ES3044385T3 - 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy - Google Patents

19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy

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ES3044385T3
ES3044385T3 ES21178047T ES21178047T ES3044385T3 ES 3044385 T3 ES3044385 T3 ES 3044385T3 ES 21178047 T ES21178047 T ES 21178047T ES 21178047 T ES21178047 T ES 21178047T ES 3044385 T3 ES3044385 T3 ES 3044385T3
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Boyd L Harrison
Albert Jean Robichaud
Francesco G Salituro
Richard Thomas Beresis
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Sage Therapeutics Inc
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Abstract

De acuerdo con la presente solicitud, se proporciona el compuesto de la fórmula indicada en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento en humanos del trastorno bipolar, trastorno de ansiedad, depresión, temblor o tinnitus. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] C21-N-pirazolil-esteroide 19-nor C3,3-disustituido para su uso en terapia
[0003] Antecedentes de la invención
[0004] La excitabilidad del cerebro se define como el nivel de excitación de un animal, un continuo que abarca desde el coma hasta las convulsiones y que está regulado por diversos neurotransmisores. En general, los neurotransmisores son responsables de regular la conductancia de los iones a través de las membranas neuronales. En reposo, la membrana neuronal tiene un potencial (o voltaje de membrana) de aproximadamente -70 mV, siendo el interior de la célula negativo con respecto al exterior de la célula. El potencial (voltaje) es el resultado del equilibrio iónico (K+, Na+, Cl-, aniones orgánicos) a través de la membrana semipermeable neuronal. Los neurotransmisores se almacenan en las vesículas presinápticas y son liberados bajo la influencia de potenciales de acción neuronales. Cuando se liberan en la hendidura sináptica, un transmisor químico excitador, tal como la acetilcolina, causará la despolarización de la membrana (cambio de potencial de -70 mV a -50 mV). Este efecto está mediado por receptores nicotínicos postsinápticos que son estimulados por la acetilcolina para aumentar la permeabilidad de la membrana a los iones Na+. El potencial de membrana reducido estimula la excitabilidad neuronal en forma de un potencial de acción postsináptico.
[0005] En el caso del complejo receptor de GABA (GRC), el efecto sobre la excitabilidad del cerebro está mediado por GABA, un neurotransmisor. GABA tiene una profunda influencia sobre la excitabilidad del cerebro debido a que hasta el 40 % de las neuronas en el cerebro utilizan GABA como neurotransmisor. GABA regula la excitabilidad de las neuronas individuales regulando la conductancia de los iones de cloruro a través de la membrana neuronal. GABA interactúa con su sitio de reconocimiento en el GRC para facilitar el flujo de iones de cloruro a través de un gradiente electroquímico del GRC dentro de la célula. Un incremento intracelular en los niveles de este anión causa hiperpolarización del potencial transmembranario, lo que hace que la neurona sea menos susceptible a los estímulos excitadores (es decir, reduce la excitabilidad de las neuronas). En otras palabras, cuanto mayor sea la concentración de iones cloruro en la neurona, menor será la excitabilidad del cerebro (el nivel de excitación).
[0006] Está bien documentado que el GRC es responsable de la mediación en la ansiedad, la actividad convulsiva y la sedación. Por lo tanto, GABA y los fármacos que actúan como GABA o facilitan los efectos de GABA (por ejemplo, los barbitúricos y las benzodiacepinas (BZ) terapéuticamente útiles, tales como Valium®) producen sus efectos terapéuticos útiles interactuando con sitios reguladores específicos en el GRC.
[0007] La evidencia acumulada ha indicado ahora que, además del sitio de unión a las benzodiacepinas y los barbitúricos, el GRC contiene un sitio distinto para esteroides neuroactivos (Lan, N. C. et al., Neurochem. Res.
[0008] 16:347-356 (1991)).
[0009] Los esteroides neuroactivos pueden existir de forma endógena. Los esteroides neuroactivos endógenos más potentes son pregnan-20-ona 3a-hidroxi-5-reducida y pregnan-20-ona 3a-21-dihidroxi-5-reducida, metabolitos de los esteroides hormonales progesterona y desoxicorticosterona, respectivamente. La habilidad de estos metabolitos esteroides para alterar la excitabilidad del cerebro se reconoció en 1986 (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
[0010] La hormona ovárica progesterona y sus metabolitos han mostrado tener profundos efectos sobre la excitabilidad del cerebro (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130:19-24 (1985); Pfaff, D. W y McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermeket al., J Med Chem. 11:117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Los niveles de progesterona y sus metabolitos varían con las fases del ciclo menstrual. Se ha documentado bien que los niveles de la progesterona y sus metabolitos disminuyen antes del inicio de la menstruación. La reaparición mensual de ciertos síntomas físicos antes del inicio de la menstruación también ha sido bien documentada. Estos síntomas, que se han asociado con el síndrome premenstrual (SPM), incluyen estrés, ansiedad y migrañas (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edición, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Los sujetos con SPM tienen una reaparición mensual de los síntomas que están presentes antes de la menstruación y desaparecen después de la menstruación.
[0011] De un modo similar, una reducción en la progesterona también se ha relacionado temporalmente con un incremento en la frecuencia de ataques en mujeres epilépticas, es decir, epilepsia catamenial (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). Se ha observado una correlación más directa con una reducción en los metabolitos de progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). Además, para sujetos con epilepsia de pequeño mal primaria generalizada, la incidencia temporal de los ataques se ha correlacionado con la incidencia de los síntomas del síndrome premenstrual (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2 :8-20 (1983)). Se ha encontrado que el esteroide desoxicorticosterona es eficaz en el tratamiento de sujetos con ausencias epilépticas relacionadas con sus ciclos menstruales (Aird, R. B. y Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719 (1951)).
[0012] Un síndrome relacionado también con niveles bajos de progesterona es la depresión posparto (DPP). Inmediatamente después del nacimiento, los niveles de progesterona disminuyen espectacularmente, lo que conduce al inicio de la DPP. Los síntomas de la DPP varían desde depresión leve hasta psicosis que requiere hospitalización. La DPP también está asociada con ansiedad intensa e irritabilidad. La depresión asociada a DPP no es susceptible a tratamiento con los antidepresivos clásicos y las mujeres que sufren DPP muestran una mayor incidencia de SPM (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edición, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
[0014] En conjunto, estas observaciones implican una función crucial de la progesterona y la desoxicorticosterona y más específicamente sus metabolitos en la regulación homeostática de la excitabilidad del cerebro, lo que se manifiesta como un aumento en la actividad de los ataques o los síntomas asociados con la epilepsia catamenial, el SPM y la DPP. La correlación entre los niveles reducidos de progesterona y los síntomas asociados con el SPM, la DPP y la epilepsia catamenial (Backstrom, T. et al., J Psychosom. Obstet. Gynaecol.
[0015] 2 : 8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edición, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) ha promovido el uso de la progesterona en su tratamiento (Mattson et al., "Medroxiprogesterone therapy of catamenial epilepsy", en Advances in Epileptology: XV Epilepsy International Symposium, Raven Press, Nueva York (1984), pp. 279-282 y Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edición, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Sin embargo, la progesterona no es eficaz de forma sistemática en el tratamiento de los síndromes mencionados anteriormente. Por ejemplo, no existe relación dosis-respuesta para la progesterona en el tratamiento del SPM (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)). El documento US-A-5.939.545 divulga el compuesto 3a-hidroxi-21-(1'-pirazolil)-3p-metil-5a-pregnan-20-ona como un esteroide neuroactivo.
[0016] Se necesitan esteroides neuroactivos nuevos y mejorados que actúen como agentes moduladores de la excitabilidad del cerebro, así como agentes para la prevención y el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el SNC. Los compuestos, las composiciones y los procedimientos descritos en el presente documento se dirigen a este fin.
[0018] Sumario de la invención
[0020] La presente invención se basa, en parte, en el deseo de proporcionar novedosos compuestos 19-nor (es decir, desmetilo C19), por ejemplo, relacionados con la progesterona, la desoxicorticosterona y sus metabolitos, con buena potencia, propiedades farmacocinéticas (FC), biodisponibilidad oral, formulabilidad, estabilidad, seguridad, depuración y/o metabolismo. Una característica clave de los compuestos como se describe en el presente documento es la disustitución en la posición C3 (por ejemplo, con un sustituyente que es un resto hidroxi 3a. Los inventores prevén que la disustitución en C-3 eliminará el potencial de oxidación del resto hidroxi a la cetona, evitará el metabolismo adicional y reducirá la posibilidad de rutas de eliminación secundarias, tales como la glucuronidación. Los inventores prevén además que el efecto total de la disustitución en C3 debería mejorar los parámetros FC totales y reducir posibles toxicidades y efectos secundarios, lo que puede permitir, en determinadas realizaciones, la administración por vía oral y/o de manera crónica. Otra característica clave de los compuestos como se describen en el presente documento es la presencia de un hidrógeno en la posición C19 ("19-nor") en vez de un grupo metilo. Los inventores prevén que los compuestos 19-nor, en comparación con sus homólogos de metilo C19, tendrán propiedades físicas mejoradas, tales como solubilidad mejorada. Los inventores prevén un mayor incremento de la solubilidad, por ejemplo, cuando el sistema de anillo AB está en la configuracióncis.
[0022] La presente invención se refiere al compuesto SA-4 y farmacéuticamente aceptables de los mismos que se proporcionan para su uso en el tratamiento de un trastorno bipolar en un sujeto humano, un trastorno de ansiedad en un sujeto humano, temblor en un sujeto humano o tinnitus en un sujeto humano. El trastorno bipolar es preferentemente bipolar I o bipolar II. El trastorno de ansiedad es preferentemente trastorno de ansiedad generalizada o trastorno de ansiedad social. El compuesto SA-4 o una sal del mismo para su uso de acuerdo con la invención es preferentemente para administración oral, subcutánea, intravenosa o intramuscular, más preferentemente para administración oral.
[0023]
[0025] Otros asuntos objeto divulgados en la presente solicitud, en particular todas las fórmulas genéricas (más particularmente las fórmulas I, IA, I-Al a IA-7, IB, I-B1 a I-B7, IC y I-C1 a I-C5) así como todos los compuestos específicos distintos de SA-4 como se divulga en esta descripción, no forman parte de la invención reivindicada. Además, el compuesto SA-4 sólo forma parte de la invención reivindicada, en la medida en que sea para los tratamientos médicos mencionados anteriormente. Como tal, el compuesto SA-4 per se así como este compuesto para su uso en tratamientos médicos distintos a los mencionados anteriormente y en las reivindicaciones, no forman parte de la invención reivindicada.
[0026] Las referencias a procedimientos de tratamiento en el resumen y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[0027] Por lo tanto, en un aspecto, se proporcionan en el presente documento C21- pirazolil-esteroides 19-nor C3,3-disustituidos de Fórmula (I):
[0030]
[0032] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
[0033] donde:
[0034] -------- representa un enlace simple o doble;
[0035] R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido;
[0036] R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, o -ORA2, en el que RA2 es hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido;
[0037] R3a es hidrógeno o -ORA3, en el que RA3 es hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno; o R3a y R3b están unidos para formar un grupo oxo (=O);
[0038] cada caso de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o halógeno, siempre que e l-----entre C5 y C6 sea un enlace sencillo, entonces el hidrógeno en C5 y R4a se proporcionan cada uno de forma independiente en la configuración alfa o beta, y R4b está ausente;

Claims (1)

1. cada caso de R5, R6, y R7 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, -NO2, -CN, -ORGA, - N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(Rga)C(=O)N(Rga)2, -SRga, -S(O)Rga, por ejemplo, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORga, -OS(=O)2Rga, -S(=O)2N(Rga)2, - N(Rga)S(=O)2Rga, alquilo C-,.6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbocilo C3-6 sustituido o no sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido; y cada caso de RGA es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbocilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, o dos grupos RGA se toman con los átomos de intervención para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.
Los esteroides de Fórmula (I), subgéneros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se denominan colectivamente en el presente documento como "compuestos divulgados en el presente documento".
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en este documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el compuesto se proporciona en una cantidad efectiva en la composición farmacéutica. En determinadas realizaciones, el compuesto se proporciona en una cantidad terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, el compuesto se proporciona en una cantidad profilácticamente eficaz.
Los compuestos como se describen en el presente documento actúan, en determinadas realizaciones, como moduladores de GABAa, por ejemplo, efectuando el receptor de GABAa en o un modo positivo o negativo. Como moduladores de la excitabilidad del sistema nervioso central (SNC), como está medida por su capacidad para modular el receptor de GABAa, se espera que dichos compuestos tengan actividad de SNC.
Por lo tanto, en otro aspecto, se proporcionan procedimientos para tratar un trastorno relacionado con el SNC en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto divulgado en este documento. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC se selecciona del grupo que consiste en un trastorno del sueño, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de la personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno por abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia y tinnitus. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra por vía oral, subcutánea, intravenosa o intramuscular. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra de forma crónica.
Otros objetos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una consideración de la resultante Descripción detallada, Ejemplos y Reivindicaciones.
Definiciones
Definiciones químicas
A continuación se describen con más detalle las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., contraportada, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente tal como se describe allí. Además, los principios generales de la química orgánica, así como las fracciones funcionales específicas y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en este documento pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas. por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en este documento pueden estar en forma de un enantiómero individual, diastereómero o isómero geométrico, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluidas mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden aislar de mezclas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluida la cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos se pueden preparar mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subrango dentro del intervalo. Por ejemplo "alquilo C1-6" pretende abarcar, C1, C2, C3, C4, C5, Ca, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, y alquilo C5-6.
Los términos siguientes tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción. Al describir los compuestos divulgados en este documento, que pueden incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que, cuando se describe en este documento, cualquiera de las fracciones definidas a continuación puede sustituirse con una variedad de sustituyentes, y que las respectivas definiciones tienen por objeto incluir dichas fracciones sustituidas dentro de su alcance como se establece a continuación. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" se definirá como se establece a continuación. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se utilizan en este documento. Los artículos "un" y "uno, una" pueden usarse en el presente documento para referirse a uno o más de uno (es decir al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.
"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6", también denominado en este documento "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), nbutilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), isobutilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y n-hexilo (C6). Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), n-octil (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo está independientemente sustituido opcionalmente, es decir, no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, e.g., por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas de alquilo comunes incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
Como se utiliza en este documento, "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" en particular, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes como se describe en este documento.
"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquileno no sustituidos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), y similares. Los grupos alquileno sustituidos a modo de ejemplo, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen, pero no se limitan a, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, - CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), y similares.
"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces dobles carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces dobles carbono-carbono) y, opcionalmente, uno o más enlaces triples carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces triples carbono-carbono) ("alquenilo C2-20"). En determinadas realizaciones, el alquenilo no contiene ningún triple enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a
3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). Los uno o más enlaces dobles carbono-carbono pueden ser internos (tales como en 2-butenilo) 0 terminales (tales como en 1 -butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (Ca), y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo está independientemente sustituido opcionalmente,es decir,no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes, e.g., por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido.
"Alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquenileno divalentes no sustituidos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (por ejemplo, - CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Los grupos alquenileno sustituidos a modo de ejemplo, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen, pero no se limitan a , etileno sustituido (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propileno sustituido (por ejemplo, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, - CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-,-C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-), y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2 , 3 o 4 enlaces triples carbonocarbono) y, opcionalmente, uno o más enlaces dobles carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2 , 3 o 4 enlaces dobles carbono-carbono) ("alquinilo C2-20"). En determinadas realizaciones, alquinilo no contiene ningún enlace doble. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-a"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C2"). Los uno o más enlaces triples carbono-carbono pueden ser internos (tales como en 2-butinilo) o terminales (tales como en 1-butinilo). Ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4), y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C2-a incluyen los grupos alquinilo C2-4 mencionados anteriormente así como pentinilo (C5), hexinilo (Ca), y similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente,es decir,no sustituido (un "alquinilo no sustituido") 0 sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes; e.g., por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sustituido.
"Alquinileno" se refiere a un grupo alquinilo lineal en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquinileno divalentes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinileno sustituido o no sustituido, propinileno sustituido o no sustituido y similares.
El término "heteroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en este documento, que comprende además 1 o más (por ejemplo, 1, 2 , 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) dentro de la cadena original, en la que uno o más heteroátomos se inserta entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono original y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula original,es decir,entre el punto de unión. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo CW). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquilo C1-a"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
El término "heteroalquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquenilo, como se define en este documento, que comprende además uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) en el que uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono original y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula original, es decir, entre el punto de unión. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 heteroátomo ("heteroalquenilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-6”). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquenilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquenilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 a sustituido.
El término "heteroalquinilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquinilo, como se define en este documento, que comprende además uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) en donde uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono original y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula original, es decir, entre el punto de unión. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 heteroátomo ("heteroalquinilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-6”). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquinilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquinilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 sustituido.
Tal como se utiliza en este documento, "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno" se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" o "heteroalquinileno" en particular, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno" pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes como se describe en este documento.
Arilo se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una disposición cíclica) que tiene de 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático ("arilo C6-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo
("arilo C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo ("arilo C14"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo de arilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo de arilo y, en tales casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo de arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Los grupos arilo en particular incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo está independientemente sustituido opcionalmente, es decir, no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.
En determinadas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes:
en los que R56 y R57 pueden ser hidrógeno y al menos uno de R56 y R57 se selecciona cada uno independientemente de alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 4-10 miembros, alcanoílo, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COOalquilo, COOarilo, CONR58R59, CONR5gOR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R56 y R57 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O, o S. R60 y R61 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros, o heteroarilo sustituido de 5 a 10 miembros.
Otros grupos arilo representativos que tienen un grupo heterociclilo fusionado incluyen los siguientes:
en los que cada W se seleccion de C(R66)2, NR66, O, y S; y cada Y se selecciona de carbonilo,NR66, O y S; y R66 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, y heteroarilo de 5-10 miembros.
"Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos de anillo en común con un segundo anillo arilo o heteroarilo o con un anillo carbociclilo o heterociclilo.
"Aralquilo" es un subconjunto de alquilo y arilo, como se define en este documento, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones n compartidos en una disposición cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarílicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se definió anteriormente,
está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillo fusionado (arilo/heteroarilo). Grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, o bien el anillo que lleva un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolil).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente, es decir, no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5 a 14 miembros no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros.
Los grupos heteroarilo de 5 miembros de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros de ejemplo que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros de ejemplo que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros de ejemplo que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos de ejemplo incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos de ejemplo incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
en los que cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR65, O, y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C-i-Ca, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5-10 miembros.
"Heteroaralquilo" es un subconjunto de alquilo y heteroarilo, como se define en este documento, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido, sustituido por un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-10") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no
aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C5-10"). Los grupos carbociclilo C3-6 de ejemplo incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Los grupos carbociclilo C3-8 de ejemplo incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 mencionados anteriormente así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8), y similares. Los grupos carbociclilo C3-10 de ejemplo incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 mencionados anteriormente así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. "Carbociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbociclilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo carbociclilo y, en tales casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema de anillo carbocíclico. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo está independientemente sustituido opcionalmente, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo monocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-6 "). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-10"). Ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 mencionados anteriormente así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 mencionados anteriormente así como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sustituido.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3 a 10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro, como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclil pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillo en donde el anillo heterociclilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo donde el punto de unión está en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillo en los que el anillo heterociclilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, donde el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de heterociclilo está independientemente sustituido opcionalmente, es decir, no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo sustituido de 3 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5 a 10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5 a 8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones,
el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heterociclilo de 3 miembros de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo y tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2 ,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros de ejemplo que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los grupos heterociclilo de 7 miembros de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 8 miembros de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Grupos heterociclilo de 5 miembros de ejemplo fusionados a un anillo arilo C6 (también denominado en este documento anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluye, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterociclilo de 6 miembros de ejemplo fusionados a un anillo arilo (también denominados en este documento anillo heterocíclico 6 ,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
En los siguientes ejemplos ilustrativos se muestran ejemplos particulares de grupos heterociclilo:
en los que cada W se selecciona de CR67, C(R67)2, NR67, O, y S; y cada Y se selecciona de NR67, O, y S; y R67 es independientemente hidrógeno, alquilo C-i-Ca, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros. Estos anillos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo (carbamoilo o amido), aminocarbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, ceto, nitro, tiol, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)2-alquilo y -S(O)2-arilo. Los grupos sustituyentes incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proporcionan, por ejemplo, derivados de lactama y urea.
"Hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo, por ejemplo,, heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo,, cicloheteroalquenilo y similares que tienen de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, donde R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en este documento. "Alcanoílo" es un grupo acilo donde R20 es un grupo distinto del hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-c(=O)CH2Ph), -c(o)-alquilo C-i-Ca, -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), - C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y -c (o )-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4. En determinadas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi o hidroxi C1-C4 no sustituido.
"Acilamino" se refiere a un radical -NR22C(O)R23, donde cada caso de R22 y R23 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido" como se define en este documento, o R22 es un grupo protector de amino. Los grupos "acilamino" de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino y bencilcarbonilamino. Los grupos "acilamino" de ejemplo particulares son -NR24C(O)-alquilo C1-C8, -NR24C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR24C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -NR24C(O)-(CHz)t(cicloalquilo C3-C10), y -NR24C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4, y cada R24 representa independientemente H o alquilo C1-C8. En determinadas realizaciones, R25 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 o hidroxi no sustituido; y R26 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 o hidroxilo no sustituidos; siempre que al menos uno de R25 y R26 es diferente de H.
"Aciloxi" se refiere a un radical -OC(O)R27, donde R27 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo y bencilcarbonilo. En determinadas realizaciones, R28 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 o hidroxi no sustituidos.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR29 donde R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferior, es decir con entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
En determinadas realizaciones, R29 es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C6-C10, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4­ 10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. Los grupos 'alcoxi sustituidos' de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, O-(CH2)t(arilo C6-C10), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -O-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4 y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, pueden ser por sí mismo sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 o hidroxi no sustituidos. Los grupos 'alcoxi sustituidos' de ejemplo particulares son: - OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH, y -OCH2CH2NMe2.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Amino sustituido" se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R38)2 donde R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector de amino, donde al menos uno de R38 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), - (CH2)t(cicloalquilo C3-C10), o -(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), donde t es un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi o hidroxi C1-C4 no sustituido; o ambos grupos R38 se unen para formar un grupo alquileno.
Los grupos "amino sustituidos" de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, -NR39-alquilo C1-C8, -NR39-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR39-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -NR39-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y -NR39-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R39 representa independientemente H o alquilo C1-C8; y cualquier grupo alquilo presente, puede estar sustituido
por halo, amino sustituido o no sustituido, o hidroxi; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, pueden ser sustituidos en sí mismos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituidos o hidroxi. Para evitar dudas, el término "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido como se define a continuación. El amino sustituido abarca tanto los grupos amino monosustituidos como los grupos amino disustituidos.
"Azido" se refiere al radical -N3.
"Carbamoilo" o "amido" se refiere al radical -C(O)NH2.
"Carbamoilo sustituido" o "amido sustituido" se refiere al radical -C(O)N(R62)2 donde cada R62 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector de amino, donde al menos uno de R62 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, R62 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, aralquilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroaralquilo; o alquilo C1-C8 sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, Arilo C6-C10, aralquilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi; siempre que al menos un R62 es diferente de H.
Los grupos "carbamoilo sustituido" de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, -C(O) NR64-alquilo C1-C8, -C(O)NR64-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)N64-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)NR64-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y -C(O)NR64-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4, cada R64 representa independientemente H o los grupos alquilo C1-C8 y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos en sí mismos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En determinadas realizaciones, el grupo halo es flúor o cloro.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En determinadas realizaciones, el grupo halo es flúor o cloro.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido por un grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctiletilo, y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo heterociclilo. Los grupos heterociclilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere a un grupo carbociclilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y que tiene un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados, incluidos sistemas de anillos fusionados y puenteados y que tiene al menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo y similares.
"Cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono del anillo en común con un segundo anillo alifático o aromático y que tiene su insaturación olefínica ubicada para impartir aromaticidad al anillo de cicloalquenilo.
"Etileno" se refiere a -(CC)- sustituido o no sustituido.
"Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido.
"Etinilo" se refiere a -(CeC)-.
Un grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" significa un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, morfolina, piperidina (por ejemplo 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquilpiperazinas como la N-metilpiperazina. Ejemplos particulares incluyen azetidina, piperidona y piperazona.
"Thioketo" se refiere al grupo =S.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se define en este documento, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, grupo alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que al menos un hidrógeno está presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que al sustituirse da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre espontáneamente una transformación, como por ejemplo reordenamiento, ciclización, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluye la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en este documento que dé como resultado la formación de un compuesto estable. Para los propósitos de esta descripción, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe aquí que satisface las valencias de los heteroátomos y da como resultado la formación de una fracción estable.
Los sustituyentes de átomos de carbono de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(RblV X -, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, - SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, - C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, - OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, - SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(O)Raa, por ejemplo,-S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, - SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, - OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, - NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -O<p>(<r>cc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, - B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo Ca.i4 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se reemplazan con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, o =NORcc;
cada caso de Raa es, independientemente, seleccionado de alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo Ca-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rbb es, independientemente, seleccionado de hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, - CN, -C(=O)Raa, -C(=0)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - S02n(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, - P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=0)2N(Rcc)2, -P(=0)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo Ca-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rcc es, independientemente, seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo Ca-14 y heteroarilo de 5-14
miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rdd es, independientemente, seleccionado de halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, - C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, - NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, - OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(O)Ree, por ejemplo,-S(=O)Ree, - Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquilo C1.6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o se pueden unir dos sustituyentes Rdd geminales para formar =O o =S;
cada caso de Ree es, independientemente, seleccionado de alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 3-10 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada caso de Rff es, independientemente, seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg; y
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, - Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)3+X-, -NH(alquilo C1-6)2+X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(O alquilo C1-6)( alquilo C1-6), -N(OH)( alquilo C1-6), - NH(OH), -SH, -S alquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)( alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)( alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=<o>)<n>H<2>, -C(=O)N(alquilo C1-6)2, - OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)( alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)( alquilo C1-6), - NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), - NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6),-OC(=NH)( alquilo C1-6), -OC(=NH)O alquilo C1-6, - C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, - NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), - SO2NH2,-SO2 alquilo C1-6, -SO2O alquilo C1-6, -OSO2 alquilo C1-6, -SO alquilo C1-6, -Si(alquilo C1-a)3, -OSi(alquilo C1-6)3 -C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2,-C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)S alquilo C1-6, -SC(=S)S alquilo C1-6, -P(=O)2(alquilo C1.6), - P(=O)( alquilo C1-6)2, -O<p>(=O)( alquilo C1-6)2, -OP(=O)(O alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes Rgg geminales se pueden unir para formar =O o =S; donde X- es un contraión.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado con un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones de ejemplo incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br-, yo-), NO3", OO4", OH-, H2PO4", HSO4", iones SO4"2sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-canfor sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, ácido etan-1-sulfónico-2-sulfonato y similares), e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia e incluyen átomos de nitrógeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Los sustituyentes de ejemplo de átomos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(RCcc)2, -CN, -C(=O)Raa, - C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definieron anteriormente.
Estos y otros sustituyentes de ejemplo se describen con más detalle en la Descripción detallada, los Ejemplos y las reivindicaciones. La descripción no pretende limitarse de ninguna manera al listado de sustituyentes de ejemplo anterior.
Otras definiciones
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance de criterio médico sensato, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento y también del compuesto SA-4 indicados para los usos terapéuticos mencionados anteriormente de acuerdo con la presente invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros procedimientos usados en la técnica, tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C-<m>)<4>. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representivas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando convenga, cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior-sulfonato y arilsulfonato.
Un “sujeto” para el que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, humanos (es decir, una hembra o macho de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, lactante, niño, adolescente) o adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mamífero como primates (por ejemplo, monos cinomolgos, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En determinadas realizaciones, el sujeto es un humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en el presente documento.
Enfermedad, trastorno y afección se usan indistintamente en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "tratan", "tratar" y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre mientras que un sujeto está padeciendo la enfermedad, trastorno o afección especificada, que reduce la intensidad de la enfermedad, trastorno o afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento terapéutico"), y también contempla una acción que ocurre antes de que un sujeto empiece a padecer la enfermedad, trastorno o afección especificada ("tratamiento profiláctico").
En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como será apreciado por los expertos habituales en esta técnica, la cantidad efectiva de un compuesto divulgado en este documento y también del compuesto SA-4 indicado para los usos terapéuticos mencionados anteriormente de acuerdo con la presente invención puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad que está tratándose, el modo de administración y la edad, salud y afección del sujeto. Una cantidad eficaz engloba tratamiento terapéutico y profiláctico. Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente proporcionando un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejora la terapia en general, reduce o previene síntomas o causas de la enfermedad o afección, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas asociados a la enfermedad, trastorno o afección, o prevenir su reaparición. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejora la profilaxis en general o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
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