RS60666B1 - Režim doziranja agonista s1p receptora - Google Patents

Režim doziranja agonista s1p receptora

Info

Publication number
RS60666B1
RS60666B1 RS20200900A RSP20200900A RS60666B1 RS 60666 B1 RS60666 B1 RS 60666B1 RS 20200900 A RS20200900 A RS 20200900A RS P20200900 A RSP20200900 A RS P20200900A RS 60666 B1 RS60666 B1 RS 60666B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dose
agonist
receptor
treatment
days
Prior art date
Application number
RS20200900A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Schmouder
Thomas Dumortier
Olivier David
Michael Looby
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41667217&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60666(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS60666B1 publication Critical patent/RS60666B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na režim doziranja modulatora ili agonista S1P receptora. Preciznije, predmetni pronalazak odnosi se na režim doziranja za lečenje pacijenata koji boluju od autoimunskih bolesti, izabranih sa liste koja se sastoji od multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, zapaljenske bolesti creva i psorijaze sa modulatorom ili agonistom S1P receptora.
[0002] Modulatori ili agonisti S1P receptora su jedinjenja koja vrše signalizaciju kao agonisti jednog ili više sfingozin-1 fosfatnih receptora, na primer, S1P1 do S1P8. Vezivanje agonista za S1P receptor može, na primer, za rezultat imati disocijaciju unutarćelijskih heterotrimernih G-proteina u Gα-GTP i Gβγ-GTP, i/ili povećanu fosforilaciju receptora zauzetog agonistom, i/ili aktivaciju nishodnih signalnih puteva/kinaza.
[0003] Modulatori ili agonisti S1P receptora korisna su terapijska jedinjenja za lečenje različitih stanja kod sisara, posebno kod ljudi. Na primer, efikasnost modulatora ili agonista S1P receptora u prevenciji odbacivanja transplantata pokazana je na modelima pacova (koža, srce, jetra, tanko crevo), psa (bubreg) i majmuna (bubreg). Pored toga, zbog svog imunomodulatornog potencijala, modulatori ili agonisti S1P receptora korisni su i u lečenju zapaljenskih i autoimunskih bolesti. Posebno, efikasnost S1P receptorskog agonista FTY720 u lečenju multiple skleroze bila je pokazana kod ljudi (kako je opisano, na primer, u "FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis". Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL, Kappos L. Neurology.2008 Oct 14;71(16):1261-7; i "Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis". Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O’Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1124-40.).
[0004] Multipla skleroza je vodeći uzrok neurološke onesposobljenosti mladih odraslih ljudi i najčešći demijelinizujući poremećaj centralnog nervnog sistema. Trenutno dostupne terapije, kao što su interferon-β i glatiramer acetat, imaju samo umerenu efikasnost i stoga pokazuju samo marginalne efekte na progresiju bolesti. Pored toga, ova biološka sredstva primenjuju se parenteralno i udružena su sa nekim negativnim efektima kao što su, na primer, lokalizovane reakcije na mestu injekcije i piretički simptomi. Prema tome, postoji snažna medicinska potreba za efikasnim oralnim tretmanom za multiplu sklerozu. Modulatori ili agonisti S1P receptora mogu proizvesti negativne hronotropne efekte, tj., mogu sniziti broj otkucaja srca, kako je opisano npr., u "FTY720: Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects", Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006; 46; 895. Primena 1.25 mg FTY720 može dovesti do smanjenja broja otkucaja srca za približno 8 otkucaja/min (BPM). Međutim, nije zabeležena značajna promene od početne vrednosti u minutnom volumenu, udarnom volumenu ili sistemskoj vaskularnoj rezistenciji u "Oral fingolimod (FTY720), 0.5 or 1.25 mg, for 14 days has no effect on cardiac function", Robert Schmouder, Cherrie Liu, Oliver J. David and Nan Wang; Multiple Sclerosis 2008; 14: S29-S293; Abstract P507. Prolazna, ali asimptomatska bradikardija je bio najčešći štetni događaj u "First Human Trial of FTY720, a Novel Immunomodulator, in Stable Renal Transplant Patients", J. Am. Soc. Nephrol. 13: 1073-1083, 2002. Dodatna ispitivanja su pokazala da je smanjenje pulsa izazvano akutnom primenom FTY720 posredovano preko G protein-kontrolisanim kalijumovim kanalom IKACh, kao što je objavljeno u Koyrakh et al, Am. J. Trans.2005; 5; 529-536.
[0005] Kao posledica ovog sporednog efekta, može biti potrebno da terapija modulatorom ili agonistom S1P receptora otpočne pod pažljivim medicinskim nadzorom, kako bi se proverilo da li se srčani ritam održava na prihvatljivom nivou. Ovo može zahtevati hospitalizaciju pacijenta, što lečenje čini skupljim i komplikovanijim.
[0006] Prema tome, postoji potreba za smanjenjem negativnog hronotropnog sporednog efekta koji može nastati primenom modulatora ili agonista S1P receptora, uz zadržavanje mogućnosti primene adekvatne doze, sa ciljem lečenja ili prevencije oboljenja zbog kojih se jedinjenje primenjuje. Pored toga, postoji potreba da se poboljša pacijentova saradljivost.
[0007] WO2009/155475 (koji formira deo stanja tehnike prema Članu 54(3) EPC) otkriva farmaceutske formulacije koje sadrže FTY720 i njihovu upotrebu za lečenje, prevenciju ili odlaganje napredovanja multiple skleroze kod pedijatrijskog pacijenta. WO2009/115954 (koji formira deo stanja tehnike prema Članu 54(3) EPC) otkriva režim doziranja u kome je selektivni agonist S1Pi receptora primenjivan na subjekta na takav način da se tokom početne faze lečenja selektivni agonist S1Pi receptora primenjuje u dozi koja indukuje desenzitizaciju srca, pri čemu je navedena doza ispod ciljne doze, i u učestalosti doziranja koja održava desenzitizaciju srca, sve dok se ne javi dodatno akutno smanjenje pulsa, praćeno titracijom doze do ciljne doze selektivnog agonista S1Pi receptora. "Blood pressure and diabetes"; Dec 2008; David Kinshuck navodi da se plan lečenja za visok krvni pritisak generalno izvodi na postepeni način, dodavanjem leka ili povećanjem doza tableta, prema potrebi za padom krvnog pritiska.
Kratka objava pronalaska
[0008] Iznenađujuće, nađeno je da je primenom modulatora ili agonista S1P receptora po specifičnom režimu doziranja, moguće smanjiti sporedne efekte koji mogu biti udruženi sa primenom tih jedinjenja. Na primer, primenom modulatora ili agonista S1P receptora po specifičnom režimu doziranja predmetnog pronalaska može se značajno smanjiti ili čak potpuno eliminisati negativni hronotropni sporedni efekat. Posebno, time se može izbeći nagli pad broja otkucaja srca.
[0009] Primenom modulatora ili agonista S1P receptora po specifičnom režimu doziranja predmetnog pronalaska može se značajno smanjiti ili čak potpuno eliminisati rizik da pacijenti koji su primili modulator ili agonist S1P receptora pretrpe atrio-ventrikularni (AV) blok, ili pauzu u radu srca.
[0010] Pored toga, specifični režim doziranja predmetnog pronalaska dopušta primenu agonista ili modulatora S1P receptora kod one kategorije pacijenata za koju odnos rizika i koristi može i inače biti manje povoljan. Takvi pacijenti su na primer pacijenti podložni otkazivanju rada srca ili aritmijama, pacijenti sa visokim gradusom atrioventrikularnog bloka ili sindromom bolesnog sinusnog čvora, pacijenti sa istorijom epizoda sinkope, ili pacijenti koji se leče beta-blokatorima ili antiaritmicima, na primer pacijenti koji se leče lekovima protiv aritmije; ili pacijenti koji su bili podvrgnuti prekidu ili odmoru od lečenja po režimu održavajuće doze, npr., pauza duža od 4 dana, duža od 6, 8, 10, 12 ili 14 dana.
[0011] Režim doziranja predmetnog pronalaska je režim za otpočinjanje terapije modulatorom ili agonistom S1P receptora, koji omogućava da se standardni dnevni terapijski opseg doze S1P receptora postigne uz minimalne negativne hronotropne efekte i/ili AV blok, koji mogu biti udruženi sa terapijom modulatorom S1P receptora.
Modulatori ili agonisti S1P receptora
[0012] Poželjni modulatori ili agonisti S1P receptora su, na primer, jedinjenja koja, pored svojih osobina vezivanja za S1P, imaju i osobine da ubrzavaju udomljavanje limfocita. Na primer, jedinjenja mogu podstaći limfopeniju koja je rezultat redistribucije limfocita iz cirkulacije u sekundarna limfna tkiva, koja je poželjno reverzibilna, bez pobuđivanja generalizovane imunosupresije. Pogodno, sekvestriraju se naivne ćelije, i CD4 i CD8 T-ćelije i B-ćelije iz krvi stimulišu se da migriraju u limfne čvorove (lymph nodes, LN) i Peyerove ploče (Peyer’s patches, PP).
[0013] Modulatori ili agonisti S1P receptora su tipično analozi sfingozina, kao što su 2-supstituisani 2-aminopropan-1,3-diol ili 2-amino-propanolski derivati.
[0014] U primeru izvođenja pronalaska, modulator ili agonist S1P receptora je jedinjenje koje uključuje grupu formule X
gde je Z H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, fenil supstituisan sa OH, C1-6alkil supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, C3-8cikloalkila, fenila i fenila supstituisanog sa OH, ili CH2-R4z, gde je R4zOH, aciloksi ili rezidua formule (a)
gde je Z1direktna veza ili O, poželjno O;
svaki od R5zi R6zje, nezavisno, H, ili C1-4alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena atoma;
R1zje OH, aciloksi ili rezidua formule (a); i svaki od R2zi R3zje, nezavisno, H, C1-4alkil ili acil.
[0015] Grupa formule X je funkcionalna grupa koja je prikačena kao terminalna grupa za komponentu koja može biti hidrofilna ili lipofilna i uključuje jednu ili više alifatičnih, alicikličnih, aromatičnih i/ili heterocikličnih rezidua. Takav molekul funkcioniše kao modulator/agonist jednog ili više sfingozin-1-fosfatnih receptora.
[0016] Pogodno, najmanje jedan od Z i R1zje, ili uključuje, reziduu formule (a).
[0017] Primeri pogodnih agonista ili modulatora S1P receptora uključuju:
(i) Jedinjenja kao što su ona objavljena u EP627406A1, npr., jedinjenje formule I
gde je R1linearni ili granati (C12-22)lanac
- koji u lancu može imati vezu ili heteroatom odabran između dvostruke veze, trostruke veze, O, S, NR6, gde je R6H, C1-4alkil, aril-C1-4alkil, acil ili (C1-
4alkoksi)karbonil, i karbonil, i/ili
- koji može imati kao supstituenta C1-4alkoksi, C2-4alkeniloksi, C2-4alkiniloksi, arilC1-4alkil-oksi, acil, C1-4alkilamino, C1-4alkiltio, acilamino, (C1-4alkoksi)karbonil, (C1-4alkoksi)-karbonilamino, aciloksi, (C1-4alkil)karbamoil, nitro, halogen, amino, hidroksiimino, hidroksi ili karboksi; ili
R1je
- fenilalkil gde je alkil linearni ili granati (C6-20)ugljenični lanac; ili
- fenilalkil gde je alkil linearni ili granati (C1-30)ugljenični lanac pri čemu je pomenuti fenilakil supstituisan
- linearnim ili granatim (C6-20)ugljeničnim lancem opciono supstituisanim halogenom,
- linearnim ili granatim (C6-20)alkoksi lancem opciono supstituisanim halogenom,
- linearnim ili granatim (C6-20)alkeniloksi,
- fenil-C1-14alkoksi, halofenil-C1-4alkoksi, fenil-C1-14alkoksi-C1-14alkilom, fenoksi-C1-4alkoksi ili fenoksi-C1-4alkilom,
- cikloalkilalkilom supstituisanim C6-20alkilom,
- heteroarilalkilom supstituisanim C6-20alkilom,
- heterocikličnim C6-20alkilom ili
- heterocikličnim alkilom supstituisanim C2-20alkilom,
i gde alkil komponenta može imati:
- u ugljeničnom lancu, vezu ili heteroatom odabran između dvostruke veze, trostruke veze, O, S, sulfinil, sulfonil, ili NR6, pri čemu je R6kako je definisano gore, i
- kao supstituent C1-4alkoksi, C2-4alkeniloksi, C2-4alkiniloksi, arilC1-
4alkiloksi, acil, C1-4alkil-amino, C1-4alkiltio, acilamino, (C1-
4alkoksi)karbonil, (C1-4alkoksi)karbonilamino, aciloksi, (C1-
4alkil)karbamoil, nitro, halogen, amino, hidroksi ili karboksi; i
svaki od R2, R3, R4i R5je, nezavisno, H, C1-4alkil ili acil ili farmaceutski prihvatljiva so ili njen hidrat.
(ii) Jedinjenja kako je objavljeno u WO02/18395, npr. jedinjenje formule IIa ili IIb
gde je XaO, S, NR1sili grupa -(CH2)na-, grupa je nesupstituisana ili je supstituisana sa 1 do 4 halogena; naje 1 ili 2, R1sje H ili (C1-4)alkil, alkil je nesupstituisan ili je supstituisan halogenom; R1aje H, OH, (C1-4)alkil ili O(C1-4)alkil gde je alkil nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 halogena; R1bje H, OH ili (C1-4)alkil, gde je alkil nesupstituisan ili je supstituisan halogenom; svaki R2aje nezavisno odabran između H ili (C1-4)alkil, alkil je nesupstituisan ili je supstituisan halogenom; R3aje H, OH, halogen ili O(C1-4)alkil gde je alkil nesupstituisan ili je supstituisan halogenom; i R3bje H, OH, halogen, (C1-4)alkil gde je alkil nesupstituisan ili je supstituisan sa hidroksi, ili O(C1-4)alkil gde je alkil nesupstituisan ili je supstituisan halogenom; Yaje -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O ili S, i R4aje (C4-14)alkil ili (C4-14)alkenil;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat istog.
[0018] Kada jedinjenja formule I ili IIa ili IIb imaju jedan ili više asimetričnih centara u molekulu, podrazumeva se da predmetni pronalazak obuhvata različite optičke izomere, kao i racemate, dijastereoizomere i njihove mešavine. Jedinjenja formule IIa ili IIb, kada je ugljenikov atom koji nosi amino grupu asimetričan, poželjno na tom ugljenikovom atomu imaju R-konfiguraciju.
[0019] Jedinjenja formule I, IIa ili IIb mogu postojati u slobodnom obliku ili u obliku soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formula I, IIa ili IIb uključuju soli sa neorganskim kiselinama kao što su hidrohlorid, hidrobromid i sulfat, soli sa organskim kiselinama kao što su acetatne, fumaratne, maleatne, benzoatne, citratne, malatne, metansulfonatne i benzensulfonatne soli, ili, kada je pogodno, soli sa metalima kao što su natrijum, kalijum, kalcijum i aluminijum, soli sa aminima kao što je trietilamin i soli sa dibaznim amino-kiselinama kao što je lizin. Jedinjenja i soli kombinacije predmetnog pronalaska obuhvataju hidratne i solvatne oblike.
[0020] U gornjim definicijama:
• acil može biti rezidua Ry-CO- gde je RyC1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili fenil-C1-4alkil
• ukoliko nije drugačije navedeno, alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil mogu biti linearni ili granati;
• aril može biti fenil ili naftil, poželjno fenil;
• "heterociklična grupa" predstavlja 5- do 7-članu heterocikličnu grupu sa 1 do 3 heteroatoma odabrana između S, O i N. Primeri takvih heterocikličnih grupa uključuju heteroaril grupe navedene gore i heterociklična jedinjenja koja odgovaraju delimično ili potpuno hidrogenisanim heteroaril grupama, npr. furil, tienil, pirolil, azepinil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piranil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil ili pirazolidinil. Poželjne heterociklične grupe su 5- ili 6-člane heteroaril grupe i najpoželjnija heteociklična grupa je morfolinil, tiomorfolinil ili piperidinil grupa.
[0021] Kada je ugljenični lanac kao R1supstituisan u jedinjenjima formule I, on je poželjno supstituisan halogenom, nitro, amino, hidroksi ili karboksi grupom. Kada je ugljenični lanac prekinut opciono supstituisanim fenilenom, ugljenični lanac je poželjno nesupstituisan. Kada je fenilenska komponenta supstituisana, poželjno je supstituisana halogenom, nitro, amino, metoksi, hidroksi ili karboksi grupom.
[0022] Poželjna jedinjenja formule I su ona u kojima je R1C13-20alkil, opciono supstituisan sa nitro, halogenom, amino, hidroksi ili karboksi, i poželjnije ona u kojima je R1fenilalkil supstituisan C6-14-alkil lancem opciono supstituisanim halogenom i alkil komponenta je C1-6alkil opciono supstituisan sa hidroksi. Poželjnije, R1je fenil-C1-6alkil supstituisan na fenilu linearnim ili granatim, poželjno linearnim, C6-14alkil lancem. C6-14alkil lanac može biti u orto, meta ili para, poželjno u para.
[0023] Poželjno svaki od R2do R5je H.
[0024] Poželjno jedinjenje formule I je 2-amino-2-tetradecil-1,3-propandiol.
[0025] Posebno poželjan agonist S1P receptora formule I je FTY720, tj. 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil) etil]propan-1,3-diol u slobodnoj formi ili u formi farmaceutski prihvatljive soli (ovde kasnije označen kao Jedinjenje A), ili prolek istog.
[0026] U primeru izvođenja pronalaska, agonist formule I je FTY720 hidrohlorid, kako je pokazano u nastavku:
[0027] Poželjno jedinjenje formule IIa je FTY720-fosfat (Jedinjenje B) (R2aje H, R3aje OH, Xaje O, R1ai R1bsu OH).
[0028] Poželjno jedinjenje formule IIb je Jedinjenje C-fosfat (R2aje H, R3bje OH, Xaje O, R1ai R1bsu OH, Yaje O i R4aje heptil).
[0029] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, agonist ili modulator S1P receptora za upotrebu u režimu doziranja pronalaska može takođe biti selektivan za S1P1 receptor. Na primer, jedinjenje koje poseduje selektivnost za S1P1 receptor u odnosu na S1P3 receptor od najmanje 20 puta, npr. 100, 500, 1000 ili 2000 puta, kako je mereno odnosom EC50za S1P1 receptor prema EC50za S1P3 receptor što se utvrđuje 35S-GTPγS-vezujućim testom, i pri čemu pomenuto jedinjenje ima EC50za vezivanje sa S1P1 receptorom od 100 nM ili manje, kako je evaluirano 35S-GTPγS-vezujućim testom.
[0030] 35S-GTPγS-vezujući test opisan je u WO03/097028 i vrši se po sledećem protokolu: eksperimenti vezivanja GTPγS izvode se kako je opisano u DS. Im et al., Mol. Pharmacol.2000; 57:753. Ligandom posredovano vezivanje GTPγS za G-proteine meri se u GTP-vezujućem puferu (u mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCl2, pH 7.5) uz korišćenje 25 μg preparata membrane prolazno transfektovanih HEK293 ćelija. Ligand se dodaje membranama u prisustvu 10 μM GDP i 0.1 nM [<35>S]GTPγS (1200 Ci/mmol) i vrši se inkubacija na 30°C, 30 min. Vezani GTPγS se odvaja od nevezanog korišćenjem Brandel sakupljača (Gaithersburg, MD) i broji tečnim scincilacionim brojačem.
Režim doziranja
[0031] Kao što je ranije rečeno, predmetni pronalazak obezbeđuje novi režim doziranja, koji je prilagođen minimiziranju negativnih hronotropnih efekata i/ili efekata u vidu AV bloka, koji mogu biti udruženi sa terapijom modulatorom ili agonistom S1P receptora.
[0032] Efekti na srcu obuhvataju AV blokove, koji uključuju AV blokove prvog stepena (npr. PR intervali duži od 0.2 sekunde) i AV blokove drugog stepena npr. AV blokove prvog stepena. Efekti na srcu uključuju pauze u radu srca npr. pauze u radu srca duže od 2 sekunde.
[0033] Prema pronalasku, obezbeđena je upotreba modulatora ili agonista S1P receptora u izradi leka za lečenje autoimunske bolesti, pri čemu je autoimunska bolest izabrana sa liste koja se sastoji od multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, zapaljenske bolesti creva i psorijaze, pri čemu se, pre otpočinjanja primene modulatora ili agonista S1P receptora u standardnoj dnevnoj terapijskoj dozi, navedeni modulator ili agonist S1P receptora primenjuje u dnevnoj dozi koja je niža od standardne dnevne terapijske doze tokom početnog perioda lečenja i pri čemu je najviša početna doza između 0,01 mg i 0,30 mg. Posle toga, lečenje se poželjno nastavlja standardnom dnevnom dozom pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora.
[0034] Poželjno, tokom početnog perioda lečenja, lek se primenjuje u režimu doziranja tako da dnevno smanjenje broja srčanih otkucaja (npr. prosečnog ili minimalnog dnevnog broja otkucaja srca) bude prihvatljivo ili bez kliničkog značaja, ili tako da pacijentov sinusni ritam bude normalan. Na primer, dnevno smanjenje broja otkucaja srca (npr. prosečnog ili minimalnog dnevnog broja otkucaja srca) može biti manje od oko 4 bpm, npr. manje od oko 3 bpm ili manje od oko 2 bpm.
[0035] Izraz "normalni sinusni ritam" odnosi se na pacijentov sinusni ritam kada pacijent nije pod režimom lečenja. Evaluacija normalnog sinusnog ritma je u okvirima obučenosti lekara. Normalni sinusni ritam će obično dati brzinu rada srca u rasponu od 60-100 bpm.
[0036] Tokom početnog perioda lečenja doza je niža od standardne dnevne doze i doza se povišava, opciono u koracima, ili samo jednom, do dostizanja standardne dnevne doze. Posle toga, lečenje se poželjno nastavlja standardnom dnevnom dozom pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora.
[0037] Prema pronalasku, "početni period lečenja" odnosi se na period tokom kojeg se modulator ili agonist S1P receptora primenjuje u dozi nižoj od standardne dnevne doze. Poželjno "početni period lečenja" počinje prvom primenom modulatora ili agonista S1P receptora.
[0038] Dužina početnog perioda lečenja može da varira. U primeru izvođenja, početni period lečenja je do 10 dana, npr. oko nedelju dana. U dodatnom primeru izvođenja, početni period lečenja je 5 do 14 dana, npr. 4 do 12 dana. U dodatnom primeru izvođenja, početni period lečenja je 7 do 10 dana. U dodatnom primeru izvođenja, početni period lečenja je 4 do 7 dana. U dodatnim primerima izvođenja, početni period lečenja je izabran od 10 dana, ili 9 dana, ili 8 dana, ili 7 dana, ili 6 dana, ili 5 dana, ili 4 dana.
1
[0039] Kako je ranije u ovom tekstu definisano, standardno dnevno doziranje (naziva se i standardna dnevna doza) odnosi se na dnevnu potrebnu dozu leka za održavanje, koja se daje pacijentima za lečenje ili prevenciju bolesti koju treba lečiti ili prevenirati. Pogodno, standardna dnevna doza odgovara terapijski efikasnoj dozi.
[0040] Terapijski efikasno doziranje (naziva se i terapijska doza) odnosi se na dozu modulatora ili agonista S1P receptora neophodnu za efikasno lečenje bolesti ili stanja kojima je namenjena (tj. tako da subjekt pokazuje smanjenje znakova ili simptoma vraćanja bolesti koju treba lečiti ili prevenirati, i poželjno potpuno uklanjanje znakova i simptoma).
[0041] Tokom početnog perioda lečenja, modulator ili agonist S1P receptora može se primenjivati u dozi koja je npr. do 10 puta niža, npr., do 8 puta niža, npr., do 4 puta niža od standardne dnevne doze održavanja, npr. od terapijske doze.
[0042] U poželjnom primeru izvođenja, obezbeđena je upotreba modulatora ili agonista S1P receptora u izradi leka, pri čemu se pomenuti lek primenjuje na takav način da tokom početnog perioda lečenja (npr. prvih 10 dana lečenja, npr. prva nedelja lečenja, ili prvih 5 do 14 dana lečenja, prvih 4 do 12 dana lečenja ili prvih 7 do 10 dana lečenja, ili prvih 10, 9, 8, 7, 6, 5 ili 4 dana lečenja), doza pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora bude data u količini koja je do 10 puta niža, npr., do 5 puta niža, od standardne dnevne doze, npr., terapijske doze. Opciono, doza se zatim povišava postepeno do standardne dnevne doze, npr., terapijske doze, tokom početnog perioda lečenja, kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0043] Lekovi sadrže lek za pacijente koji pate od autoimunske bolesti koje se biraju sa liste koja se sastoji od multiple skleroze, polimiozitisa, lupusnog nefritisa, reumatoidnog artritisa, zapaljenske bolesti creva ili psorijaze. U primeru izvođenja pronalaska, lekovi su lekovi namenjeni pacijentima obolelim od multiple skleroze, na primer relapsno-remitentne multiple skleroze (relapse remitting multiple sclerosis, RRMS) ili primarne progresivne multiple skleroze (primary progressive multiple sclerosis, PPMS), npr., pacijentima obolelim od RRMS.
[0044] Režim doziranja predmetnog pronalaska posebno je koristan za lečenje pacijenata kod kojih postoji rizik za razvijanje sporednih efekata na srcu, na primer pacijenata kod kojih postoji rizik za otkazivanja rada srca, pojavu aritmije, pacijenata sa visokim stepenom atrioventrikularnog bloka ili sindromom bolesnog sinusa, pacijenata sa istorijom epizoda sinkope, ili pacijenata koji zahtevaju ili su na terapiji beta blokatorima, ili pacijenata koji zahtevaju ili su na terapiji antiaritmicima, kao što su pacijenti koji se leče antiaritmijskim lekovima klase la (npr. hinidin, prokainamid) ili klase III (npr., amjodaron, sotalol).
[0045] Za jedinjenje A (ili B), primer standardne dnevne soze može biti dnevna doza koja iznosi do 5 mg, na primer, doza može iznositi između 0.5 i 5 mg, npr. između 0.5 i 2 mg. U specifičnom primeru izvođenja, standardna dnevna doza iznosi oko 1.25 mg. U sledećem primeru izvođenja, standardna dnevna doza iznosi oko 0.5 mg.
[0046] Poželjno, doza modulatora ili agonista S1P receptora tokom početnog perioda lečenja povišava se postepeno u definisanim koracima, do standardne dnevne doze modulatora ili agonista S1P receptora. Poželjno, doza pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora tokom početnog perioda lečenja je kao što je definisano ranije u ovom tekstu, npr. tokom početnih 10 dana, npr. 1 do 9 dana, npr. prve nedelje lečenja povišava se u koracima od oko 1.5 do oko 3.5 puta, na primer od 2 do 3 puta, na primer 2 puta, na primer oko 1.5 put.
[0047] Na primer, tokom početnog perioda, doza može biti oko 10 puta niža, ili oko 8 puta niža, ili oko 5 puta niža, ili oko 3 puta niža, oko 2 puta niža ili oko 1.5 puta niža od standardne dnevne doze, npr., od terapijske doze. Pogodna početna doza primenjena tokom početnog perioda lečenja je oko 10 puta niža od standardne dnevne doze, npr., od terapijske doze i zatim se povišava u koracima do dnevne doze koja je oko 5 puta niža od standardne dnevne doze i zatim oko 2.5 puta niža od standardne dnevne doze. Posle toga, lečenje se nastavlja standardnom dnevnom dozom.
[0048] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, početna doza primenjena tokom početnog perioda lečenja, kako je ranije definisano u ovom tekstu, oko 4 puta je niža od standardne dnevne doze, npr. od terapijske doze, a zatim se povišava u koracima do dnevne doze koja je oko 2 puta niža od standardne dnevne doze. Posle toga, lečenje se nastavlja standardnom dnevnom dozom.
[0049] Ista doza može se davati tokom prvih 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 dana lečenja, pre nego što se doza povisi, poželjno tokom prva 2 do 4 dana lečenja. Pogodno svaka kasnija postepeno rastuća doza primenjuje se tokom 1, 2, 3, 4 ili 5 dana. U posebnom primeru izvođenja, svaka kasnija postepeno rastuća doza primenjuje se 2 ili 3 dana.
[0050] Tokom početnog perioda lečenja, tj. pre davanja standardne dnevne doze, ista početna doza može se davati tokom prvih 1 do 7 dana, npr.2 do 5 dana, npr. prva 2 dana, pre nego što se doza dodatno ne povisi, npr. do standardne dnevne doze, u jednom ili više postepenih koraka.
[0051] Jedno ili više doznih povišenja, npr. do 10 doznih povišenja, npr. do 8 doznih povišenja, npr. do 6 doznih povišenja, npr. do 5 doznih povišenja, do 4 dozna povišenja, do 3 dozna povišenja, mogu se izvesti dok se ne počne sa davanjem standardne dnevne doze. Na primer može se dati 1 do 10, npr.1 do 8, npr.1 do 3, npr.2 do 8, npr.3 do 6 doznih povišenja.
[0052] U primeru izvođenja, dnevno doziranje se reguliše Fibonaccijevim nizom tj. doza data određenog dana predstavlja zbir doza datih u prethodna dva dana. U aspektu ovog primera izvođenja, dopušteno je izvesno variranje ove šeme. Na primer, doza data određenog dana može biti zbir doza datih u prethodna dva dana ± 40%, na primer ± 30%, na primer ± 20% ili ± 10%.
[0053] Na primer, prvi porast doze može se desiti 2. do 5. dana, npr. 2. do 4. dana, npr. 2. dana, 3. dana, 4. dana ili 5. dana posle prve primene. Drugi porast doze, ako ga ima, može se desiti na dan 4 do 10, npr. 4. do 6. dana, npr. 5. dana posle prve primene. Treći porast doze, ako ga ima, može se desiti na dan 6 do 10, npr.6. ili 7. dana posle prve primene.
[0054] U jednom primeru izvođenja pronalaska, vrše se samo jedno ili dva povišenja doze, pre davanja standardne dnevne doze, npr. terapijske doze.
[0055] U određenom primeru izvođenja, agonist S1P receptora je Jedinjenje A ili Jedinjenje B, npr. FTY720, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, npr. hidrohloridna so FTY720.
[0056] Prema pronalasku, najviša početna doza modulatora ili agonista S1P receptora (npr. Jedinjenja A, Jedinjenja B ili njihovih soli) je između 0.01 mg i 0.30 mg, npr. između 0.125 i 0.25 mg, poželjno 0.125 mg ili 0.1 mg.
[0057] Posebno poželjan dozni opseg modulatora ili agonista S1P receptora (npr. Jedinjenja A, Jedinjenja B ili njihovih soli, npr. hidrohloridne soli FTY720) tokom početnog perioda lečenja, kako je definisano ranije u ovom tekstu, je npr. 0.125-1.25 mg, ili 0.1-0.5 mg, ili 0.125-0.5 mg, ili 0.25-0.5 mg.
[0058] Na primer, to može biti režim od 0.125 mg/0.25 mg/0.5 mg, respektivno, tokom početnog perioda koji iznosi do npr. prvih 10 dana. Posle toga, lečenje se nastavlja standardnom dnevnom dozom, npr. dozom od 1.25 mg. Ovaj režim je posebno prilagođen za Jedinjenje A.
[0059] Alternativno, to može biti režim koji uključuje početnu dnevnu dozu od 0.125 mg, koja se zatim povišava do dnevne doze od 0.25 mg, tokom početnog perioda lečenja. Posle toga lečenje se nastavlja standardnom dnevnom dozom, npr. 0.5 mg. I ovaj režim je posebno prilagođen za Jedinjenje A.
[0060] U nizu dodatnih specifičnih ili alternativnih primera izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje i:
1.1 Upotrebu modulatora ili agonista S1P receptora, npr. jedinjenja A, ili B, ili soli ili proleka istog, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u izradi leka, gde se pomenuti lek primenjuje u nižoj dozi od standardne doze, npr do 10 puta nižoj, npr. 4 puta nižoj, od standardne dnevne doze, tokom početnog perioda, npr tokom prvih 10 dana lečenja ili tokom prve nedelje lečenja. Opciono, doza se zatim povišava u koracima do standardne dnevne doze, npr. terapijske doze pomenutog agonista S1P receptora. Tokom početnog perioda lečenja, npr. početnih 10 dana, npr. 9 dana, npr. prve nedelje lečenja, dnevna doza modulatora ili agonista S1P receptora je niža od standardne doze, i povišava se u koracima do 6 puta, npr. tri puta, npr. dva puta, do standardne dnevne doze
1
pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora i posle toga se lečenje nastavlja standardnom dnevnom dozom pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora.
1.2. Upotrebu modulatora ili agonista S1P receptora, npr. jedinjenja A, ili B, ili soli ili proleka istog, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u izradi leka, gde se pomenuti lek primenjuje na takav način da tokom početnog perioda lečenja, npr. početnih 10 dana lečenja, npr. početne prve nedelje lečenja, doza pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora bude 10; 5; i 2-3 puta niža od standardne dnevne doze, respektivno, a posle toga lečenje se nastavlja standardnom dnevnom dozom modulatora ili agonista S1P receptora.
1.3 Upotrebu modulatora ili agonista S1P receptora, npr. jedinjenja A, ili B, ili soli ili proleka istog, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u izradi leka, gde se pomenuti lek primenjuje na takav način da tokom početnog perioda lečenja, npr. početnih 10 dana lečenja, npr. početne prve nedelje lečenja doza pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora bude 4; i 2 puta niža od standardne dnevne doze, respektivno, a posle toga lečenje se nastavlja standardnom dnevnom dozom modulatora ili agonista S1P receptora.
1.4 Upotrebu modulatora ili agonista S1P receptora, npr. jedinjenja A, ili B, ili soli ili proleka istog, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u izradi leka, gde se pomenuti lek primenjuje na takav način da tokom početnog perioda lečenja, tj. početnih 7 dana lečenja, npr. početnih 10 dana lečenja, npr. prve nedelje lečenja doza pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora raste od početne doze koja je 10 puta niža od standardne dnevne doze do doze koja je 1.5-3 ili 2-3 puta niža od standardne dnevne doze, a posle toga lečenje se nastavlja standardnom dnevnom dozom modulatora ili agonista S1P receptora.
1.5. Upotrebu modulatora ili agonista S1P receptora, npr. jedinjenja A, B, ili soli ili proleka istog, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u izradi leka, gde se pomenuti lek primenjuje na takav način da tokom početna 2 do 4 dana lečenja doza pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora ne bude viša od 1/10, ili ne viša od 1⁄4, standardne dnevne doze modulatora ili agonista S1P receptora.
1.6 Upotrebu modulatora ili agonista S1P receptora, npr. jedinjenja A, B, ili soli ili proleka istog, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka, u izradi leka, gde se pomenuti lek primenjuje na takav način da tokom početna 2 do 4 dana lečenja doza pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora ne iznosi više od 10% ili ne više od 25% standardne dnevne doze modulatora ili agonista S1P receptora.
1.7 Upotrebu modulatora ili agonista S1P receptora, npr. jedinjenja A, B, ili soli ili proleka istog, u izradi leka, gde se pomenuti lek primenjuje na takav način da tokom početnih 10 dana, npr. 9 dana lečenja doza pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora bude niža od standardne dnevne doze pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora, a zatim se doza povišava tako da se standardna dnevna doza primenjuje posle nekoliko povišenja doze, do 10, npr., do 6, npr. do dva ili tri povišenja doze, a posle toga lečenje se nastavlja standardnom dnevnom dozom modulatora ili agonista S1P receptora.
1.8 Upotrebu kako je definisano pod 1.1 do 1.7, pri čemu početni period lečenja iznosi do 10 dana, npr. do 8 dana, npr. nedelju dana.
1.9 Upotrebu kako je definisano pod 1.1 do 1.8 pri čemu se lek daje pacijentu koji ima rizik od otkazivanja rada srca.
1.10 Upotrebu kako je definisano pod 1.1 do 1.8 pri čemu se lek daje pacijentu koji ima rizik od AV bloka.
1.11 Upotrebu kako je definisano pod 1.1 do 1.8 pri čemu se lek daje pacijentu koji je iskusio simptome koji uključuju vrtoglavicu, umor, palpitacije.
1.12 Upotrebu kako je definisano pod 1.1 do 1.8 pri čemu se lek daje pacijentu koji ima visok nivo atrio-ventrikularnog bloka ili sindrom bolesnog sinusa.
1.13 Upotrebu kako je definisano pod 1.1 do 1.8 pri čemu se lek daje pacijentu koji ima aritmije, npr. kojem su potrebni ili koji se leči antiaritmijskim lekovima klase la (npr. hinidin, prokainamid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol).
1.14 Upotrebu kako je definisano pod 1.1 do 1.8 pri čemu se lek daje pacijentu kojem su potrebni ili koji se leči beta-blokatorima.
1.15 Upotrebu kako je definisano pod 1.1 do 1.14 pri čemu se lek daje pacijentu, npr. pacijentu koji je oboleo od multiple skleroze, pri čemu je primena pomenutog modulatora ili agonista S1P receptora, npr. jedinjenja A, ili B, ili soli ili proleka istog, poželjno jedinjenja A, njegove soli ili proleka bila prekinuta duže od 10 dana, npr. duže od 12 dana, npr. duže od 14 dana.
1
1.16 Upotrebu FTY720, njegove soli ili proleka u izradi leka, pri čemu se pomenuti lek primenjuje, posle početnog režima kako je definisano ranije u ovom tekstu, u dnevnoj dozi od oko 1.25 mg, ili oko 0,5 mg ili manje, kako je definisano ranije u ovom tekstu.
1.17 Upotrebu kako je definisano pod 1.1 do 1.16, za lečenje hroničnih dugotrajnih bolesti, kako što je autoimunska bolest, npr. multipla skleroza, npr. RRMS.
1.18 Upotrebu FTY720 (Jedinjenje A), Jedinjenja B, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u izradi leka za upotrebu u lečenju autoimunskih bolesti izabranih sa liste koja se sastoji od multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, zapaljenske bolesti creva i psorijaze, pri čemu se, pre otpočinjanja primene FTY720, Jedinjenja B, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u standardnoj dnevnoj dozi, FTY720, Jedinjenje B, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuju u dnevnoj dozi koja je niža od standardne dnevne doze, tokom početnog perioda lečenja, kako je definisano ranije u ovom tekstu (npr. do 10 dana) i pri čemu je najviša početna doza između 0,01 mg i 0,30 mg.
1.19 Upotrebu kako je definisano u 1.18, pri čemu standardna dnevna doza iznosi oko 0.5 mg do oko 1.25 mg.
1.20 Upotrebu kako je definisano u 1.19 pri čemu se primenjuje početna dnevna doza od 0.125 mg, koja se zatim povišava do 0.25 mg, i zatim dodatno povišava do 0.5 mg tokom početnog perioda lečenja, a posle toga lečenje se nastavlja standardnom dnevnom dozom, npr. 1.25 mg.
1.21 Upotrebu kako je definisano u 1.19 pri čemu se primenjuje početna dnevna doza od 0.125 mg, koja se zatim povišava do 0.25 mg tokom početnog perioda lečenja, a posle toga lečenje se nastavlja standardnom dnevnom dozom, npr. 0.5 mg.
[0061] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđuje se
2.0 Modulator ili agonist S1P receptora za upotrebu u lečenju autoimunske bolesti izabrane sa liste koja se sastoji od multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, zapaljenske bolesti creva i psorijaze, npr. multiple skleroze, npr. RRMS, pri čemu se pre otpočinjanja primene modulatora ili agonista S1P receptora u standardnoj dnevnoj terapijskoj dozi, pomenuti modulator ili agonist S1P receptora primenjuje u dnevnoj dozi koja je niža od standardne dnevne terapijske doze tokom početnog perioda lečenja i pri čemu je najviša početna doza između 0.01 mg i 0.30 mg.
1
[0062] Režim modulatora ili agonista S1P receptora koji se primenjuje kod subjekta prema pronalasku može biti dat ili na početku lečenja bolesti, npr. tokom početnih 10 dana, ili posle prekida lečenja modulatorom ili agonistom S1P receptora, na primer prekida dužeg od 10 dana, dužeg od 12 dana, npr. dužeg od 14 dana.
[0063] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na dnevnu dozu modulatora ili agonista S1P receptora, npr. jedinjenja A (ili B), ili, u oba slučaja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. hidrohloridne soli, koja se bira između bilo koje od sledećih: oko 1.25 mg ili manje, npr. od oko 1.25 mg do oko 0.01 mg, npr. 1.25 mg, npr. 1.20 mg, npr. 1.15 mg, npr.
1.10 mg, npr. 1.05 mg, npr. 1.00 mg, npr. 0.95 mg, npr. 0.90 mg, npr. 0.85 mg, npr. 0.80 mg, npr. 0.75 mg, npr. 0.70 mg, npr. 0.65 mg, npr. 0.60 mg, npr. 0.55 mg, npr. 0.50 mg, npr. 0.45 mg, npr. 0.40 mg, npr. 0.35 mg, npr. 0.30 mg, npr. 0.25 mg, npr. 0.20 mg, npr. 0.15 mg, npr.
0.125 mg, npr. 0.12 mg, npr. 0.115 mg, npr.0.11 mg, npr.105 mg, npr. 0.1 mg, npr. 0.055 mg, npr. 0.05 mg, npr.0.045 mg, npr.0.04 mg, npr.0.035 mg, npr.0.03 mg, npr.0.025 mg, npr.0.02 mg, npr.0.01 mg.
[0064] Poželjno dnevna doza jedinjenja, npr. FTY720 ili FTY720 fosfata iznosi 0.5 mg.
[0065] Predmetni pronalazak, dakle, uključuje, u sledećem aspektu, gore pomenute dnevne doze FTY720, FTY720 fosfata ili, u svakom slučaju, farmaceutski prihvatljivu so istog, npr. hidrohloridnu so. Posebno, pronalazak se odnosi na gore pomenute dnevne doze FTY720 fosfata ili hidrohloridne soli FTY720.
[0066] U specifičnom primeru izvođenja, dnevna doza FTY720, FTY720 fosfata ili, u svakom slučaju, farmaceutski prihvatljive soli, npr. hidrohloridne soli, iznosi oko 0.5 mg, ili oko 0.25 mg, ili oko 0.125 mg, ili oko 0.1 mg.. U sledećem primeru izvođenja, dnevna doza FTY720 fosfata ili hidrohloridne soli FTY720 je oko 0.5 mg, ili oko 0.25 mg, ili oko 0.125 mg, ili oko 0.1 mg.
[0067] Korisnost režima doziranja modulatora ili agonista S1P receptora u lečenju bolesti i stanja, kako je specifikovano ranije u ovom tekstu, može se demonstrirati u standardnim testovima na životinjama ili kliničkim testovima, npr. u skladu sa metodima opisanim kasnije u ovom tekstu.
Kratak opis Slike
[0068] Slika 1 pokazuje srednju vrednost (+/- standardna greška) dnevnog prosečnog broja otkucaja srca na dane 1 do 9 za grupe režima lečenja opisane u Primeru u nastavku. X-osa prikazuje dane studije i Y-osa prikazuje srednju vrednost (+/-SE) dnevnog prosečnog broja otkucaja srca (BPM)).
1
Primer:
[0069] Jednocentrična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, klinička studija titracije doze, koja podrazumeva jednom dnevno, tokom više dana, uzimanje doze oralnim putem, sprovedena je na zdravim subjektima da bi se evaluirao efekat režima doziranja FTY720 prema predmetnom pronalasku.
[0070] Ukupno 36 subjekata nasumično je raspoređeno u jednu od tri grupe.
[0071] Svaki subjekt učestovao je u periodu skrininga od najviše 21 dana, periodu određivanja osnovnog nivoa (dan -1), periodu primene doza u trajanju od 9 dana, i proceni kliničke studije posle njenog završetka na dan 10. Subjekti su uvršćeni u jednu od tri grupe (grupa režima titracije doze, placebo kontrolna grupa, ili aktivna kontrolna grupa) i primali su jednom dnevno dozu, na dvostruko slepi način (Tabela 1).
[0072] U grupi titracije doze, rastuće pojedinačne dnevne doze Jedinjenja A (FTY720), počevši od 0.125 mg o.d. (omne in die, jednom dnevno) i završavajući se maksimalnom terapijskom dozom od 1.25 mg o.d. primenjivane su na dane 1 do 9 studije, prema rasporedu prikazanom u Tabeli 1, u nastavku. Placebo kontrolna grupa primala je placebo tokom čitavog trajanja studije, a aktivna kontrolna grupa primala je jednom dnevno dozu od 1.25 mg FTY720 na dane 1 do 9.
Tabela 1
1
[0073] Na Dan -1 (osnovni nivo), subjekti će biti podvrgnuti procenama osnovnog nivoa uključujući dvadesetčetvoročasovni holter monitoring i telemetrijske procene.
[0074] Farmakodinamičke procene i procene bezbednosti obavljaju se do 24 sata posle poslednje doze. Broj otkucaja srca prati se telemetrijski na Dan -1 do Dan 10, 24 sata posle poslednje doze. Srčani ritam se procenjuje 24 h kontinuiranim holter monitoringom na Dan -1, Dan 1 i Dan 9. Za svaku dozu za svakog subjekta, lek se primenjuje što je bliže moguće vremenu primene na Dan -1. Procene bezbednosti uključuju fizičke preglede, vitalne znake i telesna merenja, procene EKG sa 12 elektroda, standardnu kliničku laboratorijsku evaluaciju koja uključuje hematološku analizu, hemijsku analizu krvi, analizu urina, praćenje neželjenih dejstava i ozbiljnih neželjenih događaja. Sistolni i dijastolni krvni pritisak i puls se mere pošto se subjekt u tišini odmorao u sedećem položaju, najmanje 3 minuta. Krvni pritisak se meri u istoj ruci svaki put. Standardni EKG sa 12 elektroda beleži se u vreme skrininga, osnovnog nivoa, 4 sata posle doziranja na Dan 1 i Dan 8, i na kraju studije. Zabeležene varijable su: datum i vreme EKG, broj otkucaja srca, PR interval, QT interval (nekorigovani), QTcB, QRS trajanje. Podaci o ukupnom utisku sakupljaju se na osnovu izjava Da/Ne da bi se potvrdilo da li su prisutne bilo kakve klinički relevantne abnormalnosti koje bi zahtevale dodatno opisivanje.
[0075] Subjekti ostaju na kontinuiranoj telemetriji, počevši pre doručka na Dan -1, što se nastavlja tokom perioda primene do Dana 10 (24 sata posle poslednje doze). Tokom ovih deset dana koliko je trajalo kontinuirano prikupljanje podataka o broju otkucaja srca za svakog subjekta, jedna vrednost broja otkucaja srca dobijana je svakog minuta (’minutni jedinični broj otkucaja srca’), što predstavlja prosečan broj otkucaja srca tokom tog minuta. Baza podataka o broju otkucaja srca za svakog subjekta sadrži približno 14.400 podataka (10 dana x 24 h x 60 min).
[0076] Podaci o dvadesetčetvoročasovnom kontinuiranom holter-EKG dobijaju se pomoću digitalnog holter monitora (12 elektroda, na Dane -1, 1, 6, i 8), i prenose za tumačenje i saopštavanje. Holter monitoring počinje približno u 7:00 i vreme primene leka se smatra kao vreme "0 sati". Vrednosti preseka, dobijene na holteru izvode se iz seta podataka dobijenih u jednočasovnim intervalima, počevši od Dana -1 i nastavljajući se tokom 24 sata ili do kraja prečišćenog seta podataka dobijenih holter monitoringom.
1
[0077] Intervali srčane sprovodljivosti: praćenje aritmije uključuje frekvenciju i trajanje sinusnih pauza (>2 s i > 3 s) i atrio-ventrikularnih blokova. Frekvencija i trajanje atrijalne i ventrikularne ektopije i sinusnog ritma takođe su beleženi. Dnevni hronotropni efekat definisan je kao procenat smanjenja HRmin (minimalni broj otkucaja srca) između dva uzastopna dana. Izračunavan je na dane 1 do 9.
Rezultati:
[0078] Rezultati su prikazani na Slici 1. U placebo grupi, prosečan dnevni broj otkucaja srca varira približno za 5 BPM (otkucaja u minutu) tokom studije, uz trend porasta broja otkucaja srca za približno 3-4 BPM od Dana -1 do Dana 2. Grupa tretirana korišćenjem FTY720 1.25 mg, pokazuje značajno smanjenje broja otkucaja srca od približno 8 BPM od Dana -1 do Dana 1 i dodatno smanjenje broja otkucaja srca od približno 3 BPM od Dana 1 do Dana 2. Grupa titracije FTY720 pokazuje postepeno smanjenje broja otkucaja srca od približno 1-2 BPM na dan tokom osam dana titracije doze. Početak davanja doze od 1.25 mg FTY720 na Dan 8 ne rezultuje padom broja otkucaja srca u poređenju sa prethodnim danima.
[0079] Ovi rezultati pokazuju da upotreba režima titracije doze prema pronalasku ublažava negativni hronotropni efekat koji se vidi na Dan 1 početka lečenja korišćenjem FTY720. Pored toga, više analiza sprovedeno je da bi se uporedio minimalni broj otkucaja srca između dve grupe tretmana korišćenjem FTY720. Ove analize pokazuju da režim titracije doze FTY720 obezbeđuje poboljšanje dnevnog minimalnog broja otkucaja srca tokom studije.
2

Claims (11)

Patentni zahtevi
1. Upotreba modulatora ili agonista S1P receptora u proizvodnji leka za lečenje autoimunske bolesti, pri čemu je autoimunska bolest izabrana sa liste koja se sastoji od multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, zapaljenske bolesti creva i psorijaze, pri čemu se, pre otpočinjanja primene modulatora ili agonista S1P receptora u standardnoj dnevnoj terapijskoj dozi, navedeni modulator ili agonist S1P receptora primenjuje u dnevnoj dozi koja je niža od standardne dnevne terapijske doze tokom početnog perioda lečenja i pri čemu je najviša početna doza između 0,01 mg i 0,30 mg.
2. Modulator ili agonist S1P receptora za upotrebu u lečenju autoimunske bolesti, pri čemu je autoimunska bolest izabrana sa liste koja se sastoji od multiple skleroze, polimiozitisa, lupus nefritisa, reumatoidnog artritisa, zapaljenske bolesti creva i psorijaze, pri čemu se, pre otpočinjanja primene modulatora ili agonista S1P receptora u standardnoj dnevnoj terapijskoj dozi, navedeni modulator ili agonist S1P receptora primenjuje u dnevnoj dozi koja je niža od standardne dnevne terapijske doze tokom početnog perioda lečenja i pri čemu je najviša početna doza između 0,01 mg i 0,30 mg.
3. Upotreba ili proizvod za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time što početni period lečenja je izabran iz grupe koja se sastoji od: do 10 dana i 5 do 14 dana.
4. Upotreba ili proizvod za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time što se ista doza daje u toku prvih 2 do 4 dana lečenja pre povećanja doze.
5. Upotreba ili proizvod za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time što se ista doza daje u toku prvih 4 dana lečenja pre povećanja doze.
6. Upotreba ili proizvod za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time što u početnom periodu lečenja dnevna doza je povećavana postepeno do 6 puta do standardne dnevne terapijske doze i zatim se lečenje nastavlja sa standardnom terapijskom dnevnom dozom.
7. Upotreba ili proizvod za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačeni time što se tokom početnog perioda lečenja javlja samo jedno povećanje doze pre davanja standardne dnevne terapijske doze.
8. Upotreba ili proizvod za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačeni time što je u toku početnog perioda lečenja doza povećana samo jednom da bi se dostigla standardna dnevna terapijska doza.
9. Upotreba ili proizvod za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time što je modulator ili agonist S1P receptora selektivan za S1P1 receptor.
10. Upotreba ili proizvod za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeni time što modulator ili agonist S1P receptora poseduje selektivnost za S1P1receptor u odnosu na S1P3receptor od najmanje 20, 100, 500, 1000 ili 2000 puta više, kao što je mereno preko odnosa EC50za S1P1receptor prema EC50za S1P3receptor kao što je mereno preko analize vezivanja 35S-GTPγS i pri čemu navedeni modulator ili agonist S1P receptora ima EC50za vezivanje za S1P1receptor od 100 nM ili manje kao što je procenjivano preko analize vezivanja<35>S-GTPγS.
11. Upotreba ili proizvod za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, bolest je multipla skleroza.
RS20200900A 2008-12-22 2009-12-21 Režim doziranja agonista s1p receptora RS60666B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13967208P 2008-12-22 2008-12-22
US21853009P 2009-06-19 2009-06-19
US24671509P 2009-09-29 2009-09-29
EP18201062.9A EP3453387B1 (en) 2008-12-22 2009-12-21 Dosage regimen for a s1p receptor agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60666B1 true RS60666B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=41667217

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250452A RS66784B9 (sr) 2008-12-22 2009-12-21 Režim doziranјa agonista s1p receptora
RS20200900A RS60666B1 (sr) 2008-12-22 2009-12-21 Režim doziranja agonista s1p receptora
RS20191546A RS59857B1 (sr) 2008-12-22 2009-12-21 Režim doziranja agonista s1p receptora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250452A RS66784B9 (sr) 2008-12-22 2009-12-21 Režim doziranјa agonista s1p receptora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191546A RS59857B1 (sr) 2008-12-22 2009-12-21 Režim doziranja agonista s1p receptora

Country Status (43)

Country Link
US (12) US20110257133A1 (sr)
EP (7) EP3120844A1 (sr)
JP (7) JP2012513401A (sr)
KR (1) KR101347919B1 (sr)
CN (1) CN102264359A (sr)
AR (1) AR074826A1 (sr)
AU (1) AU2009330176C9 (sr)
BR (1) BRPI0923500A2 (sr)
CA (1) CA2747802C (sr)
CL (2) CL2011001529A1 (sr)
CO (1) CO6390117A2 (sr)
CR (1) CR20110274A (sr)
CU (1) CU20110136A7 (sr)
CY (5) CY1116990T1 (sr)
DK (4) DK3453387T3 (sr)
EA (1) EA201100978A1 (sr)
EC (1) ECSP11011222A (sr)
ES (4) ES2810823T3 (sr)
FI (2) FI4098256T3 (sr)
FR (2) FR20C1060I1 (sr)
HN (1) HN2011001759A (sr)
HR (4) HRP20151190T1 (sr)
HU (6) HUE048717T4 (sr)
IL (3) IL213170A0 (sr)
LT (5) LT3453387T (sr)
LU (1) LUC00183I2 (sr)
MA (1) MA32981B1 (sr)
ME (2) ME03594B (sr)
MX (3) MX2011006623A (sr)
NO (1) NO2020038I1 (sr)
NZ (1) NZ593065A (sr)
PE (1) PE20120337A1 (sr)
PL (4) PL3453387T3 (sr)
PT (4) PT3453387T (sr)
RS (3) RS66784B9 (sr)
SG (1) SG171404A1 (sr)
SI (4) SI2379067T1 (sr)
SM (2) SMT202000441T1 (sr)
TN (1) TN2011000272A1 (sr)
TW (1) TW201028143A (sr)
UY (1) UY32352A (sr)
WO (1) WO2010075239A1 (sr)
ZA (2) ZA201103863B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE033168T2 (en) 2008-03-17 2017-11-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosage regimen for selective SIP1 receptor agonist
RS66784B9 (sr) 2008-12-22 2025-08-29 Novartis Ag Režim doziranјa agonista s1p receptora
EP2482810A2 (en) 2009-09-29 2012-08-08 Novartis AG Dosage regimen of an s1p receptor modulator
US20110124605A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Shreeram Aradhye Use of an S1P Receptor Agonist
SG10201906876PA (en) 2010-01-27 2019-09-27 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
EP2566473B1 (en) * 2010-05-06 2016-01-06 Novartis AG Dosage regimen of diaryl sulfide derivatives
EP2455080A1 (en) * 2010-11-23 2012-05-23 Almirall, S.A. S1P1 receptor agonists for use in the treatment of multiple sclerosis
FR2968556B1 (fr) 2010-12-13 2013-12-27 Centre Nat Rech Scient Inhibiteurs des infections a vih et leurs utilisations
BR112013017302B1 (pt) 2011-01-07 2021-12-07 Novartis Ag Composição farmacêutica em fase sólida
JP6133790B2 (ja) 2011-02-18 2017-05-24 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ミエリン形成細胞運命へのオリゴデンドロサイト前駆細胞の定方向分化
AR085749A1 (es) 2011-04-01 2013-10-23 Novartis Ag Formulaciones
WO2012162392A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Timothy Hla Endothelium protective materials and methods of use
TW201320994A (zh) * 2011-10-11 2013-06-01 Novartis Ag 投藥療程
MX350891B (es) 2012-08-17 2017-09-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para la preparacion de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-dihid roxipropoxi) bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil) tiazolidin-4-ona y el intermediario usado en dicho proceso.
EP2964249A1 (en) * 2013-03-06 2016-01-13 Acorda Therapeutics, Inc. Therapeutic dosing of a neuregulin or a fragment thereof for treatment or prophylaxis of heart failure
JP6401257B2 (ja) 2013-10-11 2018-10-10 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド 局所用スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト製剤及びその使用方法
US10675254B2 (en) 2013-10-11 2020-06-09 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonist iontophoretic devices and methods of using the same
MX2016013245A (es) * 2014-04-10 2017-01-16 Novartis Ag Regimen de dosificacion de liberacion inmediata de moduladores s1p.
EP4056179A1 (en) 2014-12-11 2022-09-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for ponesimod, a selective s1p1 receptor agonist
MA41139B1 (fr) 2014-12-11 2026-02-27 Laboratoires Juvise Pharmaceuticals Combinaison pharmaceutique comprenant du ponesimod et son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque
MX386419B (es) * 2015-01-06 2025-03-18 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
WO2016135644A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
WO2018151834A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1
AU2020372647B2 (en) 2019-10-31 2026-02-05 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a CXCR7 antagonist with an S1P1 receptor modulator
WO2021158848A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Argentum Pharmaceuticals Llc Dosage regimen of an s1p receptor agonist
WO2021158838A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Argentum Pharmaceuticals Llc Dosage regimen of an s1p receptor modulator
JP7850669B2 (ja) * 2020-02-28 2026-04-23 アカール・ファーマ・プロプライエタリー・リミテッド Ｓ１ｐ受容体調節物質
CN113332435B (zh) * 2021-06-18 2022-10-18 广州中医药大学(广州中医药研究院) 鞘氨醇-1-磷酸4受体激动剂及其与真武汤联合在制备治疗慢性肾小球肾炎药物中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604229A (en) 1992-10-21 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
WO2002018395A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
PL372103A1 (en) 2002-05-16 2005-07-11 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
WO2005025553A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Neuronova Ab Treatment of disorders of nervous systemsystem with fty720
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
KR20140095109A (ko) * 2004-11-29 2014-07-31 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법
EP1688141A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-09 elbion AG The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome
US10080481B2 (en) * 2005-02-10 2018-09-25 G.I. View Ltd. Advancement techniques for gastrointestinal tool with guiding element
AU2008310846C1 (en) * 2007-10-12 2022-10-06 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
HUE033168T2 (en) * 2008-03-17 2017-11-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosage regimen for selective SIP1 receptor agonist
KR20110020928A (ko) * 2008-06-20 2011-03-03 노파르티스 아게 다발성 경화증을 치료하기 위한 소아용 조성물
CN105213372A (zh) 2008-12-22 2016-01-06 诺华股份有限公司 S1p受体激动剂的给药方案
RS66784B9 (sr) 2008-12-22 2025-08-29 Novartis Ag Režim doziranјa agonista s1p receptora

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202000054T1 (it) 2020-03-13
HRP20201167T1 (hr) 2020-12-11
CY1122812T1 (el) 2021-05-05
EP4098256B1 (en) 2025-02-26
HUE052048T2 (hu) 2021-04-28
EP2379067B1 (en) 2015-09-02
JP2017141238A (ja) 2017-08-17
LTPA2025520I1 (sr) 2025-06-25
HN2011001759A (es) 2013-11-26
US20200330407A1 (en) 2020-10-22
FR25C1012I1 (fr) 2025-06-13
US20110257133A1 (en) 2011-10-20
LT3453387T (lt) 2020-08-25
JP2016135752A (ja) 2016-07-28
US20250262171A1 (en) 2025-08-21
CL2013001558A1 (es) 2013-10-25
EP3409274A1 (en) 2018-12-05
MX2011006623A (es) 2011-07-12
RS66784B9 (sr) 2025-08-29
JP2019167360A (ja) 2019-10-03
FIC20253002I1 (fi) 2025-05-23
PT3453387T (pt) 2020-08-11
ZA201205942B (en) 2013-03-27
SI4098256T1 (sl) 2025-06-30
EP3409274B1 (en) 2019-11-20
PE20120337A1 (es) 2012-04-24
ME03594B (me) 2020-07-20
DK3453387T3 (da) 2020-08-10
DK4098256T3 (da) 2025-04-22
TN2011000272A1 (en) 2012-12-17
AU2009330176A1 (en) 2011-07-07
EP4098256B9 (en) 2025-06-18
EA201100978A1 (ru) 2012-01-30
LTPA2020005I1 (lt) 2020-12-10
HRP20151190T1 (hr) 2016-01-01
RS59857B1 (sr) 2020-02-28
EP3453387A1 (en) 2019-03-13
JP2014144970A (ja) 2014-08-14
ES2552823T3 (es) 2015-12-02
US20140148415A1 (en) 2014-05-29
HUE048717T4 (hu) 2022-02-28
ES2760607T3 (es) 2020-05-14
SI3453387T1 (sl) 2020-10-30
FR20C1060I1 (fr) 2020-12-25
PL4098256T3 (pl) 2025-06-09
NO2020038I1 (no) 2020-11-18
PT3409274T (pt) 2019-12-17
EP4098256A1 (en) 2022-12-07
SG171404A1 (en) 2011-07-28
ZA201103863B (en) 2012-10-31
HUE071189T2 (hu) 2025-08-28
CR20110274A (es) 2011-07-19
JP7329965B2 (ja) 2023-08-21
DK2379067T3 (en) 2015-12-07
US20190091180A1 (en) 2019-03-28
CY1123255T1 (el) 2021-10-29
SI3409274T1 (sl) 2020-03-31
NZ593065A (en) 2012-11-30
TW201028143A (en) 2010-08-01
MA32981B1 (fr) 2012-01-02
LUC00183I2 (sr) 2024-07-01
WO2010075239A1 (en) 2010-07-01
CA2747802C (en) 2021-02-09
PT4098256T (pt) 2025-04-10
US20180289638A1 (en) 2018-10-11
IL274756A (en) 2020-07-30
AU2009330176C9 (en) 2017-01-05
EP3120844A1 (en) 2017-01-25
CY2020036I1 (el) 2021-03-12
AU2009330176B2 (en) 2014-03-06
LT4098256T (lt) 2025-06-10
MX2021010759A (es) 2022-07-19
PL3453387T3 (pl) 2020-11-02
AR074826A1 (es) 2011-02-16
CU20110136A7 (es) 2012-01-31
PL3409274T3 (pl) 2020-06-01
ES2810823T3 (es) 2021-03-09
MX385959B (es) 2025-03-18
US20100160259A1 (en) 2010-06-24
CO6390117A2 (es) 2012-02-29
JP2012513401A (ja) 2012-06-14
HUS2000046I1 (hu) 2020-12-28
US20160081949A1 (en) 2016-03-24
CY2025012I1 (el) 2026-02-25
KR20110096175A (ko) 2011-08-29
SMT202000441T1 (it) 2020-09-10
CA2747802A1 (en) 2010-07-01
EP2907511A1 (en) 2015-08-19
KR101347919B1 (ko) 2014-01-07
PL2379067T3 (pl) 2016-02-29
CY1116990T1 (el) 2017-04-05
US20140066657A1 (en) 2014-03-06
DK4098256T5 (da) 2025-07-21
CN102264359A (zh) 2011-11-30
HUE026869T2 (en) 2016-08-29
HRP20192175T1 (hr) 2020-03-20
US20170189353A1 (en) 2017-07-06
IL278914A (en) 2021-01-31
LT3409274T (lt) 2020-02-10
US20220142949A1 (en) 2022-05-12
FI4098256T3 (fi) 2025-03-31
CL2011001529A1 (es) 2012-02-24
EP3453387B1 (en) 2020-06-03
PT2379067E (pt) 2015-12-23
RS66784B1 (sr) 2025-06-30
CY2020036I2 (el) 2021-06-25
HRP20250568T1 (hr) 2025-07-04
AU2009330176C1 (en) 2016-12-08
US20160263061A1 (en) 2016-09-15
ES3017254T3 (en) 2025-05-12
JP2022103194A (ja) 2022-07-07
CY2025012I2 (el) 2026-02-25
HUE048717T2 (hu) 2020-08-28
ME03802B (me) 2021-04-20
HUS2500026I1 (hu) 2025-07-28
ECSP11011222A (es) 2011-08-31
EP2379067A1 (en) 2011-10-26
IL213170A0 (en) 2011-07-31
SI2379067T1 (sl) 2016-01-29
DK3409274T3 (da) 2019-12-16
UY32352A (es) 2010-07-30
JP2024129030A (ja) 2024-09-26
BRPI0923500A2 (pt) 2018-05-29
EP3677260A1 (en) 2020-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60666B1 (sr) Režim doziranja agonista s1p receptora
AU2020267194B2 (en) Dosage regimen for a S1P receptor agonist
HK40004681B (en) Dosage regimen for a s1p receptor agonist
HK40004681A (en) Dosage regimen for a s1p receptor agonist
AU2013204099A1 (en) Dosage regimen for a S1P receptor agonist
EA046922B1 (ru) Схема приема агониста рецептора s1p