RS62312B1 - 19-nor c3,3-disupstituisani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

19-nor c3,3-disupstituisani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS62312B1
RS62312B1 RS20211106A RSP20211106A RS62312B1 RS 62312 B1 RS62312 B1 RS 62312B1 RS 20211106 A RS20211106 A RS 20211106A RS P20211106 A RSP20211106 A RS P20211106A RS 62312 B1 RS62312 B1 RS 62312B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
solution
added
synthesis
Prior art date
Application number
RS20211106A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriel Martinez Botella
Boyd L Harrison
Albert Jean Robichaud
Francesco G Salituro
Richard Thomas Beresis
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of RS62312B1 publication Critical patent/RS62312B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Osnova pronalaska
[0001] Ekscitabilnost mozga je definisana kao nivo uzbuđenja životinje, kontinuum koji je u opsegu od kome do konvulzija, i regulisan je različitim neurotransmiterima. Uopšteno, neurotransmiteri su odgovorni za regulaciju provodljivosti jona kroz neuronske membrane. Prilikom mirovanja, neuronska membrana poseduje potencijal (ili membransku voltažu) od približno -70 mV, pri čemu je unutrašnjost ćelija negativna u odnosu na spoljašnjost ćelije. Potencijal (voltaža) je rezultat jonske (K+, Na+, Cl-, organski anjoni) ravnoteže kroz neuronsku polupropustljivu membranu. Neurotransmiteri su uskladišteni u presinaptičkim vezikulama i oslobađaju se kao rezultat neuronskih akcionih potencijala. Kada je oslobođen u sinaptičku pukotinu, ekscitatorni hemijski transmiter kao što je acetilholin će izazvati depolarizaciju membrane (promena potencijala od -70 mV do -50 mV). Ovaj efekat je posredovan preko post-sinaptičkih nikotinskih receptora koji su stimulisani acetilholinom da bi se povećala propustljivost membrane za Na+ jone. Redukovani membranski potencijal stimuliše neuronsku ekscitabilnost u obliku postsinaptičkog akcionog potencijala.
[0002] U slučaju GABA receptornog kompleksa (GRC), efekat na ekscitabilnost mozga je posredovan preko GABA, neurotransmitera. GABA ima izraženi uticaj na ukupnu ekscitabilnost mozga zbog toga što do 40% neurona u mozgu koriste GABA kao neurotransmiter. GABA reguliše ekscitabilnost pojedinačnih neurona regulacijom provodljivosti jona hlora kroz neuronsku membranu. GABA interaguje sa njegovim mestom prepoznavanja na GRC da bi se olakšao protok hloridnih jona niz elektrohemijski gradijent GRC u ćeliju. Intracelularno povećanje u nivoima ovog anjona izaziva hiperpolarizaciju transmembranskog potencijala, čineći neuron manje podložnim ekscitatornim ulazima (tj., smanjena ekscitabilnost neurona). Drugim rečima, što je viša koncentracija jona hlorida u neuronu, to je niža ekscitabilnost mozga (nivo uzbuđenja).
[0003] Dobro je dokumentovano da je GRC odgovoran za posredovanje u anksioznosti, aktivnosti konvulzija i sedaciji. Na taj način, GABA i lekovi koji deluju kao GABA ili olakšavaju efekte GABA (npr., terapeutski korisni barbiturati i benzodiazepini (BZs), kao što je Valium®) proizvode njihove terapeutski korisne efekte interakcijom sa specifičnim regulatornim mestima na GRC.
[0004] Akumulirani dokazi sada pokazuju da pored mesta vezivanja benzodiazepina i barbiturata, GRC sadrži posebno mesto za neuroaktivne steroide (Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. 16:347-356 (1991)).
[0005] Neuroaktivni steroidi mogu da se jave endogeno. Najpotentniji endogeni neuroaktivni steroidi su 3α-hidroksi-5-redukovani pregnan-20-on i 3α-21-dihidroksi-5-redukovani pregnan-20-on, metaboliti hormonalnih steroida progesterona i deoksikortikosterona, respektivno. Sposobnost ovih steroidnih metabolita da menjaju ekscitabilnost mozga prepoznata je 1986. (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
[0006] Pokazano je da hormon jajnika progesteron i njegovi metaboliti imaju izražene efekte na ekscitabilnost mozga (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl.130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Nivo progesterona i njegovih metabolita varira sa fazama menstrualnog ciklusa. Dobro je dokumentovano da se nivoi progesterona i njegovih metabolita smanjuju pre početka menzesa. Mesečna ponovna pojava određenih fizičkih simptoma pre početka menzesa takođe je dobro dokumentovana. Ovi simptomi, koji su povezani sa premenstrualnim sindromom (PMS), obuhvataju stres, anksioznost i migrenozne glavobolje (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Subjekti sa PMS imaju mesečnu ponovnu pojavu simptoma koji su prisutni pre menzesa i odsutni posle menzesa.
[0007] Na sličan način, redukacija u progesteronu takođe je privremeno u korelaciji sa povećanjem u učestalosti konvulzija kod ženskih epileptičara, tj., katamenijalna epilepsija (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). Direktnija korelacija je zabeležena sa redukcijom u metabolitima progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). Pored toga, za subjekte sa primarnom generalizovanom petit mal epilepsijom, temporalna incidenca konvulzija je u korelaciji sa incidencom simptoma premenstrualnog sindroma (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)). Nađeno je da je steroidni deoksikortikosteron efikasan u lečenju subjekata sa epileptičnim napadima u korelaciji sa njihovim menstrualnim ciklusima (Aird, R.B. and Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719 (1951)).
[0008] Sindrom takođe povezan sa niskim nivoima progesterona je postnatalna depresija (PND). Neposredno posle porođaja, nivoi progesterona se dramatično smanjuju što dovodi do početka PND. Simptomi PND su u opsegu od blage depresije do psihoze koja zahteva hospitalizaciju. PND je takođe povezana sa teškom anksioznošću i iritabilnošću. PND-povezana depresija nije podložna lečenju klasičnim antidepresivima, i žene koje imaju PND pokazuju povećanu incidencu PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
[0009] Zajedno, ova zapažanja ukazuju na krucijalnu ulogu progesterona i deoksikortikosterona i specifičnije njihovih metabolita u homeostatskoj regulaciji ekscitabilnosti mozga, koja se manifestuje kao povećanje u aktivnosti konvulzija ili simptoma povezanih sa katamenijalnom epilepsijom, PMS i PND. Korelacija između redukovanih nivoa progesterona i simptoma povezanih sa PMS, PND i katamenijalnom epilepsijom (Backstrom, T. et al., J Psychosom. Obstet. Gynaecol.2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) podstakla je upotrebu progesterona u njihovom tretmanu (Mattson et al., "Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy," in Advances in Epileptology: XV th Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp. 279-282, i Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Međutim, progesteron nije dosledno efikasan u lečenju gore navedenih sindroma. Na primer, ne postoji veza doze-odgovora za progesteron u lečenju PMS-a (Maddocks et al., Obstet. Gynecol.
154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)).
[0010] US-A-5,939,545 otkriva derivate 3.alfa.-hidroksi-pregnan-20-ona sa 21-pirazolil grupom koji moduliraju GABA receptor.
[0011] Potrebni su novi i poboljšani neuroaktivni steroidi koji deluju kao modulirajuća sredstva za ekscitabilnost mozga, kao i sredstva za prevenciju i lečenje bolesti povezanih sa CNS-om. Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde opisani su usmereni ka tome.
Rezime pronalaska
[0012] Predmetni pronalazak je zasnovan, delimično, na želji da se obezbede nova 19-nor (tj., C19 desmetil) jedinjenja, npr., povezana sa progesteronom, deoksikortikosteronom i njihovim metabolitima, sa dobrom potencijom, farmakokinetičkim osobinama (PK), oralnom biodostupnošću, mogućnosti formulisanja, stabilnošću, bezbednošću, klirensom i/ili metabolizmom. Jedna ključna karakteristika jedinjenja kao što je ovde opisana je disupstitucija na C3 položaju (npr., sa jednim supstituentom koji je 3α hidroksi grupa. Pronalazači su predvideli da će disupstitucija na C-3 eliminisati potencijal za oksidaciju hidroksi grupe do ketona, sprečiti dalji metabolizam i smanjiti potencijal za sekundarne puteve eliminacije, kao što je glukuronidacija. Pronalazači su dalje predvideli da bi ukupni efekat C3 disupstitucije bio poboljšanje ukupnih PK parametara i smanjenje potencijalnih toksičnosti i sporednih efekata, koji mogu da omoguće, u određenim primerima izvođenja, primenu oralno i/ili hronično. Sledeća ključna karakteristika jedinjenja kao što su ovde opisani je prisustvo vodonika na C19 položaju ("19-nor") pre nego metil grupe. Pronalazači predviđaju da će 19-nor jedinjenja, u poređenju sa njihovim C19-metil parnjacima, imati poboljšane fizičke osobine, kao što je poboljšana rastvorljivost. Pronalazači predviđaju dalje povećanje rastvorljivosti, na primer, kada je AB sistem prstena u cis konfiguraciji.
[0013] Prema pronalasku obezbeđeno je jedinjenje SA-4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju poremećaja raspoloženja, PMS ili PND kod humanog subjekta ili za upotrebu u pozitivnoj ili negativnoj modulaciji GABAAreceptora kod humanog subjekta.
[0014] Jedinjenje za upotrebu prema predmetnom pronalasku kao što su ovde opisano, deluje, u određenim primerima izvođenja, kao modulator GABAA, npr., utiču na GABAAreceptor na pozitivan ili negativan način. Kao modulatori ekscitabilnosti centralnog nervnog sistema (CNS), kao što je posredovano preko njihove sposobnosti da moduliraju GABAAreceptor, očekuje se da takva jedinjenja imaju CNS-aktivnost.
[0015] Na taj način, obezbeđen je SA-4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa CNS-om kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrže primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Poremećaj povezan sa CNS-om je izabran iz grupe koja se sastoji od poremećaja raspoloženja, PMS, PND ili modulacije GABAAreceptora. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjeno oralno, subkutano, intravenski ili intramuskularno. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje hronično.
[0016] Ostali ciljevi i prednosti će postati očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike iz razmatranja sledećeg Detaljnog opisa, Primera i Patentnih zahteva.
Definicije
[0017] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima racionalne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i proporcionalne su sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju one poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom ostalih postupaka korišćenih u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Farmaceutski prihvatljive soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0018] Humani suubjekat za koga se razmatra primena obuhvata, ali bez ograničenja na, muški ili ženski pol bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr, bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, srednjih godina ili starijeg adulta)). Termini "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni naizmenično.
[0019] Bolest, poremećaj i stanje su korišćeni ovde naizmenično.
[0020] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje," "lečiti" i "tretman" označava delovanje koje se javlja dok subjekat pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja, koje smanjuje težinu bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaže ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapeutski tretman"), i takođe označava delovanje koje se javlja pre nego što subjekat počne da pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktički tretman").
[0021] Uopšteno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i starost, zdravlje i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.
[0022] Kao što je ovde korišćena i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da se odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa ostalim terapijama, koja obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0023] Kao što je ovde korišćena, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njenu ponovnu pojavu. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.
Kratak opis crteža
[0024] SL. 1-52 prikazuju reprezentativne<1>H NMR spektre ilustrativnih jedinjenja koja su ovde opisana. Jedinjenje SA-4 i njegove farmaceutski prihvatljive soli su jedinjenja za upotrebu prema predmetnom pronalasku, ostala jedinjenja koja su ovde predstavljena su samo za svrhe poređenja.
Farmaceutske kompozicije
[0025] Farmaceutske kompozicije opisane ovde formiraju deo predmetnog pronalaska samo u toj meri ukoliko sadrže jedinjenje SA-4 i namenjene su za lečenje ili prevenciju stanja kao što su naznačena u patentnim zahtevima.
[0026] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku (takođe označeno kao "aktivni sastojak") i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži profilaktički efikasnu količinu aktivnog sastojka.
[0027] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti primenjivane preko različitih puteva uključujući, ali bez ograničenja na, oralnu (enteralnu) primenu, parenteralnu (putem injekcije) primenu, rektalnu primenu, transdermalnu primenu, intradermalnu primenu, intratekalnu primenu, subkutanu (SC) primenu, intravensku (IV) primenu, intramuskularnu (IM) primenu i intranazalnu primenu.
[0028] Generalno, jedinjenja koja su ovde obezbeđena su primenjena u efikasnoj količini. Količina jedinjenja koja je stvarno primenjena tipično će biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje je primenjeno, starost, telesnu težinu i odgovor individualnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.
[0029] Kada su korišćena za prevenciju početka CNS-poremećaja, jedinjenja koja su ovde obezbeđena biće primenjena na subjekta koji je u riziku za razvoj stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, na nivoima doze koji su opisani u prethodnom tekstu. Subjekti koji su u riziku za razvoj određenog stanja generalno obuhvataju one koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili oni koji su identifikovani genetičkim testiranjem ili skriningom kao naročito podložni razvoju stanja.
[0030] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene takođe mogu biti primenjivane hronično ("hronična primena"). Hronična primena označava primenu jedinjenja ili njegove farmaceutske kompozicije tokom dužeg vremenskog perioda, npr., na primer, tokom 3 meseca, 6 meseci, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 5 godina, itd, ili se može nastaviti neograničeno, na primer, tokom preostalog vremena do kraja života subjekta. U određenim primerima izvođenja, hronična primena je namenjena za obezbeđivanje konstantnog nivoa jedinjenja u krvi, npr., unutar terapeutskog prozora tokom dužeg vremenskog perioda.
[0031] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti dalje isporučene upotrebom različitih postupaka doziranja. Na primer, u određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti data kao bolus, npr., u cilju povećanja koncentracije jedinjenja u krvi do efikasnog nivoa. Postavljanje bolus doze zavisi od sistemskih nivoa aktivnog sastojka koji su željeni u telu, npr., intramuskularna ili subkutana bolus doza omogućava sporo oslobađanje aktivnog sastojka, dok bolus isporučen direktno do vena (npr., preko intravenske infuzije) omogućava mnogo bržu isporuku koja brzo podiže koncentraciju aktivnog sastojka u krvi do efikasnog nivoa. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjivana kao kontinuirana infuzija, npr., putem intravenske infuzije, da bi se obezbedilo održavanje koncentracije aktivnog sastojka u telu subjekta u stabilnom stanju. Pored toga, u drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjivana prvo kao bolus doza, a zatim preko kontinuirane infuzije.
[0032] Kompozicije za oralnu primenu mogu imati oblik obimnih tečnih rastvora ili suspenzija, ili obimnih praškova. Uobičajenije, međutim, kompozicije su predstavljene u oblicima jedinične doze da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i ostale sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze obuhvataju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilula, tableta, kapsula ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% prema težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% prema težini) pri čemu je ostatak različiti vehikulumi ili ekscipijensi i pomoćna sredstva za obradu korisna za formiranje željenog oblika doze.
[0033] Sa oralnim doziranjem, jedna do pet i naročito dve do četiri i tipično tri oralne doze na dan su reprezentativni režimi. Upotrebom ovih obrazaca doziranja, svaka doza obezbeđuje od oko 0.01 do oko 20 mg/kg jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, sa poželjnim dozama od kojih svaka obezbeđuje od oko 0.1 do oko 10 mg/kg, i naročito oko 1 do oko 5 mg/kg.
[0034] Transdermalne doze su generalno izabrane tako da obezbede slične ili niže nivoe u krvi nego što su postignuti upotrebom injekcionih doza, generalno u količini u opsegu od oko 0.01 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 10 težinskih %, i poželjnije od oko 0.5 do oko 15 težinskih %.
[0035] Nivoi injekcione doze su u opsegu od oko 0.1 mg/kg/čas do najmanje 10 mg/kg/čas, svi od oko 1 do oko 120 časova i naročito 24 do 96 časova. Bolus pre punjenja od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više takođe se može primenjivati da bi se postigli adekvatni nivoi u stabilnom stanju. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza pređe oko 2 g/dan za humanog pacijenta do 40 do 80 kg.
[0036] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju pogodan vodeni ili nevodeni nosač sa puferima, suspendujuća i dispergujuća sredstva, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i slično. Čvrsti oblici mogu da obuhvataju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiseline, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma narandže.
[0037] Injektabilne kompozicije su tipično zasnovane na injektabilnom fiziološkom rastvoru ili fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u stanju tehnike. Kao pre, aktivno jedinjenje u takvoj kompoziciji je tipično manja komponenta, često od oko 0.05 do 10% prema težini, pri čemu je ostatak injektabilni nosač i slično.
[0038] Transdermalne kompozicije su tipično formulisane kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak (sastojke). Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će tipično biti kombinovani sa parafinskom ili bazom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa with, na primer bazom kreme ulje-u-vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u stanju tehnike i generalno obuhvataju dodatne sastojke za pojačanje dermalnog prodiranja i stabilnosti aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni unutar obima koji je ovde dat. Jedinjenja koja su ovde data takođe mogu biti primenjivana pomoću transdermalnog uređaja.
1
Prema tome, transdermalna primena može se postići upotrebom flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili podvrste čvrstog matriksa.
[0039] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0040] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu biti primenjivana u oblicima za produžene oslobađanje ili iz sistema za isporuku produženu leka. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem mogu se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0041] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive formulacije jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U jednom primeru izvođenja, formulacija sadrži vodu. U sledećem primeru izvođenja, formulacija sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γ- ciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-vezanih glukozinih jedinica, respektivno, koji izborno sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećernim ostacima, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilovanu, hidroksialkilovanu, acilovanu i sulfoalkiletarsku supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol®. Videti, npr., U.S. 5,376,645. U određenim primerima izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (npr., 10-50% u vodi).
[0042] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja predmetnog pronalaska. Kiselina koja može biti korišćena za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, tj., so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, paratoluensulfonat i slično.
[0043] Sledeći primeri formulacije ilustruju reprezentativne farmaceutske kompozicije koje mogu biti pripremljene u skladu sa ovim pronalaskom. Predmetni pronalazak, međutim, nije ograničen na sledeće farmaceutske kompozicije.
Primeri formulacije 1 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 240-270 mg tablete (80-90 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
Primeri formulacije 2 - Kapsule: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa skrobnim razblaživačem u približnom težinskom odnosu 1:1. Smeša je punjena u 250 mg kapsule (125 mg aktivnog jedinjenja po kapsuli).
Primeri formulacije 3 - Tečnost: Jedinjenje predmetnog pronalaska (125 mg) može biti mešano sa saharozom (1.75 g) i ksantan gumom (4 mg) i dobijena smeša može biti mešana, propuštena kroz mrežu br. 10 U.S. sita, i zatim mešana sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), sredstvo za poboljšanje ukusa i boja su razblaženi vodom i dodati uz mešanje. Dovoljno vode zatim može biti dodato da bi se proizvela ukupna zapremina od 5 mL.
Primeri formulacije 4 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 450-900 mg tablete (150-300 mg aktivnog jedinjenja) u presi za tabletiranje.
Primeri formulacije 5 - Injekcija: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti rastvoreno ili suspendovano u puferisanom sterilnom injektabilnom vodenom medijumu fiziološkog rastvora do koncentracije od približno 5 mg/mL.
Primeri formulacije 6 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 90-150 mg tablete (30-50 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
Primeri formulacije 7 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 30-90 mg tablete (10-30 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
Primeri formulacije 8 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 0.3-30 mg tablete (0.1-10 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
Primeri formulacije 9 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 150-240 mg tablete (50-80 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
Primeri formulacije 10 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 270-450 mg tablete (90-150 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0044] Medicinske indikacije Kao što je generalno ovde opisano, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje SA-4 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kod humanog subjekta kao modulator GABAAreceptora. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja (jedinjenje SA-4 i njegove farmaceutski prihvatljive soli) su predviđena da budu korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja raspoloženja. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjeno intravenskom primenom.
[0045] Ranije studije (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) pokazale su da su određeni 3α-hidroksilovani steroidi reda veličine potentniji kao modulatori GABA receptornog kompleksa (GRC) nego što je objavljeno za druge (videti, npr., Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther.
241:346-353 (1987)). Majewska et al. and Harrison et al. navode da su 3α-hidroksilovani-5-redukovani steroidi sposobni samo za mnogo niže nivoe efikasnosti. In vitro i in vivo eksperimentalni podaci sada su pokazali da im visoka potencija ovih steroida omogućava da
1
budu terapeutski korisni u modulaciji ekscitabilnosti mozga preko GRC (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)). Različiti sintetički steroidi su takođe pripremljeni kao neuroaktivni steroidi. Videti, na primer, SAD patent 5,232,917, koji otkriva neuroaktivna steroidna jedinjenja korisna u lečenju stresa, anksioznosti, insomnije, konvulzivnih poremećaja i poremećaja raspoloženja, koji su podložne delovanju GRC-aktivnih sredstava, kao što je depresija, na terapeutski koristan način. Pored toga, prethodno je pokazano da ovi steroidi interaguju na jedinstvenom mestu na GRC koji se razlikuje od drugih poznatih mesta interakcije (npr., barbiturati, benzodiazepini i GABA) gde su terapeutski korisni efekti na stres, anksioznost, spavanje, poremećaje raspoloženja i konvulzivne poremećaje prethodno izazvani (videti, npr., Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp.123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp.183-195; i Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Ova jedinjenja su poželjna zbog njihovog trajanja, potencije i oralne aktivnosti (zajedno sa drugim oblicima primene).
[0046] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao što su ovde opisana, su generalno dizajnirana za modulaciju funkcije GABA, i prema tome da deluju kao neuroaktivni steroidi za lečenje i prevenciju stanja povezanih sa CNS-om kod subjekta. Modulacija, kao što je ovde korišćena, označava inhibiciju ili stimulaciju funkcije GABA receptora. Prema tome, jedinjenja i farmaceutske kompozicije koji su ovde obezbeđeni nalaze primenu kao terapeutici za prevenciju i/ili lečenje stanja CNS-a kod sisara uključujući ljude i nehumane sisare. Na taj način, i kao što je navedeno ranije, predmetni pronalazak obuhvata unutar svog opisa, i proteže se na navedene postupke lečenja, kao i na jedinjenja za takve postupke i na upotrebu takvih jedinjenja za pripremu lekova korisnih za takve postupke.
[0047] Primeri stanja CNS-a povezani sa modulacijom GABA obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje spavanja [npr., insomniju], poremećaje raspoloženja [npr., depresiju, distimični poremećaj (npr., blaga depresija), bipolarni poremećaj (npr., I i/ili II), poremećaje anksioznosti (npr., generalizovani anksiozni poremećaj (GAD), poremećaj socijalne anksioznosti), stres, post-traumatski stresni poremećaj (PTSD), kompulzivne poremećaje (npr., opsesivno kompulzivni poremećaj (OCD))].
[0048] U sledećem apsektu, obezbeđena je kombinacija jedinjenja za upotrebu prema predmetnom pronalasku i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Jedinjenje SA-4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja su ovde data mogu biti primenjivani kao jedino aktivno sredstvo ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim sredstvima. Primena u kombinaciji može da se izvede pomoću bilo koje tehnike očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući, na primer, posebnu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.
[0049] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje SA-4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju stresa ili anksioznosti kod subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine navedenog jedinjenja ili njegove kompozicije.
[0050] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje SA-4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku za ublažavanje ili prevenciju PMS ili PND kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine navedenog jedinjenja.
[0051] U sledećem aspektu, obezbeđena je jedinjenje SA-4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja raspoloženja kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine navedenog jedinjenja. U određenim primerima izvođenja poremećaj raspoloženja je depresija.
[0052] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je obezbeđeno za upotrebu u postupku gde se primenjuje na subjekta hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje na subjekta oralno, subkutano, intramuskularno ili intravenski.
Anksiozni poremećaji
[0053] Anksiozni poremećaj je opšti termin koji pokriva nekoliko različitih oblika abnormalnog i patološkog straha i anksioznosti. Trenutni psihijatrijski dijagnostički kriterijumi prepoznaju široki niz različitih anksioznih poremećaja.
[0054] Generalizovani anksiozni poremećaj je uobičajeni hronični poremećaj okarakterisan dugotrajnom anksioznošću koja nije fokusirana na bilo koji objekat ili situaciju. Oni koji pate od generalizovane anksioznosti imaju nespecifičan perzistentni strah i brigu i postaju prekomerno zabrinuti svakodnevnim stvarima. Generalizovani anksiozni poremećaj je najčešći anksiozni poremećaj koji pogađa starije odrasle osobe.
1
[0055] Kod paničnog poremećaja, osoba koja pati od kratkih napada intenzivnog terora i straha, često označeno treperenjem, drhtavicom, konfuzijom, vrtoglavicom, mučninom, otežanim disanjem. Ovi napadi panike, definisani pomoću APA kao strah ili nelagodnost koje se javlja naglo i ima maksimum za manje od deset minuta, mogu da traju nekoliko časova i mogu biti pokrenuti stresom, strahom ili čak vežbanjem; iako specifičan uzrok nije uvek očigledan. Pored povratnih neočekivanih napada panike, dijagnoza paničnog poremećaja takođe zahteva da navedeni napadi imaju hronične posledice: brigu oko potencijalnih implikacija napada, perzistentan strah od budućih napada ili značajne promene u ponašanju povezane sa napadima. Prema tome, oni koji pate od paničnog poremećaja imaju simptome čak izvan specifičnih paničnih epizoda. Često, normalne promene u srčanom ritmu su zabeležene od strane osobe koja pati od panike, što dovodi do toga da misle da nešto nije u redu sa njihovim srcem ili da će imati sledeći napad panike. U nekim slučajevima, povećana svesnost (hipervigilansa) fuinkcionisanja tela se javlja u toku napada panike, pri čemu se bilo koja percipirana fiziološka promena tumači kao moguća bolest koja je opasna po život (tj. ekstremna hipohondrijaza).
[0056] Opsesivno kompulzivni poremećaj je tip anksioznog poremećaja primarno okarakterisanog repetitivnim opsesijama (uznemirujuće, perzistentne i nametljive misli ili slike) i kompulzijama (nagoni da se izvedu specifične radnje ili rituali). Obrazac OCD mišljenja može biti sličan sujeverjima sve dok obuhvata verovanje u uzročnu vezu gde, u realnosti, ona ne postoji. Često je proces potpuno nelogičan; na primer, kompulzija hodanja po određenom obrascu može biti korišćena za ublažavanje opsesije predstojeće povrede. I u mnogi slučajevima, kompulzija je potpuno neobjašnjiva, jednostavno nagon da se završi ritual pokrenut nervozom. Kod manjeg broja slučajeva, oni koji pate od OCD mogu samo da imaju opsesije, bez očiglednih kompulzija; mnogo manji broj osoba koje pate od OCD imaju samo kompulzije.
[0057] Jedna najveća kategorija anksioznih poremećaja je kategorija fobija, koja obuhvata sve slučajeve u kojima je strah i anksioznost pokrenut preko specifičnog stimulusa ili situacije. Osobe koje pate od fobija tipično očekuju zastrašujuće posledice od susreta sa objektom njihovog straha, koji može biti bilo šta od životinje preko lokacije do telesne tečnosti.
[0058] Post-traumatski stresni poremećaj ili PTSD je anksiozni poremećaj koji je rezultat traumatskog iskustva. Post-traumatski stres može biti rezultat ekstremne situacije, kao što je borba, silovanje, kidnapovanje ili čak ozbiljna nesreća. On takođe može biti rezultat dugotrajnog (hroničnog) izlaganja teškom stresoru, na primer vojnici koji podnose
1
pojedinačne borbe, ali ne mogu da podnesu kontinuiranu borbu. Uobičajeni simptomi obuhvataju retrospekcije, ponašanja izbegavanja i depresiju.
Primeri
[0059] Od sledećih primera, primer 20 otkriva sintezu jedinjenja SA-4 (indikovano za upotrebu u tretmanima kao što su definisani u patentnim zahtevima prema predmetnom pronalasku) i postupci analize koji se javljaju na kraju primera ilustruju pronalazak za koji je tražena zaštita sve dok oni podržavaju terapeutske indikacije patentnih zahteva za jedinjenje -4 i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0060] Svi drugi primeri se ne odnose na predmetni pronalazak i prisutni su samo za svrhe poređenja.
Materijal i metode
[0061] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), ostali uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinske optimizacije.
[0062] Dodatno, kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne za prevenciju da određene funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tu citirane.
[0063] Jedinjenja koja su tu obezbeđena mogu biti izolovana i prečišćena pomoću standardnih postupaka. Takvi postupci obuhvataju (ali bez ograničenja na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima o pripremi reprezentativnih pirazola koji su ovde navedeni. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupih početnih materijala i
1
reagenasa od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike organske sinteze. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u odvajanju/prečišćavanju enantiomera/diastereomera obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.
<1>H-NMR prikazani ovde (npr., za intermedijere) mogu biti parcijalni prikaz punog NMR spektra jedinjenja, npr., jedinjenja koje je ovde opisano. Na primer, objavljeni<1>H NMR može da isključuje region između δ (ppm) od oko 1 do oko 2.5 ppm. Kopije punog<1>H-NMR spektra za reprezentativne primere su obezbeđene na Slikama.
[0064] Primer opšteg postupka za preparativnu HPLC: Kolona: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19*250 mm. Pokretna faza: aectonitril, voda (NH4HCO3) (30 L vode, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). Stopa protoka: 25 mL/min
[0065] Primer opšteg postupka za analitičku HPLC: Pokretna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril-Gradijent: 5%-95% B za 1.6 ili 2 min, Stopa protoka: 1.8 ili 2 mL/min; kolona: XBridge C18, 4.6*50mm, 3.5 µm na 45 C.
Sintetički postupci
[0066] Jedinjenja primera, uključujući jedinjenje SA-4 koje se javlja u patentnim zahtevima i druga jedinjenja primera uključena za svrhe poređenja, mogu biti pripremljena u skladu sa postupcima opisanim u stanju tehnike (Upasani et al., J. Med. Chem. 1997, 40:73-84; i Hogenkamp et al., J. Med. Chem. 1997, 40:61-72) i upotrebom odgovarajućih reagenasa, početnih materijala i postupaka prečišćavanja poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Jedinjenja koja su ovde opisana, uključujući jedinjenje SA-4 koje se javlja u patentnim zahtevima i druga jedinjenja koja se javljaju za svrhe poređenja, mogu biti pripremljena upotrebom postupaka prikazanih u opštim Šemama 1-3, koji sadrže nukleofilnu supstituciju 19-nor pregnan bromida sa nukleofilom. U ovim postupcima, nukleofil može da reaguje sa 19-nor pregnan bromidom u prisustvu K2CO3u THF.
1
Primer 1. Sinteza SA i SA intermedijera [0067]
1
[0068] Sinteza jedinjenja SA-B. Jedinjenje SA (50 g, 184 mmol) i paladijum-crno (2.5 g) u tetrahidrofuranu (300 mL) i koncentrovana bromovodonična kiselina (1.0 mL) hidrogenizovani su sa 10 atm vodonika. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Rekristalizacija iz acetona dala je jedinjenje SA-B (42.0 g, prinos: 83.4%) kao beli prah.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.41 (m, 1H), 2.11-3.44 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 7H), 1.53-1.37 (m, 7H), 1.29-1.13 (m, 3H), 1.13-0.90 (m, 2H), 0.89 (s, 3H).
[0069] Sinteza jedinjenja SA-C. Rastvor SA-B (42.0 g, 153.06 mmol) u 600 mL anhidrovanog toluena dodavan je ukapavanjem u rastvor metil aluminijum bis(2,6-di-tercbutil-4-metilfenoksida (MAD) (459.19 mmol, 3.0 ekv., sveže pripremljen) pod N2na -78°C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana 1 čas na -78°C. Zatim je 3.0 M MeMgBr (153.06 mL, 459.19 mmol) lagano dodavan u gore navedenu smešu pod N2na -78°C. Zatim je reakciona smeša mešana 3 časa na ovoj temperaturi. TLC (petrol etar/etil acetat = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Zatim je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl lagano dodavan ukapavanjem u gore navedenu smešu na -78°C. Pošto je dodavanje završeno, smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa EtOAc, organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan, prečišćen pomoću
2
“flash” hromatografije na silika gelu (Petrol etar/etil acetat 20:1 do 3:1) da bi se dobilo jedinjenje SA-C (40.2 g, prinos: 90.4%) kao beli prah.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.41 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 6H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 8H), 1.22-1.10 (m, 2H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.87 (s, 3H).
[0070] Sinteza jedinjenja SA-D. U rastvor PPH3EtBr (204.52 g, 550.89 mmol) u THF (500 mL) dodat je rastvor t-BuOK (61.82 g, 550.89 mmol) u THF (300 mL) na 0°C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana 1 čas 60°C, zatim je SA-C (40.0 g, 137.72 mmol) rastvoren u THF (300 mL) dodat ukapavanjem na 60°C. Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i ugašena zasićenim NH4Cl, ekstrahovana sa EtOAc (3*500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (petrol etar/ etil acetat 50:1 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje SA-D (38.4 g, prinos:92%) kao beli prah.<1>H NMR:
(400 MHz, CDCl3) δ 5.17-5.06 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 3H), 1.33-1.26 (m, 6H), 1.22-1.05 (m, 5H), 0.87 (s, 3H).
[0071] Sinteza jedinjenja SA-E. U rastvor SA-D (38.0 g, 125.62 mmol) u suvom THF (800 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor BH3.Me2S (126 mL, 1.26 mol) pod ledenim kupatilom. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi (14-20°C). TLC (Petrol etar/etil acetat 3:1) pokazala je da je reakcija završena. Smeša je hlađena do 0 °C i dodat je 3.0 M vodeni rastvor NaOH (400 mL), a zatim 30% vodeni rastvor H2O2(30%, 300 mL). Smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi (14-20°C) i zatim filtrirana, ekstrahovana sa EtOAc (3*500 mL). Kombinovani organski slojevi su isrpani zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3, fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (43 g, sirov) kao bezbojno ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0072] Sinteza jedinjenja SA-F. U rastvor SA-E (43.0 g, 134.16 mmol) u dihlorometanu (800 mL) na 0°C u porcijama je dodavan PCC (53.8 g, 268.32 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi (16-22°C) u trajanju od 3 časa. TLC (Petrol etar/etil acetat 3:1) je pokazala da je reakcija završena, zatim je reakciona smeša filtrirana, isprana sa DCM. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (Petrol etar/etil acetat 50:1 do 8:1) da bi se dobilo jedinjenje SA-F (25.0 g, prinos:62.5%, u dva koraka) kao beli prah.<1>H NMR (SA-F): (400 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.50 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.76-1.58 (m, 5H), 1.47-1.42 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 10H), 1.13-1.04 (m, 3H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).
[0073] Sinteza jedinjenja SA. U rastvor SA-F (10 g, 31.4 mmol) i vodenog rastvora HBr (5 kapi, 48% u vodi) u 200 mL MeOH ukapavanjem je dodat brom (5.52 g, 34.54 mmol). Reakciona smeša je mešana na 17°C u trajanju od 1.5 časa. Dobijeni rastvor je ugašen zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3na 0°C i ekstrahovan sa EtOAc (150 mLx2). Kombinovani organski slojevi su sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranoj sa (PE: EA=15:1 do 6:1) da bi se dobilo jedinjenje SA (9.5 g, prinos: 76.14%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS: rt 5.4 min; m/z 379.0, 381.1, 396.1.
Primer 2. Sinteza SB i SB intermedijera
[0074]
[0075] Sinteza jedinjenja SB-B i SB-C. Mali komadi litijuma (7.63 g, 1.1 mol) dodati su u 2.7 L kondenzovanog amonijaka u posudi sa tri grlića na -70°C. Čim je sav litijum rastvoren, plavi rastvor je zagrevan do -50°C. Rastvor 19-norandrost-4-en-3,17-diona SB-A (1, 30 g, 110 mmol) i terc-BuOH (8.14 g, 110 mmol) u 800 ml anhidrovanog tetrahidrofurana dodavan je ukapavanjem i mešan u trajanju od 90 min sve dok reakciona smeša nije postala svetlo žuta. Dodat je amonijum hlorid (70 g) i višak amonijaka je ostavljen da isparava. Ostatak je ekstrahovan sa 0.5N HCl (500 mL) i dihlorometanom (500 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaHCO3, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila smeša SB-B i SB-C (21 g, 70%) koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Rastvor SB-B i SB-C (21 g, 76 mmol) u 50 mL anhidrovanog dihlorometana dodat je u suspenziju piridinijum hlorohromata (PCC) (32.8 g, 152 mmol) u 450 mL dihlorometana. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2
2
časa, 2N NaOH rastvor (500 mL) je dodat u tamno braon reakcionu smešu i mešan još 10 min. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom, kombinovani organski slojevi su isprani sa 2N HCl, fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (pertrol etar/etil acetat = 20:1 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova SB-C (16.8 g, 80%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR SB-B (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.65 (t, 1H, 1H), 0.77 (s, 3H).<1>H NMR SB-C (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 0.88 (s, 3H).
[0076] Sinteza jedinjenja SB-D. U rastvor jedinjenja SB-C (16.8 g. 61.3 mmol) u metanolu (250 mL) dodat je jod (1.54 g, 6.1 mmol). Posle mešanja na 60°C u trajanju od 12 časova, rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (200 mL) i ispran zasićenim NaHCO3(150 mL), fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na baznoj alumini (petrol etar/ etil acetat = 100:1) da bi se dobilo jedinjenje SB-D (14 g, 43.8 mmol, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.18 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
[0077] Sinteza jedinjenja SB-E. U suspenziju t-BuOK (7.36 g, 65.7 mmol) u THF (100 mL) na 0°C lagano je dodat etiltrifenilfosfonijum bromid (26 g, 70 mmol). Posle mešanja na 60°C u trajanju od 3 časa, dodato je jedinjenje SB-D (7g, 21.9 mmol) i smeša je mešana na 60°C još 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana u zasićeni amonijum hlorid i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SB-E (7.36 g, 100%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0078] Sinteza jedinjenja SB-F. Rastvor sirovog jedinjenja SB-E (7.36g, 21.9 mmol) u THF (50 mL) je zakišeljen do pH = 3 pomoću 1N vodenog rastvora HCl. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova, reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (250 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat = 30:1 do 20:1) da bi se dobilo jedinjenje SB-F (4.8 g, 16.7 mmol, 76% za dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.12-5.10 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
[0079] Sinteza jedinjenja SB-G. U rastvor MeMgBr (28 mmol, 1M u THF) u THF (50 mL) na 0°C dodat je rastvor jedinjenja SB-F (4.8 g, 16.8 mmol) u suvom THF (10 mL) preko špric pumpe tokom 30 min. Posle mešanja na 0°C u trajanju od 5 časova, reakciona smeša je ostavljena da se zagreva i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (150 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Beli ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (petrol etar / etil acetat = 20:1 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje SB-G (2.5 g, 8.28 mmol, 49%; Rf = 0.35, petrol etar/etil acetat = 10:1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.05-5.03 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[0080] Sinteza jedinjenja SB-H. U rastvor jedinjenja SB-G (2 g, 6.62 mmol) u suvom THF (50 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (20 mL; 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim je lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (10 mL), a zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(12 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od jednog časa, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SB-H (2g, 100%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0081] Sinteza jedinjenja SB-I. U rastvor sirovog jedinjenja SB-H (2 g, 6.62 mmol) u 60 mL vlažnog dihlorometana (dihlorometan je mućkan sa nekoliko mililitara H2O, zatim odvojen od vodenog sloja) dodat je Dess-Martin perjodinat (5.5 g, 13 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/ etil acetat = 10:1 do 5:1) da bi se dobilo jedinjenje SB-I (1g, 3.14 mmol, 47% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 2.56 (t, 1H), 2.11 (s and m, 4H), 2.0 (dt, 1H), 1.8 (dm, 2H), 1.54 (m, 6 H) 1.43 (m, 1H), 1.34 (m, 2H),1.20 (m, 12H), 0.7 (m, 2H), 0.62(s, 3H).
[0082] Sinteza jedinjenja SB. U rastvor jedinjenja SB-I (600 mg, 1.89 mmol) u MeOH (20 mL) dodato je 5 kapi HBr (48%), a zatim brom (302 mg, 1.89 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je sipana u ledenu-vodu i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje SB (600 mg).
[0083] Sinteza jedinjenja SB-J. Rastvor jedinjenja SB (600 mg, 1.5 mmol) u acetonu 10 mL tretiran je sa CF3COOH (6.8 mL) i Et3N (9.5 mL). Posle refluksovanja od 30 min, CF3COONa so (4.49 g, 33 mmol) je dodavana u delovima tokom perioda od 10 časova. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i rastvarač je uklonjen in
2
vacuo. Ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom, sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 10:1 do 3:1) da bi se dobio SB-J (300 mg, prinos: 50% za dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.23-4.13 (m, 2H), 2.48-2.44 (m), 0.64 (s, 3H).
Primer 3. Sinteza SA-V jedinjenja
[0084]
2
[0085] Sinteza jedinjenja SA-K. Jedinjenje SA-J (10 g, 36.7 mmol) je dodato u 50 mL acetil hloridu i 50 mL anhidrida sirćetne kiseline. Reakciona smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 5 časova, isparavana in vacuo da bi se dobio SA-K kao bela čvrsta supstanca (10 g, 87% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.78 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.4(2H,dd), 2.13 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[0086] Sinteza jedinjenja SA-L. U rastvor reaktanta SA-K (10 g, 31.8 mmol) u 200 mL THF i 20 mL H2O, dodat je mCPBA (11 g, 63.6 mmol) na 0°C, mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, reakciona smeša je ekstrahovana 500 mL EtOAc, isprana sa 100 mL zasićenog Na2SO3, 100 mL zasićenog NaHCO3i 100 mL fiziološkog rastvora i isparavana in vacuo zatim prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 5:1) da bi se dobio SA-L-1 kao bela čvrsta supstanca (2.2 g, 24% prinos) (prva eluirana) i SA-L kao bela čvrsta supstanca (1.1 g, 12% prinos) (druga eluirana). SA-L-1:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.92 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 0.95 (s, 3H). SA-L:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 6.25 (s, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 0.93 (s, 3H).
[0087] Sinteza jedinjenja SA-M. U rastvor SA-L (2 g, 6.94 mmol) u 50 mL EtOAc, dodat je Pd\C 200 mg. Reakciona smeša je hidrogenizovana u 1 atm H2u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je isparavana in vacuo, zatim je prečišćena hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 1:2) da bi se dobio SA-M kao bela čvrsta supstanca (1.5 g, 75% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.97 (td, 1H), 0.88 (s, 3H).
[0088] Sinteza jedinjenja SA-N. U rastvor SA-M (1 g, 3.4 mmol) u 100 mL MeOH, dodat je TsOH 50 mg, zagrevan do 60°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana sa 100 mL zasićenog NaHCO3, 100 mL fiziološkog rastvora i isparavana in vacuo da bi se dobio SA-N kao bela čvrsta supstanca (1 g, 91% prinos).
[0089] Sinteza jedinjenja SA-O. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (10.67 g, 28.84 mmol) u 30 mL THF, dodat je KOt-Bu (3.23 g, 28.80 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C u trajanju od 1 časa. SA-N (3.23 g, 9.6 mmol) je dodat u smešu, mešan na 60°C u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je ekstrahovana 500 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, i isparavana in vacuo i zatim prečišćena hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 3:1) da bi se dobio SA-O kao bela čvrsta supstanca (2 g, 62% prinos).<1>H NMR (400 MHz, MeOD), δ (ppm) 5.15-5.12 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 0.95 (s, 3H).
[0090] Sinteza jedinjenja SA-P. U rastvor SA-O (0.5 g, 1.43 mmol) u 10 mL DCM, dodat je DAST 0.5 mL na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 30 min, zatim je zgašena sa 5 mL zasićenog NaHCO3, ekstrahovana sa 50 mL DCM, isprana fiziološkim
2
rastvorom, sušena i koncentrovana in vacuo, prečišćena hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 30:1) da bi se dobio SA-P kao bela čvrsta supstanca 175 mg, 35% prinos.
[0091] Sinteza jedinjenja SA-Q. U rastvor SA-P (350 mg, 1 mmol) u 20 mL THF, dodat je 2 M HCl 2 mL, mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo i zatim prečišćena hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 10:1) da bi se dobio SA-Q kao bela čvrsta supstanca (210 mg, 60% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 5.17-5.14 (m, 1H), 4.80-4.66 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 0.93 (s, 3H).
[0092] Sinteza jedinjenja SA-R. U mešani rastvor trimetilsulfonijum jodida (3.2 g , 16 mmol) u 10 mL DMSO dodat je NaH (60%; 400 mg, 16 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, ukapavanjem je dodavana suspenzija SA-Q (486 mg, 1.6 mmol) u 5 mL DMSO. Posle 15 časova, reakciona smeša je sipana u ledeno-hladnu vodu (100 mL) i ekstrahovana sa 300 mL EtOAc, isprana sa 100 mL fiziološkog rastvora i isparavana in vacuo i zatim prečišćena hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 10:1) da bi se dobio SA-R i njegov izomer kao bela čvrsta supstanca (290 mg, 58% prinos).
[0093] Sinteza jedinjenja SA-S. U rastvor SA-R i njegovog izomera (300 mg, 0.94 mmol) u 10 mL THF, dodat je LiAH4(100 mg, 2.7 mmol), mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo i zatim prečišćena hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 3:1) da bi se dobio SA-S kao bela čvrsta supstanca (140 mg, 48% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 5.15-5.12 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 1.70 (vidljiv d unutar m), 1.27 (vidljiv s unutar m), 0.92 (s, 3H).
[0094] Sinteza jedinjenja SA-T. U rastvor SA-S (100 mg, 0.3 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1 mL; 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu i zatim ugašena lagano sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), a zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(1 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od jednog časa, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio SA-T kao bela čvrsta supstanca (100 mg, 91%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0095] Sinteza jedinjenja SA-U. U rastvor SA-T (100 mg, 0.29 mmol u 20 mL DCM, dodat je PCC (190 mg, 0.87 mmol), mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovan sa 100 mL EtOAc, ispran fiziološkim rastvorom
2
i isparavan in vacuo i zatim prečišćen hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 3:1) da bi se dobio SA-U kao bela čvrsta supstanca (53 mg, 53% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 4.71-4.57 (m, 1H), 2.54(1H, t), 1.28 (vidljiv s unutar m), 0.58 (s, 3H).
[0096] Sinteza jedinjenja SA-V U rastvor SA-U (40 mg, 0.11 mmol) u MeOH (5 mL) dodato je 2 kapi HBr (48%),a zatim brom (150 mg, 0.33 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je sipana u ledenu-vodu i zatim ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SA-V kao bela čvrsta supstanca (40 mg, 80% prinos). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 4. Sinteza SB-W jedinjenja
[0097]
[0098] U mešani rastvor trimetilsulfonijum jodida (8.1 g, 36.9 mmol) u 100mL DMSO dodat je NaH (60%; 1.26 g, 31.5 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, ukapavanjem je dodata suspenzija jedinjenja SB-F (2.2 g, 7.2 mmol) u DMSO (20 mL). Smeša je mešana u trajanju od još 2.5 časa, zatim sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa etrom (100 mL x 3). Kombinovani etarski slojevi su su zatim isprani fiziološkim rastvorom (100 mLx 3), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod SB-S (2.2 g). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0099] Sinteza jedinjenja SB-T. Jedinjenje SB-S (2.2 g, 7.3 mmol) je rastvoreno u suvom etanolu (250 mL), i dodat je Na (672 mg, 29.2 mmol). Rastvor je mešan na refluksu u trajanju od 6 časova. Etanol je isparavan i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa H2O (3 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovo
2
ciljno jedinjenje je prečišćeno preko hromatografije na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 10:1 do 5:1), i koncentrovano da bi se dobio SB-T (1.8 g, 82%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.03-5.01 (m, 1H), 3.43 (q, 2H), 3.13 (s, 2H), 0.80 (s, 3H).
[0100] Sinteza jedinjenja SB-U. U rastvor jedinjenja SB-T (1.8 g, 5.2 mmol) u suvom THF (50 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (20 mL od 1.0 M rastvora u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu i zatim lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (10 mL), a zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(12mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SB-U (1.8g, 100%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0101] Sinteza jedinjenja SB-V. U rastvor sirovog jedinjenja SB-U (1.8g, 5.2mmol) je rastvoren u 60 mL H2O zasićenog dihlorometana (dihlorometan je mućkan sa nekoliko mililitara H2O i zatim odvojen od vodenog sloja) dodat je Dess-Martin perjodinat (4.4g, 10.4 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 % vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/ etil acetat = 10:1 do 5:1) da bi se dobio SB-V (1g, 2.8 mmol, 56% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.52 (q, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS: Rt = 7.25 min. m/z = 345.1 [M-17]<+>.
[0102] Sinteza jedinjenja SB-W. U rastvor jedinjenja SB-V (600 mg, 1.65 mmol) u MeOH (20 mL) dodato je 5 kapi HBr (48%), a zatim brom (264 mg, 1.65 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je sipana u ledenu-vodu i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SB-W (600 mg, 100%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: Rt = 7.25 min. m/z = 463.1 [M+Na]<+>.
Primer 5. Sinteza SA-AA jedinjenja
[0103]
[0104] Sinteza jedinjenja SA-X. U rastvor EtMgBr (5 mmol, 1M u THF) u THF (20 mL) na 0°C dodat je rastvor jedinjenja SA-W (858mg, 3 mmol) u suvom THF (5 mL) preko špric pumpe tokom 30 min. Posle mešanja na 0°C u trajanju od 5 časova, reakciona smeša je ostavljena da se zagreva i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena ledeno-hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Beli ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (petrol etar/etil acetat= 20:1 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje SA-X (900mg).
[0105] Sinteza jedinjenja SA-Y. U rastvor jedinjenja SA-X (200 mg, 0.66 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (2 mL od 1.0 M rastvora u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu zatim lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(1.2 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje SA-Y (260 mg, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0106] Sinteza jedinjenja SA-Z. U rastvor jedinjenja SA-Y (260mg, sirovo) rastvorenog u 10 mL dihlorometana dodat je PCC (449 mg,). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom NaCl (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen
1
hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 4:1 do 2:1) da bi se dobio SA-Z iz naslova (15 mg,) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 2.49 (1H, t), 0.84(,t 3H), 0.59 (s, 3H).
[0107] Sinteza jedinjenja SA-AA. U rastvor jedinjenja SA-Z (30 mg, 0.09mmol) u MeOH (5 mL) dodato je 2 kapi HBr (48%), a zatim brom (100 mg, 0.62 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je sipana u ledenu-vodu i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (15 mL x 3), Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje SA-AA (36mg sirovo). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 6. Sinteza SA-JJ jedinjenja
[0108]
[0109] Sinteza jedinjenja SA-DD i SA-EE. Smeša jedinjenja SA-BB i SA-CC (5.0 g, 16.7 mmol) je rastvorena u suvom metanolu (250 mL), i dodat je metal Na (1.2g, 50.0 mmol) i rastvor je refluksovan u trajanju od 16 časova. Metanol je zatim isparavan i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa H2O (3 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovo ciljno jedinjenje je prečišćeno preko hromatografije na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 10:1 do 5:1), i koncentrovano da bi se dobila smeša proizvoda SA-DD i SA-EE (4.6g, 83%) kao bela čvrsta supstanca.
[0110] Sinteza jedinjenja SA-FF i SA-GG. U rastvor smeše reaktanata SA-DD i SA-EE (4.6g, 13.9 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) dodat je BH3.THF (1.0 M, 27.7 mL, 27.7 mmol), rastvor je mešan na 25°C preko noći, zatim je reakcija ugašena dodavanjem vode (5
2
mL). Dodat je 2 M NaOH rastvor (30 mL), a zatim 30 % H2O2(30 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirova proizvodna smeša je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0111] Sinteza jedinjenja SA-HH i SA-II. U rastvor sirove smeše reaktanata SA-FF i SA-GG (4.9g, 13.9 mmol, teorijska količina) u dihlorometanu (40 mL) dodat je piridinijum hlorohromat (PCC) u porcijama (6.0g, 27.8 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći i zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silika gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Svi filtrati su kombinovani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petrol etar/etil acetat=15:1) da bi se dobio proizvod SAHH (2.1g, 6.03 mmol, Prinos=43% (2 koraka)) kao bela čvrsta supstanca i proizvod SA-II (2.2g, 6.32 mmol, Prinos=45% (2 koraka)) kao bela čvrsta supstanca. Jedinjenje SA-HH:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 0.62 (s, 3H). Jedinjenje SA-II:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.42 (AB, 1H), 3.38 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).
[0112] Sinteza jedinjenja SA-JJ. U rastvor reaktanta SA-II (100 mg, 0.301 mmol) u metanolu (10 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (152 mg, 0.903 mmol), a zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.51 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa i zatim je smeša sipana u hladnu vodu (50 mL) i dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SA-JJ je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Primer 8. Sinteza SB-R jedinjenja
[0113]
[0114] Sinteza jedinjenja SB-K. U rastvor jedinjenja SB-E (5 g, 15 mmol) u suvom THF (20 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (30 mL od 1.0 M rastvora u THF) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa i zatim je lagano dodavan 10 % vodeni rastvor NaOH (56 mL). Smeša je hlađena u ledu i lagano je dodavan 30 % vodeni rastvor H2O2(67mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani EtOAc ekstrakti su isprani sa 10 % vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4. Filtracija i uklanjanje rastvarača dali su sirovi proizvod 3.2 g za reakciju sledećeg koraka.
[0115] Sinteza jedinjenja SB-L. U rastvor jedinjenja SB-K (3.2 g, 9 mmol) u THF (40 mL) dodat je 2M HCl (3 mL). Reakcioni rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 12 časova i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovo ciljno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 10:1 do 5:1) da bi se dobilo 2.2 g proizvoda kao bela čvrsta supstanca, prinos: 81.40%.
[0116] Sinteza jedinjenja SB-M. U mešani rastvor trimetilsufonijum jodida (6.43 g, 31.5 mmol) u 100 mL DMSO dodato je 60 tež.% NaH (1.26 g, 31.5 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperature (15°C) u trajanju od 1 časa, ukapavanjem je dodavan rastvor jedinjenja SB-L (2.2 g, 7.2 mmol) u 20 mL DMSO. Posle 2.5 časa, reakciona smeša je sipana u ledenohladnu vodu i ekstrahovana sa etrom (100 mLx3). Spojeni etarski slojevi su zatim isprani fiziloškim rastvorom (100 mLx3), sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod 1.6 g za reakciju u sledećem koraku.
4
[0117] Sinteza jedinjenja SB-N. Jedinjenje SB-M (1.6 g, 5 mmol) je rastvoreno u 60 mL H2O zasićenog CH2Cl2. (Upotrebom levka za odvajanje, CH2Cl2je mućkan sa nekoliko mililitara H2O i zatim odvojen od vodenog sloja). Dodat je DMP (4.2 g, 10 mmol), i dobijena reakciona smeša je snažno mešana u trajanju od 24 časa. Reakcioni rastvor je razblažen sa DCM (100 mL), ispran sa 10 % vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 20:1 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g, 3.79 mmol, 75%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.63 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).
[0118] Sinteza SB-P i SB-Q. Jedinjenje SB-N (1.2 g, 3.8 mmol) je rastvoreno u suvom metanolu (250 mL), i dodat je Na (262 mg, 11.4 mmol). Rastvor je refluksovan u trajanju od 16 časova. Metanol je isparavan i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa H2O (3 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovo ciljno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 10:1 do 5:1) da bi se dobio SB-P (300 mg, 25%, SB-Q (300mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca. SB-P:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.54 (t, 1H), 0.61 (s, 3H).
SB-Q:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.39 (s, 5H), 3.37 (s, 2H), 2.52 (t, 1H), 0.62 (s, 3H).
[0119] Sinteza jedinjenja SB-R. U rastvor reaktanta SB-P (190 mg, 0.545 mmol) u metanolu (15 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (275 mg, 1.635 mmol), a zatim brom (435 mg, 0.139 mL, 2.725 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa. Zatim je smeša sipana u ohlađenu vodu (50 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (2x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Primer 9. Sinteza SB-FF jedinjenja
[0120]
[0121] Sinteza jedinjenja SB-KK. U rastvor SA-K (68 g, 216.27 mmol) u 600 mL CH3CN, dodat je selectflour (90.22 g, 324.4 mmol) u porcijama na -4°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na -4°C u trajanju od 3 časa. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, zatim je smeša filtrirana i koncentrovana. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu eluiranom sa (petrol etrom/etil acetatom 20:1-15:1-10:1-8:1-6:1-5:1) da bi se dobilo SB-KK (26.3 g, 41.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SB-KK) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 6.02-5.94 (m, 1H,), 5.20-5.01 (m, 1H), 2.55-2.26 (m, 6H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.48-1.22 (m, 5H), 0.98-0.78 (m, 6H).
[0122] Sinteza jedinjenja SB-X. U rastvor SB-KK (27 g, 92.98 mmol) u EtOAc (350 mL) na 20°C, zatim je u smešu dodat Pd/C(2.7 g, 5 %). Rastvor je mešan na 20°C, 1 atm u trajanju od 10 časova pod vodonikom. Pošto je LCMS pokazala da je rekcija završena, i zatim je smeša filtrirana i koncentrovana. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu eluiranom sa (petrol etrom/ etil acetatom 40:1-35:1-30:1-25:1-20:1-15:1-10:1-6:1) da bi se dobio SB-X (15.6 g, 56.38 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SB-X) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=4.68-4.56 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.53-2.03 (m, 8H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.49-1.20 (m, 6H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 1H).
[0123] Sinteza jedinjenja SB-Y. U rastvor SB-X (47 g, 160.75 mmol) u MeOH (600 mL) na 23°C, zatim je u smešu dodato 2.35 g TsOH. Rastvor je mešan na 60°C u trajanju od 1.5 časa. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, i zatim je smeša filtrirana i koncentrovana da bi se dobio SB-Y (35 g, 64.33 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SB-Y) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=4.74-4.57 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.06-1.82 (m, 6H), 1.77-1.15 (m, 11H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.83-0.77 (m, 1H).
[0124] Sinteza jedinjenja SB-Z. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (115.17 g, 310.23 mmol) u 150 mL THF, dodat je KOt-Bu (34.81 g, 310.23 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 1 časa i SBY (35 g, 103.41 mmol) je dodat u smešu koja je mešana na 60°C dodatnih 15 časova. Reakciona smeša je hlađena i ekstrahovana sa 1500 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i koncentrovana da bi se dobio SB-Z kao bela čvrsta supstanca (120 g, sirov).<1>H NMR (SB-Z) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=5.13-5.07 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.42-2.15 (m, 3H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.67-1.61 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.45-1.15 (m, 10H), 1.01-0.94 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.90-0.84 (m, 1H).
[0125] Sinteza jedinjenja SB-AA. U rastvor SB-Z (120 g, sirov) u 600 mL THF, dodat je 2M vodeni rastvor HCl 90 mL. Reakciona smeša je mešana na 22°C u trajanju od 1 časa. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, zatim je reakcija ugašena vodenim rastvorom NaHCO3. Reakcija je ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom (petrol etar/etil acetat =150:1-125:1-100:1-80:1-60:1-50:1) da bi se dobio SB-AA kao bela čvrsta supstanca (24 g, 76.23 % prinos).<1>H NMR (SB-AA) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=5.13 (m, 1H), 4.65-4.48 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.44-2.07 (m, 8H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 8H), 1.36-1.08 (m, 6H), 0.92 (s, 3H), 0.83-0.73 (m, 1H). Sinteza jedinjenja SB-BB. U rastvor Me3SOI (78.07 g, 354.75 mmol) u 50 mL THF, dodat je rastvor t-BuOK(39.81 g, 354.75 mmol) u 50 mL THF. Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 1.5 časa. Zatim je u reakciju dodat rastvor SB-AA (24 g, 78.83 mmol) u THF (300 mL). Reakcija je mešana u trajanju od 2.5 časa na 23°C. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, zatim je reakcija ugašena ledenom vodom. Reakcija je ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo da bi se dobio SB-BB kao sirovi proizvod (50 g).<1>H NMR (SB-BB) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=5.20-5.11 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.48-1.81 (m, 9H) , 1.72-1.64 (m, 4H), 1.55-1.06 (m, 10H), 0.97-0.89 (m, 3H), 0.85-0.77 (m, 1H).
[0126] Sinteza jedinjenja SB-CC. U rastvor SB-BB (50 g, sirov) u 300 mL THF, dodat je LiAlH4(8.99 g, 236.49 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 23°C u trajanju od 1.5 časa. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, zatim je reakcija ugašena vodom. Reakcija je ekstrahovana sa 1000 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom (petrol etar/etil acetat =100:1-80:1-60:1-50:1-40:1-30:1) da bi se dobio SB-CC kao bela čvrsta supstanca (19 g, 75.19 % prinos).
<1>H NMR (SB-CC) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=5.17-5.07 (m, 1H), 4.66-4.48 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, III), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 9H), 0.89 (s, 3H), 0.81-0.72 (m, 1H)
[0127] Sinteza jedinjenja SB-DD. U rastvor SB-CC (19 g, 59.29 mmol) u suvom THF (500 mL) dodat je C2H9BS (59.29 mL; 10 M rastvor u THF) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim lagano ugašena sa 3M vodenim rastvorom NaOH (160 mL), a zatim 30 % vodenim rastvorom H2O2(100 mL). Posle mešanja na 20°C u trajanju od 1.5 časa, smeša je filtrirana i ekstrahovana sa EtOAc (300 mL). Kombinovani organski slojevi su tretirani vodenim rastvorom Na2S2O3, ekstrahovani, sušeni i koncentrovani da bi se dobio SB-DD kao sirov (21 g, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0128] Sinteza jedinjenja SB-EE. U rastvor SB-DD (21 g, 59.29 mmol) u 200 mL CH2Cl2, dodat je PCC (25.56 g, 118.58 mmol) na 0°C, mešan na 22°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana i ekstrahovana sa 20 mL CH2Cl2, isprana vodenim rastvorom NaHCO3, vodenim rastvorom Na2S2O3, fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 15:1-10:1-6:1) da bi se dobio SB-EE kao bela čvrsta supstanca (12 g, 60.15% prinos).<1>H NMR (SB-EE) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=4.65-4.46 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 32H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 5H), 1.48-1.30 (m, 3H), 1.28-1.05 (m, 11H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.63 (s, 3H).
[0129] Sinteza jedinjenja SB-FF. U rastvor SB-EE (12 g, 35.66 mmol) u 1500 mL MeOH, dodat je HBr (5 kapi) i BR<2>(2.01 mL, 39.23 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na 16°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3i koncentrovana. Zatim je smeša ekstrahovana sa 1000 ml EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu eluiranoj sa (petrol etrom /etil acetatom = 12:1-10:1-8:1-6:1-3:1) da bi se dobio SB-FF kao bela čvrsta supstanca (12.3 g, 83.03% prinos).<1>H NMR (SB-FF) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=4.64-4.47 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.07-1.64 (m, 8H) 1.46-1.06 (m, 14H), 0.83-0.74 (m, 1H), 0.67 (s, 3H).
Primer 12. Sinteza SC-O jedinjenja
[0130]
[0131] Sinteza jedinjenja SC-B. U rastvor reaktanta SC-A (10.0 g, 36.44 mmol) u piridinu (30 mL) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (5.0 mL, 52.89 mmol). Smeša je mešana na 60°C preko noći. Zatim je rastvor sipan u ledenu-vodu (200 mL). Beli talog je filtriran i rastvoren u etil acetatu (300 mL). Dobijeni rastvor je ispran zasićenim rastvorom CuSO4.5H2O (2 x200 mL) u cilju uklanjanja rezidualnog piridina. Organski sloj je dalje ispran fiziološkim rastvorom (200 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (petrol etar/etil acetat = 4:1) da bi se dobio proizvod SC-B (11.125 g, 35.16 mmol, Prinos=96%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.83 (1H, s), 4.62 (1H, dd), 2.05 (3H, s), 0.86 (3H, s).
[0132] Sinteza jedinjenja SC-C. U rastvor reaktanta SC-B (4.68 g, 14.79 mmol) u THF (150 mL) dodat je LiHMDS (1.0 M u THF rastvoru, 17.74 mL, 17.74 mmol) na -78°C. Rastvor je mešan na -78°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je dodat HMPA (3.09 mL, 17.74 mmol). Rastvor je mešan na -78°C još 30 minuta. Zatim je dodat jodometan (2.76 mL, 44.37 mmol). Rastvor je dalje mešan na -78°C u trajanju od 2 časa i zagrevan do sobne temperature i mešan u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 mL). Većina THF rastvarača je uklonjena in vacuo. Zatim je ostatak razblažen sa etil acetatom (300 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x200 mL), sušeni preko magnezijum sulfata. Uklanjanje rastvarača in vacuo dalo je sirovi proizvod SC-C (4.50 g, 13.62 mmol, Prinos=92%) kao gusto ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.75 (1H, s), 4.62 (1H, t), 2.05 (3H, s), 1.10 (3H, d), 0.86 (3H, s).
[0133] Sinteza jedinjenja SC-D & SC-E. U rastvor sirovog reaktanta SC-C (11.62 g, 35.16 mmol, teorijska količina) u metanolu (100 mL) i vodi (20 mL) dodat je natrijum hidroksid (2.81 g, 70.32 mmol). Rastvor je zagrevan na 60°C u trajanju od 1 časa. Zatim je većina metanolskog rastvarača uklonjena in vacuo. Rezidualni rastvor je zakišeljen sa 2 M HCl do pH 5-6. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (petrol etar/etil acetat=5:1) da bi se dobio čist proizvod SC-D (2.354 g, 8.162 mmol, Prinos=23%) i čist proizvod SC-E (5.306 g, 18.40 mmol, Prinos=50%) kao bela čvrsta supstanca. Jedinjenje SC-D:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.81 (1H, s), 3.67 (1H, t), 1.11 (3H, d), 0.81 (3H, s).
[0134] Jedinjenje SC-E: 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.74 (1H, s), 3.67 (1H, t, J=8.5 Hz), 1.11 (3H, d), 0.81 (3H, s).
[0135] Sinteza jedinjenja SC-F. U tečan amonijak (200 mL) dodat je litijum (1.80 g, 260 mmol) na -78°C. Tečnost je zatim dobila tamno plavu boju. Zatim je rastvor reaktanta SC-D (3.0 g, 10.40 mmol) u t-BuOH (1.0 mL, 10.40 mmol) i THF (100 mL) dodat u rastvor Liamonijaka. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 4 časa. Zatim je čvrst NH4Cl (20 g) dodat
4
da bi ugasio reakciju. Smeša je promenila boju od tamno plave u belu. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i amonijak je isparavan u digestoru preko noći. U ostatak je dodata voda (300 mL). Smeša je zakišeljena koncentrovanom HCl do pH 6-7. Zatim je dodat etil acetat (300 mL). Odvojeni vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa etil acetatom (2x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (300 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SC-F je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
[0136] Sinteza jedinjenja SC-G. U rastvor sirovog reaktanta SC-F (1.749 g, 6.022 mmol) u dihlorometanu (60 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) (3.398 g, 9.033 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je filtriran kroz kratak čep od celita. Celit je ispran sa CH2Cl2(3x50 mL). Kombinovani CH2Cl2rastvor je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petrol etar/ etil acetat=5:1) da bi se dobio proizvod SC-G (1.298 g, 4.50 mmol, Prinos=75%) kao bela čvrsta supstanca. Jedinjenje SC-G:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.02 (3H, d), 0.91 (3H, s).
[0137] Sinteza jedinjenja SC-H. U rastvor reaktanta SC-G (1.948 g, 6.754 mmol) u anhidrovanom metanolu (50 mL) dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (128 mg, 0.6754 mmol). Rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora Na2CO3(10 mL). Većina metanolskog rastvarača je uklonjena in vacuo. Zatim je ostatak razblažen etil acetatom (200 mL). Rezultujući rastvor je ispran zasićenim rastvorom Na2CO3(2x100 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa etil acetatom (50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petrol etar/etil acetat= 10:1, dodat 0.1% NEt3) da bi se dobio proizvod SC-H (652 mg, 1.949 mmol, Prinos=29%) kao bela čvrsta supstanca. Pored toga, početni materijal (1.338 g) je takođe izolovan. Tako da je prinos zasnovan na izolovanom početnom materijalu jednak 92%.<1>H NMR (500 MHz, d6-aceton) δ(ppm): 3.079 (3H, s), 3.075 (3H, s), 2.38 (1H, dd), 1.98 (1H, dd), 0.91 (3H, d), 0.85 (3H, s).
[0138] Sinteza jedinjenja SC-I. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (8.795 g, 23.69 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je t-BuOK (2.658 g, 23.69 mmol). Rastvor zatim postaje crvenkaste boje i zagrevan je na 70°C u trajanju od 2 časa. Zatim je reaktant SC-H (1.642 g, 4.909 mmol) dodat u jednoj porciji. Rastvor je zagrevan na 70°C preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 mL). Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod SC-I je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0139] Sinteza jedinjenja SC-J. U sirovi proizvod SC-I (1.702 g, 4.909 mmol, teorijska količina) u THF (30 mL) dodata je 2 M HCl (3 mL). Rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 1 čas. Smeša je razblažena etil acetatom (300 mL) i rezultujući rastvor je ispran zasićenim rastvorom Na2CO3(2x100 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petrol etar/etil acetat =100:3) da bi se dobio sirovi proizvod SC-J (1.746 g) kao bela čvrsta supstanca koja je kontaminirana sa izvesnim odvojenim PPH3. Sudeći po integraciji<1>HNMR spektra, odnos željenog proizvoda prema PPH3je 3:1, tako da je količina željenog proizvoda SC-J jednaka 1.354 g (4.506 mmol), prinos je 92%.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.13 (1H, qt), 1.66 (3H, dt), 1.02 (3H, d), 0.91 (3H, s).
[0140] Sinteza jedinjenja SC-K. U rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (5.213 g, 23.69 mmol) u anhidrovanom DMSO (30 mL) dodat je natrijum hidrid (60 tež.%, 948 mg, 23.69 mmol). Smeša je mešana na 25C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat rastvor sirovog reaktanta (1.746 g, kontaminiran sa izvesnim rezidualnim PPH3, teorijska količina, 1.354 g, 4.506 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL). Smeša je mešana na 25°C preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (5 mL). Smeša je razblažena etil acetatom (300 mL) i dobijeni rastvor je ispran vodom (2x100 mL), zatim fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod SC-K je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0141] Sinteza jedinjenja SC-L. U rastvor sirovog reaktanta SC-K (teorijska količina, 1.417 g, 4.506 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (342 mg, 9.012 mmol) u porcijama. Suspenzija je mešana na 25°C u trajanju od 1 časa. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem etil acetata (5 mL), a zatim vode (5 mL). Bela čvrsta supstanca je filtrirana i temeljno isprana etil acetatom (5x100 mL). Kombinovani filtrat je ispran fiziološkim rastvorom (200 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom (petrol etar/etil acetat=20:1) da bi se dobio proizvod SC-L (458 mg, 1.447 mmol, 2 koraka ukupan prinos=32%) kao bela čvrsta supstanca.
[0142] Sinteza jedinjenja SC-M. U rastvor reaktanta SC-L (458 mg, 1.447 mmol) u anhidrovanom THF (15 mL) dodat je BH3.THF (1.0 M, 7.23 mL, 7.23 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem vode (5 mL). Dodat je 2 M rastvor NaOH (10 mL), a zatim 30 % H2O2(10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0143] Sinteza jedinjenja SC-N. U rastvor sirovog reaktanta SC-M (484 mg, 1.447 mmol, teorijska količina) u dihlorometanu (40 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) u porcijama (1633 mg, 4.341 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silika gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Sav filtrat je kombinovan i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom (petrol etar/etil acetat=8:1) da bi se dobio proizvod SC-N (305 mg, 0.917 mmol, Prinos=63% (2 koraka)) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.54 (1H, t,), 2.12-2.19 (1H, m), 2.12 (3H, s 0.92 (3H, d), 0.61 (3H, s).<13>CNMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 209.75, 71.09, 63.96, 55.89, 47.96, 47.80, 47.00, 44.35, 41.19, 40.22, 39.05, 37.95, 34.49, 33.14, 31.54, 30.92, 28.46, 25.82, 24.22, 22.76, 15.14, 13.45.
[0144] Sinteza jedinjenja SC-O. U rastvor reaktanta SC-N (100 mg, 0.301 mmol) u metanolu (10 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (152 mg, 0.903 mmol), a zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa. Zatim je smeša sipana u ohlađenu vodu (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SC-O je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Primer 13. Sinteza SC-Y jedinjenja
[0145]
4
[0146] Sinteza jedinjenja SC-P. U NH3(tečnost, 2.0 L) dodat je litijum (7.0 g, 1 mol) na -78°C. Pošto je tečnost postala tamno plava, ukapavanjem je dodavan rastvor jedinjenja SC-A (27.0 g, 100 mmol) u t-BuOH (7.4 g, 100 mmol) i THF (20 mL). Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 4 časa. Zatim je čvrst NH4Cl (50 g) dodat da bi se ugasila reakcija. Smeša je promenila boju iz tamno plave u belu. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i amonijak je isparavan preko noći. Ostatak je rastvoren u 0.5 N vodenom rastvoru HCl (50 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (200 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaHCO3(200 mL) i fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (petrol etar/etil acetat = 4:1) da bi se dobio proizvod SC-P (18.98 g, 68.7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (1H, t), 2.29-2.27 (2H, m), 2.12-2.07 (2H, m), 1.83-1.81 (2H, m), 1.50 (1H, s), 0.77 (3H, s).
[0147] Sinteza jedinjenja SC-Q. Uzorak od 19.0 g jedinjenja SC-P (68.84 mmol) je rastvoren u 50 mL THF na 0°C. Zatim je 70 mL MeMgBr u THF (3M) ukapavanjem dodavano 30 min. Reakcija je održavana na 0°C u trajanju od 8 časova. Reakciona smeša je ugašena sa ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc (200 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Beli ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat = 5:1) da bi se dobio proizvod SC-Q (19.0 g, 94%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.78 (1H, br), 5.36 (1H, t), 3.67 (1H, t), 1.73 (3H, s), 0.77 (3H, s).
[0148] Sinteza jedinjenja SC-R. U rastvor jedinjenja SC-Q (19.0 g, 65.07 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) (48.9 g, 130.14 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je filtriran kroz kratak čep od celita. Celit je ispran sa CH2Cl2(3x100 mL). Kombinovani rastvor CH2Cl2je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (Petrol etar/etil acetat =5:1) da bi se dobio proizvod SC-R (10.0 g, 53%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.44 (1H, dd), 2.07 (1H, m), 1.21 (3H, s), 0.87 (3H, s).
[0149] Sinteza jedinjenja SC-S. Rastvor jedinjenja SC-R (5.0 g, 17.2 mmol) u anhidrovanom toluenu (100 mL) dodat je u p-toluensulfonsku kiselinu na silika gelu (80g), smeša je mešana pod 45°C u trajanju od 1 časa. Nerastvorljivi sporedni proizvodni su uklonjeni iz silika gela eluiranjem petrol etrom/etil acetatom (10 / 1). Sirovi proizvod SC-S (3.20 g, 11.75 mmol) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0150] Sinteza jedinjenja SC-T. U rastvor jedinjenja SC-S (3.20 g, 11.75 mmol) u 10 mL anhidrovanom dihlorometanu dodat je mCPBA (4.04 g, 23.50mmol), i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj teperaturi. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa CH2Cl2, kombinovani organski sloj je ispran dva puta sa NaHCO3(100 mL) i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod SC-T je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0151] Sinteza jedinjenja SC-U. U rastvor jedinjenja SC-T (11.75 mmol) u metanolu dodat je H2SO4(0.5mL), i reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim ekstrahovan sa CH2Cl2(200 mL x3), kombinovani organski sloj je ispran sa NaHCO3(100 mL) i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom (Petrol etar/etil acetat = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje SC-U (3.30 g, 10.30 mmol, Prinos = 87% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.
[0152] Sinteza jedinjenja SC-V. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (11.52 g, 31.0 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je t-BuOK (3.48 g, 31.0 mmol). Rastvor je postao crvenkast i zagrevan na 70°C u trajanju od 3 časa. Zatim je jedinjenje SC-U (3.30 g, 10.30 mmol) dodato u jednoj porciji. Reakcioni rastvor je zagrevan na 70°C preko noći, zatim je
4
ugašen dodavanjem vode (10 mL). Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod SC-V (1.90 g) je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0153] Sinteza jedinjenja SC-W. U rastvor jedinjenja SC-V (1.90 g, 5.72 mmol) u suvom THF (20 mL) dodat je BH3-THF (18 mL od 1.0M rastvora u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (12 mL), a zatim sa 30% H2O2(20 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim je ekstrahovana sa EA (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(50 mL), fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SC-W (1.86 g, 5.31 mmol). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0154] Sinteza jedinjenja SC-X. U rastvor sirovog jedinjenja SC-W (1.86 g, 5.31 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) u porcijama (3.98 g, 10.62 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silika gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Sav filtrat je kombinovan i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (Petrol etar/etil acetat =10:1) da bi se dobio proizvod SC-X (1.20 g, 3.45 mmol, 65%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.33 (3H, s), 3.04 (1H, s), 2.53 (1H, t), 2.12 (3H, s unutar m), 1.26 (3H, s unutar m), 0.62 (3H, s)
[0155] Sinteza jedinjenja SC-Y. U rastvor reaktanta SC-X (100 mg, 0.287 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je 48% HBr (152 mg, 0.903 mmol), a zatim brom (0.08 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa. Zatim je smeša sipana u ohlađenu vodu (50 mL). Rezultujuća čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SC-Y je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Primer 14. Sinteza SC-EE jedinjenja
[0156]
4
[0157] Sinteza jedinjenja SC-Z i SC-AA. U rastvor jedinjenja SA-E (800 mg, 2.79 mmol) i PhSO2CF2H (540 mg, 2.79 mmol) u THF (25 mL) i HMPA (0.5 mL) na -78°C pod N2ukapavanjem je dodat LHMDS (4 mL, 1M u THF). Posle mešanja na -78°C u trajanju od 2 časa, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zatim je ekstrahovana sa Et2O (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/ etil acetat = 10/ 1) da bi se dobila smeša jedinjenja SC-Z i SC-AA (700 mg). Smeša je dalje prečišćena pomoću hiralne-HPLC da bi se dobilo jedinjenje SC-Z (200 mg, t= 4.31 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99-7.97 (d, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 5.14-5.08 (m, 1H), 0.88 (s, 3H); Jedinjenje SC-AA (260 mg, t= 5.66 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.00--7.98 (d, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 0.88 (s, 3H).
[0158] Sinteza jedinjenja SC-BB. U rastvor jedinjenja SC-AA (100 mg, 0.209 mmol) i anhidrovanog Na2HPO4(100 mg) u anhidrovanom metanolu (5 mL) na -20°C pod N2dodat je Na/Hg amalgam (500 mg). Posle mešanja na -20°C do 0°C u trajanju od 1 časa, metanolski rastvor je odliven i čvrsti ostatak je ispran sa Et2O (5 x 3 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar / etil acetat = 10/ 1) da bi se dobilo jedinjenje SC-BB (36 mg, 0.106 mmol, 51%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 6.02-5.88 (t, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 0.88 (s, 3H).
4
[0159] Sinteza jedinjenja SC-CC. U rastvor jedinjenja SC-BB (150 mg, 0.443 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1.34 mL od 1.0 M rastvora u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu zatim lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), a zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(1.2 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SC-CC (210 mg). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0160] Sinteza jedinjenja SC-DD. U rastvor sirovog jedinjenja SC-CC (210 mg) rastvoren u 10 mL H2O zasićenog dihlorometana (dihlorometan je mućkan sa nekoliko mililitara H2O i zatim odvojen od vodenog sloja) dodat je Dess-Martin perjodinat (380 mg, 0.896 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 % vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćena hromatografijom na silika gelu (petrol etar/ etil acetat = 5: 1) da bi se dobilo jedinjenje SC-DD (90 mg, 0.254 mmol, 57%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 6.01-5.73 (t, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.62 (S, 3H).
[0161] Sinteza jedinjenja SC-EE. U rastvor jedinjenja SC-DD (80 mg, 0.226 mmol) u MeOH (5 mL) dodate su 2 kapi HBr (48%), a zatim brom (100 mg, 0.63 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je sipana u ledenu-vodu i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (15 mL x 3), Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SC-EE (95 mg). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 15. Sinteza SC-II jedinjenja
[0162]
4
[0163] Sinteza jedinjenja SC-FF. U rastvor reaktanta SB-F (4.4 g, 15.38 mmol) u suvom THF (50 mL) dodat je etilmagnezijum bromid (3M u THF, 51.28 mL) ukapavanjem na 0°C. Rastvor je zatim lagano zagrevan i mešan na temperaturi sredine u trajanju od 15 časova. Zasićeni rastvor NH4Cl (20mL) je dodat da bi se ugasila reakcija i rezultujući rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100mL). Ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petrol etar: etil acetat=10:1) da bi se dobio proizvod SC-FF (3.15g, 10.00mmol, 64.8%) kao bela čvrsta supstanca.
[0164] Sinteza jedinjenja SC-GG. U rastvor reaktanta SC-FF (500 mg, 1.58 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) dodat je BH3.THF (1.0 M, 7.23 mL, 7.23 mmol) na sobnoj temperaturi, i rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem vode (5 mL), dodat je 2 M rastvor NaOH (10 mL), a zatim 30 % H2O2(10 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Zatim je smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i rezultujući rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod SC-GG je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0165] Sinteza jedinjenja SC-HH. U rastvor reaktanta SC-GG (6.53 g, 19.67 mmol) u anhidrovanom DCM (100mL) ohlađenom u kupatilu za hlađenje sa ledeno-vodom dodat je piridinijum hlorohromat (8.48g, 39.34mol) u porcijama. Smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Rastvor je zatim razblažen sa DCM (50mL) i filtriran. Kombinovani organski rastvori su isprani fiziološkim rastvorom (100mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petrol etar: etil acetat=10:1) da bi se dobio proizvod SC-HH (2.5g, 7.53mmol, prinos 39%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.54 (1H, t), 2.11 (3H,s), 1.42-1.45 (2H, q), 0.91 (3H, t), 0.62 (3H, s).
4
[0166] Sinteza jedinjenja SC-II. U rastvor reaktanta SC-HH (80 mg, 0.24 mmol) u metanolu (5 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (148 mg, 0.884mmol), a zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa, zatim je smeša sipana u ohlađenu vodu (50 mL). Rezultujuća čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SC-II je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Primer 16. Sinteza SC-SS jedinjenja
[0167]
[0168] Sinteza jedinjenja SC-MM i SC-NN. U smešu reaktantne smeše SA-KK i SA-LL (3.0g, 10.0mmol, 1:1) dodat je suvi (Bu)4NF, zatim je smeša zagrevana na 100°C preko noći. Preostala smeša je sipana u 50 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petrol etar/ etil acetat=20:1) da bi se dobio proizvod smeša SC-MM i SC-NN (2.1g, 6.5 mmol, 65%) kao bela čvrsta supstanca.
[0169] Sinteza jedinjenja SC-OO i SC-PP. U rastvor reaktantne smeše SC-MM i SC-NN (2.1g, 6.5 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) dodat je BH3.THF (1.0 M, 13.0 mL, 13.0 mmol), rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem vode (5 mL). Dodat je 2 M rastvor NaOH (20 mL), a zatim 30 % H2O2(20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i rezultujući rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirova proizvodna smeša je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0170] Sinteza jedinjenja SC-QQ i SC-RR. U rastvor sirove reaktantne smeše SC-OO i SC-PP (2.2g, 6.5 mmol, teorijska količina) u dihlorometanu (40 mL) dodat je piridinijum hlorohromat (Pcc) u porcijama (2.8g, 13.0 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silka gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Sav filtrat je kombinovan i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (petrol etar/etil acetat=15:1) da bi se dobio proizvod SC-QQ (910 mg, 2.7 mmol, Prinos=41% (2 koraka)) kao bela čvrsta supstanca i proizvod SC-RR (850 mg, 2.5 mmol, Prinos=39% (2 koraka)) kao bela čvrsta supstanca. Jedinjenje SC-QQ:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.17 (d, 2H), 2.53 (t, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). Jedinjenje SC-RR:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.45 (AB3d, 1H), 4.39 (AB3d, 1H), 2.54 (t, 1H), 0.62 (s, 3H).
[0171] Sinteza jedinjenja SC-SS. U rastvor reaktanta SC-RR (100 mg, 0.301 mmol) u metanolu (10 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (152 mg, 0.903 mmol), zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa. Zatim je smeša sipana u ohlađenu vodu (50 mL). Rezultujuća čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SC-SS je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Primer 17. Sinteza SA-ZZ jedinjenja
[0172]
1
[0173] Sinteza jedinjenja SC-TT i SC-UU. U rastvor jedinjenja SB-F (1,3g, 4.5 mmol) i PhSO2CH2F (790 mg, 4.5 mmol) u THF (25 ml.) i HMPA (0.5 mL) na -78°C pod N2ukapavanjem je dodat LHMDS (5.5 mL, 1M u THF). Posle mešanja na -78°C u trajanju od 2 časa, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zatim je ekstrahovana sa Et2O (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/ etil acetat =10/ 1) da bi se dobila smeša jedinjenja SC-TT i SCUU (1.53 g). Smeša je dalje prečišćena pomoću hiralne-HPLC da bi se dobilo jedinjenje SC-TT-1 (220 mg, t= 3.41min).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.86-4.78 (d, 1H,), 0.88 (s, 3H); SC-TT-2 (200 mg, t= 3.66 min);<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.87-4.77 (d, 1H), 0.88 (s, 3H); SC-UU-1 (235 mg, t= 4.9min).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 5.29-5.20 (d, 1H), 4.88-4.78 (m,1H), 0.88 (s, 3H); SC-UU-2 (220 mg, t= 5.2 min).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 5.30-5.20 (d, 1H), 5.09-5.08 (m,1H), 0.88 (s, 3H).
[0174] Sinteza jedinjenja SC-WW. U rastvor jedinjenja SC-TT-1 (200 mg, 0.434 mmol) i anhidrovanog Na2HPO4(100 mg) u anhidrovanom metanolu (15 mL) na -20°C pod N2dodat
2
je Na/Hg amalgam (400 mg). Posle mešanja na -20°C do 0°C u trajanju od 1 časa, metanolski rastvor je odliven i čvrsti ostatak je ispran sa Et2O (5 x 3 mL). Rastvarač kombinovane organske faze je uklonjen pod vakuumom i dodato je 20 ml fiziološkog rastvora, zatim je usledilo ekstrahovanje sa Et2O. Kombinovana etarska faza je sušena sa MgSO4, i etar je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10/1) da bi se dobio proizvod 99 mg, 69%.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.12-5.10 (m, 1H,), 4.21-24.11 (d, 2H), 0.88 (s, 3H).
[0175] Sinteza jedinjenja SC-XX. U rastvor jedinjenja SC-WW (95 mg, 0.296 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1 mL od 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu zatim lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), a zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(1.2 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje SC-XX (120mg sirov). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0176] Sinteza jedinjenja SC-YY. U rastvor jedinjenja SC-XX (120 mg sirov) je rastvoren u 10 mL vlažnog dihlorometana (dihlorometan je mućkan sa nekoliko mililitara H2O, zatim je odvojen od vodenog sloja), dodat je Dess-Martin perjodinat (300 mg, 707 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar / etil acetat = 1: 5) da bi se dobilo jedinjenje SC-YY (70 mg, 70% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.21-4.11 (d, 2H), 2.19 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
[0177] Sinteza jedinjenja SC-ZZ. U rastvor reaktanta (200 mg, 0.594 mmol) u metanolu (5 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (300 mg, 1.782 mmol), a zatim brom (475 mg, 0.152 mL, 2.97 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 2 časa. Zatim je smeša sipana u ohlađenu vodu (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Primer 18. Sinteza jedinjenja SA-1 i SA-2
[0178]
[0179] U suspenziju K2CO3(50mg, 0.36mmol) u THF (5 mL) dodat je 5-(trifluorometil)-1H-pirazol (80mg, 0.59mmol) i SA (100 mg, 0.25 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca SA-1 (15 mg, 13.2%). SA-2 (5 mg, 4.4%). SA-1:<1>H NMR (500MHz,CDCl3), δ (ppm), 7.47 (d,1H),6.59 (d,1H), 4.99 (1H, AB), 4.95(1H, AB), 2.58 (1H, t), 1.00-2.20 (m, 24H),0.68 (s, 3H). SA-2:<1>H NMR (500MHz,CDCl3), δ (ppm), 7.57 (d,1H), 6.66 (d,1H), 5.03 (1H, AB), 4.93(1H, AB), 2.77 (1H, t), 1.00-2.2 (m, 24H), 0.9 (s, 3H).
Primer 19. Sinteza jedinjenja SA-3
[0180]
[0181] U suspenziju K2CO3(50 mg, 0.36mmol) u THF (5 mL) dodat je etil 1H-pirazol-4-karboksilat (100 mg, 0.71 mmol) i SA (72 mg, 0.18 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni
4
preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (18mg, 21.6%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm) 7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.97 (1H, AB), 4.86 (1H, AB), 4.28 (q, 2H), 2.60 (1H, t), 1.34 (t ,3H), 1.00-2.25 (m, 24H), 0.67 (s,3H).
Primer 20. Sinteza jedinjenja SA-4
[0182]
[0183] U suspenziju K2CO3(50 mg, 0.36mmol) u THF (5 mL) dodat je etil 1H-pirazol-4-karbonitrl (100 mg, 0.97 mmol) i SA (50 mg,0.12 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9mg, 17.4%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm) 7.87 (1H, s), 7.82 (1H, s), 5.02 (1H, AB), 4.92 (1H, AB), 2.61 (1H, t), 2.16-2.24 (1H, m), 2.05 (1H, d3t), 1.70-1.88 (6H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 1.38-1.52 (6H, m), 1.23-1.38 (5H, m), 1.28 (3H, s), 1.06-1.17 (3H, m), 0.67 (3H, s). LCMS: rt = 2.24 min, m/z = 410.1 [M+H]<+>.
Primer 21. Sinteza jedinjenja SA-5
[0184]
[0185] U suspenziju K2CO3(50 mg, 0.36mmol) u THF (5 mL) dodat je etil 1-(1H-pirazol-5-il)etanon (100 mg, 0.91 mmol) i SA (50 mg, 0.12 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (37mg, 65%):<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm) 7.41 (d,1H), 6.85 (d,1H), 4.98 (1H, AB), 4.86 (1H, AB), 2.59 (t, 1H), 2.55 (s,3H), 1.00-2.25 (m, 24H), 0.69 (s,3H).
Primer 22. Sinteza jedinjenja SA-6
[0186]
[0187] Rastvor SA (350 mg, 0.88 mmol) i K2CO3(243.5 mg, 1.76 mmol) u 10mL suvog DMF dodat je 4-metil-1H-pirazol (144.6 mg, 1.76 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova na ovoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc (2*50 mL), organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani, prečišćeni pomoću “flash” hromatografije na koloni silike (petrol etar/etil acetat 10:1 do 2:1) da bi se dobio SA-6 (230 mg, prinos: 65.5%) kao beli prah.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.35 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.92-4.79 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 3H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.49-1.22 (m, 16H), 1.13-1.05 (m, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS: rt = 1.29 min, m/z = 399.2 [M+H]<+>.
Primer 23. Sinteza jedinjenja SA-7
[0188]
[0189] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18mmol) u THF (5 mL) dodat je 4-hloro-4H-pirazol (21mg, 0.21 mmol) i SA (36 mg, 0.09 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Rezidualna smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (8mg, 21%):
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.90 (AB, 1H), 4.81 (AB, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.00-1.90 (m, 22H), 0.67 (s, 3H).
LCMS: rt=2.52 min, m/z=419.1 [M+H]<+>
Primer 24. Sinteza jedinjenja SA-8
[0190]
[0191] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18mmol) u THF (5 mL) dodat je 4-nitro-4H-pirazol (20mg, 0.18mmol) i SA (36 mg, 0.09mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Rezidualna smeša je sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12mg, 31%):<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm) 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.93 (AB, 1H), 4.83 (AB, 1H), 2.55 (t, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.00-1.80 (m, 22H), 0.68 (s, 3H).
Primer 25. Sinteza jedinjenja SA-9
[0192]
[0193] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18mmol) u THF (5 mL) dodat je 4-bromo-4H-pirazol (26mg, 0.18mmol) i SA (36 mg, 0.09mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Rezidualna smeša je sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobio SA-9 kao bela čvrsta supstanca (9mg, 22%):<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.85 (AB, 1H), 4.77 (AB, 1H), 2.59 (t, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 0.90-1.80 (m, 22H), 0.68 (s, 3H). 0.90-1.80 (m, 22H).
Primer 26. Sinteza jedinjenja SA-10 i SA-11
[0194]
[0195] U suspenziju K2CO3(55mg, 0.4mmol) u THF (5mL) dodat je 3-metil-4H-pirazol (33mg, 0.4mmol) i SA (79 mg, 0.2mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Rezidualna smeša je sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomnoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SA-10 kao bela čvrsta supstanca (9mg, 11%) i SA-11 kao bela čvrsta supstanca (11mg, 14%). Jedinjenje SA-10:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.41 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.84-2.83 (m, 1H), 2.59 (t, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.00-1.90 (m, 22H), 0.69 (s, 3H). Jedinjenje SA-11:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.28 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.84 (AB, 1H), 4.83 (AB, 1H), 2.56 (t, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.00-1.90 (m, 22H), 0.67 (s, 3H), 1.00-1.90 (m, 22H).
Primer 27. Sinteza jedinjenja SA-12
[0196]
[0197] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18mmol) u THF (5 mL) dodat je 3,5-dimetil-4H-pirazol (17mg, 0.18mmol) i SA (36mg, 0.09mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Rezidualna smeša je sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11mg, 30%):<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.86 (s, 1H), 4.79 (AB, 1H), 4.74 (AB, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.21(s, 3H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.05-2.02 (m, 1H), 0.90-1.80 (m, 22H), 0.68 (s, 3H).
Primer 28. Sinteza jedinjenja SA-13
[0198]
[0199] U suspenziju K2CO3(50 mg, 0.36mmol) u THF (6 mL) dodat je 3H-pirazol (16 mg, 0.23 mmol) i SA (36 mg, 0.09 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11mg, 31.3%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.35 (s,1H), 4.95 (AB, 1H), 4.92 (AB,1H), 2.60 (1H, t), 1.00-2.25 (m, 24 H), 0.68 (s, 3H).
Primer 29. Sinteza jedinjenja SA-14
[0200]
[0201] U rastvor sirovog reaktanta (124.8 mg, 0.315 mmol, teorijska količina) u anhidrovanom THF (2.5 mL) dodat je 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (85.5 mg, 0.628 mmol), a zatim kalijum karbonat (86.8 mg, 0.628 mmol). Rastvor je zagrevan na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je rastvor razblažen etil acetatom (100 mL). Rezultujući rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat =1:1) da bi se dobio proizvod (69 mg, 0.152 mmol, Prinos=48% (2 koraka)) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.72 (2H, s), 4.99 (1H, AB), 4.89 (1H, AB), 2.61 (1H, t), 2.2 (bq, 1H), 1.00-2.10 (23H, m), 0.69 (3H, s). 1.00-2.10 (24H, m).<19>FNMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -56.46. LCMS: rt = 2.52 min, m/z = 453.2 [M+H]<+>
Primer 30. Sinteza jedinjenja SA-15
[0202]
[0203] U rastvor sirovog reaktanta (249.5 mg, 0.629 mmol, teorijska količina) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je 3.4-dimetil-1H-pirazol (120.7 mg, 1.256 mmol), a zatim kalijum karbonat (173.6 mg, 1.256 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći, zatim je
1
rastvor razblažen etil acetatom (200 mL). Rezultujući rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat =1:3) da bi se dobio proizvod (56 mg, 0.136 mmol, Prinos=22% (2 koraka)) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.08 (1H, s), 4.77 (1H, AB), 4.76 (1H, AB), 2.55 (1H, t), 2.18 (3H, s), 1.00-2.20 (24H, m).0.67 (3H, s). LCMS: rt = 2.41 min, m/z = 413.2 [M+H]+
Sinteza 4-etil-1H-pirazola
[0204]
[0205] Sinteza 4-etiniltrimetilsilan-1H-pirazola. U rastvor reaktanta (3.88 g, 20 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.45 g, 3 mmol), CuI (0.571 g, 3 mmol) u Et2NH (30 mL) i THF (30 mL) dodat je etiniltrimetilsilan (9.823 g, 14.1 mL, 100 mmol) pod atmosferom N2i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je crni rastvor razblažen etil acetatom (300 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat =7.5:1) da bi se dobio proizvod (1.90 g, 11.57 mmol, Prinos=58%) kao braonkasta čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 13.12 (1H, br), 8.07 (1H, s), 7.65 (1H, s), 0.19 (9H, s).
[0206] Sinteza 4-etinil-1H-pirazol. U rastvor reaktanta (1.90 g, 11.57 mmol) u THF (20 mL) i vodi (4 mL) dodat je litijum hidroksid hidrat (970 mg, 23.14 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je većina THF rastvarača uklonjena in vacuo. Rastvor je neutralizovan dodavanjem sirćetne kiseline i dobijena smeša je razblažena dihlorometanom (200 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar / etil acetat =4:1) da bi se dobio proizvod (828 mg, 8.99 mol, Prinos=78%) kao svetlo braonkasta čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 13.11 (1H, br), 8.05 (1H, s), 7.65 (1H, s), 3.95 (1H, s).
[0207] Sinteza 4-etil-1H-pirazola. U rastvor reaktanta (828 mg, 8.99 mmol) u etanolu (50 mL) dodat je 10 tež.% Pd/C na uglju (165.6 mg, 0.16 mmol). Reakciona smeša je hidrogenizovana sa vodoničnim balonom preko noći. Mali uzorak rastvora je filtriran,
2
koncentrovan in vacuo i okarakterisan pomoću<1>HNMR da bi se odredilo da li je reakcija završena. Sva reakciona smeša je filtrirana pomoću celita i celit je ispran etanolom (20 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću kratkog čepa od silika gela (petrol etar/ etil acetat =3:1) da bi se dobio proizvod (643 mg, 6.69 mmol, Prinos=74%) kao svetlo žuta tečnost.<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.48 (1H, s), 7.39 (2H, s), 2.43 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.6 Hz).
Primer 31. Sinteza jedinjenja SA-16
[0208]
[0209] U rastvor sirovog reaktanta (249.5 mg, 0.629 mmol, teorijska količina) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je 4-etil-1H-pirazol (120.7 mg, 1.256 mmol), a zatim kalijum karbonat (173.6 mg, 1.256 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći i zatim je rastvor razblažen etil acetatom (200 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar / etil acetat =2:3) da bi se dobio proizvod (29.5 mg, 0.0714 mmol, Prinos=11% (2 koraka)) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.38 (1H, s), 7.18 (1H, s), 4.89 (1H, AB), 4.82 (1H, AB), 2.57 (1H, t), 2.51 (2H, q), 0.80-2.20 (24H, m), 0.68 (3H, s). LCMS: rt = 2.34 min, m/z = 413.1 [M+H]<+>
Sinteza 4-metilsulfonil-1H-pirazola
[0210]
[0211] Sinteza 4-metiltio-1H-pirazola. U rastvor 4-bromo-1H-pirazola (200 mg, 1.361 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je n-BuLi (2.5 M, 1.8 mL, 4.5 mmol) na 0°C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodat je MeSSMe (128 mg, 0.12 mL, 1.361 mmol) na 0°C i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je sipana u etil acetat (50 mL) i vodu (50 mL). Odvojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Zbog njegovog mirisa, sirovi proizvod je korišćen u sledećoj reakciji oksidacije bez dodatnog prečišćavanja.
[0212] Sinteza 4-metilsulfonil-1H-pirazol. U rastvor sirovog reaktanta (155.4 mg, 1.361 mmol, teorijska količina) u dihlorometanu (2.7 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.1 mL) na 0°C. Zatim je u porcijama dodata 3-hloroperbenzoeva kiselina (m-CPBA, 85 tež.%, 863 mg, 4.25 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen etil acetatom (100 mL) i rezultujući rastvor je ispran zasićenim rastvorom Na2CO3(3x50 mL), zatim fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat do etil acetata: metanolu =10:1) da bi se dobio proizvod (51 mg, 0.349 mmol, Prinos=26% (2 koraka)) kao svetlo žuto gusto ulje.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.04 (2H, s), 3.14 (3H, s).
Primer 32. Sinteza jedinjenja SA-17
[0213]
(a)
4
U rastvor sirovog reaktanta (124.8 mg, 0.315 mmol, teorijska količina) u anhidrovanom THF (2.5 mL) dodat je 4-(metilsulfonil)-1H-pirazol (51 mg, 0.349 mmol), zatim kalijum karbonat (48 mg, 0.349 mmol). Rastvor je zagrevan na 40°C u trajanju od 2 časa i zatim je rastvor razblažen etil acetatom (100 mL). Rezultujući r astvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SA-17 (4 mg, 0.00865 mmol, Prinos=2.8% (2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.93 (1H, s), 7.87 (1H, s), 5.02 (1H, AB), 4.92 (1H, AB), 3.14 (3H, s), 2.63 (1H, t), 2.17-2.26 (1H, s), 2.04 (1H, d3t), 1.70-1.89 (6H, m), 1.56-1.69 (1H, m), 1.20-1.54 (12H, m), 1.27 (3H, s), 1.04-1.18 (3H, m), 0.68 (3H, s). LCMS: rt = 2.35 min, m/z = 463.1 [M+H]<+>
(b)
U rastvor SA (200 mg, 0.46 mmol) u 30 mL DCM dodat je m-CPBA (236 mg, 1.16 mmol) na sobnoj temperaturi (15-19°C). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 6 časova na istoj temperaturi. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor Na2S2O3i ekstrahovana sa DCM (50 mLx2). Organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuum. Ostatak je prečišćen pomoću kolone na silika gelu (petrol etar/etil acetat 5/1-1/2) da bi se dobio SA-17 (140.5 mg, prinos: 65%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.04-4.89 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 6H), 1.64-1.42 (m, 11H), 1.35-1.27 (m, 7H), 1.16-1.06 (m, 3H), 0.67 (s, 3H).
Primer 33. Sinteza jedinjenja SA-18
[0214]
[0215] U smešu SA (200 mg, 0.50 mmol) i K2CO3(138.2 mg, 1.00 mmol) u 5 mL suvog DMF dodat je 4-(metiltio)-1H-pirazol (114.2 mg, 1.00 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi (25°C). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx2). Organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela (Petrol etar/etil acetat 10/1 do 2/1) da bi se dobilo jedinjenje SA-18 (165 mg, prinos: 76%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.94-4.80 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.87-1.58 (m, 12H, sadržao je H2O), 1.49-1.27 (m, 14H), 1.15-1.07 (m, 2H), 0.67 (s, 3H). LCMS: rt = 1.32 min, m/z = 431.2 [M+H]<+>
Primer 35. Sinteza jedinjenja SA-20
[0216]
[0217] U rastvor SA (100.0 mg, 0.23 mmol) u 10 mL DCM dodat je m-CPBA (51.86 mg, 0.26 mmol) na -78°C. Zatim je reakciona smeša mešana na -78°C u trajanju od 3 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Zatim je zasićeni vodeni rastvor Na2S2O3dodat u smešu na -78°C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreva do sobne temperature (16-22°C). Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx2), isprana vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preo anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen kolonom silika gela (Petrol etar/etil acetat = 1/1 do EtOAc) da bi se dobio SA-20 (90 mg, prinos: 72.3%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.05-4.88 (m, 2H), 2.89 (d, 3H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 6H), 1.65-1.58 (m, 2H, sadržao je H2O), 1.48-1.40 (m, 7H), 1.33-1.28 (m, 8H), 1.15-1.07 (m, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS: rt = 1.14 min, m/z = 429.2 [M-H2O], 469.2 [M+Na].
Primer 36. Sinteza jedinjenja SA-21
[0218]
[0219] U suspenziju jedinjenja SA (100 mg, 0.25 mmol) u THF (25 mL) dodat je 4-fluoro-1H-pirazol (64.5 mg, 0.75 mmol) i K2CO3(103 mg, 0.75mmol). Smeša je mešana na 35°C u trajanju od 15 časova. Zatim je reakciona smeša ekstrahovana sa 50 mL EtOAc, isprana sa 100 mL H2O i 100 mL fiziološkog rastvora i isparavana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo SA-21 kao bela čvrsta supstanca (19 mg, 0.05 mmol, 20 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.37 (1H,d), 7.30 (1H,d), 4.85(1H,AB), 4.77(1H,AB), 2.57 (t,1H), 2.2 (bq, 1H), 2.1 (bd, 1H), 1.00-1.9 (22H, m), 0.67 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.31 min, MS (ESI) m/z: 403.4 [M+H]<+>.
Primer 37. Sinteza jedinjenja SA-22
[0220]
[0221] U suspenziju jedinjenja SA (100 mg, 0.25 mmol) u THF (25 mL) dodat je 1H-pirazol-3-karbonitril (70 mg, 0.75 mmol) i K2CO3(103 mg, 0.75mmol). Smeša je mešana na 35°C u trajanju od 15 časova. Zatim je reakciona smeša ekstrahovana sa 50 mL EtOAc, isprana sa 100 mL H2O i 100 mL fiziološkog rastvora i isparavana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SA-22 kao bela čvrsta supstanca (23 mg, 0.056mnol, 24 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.48 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.03(1H,AB), 4.93(1H,AB), 2.60 (t,1H), 1.00-2.25 (24H, m), 0.68 (s, 3H). LCMS:
Rt = 2.38 min, MS (ESI) m/z: 410.2 [M+H]<+>.
Primer 38. Sinteza jedinjenja SA-23
[0222]
[0223] U suspenziju K2CO3(55 mg, 0.4 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol (28mg, 0.4mmol) i jedinjenje SA-JJ (85 mg, 0.2mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, zatim je rezidualna smeša sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziloškim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobio SA-23 kao bela čvrsta supstanca (29 mg,35%).<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.55 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.97 (AB, 1H), 4.88 (AB, 1H), 3.42-3.37 (m, 5H), 2.58 (t, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.00-1.90 (m, 22H), 0.68 (s, 3H). LCMS: rt = 2.27 min, m/z = 415.3 [M+H]<+>
Primer 39. Sinteza jedinjenja SA-24
[0224]
[0225] U rastvor jedinjenja SA-JJ (120 mg, 0.28 mmol) u THF (3 mL) dodat je K2CO3(190 mg, 1.4 mmol) i 1H-pirazol-4-karbonitril (130 mg, 1.4 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je reakcija razblažena sa EtOAc (20 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio SA-24 (30 mg, 24%) kao bela čvrsta supstanca .<1>H NMR: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.86 (1H, s), 7.81 (1H, s), 5.0 (1H, AB), 4.88 (1H, AB), 3.39 (3H, s), 3.19 (2H, s), 2.59 (1H, t), 2.2 (m, 1H), 0.69 (3H, s), 0.60-2.1 (23H, m). LC-MS: rt=2.25 min; m/z=440.4 (M+H)<+>
Primer 40. Sinteza jedinjenja SA-25
[0226]
[0227] U suspenziju SA-V (20 mg, 0.04 mmol) u THF (5 mL) dodat je pirazol (30 mg, 0.45 mmol) i K2CO3(60 mg, 0.45mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 15 časova. Zatim je reakciona smeša prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SA-25 kao bela čvrsta supstanca (11 mg, 57% prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.97(1H,AB), 4.89(1H,AB), 4.86-4.69 (m, 1H), 2.60 (1H, t), 1.00-2.20 (22H, m), 0.72 (s, 3H).
Primer 42. Sinteza jedinjenja SA-27
[0228]
[0229] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18mmol) u THF (5 mL) dodat je 3H-pirazol (16 mg, 0.23 mmol) i SC-EE (36 mg, 0.08 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12mg, 34.3%).<1>HNMR (500MHz,CDCl3) δ(ppm), 7.55(d,1H),7.42-7.41(d,1H), 6.34 (t,1H), 5.87 (t,1H), 4.97 (1H, AB), 4.88 (1H, AB), 2.55(t,1H), 0.69 (s, 3H), 1.10-2.25 (m, 24H), 0.69 (s, 3H).
Primer 43. Sinteza jedinjenja SA-28
[0230]
[0231] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol-4-karbonitril (20 mg, 0.23 mmol) i SC-EE (36 mg, 0.09 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (22 mg, 61.6%).
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.02 (AB, 1H), 4.90 (AB, 1H), 2.61 (t, 1H), 1.00-2.25 (m, 24H), 0.68 (s, 3H). LC-MS: rt=2.30min,m/z = 446.2 (M<+>+ 1).
Primer 44. Sinteza jedinjenja SA-29
[0232]
[0233] U suspenziju K2CO3(127 mg, 0.92 mmol) u THF (5 mL) dodat je 4-(metilsulfonil)-1H-pirazol (67 mg, 0.46 mmol) i reaktant (200 mg, 0.46 mmol) i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Zatim je smeša sipana u 20 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova SA-29 kao bela čvrsta supstanca (46 mg, 0.0923 mmol, prinos=20%).<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.02 (AB, 1H), 4.92 (AB, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.63 (t, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.00-2.00 (m, 22H), 0.69 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.10 min, m/z = 499.3 [M+H]<+>
Primer 61. Sinteza jedinjenja SA-30
1
[0235] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol-4-karbonitril (20 mg, 0.21 mmol) i SA-AA (36 mg, 0.087 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Zatim je reakciona smeša sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 27.0%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.86(s, 1H), 7.81(s, 1H), 5.99 (AB, 1H), 5.85 (AB, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.59 (q, 2H), 0.88 (t, 3H), 1.00-2.25 (m, 24H), 0.89 (t, 3H), 0.68 (s, 3H). LC-MS: rt=2.45min,,m/z = 424.3(M<+>+ 1).
Primer 45. Sinteza jedinjenja SA-31
[0236]
[0237] U suspenziju K2CO3(55 mg, 0.4 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol (28mg, 0.4mmol) i jedinjenje SC-SS (83 mg, 0.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, zatim je rezidualna smeša sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko
2
natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobio SA-31 kao bela čvrsta supstanca (7 mg, 9%). Jedinjenje SA-31:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.55 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.97 (AB, 1H), 4.88 (AB, 1H), 4.48 (AB3d, 1H), 4.38 (AB3d, 1H), 2.59 (t, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.00-1.90 (22H, m), 0.68 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.15 min, m/z = 403.3 [M+H]<+>
Primer 46. Sinteza jedinjenja SA-32
[0238]
[0239] U suspenziju K2CO3(55 mg, 0.4 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol-4-karbonitril (37mg, 0.4mmol) i jedinjenje SC-SS (83 mg, 0.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, zatim je rezidualna smeša sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SA-32 kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 23%). Jedinjenje SA-32:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02 (AB, 1H), 4.91 (AB, 1H), 4.48 (AB3d, 1H), 4.38 (AB3 d, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.00-1.90 (m, 21H), 0.67 (s, 3H).
LC-MS: rt = 2.22 min, m/z = 428.3 [M+H]<+>
Primer 47. Sinteza jedinjenja SA-33
[0240]
[0241] U suspenziju K2CO3(119 mg, 0.86 mmol) u THF (5 mL) dodat je 4-(metilsulfonil)-1H-pirazol (63 mg, 0.43 mmol) i reaktant SC-SS (180 mg, 0.43 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Rezidualna smeša je sipana u 20 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova SA-33 kao bela čvrsta supstanca (53 mg, 0.110 mmol, Prinos=25.6 %).<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.02 (AB, 1H), 4.92 (AB, 1H,), 4.48 (AB3d), 4.39 (AB3d, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.00-1.90 (m, 24H), 0.68 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.06 min, m/z = 481.2 [M+H]<+>
Primer 49. Sinteza jedinjenja SA-35
[0242]
[0243] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol (20mg, 0.23 mmol) i SA-AA (36 mg, 0.09 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata,
4
filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SA-35 kao bela čvrsta supstanca (8mg, 21.6%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.53(1H,s), 7.41(1H,s) 6.33 (s,1H), 4.97(AB,1H), 4.88(AB,1H), 2.58(1H, t), 1.00-2.25 (24H, m), 0.88(3H, t), 0.68(s, 3H). LC-MS: rt=2.39min, m/z = 399.4 (M<+>+ 1).
Primer 50. Sinteza jedinjenja SB-1
[0244]
[0245] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) u THF (5 mL) dodat je pirazol (13 mg, 0.18 mmol) i jedinjenje SB (36 mg, 0.09 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC do 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.97 (AB, 1H), 4.87 (AB, 1H), 2.58 (t, 1H), 0.90-2.25 (m, 21 H), 0.69 (s, 3H).
Primer 51. Sinteza jedinjenja SB-2
[0246]
[0247] U rastvor sirovog SB (124.8 mg, 0.314 mmol, teorijska količina) u anhidrovanom THF (3 mL) dodat je 4-cijanopirazol (58.5 mg, 0.628 mmol), a zatim kalijum karbonat (86.8 mg, 0.628 mmol). Rastvor je zagrevan na 50°C u trajanju od 2 časa. Zatim je rastvor razblažen etil acetatom (200 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod (34.6 mg, 0.0845 mmol, ukupan prinos iz dva koraka =27%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.86 (1H, s), 7.82 (1H, s), 5.01 (1H, AB), 4.91 (1H, AB), 2.61 (1H, t), 2.16-2.26 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.00-1.90 (21H, m), 0.68 (3H, s). LCMS: rt = 2.26 min, m/z = 410.2 [M+H]<+>
Primer 52. Sinteza jedinjenja SB-3
[0248]
[0249] U rastvor sirovog reaktanta (374.3 mg, 0.942 mmol, teorijska količina) u anhidrovanom THF (7.5 mL) dodat je 4-metilsulfonil-1H-pirazol (110 mg, 0.754 mmol), a zatim kalijum karbonat (130 mg, 0.942 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C preko noći i zatim je rastvor razblažen dihlorometanom (200 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat =1:3) da bi se dobio sirovi proizvod koji je kontaminiran sa 4-metilsulfonil-1H-pirazolom. Sirovi proizvod je zatim rekristalizovan iz etil acetata da bi se dobio sirovi proizvod (38.4 mg, 0.083 mmol, ukupan prinos iz dva koraka =8.8%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.92 (1H, s), 7.87 (1H, s), 5.02 (1H, AB), 4.91 (1H, AB), 3.14 (3H, s), 2.63 (1H, t), 0.9-2.25 (21H, m), 0.68 (3H, s). LCMS: rt = 2.15 min, m/z = 463.3 [M+H]<+>
Primer 53. Sinteza jedinjenja SB-4
[0250]
[0251] U rastvor sirovog reaktanta (61.1 mg, 0.143 mmol, teorijska količina) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol (97 mg, 1.43 mmol), a zatim kalijum karbonat (198 mg, 1.43 mmol). Rastvor je zagrevan na 50°C preko noći. Zatim je rastvor razblažen etil acetatom (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SB-4 (7 mg, 0.0169 mmol, ukupan prinos iz dva koraka =12%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.55 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.33 (1H, t), 4.97 (1H, AB), 4.88 (1H, AB), 3.39 (3H, s), 3.19 (2H, s), 2.59 (1H, t, J=8.9 Hz), 0.69 (3H, s), 0.60-2.25 (24H, m). LC-MS: rt = 2.31 min, m/z =415.3 [M+H]<+>
Primer 54. Sinteza jedinjenja SB-5
[0252]
[0253] U rastvor sirovog reaktanta (122.6 mg, 0.287 mmol, teorijska količina) u anhidrovanom THF (3 mL) dodat je 4-cijanopirazol (134 mg, 1.435 mmol), zatim kalijum karbonat (198 mg, 1.435 mmol). Rastvor je zagrevan na 60°C preko noći. Zatim je rastvor razblažen etil acetatom (200 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod SB-5 (12.4 mg, 0.0282 mmol, ukupan prinos iz dva koraka =9.8%) i sporedni proizvod (4.2 mg, 0.00955 mmol, ukupan prinos iz dva koraka =3.3%) kao bela čvrsta supstanca. Jedinjenje SB-5<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02 (AB, 1H), 4.90 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.40 (S, 3H), 3.39 (AB, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.61 (t, 1H), 1.00-2.25 (m, 23H), 0.67 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.32 min, m/z =440.2 [M+H]<+>
Primer 55. Sinteza jedinjenja SB-7
[0254]
[0255] U rastvor sirovog reaktanta (368 mg, 0.861 mmol, teorijska količina) u anhidrovanom THF (7.5 mL) dodat je 4-metilsulfonil-1H-pirazol (126 mg, 0.861 mmol), zatim kalijum karbonat (119 mg, 0.861 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C preko noći, zatim je rastvor razblažen dihlorometanom (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat =1:3) da bi se dobio sirovi proizvod koji je kontaminiran 4-metilsulfonil-1H-pirazolom. Sirovi proizvod je zatim rekristalizovan iz etil acetata da bi se dobio čisti proizvod (50 mg, 0.101 mmol, ukupan prinos iz dva koraka =12%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.92 (1H, s), 7.87 (1H, s), 5.02 (1H, AB), 4.91 (1H, AB), 3.39 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.14 (3H, s), 2.63 (1H, t), 0.9-2.25 (21H, m), 0.68 (3H, s). LCMS: rt = 2.13 min, m/z = 493.0 [M+H]<+>
Primer 56. Sinteza jedinjenja SB-8
[0256]
[0257] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) u THF (5 mL) dodat je pirazol (13 mg, 0.18 mmol) i jedinjenje SB-W (36 mg, 0.09 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (15.6 mg, 0.073 mmol, 40.4%).
<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.97 (AB, 1H), 4.87 (AB, 1H), 3.52 (q, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.59 (t, 1H), 0.69 (s, 3H), 0.69-2.25 (m, 24H).
LCMS: Rt = 2.35 min. m/z = 429.4 [M+H]<+>.
Primer 57. Sinteza jedinjenja SB-9
[0258]
[0259] U suspenziju K2CO3(63 mg, 0.46 mmol) u THF (10 mL) dodat je 4-cijanopirazol (43 mg, 0.46 mmol) i jedinjenje SB-W (100 mg, 0.23 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SB-9 kao bela čvrsta supstanca (43.5 mg, 0.095 mmol, 41.7%).<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm7.86 (1H, s), 7.82 (1H, s), 5.01 (1H, AB), 4.91 (1H, AB), 3.53 (2H, q), 3.22 (2H, s), 2.61 (1H, t), 0.67 (3H, s), 0.67-2.25 (24H, m). LCMS: Rt = 2.37 min. m/z = 454.4 [M+H]<+>.
Primer 58. Sinteza jedinjenja SB-10
[0260]
[0261] U suspenziju SB-FF (40 mg, 0.09 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol (30 mg, 0.45 mmol) i K2CO3(60 mg, 0.45mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 15 časova. Rastvor je zatim razblažen etil acetatom (100 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SB-10 kao bela čvrsta supstanca (15 mg, 38% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.99-4.95 (AB, 1H), 4.90-4.87 (AB, 1H), 4.55 (1H, d, 1H), 2.60 (t, 1H), 0.70-2.25 (m, 22H), 0.71 (s, 3H).
Primer 59. Sinteza jedinjenja SB-11
[0262]
[0263] U rastvor sirovog reaktanta SB-FF (50.7 mg, 0.122 mmol, teorijska količina) u anhidrovanom THF (1.5 mL) dodat je 4-cijanopirazol (22.7 mg, 0.244 mmol), zatim kalijum karbonat (33.7 mg, 0.244 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je rastvor razblažen etil acetatom (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod (14.2 mg, 0.0332 mmol, ukupan prinos iz dva koraka =27%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.03-4.87 (m, 2H), 4.62-4.50 (m, 1H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.50-1.20 (m, 15H), 0.70 (s, 3H).
<19>FNMR (376 MHz, CDCl3) δ(ppm): -193.13. LCMS: rt = 2.13 min, m/z = 428.0 [M+H]<+>
Primer 60. Sinteza jedinjenja SB-12
[0264]
1
[0265] U rastvor SB-FF (85 mg, 0.20 mmol) u 2 mL DMF dodat je 4-metil-1H-pirazol (33.6 mg, 0.41 mmol) i K2CO3(84.84 mg, 0.61 mmol). Reakciona smeša je mešana na 28°C u trajanju od 1 časa. Rezultujući rastvor je ugašen vodom (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (15 mLx2). Kombinovani organski slojevi su sušeni i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranom sa (petrol etar/etil acetat = 12/1 do 2/1) da bi se dobio SB-12 (23.1 mg, prinos: 31.6 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SB-12): (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1 H), 7.17 (s, 1H), 4.92-4.75 (m, 2H), 4.66-4.47 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.25-1.99 (m, 6H), 1.91-1.61 (m, 6H), 1.54-1.03 (m, 15H), 0.84-0.74 (m, 1H), 0.70 (s, 3H). LCMS: rt = 1.23 min, m/z = 417.2 [M+H]<+>.
Primer 61. Sinteza jedinjenja SB-13
[0266]
[0267] Smeša SB-FF (100 mg, 0.241 mmol), 1H-pirazol-3-karbonitrila (45 mg, 0.48 mmol), K2CO3(66 mg, 0.48 mmol) i DMF (3 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u fiziološki rastvor (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx2). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću kolone silika gela da bi se dobio SB-13 (30 mg, prinos: 28%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.79-4.97 (m, 2H), 4.47-4.65 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.50-1.20 (m, 15H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.70 (s, 3H). LCMS: rt = 1.23 min, m/z = 428.2 [M+H]<+>.
Primer 62. Sinteza SB-14
[0268]
2
[0269] U rastvor SB-FF (100 mg, 0.24 mmol) u DMF (2 mL) dodat je A1 (55 mg, 0.48 mmol) i K2CO3(100 mg, 0.72 mmol) na 19°C. Reakcija je mešana na 19°C u trajanju od 16 časova. Rezultujuća smeša je sipana u vodu (3 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela (Petrol etar/etil acetat = 10/1 do 3/1) da bi se dobio SB-14 (80 mg, prinos: 74%) kao roze čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.79-4.97 (m, 2H), 4.47-4.65 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19-2.26 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.63-1.92 (m, 5H), 1.35-1.57 (m, 5H), 1.20-1.1.32 (m, 5H), 1.07-1.18 (m, 5H), 0.75-0.91 (m, 1H), 0.71 (s, 3H). LCMS: rt = 1.25 min, m/z = 449.2 [M+H]<+>.
Primer 63. Sinteza SB-15
[0270]
[0271] U rastvor SB-14 (80 mg, 0.19 mmol) u DCM (5 mL) dodat je m-CPBA (90 mg, 0.45 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 2 časa. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaS2O3(5 mL). Rezultujuća smeša je mešana na 20°C u trajanju od 30min, i ekstrahovana sa EtOAc (5 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela (Petrol etar/etil acetat = 1/2) da bi se dobio SB-15 (30 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.87-5.07 (m, 2H), 4.48-4.66 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.17-2.30 (m, 1H), 1.97-2.12 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 6H), 1.45-1.55 (m, 3H), 1.05-1.40 (m, 12H), 0.80-0.91 (m, 1H), 0.71 (s, 3H). LCMS: rt = 0.85 min, m/z = 481.2 [M+H]<+>.
Primer 66. Sinteza jedinjenja SB-18
[0272]
[0273] U rastvor sirovog reaktanta SC-O (62 mg, 0.150 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol (20.4 mg, 0.30 mmol), a zatim kalijum karbonat (41.5 mg, 0.30 mmol). Rastvor je zagrevan na 50°C preko noći. Zatim je rastvor razblažen etil acetatom (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SB-18 (10 mg, 0.0251 mmol, Prinos=17%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.55 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.97 (1H, AB), 4.89 (1H, AB), 2.59 (1H, t), 2.20 (1H, dd), 0.60-2.05 (22H, m), 0.69 (3H, s).
Primer 67. Sinteza SB-19
[0274]
[0275] U rastvor jedinjenja SC-Y (60mg, sirov) u suvom THF (2 mL) dodat je kalijum karbonat (100 mg) i 1H-pirazol (60 mg, 0.09mmol). Reakciona smeša je mešana na
4
temperaturi sredine u trajanju od 16 časova, i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova SB-19 (7mg, 12%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.54 (1H, d), 7.41 (1H, d), 6.33 (1H, t), 4.96 (1H, AB), 4.88 (1H, AB), 3.33 (3H, s), 3.04 (1H,s), 2.58 (1H, t), 0.60-2.20 (22H, m), 0.68 (3H, s).
Primer 68. Sinteza jedinjenja SB-20
[0276]
[0277] U rastvor sirovog reaktanta SC-II (100 mg, 0.241 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je 3H-pirazol (82 mg, 1.2 mmol), zatim kalijum karbonat (170 mg, 1.2 mmol) i rastvor je zagrevan na 60°C u trajanju od 2 časa. Zatim je reakciona smeša razblažena etil acetatom (100 mL). Rezultujući rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SB-20 (24 mg, 0.06 mmol, Prinos=25%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.55 (1H, d), 7.41 (1H, d), 6.33 (1H, t), 4.95 (1H, AB), 4.89 (1H, AB), 2.59 (1H, t), 0.69 (3H, s), 0.69-2.25 (24H, m). LCMS: rt=2.46 min, m/z=399.2 [M+H]<+>
Primer 69. Sinteza jedinjenja SB-21
[0278]
[0279] U rastvor sirovog reaktanta SC-II (100 mg, 0.241 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol-4-karbonitril (112 mg, 1.2 mmol), zatim kalijum karbonat (170 mg, 1.2 mmol) i rastvor je zagrevan na 60°C u trajanju od 2 časa. Zatim je reakciona smeša razblažena etil acetatom (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SB-21 (46 mg, 0.109 mmol, Prinos=45%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.86 (1H, s), 7.81 (1H, s), 5.00 (1H, AB), 4.92 (1H, AB), 2.61 (1H, t), 0.67 (3H, s), 0.67-2.25 (24H, m).
LCMS: rt=2.47 min, m/z=424.2 [M+H]<+>
Primer 70. Sinteza jedinjenja SB-22
[0280]
[0281] U rastvor sirovog reaktanta SC-ZZ (100 mg, 0.241 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je 1H-pirazol-4-karbonitril (112 mg, 1.2 mmol), a zatim kalijum karbonat (170g, 1.2 mmol). Rastvor je zagrevan na 60°C u trajanju od 2 časa, zatim je rastvor hlađen do sobne temperature i razblažen etil acetatom (100 mL). Rezultujući rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SB-22 (38 mg, 0.09mmol, Prinos=38%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.86 (1H, s), 7.81 (1H, s), 5.87 (2H, d),5.02 (1H, AB), 4.90 (1H, AB), 4.17 (2H, d), 2.61 (1H, t), 0.70-2.25 (22H, m), 0.68 (3H, s). LCMS: rt=2.24min, m/z=428 [M+H]<+>
Primer 71. Sinteza SB-23
[0282]
[0283] U suspenziju K2CO3(19 mg, 0.14 mmol) u THF (5 mL) dodat je pirazol (10 mg, 0.14 mmol) i jedinjenje SB (30 mg, 0.07 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SB-23 kao bela čvrsta supstanca (19.3 mg, 66%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.55 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.97 (AB, 1H), 4.88 (AB, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.59 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 0.69 (s, 3H), 0.60-2.20 (m, 24H).
LCMS: Rt = 2.27 min. m/z = 403.2 [M+H]<+>.
Postupci analize
[0284] Jedinjenja koja su ovde data mogu biti procenjivana upotrebom različitih analiza; čiji primeri su opisani u daljem tekstu.
Inhibicija TBPS vezivanja steroidom
[0285] Opisane su analize vezivanja [35S]-t-butilbiciklofosforotionata (TBPS) upotrebom kortikalnih membrana mozga pacova u prisustvu 5 µM GABA (Gee et al, J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol.1989, 35, 189-194).
[0286] Ukratko, korteksi su brzo uklonjeni posle dekapitacije Sprague-Dawley pacova (200-250 g) anesteziranih ugljen dioksidom. Korteksi su homogenizovani u 10 zapremina ledenohladne 0.32 M saharoze upotrebom staklenog/teflonskog homogenizatora i centrifugirani na 1500 x g u trajanju od 10 min na 4°C. Rezultujući supernatanti su centrifugirani na 10,000 x g u trajanju od 20 min na 4°C da bi se dobili P2 talozi. P2 talozi su resuspendovani u 200 mM NaCl/50 mM Na-K fosfatnom pH 7.4 puferu i centrifugirani na 10,000 x g u trajanju od 10 min na 4°C. Ovaj postupak ispiranja je ponovljen dva puta i talozi su resuspendovani u 10 zapremina pufera. Alikvote (100 µL) suspenzija membrane su inkubirane sa 3 nM [<35>S]-TBPS i 5 µL alikvote test leka rastvorene su u dimetil sulfoksidu (DMSO) (krajnja 0.5%) u prisustvu 5 µM GABA. Inkubacija je dovela do krajnje zapremine od 1.0 mL sa puferom. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu 2 µM neobeleženog TBPS iu bilo je u opsegu od 15 do 25 %. Posle 90 min inkubacije na sobnoj temp., analize su završene filtracijom kroz filtere od staklenih vlakana (Schleicher and Schuell br. 32) upotrebom uređaja za sakupljanje ćelija (Brandel) i isprane tri puta ledeno-hladnim puferom. Radioaktivnost vezana za filter je merena pomoću tečne scintilacione spektrometrije. Srednja vrednost aproksimacije nelinearne krive ukupnih podataka za svaki lek izvedena je za svaku koncentraciju upotrebom Prism (GraphPad). Podaci su aproksimirani prema modelu parcijalne umesto pune inhibicije ako je zbir kvadrata značajno niži pomoću F-testa. Slično, podaci su aproksimirani prema dvokomponentnom modelu umesto jednokomponentnom modelu inhibicije ako je zbir kvadrata značajno niži pomoću F-testa. Koncentracija test jedinjenja koja proizvodi 50% inhibicije (IC50) specifičnog vezivanja i maksimalan stepen inhibicije (Imax) određene su za pojedinačne eksperimente sa istim modelom korišćenim za ukupne podatke i zatim su izračunate srednje vrednosti ± SEM pojedinačnih eksperimenata. Pikrotoksin služi kao pozitivna kontrola za ove studije jer je pokazano da snažno inhibira vezivanje TBPS.
[0287] Različita jedinjenja su ili mogu biti ispitivana za određivanje njihovog potencijala kao modulatora [<35>S]-TBPS vezivanja in vitro. Ove analize su ili mogu biti izvedene u skladu sa gore razmatranim postupcima.
„Patch clamp“ elektrofiziologija rekombinantnih α1β2γ2 i α4β3δ GABAAreceptora [0288] Ćelijska elektrofiziologija je korišćena za merenje farmakoloških osobina naših modulatora GABAAreceptora u heterolognim ćelijskim sistemima. Svako jedinjenje je testirano za njegovu sposobnost da utiče na GABA posredovane struje na submaksumalnoj dozi agonista (GABA EC20= 2µM). LTK ćelije su stabilno transficirane sa α1β2γ2 subjedinicama GABA receptora i CHO ćelije su prolazno transficirane sa α4β3δ subjedinicama preko postupka lipofektamina. Ćelije su pasažirane na konfluenci od oko 50-80% i zatim zasejane na 35mm sterilne posude za kulturu koje sadrže 2 ml kompletnog medijuma kulture bez antibiotika ili antimikotika. Konfluentni klasteri ćelija su električno spojeni (Pritchett et al., Science, 1988, 242, 1306-1308.). Kako odgovori u udaljenim ćelijama nisu adekvatno određeni metodom fiksacije voltažom i zbog neodređenosti o stepenu kuplovanja (Verdoorn et al., Neuron 1990, 4, 919-928.), ćelije su kultivisane na gustini koja omogućava beleženje pojedinačnih ćelija (bez vidljivih veza sa drugim ćelijama).
[0289] Struje celih ćelija su merene sa HEKA EPC-10 amplifikatorima upotrebom PatchMaster softvera ili upotrebom QPatch platforme visokog prolaza (Sophion). Rastvor za kupanje za sve eksperimente sadržao je (u mM): NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl21.8 mM, MgCl21 mM, HEPES 10 mM, D-glukozu 10 mM, pH (NaOH) 7.4. U nekim slučajevima 0.005% kremofor je takođe dodat. Intracelularni (pipeta) rastvor sadržao je: KCl 130 mM, MgCl21 mM, Mg-ATP 5mM, HEPES 10 mM, EGTA 5mM, pH 7.2. U toku eksperimenata, ćelije i rastvori su održavani na sobnoj temperaturi (19°C - 30°C). Za ručna „patch clamp“ merenja, posude za ćelijsku kulturu su postavljene na držaču posude mikroskopa i kontinuirano perfuzirane (1 ml/min) sa rastvorom za kupanje. Posle formiranja Gigaohm pečata između „patch“ elektroda i ćelije (opseg otpora pipete: 2.5 MΩ - 6.0 MΩ; opseg otpora pečata: >1 GΩ) ćelijska membrana kroz vrh pipete je probušena da bi se osigurao električni pristup unutrašnjosti ćelije („patch“ konfiguracija cele ćelije). Za eksperimente koji koriste Qpatch sistem, ćelije su prebačene kao suspenzija u QPatch sistem u rastvor za kupanje i izvedena su automatska beleženja cele ćelije.
[0290] Fiksacije voltaže izvedene su u ćelijama na potencijalu održavanja od -80 mV. Za analizu test artikala, GABA receptori su stimulirani pomoću 2 µM GABA posle sekvencijalne pre-inkubacije rastućih koncentracija test artikla. Trajanje preinkubacije bilo je 30 s i trajanje GABA stimulusa bilo je 2s. Test artikli su rastvoreni u DMSO da bi se formirali stok rastvori (10mM). Test artikli su razblaženi do 0.01, 0.1, 1 i 10 µM u rastvoru za kupanje. Sve koncentracije test artikala su testirane na svakoj ćeliji. Potencijacija relativnog procenta je definisana kao pik amplitude kao odgovor na GABA EC20u prisustvu test artikla podeljen sa pikom amplituda kao odgovor samo na GABA EC20, pomnoženo sa 100.
Gubitak refleksa ispravljanja kod pacova
[0291] Farmakokinetika plazme i kvalitativna procena sedacije dobijeni su kod mužjaka Sprague Dawley pacova prema sledećem postupku. Pacovi su dozirani intravenskom bolus dozom (60 sekundi) preko dorzalne vene stopala u dozama u opsegu od 5 do 15 mg/kg u odgovarajućem vehikulumu. U cilju procene sedacije, pacovi su pažljivo zadržani rukom u lateralnom položaju za primenu doze. Ako je zabeležen smanjeni mišićni tonus u toku primene doze, zadržavanje je postepeno smanjeno. Ako životinja nije mogla da se vrati u uspravni položaj, vreme je beleženo kao početak gubitka refleksa uspravljanja (LRR). U slučaju da se LRR nije javio u toku doziranja, životinje su zatim procenjivane u intervalima od 5 minuta njihovim postavljanjem u dorzalni ležeći položaj. Tromo ili nekompletno uspravljanje dva puta uzastopno u roku od intervala od 30 sekundi kvalifikuje se kao gubitak refleksa uspravljanja. Posle početka LRR, životinje su procenjivane svakih 5 minuta na isti način. Oporavak refleksa uspravljanja je definisan kao sposobnost pacova da se potpuno uspravi unutar 20 sekundi od njegovog postavljanja u dorzalni ležeći položaj. Trajanje LRR je definisano kao vremenski interval između LRR i povratka refleksa uspravljanja.
Akutni PTZ postupak
[0292] Antikonvulzivni efekat test jedinjenja je procenjivan u analizi konvulzije indukovane pentilentetazolom kod miševa slično postupcima opisanim u Giardina & Gasior (2009) Curr Protoc Pharmacol., Chapter 5. Mužjaci CD-1 miševa su smešteni u grupe od po pet pod kontrolisane uslove (temperatura od 22±2°C i 12:12 ciklus svetlosti-mraka, svetlo je uključeno u 8:00 pre podne) i voda i hrana su bile dostupne po slobodnom izboru. Miševi su smešteni 1 nedelju pre bihejvioralnog testiranja, kada su imali telesnu težinu 25-35g. Pentilentetrazol (PTZ, Sigma) je rastvoren u sterilnom 0.9% fiziološkom rastvoru u koncentraciji od 12 mg/mL za subkutanu primenu. Test jedinjenja su formulisana i primenjena preko oralne gavaže ili intraperitonealne injekcije u unapred određenoj vremenskoj tački (tipično 30 ili 60 minuta) pre PTZ injekcije. Svi rastvori su sveže pripremljeni i davani su u zapremini od 10ml/kg telesne težine.
[0293] Miševi su aklimatizovani na test sobu u trajanju od najmanje 30 min pre primene jedinjenja. Miševi su randomizovani u najmanje četiri test grupe (vehikulum i najmanje tri doze test jedinjenja) sa 10 miševa po grupi. Posle primene jedinjenja, miševi su posmatrani za kvalitativnu procenu sedacije za unapred određenu vremensku tačku (30 ili 60 minuta). Posle vremena prethodnog tretmana lekom miševi su injektirani s.c. sa PTZ (120 mg/kg). Neposredno posle PTZ injekcije, miševi su pojedinačno postavljeni u komore za posmatranje (25x15x15cm) i uključen je tro-kanalni tajmer. Svaki miš je kontinuirano posmatran u trajanju od 30 min i sledeća ponašanja su beležena od strane posmatrača koji nisu znali tretmane: 1) latencija do kloničnih konvulzija koje traju 3 sek. i praćene su odsustvom refleksa uspravljanja 2) latencija do tonične konvulzije, okarakterisana rigidnom ekstenzijom sva četiri ekstremiteta koja je prešla ugao od 90 stepeni sa telom 3) latencija do smrti 4) broj kloničnih i toničnih konvulzija. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± S.E.M i „oneway“ analiza varijanse sa Dunnett-ovim ili Bonferroni-evim post-hoc testom je korišćena za detekciju značajnih razlika u latenciji i broju između grupe koja je primila vehikulum i grupe koja je primila dozu. p vrednosti <0.05 se smatraju statistički značajnim.
Tabela 1. TBPS vezivanje ilustrativnih jedinjenja.
1
[0294] Za Tabelu 1: TBPS: A" označava IC50<10 nM, "B" označava IC5010 do <50 nM, "C" označava IC5050 nM do <100 nM, "D" označava IC50100 nM do <500 nM i "E" označava IC50veću od ili jednaku 500 nM.
Tabela 2. Elektrofiziološka evaluacija ilustrativnih jedinjenja na GABAA-R
[0295] Za Tabelu 2, EC50: "A" označava EC50<100 nM, "B" označava EC50100 do manje od ili jednako 500 nM, "C" označava EC50>500 nM do 1000 nM, "D" označava IC50>1000 nM do 2000 nM, i "E" označava EC50>2000 nM. Emax: "A" označava Emax od 0 do 500, "B" označava Emax od >500 do 1000, "C" označava Emax od >1000.
Tabela 3. Elektrofiziološka procena ilustrativnih jedinjenja na GABAA-R.
2
[0296] Za Tabelu 3. % Efikasnost GABAAreceptora α1β2γ2 i α4β3δ: "A" 10-100, "B" >100-500, "C" >500; D označava da podaci nisu dostupni ili nisu određeni.
Tabela 4. Gubitak refleksa uspravljanja (pacov IV, 5 mpk)
Tabela 5. Minimalne efikasne antikonvulzivne doze su definisane kao najniža doza koja značajno smanjuje latenciju do toničnih konvulzija kod miševa tretiranih sa PTZ
4

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju poremećaja raspoloženja kod humanog subjekta.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, poremećaj raspoloženja je depresija.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što, jedinjenje je za oralnu, subkutanu, intravensku, ili intramuskularnu primenu.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što, jedinjenje je za oralnu primenu.
  5. 5. Jedinjenje formule
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u ublažavanju ili prevenciji PMS ili PND kod humanog subjekta.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što, jedinjenje je za oralnu, subkutanu, intravensku ili intramuskularnu primenu.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što, jedinjenje je za oralnu primenu.
  8. 8. Jedinjenje formule
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u pozitivnoj ili negativnoj modulaciji GABAAreceptora kod humanog subjekta.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što, jedinjenje utiče na GABAAreceptor na pozitivan način.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 8 ili 9, naznačeno time što, humani subjekat ima poremećaj raspoloženja.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što, poremećaj raspoloženja je depresija.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 8 do 10, naznačeno time što, jedinjenje je za oralnu, subkutanu, intravensku ili intramuskularnu primenu.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što, jedinjenje je za oralnu primenu.
RS20211106A 2013-04-17 2014-04-17 19-nor c3,3-disupstituisani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu RS62312B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013074323 2013-04-17
EP18203320.9A EP3498725B1 (en) 2013-04-17 2014-04-17 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62312B1 true RS62312B1 (sr) 2021-09-30

Family

ID=51730809

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211106A RS62312B1 (sr) 2013-04-17 2014-04-17 19-nor c3,3-disupstituisani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu
RS20190136A RS58297B1 (sr) 2013-04-17 2014-04-17 19-nor c3,3-disupstituisani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190136A RS58297B1 (sr) 2013-04-17 2014-04-17 19-nor c3,3-disupstituisani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (29)

Country Link
US (6) US9512165B2 (sr)
EP (4) EP4640277A3 (sr)
JP (7) JP6470258B2 (sr)
KR (4) KR102396328B1 (sr)
CN (4) CN113527400B (sr)
AU (5) AU2014256229B2 (sr)
BR (1) BR112015026380A8 (sr)
CA (1) CA2909545A1 (sr)
CY (2) CY1121228T1 (sr)
DK (3) DK3498725T3 (sr)
ES (3) ES2709434T3 (sr)
FI (1) FIC20260008I1 (sr)
FR (1) FR26C1007I1 (sr)
HR (2) HRP20190232T1 (sr)
HU (2) HUE041369T2 (sr)
IL (5) IL310348B1 (sr)
LT (3) LT2986623T (sr)
MX (3) MX395023B (sr)
NO (1) NO2026015I1 (sr)
PL (2) PL3498725T3 (sr)
PT (2) PT3498725T (sr)
RS (2) RS62312B1 (sr)
RU (1) RU2675855C2 (sr)
SG (2) SG10201802389SA (sr)
SI (2) SI2986623T1 (sr)
SM (2) SMT202100509T1 (sr)
TR (1) TR201901745T4 (sr)
WO (1) WO2014169833A1 (sr)
ZA (1) ZA201507740B (sr)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7858609B2 (en) 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
EP2806877B2 (en) 2012-01-23 2025-01-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations comprising a complex of allopregnanolone and sulfobutyl ether beta-cyclodextrin
WO2013139861A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Luc Montagnier Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders
CA2882708A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
SI3021852T1 (sl) 2013-07-19 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
AU2014308621C1 (en) 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN117024501A (zh) 2014-10-16 2023-11-10 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns障碍的组合物和方法
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
CN104558092B (zh) * 2014-12-29 2017-01-18 北京理工大学 一种甾体皂苷化合物及其制备方法和用途
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
EP4155314A1 (en) 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
AR105044A1 (es) 2015-06-18 2017-08-30 Sage Therapeutics Inc Soluciones de esteroides neuroactivos y sus métodos de uso, recipiente
CN104910236B (zh) * 2015-06-26 2016-08-17 西北农林科技大学农药研究所 吡唑基甾体衍生物及其制备方法、用途
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
KR20240157128A (ko) 2016-03-08 2024-10-31 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP3481387A4 (en) 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
EP3504189A1 (en) * 2016-08-23 2019-07-03 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
EP3612186A1 (en) * 2017-04-18 2020-02-26 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Sustained release injectable neurosteroid formulations
KR20200011946A (ko) * 2017-06-01 2020-02-04 수미토모 케미칼 컴퍼니 리미티드 복소환 화합물 및 그것을 함유하는 조성물
WO2019051264A1 (en) * 2017-09-07 2019-03-14 Sage Therapeutics, Inc. NEUROACTIVE STEROIDS AND METHODS OF USE
CA3075872A1 (en) * 2017-09-14 2019-03-21 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof
US20210228596A1 (en) * 2017-10-12 2021-07-29 Sage Therapeutics, Inc. Method of treating cns disorders with neurosteroids and gabaergic compounds
MA51046A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
MX2020006599A (es) * 2017-12-22 2020-11-06 Sage Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central.
BR112020012761A2 (pt) 2017-12-22 2021-02-17 Sage Therapeutics, Inc. composições e métodos para o tratamento de distúrbios do snc
TW201930269A (zh) * 2018-01-12 2019-08-01 美商賽吉醫療公司 用於治療cns病症之組合物及方法
WO2019154257A1 (zh) * 2018-02-11 2019-08-15 江苏豪森药业集团有限公司 一种甾族类衍生物调节剂及其制备方法和应用
EP3750909B1 (en) * 2018-02-11 2025-03-05 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Steroid derivative regulators, method for preparing the same, and uses thereof
CA3103421A1 (en) * 2018-06-12 2019-12-19 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21 -n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof
CN111040015B (zh) * 2018-10-15 2022-03-18 南京诺瑞特医药科技有限公司 19-去甲-c21取代类固醇衍生物
CN109503694A (zh) * 2018-11-21 2019-03-22 苏州闻天医药科技有限公司 一种新型gabaa受体调节剂及其用途
KR20250174100A (ko) 2018-12-05 2025-12-11 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드 및 이의 사용 방법
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
MX2021007142A (es) 2018-12-17 2021-08-11 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
CN115651054B (zh) * 2019-01-08 2024-06-21 成都康弘药业集团股份有限公司 甾体类化合物、用途及其制备方法
CN113301901B (zh) * 2019-01-14 2022-09-09 北京轩义医药科技有限公司 四唑啉酮取代的类固醇及其用途
CN111454318A (zh) * 2019-01-20 2020-07-28 浙江易众化工有限公司 抗抑郁药物sage-217的晶型及其制备方法
CN111770915A (zh) * 2019-01-31 2020-10-13 深圳仁泰医药科技有限公司 γ-氨基丁酸调节剂的晶型X及其制备方法和应用
MX2021013695A (es) 2019-05-10 2022-01-26 Brii Biosciences Inc Composición farmacéutica que contiene brexanolona, ganaxolona y zuranolona y usos de esta.
WO2020242772A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of sage-217 and processes for preparation thereof
SG11202112391UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and compositions thereof
JP7754725B2 (ja) * 2019-06-27 2025-10-15 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を治療するための組成物及び方法
CN114729000A (zh) 2019-06-27 2022-07-08 萨奇治疗股份有限公司 用于治疗cns病症的化合物
CA3143509A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
JP7754799B2 (ja) 2019-08-05 2025-10-15 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン
CN118027131A (zh) * 2019-08-07 2024-05-14 上海翰森生物医药科技有限公司 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型
JP2022552788A (ja) * 2019-09-30 2022-12-20 アテネン セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｇａｂａａレセプターのサブタイプを優先的に増強する組成物およびその使用方法
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
KR20220112803A (ko) * 2019-12-05 2022-08-11 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-nor c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
EP4125921A1 (en) * 2020-03-25 2023-02-08 Sage Therapeutics, Inc. Use of agents for treatment of respiratory conditions
KR20230041049A (ko) * 2020-07-20 2023-03-23 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드의 제형 및 이의 사용 방법
KR20230136599A (ko) * 2021-01-28 2023-09-26 세이지 테라퓨틱스, 인크. 성 기능장애의 치료를 위한 신경활성 스테로이드의용도
US20240245711A1 (en) * 2021-03-17 2024-07-25 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for the treatment of major depressive disorder
WO2022232504A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21 -n-pyrazolyl steroid for use in treating major depressive disorder and postpartum depression
EP4329769A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for use in treating major depressive disorder and postpartum depression in a lactating female
IL315023A (en) 2022-02-16 2024-10-01 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids for treatment of cns-related disorders
WO2023163879A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of gastrointestinal diseases or conditions
JP2025538551A (ja) 2022-11-21 2025-11-28 セージ セラピューティクス， エルエルシー 負のｎｍｄａ調節化合物及びその使用方法
JP2026509303A (ja) 2023-03-14 2026-03-17 キュリア、スペイン、エセ、ア、ウ ３アルファ－ヒドロキシ－３ベータ－アルキルステロイドを調製するための方法および中間体
EP4711377A1 (en) 2023-05-11 2026-03-18 Shujing Biopharma Co., Ltd Steroid compound, preparation method therefor, and use thereof
WO2026055127A2 (en) 2024-09-04 2026-03-12 Sage Therapeutics, Inc., A Wholly Owned Subsidiary Of Supernus Pharmaceuticals, Inc. Process for producing a gaba receptor modulator

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856415A (en) 1957-11-13 1958-10-14 Searle & Co 3,19-dihydroxy-5-androstene derivatives
FR1380417A (fr) 1962-05-15 1964-12-04 Roussel Uclaf Nouveaux androstanyl-pyrazoles et procédé de préparation
NL297205A (sr) * 1962-08-28
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
US3169134A (en) 1963-03-21 1965-02-09 Searle & Co 2, 3-oxygenated-17alpha-methyl-5alpha-androstan-17beta-ols
US3511860A (en) * 1966-09-26 1970-05-12 Syntex Corp Synthesis of 19-nor and ring a aromatic steroids and intermediates therefor
NL6801449A (sr) * 1968-02-01 1969-08-05
BE754111A (fr) 1969-07-29 1971-01-29 Upjohn Co Nouveaux 7alpha- et 7beta-methyl-3alpha,5alpha- cycloandrostanes et composes analogues 19-nor et leur procede de preparation
GB1434919A (en) 1972-06-15 1976-05-12 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy androstanes
GB1380246A (en) 1970-12-17 1975-01-08 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy-androstanes and esters thereof
US3943124A (en) 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
GB1430942A (en) 1972-05-05 1976-04-07 Glaxo Lab Ltd 21-substituted 3alpha-hydroxy pregnanes
US3983111A (en) 1972-05-05 1976-09-28 Glaxo Laboratories Limited Steroidal anaesthetics of the pregnane and 19-norpregnane series
GB1436324A (en) 1972-05-12 1976-05-19 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes
ES432106A1 (es) 1973-11-30 1976-11-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de d-homo-20-cetopregna- nos.
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
DE2438020A1 (de) 1974-08-05 1976-02-26 Schering Ag 18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung
IL48628A0 (en) 1974-12-23 1976-02-29 Schering Ag D-homo-20-keto-pregnanes and process for their manufactur
DE2526373C2 (de) 1975-06-11 1983-11-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von &Delta;&uarr;9&uarr;&uarr;(&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;)&uarr;-5&alpha;-20-Ketosteroiden
GB1570394A (en) 1976-01-06 1980-07-02 Glaxo Lab Ltd 11-acyloxy-3-hydroxy steroids
US4192871A (en) 1976-01-06 1980-03-11 Glaxo Laboratories Limited Chemical compounds
GB1581234A (en) 1976-04-05 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a - amino - 3a - hydroxysteroids
DE2632677A1 (de) 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
GB1581235A (en) 1977-04-04 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a-amino-3a-hydroxy-steroids
US4389345A (en) 1981-10-09 1983-06-21 G.D. Searle & Co. 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs
US4495102A (en) 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5319115A (en) 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
US5120723A (en) 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0603312A4 (en) 1991-09-13 1995-06-07 Cocensys Inc NEW GABA A RECEPTOR WITH STEROID BINDING POINTS.
DE4232681C2 (de) 1992-09-29 1994-11-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE69435286D1 (de) 1993-05-24 2010-05-20 Purdue Pharma Ltd Verfahren und zusammensetzungen zum hervorrufen von schlaf
CZ300694A3 (en) 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0656365B1 (en) 1993-12-02 1997-04-09 Akzo Nobel N.V. Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives
US5567830A (en) 1994-02-14 1996-10-22 Cocensys, Inc. Process for synthesis of acetylenic carbinols
ES2296594T3 (es) 1994-02-14 2008-05-01 Euro-Celtique S.A. Androstanos y pregnanos para la modulacion alosterica del receptor de gaba.
US5939545A (en) 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
AU3125695A (en) 1994-07-21 1996-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Neurologically active aminosteroids
US5792757A (en) * 1994-08-04 1998-08-11 Pherin Pharmaceuticals 19-nor-pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function
NZ298567A (en) 1994-11-23 2000-01-28 Cocensys Inc Androstane and pregnane derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treatment
ATE284895T1 (de) * 1995-06-06 2005-01-15 Euro Celtique Sa Neuroaktive steroide der androstan- und pregnanreihe
WO1998005337A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US5994334A (en) 1997-02-05 1999-11-30 University Of Maryland Androgen synthesis inhibitors
US5935545A (en) 1997-07-11 1999-08-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing an aqueous solution comprising ferric chloride
UA73736C2 (en) * 1999-04-29 2005-09-15 Euro Celtic S A Method for alleviating or preventing insomnia and inducing anesthesia
US7018406B2 (en) 1999-11-17 2006-03-28 Corevalve Sa Prosthetic valve for transluminal delivery
DE60111304T2 (de) 2000-02-18 2005-11-10 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von steroid-derivaten
US6855836B2 (en) 2000-10-26 2005-02-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
ES2287184T3 (es) 2000-11-03 2007-12-16 Washington University Estructuras aromaticas modificadas con sustituyentes hidroxi-, que tienen actividad citoprotectora.
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
PL378577A1 (pl) 2003-03-24 2006-05-02 Sterix Limited Pochodne estrogenu jako inhibitory sulfatazy steroidowej
WO2005000869A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Washington University Neuroactive 13,24-cyclo-18,21-dinorcholanes and structurally-related pentacyclic steroids
WO2005051972A1 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
WO2005105822A2 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Euro-Celtique S.A. 3-alpha-hydroxy 21-n- heteroaryl-pregnane derivatives for modulation of brain excitability and a process for the production thereof
CA2578789A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
US8604011B2 (en) 2004-09-27 2013-12-10 The Regents Of The University Of California Therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
EP2471536A1 (en) 2004-09-29 2012-07-04 Harbor BioSciences, Inc. Steroid analogs and characterization and treatment methods
US8030298B2 (en) * 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors
ATE538797T1 (de) 2005-06-09 2012-01-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische zusammensetzungen mit neuroaktivem steroid und verwendungen davon
CN100362013C (zh) * 2006-03-16 2008-01-16 中国科学院上海有机化学研究所 一类c22-羰基甾体化合物、合成方法及其用途
JP2009532471A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニル−３−ヘテロシクリルインダゾール誘導体
CN101506221B (zh) * 2006-09-19 2012-09-12 索尔瓦药物有限公司 雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途
US20090203658A1 (en) 2007-01-08 2009-08-13 Duke University Neuroactive steroid compositions and methods of use therefor
DE102007027636A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
CA2698172C (en) 2007-06-15 2014-02-18 Cook, Kevin M. Androstane and pregnane steroids with potent allosteric gaba receptor chloride ionophore modulating properties
GB0711948D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
CN101412742B (zh) 2007-10-19 2013-07-31 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
KR100958286B1 (ko) * 2007-11-15 2010-05-19 한국과학기술원 ａ１Ｇ Ｔ―타입 칼슘 채널을 억제하여 본태성 진전증을예방 및 치료하는 방법
US20090264443A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
CN101624414B (zh) 2008-07-07 2013-02-13 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
CZ2008434A3 (cs) 2008-07-10 2009-12-09 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v. v. i. Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití
WO2010054158A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Steroid modulators of glucocorticoid receptor
US20110152840A1 (en) 2009-12-23 2011-06-23 Drugtech Corporation Methods for reducing the occurrence of preterm delivery and other pregnancy-related conditions
US20130303500A1 (en) 2010-07-30 2013-11-14 Medexis S.A. Compounds and methods for treating neoplasia
CN103347525A (zh) 2010-12-15 2013-10-09 哈博生物科学公司 制备3α-氧取代的甾族化合物的方法及化合物
CZ201181A3 (cs) 2011-02-15 2012-09-12 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. Deriváty pregnanolonu substituované v poloze 3alfa kationickou skupinou, zpusob jejich výroby, jejich použití a prostredek je obsahující
US9457033B2 (en) 2011-02-15 2016-10-04 Socpra Sciences Et Genie, S.E.C. Steroid alkaloids and uses thereof as antimicrobial agents against electron transport-deficient microbes and as potentiators for antimicrobial agents against pathogenic bacteria
US9388210B2 (en) 2011-02-25 2016-07-12 Washington University Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
US9851309B2 (en) 2011-03-23 2017-12-26 Satoshi Watabe Ultra-high-sensitive assay of protein and nucleic acid and kit, and novel enzyme substrate
JP2014521662A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしての新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド
CA2848212C (en) * 2011-09-08 2022-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
EP2806877B2 (en) 2012-01-23 2025-01-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations comprising a complex of allopregnanolone and sulfobutyl ether beta-cyclodextrin
US20150175651A1 (en) 2012-06-15 2015-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
NZ734451A (en) 2012-06-19 2018-12-21 Intercept Pharmaceuticals Inc Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
US20140050789A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The Regents Of The University Of California Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids
CA2882708A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
WO2014058736A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Washington University Neuroactive 19-alkoxy-17(20)-z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
ES3056529T3 (en) 2012-11-09 2026-02-23 Drawbridge Pharmaceuticals Pty Ltd Neuroactive steroids and their use to facilitate neuroprotection
AU2013352141B2 (en) 2012-11-30 2018-04-05 The Regents Of The University Of California Anticonvulsant activity of steroids
HUE039057T2 (hu) 2012-12-18 2018-12-28 Univ Washington Kezelési eljárásokban alkalmazható neuroaktív 19-alkoxi-17-szubsztituált szteroidok
US8939545B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Eastman Kodak Company Inkjet printing with managed airflow for condensation control
WO2014108808A2 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Henry James Lorne Pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of trauma-induced neuropathology and neurodegeneration
CA2831054C (en) 2013-01-09 2016-08-30 Sapna Life Sciences Corp. Formulations, and methods for their use in treatment of neuropathology and neurodegeneration as a result of traumatic injury
GB201302368D0 (en) 2013-02-11 2013-03-27 Univ Bath Compound
US9512170B2 (en) 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9562026B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
SI3021852T1 (sl) 2013-07-19 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
AU2014308621C1 (en) 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
ES2805598T3 (es) 2014-05-29 2021-02-12 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2016036724A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Texas A&M University System Method of treating organophosphate intoxication
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN117024501A (zh) 2014-10-16 2023-11-10 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns障碍的组合物和方法
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
CN105985396A (zh) 2015-02-16 2016-10-05 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物
EP4155314A1 (en) 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3280420B1 (en) 2015-04-10 2024-03-27 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
AR105044A1 (es) 2015-06-18 2017-08-30 Sage Therapeutics Inc Soluciones de esteroides neuroactivos y sus métodos de uso, recipiente
UY36741A (es) 2015-06-21 2016-12-30 Prevacus Inc Compuesto de esteroide c-20, sus composiciones y usos para tratar la lesión cerebral traumática (tbi), que incluye las conmociones cerebrales
CA2998134A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Viewpoint Therapeutics, Inc. Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
MA43284A (fr) 2015-11-20 2018-09-26 Sage Therapeutics Inc Composés et leurs méthodes d'utilisation
KR20240157128A (ko) 2016-03-08 2024-10-31 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP3504189A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN108727453A (zh) 2017-04-20 2018-11-02 华东理工大学 新型pd-1抑制剂及其应用
WO2019018119A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Pairnomix, Llc METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI
US11285139B2 (en) 2017-08-31 2022-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of CNS conditions
WO2019051264A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Sage Therapeutics, Inc. NEUROACTIVE STEROIDS AND METHODS OF USE
US20200276209A1 (en) 2017-09-11 2020-09-03 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
CA3075872A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof
MY204493A (en) 2017-11-10 2024-08-30 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disorders
MA51046A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
MX2020006599A (es) 2017-12-22 2020-11-06 Sage Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central.
BR112020012761A2 (pt) 2017-12-22 2021-02-17 Sage Therapeutics, Inc. composições e métodos para o tratamento de distúrbios do snc
TW201930269A (zh) 2018-01-12 2019-08-01 美商賽吉醫療公司 用於治療cns病症之組合物及方法
AR116659A1 (es) 2018-05-04 2021-06-02 Acerus Pharmaceuticals Corp Derivados de neuroesteroides y usos de estos
CA3103421A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21 -n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof
EP4321519B1 (en) 2018-10-12 2026-04-08 Sage Therapeutics, LLC Neuroactive steroids substituted in position 10 with a cyclic group for use in the treatment of cns disorders
ES3039267T3 (en) 2018-10-19 2025-10-20 Sage Therapeutics Inc 9(11)-unsaturated neuroactive steroids and their methods of use
KR20250174100A (ko) 2018-12-05 2025-12-11 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드 및 이의 사용 방법
WO2020132504A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Sage Therapeutics, Inc. 3.alpha.-hydroxy-17.beta.-amide neuroactive steroids and compositions thereof
TW202523658A (zh) 2019-05-24 2025-06-16 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法
SG11202112391UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and compositions thereof
CN114729000A (zh) 2019-06-27 2022-07-08 萨奇治疗股份有限公司 用于治疗cns病症的化合物
CA3143509A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
JP7754725B2 (ja) 2019-06-27 2025-10-15 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を治療するための組成物及び方法
KR20220112803A (ko) 2019-12-05 2022-08-11 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-nor c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
WO2021188778A2 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and their methods of use
EP4125921A1 (en) 2020-03-25 2023-02-08 Sage Therapeutics, Inc. Use of agents for treatment of respiratory conditions
US20230250129A1 (en) 2020-06-24 2023-08-10 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and compositions thereof
KR20230041049A (ko) 2020-07-20 2023-03-23 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드의 제형 및 이의 사용 방법
WO2022115381A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Sage Therapeutics, Onc. Compositions and methods for treating cns disorders cross reference to related application
KR20230136599A (ko) 2021-01-28 2023-09-26 세이지 테라퓨틱스, 인크. 성 기능장애의 치료를 위한 신경활성 스테로이드의용도
WO2022177718A1 (en) 2021-02-18 2022-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Use of neuroactive steroid for treatment of sexual dysfunction
US20240245711A1 (en) 2021-03-17 2024-07-25 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for the treatment of major depressive disorder
JP2024513581A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 本態性振戦の治療
EP4329769A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for use in treating major depressive disorder and postpartum depression in a lactating female
WO2022232504A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21 -n-pyrazolyl steroid for use in treating major depressive disorder and postpartum depression
IL315023A (en) 2022-02-16 2024-10-01 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids for treatment of cns-related disorders
WO2023163879A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of gastrointestinal diseases or conditions

Also Published As

Publication number Publication date
JP7085601B2 (ja) 2022-06-16
NZ713303A (en) 2021-03-26
SG10201802389SA (en) 2018-04-27
US20180311262A1 (en) 2018-11-01
AU2018278844A1 (en) 2019-01-03
CY1121228T1 (el) 2020-05-29
LTPA2026511I1 (sr) 2026-03-25
US20250319106A1 (en) 2025-10-16
AU2024278325A1 (en) 2025-01-09
SG11201508550XA (en) 2015-11-27
CA2909545A1 (en) 2014-10-23
RU2675855C2 (ru) 2018-12-25
EP3909966A1 (en) 2021-11-17
JP2019001807A (ja) 2019-01-10
MX395023B (es) 2025-03-24
RU2015149008A (ru) 2017-05-22
HK1224301A1 (en) 2017-08-18
JP7527318B2 (ja) 2024-08-02
PT2986623T (pt) 2019-02-06
US10342810B2 (en) 2019-07-09
DK3909966T3 (da) 2025-09-29
JP2018199716A (ja) 2018-12-20
MX2022007490A (es) 2022-07-05
CN113527400A (zh) 2021-10-22
EP2986623B1 (en) 2018-11-07
CN105339381B (zh) 2018-04-27
MX362543B (es) 2019-01-24
US9512165B2 (en) 2016-12-06
AU2022205157B2 (en) 2024-09-19
US20160108080A1 (en) 2016-04-21
HRP20190232T1 (hr) 2019-03-22
CN113527400B (zh) 2024-06-28
CN108440633B (zh) 2021-07-13
ES2886182T3 (es) 2021-12-16
JP6710730B2 (ja) 2020-06-17
JP2025060975A (ja) 2025-04-10
RS58297B1 (sr) 2019-03-29
KR102396328B1 (ko) 2022-05-10
US11241446B2 (en) 2022-02-08
US20170246191A1 (en) 2017-08-31
US10172871B2 (en) 2019-01-08
US20200155576A1 (en) 2020-05-21
LT3498725T (lt) 2021-09-27
PT3498725T (pt) 2021-09-09
DK3498725T3 (da) 2021-08-30
ES2709434T3 (es) 2019-04-16
RU2018143835A (ru) 2019-01-16
CN118754924A (zh) 2024-10-11
WO2014169833A9 (en) 2016-03-03
CN108440633A (zh) 2018-08-24
DK2986623T3 (en) 2019-03-04
IL278487B (en) 2021-10-31
EP3498725A1 (en) 2019-06-19
SI2986623T1 (sl) 2019-03-29
BR112015026380A2 (pt) 2017-07-25
PL3498725T3 (pl) 2021-11-08
PL2986623T3 (pl) 2019-04-30
HUE055554T2 (hu) 2021-12-28
EP4640277A3 (en) 2025-12-31
KR102614507B1 (ko) 2023-12-19
CY1125416T1 (el) 2023-03-24
AU2014256229A1 (en) 2015-11-05
IL242089B (en) 2020-11-30
AU2014256229A9 (en) 2016-03-17
AU2020256400A1 (en) 2020-11-12
JP6784735B2 (ja) 2020-11-11
JP2023154010A (ja) 2023-10-18
ES3044385T3 (en) 2025-11-26
KR102239541B1 (ko) 2021-04-14
TR201901745T4 (tr) 2019-03-21
WO2014169833A1 (en) 2014-10-23
HRP20211314T1 (hr) 2021-11-26
EP3909966B1 (en) 2025-07-09
JP7668850B2 (ja) 2025-04-25
HUE041369T2 (hu) 2019-05-28
FR26C1007I1 (fr) 2026-04-17
EP3498725B1 (en) 2021-06-09
IL310348B1 (en) 2026-04-01
BR112015026380A8 (pt) 2019-12-31
IL326689A (en) 2026-04-01
KR20220062690A (ko) 2022-05-17
LT2986623T (lt) 2019-02-25
JP6470258B2 (ja) 2019-02-13
US12201640B2 (en) 2025-01-21
ZA201507740B (en) 2017-09-27
KR20150143690A (ko) 2015-12-23
AU2022205157A1 (en) 2022-07-28
CN105339381A (zh) 2016-02-17
KR20230172622A (ko) 2023-12-22
FIC20260008I1 (fi) 2026-03-05
AU2014256229B2 (en) 2018-10-04
EP2986623A1 (en) 2016-02-24
MX2015014600A (es) 2016-03-03
US20220110950A1 (en) 2022-04-14
KR20210041121A (ko) 2021-04-14
AU2020256400B2 (en) 2022-04-28
NO2026015I1 (no) 2026-03-10
JP2016517851A (ja) 2016-06-20
IL310348A (en) 2024-03-01
IL286794B1 (en) 2024-02-01
SMT202100509T1 (it) 2021-11-12
AU2018278844B2 (en) 2020-07-16
SI3498725T1 (sl) 2021-11-30
EP2986623A4 (en) 2016-09-28
IL286794B2 (en) 2024-06-01
IL286794A (en) 2021-10-31
SMT201900066T1 (it) 2019-02-28
EP4640277A2 (en) 2025-10-29
JP2022058758A (ja) 2022-04-12
JP2021001220A (ja) 2021-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62312B1 (sr) 19-nor c3,3-disupstituisani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu
EP3149018B1 (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
RS60420B1 (sr) 19-nor neuroaktivni steroidi za metode lečenja
HK40010209B (en) 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy
HK40089512A (en) Neuroactive steroids, compositions and uses thereof
HK40062768A (en) 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy
RU2812930C2 (ru) 19-нор c3,3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения
HK40034607B (en) Neuroactive steroids, compositions and uses thereof
HK40034607A (en) Neuroactive steroids, compositions and uses thereof
HK40010209A (en) 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy
NZ752693A (en) 19-nor C3,3-disubstituted C21-N-pyrazolyl steroids and methods of use thereof
HK1224301B (en) 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroids and methods of use thereof
BR122023011040B1 (pt) Compostos esteróides neuroativos e seus sais, composição farmacêutica e seus usos
BR112016027508B1 (pt) Composto esteróide neuroativo, seu sal, composição farmacêutica, seus usos e processo para preparar o composto
HK1232889B (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HK1232889A1 (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof