angelman).
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para su uso en un metodo para inducir sedacion y/o anestesia en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion del mismo. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra mediante administracion intravenosa.
Estudios anteriores (vease, por ejemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987)) demostraron que determinados 3a-hidroxilados son ordenes de magnitud mas potente como moduladores del complejo receptor de GABA (GRC) que lo que otros han informado (vease, por ejemplo, Majewska et al., Science 232: 1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346-353 (1987)). Majewska et al. y Harrison et al. mostraron que los esteroides 3a-hidroxilados-5-reducidos solo son capaces de niveles mucho menores de efectividad. Los datos experimentales in vitro e in vivo han demostrado ahora que la alta potencia de estos esteroides los permite ser utiles terapeuticamente en la modulacion de la excitabilidad del cerebro mediante el GRC (vease, por ejemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1): 65­ 71 (1995)).
Tambien se han preparado diversos esteroides sinteticos como esteroides neuroactivos. Vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 5.232.917, que desvela compuestos esteroides neuroactivos utiles en el tratamiento del estres, la ansiedad, el insomnio, trastornos convulsivos y trastornos del estado de animo, que son susceptibles a los agentes activos del GRC, tales como depresion, de una manera terapeuticamente beneficiosa. Asimismo, se ha demostrado anteriormente que estos esteroides interactuan en un unico sitio en el GRC que es distinto de otros sitios conocidos de interaccion (por ejemplo, barbituricos, benzodiazepinas y GABA) en los que los efectos beneficiosos terapeuticamente sobre el estres, la ansiedad, el sueno, los trastornos del estado de animo y los trastornos convulsivos se han obtenido previamente (vease, por ejemplo, Gee, K. W. y Yamamura, H. I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," en Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, Nueva York (1985), pags. 123-147; Lloyd, K. G. y Morselli, P. L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs", en Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H. Y. Meltzer, ed., Raven Press, N. Y. (1987), pags. 183-195; y Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987). Estos compuestos son deseables por su duracion, potencia y actividad oral (junto con otras formas de administracion).
Los compuestos de la presente invencion, como se describe en el presente documento, se disenan normalmente para modular la funcion de GABA y por lo tanto para actuar como esteroides neuroactivos para el tratamiento y prevencion de afecciones relacionadas con el CNS en un sujeto. Modulacion, como se usa en el presente documento, se refiere a la inhibicion o potenciacion de la funcion del receptor de GABA. Por consiguiente, los compuestos y composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento encuentran uso como agentes terapeuticos para prevenir y/o tratar afecciones del CNS en mairnferos incluyendo seres humanos y mairnferos no humanos. Por lo tanto y como se indico anteriormente, la presente invencion incluye dentro de su alcance y se extiende a, los compuestos de la presente invencion para su uso en los metodos de tratamiento mencionados, asf como al uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos utiles para dichos metodos.
Las afecciones del CNS ejemplares relacionadas con la modulacion de GABA incluyen, pero no se limitan a, trastornos del sueno [por ejemplo, insomnio], trastornos del estado de animo [por ejemplo, depresion, trastorno distfmico (por ejemplo, depresion leve), trastorno bipolar (por ejemplo, I y/o II), trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), trastorno de ansiedad social), estres, trastorno de estres postraumatico (PTSD), trastornos compulsivos (por ejemplo, trastorno obsesivo compulsivo (OCD))], trastornos en el espectro de la esquizofrenia [por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo], trastornos convulsivos [por ejemplo, epilepsia (por ejemplo, estado epileptico (SE)), convulsiones], trastornos de memoria y/o cognitivos [por ejemplo, trastornos de atencion (por ejemplo, trastorno de hiperactividad con deficit de atencion (ADHD)), demencia (por ejemplo, demencia tipo Alzheimer, demencia tipo con cuerpos de Lewis, demencia tipo vascular], trastornos del movimiento [por ejemplo, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson], trastornos de personalidad [por ejemplo, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad obsesivo compulsivo], trastornos del espectro autista (ASD) [por ejemplo, autismo, causas monogeneticas del autismo tales como las sinaptopatfas, por ejemplo, smdrome de Rett, smdrome de X fragil, smdrome de Angelman], dolor [por ejemplo, el dolor neuropatico, smdromes de dolor relacionados con lesiones, dolor agudo, dolor cronico], lesion cerebral traumatica (TBI), enfermedades vasculares [por ejemplo, ictus, isquemia, malformaciones vasculares], trastornos por abuso de sustancias y/o smdromes de abstinencia [por ejemplo, adicion a opiaceos, cocama y/o alcohol] y tinnitus.
En otro aspecto mas, se proporciona una combinacion de un compuesto de la presente invencion y otro agente farmacologicamente activo. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse como el unico agente activo o pueden administrarse en combinacion con otros agentes. La administracion en combinacion puede realizarse por cualquier tecnica evidente para los expertos en la materia incluyendo, por ejemplo, administracion separada, secuencial, concurrente y alterna.
En otro aspecto, se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o afectado con una afeccion asociada con la excitabilidad cerebral, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion al sujeto.
En otro aspecto mas, se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para tratar o prever el estres o la ansiedad en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion del mismo.
En otro aspecto mas, se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para aliviar o prevenir la actividad de convulsiones en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion.
En otro aspecto mas, se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para aliviar o prevenir el insomnio en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion del mismo.
En otro aspecto mas, se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para inducir el sueno y mantener sustancialmente la fase de sueno REM que se encuentra en el sueno normal, en el que no se induce insomnio de rebote sustancial, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion.
En otro aspecto mas, se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para aliviar o prevenir el PMS o el PND en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion.
En otro aspecto mas, se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para tratar o prevenir los trastornos del estado de animo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion. En ciertas realizaciones el trastorno del estado de animo es depresion.
En otro aspecto mas, se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para inducir anestesia en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion.
En otro aspecto mas, se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo de mejora de la cognicion o tratamiento del trastorno de la memoria administrando al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion. En determinadas realizaciones, el trastorno es enfermedad de Alzheimer. En determinadas realizaciones, el trastorno es smdrome de Rett.
En otro aspecto mas, se proporcionan los compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para tratar trastornos de la atencion administrando al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion. En determinadas realizaciones, el trastorno de la atencion es ADHD.
En determinadas realizaciones, el compuesto se proporciona para su uso en un metodo en el que se le administra al sujeto de manera cronica. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto por via oral, por via subcutanea, por via intramuscular o por via intravenosa.
Anestesia / Sedacion
La anestesia es un estado reversible e inducido farmacologicamente de amnesia, analgesia, perdida de sensibilidad, perdida de los reflejos de los musculos del esqueleto, disminucion de la respuesta al estres o de todos ellos de forma simultanea. Estos efectos pueden obtenerse a partir de un unico farmaco que proporciona por sf solo la combinacion correcta de efectos u, ocasionalmente, con una combinacion de farmacos (por ejemplo, hipnoticos, sedantes, paralizantes, analgesicos) para conseguir combinaciones muy espedficas de los resultados. La anestesia permita a los pacientes someterse a cirugfa y otros procedimientos sin la angustia y el dolor que de otro modo experimentanan.
La sedacion es la reduccion de la irritabilidad o la agitacion mediante la administracion de un agente farmacologico, generalmente para facilitar un procedimiento medico o un procedimiento diagnostico.
La sedacion y la analgesia incluyen un continuo de estados de conciencia que vanan desde de la sedacion minima (ansiolisis) hasta la anestesia general.
La sedacion minima tambien se conoce como ansiolisis. La sedacion minima es un estado inducido por farmacos durante el cual el paciente responde con normalidad a comandos verbales. La funcion cognitiva y la coordinacion pueden verse afectadas. Las funciones ventilatoria y cardiovascular normalmente no se afectan.
La sedacion moderada/analgesia (sedacion consciente) es una depresion inducida por farmaco del estado de conciencia durante el cual el paciente responde a proposito al comando verbal, ya sea solo o acompanado por una ligera estimulacion tactil. Normalmente no son necesarias intervenciones para mantener una via aerea viable. Habitualmente es adecuada la ventilacion espontanea. La funcion cardiovascular normalmente se mantiene.
Sedacion profunda/analgesia es una depresion inducida por farmaco del estado de conciencia durante el cual el paciente no puede despertarse con facilidad, pero responde a proposito (no es una retirada refleja por un estfmulo doloroso) despues de una estimulacion repetida o dolorosa. La funcion de ventilacion independiente puede verse afectada y el paciente puede necesitar asistencia para mantener una via aerea viable. La ventilacion espontanea puede ser inadecuada. La funcion cardiovascular normalmente se mantiene.
La anestesia general es una perdida de conciencia inducida por farmaco durante la cual el paciente no se puede despertar, incluso con estfmulos de dolor. A menudo se ve afectada la capacidad de mantener la funcion de ventilacion independiente y a menudo se necesita asistencia para mantener una via respiratoria viable. Puede necesitarse ventilacion con presion positiva debido a una ventilacion espontanea deprimida o una depresion de la funcion neuromuscular inducida por farmaco. Puede verse afectada la funcion cardiovascular.
La sedacion en la unidad de cuidados intensivos (ICU) permite le depresion del estado de conciencia de los pacientes sobre el entorno y la reduccion de su respuesta a la estimulacion externa. Puede desempenar un papel en el cuidado del paciente cntico y abarca un amplio espectro de control de smtomas que variara entre pacientes e individuos a lo largo del curso de su enfermedad. La sedacion profunda en cuidados cnticos se ha usado para facilitar la tolerancia del tubo endotraqueal y la sincronizacion del ventilador, a menudo con agentes de bloqueo neuromuscular.
En algunas realizaciones, se induce la sedacion, (por ejemplo, sedacion a largo plazo, sedacion continua) y se mantiene en la ICU durante un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, 1 dfas, 2 dfas, 3 dfas, 5 dfas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses). Los agentes de sedacion a largo plazo pueden tener una accion de larga duracion. Los agentes de sedacion en la ICU pueden tener una semivida de eliminacion corta.
La sedacion y analgesia de procedimiento, tambien denominada sedacion consciente, es una tecnica de administracion de sedantes o agentes disociativos con o sin analgesicos para inducir un estado que permite a un sujeto tolerar procedimientos desagradables mientras mantiene la funcion cardiorrespiratoria.
Trastornos de ansiedad
El trastorno de ansiedad es un termino general que abarca diversas formas distintas de ansiedad y miedo anormales y patologicas. Los criterios de diagnostico psiquiatricos actuales reconocen una amplia diversidad de trastornos de ansiedad.
El trastorno de ansiedad generalizado es un trastorno cronico habitual caracterizado por ansiedad de larga duracion que no se concreta en ningun objeto o situacion. Los que sufren de ansiedad generalizada experimentan miedo y preocupacion persistentes no espedficos y se preocupan de manera excesiva con los asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad mas comun que afecta a adultos mas mayores.
En el trastorno de panico, una persona sufre de breves ataque de terror intenso y aprension, a menudo marcados por temblores, sacudidas, confusion, mareos, nauseas, dificultad para respirar. Estos ataques de panico, definidos por la APA como el miedo o la incomodidad que aparece bruscamente y alcanza su punto maximo en menos de diez minutos, pueden durar varias horas y pueden desencadenarse por estres, miedo o incluso ejercicio; aunque la causa espedfica no siempre es aparente. Ademas de los ataques de panico inesperados recurrentes, un diagnostico de trastorno de panico tambien requiere que dichos ataques tengan consecuencias cronicas: ya sean preocupacion por las posibles implicaciones de los ataques, miedo persistente a ataques futuros o cambios significativos en el comportamiento debidos a los ataques. Por consiguiente, los que sufren de trastorno de panico experimentan smtomas incluso fuera de los episodios espedficos de panico. A menudo, los que sufren de panico notan cambios normales en los latidos del corazon, lo que los lleva a pensar que algo esta mal con su corazon o que estan a punto de tener otro ataque de panico. En algunos casos, se produce una mayor conciencia (hipervigilancia) del funcionamiento corporal durante los ataques de panico, en la que cualquier cambio fisiologico percibido se interpreta como una posible enfermedad mortal (es decir hipocondriasis extrema).
El trastorno obsesivo compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad caracterizado principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imagenes perturbadoras, persistentes e intrusivas) y compulsiones (urgencia para realizar actos o rituales espedficos). El patron de pensamiento del OCD puede compararse con las supersticiones en la medida en que involucra una creencia en una relacion causativa en la que, en realidad, no la hay. A menudo el proceso es completamente ilogico; por ejemplo, la compulsion de caminar con un patron determinado puede emplearse para aliviar la obsesion de un dano inminente. Y en muchos casos, la compulsion es completamente inexplicable, simplemente un impulso para completar un ritual desencadenado por el nerviosismo. En una minona de casos, los que sufren OCD pueden experimentar solamente obsesiones, sin compulsiones evidentes; un numero mucho menor de los que lo sufren, experimentan solamente compulsiones.
La categona individual mas grande de trastornos de ansiedad es la de la fobia, que incluye todos los casos en los que el miedo y la ansiedad se desencadenan por un estfmulo o situacion espedficos. Los que la sufren normalmente anticipan consecuencias terribles al encontrarse con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa, desde un animal hasta una ubicacion o un fluido corporal.
Es trastorno de estres postraumatico o PTSD es un trastorno de ansiedad como resultado de una experiencia traumatica. El estres postraumatico puede resultar de una situacion extrema, tal como combate, violacion, situacion hostil o incluso un accidente grave. Tambien puede resultar de una exposicion a largo plazo (cronica) a un factor estresante severo, por ejemplo, los soldados que soportan batallas individuales pero no pueden hacer frente al combate continuo. Los smtomas comunes incluyen flashbacks, comportamientos evitativos y depresion.
Enfermedades y trastornos neurodegenerativos
La expresion "enfermedad neurodegenerativa" incluye enfermedades y trastornos que estan asociados con la perdida progresiva de estructura o funcion de las neuronas o la muerte de las neuronas. Las enfermedades y trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer (incluyendo los smtomas asociados de deterioro cognitivo leve, moderado o severo); esclerosis lateral amiotrofica (ALS); lesiones anoxicas e isquemicas; ataxia y convulsion (incluso para el tratamiento y la prevencion y la prevencion de las convulsiones causadas por un trastorno esquizoafectivo o por farmacos usados para tratar la esquizofrenia); olvido benigno; edema cerebral; ataxia cerebelosa que incluye el smdrome de neuroacantocitosis de McLeod (MLS); lesion cerrada en la cabeza; coma; lesiones contusivas (por ejemplo, lesion de la medula espinal y lesion en la cabeza); demencias que incluyen demencia por infarto multiple y demencia senil; perturbaciones de la conciencia; smdrome de Down; parquinsonismo inducido por medicacion o inducido por farmacos (tal como acatisia aguda inducida por neurolepticos, distoma aguda, parquinsonismo o disquinesia tardfa, smdrome neuroleptico maligno o temblor postural inducido por medicacion); epilepsia; smdrome X fragil; smdrome de Gilles de la Tourette; traumatismo craneal; deficiencia y perdida auditiva; enfermedad de Huntington; smdrome de Lennox; disquinesia inducida por levodopa; retraso mental; trastornos de movimiento incluyendo acinesias y smdromes acineticos (ngidos) (incluyendo calcificacion de los ganglios basales, degeneracion corticobasal, atrofia de multiples sistemas, complejo de parquinsonismo y demencia por ALS, enfermedad de Parkinson, parquinsonismo posencefalftico y paralisis supranuclear progresiva); espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad o debilidad muscular incluyendo corea (tal como corea hereditaria benigna, corea inducida por farmaco, hemibalismo, enfermedad de Huntington, neuroacantocitosis, corea de Sydenham y corea sintomatica), discinesia (incluyendo tics tales como tics complejos, tics sencillos y tics sintomaticos), mioclono (incluyendo mioclono generalizado y ciloclono focal), temblor (tal como temblor de reposo, temblor postural y temblor de intencion) y distoma (incluyendo distoma axial, calambre del escritor distonico, distoma hemiplegica, distoma paroxfstica y distoma focal tal como blefaroespasmo, distoma oromandibular y disfoma espasmodica y tortmolis); dano neuronal que incluye dano ocular, retinopatfa o degeneracion macular del ojo; lesion neurotoxica que sigue a un ictus cerebral, ictus tromboembolico, ictus hemorragico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, amnesia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal y paro cardfaco; enfermedad de Parkinson; convulsiones; estado epileptico; apo p^a ; tinnitus; neurodegeneracion inducida por esclerosis tuberosa e infeccion vmca (por ejemplo, provocada por el smdrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS) y encefalopatias). Las enfermedades neurodegenerativas tambien incluyen, pero no se limitan a, lesion neurotoxica que sigue a un ictus cerebral, ictus tromboembolico, ictus hemorragico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, amnesia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal y paro cardfaco. Los metodos para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa tambien incluyen tratar o prevenir la perdida de la funcion neuronal caractenstica del trastorno neurodegenerativo.
Epilepsia
La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por convulsiones repetidas a lo largo del tiempo. Los tipos de epilepsia pueden incluir, pero no se limitan a epilepsia generalizada, por ejemplo, epilepsia de ausencia infantil, epilepsia mioclonica juvenil, epilepsia con convulsiones gran mal del despertar, smdrome de West, smdrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, por ejemplo, epilepsia del lobulo temporal, epilepsia del lobulo frontal, epilepsia focal benigna de la infancia.
Estado epileptico (SE)
El estado epileptico (SE) puede incluir, por ejemplo, estado epileptico convulsivo, por ejemplo, estado epileptico temprano, estado epileptico establecido, estado epileptico refractario, estado epileptico super refractario; estado epileptico no convulsivo, por ejemplo, estado epileptico generalizado, complejo epileptico de estado parcial; descargas epileptiformes periodicas generalizadas; y descargas epileptiformes periodicas lateralizadas. El estado epileptico convulsivo se caracteriza por la presencia de convulsiones de estado epileptico convulsivo y puede incluir estado epileptico temprano, estado epileptico establecido, estado epileptico refractario, estado epileptico super refractario. El estado epileptico temprano se trata con una terapia de primera lmea. El estado epileptico establecido se caracteriza por convulsiones de estado epileptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera lmeas y se administra una terapia de segunda lmea. El estado epileptico refractario se caracteriza por convulsiones de estado epileptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera lmea y una de segunda lmea y normalmente se administra un anestesico general. El estado epileptico super refractario se caracteriza por convulsiones de estado epileptico que persisten a pesar de tratamiento con una primera lmea de terapia, una segunda lmea de terapia y un anestesico general durante 24 horas o mas.
Los estados epilepticos no convulsivos pueden incluir, por ejemplo, estado epileptico focal no convulsivo, por ejemplo, estado epileptico no convulsivo, parcial complejo, estado epileptico no convulsivo, parcial simple, estado epileptico no convulsivo sutil; estado epileptico no convulsivo generalizado, por ejemplo, estado epileptico no convulsivo de ausencia tardfa, estado epileptico no convulsivo de ausencia atfpica o estado epileptico no convulsivo de ausencia tfpica.
Las composiciones descritas en el presente documento tambien pueden administrarse como un profilactico a un sujeto que tiene un trastorno del CNS, por ejemplo, una lesion cerebral traumatica, estado epileptico, por ejemplo, estado epileptico convulsivo, por ejemplo, estado epileptico temprano, estado epileptico establecido, estado epileptico refractario, estado epileptico super refractario; estado epileptico no convulsivo, por ejemplo, estado epileptico generalizado, complejo epileptico de estado parcial; descargas epileptiformes periodicas generalizadas; y descargas epileptiformes periodicas lateralizadas; antes de la aparicion de una convulsion.
Convulsion
Una convulsion es los fallos ffsicos o cambios en el comportamiento que ocurren despues de un episodio de actividad electrica anormal en el cerebro. El termino "ataque" a menudo se usa de manera intercambiable con "convulsion." Las convulsiones son cuando el cuerpo de una persona se agita rapidamente y de manera incontrolada. Durante las convulsiones, los musculos de la persona se contraen y relajan de manera repetida.
En base al tipo de comportamiento y la actividad cerebral, las convulsiones se dividen en dos extensas categonas: generalizada y parcial (tambien denominadas local o focal). La clasificacion del tipo de convulsion ayuda a los medicos a diagnosticar si el paciente tiene o no epilepsia.
Las convulsiones generalizadas se producen por impulsos electricos a traves de todo el cerebro, mientras que las convulsiones parciales se producen (al menos inicialmente) por impulsos electricos en una parte relativamente pequena del cerebro. La parte del cerebro que genera las convulsiones a menudo se denomina el foco.
Hay seis tipos de convulsiones generalizadas. La mas comun y dramatica y por tanto la mejor conocida, es la convulsion generalizada, denominada tambien convulsion del gran mal. En este tipo de convulsion, el paciente pierde la consciencia y por lo general se desploma. La perdida de consciencia esta seguida por una rigidez generalizada del cuerpo (denominada la fase "tonica" de la convulsion) durante de 30 a 60 segundos, luego por sacudidas violentas (la fase "clonica") durante de 30 a 60 segundos, despues de lo cual el paciente entra en un sueno profundo (la fase "postictal" o fase posterior a la convulsion). Durante las convulsiones del gran mal, pueden ocurrir lesiones y accidentes, tales como morderse la lengua e incontinencia urinaria.
Las convulsiones de ausencia causan una breve perdida de consciencia (solo unos pocos segundos) con pocos o ningun smtoma. El paciente, mas a menudo un nino, habitualmente interrumpe una actividad y se queda con la mirada vada. Estas convulsiones comienzan y finalizan de manera abrupta y pueden ocurrir varias veces al dfa. Los pacientes por lo general no son conscientes de que estan teniendo una convulsion, salvo que pueden darse cuenta de "perdidas de tiempo".
Las convulsiones mioclonicas consisten en sacudidas esporadicas, normalmente en ambos lados del cuerpo. Los pacientes a veces describen las sacudidas como breves descargas electricas. Cuando son violentas, estas convulsiones pueden provocar la cafda o el lanzamiento involuntario de objetos.
Las convulsiones clonicas son repetitivas, sacudidas ntmicas que implican a ambos lados del cuerpo al mismo tiempo.
Las convulsiones tonicas se caracterizan por rigidez de los musculos.
Las convulsiones atonicas consisten en una perdida repentina y generalizada del tono muscular, particularmente en los brazos y las piernas, lo que a menudo provoca una cafda.
Las convulsiones que se describen en el presente documento pueden incluir convulsiones epilepticas; convulsiones repetitivas agudas; convulsiones en racimo; convulsiones continuas; convulsiones incesantes; convulsiones prolongadas; convulsiones recurrentes; convulsiones de estado epileptico, por ejemplo, convulsiones de estado epileptico convulsivo refractario, convulsiones de estado epileptico no convulsivo; convulsiones refractarias; convulsiones mioclonicas; convulsiones tonicas; convulsiones tonico-clonicas; convulsiones parciales sencillas; convulsiones parciales complejas; convulsiones secundarias generalizadas; convulsiones de ausencia atfpica; convulsiones de ausencia; convulsiones atonas; convulsiones rolandicas benignas; convulsiones febriles; convulsiones emocionales; convulsiones focales; convulsiones gelasticas; convulsiones de inicio generalizado; espasmos infantiles; convulsiones jacksonianas; convulsiones mioclonicas bilaterales masivas; convulsiones multifocales; convulsiones de inicio neonatal; convulsiones nocturnas; convulsiones del lobulo occipital; convulsiones postraumaticas; convulsiones sutiles; convulsiones de Sylvan; convulsiones reflejas visuales; o convulsiones por abstinencia.
Ejemplos
Con el fin de que la invencion descrita en el presente documento se pueda entender de forma mas completa, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sinteticos y biologicos descritos en la presente memoria descriptiva se ofrecen para ilustrar los compuestos, las composiciones farmaceuticas y los metodos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de su alcance.
Materiales y metodos
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los siguientes metodos generales y procedimientos. Se apreciara que donde se dan condiciones de proceso habituales o preferentes (es decir, temperaturas de reaccion, tiempos, relaciones molares de los reactivos, disolventes, presiones, etc.), tambien pueden usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique otra cosa. Las condiciones optimas de reaccion pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden determinarse por un experto en la tecnica mediante optimizacion de la rutina.
Adicionalmente, como sera evidente para los expertos en la tecnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Se conocen bien en la tecnica la eleccion de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular asf como las condiciones adecuadas para la proteccion y desproteccion. Por ejemplo, numerosos grupos protectores y su introduccion y su eliminacion, se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edicion, Wiley, Nueva York, 1991 y las referencias citadas en ese documento.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden aislarse y purificarse por procedimientos habituales conocidos. Dichos procedimientos incluyen (pero no se limitan a) recristalizacion, cromatograffa en columna, HPLC o cromatograffa de fluidos supercnticos (SFC). Los esquemas siguientes se presentan con detalles como la preparacion de pirazoles representativos que se han enumerado en el presente documento. Un experto en la tecnica de la smtesis organica puede preparar los compuestos proporcionados en el presente documento a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles en el mercado. Las columnas quirales ejemplares disponibles para su uso en la separacion/purificacion de los enantiomeros/diastereomeros proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.
Las RMN 1H indicadas en el presente documento (por ejemplo, para intermedios) pueden ser una representacion parcial del espectro de RMN completo de un compuesto, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento. Por ejemplo, el RMN 1H indicado puede excluir la region entre 8 (ppm) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 ppm. Las copias del espectro RMN 1H completo de los ejemplos representativos se proporcionan en las figuras.
Metodo general ejemplar para HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge prep 10 pm C18, 19*250 mm. Fase movil: acetonitrilo, agua (NH4HCO3) (30 l agua, 24 g NH4HCO3, 30 ml NH3.H2O). Caudal: 25 ml/min
Metodo ejemplar para HPLC analftica: Fase movil: A: agua (10 mM NH4HCO3), B: acetonitrilo Gradiente: del 5 % al 95 % de B en 1,6 o 2 min Caudal: 1,8 o 2 ml/min; Columna: XBridge C18, 4,6*50 mm, 3,5 pm a 45 C.
Procedimientos sinteticos
Los compuestos de la invencion pueden prepararse de acuerdo con los metodos descritos en la tecnica (Upasani et al., J. Med. Chem. 1997, 40: 73-84; y Hogenkamp et al., J. Med. Chem. 1997, 40: 61-72) y usando los reactivos, materiales de partida y metodos de purificacion apropiados conocidos en la tecnica. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse usando los metodos mostrados en los esquemas generales 1 a 4, que comprenden una sustitucion nucleofflica del bromuro de 19-nor pregnano con un nucleofilo. En determinadas realizaciones, el nucleofilo reacciona con el bromuro de 19-nor pregnano en presencia de K2CO3 en THF.
Esquema 1
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Esquema 3
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Ejemplo 1. Smtesis de SA e intermedios de SA
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Smtesis del compuesto SA-B. El compuesto SA (50 g, 184 mmol) y negro de paladio (2,5 g) en tetrahidrofurano (300 ml) y acido bromhndrico concentrado (1,0 ml) se hidrogenaron con 10 atm (l0 l3 ,25 kPa) de hidrogeno. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla se filtro a traves de un lecho de celite y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto en bruto. La recristalizacion con acetona dio el compuesto SA-B (42,0 g, rendimiento: 83,4 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 82,45-2,41 (m, 1H), 2,11-3,44 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,18-2,15 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,81-1,57 (m, 7H), 1,53-1,37 (m, 7H), 1,29-1,13 (m, 3H), 1,13-0,90 (m, 2H), 0,89 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-C. Se anadio gota a gota una solucion de SA-B (42,0 g, 153,06 mmol) en 600 ml de tolueno anhidro a la solucion de bis(2,6-di-terc-butil-4-metilfenoxido) de metil aluminio (MAD) (459,19 mmol, 3,0 equiv., recien preparada) en atmosfera de N2 a -78 °C. Despues de que se completase la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a -78 °C. Despues se anadio lentamente gota a gota MeMgBr 3,0 M (153,06 ml, 459,19 mmol) a la mezcla anterior en atmosfera de N2 a -78 °C. Despues, la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a esta temperatura. La TLC (eter de petroleo/acetato de etilo = 3:1) mostro que la reaccion se habfa completado. Despues se anadio lentamente gota a gota NH4CI acuoso saturado a la mezcla anterior a -78 °C. Despues de completarse la adicion, la mezcla se filtro, la torta de filtro se lavo con EtOAc, la capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro, se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo 20:1 a 3:1) para proporcionar el compuesto SA-C (40,2 g, rendimiento: 90,4 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCls) 82,47-2,41 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,96-1,74 (m, 6 H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 3H), 1,45-1,37 (m, 4H), 1,35-1,23 (m, 8H), 1,22-1,10 (m, 2H), 1,10-1,01 (m, 1H), 0,87 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-D. A una solucion de PPhbEtBr (204,52 g, 550.89 mmol) en THF (500 ml) se le anadio una solucion de t-BuOK (61,82 g, 550,89 mmol) en THF (300 ml) a 0 °C. Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 60 °C, despues se anadio gota a gota SA-C (40,0 g, 137,72 mmol) disuelto en THF (300 ml) a 60 °C. La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con NH4Cl sat., se extrajo con EtOAc (3*500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purifico por a cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo 50:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto SA-D (38,4 g, rendimiento: 92 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H: (400 m Hz , CDCl3) 85,17-5,06 (m, 1 H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 3H), 1,76-1,61 (m, 6 H), 1,55-1,43 (m, 4H), 1,42-1,34 (m, 3H), 1,33-1,26 (m, 6H), 1,22-1,05 (m, 5H), 0,87 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-E. A una solucion de SA-D (38,0 g, 125,62 mmol) en THF seco (800 ml) se le anadio gota a gota una solucion de BH3.Me2S (126 ml, 1,26 mol) en un bano de hielo. Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente (14-20 °C). la TLC (eter de petroleo/ acetato de etilo 3:1) mostro que la reaccion se habfa completado. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio solucion acuosa 3,0 M de NaOH (400 ml) seguido de H2O2 acuoso al 30 % (30 %, 300 ml). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente (14­ 20 °C) y despues se filtro, se extrajo con EtOAc (3*500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado para dar el producto en bruto (43 g, en bruto) en forma de un aceite incoloro. El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SA-F. A una solucion de SA-E (43,0 g, 134,16 mmol) en diclorometano (800 ml) a 0 °C y se anadio en porciones PCC (53,8 g, 268,32 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente (16-22 °C) durante 3 h. La TLC (eter de petroleo/ acetato de etilo 3:1) mostro que la reaccion se hada completado, despues la mezcla de reaccion se filtro, se lavo con DCM. La fase organica se lavo con Na2S2O3 acuoso saturado, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por una cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo 50:1 a 8:1) para proporcionar el compuesto SA-F (25,0 g, rendimiento: 62,5 %, en dos etapas) en forma de un polvo de color blanco. Rm N 1H (SA-F): (400 MHz, CDCla) 82,57-2,50 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 4H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 3H), 1,76-1,58 (m, 5H), 1,47-1,42 (m, 3H), 1,35-1,19 (m, 10H), 1,13-1,04 (m, 3H), 0,88-0,84 (m, 1H), 0,61 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA. A una solucion de SA-F (10 g, 31,4 mmol) y HBr ac. (5 gotas, 48 % en agua) en 200 ml de MeOH se le anadio gota a gota bromo (5,52 g, 34,54 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 17 °C durante 1,5 h. La solucion resultante se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado a 0 °C y se extrajo con EtOAc (150 ml * 2). Las capas organicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con (PE: EA= 15:1 a 6:1) para proporcionar el compuesto SA (9,5 g, rendimiento: 76,14 %) en forma de un solido de color blanco. LC/MS: tr 5,4 min; m/z 379,0, 381,1, 396,1.
Ejemplo 2. Smtesis de SB e intermedios de SB
Figure imgf000050_0001
Smtesis de los compuestos SB-B y SB-C. Se anadieron pequenas piezas de litio (7,63 g, 1,1 mol) a 2,7 l de amoniaco condensado en un matraz de tres bocas a -70 °C. Tan pronto como se disolvio todo el litio, la solucion de color azul se calento a -50 °C. Se anadio gota a gota una solucion de 19-norandrost-4-eno-3,17-diona SB-A (1, 30 g, 110 mmol) y terc-BuOH (8,14 g, 110 mmol) en 800 ml de tetrahidrofurano anhidro y se agito durante 90 mm hasta que la mezcla de reaccion se volvio de color amarillo claro. Se anadio cloruro de amonio (70 g) y se dejo que se evaporase el exceso de amoniaco. El residuo se extrajo con HCl 0,5 N (500 ml) y diclorometano (500 ml * 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar una mezcla de SB-B y SB-C (21 g, 70 %) que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Se anadio una solucion de SB-B y SB-C (21 g, 76 mmol) en 50 ml de diclorometano anhidro a una suspension de clorocromato de piridinio (PCC) (32,8 g, 152 mmol) en 450 ml de diclorometano. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se anadio solucion 2 N de NaOH (500 ml) a la mezcla de reaccion de color pardo oscuro y se agito durante otros 10 min. La solucion resultante se extrajo con diclorometano, las capas organicas combinadas se lavaron con HCl 2 N, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (eter de petroleo/acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del titulo SB-C(16,8 g, 80 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H de SB-B (400 MHz, CDCb), 8 (ppm), 3,65 (t, 1H, 1H), 0,77 (s, 3H). RMN 1H de SB-C (400 MHz, CDCb), 8 (ppm), 0,88 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SB-D. A una solucion del compuesto SB-C (16,8 g. 61,3 mmol) en metanol (250 ml) se le anadio yodo (1,54 g, 6,1 mmol). Despues de agitar a 60 °C durante 12 h, el disolvente se elimino al vado. El producto en bruto se disolvio en diclorometano (200 ml) y se lavo con NaHCO3 saturado (150 ml) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa sobre alumina basica (eter de petroleo/ acetato de etilo = 100:1) para dar el compuesto SB-D (14 g, 43,8 mmol, 71 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm), 3,18 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SB-E. A una suspension de t-BuOK (7,36 g, 65,7 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C se le anadio bromuro de etiltrifenilfosfonio (26 g, 70 mmol) lentamente. Despues de agitar a 60 °C durante 3 h, se anadio el compuesto SB-D (7 g, 21,9 mmol) y la mezcla se agito a 60 °C durante otras 2 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc (2 * 500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto en bruto SB-E (7,36 g, 100 %). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SB-F. Una solucion del compuesto en bruto SB-E (7,36 g, 21,9 mmol) en THF (50 ml) se acidifico a pH = 3 con HCl acuoso 1 N. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (250 ml * 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (eter de petroleo/acetato de etilo = 30:1 a 20:1) para proporcionar el compuesto SB-F (4,8 g, 16,7 mmol, 76 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCla), 8 (ppm), 5,12-5,10 (m, 1H), 0,77 (s, 3H).
Smtesis del compuesto s B-G. A una solucion de MeMgBr (28 mmol, 1 M en THF) en THF (50 ml) a 0 °C se le anadio una solucion del compuesto SB-F (4,8 g, 16,8 mmol) en THF seco (10 ml) mediante una bomba de jeringa durante 30 min. Despues de agitar a 0 °C durante 5 h, la mezcla de reaccion se dejo calentar y se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (150 ml * 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo de color blanco se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para dar el compuesto SB-G (2,5 g, 8,28 mmol, 49 %; Rf = 0,35, eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1). RMN 1H (400 MHz, CDCla), 8 (ppm), 5,05-5,03 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SB-H. A una solucion del compuesto SB-G (2 g, 6,62 mmol) en THF seco (50 ml) se le anadio complejo de tetrahidrofurano y borano (20 ml; solucion 1,0 M en THF). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, despues se inactivo lentamente con NaOH acuoso al 10 % (10 ml) seguido de solucion acuosa al 30 % de H2O2 (12 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto SB-H en bruto (2 g, 100 %). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SB-I. A una solucion del compuesto SB-H en bruto (2 g, 6,62 mmol) en 60 ml de diclorometano humedo (el diclorometano se habfa agitado con varios milfmetros de H2O y despues se separo de la capa acuosa) se le anadio peryodinato de Dess-Martin (5,5 g, 13 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (3 * 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto SB-I (1 g, 3,14 mmol, 47 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCls), 8 (ppm), 2,56 (t, 1H), 2,11 (s y m, 4H), 2,0 (dt, 1H), 1,8 (dm, 2H), 1,54 (m, 6 H), 1,43 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 1,20 (m, 12H), 0,7 (m, 2H), 0,62 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SB. A una solucion del compuesto SB-I (600 mg, 1,89 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadieron 5 gotas de HBr (48 %) seguido de bromo (302 mg, 1,89 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada en hielo y despues se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto SB en bruto (600 mg).
Smtesis del compuesto SB-J. Una solucion del compuesto SB (600 mg, 1,5 mmol) en 10 ml de acetona se trato con CF3COOH (6,8 ml) y Et3N (9,5 ml). Despues de calentar a reflujo durante 30 min, se anadio sal de CFsCOONa (4,49 g, 33 mmol) en partes durante un periodo de 10 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se elimino al vado. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La mezcla se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para proporcionar s B-J (300 mg, rendimiento: 50 % en dos etapas). Rm N 1H (400 MHz, CDCb), 8 (ppm), 4,23-4,13 (m, 2H), 2,48-2,44 (m), 0,64 (s, 3H).
Ejemplo 3. Smtesis del compuesto SA-V
Figure imgf000052_0001
Smtesis del compuesto SA-K. Se anadio el compuesto SA-J (10 g, 36,7 mmol) a 50 ml de cloruro de acetilo y 50 ml de anddrido acetico. La mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante 5 h, se evaporo al vado para proporcionar SA-K en forma de un solido de color blanco (10 g, 87 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb), 8 (ppm), 5,78 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,4 (2H, dd), 2,13 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-L. A una solucion del reactivo SA-K (10 g, 31,8 mmol) en 200 ml de THF y 20 ml de H2O, se le anadio mCPBA (11 g, 63,6 mmol) a 0 °C, se agito a ta durante 15 h, la mezcla de reaccion se extrajo con 500 ml de EtOAc, se lavo con 100 ml de Na2SO3 saturado, 100 ml de NaHCO3 saturado y 100 ml de salmuera y se evaporo al vado, despues se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice (eter de petroleo/acetato de etilo = 5:1) para proporcionar SA-L-1 en forma de un solido de color blanco (2,2 g, 24 % de rendimiento) (primer eluido) y SA-L en forma de un solido de color blanco (1,1 g, 12 % de rendimiento) (segundo eluido). SA-L-1: RMN 1H (400 MHz, CDCla), 8 (ppm), 5,92 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 0,95 (s, 3H). SA-L: RMN 1H (400 MHz, CDCb), 8 (ppm), 6,25 (s, 1H), 4,28­ 4,25 (m, 1H), 0,93 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-M. A una solucion de SA-L (2 g, 6,94 mmol) en 50 ml de EtOAc, se le anadio 200 mg de Pd\C. La mezcla de reaccion se hidrogeno en 1 atm (101,325 kPa) de H2 durante 15 h. La mezcla de reaccion se evaporo al vado, despues se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 1:2) para proporcionar SA­ M en forma de un solido de color blanco (1,5 g, 75 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cDCl3), 8 (ppm), 3,97 (td, 1H), 0,88 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-N. A una solucion de SA-M (1 g, 3,4 mmol) en 100 ml de MeOH, se le anadio 50 mg de TsOH, se calento a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se extrajo con 500 ml de EtOAc, se lavo con 100 ml de NaHCO3 sat., 100 ml de solucion de salmuera y se evaporo al vado para proporcionar SA-N en forma de un solido de color blanco (1 g, 91 % de rendimiento).
Smtesis del compuesto SA-O. A una solucion de bromuro de etiltrifenilfosfonio (10,67 g, 28,84 mmol) en 30 ml de THF, se le anadio KOt-Bu (3,23 g, 28,80 mmol). La reaccion se calento a 60 °C durante 1 h. Se anadio SA-N (3,23 g, 9,6 mmol) a la mezcla, se agito a 60 °C durante 15 h. La mezcla de reaccion se extrajo con 500 ml de EtOAc, se lavo con soluciones de salmuera y se evaporo al vado, despues se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar SA-O en forma de un solido de color blanco (2 g, 62 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, MeOD), 8 (ppm) 5,15-5,12 (m, 1H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,67 (d, 3H), 0,95 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-P. A una solucion de SA-O (0,5 g, 1,43 mmol) en 10 ml de DCM, se le anadio 0,5 ml de DAST a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 min, despues se inactivo con 5 ml de NaHCO3 sat., se extrajo con 50 ml de DCM, se lavo con salmuera, se seco y se concentro al vado, se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 30:1) para proporcionar SA-P en forma de un solido de color blanco 175 mg, 35 % de rendimiento.
Smtesis del compuesto SA-Q. A una solucion de SA-P (350 mg, 1 mmol) en 20 ml de THF, se le anadio 2 ml de HCl 2 M, se agito a ta durante 1 h. La mezcla de reaccion se inactivo con 5 ml de H2O y se extrajo con 100 ml de EtOAc, se lavo con salmuera y se evaporo al vado, despues se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1) para proporcionar SA-Q en forma de un solido de color blanco (210 mg, 60 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla), 8 (ppm) 5,17-5,14 (m, 1H), 4,80-4,66 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 1,79 (d, 3H), 0,93 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-R. A una solucion agitada de yoduro de trimetilsulfonio (3,2 g, 16 mmol) en 10 ml de DMSO se le anadio NaH (60 %; 400 mg, 16 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se anadio gota a gota una suspension de SA-Q (486 mg, 1,6 mmol) en 5 ml de DMSO. Despues de 15 h, la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con 300 ml de EtOAc, se lavo con 100 ml de solucion de salmuera y se evaporo al vado, despues se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1) para proporcionar SA-R y su isomero en forma de un solido de color blanco (290 mg, 58 % de rendimiento).
Smtesis del compuesto SA-S. A una solucion de SA-R y su isomero (300 mg, 0,94 mmol) en 10 ml de THF, se le anadio LiAH4 (100 mg, 2,7 mmol), se agito a ta durante 1 h. La mezcla de reaccion se inactivo con 5 ml de H2O y se extrajo con 100 ml de EtOAc, se lavo con salmuera y se evaporo al vado, despues se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar SA-S en forma de un solido de color blanco (140 mg, 48 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb), 8 (ppm) 5,15-5,12 (m, 1H), 4,72-4,60 (m, 1H), 1,70 (aparente d dentro de m), 1,27 (aparente s dentro de m), 0,92 (s, 3 H).
Smtesis del compuesto SA-T. A una solucion de SA-S (100 mg, 0,3 mmol) en THF seco (5 ml) se le anadio complejo de tetrahidrofurano y borano (1 ml; solucion 1,0 M en THF). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, despues se inactivo lentamente con NaOH acuoso al 10 % (1 ml) seguido de solucion acuosa al 30 % de H2O2 (1 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar SA-T en forma de un solido de color blanco (100 mg, 91 %). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SA-U. A una solucion de SA-T (100 mg, 0,29 mmol en 20 ml de DCM, se le anadio PCC (190 mg, 0,87 mmol), se agito a ta durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con 5 ml de H2O y se extrajo con 100 ml de EtOAc, se lavo con salmuera y se evaporo al vado, despues se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar SA-U en forma de un solido de color blanco (53 mg, 53 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb), 8 (ppm) 4,71-4,57 (m, 1H), 2,54 (1H, t), 1,28 (aparente s dentro de m), 0,58 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-V A una solucion de SA-U (40 mg, 0,11 mmol) en MeOH (5 ml) se le anadieron 2 gotas de HBr (48 %) seguido de bromo (150 mg, 0,33 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reaction se vertio en agua enfriada en hielo y despues se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto SA-V en bruto en forma de un solido de color blanco (40 mg, 80 % de rendimiento). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 4. Smtesis del compuesto SB-W
Figure imgf000054_0001
A una solution agitada de yoduro de trimetilsulfonio (8,1 g, 36,9 mmol) en 100 ml de DMSO se le anadio NaH (60 %; 1,26 g, 31,5 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se anadio gota a gota una suspension del compuesto SB-F (2,2 g, 7,2 mmol) en DMSO (20 ml). La mezcla se agito durante otras 2,5 h, despues se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con eter (100 ml * 3). Las capas de eter combinadas se lavaron despues con salmuera (100 ml * 3), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto SB-S (2,2 g). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purification adicional.
Smtesis del compuesto SB-T. El compuesto SB-S (2,2 g, 7,3 mmol) se disolvio en etanol seco (250 ml) y se anadio Na (672 mg, 29,2 mmol). La solucion se agito a reflujo durante 6 h. Se evaporo el etanol y el residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con H2O (3 * 50 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El compuesto diana en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1 a 5:1) y se concentro para dar SB-T (1,8 g, 82 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh), 5 (ppm), 5,03-5,01 (m, 1H), 3,43 (c, 2H), 3,13 (s, 2H), 0,80 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SB-U. A una solucion del compuesto SB-T (1,8 g, 5,2 mmol) en THF seco (50 ml) se le anadio complejo de tetrahidrofurano y borano (20 ml de solucion 1,0 M en THF). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, despues se inactivo lentamente con NaOH acuoso al 10 %(10 ml) seguido de solucion acuosa al 30 % de H2O2 (12 ml). La mezcla se dejo en agitation a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto SB-U en bruto (1,8 g, 100 %). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SB-V. A una solucion del compuesto SB-U en bruto (1,8 g, 5,2 mmol), que se disolvio en 60 ml de diclorometano saturado en H2O (el diclorometano se habia agitado con varios mililitros de H2O y despues se habia separado de la capa acuosa), se le anadio peryodinato de Dess-Martin (4,4 g, 10,4 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (3 * 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (eter de petroleo/ acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para proporcionar SB-V (1 g, 2,8 mmol, 56 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh), 5 (ppm), 3,52 (c, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,20 (t, 3H), 0,61 (s, 3H). LCMS: Tr = 7,25 min. m/z = 345,1 [M-17]+.
Smtesis del compuesto SB-W. A una solucion del compuesto SB-V (600 mg, 1,65 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadieron 5 gotas de HBr (48 %) seguidas de bromo (264 mg, 1,65 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada en hielo y despues se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto SB-W en bruto (600 mg, 100 %). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Lc Ms : Tr = 7,25 min. m/z = 463,1 [M+Na]+.
Ejemplo 5. Smtesis del compuesto SA-AA
Figure imgf000055_0001
Smtesis del compuesto SA-X. A una solucion de EtMgBr (5 mmol, 1 M en THF) en THF (20 ml) a 0 °C se le anadio una solucion del compuesto SA-W (858 mg, 3 mmol) en THF seco (5 ml) mediante una bomba de jeringa durante 30 min. Despues de agitar a 0 °C durante 5 h, la mezcla de reaccion se dejo calentar y se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (15 ml * 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo de color blanco se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo= 20:1 a 10:1) para dar el compuesto SA-X (900 mg).
Smtesis del compuesto SA-Y. A una solucion del compuesto SA-X (200 mg, 0,66 mmol) en THF seco (5 ml) se le anadio complejo de tetrahidrofurano y borano (2 ml de solucion 1,0 M en THF). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, despues se inactivo lentamente con NaOH acuoso al 10 % (1 ml) seguido de solucion acuosa al 30 % de H2O2 (1,2 ml). La mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto SA-Y (260 mg, en bruto). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SA-Z. A una solucion del compuesto SA-Y (260 mg, en bruto), que se disolvio en 10 ml de diclorometano, se le anadio PCC (449 mg,). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (3 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso al 10 % (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 4:1 a 2:1) para proporcionar el SA-Z del fftulo (15 mg,) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla), 8 (ppm), 2,49 (1H, t), 0,84 (t, 3H), 0,59 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-AA. A una solucion del compuesto SA-Z (30 mg, 0,09 mmol) en MeOH (5 ml) se le anadieron 2 gotas de HBr (48 %) seguido de bromo (100 mg, 0,62 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada en hielo, despues se extrajo con acetato de etilo (15 ml * 3), Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto SA-AA (36 mg en bruto). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 6. Smtesis del compuesto SA-JJ
Figure imgf000056_0001
Smtesis del compuesto SA-DD y SA-EE. La mezcla de los compuestos SA-BB y SA-CC (5,0 g, 16,7 mmol) se disolvio en metanol seco (250 ml) y se anadio metal Na (1,2 g, 50,0 mmol) y la solucion se calento a reflujo durante 16 h. Despues se evaporo el metanol y el residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con H2O (3 x 50 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El compuesto diana en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1 a 5:1) y se concentro para dar la mezcla de productos SA-DD a SA-EE (4,6 g, 83 %) en forma de un solido de color blanco.
Smtesis del compuesto SA-FF y SA-GG. A una solucion de la mezcla de reactivos SA-DD y SA-EE (4,6 g, 13,9 mmol) en THF anhidro (30 ml) se le anadio BH3.THF (1,0 M, 27,7 ml, 27,7 mmol), la solucion se agito a 25 °C durante una noche, despues la reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua (5 ml). Se anadio solucion 2 M de NaOH (30 ml) seguida de H2O2 al 30 % (30 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y la solucion resultante se lavo con salmuera (2 x 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vad o. La mezcla del producto en bruto se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SA-HH y SA-II. A una solucion de la mezcla de reactivos SA-FF y SA-GG en bruto (4,9 g, 13,9 mmol, cantidad teorica) en diclorometano (40 ml) se le anadio clorocromato de piridinio (PCC) en porciones (6,0 g, 27,8 mmol). La solucion se agito a 25 °C durante una noche, despues la mezcla se filtro a traves de un pequeno lecho de gel de silice y el gel de sflice se lavo con diclorometano (3 x 50 ml). Todos los filtrados se combinaron y se concentraron al vad o. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo=15:1) para proporcionar el producto SA-HH (2,1 g, 6,03 mmol, rendimiento=43 % (2 etapas)) en forma de un solido de color blanco y el producto SA-II (2,2 g, 6,32 mmol, rendimiento=45 % (2 etapas)) en forma de un solido de color blanco. Compuesto SA-HH: RMN 1H (500 MHz, CDCls) 8 (ppm): 3,40 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 2H), 0,62 (s, 3H). Compuesto SA-II: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 (ppm): 3,42 (AB, 1H), 3,38 (AB, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,54 (t, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 0,61 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SA-JJ. A una solucion del reactivo SA-II (100 mg, 0,301 mmol) en metanol (10 ml) se le anadio acido bromddrico al 48 % (152 mg, 0,903 mmol) seguido de bromo (241 mg, 0,077 ml, 1,51 mmol). La solucion se calento a 25 °C durante 1,5 horas, despues la mezcla se vertio en agua fna (50 ml) y el solido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vad o. El producto en bruto SA-JJ se uso directamente sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 8. Smtesis del compuesto SB-R
Figure imgf000057_0001
Smtesis del compuesto SB-K. A una solucion del compuesto SB-E (5 g, 15 mmol) en THF seco (20 ml) se le anadio complejo de tetrahidrofurano y borano (30 ml de solucion 1,0 M en THF) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se anadio lentamente NaOH acuoso al 10 % (56 ml). La mezcla se enfrio en hielo y se anadio lentamente solucion acuosa al 30 % de H2O2 (67 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4. La filtracion y eliminacion del disolvente dio el producto en bruto, 3,2 g para la siguiente etapa de la reaccion.
Smtesis del compuesto SB-L. A una solucion del compuesto SB-K (3,2 g, 9 mmol) en THF (40 ml) se le anadio HCl 2 M (3 ml). La solucion de reaccion se agito a TA durante 12 h, despues se elimino el disolvente a presion reducida. El compuesto diana en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar 2,2 g del producto en forma de un solido de color blanco, rendimiento: 81,40 %.
Smtesis del compuesto SB-M. A una solucion en agitacion de yoduro de trimetilsufonio (6,43 g, 31,5 mmol) en 100 ml de DMSO se le anadio NaH al 60 % en peso (1,26 g, 31,5 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente (15 °C) durante 1 h, se anadio gota a gota una solucion del compuesto SB-L (2,2 g, 7,2 mmol) en 20 ml de DMSO. Despues de 2,5 h, la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con eter (100 ml * 3). Despues las capas combinadas de eter se lavaron con salmuera (100 ml * 3), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, 1,6 g para la siguiente etapa de la reaccion.
Smtesis del compuesto SB-N. El compuesto SB-M (1,6 g, 5 mmol) se disolvio en 60 ml de CH2Cl2 saturado con H2O. (Usando un embudo de decantacion, el CH2Cl2 se agito con varios mililitros de H2O y despues se habfa separado de la capa acuosa). Se anadio DMP (4,2 g, 10 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito vigorosamente durante 24 h. La solucion de reaccion se diluyo con DCM (100 ml), se lavo con Na2S2O3 acuoso al 10 % (100 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del fftulo (1,2 g, 3,79 mmol, 75 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 2,63 (s, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 0,63 (s, 3H).
Smtesis de SB-P y SB-Q. El compuesto SB-N (1,2 g, 3,8 mmol) se disolvio en metanol seco (250 ml) y se anadio Na (262 mg, 11,4 mmol). La solucion se calento a reflujo durante 16 h. Se evaporo el metanol y el residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con H2O (3 * 50 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El compuesto diana en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar SB-P (300 mg, 25 %, SB-Q (300 mg, 25 %) en forma de un solido de color blanco. SB-P: RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,54 (t, 1H), 0,61 (s, 3H). SB-Q: RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 3,39 (s, 5H), 3,37 (s, 2H), 2,52 (t, 1H), 0,62 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SB-R. A una solucion del reactivo SB-P (190 mg, 0,545 mmol) en metanol (15 ml) se le anadio acido bromlffdrico al 48 % (275 mg, 1,635 mmol) seguido de bromo (435 mg, 0,139 ml, 2,725 mmol). La solucion se calento a 25 °C durante 1,5 horas. Despues, la mezcla se vertio en agua enfriada (50 ml). La solucion resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacm. El producto en bruto se uso directamente sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 9. Smtesis del compuesto SB-FF
Figure imgf000058_0001
Smtesis del compuesto SB-KK. A una solucion de SA-K (68 g, 216,27 mmol) en 600 ml de CH3CN, se le anadio selectfluor (90,22 g, 324,4 mmol) en porciones a -4 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a -4 °C durante 3 h. Despues de que la TLC mostro que la reaccion se habfa completado, la mezcla se filtro despues y se concentro. El producto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con (eter de petroleo/ acetato de etilo 20:1-15:1-10:1-8:1-6:1-5:1) para proporcionar SB-KK (26,3 g, 41,8 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (SB-KK) (400 MHz, CDCla), 8 (ppm), 6,02-5,94 (m, 1H), 5,20-5,01 (m, 1H), 2,55-2,26 (m, 6H), 2,16­ 2,05 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 4H), 1,48-1,22 (m, 5H), 0,98-0,78 (m, 6H).
Smtesis del compuesto SB-X. A una solucion de SB-KK (27 g, 92,98 mmol) en EtOAc (350 ml) a 20 °C, despues se anadio Pd/C(2,7 g, 5 %) en la mezcla. La solucion se agito a 20 °C, 1 atm (101,325 kPa) durante 10 h en atmosfera de hidrogeno. Despues la LCMS mostro que la reaccion se habfa completado y entonces la mezcla se filtro y se concentro. El producto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con (eter de petroleo/ acetato de etilo 40:1-35:1-30:1-25:1-20:1-15:1-10:1-6:1) para dar SB-X (15,6 g, 56,38 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (SB-X) (400 MHz, CDCla), 8 (ppm) = 4,68-4,56 (m, 1H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,53-2,03 (m, 8H), 1,97-1,80 (m, 4H), 1,49-1,20 (m, 6H), 0,96-0,92 (m, 2H), 0,88-0,78 (m, 1H).
Smtesis del compuesto SB-Y. A una solucion de SB-X (47 g, 160,75 mmol) en MeOH (600 ml) a 23 °C, despues se anadieron 2,35 g de TsOH en la mezcla. La solucion se agito a 60 °C durante 1,5 h. Despues la TLC mostro que la reaccion se hada completado y entonces la mezcla se filtro y se concentro para dar SB-Y (35 g, 64,33 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (SB-Y) (400 MHz, CDCb), 8 (ppm) = 4,74-4,57 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,15-2,09 (m, 1H), 2,06-1,82 (m, 6H), 1,77-1,15 (m, 11H), 1,05-0,96 (m, 1H), 0,89 (s, 3H), 0,83­ 0,77 (m, 1H).
Smtesis del compuesto SB-Z. A una solucion de bromuro de etiltrifenilfosfonio (115,17 g, 310,23 mmol) en 150 ml de THF, se le anadio KOt-Bu (34,81 g, 310,23 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 1 h y se anadio SB-Y (35 g, 103,41 mmol) a la mezcla que se agito a 60 °C durante otras 15 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se extrajo con 1500 ml de EtOAc, se lavo con salmuera y se concentro para proporcionar SB-Z en forma de un solido de color blanco (120 g, en bruto). RMN 1H (SB-Z) (400 MHz, CDCla), 8 (ppm) = 5,13-5,07 (m, 1H), 4,67-4,54 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,42-2,15 (m, 3H), 1,92-1,79 (m, 3H), 1,67-1,61 (m, 4H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,45-1,15 (m, 10H), 1,01-0,94 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,90-0,84 (m, 1H).
Smtesis del compuesto SB-AA. A una solucion de SB-Z (120 g, en bruto) en 600 ml de THF, se le anadio HCl acuoso 2 M, 90 ml. La mezcla de reaccion se agito a 22 °C durante 1 h. Despues la TLC mostro que la reaccion se hada completado, entonces la reaccion se interrumpio con NaHCO3 ac. La reaccion se extrajo con 500 ml de EtOAc, se lavo con salmuera y se evaporo al vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 150:1-125:1-100:1-80:1-60:1-50:1) para proporcionar SB-AA en forma del solido de color blanco (24 g, 76,23 % de rendimiento). RMN 1H (SB-AA) (400 MHz, CDCb), 8 (ppm) = 5,13 (m, 1H), 4,65-4,48 (m, 1H), 2,62-2,42 (m, 1H), 2,44-2,07 (m, 8H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,72-1,55 (m, 8H), 1,36-1,08 (m, 6H), 0,92 (s, 3H), 0,83-0,73 (m, 1H).
Smtesis del compuesto SB-BB. A una solucion de Me3SOI (78,07 g, 354,75 mmol) en 50 ml de THF, se le anadio una solucion de t-BuOK (39,81 g, 354,75 mmol) en 50 ml de THF. La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 1,5 h. Despues se anadio una solucion de SB-AA (24 g, 78,83 mmol) en THF (300 ml) en la reaccion. La reaccion se agito durante 2,5 h a 23 °C. Despues la TLC mostro que la reaccion se hada completado, entonces la reaccion se interrumpio con agua enfriada con hielo. La reaccion se extrajo con 500 ml de EtOAc, se lavo con salmuera y se evaporo al vado para proporcionar SB-BB en forma de producto en bruto (50 g). RMN 1H (SB-BB) (400 MHz, CDCb), 8 (ppm) = 5,20-5,11 (m, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 2H), 2,48-1,81 (m, 9H), 1,72-1,64 (m, 4H), 1,55-1,06 (m, 10H), 0,97-0,89 (m, 3H), 0,85-0,77 (m, 1H).
Smtesis del compuesto SB-CC. A una solucion de SB-BB (50 g, en bruto) en 300 ml de THF, se le anadio LiAlH4(8,99 g, 236,49 mmol) a 0 °C. la mezcla de reaccion se agito a 23 °C durante 1,5 h. Despues la TLC mostro que la reaccion se hada completado, entonces la reaccion se interrumpio con agua. La reaccion se extrajo con 1000 ml de EtOAc, se lavo con salmuera y se evaporo al vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 100:1-80:1-60:1-50:1-40:1-30:1) para proporcionar SB-c C en forma del solido de color blanco (19 g, 75,19 % de rendimiento). RMN 1H (SB-CC) (400 MHz, CDCb), 8 (ppm) = 5,17-5,07 (m, 1H), 4,66-4,48 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, III), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 3H), 1,40-1,31 (m, 1H), 1,25-1,13 (m, 9H), 0,89 (s, 3H), 0,81-0,72 (m, 1H)
Smtesis del compuesto SB-DD. A una solucion de SB-CC (19 g, 59,29 mmol) en THF seco (500 ml) se le anadio C2H9BS (59,29 ml; solucion 10 M en THF) a 0 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, despues se inactivo lentamente con NaOH acuoso 3 M (160 ml) seguido de solucion acuosa al 30 % de H2O2 (100 ml). Despues de agitar a 20 °C durante 1,5 h, la mezcla se filtro y se extrajo con EtOAc (300 ml). Las capas organicas combinadas se trataron con Na2S2O3 ac., se extrajeron, se secaron y se concentraron para proporcionar SB-DD en forma del producto en bruto (21 g, en bruto). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SB-EE. A una solucion de SB-DD (21 g, 59,29 mmol) en 200 ml de CH2Cl2, se le anadio PCC (25,56 g, 118,58 mmol) a 0 °C, se agito a 22 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro y se extrajo con 20 ml de CH2Cl2, se lavo con NaHCO3 ac., Na2S2O3 ac., salmuera y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 15:1-10:1-6:1) para proporcionar SB-EE en forma del solido blanco (12 g, 60,15 % de rendimiento). RMN 1H (SB-EE) (400 MHz, CDCb), 8 (ppm) = 4,65-4,46 (m, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 4H), 2,06-1,97 (m, 32H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 5H), 1,48-1,30 (m, 3H), 1,28-1,05 (m, 11H), 0,83-0,72 (m, 1H), 0,63 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SB-FF. A una solucion de SB-EE (12 g, 35,66 mmol) en 1500 ml de MeOH, se le anadio HBr (5 gotas) y Br2 (2,01 ml, 39,23 mmol) a 0 °C. La reaccion se agito a 16 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 ac. y se concentro. Despues, la mezcla se extrajo con 1000 ml de EtOAc, se lavo con salmuera y se evaporo al vado. El producto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con (eter de petroleo/acetato de etilo = 12:1-10:1-8:1-6:1-3:1) para proporcionar SB-FF como el solido de color blanco (12,3 g, 83,03 % de rendimiento). RMN 1H (SB-FF) (400 MHz, CDCb), 8 (ppm) = 4,64-4,47 (m, 1H), 3,95-3,86 (m, 2H), 2,89­ 2,80 (m, 1H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,07-1,64 (m, 8H), 1,46-1,06 (m, 14H), 0,83-0,74 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
Ejemplo 12. Smtesis del compuesto SC-O
Figure imgf000060_0001
Smtesis del compuesto SC-B. A una solucion del reactivo SC-A (10,0 g, 36,44 mmol) en piridina (30 ml) se le anadio anlmdrido acetico (5,0 ml, 52,89 mmol). La mezcla se agito a 60 °C durante una noche. Despues, la solucion se vertio en agua enfriada en hielo (200 ml). El precipitado de color blanco se filtro y se disolvio en acetato de etilo (300 ml). La solucion resultante se lavo con solucion sat. de CuSO4.5H2O (2 * 200 ml) para eliminar la piridina restante. La capa organica se volvio a lavar con salmuera (200 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vacm. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el producto SC-B (11,125 g, 35,16 mmol, rendimiento = 96 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 8(ppm): 5,83 (1H, s), 4,62 (1H, dd), 2,05 (3H, s), 0,86 (3H, s).
Smtesis del compuesto SC-C. A una solucion del reactivo SC-B (4,68 g, 14,79 mmol) en THF (150 ml) se le anadio LiHMDS (1,0 M en solucion de THF, 17,74 ml, 17,74 mmol) a -78 °C. La solucion se agito a -78 °C durante 30 minutos. Despues se anadio HMPA (3,09 ml, 17,74 mmol). La solucion se agito a -78 °C durante otros 30 minutos. Despues se anadio yodometano (2,76 ml, 44,37 mmol). La solucion se volvio a agitar a -78 °C durante 2 horas y se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua (10 ml). La mayona del disolvente THF se elimino al vado. Despues se diluyo el residuo con acetato de etilo (300 ml) y la solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 200 ml), se seco sobre sulfato de magnesio. La eliminacion del disolvente al vado proporciono el producto SC-C en bruto (4,50 g, 13,62 mmol, rendimiento = 92 %) en forma de un aceite espeso. El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCb) S(ppm): 5,75 (1H, s), 4,62 (1H, t), 2,05 (3H, s), 1,10 (3H, d), 0,86 (3H, s).
Smtesis del compuesto SC-D y SC-E. A una solucion del reactivo SC-C en bruto (11,62 g, 35,16 mmol, cantidad teorica) en metanol (100 ml) y agua (20 ml) se le anadio hidroxido sodico (2,81 g, 70,32 mmol). La solucion se calento a 60 °C durante 1 hora. Despues la mayona del disolvente metanol se elimino al vado. La solucion restante se acidifico con HCl 2 M a pH 5-6. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo=5:1) para proporcionar el producto SC-D puro (2,354 g, 8,162 mmol, rendimiento = 23 %) y el producto SC-E puro (5,306 g, 18,40 mmol, rendimiento = 50 %) en forma de un solido de color blanco. Compuesto Sc -D: RMN 1H (500 Mh z , CDCb) S(ppm): 5,81 (1H, s), 3,67 (1H, t), 1,11 (3H, d), 0,81 (3H, s).
Compuesto SC-E: RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8(ppm): 5,74 (1H, s), 3,67 (1H, t, J=8,5 Hz), 1,11 (3H, d), 0,81 (3H, s).
Smtesis del compuesto SC-F. A amoniaco ffquido (200 ml) se le anadio litio (1,80 g, 260 mmol) a -78 °C. Despues el ffquido se volvio de color azul oscuro. Despues se anadio una solucion del reactivo SC-D (3,0 g, 10,40 mmol) en t-BuOH (1,0 ml, 10,40 mmol) y THF (100 ml) a la solucion de amoniaco y Li. La mezcla se agito a -78 °C durante 4 horas. Despues se anadio NH4Cl solido (20 g) para inactivar la reaccion. La mezcla cambio del color azul oscuro al blanco. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y el amoniaco se evaporo en un extractor durante una noche. Al residuo se le anadio agua (300 ml). La mezcla se acidifico con HCl conc. a pH 6-7. Despues se anadio acetato de etilo (300 ml). La capa acuosa separada se extrajo otra vez con acetato de etilo (2 * 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vado. El producto en bruto SC-F se uso directamente sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Smtesis del compuesto SC-G. A una solucion del reactivo SC-F en bruto (1,749 g, 6,022 mmol) en diclorometano (60 ml) se le anadio dicromato de piridinio (PDC) (3,398 g, 9,033 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se filtro a traves de un pequeno lecho de celite. El celite se lavo con CH2Cl2 (3 * 50 ml). La solucion combinada de CH2Cl2 se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo=5:1) para proporcionar el producto SC-G (1,298 g, 4,50 mmol, rendimiento = 75 %) en forma de un solido de color blanco. Compuesto SC-G: RMN 1H (400 MHz, CDCb) S(ppm): 1,02 (3H, d), 0,91 (3H, s).
Smtesis del compuesto SC-H. A una solucion del reactivo SC-G (1,948 g, 6,754 mmol) en metanol anhidro (50 ml) se anadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (128 mg, 0,6754 mmol). La solucion se calento a 70 °C durante 3 horas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de solucion sat. de Na2CO3 (10 ml). Se elimino al vado la mayona del metanol. Despues el residuo se diluyo con acetato de etilo (200 ml). La solucion resultante se lavo con solucion sat. de Na2CO3 (2 * 100 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo= 10:1, se anadio NEt3 al 0,1 %) para proporcionar el producto SC-H (652 mg, 1,949 mmol, rendimiento = 29 %) en forma de un solido de color blanco. Asimismo, tambien se recupero el material de partida (1,338 g). Asf que el rendimiento base del material de partida recuperado es del 92 %. NNM 1H (500 MHz, d6-acetona) 5(ppm): 3,079 (3H, s), 3,075 (3H, s), 2,38 (1H, dd), 1,98 (1H, dd), 0,91 (3H, d), 0,85 (3H, s).
Smtesis del compuesto SC-I. A una solucion de bromuro de etiltrifenilfosfonio (8,795 g, 23,69 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le anadio t-BuOK (2,658 g, 23,69 mmol). Despues la solucion se volvio de color rojizo y se calento a 70 °C durante 2 horas. Despues se anadio el reactivo SC-H (1,642 g, 4,909 mmol) en una porcion. La solucion se calento a 70 °C durante una noche. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua (10 ml). La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y la solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto SC-I se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SC-J. Al producto en bruto SC-I (1,702 g, 4,909 mmol, cantidad teorica) en THF (30 ml) se le anadio HCl 2 M (3 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (300 ml) y la solucion resultante se lavo con solucion sat. de Na2CO3 (2 * 100 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo =100:3) para proporcionar el producto SC-J en bruto (1,746 g) en forma de un solido de color blanco que estaba contaminado con algo de PPh3 inseparable. Juzgado por la integracion del espectro de la RMN 1H, la proporcion del producto deseado a PPh3 es 3:1, asf que la cantidad del producto SC-J deseado es 1,354 g (4,506 mmol), el rendimiento es del 92 %. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8 (ppm): 5,13 (1H, ct), 1,66 (3H, dt), 1,02 (3H, d), 0,91 (3H, s).
Smtesis del compuesto SC-K. A una solucion de yoduro de trimetilsulfoxonio (5,213 g, 23,69 mmol) en DMSO anhidro (30 ml) se le anadio hidruro sodico (60 % en peso, 948 mg, 23,69 mmol). La mezcla se agito a 25 °C durante 1 hora. Despues se anadio una solucion del reactivo en bruto (1,746 g, contaminado con algo de PPh3 restante, cantidad teorica, 1,354 g, 4,506 mmol) en THF anhidro (10 ml). La mezcla se agito a 25 °C durante una noche. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua (5 ml). La mezcla se diluyo con acetato de etilo (300 ml) y la solucion resultante se lavo con agua (2 * 100 ml), seguido de salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto SC-K en bruto se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SC-L. A una solucion del reactivo SC-K en bruto (cantidad teorica, 1,417 g, 4,506 mmol) en THF anhidro (30 ml) se le anadio hidruro de litio y aluminio (342 mg, 9,012 mmol) en porciones. La suspension se agito a 25 °C durante 1 hora. Despues, la reaccion se interrumpio mediante la adicion de acetato de etilo (5 ml) seguido de agua (5 ml). Se filtro un solido de color blanco y se lavo exhaustivamente con acetato de etilo (5 * 100 ml). El filtrado combinado se lavo con salmuera (200 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo=20:1) para proporcionar el producto SC-L (458 mg, 1,447 mmol, 2 etapas, rendimiento total = 32 %) en forma de un solido de color blanco.
Smtesis del compuesto SC-M. A una solucion del reactivo SC-L (458 mg, 1,447 mmol) en THF anhidro (15 ml) se le anadio BH3.THF (1,0 M, 7,23 ml, 7,23 mmol), La solucion se agito a 25 °C durante una noche. Despues, la reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua (5 ml). Se anadio solucion 2 M de NaOH (10 ml) seguida de H2O2 al 30 % (10 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y la solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SC-N. A una solucion del reactivo SC-M en bruto (484 mg, 1,447 mmol, cantidad teorica) en diclorometano (40 ml) se le anadio dicromato de piridinio (PDC) en porciones (1633 mg, 4,341 mmol). La solucion se agito a 25 °C durante una noche. Despues, la mezcla se filtro a traves de un pequeno lecho de gel de sflice y el gel de sflice se lavo con diclorometano (3 * 50 ml). Todo el filtrado se combino y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo=8:1) para proporcionar el producto SC-N (305 mg, 0,917 mmol, rendimiento = 63 % (2 etapas)) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8(ppm): 2,54 (1H, t,), 2,12-2,19 (1H, m), 2,12 (3H, s 0,92 (3H, d), 0,61 (3H, s). RMN 13C (100 MHz, CDCb) 8 (ppm): 209,75, 71,09, 63,96, 55,89, 47,96, 47,80, 47,00, 44,35, 41,19, 40,22, 39,05, 37,95, 34,49, 33,14, 31,54, 30,92, 28,46, 25,82, 24,22, 22,76, 15,14, 13,45.
Smtesis del compuesto SC-O. A una solucion del reactivo SC-N (100 mg, 0,301 mmol) en metanol (10 ml) se le anadio acido bromddrico al 48 % (152 mg, 0,903 mmol) seguido de bromo (241 mg, 0,077 ml, 1,505 mmol). La solucion se calento a 25 °C durante 1,5 horas. Despues, la mezcla se vertio en agua enfriada (50 ml). El solido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vado. El producto en bruto SC-O se uso directamente sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 13. Smtesis del compuesto SC-Y
Figure imgf000063_0001
Smtesis del compuesto SC-P. Al NH3 (ffquido, 2,0 l) se le anadio litio (7,0 g, 1 mol) a -78 °C. Despues el ffquido se volvio de color azul oscuro, se anadio gota a gota una solucion del compuesto SC-A (27,0 g, 100 mmol) en t-BuOH (7,4 g, 100 mmol) y THF (20 ml). La mezcla se agito a -78 °C durante 4 horas. Despues se anadio NH4Cl solido (50 g) para inactivar la reaccion. La mezcla cambio del color azul oscuro al blanco. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y el amoniaco se evaporo durante una noche. El residuo se disolvio en HCl acuoso 0,5 N (50 ml) y se extrajo con diclorometano (200 ml * 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (200 ml) y salmuera (200 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo = 4:1) para obtener el producto SC-P (18,98 g, 68,7 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8(ppm): 3,66 (1H, t), 2,29-2,27 (2H, m), 2,12-2,07 (2H, m), 1,83-1,81 (2H, m), 1,50 (1H, s), 0,77 (3H, s).
Smtesis del compuesto SC-Q. Una muestra de 19,0 g del compuesto SC-P (68,84 mmol) se disolvio en 50 ml de THF a 0 °C. Despues se anadieron gota a gota 70 ml de MeMgBr en THF(3 M) durante 30 min. La reaccion se mantuvo a 0 °C durante 8 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc (200 ml * 3).Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo de color blanco se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo = 5:1) para dar el producto SC-Q (19,0 g, 94 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8 (ppm): 5,78 (1H, a), 5,36 (1H, t), 3,67 (1H, t), 1,73 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Smtesis del compuesto SC-R. A una solucion del compuesto SC-Q (19,0 g, 65,07 mmol) en diclorometano (100 ml) se le anadio dicromato de piridinio (PDC) (48,9 g, 130,14 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se filtro a traves de un pequeno lecho de celite. El celite se lavo con CH2Cl2 (3 * 100 ml). La solucion combinada de CH2Cl2 se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo =5:1) para proporcionar el producto SC-R (10,0 g, 53 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8 (ppm): 2,44 (1H, dd), 2,07 (1H, m), 1,21 (3H, s), 0,87 (3H, s).
Smtesis del compuesto SC-S. A una solucion del compuesto SC-R (5,0 g, 17,2 mmol) en tolueno anhidro (100 ml) se le anadio al acido p-toluenosulfonico sobre gel de s l^ice (80 g), la mezcla se agito a 45 °C durante 1 hora. Los subproductos insolubles se eliminaron del gel de s^lice mediante elucion con eter de petroleo/acetato de etilo (10 / 1). El producto SC-S en bruto (3,20 g, 11,75 mmol) se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SC-T. A una solucion del compuesto SC-S (3,20 g, 11,75 mmol) en 10 ml de diclorometano anhidro se le anadio mCPBA (4,04 g, 23,50 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues la mezcla de reaccion se extrajo con CH2Cl2, la capa organica combinada se lavo dos veces con NaHCO3 (100 ml) y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El producto SC-T en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SC-U. A una solucion del compuesto SC-T (11,75 mmol) en metanol se le anadio H2SO4 (0,5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Despues la solucion de reaccion se extrajo con CH2Cl2 (200 ml * 3), la capa organica combinada se lavo con NaHCO3 (100 ml) y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa (eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuesto SC-U (3,30 g, 10,30 mmol, rendimiento = 87 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco.
Smtesis del compuesto SC-V. A una solucion de bromuro de etiltrifenilfosfonio (11,52 g, 31,0 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le anadio t-BuOK (3,48 g, 31,0 mmol). La solucion se volvio de color rojizo y se calento a 70 °C durante 3 horas. Despues se anadio el compuesto SC-U (3,30 g, 10,30 mmol) en una porcion. La solucion de reaccion se calento a 70 °C durante una noche, despues se inactivo mediante la adicion de agua (10 ml). La mezcla se diluyo con EtOAc (200 ml) y la solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto SC-V en bruto (1,90 g) se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SC-W. A una solucion del compuesto SC-V (1,90 g, 5,72 mmol) en THF seco (20 ml) se le anadio BH3-THF (18 ml de solucion 1,0 M en THF). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, despues se inactivo lentamente con NaOH acuoso al 10 % (12 ml) seguido de H2O2 al 30 % (20 ml). La mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 h, despues se extrajo con EA (100 ml * 3). La capa organica combinada se lavo con Na2S2O3 acuoso al 10 % (50 ml) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto SC-W en bruto (1,86 g, 5,31 mmol). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SC-X. A una solucion del compuesto SC-W en bruto (1,86 g, 5,31 mmol) en diclorometano (50 ml) se le anadio dicromato de piridinio (PDC) en porciones (3,98 g, 10,62 mmol). La solucion se agito a 25 °C durante una noche. Despues, la mezcla se filtro a traves de un pequeno lecho de gel de sflice y el gel de sflice se lavo con diclorometano (3 * 50 ml). Todo el filtrado se combino y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo =10:1) para proporcionar el producto SC-X (1,20 g, 3,45 mmol, 65 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 6(ppm): 3,33 (3H, s), 3,04 (1H, s), 2,53 (1H, t), 2,12 (3H, s dentro de m), 1,26 (3H, s dentro de m), 0,62 (3H, s)
Smtesis del compuesto SC-Y. A una solucion del reactivo SC-X (100 mg, 0,287 mmol) en metanol (10 ml) se le anadio HBr al 48 % (152 mg, 0,903 mmol) seguido de bromo (0,08 ml, 1,505 mmol). La solucion se calento a 25 °C durante 1,5 horas. Despues, la mezcla se vertio en agua enfriada (50 ml). El solido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vado. El producto en bruto SC-Y se uso directamente sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 14. Smtesis del compuesto SC-EE
Figure imgf000065_0001
Smtesis del compuesto SC-Z y SC-AA. A una solucion del compuesto SA-E (800 mg, 2,79 mmol) y PhSO2CF2H (540 mg, 2,79 mmol) en THF (25 ml) y HMPA (0,5 ml) a -78 °C en atmosfera de N2 se le anadio LHm Ds (4 ml, 1 M en THF) gota a gota. Despues de agitar a -78 °C durante 2 h, la mezcla de reaccion se inactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se dejo calentar a temperatura ambiente, despues se extrajo con Et2O (20 ml x 3 ). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo = 10/ 1) para dar la mezcla del compuesto SC-Z y SC-AA (700 mg). La mezcla se volvio a purificar por HPLC quiral para proporcionar el compuesto SC-Z (200 mg, t = 4,31 min). RMN 1H (400 MHz, CDCb), 8 (ppm), 7,99-7,97 (d, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 5,14-5,08 (m, 1H), 0,88 (s, 3H); compuesto SC-AA (260 mg, t= 5,66 min). RMN 1H (400 MHz, CDCla), 8 (ppm), 8,00--7,98 (d, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 5,14-5,09 (m, 1H), 0,88 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SC-BB. A una solucion del compuesto SC-AA (100 mg, 0,209 mmol) y Na2HPO4 anhidro (100 mg) en metanol anhidro (5 ml) a -20 °C en atmosfera de N2 se le anadio amalgama Na/Hg (500 mg). Despues de agitar a de -20 °C a 0 °C durante 1 h, la solucion de metanol se decanto y el residuo solido se lavo con Et2O (5 x 3 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo = 10/ 1) para dar el compuesto SC-BB (36 mg, 0,106 mmol, 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla), 8 (ppm), 6,02-5,88 (t, 1H), 5,17­ 5,15 (m, 1H), 0,88 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SC-CC. A una solucion del compuesto SC-BB (150 mg, 0,443 mmol) en THF seco (5 ml) se le anadio complejo de tetrahidrofurano y borano (1,34 ml de solucion 1,0 M en THF). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, despues se inactivo lentamente con NaOH acuoso al 10 % ( 1 ml) seguido de solucion acuosa al 30 % de H2O2 (1 ,2 ml). La mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto SC-CC en bruto (210 mg). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SC-DD. A una solucion del compuesto SC-CC en bruto (210 mg) que se disolvio en 10 ml de diclorometano saturado en H2O (el diclorometano se habfa agitado con varios miffmetros de H2O y despues se habfa separado de la capa acuosa) se le anadio peroyodinato de Dess-Martin (380 mg, 0,896 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de silice (eter de petroleo/ acetato de etilo = 5: 1) para proporcionar el compuesto SC-DD (90 mg, 0,254 mmol, 57 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb), 8 (ppm), 6,01-5,73 (t, 1H), 2,55-2,54 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 0,62 (S, 3H).
Sintesis del compuesto SC-EE. A una solucion del compuesto SC-DD (80 mg, 0,226 mmol) en MeOH (5 ml) se le anadieron 2 gotas de HBr (48 %) seguidas de bromo (100 mg, 0,63 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada en hielo, despues se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3), Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto SC-EE en bruto (95 mg). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 15. Sintesis del compuesto SC-II
Figure imgf000066_0001
Sintesis del compuesto SC-FF. A una solucion del reactivo SB-F (4,4 g, 15,38 mmol) en THF seco (50 ml) se le anadio bromuro de etilmagnesio (3 M en THF, 51,28 ml) gota a gota a 0 °C. Despues se calento lentamente la solucion y se agito a temperatura ambiente durante 15 h. Se anadio solucion sat. de NH4Cl (20 ml) para inactivar la reaccion y la solucion resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (eter de petroleo: acetato de etilo=10:1) para proporcionar el producto SC-FF (3,15 g, 10,00 mmol, 64,8%) en forma de un solido de color blanco.
Sintesis del compuesto SC-GG. A una solucion del reactivo SC-FF (500 mg, 1,58 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le anadio BH3.THF (1,0 M, 7,23 ml, 7,23 mmol) a temperatura ambiente y la solucion se agito a 25 °C durante una noche. Despues, la reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua (5 ml), Se anadio solucion 2 M de NaOH (10 ml) seguida de H2O2 al 30 % (10 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues, la mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y la solucion resultante se lavo con salmuera (2 x 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vacio. El producto SC-GG en bruto se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Sintesis del compuesto SC-HH. A una solucion del reactivo SC-GG (6,53 g, 19,67 mmol) en DCM anhidro (100 ml) se enfrio en un bano de agua enfriada con hielo se le anadio clorocromato de piridinio (8,48 g, 39,34 mol) en porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues la solucion se diluyo con DCM (50 ml) y se filtro. Las soluciones organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (eter de petroleo: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el producto SC-HH (2,5 g, 7,53 mmol, rendimiento del 39 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5(ppm): 2,54 (1H, t), 2,11 (3H, s), 1,42-1,45 (2H, c), 0,91 (3H, t), 0,62 (3H, s).
Sintesis del compuesto SC-II. A una solucion del reactivo SC-HH (80 mg, 0,24 mmol) en metanol (5 ml) se le anadio acido bromhidrico al 48 % (148 mg, 0,884 mmol) seguido de bromo (241 mg, 0,077 ml, 1,505 mmol). La solucion se calento a 25 °C durante 1,5 horas, despues la mezcla se vertio en agua enfriada (50 ml). El solido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacio. El producto SC-II en bruto se uso directamente sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 16. Smtesis del compuesto SC-SS
Figure imgf000067_0001
Smtesis del compuesto SC-MM y SC-NN. A una mezcla de la mezcla de reactivo mixture SA-KK y SA-LL (3,0 g, 10,0 mmol, 1:1) se le anadio (Bu)4NF seco, despues la mezcla se calento a 100 °C durante una noche. La mezcla residual se vertio en 50 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion de salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo=20:1) para proporcionar la mezcla de producto SC-MM y SC-NN (2,1 g, 6,5 mmol, 65 %) en forma de un solido de color blanco.
Smtesis del compuesto SC-OO y SC-PP. A una solucion de la mezcla de reactivo SC-MM y SC-NN (2,1 g, 6,5 mmol) en THF anhidro (30 ml) se le anadio BH3.THF (1,0 M, 13,0 ml, 13,0 mmol), la solucion se agito a 25 °C durante una noche. Despues, la reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua (5 ml). Se anadio solucion 2 M de NaOH (20 ml) seguida de H2O2 al 30 % (20 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y la solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. La mezcla del producto en bruto se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SC-QQ y SC-RR. A una solucion de la mezcla de reactivo SC-OO y SC-PP (2,2 g, 6,5 mmol, cantidad teorica) en diclorometano (40 ml) se le anadio clorocromato de piridinio (Pcc) en porciones (2,8 g, 13,0 mmol). La solucion se agito a 25 °C durante una noche. Despues, la mezcla se filtro a traves de un pequeno lecho de gel de sflice y el gel de sflice se lavo con diclorometano (3 * 50 ml). Todo el filtrado se combino y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/ acetato de etilo=15:1) para proporcionar el producto SC-QQ (910 mg, 2,7 mmol, rendimiento = 41 % (2 etapas)) en forma de un solido de color blanco y el producto SC-RR (850 mg, 2,5 mmol, rendimiento = 39 % (2 etapas)) en forma de un solido de color blanco. Compuesto SC-QQ: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5(ppm): 4,17 (d, 2H), 2,53 (t, 1H), 2,17-2,13 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,03-2,00 (m, 1H), 0,62 (s, 3H). Compuesto SC-RR: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5(ppm): 4,45 (AB*d, 1H), 4,39 (AB*d, 1H), 2,54 (t, 1H), 0,62 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SC-SS. A una solucion del reactivo SC-RR (100 mg, 0,301 mmol) en metanol (10 ml) se le anadio acido bromlddrico al 48 % (152 mg, 0,903 mmol) seguido de bromo (241 mg, 0,077 ml, 1,505 mmol). La solucion se calento a 25 °C durante 1,5 horas. Despues, la mezcla se vertio en agua enfriada (50 ml). El solido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vado. El producto SC-SS en bruto se uso directamente sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 17. Smtesis del compuesto SA-ZZ
Figure imgf000068_0001
Smtesis del compuesto SC-TT y SC-UU. A una solucion del compuesto SB-F (1,3 g, 4,5 mmol) y PhSO2CH2F (790 mg, 4,5 mmol) en THF (25 ml.) y HMPA (0,5 ml) a -78 °C en atmosfera de N2 se le anadio LHm Ds (5,5 ml, 1 M en THF) gota a gota. Despues de agitar a -78 °C durante 2 h, la mezcla de reaccion se inactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se dejo calentar a temperatura ambiente, despues se extrajo con Et2O (20 ml x 3 ). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo =10 / 1 ) para dar la mezcla del compuesto SC-TT y SC-UU (1,53 g). La mezcla se purifico adicionalmente por HPLC quiral para proporcionar el compuesto SC-TT-1 (220 mg, t = 3,41 min). RMN 1H (500 MHz, CDCb), 8 (ppm), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,86-4,78 (d, 1H), 0,88 (s, 3H); SC-TT-2 (200 mg, t = 3,66 mm); RMN 1H (500 MHz, CDCb), 8 (ppm), 7,96-7,95 (m, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,87-4,77 (d, 1H), 0,88 (s, 3H); SC-UU-1 (235 mg, t = 4,9 mm). RMN 1H (500 MHz, CDCb), 8 (ppm), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 5,29-5,20 (d, 1H), 4,88-4,78 (m, 1H), 0,88 (s, 3H); SC-UU-2 (220 mg, t = 5,2 mm). RMN 1H (500 MHz, CDCb), 8 (ppm), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 5,30-5,20 (d, 1H), 5,09-5,08 (m, 1H), 0,88 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SC-WW. A una solucion del compuesto SC-TT-1 (200 mg, 0,434 mmol) y Na2HPO4 anhidro (100 mg) en metanol anhidro (15 ml) a -20 °C en atmosfera de N2 se le anadio amalgama Na/Hg (400 mg). Despues de agitar a de -20 °C a 0 °C durante 1 h, la solucion de metanol se decanto y el residuo solido se lavo con Et2O (5 x 3 ml). El disolvente de la fase organica combinada se elimino al vado y se anadieron 20 ml de salmuera, seguido de extraccion con Et20. La fase de eter combinada se seco con MgSO4 y el eter se elimino para dar el producto en bruto, que se purifico adicionalmente por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 10 / 1 ) para dar el producto, 99 mg, 69 %. RMN 1H (500 MHz, CDCb), 8 (ppm), 5,12-5,10 (m, 1H), 4,21-24,11 (d, 2H), 0,88 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SC-XX. A una solucion del compuesto SC-WW (95 mg, 0,296 mmol) en THF seco (5 ml) se le anadio complejo de tetrahidrofurano y borano (1 ml de solucion 1,0 M en THF). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, despues se inactivo lentamente con NaOH acuoso al 10 % (1 ml) seguido de solucion acuosa al 30 % de H2O2 (1 ,2 ml). La mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto SC-XX (120 mg en bruto). El producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Smtesis del compuesto SC-YY. A una solucion del compuesto SC-XX (120 mg en bruto) se disolvio en 10 ml de diclorometano humedo (el diclorometano se ha^a agitado con varios mililitros de H2O y despues se ha^a separado de la capa acuosa) se le anadio peroyodinato de Dess-Martin (300 mg, 707 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (3 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso al 10 % (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo = 1: 5) para proporcionar el compuesto SC-YY (70 mg, 70 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3), 8 (ppm), 4,21-4,11 (d, 2H), 2,19 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).
Smtesis del compuesto SC-ZZ. A una solucion del reactivo (200 mg, 0,594 mmol) en metanol (5 ml) se le anadio acido bromhndrico al 48 % (300 mg, 1,782 mmol) seguido de bromo (475 mg, 0,152 ml, 2,97 mmol). La solucion se calento a 25 °C durante 2 horas. Despues, la mezcla se vertio en agua enfriada (50 ml). El solido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacm. El producto en bruto se uso directamente sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 18. Smtesis de los compuestos SA-1 y SA-2
Figure imgf000069_0001
A una suspension de K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 5-(trifluorometil)-1H-pirazol (80 mg, 0,59 mmol) y SA (100 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agito a ta durante 15 h. La mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco SA-1 (15 mg, 13,2 %). SA-2 (5 mg, 4,4 %). SA-1: RMN 1H (500 MHz,CDCb), 8 (ppm), 7,47 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,99 (1H, AB), 4,95(1H, AB), 2,58 (1H, t), 1,00-2,20 (m, 24H), 0,68 (s, 3H). SA-2: RMN 1H (500 MHz,CDCb), 8 (ppm), 7,57 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,03 (1H, AB), 4,93 (1H, AB), 2,77 (1H, t), 1,00-2,2 (m, 24H), 0,9 (s, 3H).
Ejemplo 19. Smtesis del compuesto SA-3
Figure imgf000069_0002
A una suspension de K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0,71 mmol) y SA (72 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agito a ta durante 15 h. La mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (18 mg, 21,6 %). RMN 1H (500 MHz, CDCI3), 8 (ppm) 7,93 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,97 (1H, AB), 4,86 (1H, AB), 4,28 (c, 2H), 2,60 (1H, t), 1,34 (t, 3H), 1,00-2,25 (m, 24H), 0,67 (s, 3H).
Ejemplo 20. Smtesis del compuesto SA-4
Figure imgf000070_0001
A una suspension de K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 1H-pirazol-4-carbonitrilo de etilo (100 mg, 0,97 mmol) y SA (50 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agito a ta durante 15 h. La mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (9 mg, 17,4 %). RMN 1H (500 MHz, CDCb), 8 (ppm) 7,87 (1H, s), 7,82 (1H, s), 5,02 (1H, AB), 4,92 (1H, AB), 2,61 (1H, t), 2,16-2,24 (1H, m), 2,05 (1H, d*t), 1,70­ 1,88 (6H, m), 1,61-1,69 (2H, m), 1,38-1,52 (6H, m), 1,23-1,38 (5H, m), 1,28 (3H, s), 1,06-1,17 (3H, m), 0,67 (3H, s). LCMS: tr = 2,24 min, m/z = 410,1 [M+H]+.
Ejemplo 21. Smtesis del compuesto SA-5
Figure imgf000070_0002
A una suspension de K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 1-(1H-pirazol-5-il)etanona de etilo (100 mg, 0,91 mmol) y SA (50 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agito a ta durante 15 h. La mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC preparativa inversa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (37 mg, 65 %): RMN 1H (500 MHz, CDCl3), 8 (ppm) 7,41 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,98 (1H, AB), 4,86 (1H, AB), 2,59 (t, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,00-2,25 (m, 24H), 0,69 (s, 3H).
Ejemplo 22. Smtesis del compuesto SA-6
Figure imgf000071_0001
A una solucion de SA (350 mg, 0,88 mmol) y K2CO3 (243,5 mg, 1,76 mmol) en 10 ml de DMF seca se le anadio 4-metil-IH-pirazol (144,6 mg, 1,76 mmol) en atmosfera de N2 a temperature ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 18 h a esta temperatura. La mezcla de reaccion se vertio en agua, se extrajo con EtOAc (2*50 ml), las capas organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron, se purificaron por cromatograffa ultrarrapida en columna de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo 10:1 a 2:1) para proporcionar SA-6 (230 mg, rendimiento: 65,5 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cDCb), 8 (ppm), 7,35 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,92-4,79 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,88­ 1,80 (m, 3H), 1,76-1,61 (m, 6H), 1,49-1,22 (m, 16H), 1,13-1,05 (m, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS: tr = 1,29 min, m/z = 399,2 [M+H]+.
Ejemplo 23. Smtesis del compuesto SA-7
Figure imgf000071_0002
A una suspension de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 4-cloro-4H-pirazol (21 mg, 0,21 mmol) y SA (36 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agito a TA durante 15 h. La mezcla de residuo se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC preparativa inversa para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (8 mg, 21 %): Rm N 1H (500 MHz, CDCl3), 8 (ppm), 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,90 (AB, 1H), 4,81 (AB, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,22-2,16 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,00-1,90 (m, 22H), 0,67 (s, 3H). LCMS: tr = 2,52 min, m/z = 419,1 [M+H]+
Ejemplo 24. Smtesis del compuesto SA-8
Figure imgf000071_0003
A una suspension de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 4-nitro-4H-pirazol (20 mg, 0,18 mmol) y SA (36 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agito a TA durante 15 h. La mezcla de residuo se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC preparativa inversa para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (12 mg, 3 l %): RMN 1H (500 MHz, CDCb), 5 (ppm) 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,93 (AB, 1H), 4,83 (AB, 1H), 2,55 (t, 1H), 2,15-2,10 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,00-1,80 (m, 22H), 0,68 (s, 3H).
Ejemplo 25. Sintesis del compuesto SA-9
Figure imgf000072_0001
A una suspension de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 4-bromo-4H-pirazol (26 mg, 0,18 mmol) y SA (36 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agito a TA durante 15 h. La mezcla de residuo se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el SA-9 en forma de un solido de color blanco (9 mg, 22 %): r Mn 1H (500 MHz, CDCb), 5 (ppm), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,85 (AB, 1H), 4,77 (AB, 1H), 2,59 (t, 1H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 1H), 0,90-1,80 (m, 22H), 0,68 (s, 3H). 0,90-1,80 (m, 22H).
Ejemplo 26. Sintesis de los compuestos SA-10 y SA-11
Figure imgf000072_0002
A una suspension de K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 3-metil-4H-pirazol (33 mg, 0,4 mmol) y SA (79 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agito a TA durante 15 h. La mezcla de residuo se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar SA-10 en forma de un solido de color blanco (9 mg, 11 %) y SA-11 en forma de un solido de color blanco (11 mg, 14 %). Compuesto SA-10: RMN 1H (400 MHz, CDCb), 5 (ppm), 7,41 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,84-2,83 (m, 1H), 2,59 (t, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,00-1,90 (m, 22H), 0,69 (s, 3H). Compuesto SA-11: RMN 1H (400 MHz, CDCb), 5 (ppm), 7,28 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,84 (AB, 1H), 4,83 (AB, 1H), 2,56 (t, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,00-1,90 (m, 22H), 0,67 (s, 3H), 1,00-1,90 (m, 22H).
Ejemplo 27. Smtesis del compuesto SA-12
Figure imgf000073_0001
A una suspension de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 3,5-dimetil-4H-pirazol (17 mg, 0,18 mmol) y SA (36 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agito a TA durante 15 h. La mezcla de residuo se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC preparativa inversa para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (11 mg, 30 %): RMN 1H (500 MHz, CDCl3), 8 (ppm), 5,86 (s, 1H), 4,79 (AB, 1H), 4,74 (AB, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,18-2,16 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 1H), 0,90-1,80 (m, 22H), 0,68 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 28. Smtesis del compuesto SA-13
Figure imgf000073_0002
A una suspension de K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) en THF (6 ml) se le anadio 3H-pirazol (16 mg, 0,23 mmol) y SA (36 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agito a TA durante 15 h. La mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (11 mg, 31,3 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm), 7,56 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,95 (AB, 1H), 4,92 (AB, 1H), 2,60 (1H, t), 1,00-2,25 (m, 24 H), 0,68 (s, 3H).
Ejemplo 29. Smtesis del compuesto SA-14
Figure imgf000073_0003
A una solucion del reactivo en bruto (124,8 mg, 0,315 mmol, cantidad teorica) en THF anhidro (2,5 ml) se le anadio 4-(trifluorometil)-IH-pirazol (85,5 mg, 0,628 mmol) seguido de carbonato potasico (86,8 mg, 0,628 mmol). La solucion se calento a temperatura ambiente durante una noche, despues la solucion se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo =1:1) para proporcionar el producto (69 mg, 0,152 mmol, rendimiento = 48 % (2 etapas)) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5(ppm): 7,72 (2H, s), 4,99 (1H, AB), 4,89 (1H, AB), 2,61 (1H, t), 2,2 (ca, 1H), 1,00-2,10 (23H, m), 0,69 (3H, s). 1,00-2,10 (24H, m). RMN 19F (376 MHz, CDCb) 5 (ppm): -56,46. LCMS: tr = 2,52 min, m/z = 453,2 [M+H]+
Ejemplo 30. Smtesis del compuesto SA-15
Figure imgf000074_0001
A una solucion del reactivo en bruto (249,5 mg, 0,629 mmol, cantidad teorica) en THF anhidro (5 ml) se le anadio 3,4-dimetil-1H-pirazol (120,7 mg, 1,256 mmol) seguido de carbonato potasico (173,6 mg, 1,256 mmol). La solucion se agito a 25 °C durante una noche, despues la solucion se diluyo con acetato de etilo (200 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo =1:3) para proporcionar el producto (56 mg, 0,136 mmol, rendimiento=22% (2 etapas)) en forma de un solido de color blanco. r Mn 1H (400 MHz, CDCb) 5(ppm): 7,08 (1H, s), 4,77 (1H, AB), 4,76 (1H, AB), 2,55 (1H, t), 2,18 (3H, s), 1,00-2,20 (24H, m). 0,67 (3H, s). LCMS: tr = 2,41 min, m/z = 413,2 [M+H]+
Smtesis de 4-etil-1H-pirazol
Figure imgf000074_0002
Smtesis de 4-etiniltrimetilsilan-1H-pirazol. A una solucion del reactivo (3,88 g, 20 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2,45 g, 3 mmol), Cul (0,571 g, 3 mmol) en Et2NH (30 ml) y THF (30 ml) se le anadio etiniltrimetilsilano (9,823 g, 14,1 ml, 100 mmol) en atmosfera de N2 y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues la solucion de color negro se diluyo con acetato de etilo (300 ml) y la solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 7,5:1) para proporcionar el producto (1,90 g, 11,57 mmol, rendimiento = 58 %) en forma de un solido de color parduzco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 13,12 (1H, a), 8,07 (1H, s), 7,65 (1H, s), 0,19 (9H, s).
Smtesis de 4-etinil-1 H-pirazol. A una solucion del reactivo (1,90 g, 11,57 mmol) en THF (20 ml) y agua (4 ml) se le anadio hidroxido de litio hidrato (970 mg, 23,14 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante una noche, despues la mayoffa del disolvente THF se elimino al vado. La solucion se neutralizo mediante la adicion de acido acetico y la mezcla resultante se diluyo con diclorometano (200 ml) y salmuera (50 ml). La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo =4:1) para proporcionar el producto (828 mg, 8,99 mol, rendimiento = 78 %) en forma de un solido de color parduzco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 13,11 (1H, a), 8,05 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,95 (1H, s).
Smtesis de 4-etil-1H-pirazol. A una solucion del reactivo (828 mg, 8,99 mmol) en etanol (50 ml) se le anadio Pd/C sobre carbono al 10 % en peso (165,6 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reaccion se hidrogeno con un globo de hidrogeno durante una noche. Se filtro una pequena solucion de muestra, se concentro al vado y se caracterizo por RMN 1H para determinar si la reaccion se hada completado. Toda la mezcla de reaccion se filtro por celite y el celite se lavo con etanol (20 ml). El filtrado combinado se concentro al vado. El residuo se purifico a traves de un pequeno lecho de gel de s^lice (eter de petroleo/acetato de etilo =3:1) para proporcionar el producto (643 mg, 6,69 mmol, rendimiento = 74 %) en forma de un lfquido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,48 (1H, s), 7,39 (2H, s), 2,43 (2H, c, J=7,6 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,6 Hz).
Ejemplo 31. Smtesis del compuesto SA-16
Figure imgf000075_0001
A una solucion del reactivo en bruto (249,5 mg, 0,629 mmol, cantidad teorica) en THF anhidro (5 ml) se anadio 4-etil-1H-pirazol (120,7 mg, 1,256 mmol) seguido de carbonato potasico (173,6 mg, 1,256 mmol). La solucion se agito a 25 °C durante una noche y despues la solucion se diluyo con acetato de etilo (200 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 2:3) para proporcionar el producto (29,5 mg, 0,0714 mmol, rendimiento = 11 % (2 etapas)) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8(ppm): 7,38 (1H, s), 7,18 (1H, s), 4,89 (1H, AB), 4,82 (1H, AB), 2,57 (1H, t), 2,51 (2H, c), 0,80-2,20 (24H, m), 0,68 (3H, s). LCMS: tr = 2,34 min, m/z = 413,1 [M+H]+
Smtesis de 4-metilsulfonil-1 H-pirazol
Figure imgf000075_0002
Smtesis de 4-metiltio-1H-pirazol. A una solucion de 4-bromo-1H-pirazol (200 mg, 1,361 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le anadio n-BuLi (2,5 M, 1,8 ml, 4,5 mmol) a 0 °C. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El MeSSMe (128 mg, 0,12 ml, 1,361 mmol) se anadio a 0 °C y la solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion se vertio en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa organica separada se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. Debido a su olor, el producto en bruto se uso en la siguiente reaccion de oxidacion sin purificacion adicional.
Smtesis de 4-metilsulfonil-1 H-pirazol. A una solucion del reactivo en bruto (155,4 mg, 1,361 mmol, cantidad teorica) en diclorometano (2,7 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (0,1 ml) a 0 °C. Despues se anadio acido 3-cloroperbenzoico (m-CPBA, 85 % en peso, 863 mg, 4,25 mmol) en porciones y la solucion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y la solucion resultante se lavo con solucion sat. de Na2CO3 (3 * 50 ml) seguido de salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo a acetato de etilo: metanol =10:1) para proporcionar el producto (51 mg, 0,349 mmol, rendimiento = 26 % (2 etapas)) en forma de un aceite espeso de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8(ppm): 8,04 (2H, s), 3,14 (3H, s).
Ejemplo 32. Smtesis del compuesto SA-17
(a)
Figure imgf000076_0001
A una solucion del reactivo en bruto (124,8 mg, 0,315 mmol, cantidad teorica) en THF anhidro (2,5 ml) se le anadio 4-(metilsulfonil)-1H-pirazol (51 mg, 0,349 mmol) seguido de carbonato potasico (48 mg, 0,349 mmol). La solucion se calento a 40 °C durante 2 horas, despues la solucion se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el producto SA-17 (4 mg, 0,00865 mmol, rendimiento = 2,8 % (2 etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8(ppm): 7,93 (1H, s), 7,87 (1H, s), 5,02 (1H, AB), 4,92 (1H, AB), 3,14 (3H, s), 2,63 (1H, t), 2,17-2,26 (1H, s), 2,04 (1H, d*t), 1,70­ 1,89 (6H, m), 1,56-1,69 (1H, m), 1,20-1,54 (12H, m), 1,27 (3H, s), 1,04-1,18 (3H, m), 0,68 (3H, s). LCMS: tr = 2,35 min, m/z = 463,1 [M+H]+
(b)
Figure imgf000076_0002
A una solucion de SA (200 mg, 0,46 mmol) en 30 ml de DCM se le anadio m-CPBA (236 mg, 1,16 mmol) a temperatura ambiente (15-19 °C). La mezcla de reaccion se agito durante 6 h a la misma temperatura. La TLC mostro que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se vertio en Na2S2O3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (50 ml * 2). Las capas organicas se lavaron con Na2S2O3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por columna de gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo 5/1-1/2) para dar SA-17 (140,5 mg, rendimiento: 65 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCb) 87,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,04-4,89 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,87-1,75 (m, 6H), 1,64-1,42 (m, 11H), 1,35-1,27 (m, 7H), 1,16-1,06 (m, 3H), 0,67 (s, 3H).
Ejemplo 33. Smtesis del compuesto SA-18
Figure imgf000076_0003
A una mezcla de SA (200 mg, 0,50 mmol) y K2CO3 (138,2 mg, 1,00 mmol) en 5 ml de DMF seca se le anadio 4-(metiltio)-IH-pirazol (114,2 mg, 1,00 mmol) en atmosfera de N2 a temperatura ambiente (25 °C). La mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 18 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2 ). Las capas organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por columna de gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo 10/1 a 2/1) para dar el compuesto SA-18 (165 mg, rendimiento: 76 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCb) 87,53 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,94-4,80 (m, 2H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,87-1,58 (m, 12H, que contema H2O), 1,49-1,27 (m, 14H), 1,15-1,07 (m, 2H), 0,67 (s, 3H). LCMS: tr = 1,32 min, m/z = 431,2 [M+H]+
Ejemplo 35. Smtesis del compuesto SA-20
Figure imgf000077_0001
A una solucion de SA (100,0 mg, 0,23 mmol) en 10 ml de DCM se le anadio m-CPBA (51,86 mg, 0,26 mmol) a -78 °C. Despues, la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 3 h. La LCMS indico que la reaccion se habfa completado. Despues el Na2S2O3 acuoso saturado se anadio a la mezcla a -78 °C. Despues, la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente (16-22 °C). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 2), se lavo con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El residuo se purifico por columna de gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 1/1 a EtOAc) para dar SA-20 (90 mg, rendimiento: 72,3 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCb) 87,82 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,05-4,88 (m, 2H), 2,89 (d, 3H), 2,64­ 2,59 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,87-1,74 (m, 6H), 1,65-1,58 (m, 2H, que contema H2O), 1,48-1,40 (m, 7H), 1,33-1,28 (m, 8H), 1,15-1,07 (m, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS: tr = 1,14 min, m/z = 429,2 [M-H2O], 469,2 [M+Na].
Ejemplo 36. Smtesis del compuesto SA-21
Figure imgf000077_0002
A una suspension del compuesto SA (100 mg, 0,25 mmol) en THF (25 ml) se le anadio 4-fluoro-1H-pirazol (64,5 mg, 0,75 mmol) y K2CO3 (103 mg, 0,75 mmol). La mezcla se agito a 35 °C durante 15 h. Despues, la mezcla de reaccion se extrajo con 50 ml de EtOAc, se lavo con 100 ml de H2O y 100 ml de salmuera y se evaporo al vado. El residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar SA-21 en forma de un solido de color blanco (19 mg, 0,05 mmol, 20 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCb), 8 (ppm), 7,37 (1H, d), 7,30 (1H, d), 4,85 (1H, AB), 4,77 (1H, AB), 2,57 (t, 1H), 2,2 (ca, 1H), 2,1 (da, 1H), 1,00-1,9 (22H, m), 0,67 (s, 3H). LCMS: Tr = 2,31 min, EM (IEN) m/z: 403,4 [M+H]+.
Ejemplo 37. Smtesis del compuesto SA-22
Figure imgf000078_0001
A una suspension del compuesto SA (100 mg, 0,25 mmol) en THF (25 ml) se le anadio 1H-pirazol-3-carbonitrilo (70 mg, 0,75 mmol) y K2CO3 (103 mg, 0,75 mmol). La mezcla se agito a 35 °C durante 15 h. Despues, la mezcla de reaccion se extrajo con 50 ml de EtOAc, se lavo con 100 ml de H2O y 100 ml de salmuera y se evaporo al vacm. El residuo resultante se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar SA-22 en forma de un solido de color blanco (23 mg, 0,056 mmol, 24 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCI3), 8 (ppm), 7,48 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,03 (1H, AB), 4,93 (1H, AB), 2,60 (t, 1H), 1,00-2,25 (24H, m), 0,68 (s, 3H). LCMS: Tr = 2,38 min, EM (IEN) m/z: 410,2 [M+H]+.
Ejemplo comparativo 38. Smtesis del compuesto SA-23
Figure imgf000078_0002
A una suspension de K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 1 H-pirazol (28 mg, 0,4 mmol) y el compuesto SA-JJ (85 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agito a TA durante 15 h, despues la mezcla de residuo se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar SA-23 en forma de un solido de color blanco (29 mg, 35 %). RMN 1H (500 MHz, Cd CI3) 8 (ppm): 7,55 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,33 (t, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,88 (AB, 1H), 3,42-3,37 (m, 5H), 2,58 (t, 1H), 2,22-2,16 (m, 1H), 2,06­ 2,03 (m, 1H), 1,00-1,90 (m, 22H), 0,68 (s, 3H). LC-MS: tr = 2,27 min, m/z = 415,3 [M+H]+
Ejemplo 39. Smtesis del compuesto SA-24
Figure imgf000078_0003
A una solucion del compuesto SA-JJ (120 mg, 0,28 mmol) en THF (3 ml) se le anadio K2CO3 (190 mg, 1,4 mmol) y 1H-pirazol-4-carbonitrilo (130 mg, 1,4 mmol). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche, despues la reaccion se diluyo con EtOAc (20 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar SA-24 (30 mg, 24 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H: (500 MHz, CDCla), 8 (ppm), 7,86 (1H, s), 7,81 (1H, s), 5,0 (1H, AB), 4,88 (1H, AB), 3,39 (3H, s), 3,19 (2H, s), 2,59 (1H, t), 2,2 (m, 1H), 0,69 (3H, s), 0,60-2,1 (23H, m). LC-MS: tr = 2,25 min; m/z = 440,4 (M+H)+
Ejemplo comparativo 40. Smtesis del compuesto SA-25
Figure imgf000079_0001
A una suspension de SA-V (20 mg, 0,04 mmol) en THF (5 ml) se le anadio pirazol (30 mg, 0,45 mmol) y K2CO3 (60 mg, 0,45 mmol). La mezcla se agito a 25 °C durante 15 h. Despues, la mezcla de reaccion se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar SA-25 en forma de un solido de color blanco (11 mg, 57 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCla), 8 (ppm), 7,56 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,97 (1H, AB), 4,89 (1H, AB), 4,86-4,69 (m, 1H), 2,60 (1H, t), 1,00-2,20 (22H, m), 0,72 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 42. Smtesis del compuesto SA-27
Figure imgf000079_0002
A una suspension de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 3H-pirazol (16 mg, 0,23 mmol) y SC-EE (36 mg, 0,08 mmol). La mezcla se agito a ta durante 15 h. La mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (12 mg, 34,3 %). RMN 1H (500 MHz,CDCb) 8 (ppm), 7,55 (d, 1H), 7,42-7,41 (d, 1H), 6,34 (t, 1H), 5,87 (t, 1H), 4,97 (1H, AB), 4,88 (1H, AB), 2,55 (t, 1H), 0,69 (s, 3H), 1,10-2,25 (m, 24H), 0,69 (s, 3H).
Ejemplo 43. Smtesis del compuesto SA-28
Figure imgf000080_0001
A una suspension de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 1H-pirazol-4-carbonitrilo (20 mg, 0,23 mmol) y SC-EE (36 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agito a ta durante 15 h. La mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (22 mg, 61,6 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb), 8 (ppm): 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,87 (t, 1H), 5,02 (AB, 1H), 4,90 (AB, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,00-2,25 (m, 24H), 0,68 (s, 3H). LC-MS: tr = 2,30 min, m/z = 446,2 (M+ 1).
Ejemplo 44. Smtesis del compuesto SA-29
Figure imgf000080_0002
A una suspension de K2CO3 (127 mg, 0,92 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 4-(metilsulfonil)-1H-pirazol (67 mg, 0,46 mmol) y el reactivo (200 mg, 0,46 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 h. Despues, la mezcla se vertio en 20 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacm. La mezcla residual se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo SA-29 en forma de un solido de color blanco (46 mg, 0,0923 mmol, rendimiento = 20 %). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8 (ppm): 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,87 (t, 1H), 5,02 (AB, 1H), 4,92 (AB, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,63 (t, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,00-2,00 (m, 22H), 0,69 (s, 3H). LC-MS: tr = 2,10 min, m/z = 499,3 [M+H]+
Ejemplo 61. Smtesis del compuesto SA-30
Figure imgf000081_0001
A una suspension de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 1H-pirazol-4-carbonitrilo (20 mg, 0,21 mmol) y SA-AA (36 mg, 0,087 mmol). La mezcla se agito a ta durante 15 h. Despues, la mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (10 mg, 27,0 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh), 5 (ppm): 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,99 (AB, 1H), 5,85 (AB, 1H), 2,65 (t, 1H), 1,59 (c, 2H), 0,88 (t, 3H), 1,00­ 2,25 (m, 24H), 0,89 (t, 3H), 0,68 (s, 3H). LC-MS: tr = 2,45 min, m/z = 424,3 (M+ 1).
Ejemplo comparativo 45. Smtesis del compuesto SA-31
Figure imgf000081_0002
A una suspension de K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 1 H-pirazol (28 mg, 0,4 mmol) y el compuesto SC-SS (83 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agito a TA durante 15 h, despues la mezcla de residuo se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtoAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar Sa -31 en forma de un solido de color blanco (7 mg, 9 %). Compuesto SA-31: RMN 1H (500 MHz, cD cb) 5 (ppm): 7,55 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,33 (t, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,88 (AB, 1H), 4,48 (AB*d, 1H), 4,38 (AB*d, 1H), 2,59 (t, 1H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,00-1,90 (22H, m), 0,68 (s, 3H). LC-MS: tr = 2,15 min, m/z = 403,3 [M+H]+
Ejemplo 46. Sintesis del compuesto SA-32
Figure imgf000082_0001
A una suspension de K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 1 H-pirazol-4-carbonitrilo (37 mg, 0,4 mmol) y el compuesto SC-SS (83 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agito a TA durante 15 h, despues la mezcla de residuo se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar SA-32 en forma de un solido de color blanco (20 mg, 23 %). Compuesto SA-32: RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5 (ppm): 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,02 (AB, 1H), 4,91 (AB, 1H), 4,48 (ABxd, 1H), 4,38 (ABxd, 1H), 2,61 (t, 1H), 2,23 (s, 1H), 2,21-2,17 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,00-1,90 (m, 21H), 0,67 (s, 3H). LC-MS: tr = 2,22 min, m/z = 428,3 [M+H]+
Ejemplo 47. Sintesis del compuesto SA-33
Figure imgf000082_0002
A una suspension de K2CO3 (119 mg, 0,86 mmol) en THF (5 ml) se le anadio 4-(metilsulfonil)-1H-pirazol (63 mg, 0,43 mmol) y el reactivo SC-SS (180 mg, 0,43 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 15 h. La mezcla residual se vertio en 20 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacio. La mezcla residual se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo SA-33 en forma de un solido de color blanco (53 mg, 0,110 mmol, rendimiento = 25,6 %). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5 (ppm): 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,02 (AB, 1H), 4,92 (AB, 1H), 4,48 (ABxd), 4,39 (ABxd, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,63 (t, 1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,00­ 1,90 (m, 24H), 0,68 (s, 3H). LC-MS: tr = 2,06 min, m/z = 481,2 [M+H]+
Ejemplo comparativo 49. Smtesis del compuesto SA-35
Figure imgf000083_0001
A una suspension de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se le anadio IH-pirazol (20 mg, 0,23 mmol) y SA-AA (36 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agito a ta durante 15 h. La mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar SA-35 en forma de un solido de color blanco (8 mg, 21,6 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla), 8 (ppm), 7,53 (1H, s), 7,41 (1H, s) 6,33 (s, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,88 (AB, 1H), 2,58 (1H, t), 1,00-2,25 (24H, m), 0,88 (3H, t), 0,68 (s, 3H). LC-MS: tr = 2,39 min, m/z = 399,4 (M+ 1).
Ejemplo comparativo 50. Smtesis del compuesto SB-1
Figure imgf000083_0002
A una suspension de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se le anadio pirazol (13 mg, 0,18 mmol) y el compuesto SB (36 mg, 0,09 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de reaccion se purifico por HPLC prep. de fase inversa a 7,54 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,33 (t, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,87 (AB, 1H), 2,58 (t, 1H), 0,90-2,25 (m, 21 H), 0,69 (s, 3H).
Ejemplo 51. Smtesis del compuesto SB-2
Figure imgf000083_0003
A una solucion de SB en bruto (124,8 mg, 0,314 mmol, cantidad teorica) en THF anhidro (3 ml) se le anadio 4-cianopirazol (58,5 mg, 0,628 mmol) seguido de carbonato potasico (86,8 mg, 0,628 mmol). La solucion se calento a 50 °C durante 2 horas. Despues, la solucion se diluyo con acetato de etilo (200 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el producto deseado (34,6 mg, 0,0845 mmol, dos etapas, rendimiento total =27 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8(ppm): 7,86 (1H, s), 7,82 (1H, s), 5,01 (1H, AB), 4,91 (1H, AB), 2,61 (1H, t), 2,16-2,26 (2H, m), 2,04 (1H, m), 1,00-1,90 (21H, m), 0,68 (3H, s). LCMS: tr = 2,26 min, m/z = 410,2 [M+H]+
Ejemplo 52. Smtesis del compuesto SB-3
Figure imgf000084_0001
A una solucion del reactivo en bruto (374,3 mg, 0,942 mmol, cantidad teorica) en THF anhidro (7,5 ml) se le anadio 4­ metilsulfonil-1 H-pirazol (110 mg, 0,754 mmol) seguido de carbonato potasico (130 mg, 0,942 mmol). La solucion se calento a 25 °C durante una noche y despues la solucion se diluyo con diclorometano (200 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo =1:3) para proporcionar el producto en bruto que estaba contaminado con 4-metilsulfonil-1 H-pirazol. El producto en bruto se volvio a cristalizar con acetato de etilo para proporcionar el producto puro (38,4 mg, 0,083 mmol, dos etapas, rendimiento total = 8,8 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8(ppm): 7,92 (1H, s), 7,87 (1H, s), 5,02 (1H, AB), 4,91 (1H, AB), 3,14 (3H, s), 2,63 (1H, t), 0,9-2,25 (21H, m), 0,68 (3H, s). LCMS: tr = 2,15 min, m/z = 463,3 [M+H]+
Ejemplo comparativo 53. Smtesis del compuesto SB-4
Figure imgf000084_0002
A una solucion del reactivo en bruto (61,1 mg, 0,143 mmol, cantidad teorica) en THF anhidro (5 ml) se le anadio 1H-pirazol (97 mg, 1,43 mmol) seguido de carbonato potasico (198 mg, 1,43 mmol). La solucion se calento a 50 °C durante una noche. Despues, la solucion se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el producto SB-4 (7 mg, 0,0169 mmol, dos etapas, rendimiento total = 12 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 (ppm) 7,55 (1H, d), 7,42 (1H, d), 6,33 (1H, t), 4,97 (1H, AB), 4,88 (1H, AB), 3,39 (3H, s), 3,19 (2H, s), 2,59 (1H, t, J=8,9 Hz), 0,69 (3H, s), 0,60-2,25 (24H, m). LC-MS: tr = 2,31 min, m/z = 415,3 [M+H]+
Ejemplo 54. Sintesis de los compuestos SB-5
Figure imgf000085_0001
A una solucion del reactivo en bruto (122,6 mg, 0,287 mmol, cantidad teorica) en THF anhidro (3 ml) se le anadio 4-cianopirazol (134 mg, 1,435 mmol) seguido de carbonato potasico (198 mg, 1,435 mmol). La solucion se calento a 60 °C durante una noche. Despues, la solucion se diluyo con acetato de etilo (200 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 x 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vacio. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el producto deseado SB-5 (12,4 mg, 0,0282 mmol, dos etapas, rendimiento total = 9,8 %) y subproducto (4,2 mg, 0,00955 mmol, dos etapas, rendimiento total=3,3 %) en forma de un solido de color blanco. Compuesto SB-5 RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 (ppm): 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,02 (AB, 1H), 4,90 (AB, 1H), 3,42 (AB, 1H), 3,40 (S, 3H), 3,39 (AB, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,00-2,25 (m, 23H), 0,67 (s, 3H). LC-MS: tr = 2,32 min, m/z = 440,2 [M+H]+
Ejemplo 55. Sintesis del compuesto SB-7
Figure imgf000085_0002
A una solucion del reactivo en bruto (368 mg, 0,861 mmol, cantidad teorica) en THF anhidro (7,5 ml) se le anadio 4-metilsulfonil-1 H-pirazol (126 mg, 0,861 mmol) seguido de carbonato potasico (119 mg, 0,861 mmol). La solucion se calento a 25 °C durante una noche, despues la solucion se diluyo con diclorometano (200 ml) y la solucion resultante se lavo con salmuera (2 x 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vacio. El producto en bruto se purifico por cromatografia sobre gel de silice (eter de petroleo/ acetato de etilo =1:3) para proporcionar el producto en bruto que estaba contaminado con 4-metilsulfonil-1 H-pirazol. El producto en bruto se volvio a cristalizar con acetato de etilo para proporcionar el producto puro (50 mg, 0,101 mmol, dos etapas, rendimiento total = 12 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5(ppm): 7,92 (1H, s), 7,87 (1H, s), 5,02 (1H, AB), 4,91 (1H, AB), 3,39 (3H, s), 3,19 (2H, s), 3,14 (3H, s), 2,63 (1H, t), 0,9-2,25 (21H, m), 0,68 (3H, s). LCMS: tr = 2,13 min, m/z = 493,0 [M+H]+
Ejemplo comparativo 56. Smtesis del compuesto SB-8
Figure imgf000086_0001
A una suspension de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se le anadio pirazol (13 mg, 0,18 mmol) y el compuesto SB-W (36 mg, 0,09 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de reaccion se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (15,6 mg, 0,073 mmol, 40,4 %). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,54 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,33 (t, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,87 (AB, 1H), 3,52 (c, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,59 (t, 1H), 0,69 (s, 3H), 0,69-2,25 (m, 24H). LCMS: Tr = 2,35 min. m/z = 429,4 [M+H]+.
Ejemplo 57. Smtesis del compuesto SB-9
Figure imgf000086_0002
A una suspension de K2CO3 (63 mg, 0,46 mmol) en THF (10 ml) se le anadio 4-cianopirazol (43 mg, 0,46 mmol) y el compuesto SB-W (100 mg, 0,23 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 * 10 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar SB-9 en forma de un solido de color blanco (43,5 mg, 0,095 mmol, 41,7 %). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 (ppm 7,86 (1H, s), 7,82 (1H, s), 5,01 (1H, AB), 4,91 (1H, AB), 3,53 (2H, c), 3,22 (2H, s), 2,61 (1H, t), 0,67 (3H, s), 0,67-2,25 (24H, m). LCMS: Tr = 2,37 min. m/z = 454,4 [M+H]+.
Ejemplo comparativo 58. Smtesis del compuesto SB-10
Figure imgf000086_0003
A una suspension de SB-FF (40 mg, 0,09 mmol) en THF (5 ml) se le anadio IH-pirazol (30 mg, 0,45 mmol) y K2CO3 (60 mg, 0,45 mmol). La mezcla se agito a 25 °C durante 15 h. La solucion despues se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y la solucion resultante se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vado. La mezcla de reaccion se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar SB-10 en forma de un solido de color blanco (15 mg, 38 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb), 8 (ppm), 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,99-4,95 (AB, 1H), 4,90-4,87 (AB, 1H), 4,55 (1H, d, 1H), 2,60 (t, 1H), 0,70-2,25 (m, 22H), 0,71 (s, 3H).
Ejemplo 59. Smtesis del compuesto SB-11
Figure imgf000087_0001
A una solucion del reactivo en bruto SB-FF (50,7 mg, 0,122 mmol, cantidad teorica) en THF anhidro (1,5 ml) se le anadio 4-cianopirazol (22,7 mg, 0,244 mmol) seguido de carbonato potasico (33,7 mg, 0,244 mmol). La solucion se agito a 25 °C durante una noche. Despues, la solucion se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el producto deseado (14,2 mg, 0,0332 mmol, dos etapas, rendimiento total=27 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8(ppm): 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,03-4,87 (m, 2H), 4,62-4,50 (m, 1H), 2,63-2,62 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 6 H), 1,50-1,20 (m, 15H), 0,70 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8 (ppm): -193,13. LCMS: tr = 2,13 min, m/z = 428,0 [M+H]+
Ejemplo 60. Smtesis del compuesto SB-12
Figure imgf000087_0002
A una solucion de SB-FF (85 mg, 0,20 mmol) en 2 ml de DMF se le anadio 4-metil-1H-pirazol (33,6 mg, 0,41 mmol) y K2CO3 (84,84 mg, 0,61 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 28 °C durante 1 h. La solucion resultante se inactivo con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml * 2). Las capas organicas combinadas se secaron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con (eter de petroleo/acetato de etilo = 12/1 a 2/1) para dar SB-12 (23,1 mg, rendimiento: 31,6 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (SB-12): (400 MHz, CDCla) 87,34 (s, 1 H), 7,17 (s, 1H), 4,92-4,75 (m, 2H), 4,66-4,47 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,25­ 1,99 (m, 6 H), 1,91-1,61 (m, 6 H), 1,54-1,03 (m, 15H), 0,84-0,74 (m, 1H), 0,70 (s, 3H). LCMS: tr = 1,23 min, m/z = 417,2 [M+H]+.
Ejemplo 61. Smtesis del compuesto SB-13
Figure imgf000088_0001
Una mezcla de SB-FF (100 mg, 0,241 mmol), 1H-pirazol-3-carbonitrilo (45 mg, 0,48 mmol), K2CO3 (66 mg, 0,48 mmol) y DMF (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La TLC mostro que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se vertio en salmuera (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml * 2). Se combinaron las capas organicas y se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para dar el producto en bruto, que se purifico por columna de gel de sflice para dar SB-13 (30 mg, rendimiento: 28 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCb) 87,48 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,79-4,97 (m, 2H), 4,47-4,65 (m, 1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,10­ 2,00 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 6H), 1,50-1,20 (m, 15H), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,70 (s, 3H). LCMS: tr = 1,23 min, m/z = 428,2 [M+H]+.
Ejemplo 62. Smtesis de SB-14
Figure imgf000088_0002
A una solucion de SB-FF (100 mg, 0,24 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio A1 (55 mg, 0,48 mmol) y K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol) a 19 °C. La reaccion se agito a 19 °C durante 16 h. La mezcla resultante se vertio en agua (3 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 ml * 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacm. El residuo se purifico por columna de gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 10/1 a 3/1) para dar SB-14 (80 mg, rendimiento: 74 %) en forma de un solido de color rosa. RMN 1H: (400 MHz, CDCb) 87,53 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,79-4,97 (m, 2H), 4,47-4,65 (m, 1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,19-2,26 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 2H), 1,63-1,92 (m, 5H), 1,35-1,57 (m, 5H), 1,20-1,1,32 (m, 5H), 1,07-1,18 (m, 5H), 0,75-0,91 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). LCMS: tr = 1,25 min, m/z = 449,2 [M+H]+.
Ejemplo 63. Smtesis de SB-15
Figure imgf000088_0003
A una solucion de SB-14 (80 mg, 0,19 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio m-CPBA (90 mg, 0,45 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 2 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NaS2O3 (5 ml). La mezcla resultante se agito a 20 °C durante 30 min y se extrajo con EtOAc (5 ml * 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacro. El residuo se purifico por columna de gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 1/2) para dar SB-15 (30 mg, 47 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCb) 87,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,87-5,07 (m, 2H), 4,48-4,66 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,17-2,30 (m, 1H), 1,97-2,12 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 6H), 1,45-1,55 (m, 3H), 1,05-1,40 (m, 12H), 0,80-0,91 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). LCMS: tr = 0,85 min, m/z = 481,2 [M+H]+.
Ejemplo comparativo 66. Smtesis del compuesto SB-18
Figure imgf000089_0001
A una solucion del reactivo en bruto SC-O (62 mg, 0,150 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le anadio IH-pirazol (20,4 mg, 0,30 mmol) seguido de carbonato potasico (41,5 mg, 0,30 mmol). La solucion se calento a 50 °C durante una noche. Despues, la solucion se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el producto SB-18 (10 mg, 0,0251 mmol, rendimiento = 17 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8(ppm): 7,55 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,33 (1H, s), 4,97 (1H, AB), 4,89 (1H, AB), 2,59 (1H, t), 2,20 (1H, dd), 0,60-2,05 (22H, m), 0,69 (3H, s).
Ejemplo comparativo 67. Smtesis de SB-19
Figure imgf000089_0002
A una solucion del compuesto SC-Y (60 mg, en bruto) en THF seco (2 ml) se le anadio carbonato potasico (100 mg) y 1H-pirazol (60 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo SB-19 (7 mg, 12 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,54 (1H, d), 7,41 (1H, d), 6,33 (1H, t), 4,96 (1H, AB), 4,88 (1H, AB), 3,33 (3H, s), 3,04 (1H, s), 2,58 (1H, t), 0,60-2,20 (22H, m), 0,68 (3H, s).
Ejemplo comparativo 68. Smtesis del compuesto SB-20
Figure imgf000089_0003
A una solucion del reactivo en bruto SC-II(100 mg, 0,241 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le anadio 3H-pirazol (82 mg, 1,2 mmol) seguido de carbonato potasico (170 mg, 1,2 mmol) y la solucion se calento a 60 °C durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el producto SB-20 (24 mg, 0,06 mmol, rendimiento = 25 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8(ppm): 7,55 (1H, d), 7,41 (1H, d), 6,33 (1H, t), 4,95 (1H, AB), 4,89 (1H, AB), 2,59 (1H, t), 0,69 (3H, s), 0,69-2,25 (24H, m). LCMS: tr = 2,46 min, m/z = 399,2 [M+H]+
Ejemplo 69. Smtesis del compuesto SB-21
Figure imgf000090_0001
A una solucion del reactivo en bruto SC-II (100 mg, 0,241 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le anadio 1H-pirazol-4-carbonitrilo (112 mg, 1,2 mmol) seguido de carbonato potasico (170 mg, 1,2 mmol) y la solucion se calento a 60 °C durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el producto SB-21 (46 mg, 0,109 mmol, rendimiento = 45 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8(ppm): 7,86 (1H, s), 7,81 (1H, s), 5,00 (1H, AB), 4,92 (1H, AB), 2,61 (1H, t), 0,67 (3H, s), 0,67-2,25 (24H, m). LCMS: tr = 2,47 min, m/z = 424,2 [M+H]+
Ejemplo 70. Smtesis del compuesto SB-22
Figure imgf000090_0002
A una solucion del reactivo en bruto SC-ZZ (100 mg, 0,241 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le anadio 1H-pirazol-4-carbonitrilo (112 mg, 1,2 mmol) seguido de carbonato potasico (170 g, 1,2 mmol). La solucion se calento a 60 °C durante 2 h y despues la solucion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La solucion resultante se lavo con salmuera (2 * 50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el producto SB-22 (38 mg, 0,09 mmol, rendimiento = 38 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, c Dc I3) S(ppm): 7,86 (1H, s), 7,81 (1H, s), 5,87 (2H, d), 5,02 (1H, AB), 4,90 (1H, AB), 4,17 (2H, d), 2,61 (1H, t), 0,70-2,25 (22H, m), 0,68 (3H, s). LCMS: tr = 2,24 min, m/z = 428 [M+H]+
Ejemplo comparativo 71. Smtesis de SB-23
Figure imgf000091_0001
A una suspension de K2CO3 (19 mg, 0,14 mmol) en THF (5 ml) se le anadio pirazol (10 mg, 0,14 mmol) y el compuesto SB (30 mg, 0,07 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reaccion se vertio en 5 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 * 10 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para proporcionar SB-23 en forma de un solido de color blanco (19,3 mg, 66 %). RMN 1H (500 MHz, CDCb), 8 (ppm), 7,55 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,33 (t, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,88 (AB, 1H), 4,17 (d, 2H), 2,59 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 0,69 (s, 3H), 0,60-2,20 (m, 24H). LCMS: Tr = 2,27 min. m/z = 403,2 [M+H]+.
Metodos de ensayo
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden evaluarse usando diversos ensayos; ejemplos de los cuales se describen a continuacion.
inhibition de esteroide de la union de TBPS
Se han descrito ensayos de union de [35S]-t-butilbiciclofosforotionato (TBPS) usando membranas corticales de cerebro de rata en presencia de 5 pM de GABA (Gee et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al., Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A. H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).
En resumen, las cortezas se retiran rapidamente despues de la decapitacion de ratas Sprague-Dawley anestesiadas con dioxido de carbono (200-250 g). Las cortezas se homogeneizan en 10 volumenes de sacarosa 0,32 M enfriada en hielo usando un homogeneizador de vidrio/teflon y se centrifugan a 1500 x g durante 10 min a 4 °C. Los sobrenadantes resultantes se centrifugan a 10.000 x g durante 20 min a 4 °C para obtener los granulos de P2. Los granulos de P2 se vuelven a suspender en NaCl 200 mM/Na-K 50 mM con tampon fosfato, pH 7,4 y se centrifugan a 10.000 x g durante 10 min a 4 °C. Este procedimiento de lavado se repite dos veces y los granulos se vuelven a suspender en 10 volumenes de tampon. Se incuban alfcuotas (100 pl) de las suspensiones de las membranas con [35S]-TBPS 3 nM y 5 pl de alfcuotas de farmaco de ensayo disueltas en sulfoxido de dimetilo (DMSO) (final 0,5 %) en presencia de 5 pM de GABA. La incubacion se lleva a un volumen final de 1,0 ml con tampon. Se determina la union no espedfica en presencia de TBPS 2 pM sin marcar y vana de 15 a 25 %. Despues de una incubacion de 90 min a temperatura ambiente, los ensayos se terminan por filtracion a traves de filtros de fibra de vidrio (Schleicher y Schuell n.°32) usando un recolector de celulas (Brandel) y aclarando tres veces con tampon enfriado con hielo. La radiactividad del filtro se mide por espectrometna de centelleo lfquido. El ajuste de la curva no lineal de los datos totales para cada medicamento promediado para cada concentracion se realiza utilizando Prism (GraphPad). Los datos se ajustan a un modelo de inhibicion parcial en vez de a un modelo de inhibicion total si la suma de los cuadrados es significativamente menor segun en ensayo F. De manera similar, los datos se ajustan a un modelo de inhibicion de dos componentes en vez de a un modelo de inhibicion de un componente si la suma de los cuadrado es significativamente menor segun en ensayo F. La concentracion del compuesto de ensayo que produce el 50 % de inhibicion (CI50) de la union espedfica y el grado maximo de inhibicion (Imax) se determinan para los experimentos individuales con el mismo modelo usado para los datos totales y despues se calculan las medias SEM de los experimentos individuales. La picrotoxina sirve como control positivo para estos estudios, ya que se ha demostrado que inhibe fuertemente la union a TBPS.
Diversos compuestos son o pueden ser analizados para determinar su potencial como moduladores de la union a [35S]-TBPS in vitro. Estos ensayos se realizan o pueden realizarse de acuerdo con los procedimientos anteriormente analizados.
La electrofisiologfa de pinzamiento de parche de los receptores recombinantes cnp2Y2 y 04^35 de GABAa
La electrofisiologfa celular se usa para medir las propiedades farmacologicas de nuestros moduladores del receptor de GABAa en sistemas celulares heterologos. Cada compuesto se ensaya para determinar su capacidad para afectar a las corrientes mediadas por GABA a una dosis agonista submaxima (CE20 de GABA = 2 pM). Se transfectan celulas LTK de forma estable con las subunidades del receptor de GABA aip2Y2 y las celulas CHO se transfectan de forma transitoria con las subunidades a4p38 mediante el metodo con lipofectamina. Las celulas se transfirieron a una confluencia de aproximadamente el 50 al 80 % y se sembraron sobre placas de cultivo esteriles de 35 mm que conteman 2 ml de medio de cultivo completo sin antibioticos ni antimicoticos. Los grupos confluentes de celulas estan acoplados electricamente (Pritchett et al., Science, 1988, 242, 1306-1308.). Debido a que las respuestas en celdas distantes no estan adecuadamente ajustadas al voltaje y debido a incertidumbres acerca del alcance del acoplamiento (Verdoorn et al., Neuron 1990, 4, 919-928.), las celulas se cultivaron a una densidad que hace posible el registro de celulas individuales (sin conexiones visibles con otras celulas).
Todas las corrientes de celulas se midieron con amplificadores HEKA EPC-10 usando el software PatchMaster o usando la plataforma QPatch de alto rendimiento (Sophion). La solucion de bano para todos los experimentos contema (en mM): NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCb 1,8 mM, MgCb 1 mM, HEPES 10 mM, D-Glucosa 10 mM, pH (NaOH) 7,4. En algunos casos tambien se anadio un 0,005 % de cremofor. La solucion intracelular (pipeta) contema: KCl 130 mM, MgCb 1 mM, Mg-ATP 5 mM, HEPES 10 mM, EGTA 5 mM, pH 7,2. Durante los experimentos, las celulas y las soluciones se mantuvieron a temperatura ambiente (19 °C - 30 °C). Para los registros de pinza de parche manual, las placas de cultivo celular se colocaron en el soporte de placa del microscopio y se perfundieron de forma continua con solucion de bano (1 ml/min). Despues de la formacion de un sello Gigaohm entre los electrodos del parche y la celula (intervalo de resistencia de la pipeta: de 2,5 MQ a 6,0 MQ; intervalo de resistencia del sello: >1 Gq ) la membrana celular a traves de la punta de la pipeta se rompio para asegurar el acceso electrico al interior de la celula (configuracion de parche de celula completa). Para los experimentos que usan el sistema QPatch, las celulas se transfectaron en forma de suspension al sistema QPatch en la solucion de bano y se realizaron registros automaticos de celulas enteras.
Las celulas se pinzaron por voltaje a un potencial de mantenimiento de -80 mV. Para el analisis de los artfculos de ensayo, los receptores de GABA se estimularon con GABA 2 pM despues de la incubacion previa secuencial de concentraciones crecientes del artfculo de ensayo. La duracion de la incubacion previa fue de 30 s y la duracion del estimulo de GABA fue de 2 s. Los artfculos de ensayo se disolvieron en DMSO para formar soluciones madre (10 mM). Los artfculos de ensayo se diluyeron a 0,01, 0,1, 1 y 10 pM en solucion de bano. Todas las concentraciones de los artfculos de ensayo se ensayaron en cada celula. El porcentaje relativo de potenciacion se definio como la amplitud maxima en respuesta al CE20 de GABA en presencia del art^ulo de ensayo dividido por la amplitud maxima en respuesta a la CE20 de GABA solo, multiplicada por 100.
Perdida del reflejo de enderezamiento en ratas
Se obtuvieron farmacocineticas plasmaticas y una valoracion cualitativa de la sedacion en machos de ratas Sprague Dawley de acuerdo con el procedimiento siguiente. Las ratas se dosificaron mediante una dosis en bolo intravenoso (60 segundos) a traves de la vena dorsal del pie a dosis que vanan de 5 a 15 mg/kg en un vehfculo apropiado. Para evaluar la sedacion, las ratas se sujetaron suavemente manualmente en posicion lateral para la administracion de la dosis. Si se observaba disminucion del tono muscular durante la administracion de la dosis, la sujecion se reduda gradualmente. Si el animal era incapaz de volver a una posicion erguida, el tiempo se registraba como el inicio de la perdida del reflejo de enderezamiento (LRR). En el caso de que no ocurra el LRR durante la dosificacion, los animales se evaluaron a intervalos de 5 minutos colocandolos despues en posicion reclinada dorsal. El enderezamiento lento o incompleto dos veces consecutivas en un intervalo de 30 segundos se califica como una perdida del reflejo de enderezamiento. Despues del inicio del LRR, los animales se evaluaron cada 5 minutos del mismo modo. La recuperacion del reflejo de enderezamiento se define como la capacidad de una rata de enderezarse completamente por sf misma dentro de los 20 segundos posteriores a haber sido colocada en posicion reclinada dorsal. La duracion del LRR se define como el intervalo de tiempo entre el LRR y la recuperacion del reflejo de enderezamiento.
Metodo PTZ agudo
El efecto anticonvulsivo de los compuestos ensayados se evaluo con el ensayo de convulsiones inducidas por pentilentetrazol en ratones, similar a los metodos descritos en Giardina y Gasior (2009) Curr Protoc Pharmacol., capftulo 5. Se alojaron ratones CD-1 macho en grupos de cinco en condiciones controladas (temperatura de 22 ± 2 °C y ciclos de luz y oscuridad 12:12, las luces se encienden a las 8:00 am) y el agua y la comida estaban disponibles a voluntad. Los ratones se alojaron durante 1 semana antes del ensayo de comportamiento, en cuyo momento pesaban entre 25 y 35 g. Se disolvio pentiletilentetrazol (PTZ, Sigma) en solucion salina esteril al 0,9 % a una concentracion de 12 mg/ ml para administracion subcutanea. Los compuestos ensayados se formularon y administraron por via oral forzada o inyeccion intraperitoneal en un punto temporal predeterminado (habitualmente 30 o 60 minutos) antes de la inyeccion del PTZ. Todas las soluciones estaban recien preparadas y se administraron a un volumen de 10 ml/kg de peso corporal.
Los ratones se aclimataron a la sala de ensayo durante al menos 30 min antes de la administracion del compuesto. Los ratones se distribuyeron de manera aleatoria en al menos cuatro grupos de ensayo (vehfculo y al menos tres dosis del compuesto de ensayo) con 10 ratones por grupo. Despues de la administracion del compuesto, se observaron los ratones para valoracion cualitativa de la sedacion en un punto temporal predeterminado (30 o 60 minutos). Despues del tiempo de pretratamiento del farmaco, se inyecto a los ratones por via s.c. con PTZ (120 mg/kg). Inmediatamente despues de la inyeccion de PTZ, los ratones se colocaron de manera individual en camaras de observacion (25 * 15 x 15 cm) y se inicio un temporizador de tres canales. Cada raton se observo de forma continua durante 30 min y los comportamientos siguientes se registraron por observadores a ciegas de los tratamientos: 1) latencia a convulsiones clonicas que persisten durante 3 segundos y seguidas de una ausencia de reflejo de enderezamiento 2) latencia a convulsiones tonicas, caracterizadas por la extension ngida de las cuatro patas y que exceden un angulo de 90 grados con el cuerpo 3) latencia hasta la muerte 4) numero de convulsiones clonicas y tonicas. Los datos se presentan como media ± S.E.M y se utilizo un analisis de varianza de una via con el ensayo post-hoc de Dunnett's o Bonferroni para detectar diferencias significativas en la latencia y el numero entre el grupo de vehuculo y el de dosis. Los valores p <0,05 se consideraron estadfsticamente significativos.
T abl 1. ni n TBP l m m lares.
Figure imgf000093_0002
Para la tabla 1: TBPS: A" indica un CI50 <10 nM, "B" indica un CI50 de 10 a <50 nM, "C" indica un CI50 de 50 nM a <100 nM, "D" indica un CI50 de 100 nM a <500 nM y "E" indica un CI50 mayor o igual a 500 nM.
Tabla 2. Ev l i n l r fi i l i l m m l r n ABAa-R.
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0002
Para la tabla 2, CE50: "A" indica un CE50 <100 nM, "B" indica un CE50 de 100 a menor o igual a 500 nM, "C" indica un CE50 de >500 nM a 1000 nM, "D" indica un CI50 de >1000 nM a 2000 nM y "E" indica un CE50 >2000 nM. Emax: "A" indica un Emax de 0 a 500, "B" indica un Emax de >500 a 1000, "C" indica un Emax de >1000.
T l . Ev l i n l r fi i l i l m m l r n ABA-R.
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Para la tabla 3. % de eficacia de los receptores de GABAA a1p2Y2 y a4p38: "A" 10-100, "B" >100-500, "C" >500; D indica que los datos no estan disponibles o no han sido determinados.
T l 4. P r i l r fl n r z mi n R IV m k
Figure imgf000095_0003
Tabla 5. Dosis anticonvulsiva minima eficaz se define como la dosis mas pequena que reduce de forma significativa la latencia a las convulsiones tonicas en los ratones tratados con PTZ
Figure imgf000095_0002

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (I):
Figure imgf000096_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
donde:
— representa un enlace simple o doble;
R1 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con alcoxi o uno o dos grupos halo (por ejemplo, fluor);
R es hidrogeno, halogeno, alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir u -ORA2, en donde RA2 es hidrogeno o alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir;
R3a es hidrogeno u -ORA3, en donde RA3 es hidrogeno o alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir y R3b es hidrogeno; o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O);
cada vez que aparecen R4a y R4b son independientemente hidrogeno, alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir o halogeno, siempre que e l-----entre C5 y C6 sea un enlace sencillo, entonces cada uno de los hidrogenos en C5 y R4a se proporciona independientemente en la configuracion alfa o beta y R4b esta ausente;
cada vez que aparecen R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrogeno, halogeno, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRga, -S(=O) Rga, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -N(RGA)S(=O)2RGA, alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir o heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir;
y al menos uno de R5, R6, y R7 es halogeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3,-CH2CH3, haloalquilo, por ejemplo, -CF3), en donde RGA es alquilo C i-2 sustituido o sin sustituir; y
cada vez que aparece RGA es independientemente hidrogeno, alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carbociclilo C3-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, un grupo protector de oxigeno cuando se une a oxigeno, grupo protector de nitrogeno cuando se une a nitrogeno, o se toman juntos dos grupos RGA con los atomos intervinientes para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
2. El compuesto de formula (I) de la reivindicacion i, donde el compuesto se selecciona entre un compuesto de formula (I-A):
Figure imgf000097_0001
o
donde el compuesto se selecciona entre un compuesto de formula (I-B):
Figure imgf000097_0002
3. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde R1 es alquilo C1-6 sin sustituir; un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi; un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos halo (por ejemplo, fluor); -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2OCH2CH3 o -CH2OCH3.
4. El compuesto de la reivindicacion 1, donde R2 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo sustituido o sin sustituir, fluor, cloro o hidrogeno.
5. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde R3a y R3b son los dos hidrogeno.
6. El compuesto de la reivindicacion 1, donde-----representa un enlace sencillo y
a) ambos de R4a y R4b son hidrogeno;
b) ambos de R4a y R4b son fluor;
c) R4a es hidrogeno, fluor, -CH3 o -CF3; o
d) R4a es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir o halogeno y R4b es hidrogeno; por ejemplo en donde R4a es fluor.
7. El compuesto de la reivindicacion 1, donde
a) al menos uno de R45, R6 y R7 es hidrogeno;
b) al menos dos de R5, R6 y R7 son hidrogeno;
c) todos de R5, R6 y R7 son hidrogeno;
d) al menos uno de R5, R6 y R7 es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2, halogeno, -SRGA, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA o-S(=O)2N(RGA)2, en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir; por ejemplo donde al menos uno de R5, R6 y R7 es -CN; o donde al menos uno de R5, R6, y R7 es -SRGA, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA o -S(=O)2N(RGA)2, en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir; por ejemplo donde al menos uno de R5, R6 y R7 es -S(=O)2RGA, y/o por ejemplo en donde RGA es -CH3; o
e) R5 y R7 son hidrogeno.
8. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde R6 es halogeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, haloalquilo, por ejemplo, -CF3), en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir.
9. El compuesto de la reivindicacion 1, donde
a) R2, R3a, R3b, R4a y R4b son hidrogeno;
b) al menos tres de R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6 y R7 son hidrogeno;
c) al menos cuatro de R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6 y R7 son hidrogeno; o
d) al menos cinco de R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6 y R7 son hidrogeno; por ejemplo donde, R6 es halogeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, haloalquilo, por ejemplo, -CF3), en donde RGA es alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir; por ejemplo en donde R6 es -CN; o en donde R1 es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, haloalquilo, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F) o alcoxi.
10. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
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Figure imgf000104_0001
11. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000105_0001
12. La sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, donde la sal farmaceuticamente aceptable es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto
Figure imgf000105_0002
13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las anteriores reivindicaciones y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
14. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 13, donde la composicion farmaceutica comprende el compuesto
Figure imgf000105_0003
15. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 13, donde la composicion farmaceutica comprende una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto
Figure imgf000105_0004
16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el CNS en un sujeto que lo necesite.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para el uso de acuerdo con la reivindicacion 16, donde el trastorno relacionado con el CNS es un trastorno del sueno, un trastorno del estado de animo, un trastorno en el espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o cognitivo, un trastorno del movimiento, un trastorno de personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesion cerebral traumatica, una enfermedad vascular, un trastorno por abuso de sustancias y/o smdrome de abstinencia o tinnitus.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para el uso de acuerdo con la reivindicacion 16, donde
i) el compuesto se administra por via oral, por via subcutanea, por via intravenosa o por via intramuscular; y/o ii) el compuesto se administra de forma cronica.
19. El compuesto
Figure imgf000106_0001
para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el CNS en un sujeto que lo necesite.
20. El compuesto
Figure imgf000106_0002
para el uso de acuerdo con la reivindicacion 19, donde el trastorno relacionado con el CNS es un trastorno del sueno, un trastorno del estado de animo, un trastorno en el espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o cognitivo, un trastorno del movimiento, un trastorno de personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesion cerebral traumatica, una enfermedad vascular, un trastorno por abuso de sustancias y/o smdrome de abstinencia o tinnitus.
21. El compuesto
Figure imgf000107_0001
para el uso de acuerdo con la reivindicacion 19, donde
i) el compuesto se administra por via oral, por via subcutanea, por via intravenosa o por via intramuscular; y/o ii) el compuesto se administra de forma cronica.
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