ES2760607T3 - Régimen de dosificación para un agonista del receptor s1p - Google Patents
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Abstract
Uso de un modulador o agonista del receptor S1P en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune seleccionada de la lista que consiste en esclerosis múltiple, polimiositis, nefritis lúpica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y psoriasis, en donde, antes de comenzar el administración del modulador o agonista del receptor S1P a la dosificación terapéutica diaria estándar, dicho modulador o agonista del receptor S1P se administra a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación terapéutica diaria estándar durante un período inicial del tratamiento, en donde el período inicial del tratamiento es 7 días, y en donde la dosificación diaria durante el período inicial del tratamiento es hasta 10 veces más baja que la dosificación diaria estándar.
Description
DESCRIPCIÓN
Régimen de dosificación para un agonista del receptor s1p
La presente invención se refiere a un régimen de dosificación de un modulador o agonista del receptor S1P. Más específicamente, la presente invención se refiere a un régimen de dosificación para el tratamiento de pacientes que padecen ciertas enfermedades o trastornos autoinmunes, tales como, por ejemplo, esclerosis múltiple con un modulador o agonista del receptor S1P.
Los moduladores o agonistas del receptor S1P son compuestos que señalan como agonistas a uno o más receptores de fosfato de esfingosina-1, por ejemplo, S1P1 a S1P8. La unión de un agonista a un receptor S1P puede, por ejemplo, resultar en la disociación de proteínas G heterotriméricas intracelulares en Gá-GTP y Gáa-GTP, y/o el aumento de la fosforilación del receptor ocupado por agonista, y/o la activación de vías de señalización corriente abajo/quinasas.
Los moduladores o agonistas del receptor S1P son compuestos terapéuticos útiles para el tratamiento de diversas afecciones en mamíferos, especialmente en seres humanos. Por ejemplo, la eficacia de los moduladores o agonistas del receptor S1P en la prevención del rechazo de trasplantes se ha demostrado en modelos de rata (piel, corazón, hígado, intestino delgado), perro (riñón) y mono (riñón). Además, debido a su potencia inmunomoduladora, los moduladores o agonistas del receptor S1P también son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. En particular, la eficacia del agonista del receptor s 1p FTY720 en el tratamiento de la esclerosis múltiple se ha demostrado en humanos (como se describe en, por ejemplo, "FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis". Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL, Kappos L. Neurology. 2008 Oct 14;71(16):1261-7; y "Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis". Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1124-40.).
La esclerosis múltiple es la principal causa de discapacidad neurológica en jóvenes adultos y el más común trastorno desmielinizante del sistema nervioso central. Las terapias disponibles actualmente, como el interferón-á y el acetato de glatiramero, solo tienen una eficacia moderada y por lo tanto demuestran solo efectos marginales en la progresión de la enfermedad. Además, estos agentes biológicos se administran por vía parenteral y están asociados con algunos efectos adversos tales como, por ejemplo, reacciones localizadas en el sitio de inyección y síntomas piréticos. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad médica de un tratamiento oral efectivo para la esclerosis múltiple.
Los moduladores o agonistas del receptor S1P pueden producir un efecto cronotrópico negativo, es decir, pueden reducir el ritmo cardíaco, como se describe por ejemplo, en "FTY720: Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects", Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006; 46; 895. La administración de 1,25 mg de FTY720 puede inducir una disminución en la frecuencia cardíaca de aproximadamente 8 latidos/minuto (bpm).
Como consecuencia de este efecto secundario, la terapia del modulador o agonista de S1P pueden iniciarse bajo estrecha supervisión médica para verificar que el ritmo cardíaco se mantenga a un nivel aceptable. Esto puede implicar la hospitalización de pacientes, lo que hace el tratamiento más costoso y complicado.
Por lo tanto, existe la necesidad de reducir el efecto secundario cronotrópico negativo que puede generarse por la administración de moduladores o agonistas del receptor S1P, mientras se mantiene la capacidad de administrar una dosificación adecuada para tratar o prevenir las enfermedades para las cuales se administra el compuesto . Existe además una necesidad de mejorar la conformidad del paciente.
WO2009/115954 A1 es un documento de la CPE Art 54(III) que describe un régimen de titulación para un modulador del receptor S1P. Sin embargo, WO2009/115954 no releva un esquema de ajuste de la dosis de 7 días de acuerdo a la invención. WO2006/058316 A1 enseña el uso de dosificaciones iniciales que son más altas que la dosis estándar, seguidas de una dosificación diaria estándar más baja. Schmoulder y otros, "Multiple Sclerosis", Abstract P507, World Congress on Treatment and Research on Multiple Sclerosis, Sept. 17, 2008, menciona que con el tratamiento usando 0,5 o 1,25 mg de FTY hay evidencia de que este tratamiento no afectará la función cardíaca a las dosis planificadas para tratar la esclerosis múltiple. Budde K. y otros, J. Am. Soc. Nephrol. Vol. 13, No. 4, Jan. 2002, pág. 1073-1083, menciona una vida media de FTY en el plasma muy larga y que se encuentra bradicardia asintomática transitoria cuando se aplica la administración de dosis única (no tratamiento continuo). L. Khoyrakh y otros, Am- J. transpl.: Official Journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, March 2003, Vol. 5, No. 3, pág.
529-536, muestra un animal donde FTY a una dosificación bastante alta de 10 mg/kg causa bradicardia disminuyendo después de repetir la administración.
Breve Descripción de la Invención
Sorprendentemente se ha encontrado que al administrar el modulador o agonista del receptor S1P de acuerdo con un régimen de dosificación específico, es posible reducir los efectos secundarios que pueden estar asociados con la administración de tales compuestos. Por ejemplo, administrar un agonista o modulador del receptor S1P de acuerdo con
el régimen de dosificación específico de la presente invención puede significativamente, reducir o incluso eliminar completamente, el efecto secundario cronotrópico negativo. En particular puede evitar una caída brusca en la frecuencia cardíaca.
La administración de un agonista o modulador del receptor S1P de acuerdo con el régimen de dosificación específico de la presente invención también se puede reducir significativamente o incluso eliminar completamente los riesgos de que los pacientes que toman el agonista o modulador del receptor S1P sufran de bloqueos auriculoventriculares (AV) o pausa cardíaca.
Además el régimen de dosificación específico de la presente invención permite administrar un agonista o modulador del receptor S1P a categorías de pacientes para los cuales la relación riesgo/beneficio de lo contrario puede ser menos favorable. Dichos pacientes son por ejemplo pacientes susceptibles o que sufren insuficiencia cardíaca o arritmias, pacientes con bloqueos auriculoventriculares de alto grado o con síndrome del seno enfermo, pacientes con una historia de episodios sincopales, o pacientes bajo betabloqueantes o tratamiento antiarrítmico, tales como pacientes bajo fármacos antiarrítmicos; o pacientes que han sufrido una interrupción o descanso del tratamiento en el régimen de dosificación de mantenimiento, por ejemplo, un descanso de más de 4 días, más de 6, 8, 10, 12 o 14 días.
El régimen de dosificación de la presente invención es un régimen para el inicio de la terapia del modulador o agonista del receptor S1P, el cual permite alcanzar el rango de dosificación terapéutica diaria estándar del receptor S1P con los mínimos efectos cronotrópicos negativos y/o los efectos de bloqueo AV posiblemente asociados con terapia moduladora del receptor S1P.
Moduladores o agonistas del receptor S1P
Los agonistas o moduladores del receptor S1P preferidos son, por ejemplo, compuestos que, además de sus propiedades de unión a S1P, también tienen propiedades aceleradoras de rastreo de linfocitos. Por ejemplo, los compuestos pueden provocar linfopenia resultante de una redistribución de linfocitos desde la circulación al tejido linfático secundario, que es preferentemente reversible, sin provocar una inmunosupresión generalizada. Adecuadamente, las células vírgenes son secuestradas y las células T CD4 y CD8 y las células B de la sangre son estimuladas para migrar hacia los nódulos linfáticos (NL) y las placas de Peyer (PP).
Los moduladores o agonistas del receptor S1P son típicamente análogos de esfingosina, como los derivados 2-sustituidos 2-amino-propano-1,3-diol o 2-amino-propanol.
En una modalidad de la invención, el modulador o agonista del receptor S1P es un compuesto que comprende un grupo de fórmula X
en donde Z es H, C 1-6 alquilo, C 2-6 alquenilo, C 2-6 alquinilo, fenilo, fenilo sustituido por OH, C 1-6 alquilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C 3-8 cicloalquilo, fenilo y fenilo sustituido porOH, o CH 2 -R4z en donde R4z es OH, aciloxi o un residuo de fórmula (a)
en donde Z1 es un enlace directo u O, preferentemente O;
cada uno de R5zy R6z, independientemente, es H o C1-4alquilo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno; R1z es OH, aciloxi o un residuo de fórmula (a); y cada uno de R2z y R3z independientemente, es H, C1-4alquilo o acilo. El grupo de fórmula X es un grupo funcional que está unido como un grupo terminal a una fracción que puede ser hidrófila o lipófila y que comprende uno o más residuos alifáticos, alicíclicos, aromáticos y/o heterocíclicos. La molécula resultante funciona como un modulador/agonista en uno o más receptores de esfingosina-1-fosfato.
Adecuadamente, al menos uno de Z y R1z es o comprende un residuo de fórmula (a).
Los ejemplos de agonistas o moduladores del receptor S1P apropiados incluyen:
(i) Compuestos como se describen en EP627406A1, por ejemplo, un compuesto de fórmula I
en donde R1 es una cadena (C12-22) lineal o ramificada
que puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, NR6, en donde R6 es H, C1-4alquilo, aril-C1-4alquilo, acilo o (C1-4alcoxi)carbonilo, y carbonilo, y/o
que puede tener como sustituyente C^alcoxi, C2-4alqueniloxi, C2-4alquiniloxi, arilC1-4alquil-oxi, acilo, C^alquilamino, C1-4alquiltio, acilamino, (C1-4alcoxi)carbonilo, (C1-4alcoxi)-carbonilamino, aciloxi, (C1-4alquil)carbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o
R1 es
un fenilalquilo en donde el alquilo es una cadena de carbono (C6-20) lineal o ramificada; o
un fenilalquilo en donde el alquilo es una cadena de carbono (C1-30) lineal o ramificada en donde dicho fenilalquilo está sustituido por
- una cadena de carbono (C6-20) lineal o ramificada opcionalmente sustituida por halógeno,
- una cadena alcoxi (C6-20) lineal o ramificada opcionalmente sustituida por halógeno,
- una alqueniloxi (C6-20) lineal o ramificada,
- fenil-C1-14alcoxi, halofenil-C1-4alcoxi, fenil-C1-14alcoxi-C1-14alquilo, fenoxi-C1-4alcoxi o fenoxi-C1-4alquilo,
- cicloalquilalquilo sustituido por C6-20alquilo,
- heteroarilalquilo sustituido por C6-20alquilo,
- heterocíclico C6-20alquilo o
- alquilo heterocíclico sustituido por C2-20alquilo,
y en donde la fracción alquilo puede tener:
- en la cadena de carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, sulfinilo, sulfonilo o NR6, en donde R6 es como se definió anteriormente, y
- como un sustituyente C1-4alcoxi, C2-4alqueniloxi, C2-4alquiniloxi, arilC1-4alquiloxi, acilo, C1-4alquil-amino, C1-4alquiltio, acilamino, (C1-4alcoxi)carbonilo, (C1-4alcoxi)carbonilamino, aciloxi, (C1-4alquil)carbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi; y
cada uno de R2, R3, R4 y R5, independientemente, es H, C1-4 alquilo o acilo o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
(ii)Compuestos como se describen en WO02/18395, por ejemplo, un compuesto de fórmula IIa o IIb
en donde Xa es O, S, NRis o un grupo -(CH2)na-, cuyo grupo está sin sustituir o sustituido por 1 a 4 halógeno; na es 1 o 2, Ris es H o (C1-4)alquilo, cuyo alquilo está sin sustituir o sustituido por halógeno; R1a es H, Oh, (C1-4)alquilo u O(C1-4)alquilo en donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 halógeno; R1b es H, OH o (C1-4)alquilo, en donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por halógeno; cada R2a se selecciona independientemente de H o (C1-4)alquilo, cuyo alquilo está sin sustituir o sustituido por halógeno; R3a es H, OH, halógeno u O(C1-4)alquilo en donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por halógeno; y R3b es H, OH, halógeno, (C1-4)alquilo en donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi, u O(C1-4)alquilo en donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por halógeno; Ya es -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O o S, y R4a es (C4-14)alquilo o (C4-14)alquenilo;
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando los compuestos de fórmulas I o IIa o IIb tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, debe entenderse que la presente invención abarca los diversos isómeros ópticos, así como los racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula IIa o IIb, cuando el átomo de carbono que lleva el grupo amino es asimétrico, tienen preferentemente la configuración R en este átomo de carbono.
Los compuestos de fórmulas I, IIa o IIb pueden existir en forma libre o de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I, IIa o IIb incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y sales de bencenosulfonato, o, cuando sea apropiado, sales con metales como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, como trietilamina y sales con aminoácidos dibásicos, como lisina. Los compuestos y sales de la combinación de la presente invención abarcan formas de hidrato y solvato.
En las definiciones anteriores:
• acilo puede ser un residuo Ry-CO- en donde Ry es C1-6alquilo, C3-6cicloalquilo, fenilo o fenil-C1-4alquilo
• a menos que se indique lo contrario, alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo pueden ser lineales o ramificados;
• arilo puede ser fenilo o naftilo, preferentemente fenilo;
• El "grupo heterocíclico" representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen los grupos heteroarilos indicados anteriormente, y los compuestos heterocíclicos correspondientes a grupos heteroarilos parcial o completamente hidrogenados, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,pirazinilo, tetrahidropiranilo,morfolinilo, tiomorfolinilo,pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo o pirazolidinilo. Los grupos heterocíclicos preferidos son grupos heteroarilos de 5 o 6 miembros y el grupo heterocíclico más preferido es un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo o piperidinilo.
Cuando la cadena de carbono como R1 está sustituida en los compuestos de fórmula I, preferentemente está sustituida por halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando la cadena de carbono está interrumpida por un fenileno opcionalmente sustituido, la cadena de carbono preferentemente está sin sustituir. Cuando la fracción fenileno está sustituida, preferentemente está sustituido por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi.
Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R1 es C13.20alquilo, opcionalmente sustituido por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y, más preferentemente, aquellos en los que R1 es fenilalquilo sustituido por una cadena de C6-14-alquilo opcionalmente sustituida por halógeno y la fracción alquilo es un C1-6alquilo opcionalmente
sustituido por hidroxi. Más preferentemente, Ri es fenil-C^alquilo sustituido en el fenilo por una cadena C6.14alquilo lineal o ramificada, preferentemente lineal. La cadena C6.14alquilo puede estar en orto, meta o para, preferentemente en para. Preferentemente cada R2 a R5 es H.
Un compuesto preferido de fórmula I es 2-amino-2-tetradecil-i,3-propanediol.
Un agonista del receptor S iP particularmente preferido de fórmula I es FTY720, es decir 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-i,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable (referido de aquí en adelante como Compuesto A), o un profármaco del mismo.
En una modalidad de la invención, el agonista de fórmula I es el clorhidrato de FTY720, como se muestra a continuación:
Un compuesto preferido de fórmula IIa es el FTY720-fosfato (Compuesto B) (R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH).
Un compuesto preferido de fórmula IIb es el Compuesto C-fosfato (R2a es H, R3b es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH, Ya es O y R4a es heptilo).
En una modalidad adicional de la invención, un agonista o modulador del receptor S1P para usar en el régimen de dosificación de la invención también puede ser selectivo para el receptor S1P1. Por ejemplo, un compuesto que posee selectividad para el receptor S1P1 sobre el receptor S1P3 de al menos 20 veces, por ejemplo, 100, 500, 1000 o 2000 veces, medido por la relación de CE50 para el receptor S1P1 a la CE50 para el receptor S1P3 medido por un ensayo de unión a 35S-Gt PyS, y en donde dicho compuesto tiene una CE50 para la unión al receptor S1P1 de 100 nM o menos según lo evaluado por el ensayo de unión a 35S-Gt PyS.
El ensayo de unión a 35S-GTPyS se describe en WO03/097028 y sigue el siguiente protocolo:
Los experimentos de unión a GTPyS se realizan como se describe por DS. Im y otros, Mol. Pharmacol. 2000; 57:753. La unión de GTP?S mediada por ligando a proteínas G se mide en el tampón de unión a GTP (en mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCl2, pH 7,5) usando 25 ^g de una preparación de membrana de células HEK293 transfectadas transitoriamente. Se añade el ligando a las membranas en presencia de 10 ^M de GDP y 0,1 nM de [35S]GTPyS (1200 Ci/mmol) y se incuba a 30°C durante 30 minutos. El GTPyS unido se separa del no unido usando la cosechadora Brandel (Gaithersburg, MD) y se cuenta con un contador de centelleo líquido.
Régimen de dosificación
Como se indicó anteriormente, la presente invención proporciona un nuevo régimen de dosificación que está adaptado para minimizar los efectos cronotrópicos negativos y/o los efectos de bloqueo AV posiblemente asociados con la terapia de modulador o agonista del receptor S1P.
Los efectos cardíacos incluyen bloqueos AV, que incluyen bloqueos AV de primer grado (por ejemplo, intervalos PR superiores a 0,2 segundos) y bloqueos AV de segundo grado, por ejemplo, bloqueos AV de primer grado. Los efectos cardíacos incluyen pausas cardíacas, por ejemplo, pausas cardíacas superiores a 2 segundos.
De acuerdo con la invención, se proporciona el uso de un modulador o agonista del receptor S1P en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal manera que durante el período inicial del tratamiento la dosificación es más baja que la dosificación diaria estándar y la dosificación se incrementa, opcionalmente paso a paso, o solo una vez, hasta que se alcanza la dosis de dosificación diaria estándar. Posteriormente el tratamiento se continúa preferentemente con la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P. Según la invención, el período inicial del tratamiento es 7 días.
Preferentemente durante el período inicial del tratamiento, la medicación se administra en un régimen de dosificación de modo que la disminución diaria de la frecuencia cardíaca (por ejemplo, la frecuencia cardíaca diaria promedio o mínima) es aceptable o clínicamente no significativa, o que el ritmo sinusal del paciente es normal. Por ejemplo, la disminución diaria en la frecuencia cardíaca (por ejemplo, la frecuencia cardíaca diaria promedio o mínima) puede ser inferior a aproximadamente 4 bpm, por ejemplo, inferiora aproximadamente 3 bpm o inferiora aproximadamente 2 bpm.
El término "ritmo sinusal normal" se refiere al ritmo sinusal del paciente cuando no se somete a tratamiento. La evaluación del ritmo sinusal normal está dentro de la habilidad de un facultativo. Un ritmo sinusal normal generalmente dará lugar a una frecuencia cardíaca en el rango de 60-100 bpm.
Durante el período inicial del tratamiento la dosificación es más baja que la dosificación diaria estándar y la dosificación se incrementa, opcionalmente paso a paso, o solo una vez, hasta que se alcanza la dosis de dosificación diaria estándar. Posteriormente el tratamiento se continúa preferentemente con la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P.
Según la invención, el "período inicial del tratamiento" se refiere al período durante el cual el modulador o agonista del receptor S1P se administra a una dosificación más baja que la dosificación diaria estándar. Preferentemente, el "período inicial del tratamiento" comienza con la primera administración del modulador o agonista del receptor S1P.
La duración del período inicial del tratamiento es siete días, es decir, una semana. Como se definió anteriormente en el presente documento, la dosificación diaria estándar (también llamada dosis diaria estándar) se refiere a la dosis de mantenimiento diaria requerida del fármaco que se administra a los pacientes para tratar o prevenir la enfermedad a tratar o prevenir. Adecuadamente, la dosificación diaria estándar corresponde a la dosificación terapéuticamente efectiva.
La dosificación terapéuticamente efectiva (también llamada dosis terapéutica) se refiere a la dosificación del modulador o agonista del receptor S1P que es necesaria para tratar efectivamente la enfermedad o afección prevista (es decir, para que el sujeto muestre signos o síntomas reducidos de rebote de la enfermedad debe ser tratado o prevenido, y preferentemente sin signos y síntomas en absoluto).
Durante el período inicial del tratamiento el modulador o agonista del receptor S1P se administra a una dosificación de hasta 10 veces menos, por ejemplo, hasta 8 veces menos, por ejemplo, hasta 4 veces menos, que la dosis de mantenimiento diaria estándar, por ejemplo, que la dosis terapéutica.
En una modalidad preferida, se proporciona el uso de un modulador o agonista del receptor S1P en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal manera que durante el período inicial del tratamiento (es decir, los primeros 7 días de tratamiento), la dosificación de dicho modulador o agonista del receptor S1P se administra a una dosificación de hasta 10 veces menos, por ejemplo, hasta 5 veces menos, que la dosis diaria estándar, por ejemplo, la dosis terapéutica. Opcionalmente la dosis se eleva paso a paso hasta la dosis diaria estándar, por ejemplo, la dosis terapéutica, durante el período inicial del tratamiento como se define anteriormente en el presente documento.
Los medicamentos según la invención son enfermedades autoinmunes, seleccionadas de la lista que comprende esclerosis múltiple, polimiositis, nefritis lúpica, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales o psoriasis. En una modalidad de la invención, los medicamentos son medicamentos para pacientes que sufren de esclerosis múltiple, por ejemplo, esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) o esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP), por ejemplo, para pacientes que padecen EMRR.
El régimen de dosificación de la presente invención es particularmente útil para el tratamiento de pacientes con riesgo de efectos secundarios cardíacos, por ejemplo, pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, arritmias, pacientes con bloqueos auriculoventriculares de alto grado o síndrome del seno enfermo, pacientes con una historia de episodios sincopales, o pacientes que requieren o están bajo betabloqueantes, o pacientes que requieren o están bajo tratamiento antiarrítmico, como pacientes bajo tratamiento con Clase la (por ejemplo, quinidina, procainamida) o fármacos antiarrítmicos de Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol).
Para el compuesto A (o B), un ejemplo de dosificación diaria estándar puede ser una dosificación diaria de hasta 5mg, por ejemplo, la dosificación puede estar entre 0,5 y 5 mg, por ejemplo, entre 0,5 y 2mg. En una modalidad específica, la dosificación diaria estándar es de aproximadamente 1,25 mg. En otra modalidad, la dosificación diaria estándar es de aproximadamente 0,5 mg.
Preferentemente, la dosificación del modulador o agonista del receptor S1P durante el período inicial del tratamiento se incrementa paso a paso en incrementos definidos hasta la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P. Preferentemente, la dosificación de dicho modulador o agonista del receptor S1P durante el período inicial del tratamiento como se definió antes aquí, es decir, durante los 7 días iniciales, o la primera semana de tratamiento se incrementa en incrementos de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,5 veces, por ejemplo de 2 a 3 veces, por ejemplo 2 veces, por ejemplo aproximadamente 1,5 veces.
Por ejemplo, durante el período inicial, la dosis puede ser aproximadamente 10 veces menos, o aproximadamente 8 veces menos, o aproximadamente 5 veces menos, o aproximadamente 3 veces menos, aproximadamente 2 veces menos o aproximadamente 1,5 veces menos que la dosificación diaria estándar, por ejemplo, que la dosis terapéutica. Adecuadamente la dosificación inicial administrada durante el período inicial del tratamiento es aproximadamente 10 veces menor que la dosificación diaria estándar, por ejemplo, que la dosis terapéutica, y luego se incrementa en incrementos hasta una dosificación diaria que es aproximadamente 5 veces menos que la dosificación diaria estándar y luego aproximadamente 2,5 veces menos que la dosificación diaria estándar. Posteriormente, el tratamiento se inicia con la dosificación diaria estándar.
En otra modalidad de la invención, la dosificación inicial administrada durante el período inicial del tratamiento como se definió antes aquí es aproximadamente 4 veces menos que la dosificación diaria estándar, por ejemplo, que la dosis
terapéutica, y luego se incrementa en incrementos a una dosificación diaria que es aproximadamente 2 veces menos que la dosificación diaria estándar. Posteriormente, el tratamiento se inicia con la dosificación diaria estándar.
La misma dosis se puede administrar durante los primeros 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días de tratamiento antes de aumentar la dosificación, preferentemente durante los primeros 2 a 4 días de tratamiento. Adecuadamente cada aumento de la dosificación incremental posterior se administra durante 1, 2, 3, 4 o 5 días. En una modalidad particular, cada aumento de la dosificación incremental posterior se administra durante 2 o 3 días.
Durante el período inicial del tratamiento, es decir, antes de que se administre la dosificación diaria estándar, se puede administrar la misma dosificación inicial durante los primeros 1 a 7 días, por ejemplo, durante 2 a 5 días, por ejemplo, los primeros 2 días, antes de que la dosificación se aumente aún más, por ejemplo, hasta la dosificación diaria estándar en uno o más incrementos.
Pueden realizarse uno o más aumentos de dosificación, por ejemplo, hasta 10 aumentos de dosificación, por ejemplo, hasta 8 aumentos de dosificación, por ejemplo, hasta 6 aumentos de dosificación, por ejemplo, hasta 5 aumentos de dosificación, hasta 4 aumentos de dosificación, hasta 3 aumentos de dosificación, hasta que se administre la dosificación diaria estándar. Por ejemplo, pueden administrarse de 1 a 10, por ejemplo, de 1 a 8, por ejemplo, de 1 a 3, por ejemplo, de 2 a 8, por ejemplo, de 3 a 6 aumentos de dosificación.
En una modalidad, la dosificación diaria se rige por una serie de Fibonacci, es decir, la dosificación administrada en un día específico es la suma de las dosificaciones en los dos días anteriores. En un aspecto de esta modalidad, se permite alguna variación en este esquema. Por ejemplo, la dosificación en un día dado puede ser la suma de las dosificaciones en los dos días anteriores ± 40%, por ejemplo ± 30%, por ejemplo ± 20% o ± 10%.
Por ejemplo, el primer aumento de la dosificación puede ocurrir del día 2 al día 5, por ejemplo, del día 2 al día 4, por ejemplo, día 2, día 3, día 4 o día 5, después de la primera administración. El segundo aumento de la dosificación, si lo hay, puede ocurrir, por ejemplo, en los días 4 al 6, por ejemplo, el día 5, después de la primera administración. El tercer aumento de la dosificación, si lo hay, puede ocurrir, por ejemplo, en el día 6 o 7, después de la primera administración.
En una modalidad de la invención, solo se producen uno o dos aumentos de dosificación antes de que se administre la dosificación diaria estándar, por ejemplo, la dosificación terapéutica.
En una modalidad particular, el agonista del receptor S1P es el Compuesto A o el Compuesto B, por ejemplo, FTY720, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, la sal de clorhidrato de FTY720.
De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la dosificación inicial más alta del modulador o agonista del receptor S1P (por ejemplo, Compuesto A, Compuesto B o una sal del mismo) está entre 0,01 mg y 0,30 mg, por ejemplo, entre 0,125 y 0,25mg, preferentemente 0,125mg o 0,1mg.
Un rango de dosificación particularmente preferido del modulador o agonista del receptor S1P (por ejemplo, Compuesto A, Compuesto B o una sal del mismo, por ejemplo, la sal de clorhidrato de FTY720) durante el período inicial del tratamiento como se definió antes aquí es, por ejemplo, 0,125-1,25 mg, o 0,1-0,5 mg, o 0,125-0,5 mg, o 0,25-0,5 mg.
Por ejemplo, puede ser un régimen de 0,125mg/0,25mg/0,5mg, respectivamente, durante el período inicial de, por ejemplo, hasta los primeros 7 días. Posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria estándar, por ejemplo, una dosificación de 1,25 mg. Este régimen está particularmente adaptado para el compuesto A.
Alternativamente, puede ser un régimen que comprende una dosis diaria inicial de 0,125mg que posteriormente se incrementa a una dosis diaria de 0,25mg durante el período inicial del tratamiento.
Posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria estándar, por ejemplo, 0,5mg. Nuevamente, este régimen está particularmente adaptado para el compuesto A.
En una serie de modalidades adicionales específicas o alternativas, la presente invención también proporciona:
1.1 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P que induce un efecto cronotrópico negativo en la frecuencia cardíaca, por ejemplo, el compuesto A o B, o una sal o profármaco del mismo, preferentemente el compuesto A, una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal manera a un sujeto que la disminución diaria en la frecuencia cardíaca (por ejemplo, la frecuencia cardíaca diaria promedio) es de aproximadamente 2 latidos/minuto o menos.
1.2 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, compuesto A o B, o una sal o profármaco del mismo, preferentemente compuesto A, una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal manera a un sujeto que en el día en que se administra la dosificación terapéutica de dicho modulador o agonista del receptor S1P, la disminución de la frecuencia cardíaca (por ejemplo, la frecuencia cardíaca diaria promedio) es aproximadamente de 2 latidos/minuto o menos.
1.3 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, compuesto A o B, o una sal o profármaco del mismo, preferentemente compuesto A, una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra a una menor dosificación que la dosificación estándar, por ejemplo, hasta 10 veces menos, por ejemplo, 4 veces menos, que la dosificación diaria estándar, durante el período inicial, es decir, durante los primeros 7 días de tratamiento o durante la primera semana de tratamiento. Opcionalmente la dosificación se incrementa entonces paso a paso hasta la dosificación diaria estándar, por ejemplo, la dosificación terapéutica, de dicho agonista del receptor S1P.
Durante el período inicial del tratamiento, es decir, los 7 días iniciales, o la primera semana, de tratamiento, la dosificación diaria del modulador o agonista del receptor S1P es más baja que la dosificación estándar, y se aumenta paso a paso hasta 6 veces, por ejemplo, tres veces , por ejemplo, dos veces, hasta la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P y posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P.
1.4. El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, compuesto A o B, o una sal o profármaco del mismo, preferentemente compuesto A, una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal manera que durante el período inicial del tratamiento, es decir, los 7 días iniciales de tratamiento, es decir, la primera semana inicial de tratamiento, la dosificación de dicho modulador o agonista del receptor S1P es 10; 5; y 2-3 veces menos que la dosificación diaria estándar, respectivamente, y posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P.
1.5 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, compuesto A o B, o una sal o profármaco del mismo, preferentemente compuesto A, una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal de manera que durante el período inicial del tratamiento, es decir, los 7 días iniciales de tratamiento, es decir, la primera semana inicial de tratamiento, la dosificación de dicho modulador o agonista del receptor S1P es 4; y 2 veces menos que la dosificación diaria estándar, respectivamente, y posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P.
1.6 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, compuesto A o B, o una sal o profármaco del mismo, preferentemente compuesto A, una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal de manera que durante el período inicial del tratamiento, es decir, los 7 días iniciales de tratamiento, es decir, la primera semana inicial de tratamiento, la dosificación de dicho modulador o agonista del receptor S1P aumenta de una dosificación inicial que es 10 veces menos que la dosificación diaria estándar a una dosificación que es 1,5-3 o 2-3 veces menos que la dosificación diaria estándar, y posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P.
1.7. El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo, preferentemente el compuesto A, o una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal manera que durante los 2 a 4 días iniciales de tratamiento la dosificación de dicho modulador o agonista del receptor S1P no es mayor de 1/10, o no más de %, de la dosis diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P.
1.8 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo, preferentemente compuesto A, o una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal de manera que durante los 2 a 4 días iniciales de tratamiento la dosificación de dicho modulador o agonista del receptor S1P no sea más del 10% o no más del 25% de la dosis diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P.
1.9 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal manera que durante los 10 días iniciales, por ejemplo, 9 días , del tratamiento, la dosificación de dicho modulador o agonista del receptor S1P es más baja que la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P y luego la dosificación se eleva para que la dosificación diaria estándar se administre después de varios aumentos de dosis, hasta 10, por ejemplo, hasta 6, por ejemplo, dos o tres aumentos de dosis, y posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria estándar de dicho agonista del receptor S1P.
1.10 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, compuesto A o B, o una sal o profármaco del mismo, preferentemente compuesto A, una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal manera a un sujeto que el posible riesgo de bloqueo AV es limitado o reducido a un nivel clínicamente no significativo. Preferentemente el uso es entonces como se define en 1.1 a 1.9.
1.11 El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, compuesto A o B, o una sal o profármaco del mismo, preferentemente compuesto A, una sal o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra en tal manera a un sujeto que el ritmo sinusal del paciente es normal. Preferentemente el uso es entonces como se define en 1.1 a 1.9.
1.12 Uso como se define en 1.1 a 1.11, en donde el período inicial del tratamiento es de 7 días, es decir, una semana.
1.13 El uso según se define en 1.1 a 1.12 en donde el medicamento se administra a un paciente con riesgo de insuficiencia cardíaca.
1.14 El uso como se define en 1.1 a 1.12 en donde el medicamento se administra a un paciente con riesgo de bloqueo AV.
1.15 El uso como se define en 1.1 a 1.12 en donde el medicamento se administra a un paciente que experimenta síntomas que incluyen mareos, fatiga, palpitaciones.
1.16 El uso según se define en 1.1 a 1.12 en donde el medicamento se administra a un paciente con bloqueos auriculoventriculares de alto grado o síndrome del seno enfermo.
1.17 El uso según se define en 1.1 a 1.12 en donde el medicamento se administra a un paciente con arritmias, por ejemplo, que requiere o está bajo tratamiento con Clase la (por ejemplo, quinidina, procainamida) o fármacos antiarrítmicos de Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol).
1.18 El uso según se define en 1.1 a 1.12 en donde el medicamento se administra a un paciente que requiere o está bajo terapia con betabloqueantes.
1.19 El uso según se define en 1.1 a 1.18 en donde el medicamento se administra a un paciente, por ejemplo, un paciente que padece esclerosis múltiple, en donde la administración de dicho modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A o B, o una sal o profármaco del mismo, preferentemente el compuesto A, una sal o profármaco del mismo, ha sido descontinuado durante más de 10 días, por ejemplo, más de 12 días, por ejemplo, más de 14 días.
1.20 El uso de FTY720, una sal o profármaco del mismo en la fabricación de un medicamento, por lo que dicho medicamento se administra, después de un régimen inicial como se definió antes aquí, a una dosificación diaria de aproximadamente 1,25 mg, o aproximadamente 0,5mg o menos como se define anteriormente el presente documento.
1.21 Uso como se define en 1.1 a 1.20, para el tratamiento de enfermedades crónicas de largo plazo, como es una enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, EMRR.
1.22 Uso de FTY720 (Compuesto A), Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en donde, antes de comenzar la administración de FTY720, Compuesto B, o unas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a la dosificación diaria estándar, el FTY720, el Compuesto B, o unas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administra a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria estándar durante un período inicial del tratamiento como se definió anteriormente en el presente documento (7 días ).
1.23 El uso como se define en 1.22 en donde la dosificación diaria estándar es de aproximadamente 0,5mg a aproximadamente 1,25mg.
1.24 El uso como se define en 1.23 en donde se administra una dosis diaria inicial de 0,125 mg que posteriormente se incrementa a 0,25 mg y luego se incrementa a 0,5 mg durante el período inicial del tratamiento, y posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria estándar, por ejemplo 1,25 mg.
1.25 El uso como se define en 1.23 en donde se administra una dosis diaria inicial de 0,125 mg que posteriormente se incrementa a 0,25 mg durante el período inicial del tratamiento y posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria estándar, por ejemplo 0,5 mg.
En un método de tratamiento con un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo, la mejora se debe a que dicho modulador o agonista del receptor S1P se administra en tal manera que durante el período inicial del tratamiento, es decir, los primeros 7 días, es decir, la primera semana, de tratamiento, la dosificación es más baja que la dosificación estándar, por ejemplo, 10 veces menos, por ejemplo, 5 veces menos, por ejemplo, 4 veces menos, por ejemplo, 2 a 3 veces menos, por ejemplo, 2 veces menos, que la dosificación diaria estándar, y se incrementa, opcionalmente paso a paso, hasta la dosificación diaria estándar. Posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria efectiva estándar.
Además se proporciona:
2.1 Un método para tratar a un paciente necesitado de tal método que comprende administrar un modulador o agonista del receptor S1P el cual induce un efecto cronotrópico negativo en la frecuencia cardíaca, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo, que comprende administrar al sujeto un modulador o agonista del receptor S1P en tal manera que en el día en que se administra la dosificación terapéutica la disminución en la frecuencia cardíaca (por ejemplo, la frecuencia cardíaca diaria promedio) es clínicamente no significativa, preferentemente se limita a aproximadamente 2 latidos/minuto o menos.
2.2 Un método como se define en 2.1 que comprende administrar al sujeto las dosis subterapéuticas del agonista del receptor S1P durante el período inicial del tratamiento.
2.3 Un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo EMRR, en un sujeto necesitado del mismo, que comprende administrar al sujeto, un régimen de carga de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, compuesto A, B, o una sal o profármaco del mismo, a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria estándar.
2.4 Un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo EMRR, en un sujeto necesitado del mismo, que comprende administrar al sujeto, un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, compuesto A, B, o una sal o profármaco del mismo, a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria estándar y elevar la dosificación diaria paso a paso hasta la dosificación diaria estándar durante el período inicial del tratamiento, es decir, los primeros 7 días.
2.5 Un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo EMRR, en un sujeto necesitado del mismo, que comprende administrar al sujeto, un régimen inicial de hasta 10 veces menos la dosificación diaria estándar, y posteriormente la dosificación diaria de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo.
2.6 Un método para mejorar o prevenir un efecto secundario cronotrófico negativo asociado con un tratamiento usando un modulador o agonista S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo, de un sujeto que padece una enfermedad autoinmune, que comprende administrar al sujeto necesitado del mismo, dicho modulador o agonista del receptor S1P a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria estándar durante un período de tratamiento inicial y elevar la dosificación diaria paso a paso hasta la dosificación diaria estándar.
2.7 Un método como se define en 2.1 a 2.6 por el cual el período inicial del tratamiento es de 7 días, es decir, una semana.
2.8. Un método como se define en 2.1 o 2.7 para tratar una enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis múltiple.
2.9 El método como se define en 2.1 a 2.8, en donde el modulador o agonista del receptor S1P, es FTY720 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, sal clorhidrato, o FTY720 fosfato, y se administra, después de un régimen inicial, a una dosificación diaria de aproximadamente 1,25 mg, o aproximadamente 0,5mg o menos como se define anteriormente el presente documento.
2.10 Un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo EMRR, en un paciente necesitado de dicho tratamiento, el método comprende iniciar el tratamiento con el modulador o agonista del receptor S1P a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación terapéutica diaria estándar durante un período inicial del tratamiento y posteriormente comenzar la administración del modulador o agonista del receptor S1P a la dosificación terapéutica diaria estándar requerida.
2.11 Un método para mejorar o prevenir un efecto secundario cronotrófico negativo asociado con un tratamiento de una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal usando un modulador o agonista S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo, el método comprende administrar el modulador o agonista del receptor S1P a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria estándar durante un período de tratamiento inicial y elevar la dosificación diaria, opcionalmente paso a paso, hasta la dosificación diaria estándar.
2.12 Un método para tratar una enfermedad autoinmune tal como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, EMRR, en un paciente con riesgo de insuficiencia cardíaca, el método comprende administrar el modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo.
2.13 Un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, EMRR, en un paciente con riesgo de bloqueo AV, con bloqueos auriculoventriculares de alto grado o síndrome del seno enfermo, el método comprende administrar el modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo.
2.14 Un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, EMRR, en un paciente que experimenta síntomas que incluyen mareos, fatiga, palpitaciones, el método comprende administrar el modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo.
2.15 Un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, EMRR, en un paciente con arritmias, por ejemplo, que requiere o bajo tratamiento con fármacos antiarrítmicos Clase la (por ejemplo, quinidina, procainamida) o de Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol); o en un paciente que requiera o esté bajo terapia con betabloqueadores, el método comprende administrar el modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo.
2.16 Un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, EMRR, al tiempo que limita la aparición de síntomas que incluyen mareos, fatiga, palpitaciones del corazón, el método comprende administrar el modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo.
2.17 Un método como se define en 2.11 o 2.16 en donde el modulador o agonista del receptor S1P se selecciona del Compuesto A (FTY720), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y FTY720 Fosfato (Compuesto B), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad más de la invención, se proporciona
3.0 Un modulador o agonista del receptor S1P para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, EMRR, en donde, antes de comenzar la administración del modulador o agonista del receptor S1P a la dosificación terapéutica diaria estándar, dicho modulador o agonista del receptor S1P se administra a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación terapéutica diaria estándar durante un período inicial del tratamiento.
La presente descripción también proporciona los siguientes estuches:
4.0 Un estuche que contiene unidades diarias de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo, de dosificación diaria variable, por lo que dichas dosis son más bajas que la dosificación diaria estándar.
4.1 Un estuche que comprende unidades de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P como se define en el presente documento para la administración de acuerdo con el régimen de dosificación definido en el presente documento, por el cual se proporcionan una o más unidades de baja dosis de una dosis por debajo de la dosis diaria estándar del agonista del receptor S1P para el período inicial del tratamiento como se define anteriormente en el presente documento, por ejemplo, la primera semana de tratamiento.
4.2 Un estuche que contiene unidades de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P como se define en el presente documento de dosificación diaria variable, por el cual dicho estuche contiene a) al menos uno de los siguientes : aproximadamente 1/10, aproximadamente 1/8, aproximadamente 1/5, aproximadamente 1/4, aproximadamente 1/3, aproximadamente 1/2,5, aproximadamente 1/2, aproximadamente 1/1,5, de la dosis estándar del modulador o agonista del receptor S1P, respectivamente, y b) opcionalmente unidades para la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P.
En una modalidad, el estuche puede comprender solo una unidad de medicación de dosis baja a una dosificación que corresponde a una dosificación inicial del modulador o agonista del receptor S1P. Un paciente puede entonces tomar una unidad de dosis baja de medicación durante un número específico de días y luego, opcionalmente, dos o más unidades por día en los días posteriores hasta que comience la terapia con una unidad de medicamento que comprenda la dosis diaria estándar del agonista del receptor S1P.
En una modalidad alternativa, el estuche puede comprender una número de unidades de dosis baja de medicación con un rango de dosificación de manera que el paciente pueda recibir una unidad de dosificación por día, pero la cantidad del modulador o agonista del receptor S1P administrada pueda ser ajustada hacia el aumento hasta que la terapia comience a la dosificación diaria estándar.
Por ejemplo, las unidades diarias de dicho modulador o agonista del receptor S1P pueden ser de aproximadamente 1/10, aproximadamente 1/5 y aproximadamente 1/2,5; o aproximadamente 1/5 y aproximadamente 1/2,5, de la dosis estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P, respectivamente.
En otra modalidad, las unidades diarias de dicho modulador o agonista del receptor S1P pueden ser de aproximadamente 1/8, aproximadamente 1/4 y aproximadamente 1/2; o aproximadamente 1/4 y aproximadamente 1/2, de la dosis estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P, respectivamente.
El estuche puede comprender además unidades para la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo.
El estuche también puede contener instrucciones de uso.
En otra modalidad más de la invención, se proporciona
5.1 Un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, esclerosis múltiple, por ejemplo, EMRR, o un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal en un sujeto necesitado del mismo, que comprende administrar al sujeto, una dosificación diaria
de FTY720 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, de aproximadamente 1,25 mg, o aproximadamente 0,5mg o menos como se define anteriormente en el presente documento.
5.2. El método como se describe en 5.1, en donde la enfermedad es esclerosis múltiple, por ejemplo, EMRR.
5.3. El método como se describe en 5.1, en donde la enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple.
6.1 Un método para evaluar la necesidad o idoneidad de un paciente para un régimen de tratamiento como se describe anteriormente (por ejemplo, en cualquiera de los aspectos o modalidades especificados de la invención), que comprende los pasos de:
(i) determinar si el paciente a ser tratado con un modulador o agonista del receptor S1P está en una categoría para la cual el uso de un régimen de tratamiento como se describió anteriormente puede ser beneficioso; y
(ii) si el paciente cae dentro de esta categoría, tratar al paciente utilizando un régimen de tratamiento como se describe anteriormente.
6.2 El método como se define en 6.1 en donde el paciente puede estar en la categoría anterior si él o ella padece de o es susceptible a insuficiencia cardíaca, arritmias, bloqueos auriculoventriculares de alto grado o síndrome del seno enfermo o tiene una historia de episodios sincopales; o está bajo betabloqueante o tratamiento antiarrítmico, por ejemplo, está bajo tratamiento con fármacos antiarrítmicos; o ha sufrido una interrupción o descanso del tratamiento en el régimen de dosificación de mantenimiento, por ejemplo, un descanso de más de 4 días, más de 6, 8, 10, 12 o 14 días.
El régimen de modulador o agonista del receptor S1P que se administra al sujeto de acuerdo con la invención puede administrarse también durante el inicio de la terapia de la enfermedad, por ejemplo, durante los 10 días iniciales, o después de una interrupción de la terapia del modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo una interrupción de más de 10 días, más de 12 días, por ejemplo, más de 14 días.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una dosificación diaria del modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, el compuesto A (o B), o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de clorhidrato, del mismo, se selecciona de cualquiera de los siguientes: aproximadamente 1,25 mg o menos, por ejemplo, es de aproximadamente 1,25 mg a aproximadamente. 0,01 mg, por ejemplo, es 1,25 mg, por ejemplo, 1,20 mg, por ejemplo, 1,15 mg, por ejemplo, 1,10 mg, por ejemplo, 1,05mg, por ejemplo, 1,00 mg, por ejemplo, 0,95mg, por ejemplo, 0,90 mg, por ejemplo, 0,85mg, por ejemplo, 0,80 mg, por ejemplo, 0,75 mg, por ejemplo, 0,70 mg, por ejemplo, 0,65 mg, por ejemplo, 0,60 mg, por ejemplo, 0,55 mg, por ejemplo, 0,50 mg, por ejemplo, 0,45 mg, por ejemplo, 0,40 mg, por ejemplo, 0,35 mg, por ejemplo, 0,30 mg, por ejemplo, 0,25mg, por ejemplo, 0,20 mg, por ejemplo, 0,15 mg, por ejemplo, 0,125 mg, por ejemplo, 0,12 mg, por ejemplo, 0,115 mg, por ejemplo, 0,11 mg, por ejemplo, 105 mg, por ejemplo, 0,1 mg, por ejemplo, 0,055 mg, por ejemplo, 0,05 mg, por ejemplo, 0,045 mg, por ejemplo, 0,04 mg, por ejemplo, 0,035 mg, por ejemplo, 0,03 mg, por ejemplo, 0,025 mg, por ejemplo, 0,02 mg, por ejemplo, 0,01 mg.
Preferentemente la dosificación diaria del compuesto, por ejemplo, FTY720 o FTY720 fosfato, es de 0,5mg.
La presente invención por lo tanto incluye, en un aspecto adicional, las dosificaciones diarias mencionadas anteriormente de FTY720, FTY720 fosfato o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de clorhidrato, del mismo. En particular, la invención se refiere a las dosificaciones diarias mencionadas anteriormente de FTY720 fosfato o la sal de clorhidrato de FTY720.
En una modalidad específica la dosificación diaria de FTY720, FTY720 fosfato o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de clorhidrato, es de aproximadamente 0,5 mg, o aproximadamente 0,25 mg, o aproximadamente 0,125 mg, o aproximadamente 0,1mg. En otra modalidad, la dosificación diaria de FTY720 fosfato o la sal de clorhidrato de FTY720 es aproximadamente 0,5 mg, o aproximadamente 0,25mg, o aproximadamente 0,125 mg, o aproximadamente 0,1mg.
La utilidad de un régimen de dosificación del modulador o agonista del receptor S1P en el tratamiento de enfermedades y afecciones como se especificó antes aquí se puede demostrar en pruebas clínicas o animales estándar, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos a continuación.
Breve descripción de la Figura:
La Figura 1 muestra la media (+/- error estándar) de la frecuencia cardíaca promedio diaria en los días 1 a 9 para los grupos de régimen de tratamiento descritos en el Ejemplo a continuación. El eje x muestra los días de estudio y el eje Y muestra la media (+/- EE) de la frecuencia cardíaca promedio diaria (latidos por minuto (BPM)).
Ejemplo:
Se llevó a cabo un estudio clínico unicéntrico, doble ciego, controlado con placebo,de ajuste de la dosis, una vez al día, dosis multiples orales, en personas sanas para evaluar el efecto de un régimen de dosificación de FTY720 de acuerdo a la presente invención.
Un total de 36 sujetos fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos.
Cada sujeto participó en un período de pesquisa de 21 días como máximo, un período de base de referencia (Día -1), un período de administración de dosis de 9 días y evaluaciones de finalización del estudio clínico en el Día 10. Los sujetos fueron asignados a uno de los tres grupos (grupo de régimen de ajuste de la dosis, grupo de control placebo o grupo de control activo) y recibieron la dosis una vez al día de forma doble ciego (Tabla 1).
En el grupo de ajuste de la dosis, se administraron aumentando las dosis una vez al día del Compuesto A (FTY720), comenzando con 0,125 mg una vez al día y terminando con la dosis terapéutica máxima de 1,25 mg una vez al día en los días 1 a 9 del estudio de acuerdo con el programa que se muestra en la Tabla 1 a continuación. El grupo de control placebo recibió placebo durante la duración del estudio y el grupo de control activo recibió una dosis diaria de 1,25 mg de FTY720 en los días 1 a 9.
Tabla 1
En el Día -1 (base de referencia), los sujetos se someterán a evaluaciones de base de referencia que incluyen monitoreo Holter de 24 horas y evaluaciones de telemetría.
Las evaluaciones farmacodinámicas y de seguridad se realizan hasta 24 horas después de la última dosis. La frecuencia cardíaca se controla por telemetría desde el Día -1 hasta el Día 10, 24 horas después de la última dosis. El ritmo cardíaco se evalúa a través de un monitoreo Holter continuo de 24 horas en el Día -1, Día 1 y Día 9. Para cada dosificación para cada sujeto, el fármaco se administra lo más cerca posible del tiempo administrado en el Día -1. Las evaluaciones de seguridad incluyen exámenes físicos, mediciones de los signos vitales y corporales, evaluaciones de ECG de 12 derivaciones, evaluaciones estándar de laboratorio clínico, hematología, química sanguínea, análisis de orina, monitoreo de eventos adversos y de eventos adversos graves. La presión arterial sistólica y diastólica y el pulso se miden después de que el sujeto haya descansado tranquilamente en posición sentada durante al menos 3 minutos. La presión arterial se mide en el mismo brazo en cada ocasión. Los ECG estándares de 12 derivaciones se registran en la Pesquisa, la base de referencia, 4 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8, y al finalizar el Estudio. Las variables registradas son: fecha y hora del ECG, frecuencia cardíaca, intervalo PR, intervalo QT (sin corregir), QTcB, duración del QRS. La interpretación general se recopila con una declaración de Sí/No para confirmar si se presenta alguna anormalidad clínicamente relevante, que necesita especificarse más a fondo.
Los sujetos permanecen en telemetría continua, comenzando antes del desayuno en el Día -1 y continuando durante todo el período de administración hasta el Día 10 (24 horas después de la última dosis). Durante este período de diez días de recolección continua de frecuencia cardíaca para cada sujeto, se obtiene un valor de frecuencia cardíaca cada minuto ('frecuencia cardíaca por unidad de minuto'), que representa el valor promedio de la frecuencia cardíaca durante ese minuto. La base de datos de frecuencia cardíaca para cada sujeto contiene aproximadamente 14400 puntos de datos (10 días x 24 horas x 60 minutos).
Los datos del Holter-ECG continuo de 24 horas se capturan a través de un monitor Holter digital (12 derivaciones, en los Días -1, 1, 6 y 8) y se transfieren para su interpretación e informes. El monitoreo Holter comienza aproximadamente a las 7:00 y el tiempo de administración de la dosis se considera como el tiempo "0 horas". Los "cortes" Holter se derivan del conjunto de datos a intervalos de 1 hora a partir del Día -1 y continúan durante 24 horas o hasta el final del conjunto de datos de monitoreo de Holter limpio.
Intervalos de conducción cardíaca: el monitoreo de la arritmia incluye la frecuencia y la duración de las pausas sinusales (> 2 segundos y > 3 segundos) y los bloqueos auriculoventriculares. La frecuencia y la duración de la ectopía auricular y ventricular y del ritmo sinusal también se registran. El efecto cronotrópico diario se define como la disminución porcentual en la FCmin (frecuencia cardíaca mínima) entre dos días consecutivos. Se calcula en los días 1 a 9.
Resultados:
Los resultados se muestran en la Figura 1. En el grupo placebo, la frecuencia cardíaca promedio diaria varía en aproximadamente 5 BPM (latidos por minuto) en el transcurso del estudio con una tendencia a que la frecuencia cardíaca aumente a aproximadamente 3-4 BPM desde el Día -1 hasta el Día 2. El grupo de tratamiento de 1,25 mg de FTY720 manifiesta una disminución significativa en la frecuencia cardíaca de aproximadamente 8 BPM desde el Día -1 hasta el Día 1 y una disminución adicional en la frecuencia cardíaca de aproximadamente 3 BPM desde el Día 1 hasta el Día 2. El grupo grupo de ajuste de FTY720 manifiesta una disminución gradual de la frecuencia cardíaca de aproximadamente 1 2 BPM por día durante el transcurso de ocho días del ajuste de la dosis. El inicio de 1,25 mg de FTY720 en el Día 8 no da como resultado una disminución en la frecuencia cardíaca en comparación con los días anteriores.
Estos resultados indican que el uso de un régimen de ajuste de la dosis de acuerdo a la invención atenúa el efecto cronotrópico negativo observado en el Día 1 del inicio del tratamiento con FTY720.
Además, se han realizado múltiples análisis para comparar las frecuencias cardíacas mínimas entre los dos grupos de tratamiento de FTY720. Estos análisis muestran que el régimen de ajuste de la dosis de FTY720 proporciona mejores frecuencias cardíacas mínimas diarias durante el transcurso del estudio.
La invención también se refiere a las siguientes modalidades de la invención:
A. Uso de un modulador o agonista del receptor S1P en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad autominmune como se define en la reivindicación principal por el cual dicho medicamento se administra en tal manera a un sujeto que la disminución diaria en la frecuencia cardíaca es aproximadamente de 2 latidos/minuto o menos.
B. Uso de un modulador o agonista del receptor S1P en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal en donde, antes de comenzar la administración del modulador o agonista del receptor S1P a la dosificación terapéutica diaria estándar, dicho modulador o agonista del receptor S1P se administra a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación terapéutica diaria estándar durante un período inicial del tratamiento.
C. El uso de acuerdo con el párrafo A o B, que comprende aumentar, opcionalmente paso a paso, la dosificación administrada durante el período inicial del tratamiento hasta la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P.
D. El uso de acuerdo con cualquier párrafo anterior A, B o C en donde la dosificación diaria durante el período inicial del tratamiento es hasta 10 veces más baja que la dosificación diaria estándar.
E. El uso de acuerdo con cualquier párrafo anterior A, B, C, D, en donde el período inicial del tratamiento es de 7 días.
F. Uso de un modulador o agonista del receptor S1P en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad autominmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, de acuerdo con los Párrafos A a E, en un paciente con riesgo de sufrir efectos secundarios cardíacos o insuficiencia cardíaca.
G. Uso de un modulador o agonista del receptor S1P en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal, por ejemplo, de acuerdo con los párrafos A a E, mientras limita, reduce o previene la ocurrencia de síntomas que incluyen mareos, fatiga y palpitaciones del corazón,
H. Un método para tratar una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal en un paciente necesitado de dicho tratamiento, el método comprende iniciar el tratamiento con el modulador o agonista del receptor S1P a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación terapéutica diaria estándar durante un período inicial del tratamiento y posteriormente comenzar la administración del modulador o agonista del receptor S1P a la dosificación terapéutica diaria estándar requerida.
I. Un método para mejorar, prevenir o limitar un efecto secundario cronotrófico negativo asociado con un tratamiento de una enfermedad autoinmune como se define en la reivindicación principal usando un modulador o agonista de S1P, por ejemplo, el compuesto A, B o una sal o profármaco del mismo, el método que comprende administrar el modulador o agonista del receptor S1P a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación diaria estándar durante un período de tratamiento inicial y elevar la dosificación diaria, opcionalmente paso a paso, hasta la dosificación diaria estándar.
J. Uso o método de acuerdo con cualquier párrafo anterior A, B, C, D, E, F, G, H, I en donde el modulador o agonista del receptor S1P se selecciona del Compuesto A (FTY720), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el Compuesto B (FTY720 Fosfato), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente descripción también proporciona:
K. Un estuche que comprende unidades de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P1 para la administración de acuerdo con el régimen de dosificación definido en cualquiera de los párrafos A a G en donde una o más unidades de dosis baja de una dosis por debajo de la dosis diaria estándar del agonista del receptor S1P se proporciona durante el período inicial del tratamiento.
L. Un estuche que contiene unidades diarias de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P de dosificación diaria variable, por el cual la dosificación diaria del modulador o agonista del receptor S1P es aproximadamente 1/5 y aproximadamente 1/2,5; o aproximadamente % y aproximadamente 1^ , de la dosis estándar del modulador o agonista del receptor S1P, respectivamente, y opcionalmente unidades para la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P.
M. Un estuche que contiene unidades diarias de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P de dosificación diaria variable, por el cual dicho estuche contiene a) al menos uno de los siguientes: aproximadamente 1/10, aproximadamente 1/8, aproximadamente 1/5, aproximadamente %, aproximadamente 1/3, aproximadamente 1^,5, aproximadamente ^ , aproximadamente 1/1,5, de la dosis estándar del modulador o agonista del receptor S1P, respectivamente, y b) unidades opcionales para la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P.
N. Uso, método del estuche de acuerdo con cualquier párrafo anterior A, B, C, D, E, F, G, H, K, L, M en donde la enfermedad es la esclerosis múltiple.
O. Uso, método del estuche de acuerdo con cualquier párrafo anterior A, B, C, D, E, F, G, H, K, L, M, N en donde el modulador o agonista del receptor S1P se selecciona del Compuesto A, una sal del mismo, y el Compuesto B.
Claims (7)
1. Uso de un modulador o agonista del receptor S1P en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune seleccionada de la lista que consiste en esclerosis múltiple, polimiositis, nefritis lúpica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y psoriasis, en donde, antes de comenzar el administración del modulador o agonista del receptor S1P a la dosificación terapéutica diaria estándar, dicho modulador o agonista del receptor S1P se administra a una dosificación diaria que es más baja que la dosificación terapéutica diaria estándar durante un período inicial del tratamiento, en donde el período inicial del tratamiento es 7 días, y en donde la dosificación diaria durante el período inicial del tratamiento es hasta 10 veces más baja que la dosificación diaria estándar.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es selectivo para el receptor S1P1.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde durante el período inicial la dosis es aproximadamente 5 veces menos, o aproximadamente 3 veces menos, aproximadamente 2 veces menos o aproximadamente 1,5 veces menos que la dosis diaria estándar.
El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde durante el período inicial la dosis es hasta 4 veces menos que la dosis diaria estándar.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde durante el período inicial la dosis es hasta 4 veces menor que la dosis diaria estándar.
El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho modulador o agonista del receptor S1P se administra a un paciente con riesgo de insuficiencia cardíaca.
7. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde la enfermedad es esclerosis múltiple.
El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosificación diaria se aumenta paso a paso hasta 6 tiempos hasta la dosificación diaria estándar y posteriormente el tratamiento continúa con la dosificación diaria estándar.
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