ES2856959T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento del ictus en un sujeto en terapia simultánea con estatina - Google Patents

Composiciones y métodos para el tratamiento del ictus en un sujeto en terapia simultánea con estatina Download PDF

Info

Publication number
ES2856959T3
ES2856959T3 ES17187534T ES17187534T ES2856959T3 ES 2856959 T3 ES2856959 T3 ES 2856959T3 ES 17187534 T ES17187534 T ES 17187534T ES 17187534 T ES17187534 T ES 17187534T ES 2856959 T3 ES2856959 T3 ES 2856959T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baseline
subject
epa
treatment
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17187534T
Other languages
English (en)
Inventor
Ian Osterloh
Pierre Wicker
Rene Braeckman
Paresh Soni
Mehar Manku
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Original Assignee
Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43356721&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2856959(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd filed Critical Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2856959T3 publication Critical patent/ES2856959T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad cardiovascular en un sujeto, donde el sujeto está en terapia simultánea con estatina y tiene un nivel de triglicéridos en ayunas basal de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, donde la enfermedad cardiovascular es un ictus, donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPA), donde la composición farmacéutica no contiene sustancialmente ácido docosahexaenoico, y donde la composición farmacéutica se administra al sujeto diariamente.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para el tratamiento del ictus en un sujeto en terapia simultánea con estatina Antecedentes
Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos y en la mayoría de los países europeos. Se estima que más de 70 millones de personas, solamente en los Estados Unidos, padecen una enfermedad o trastorno cardiovascular incluyendo, pero sin limitación, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, dislipidemia, insuficiencia cardíaca congestiva e ictus.
Yokoyama et al: "Effects of eicosapentaenoic acid on major coronan/ events in hypocholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoint analysis" Lancet 2007; 369: 1090-98 sugieren al EPA (forma siglada de eicosapentaenoic acid, ácido eicosapentaenoico) como un tratamiento prometedor para la prevención de episodios coronarios graves, y especialmente de episodios coronarios no mortales, en pacientes japoneses hipocolesterolémicos.
Sumario
La invención se define en la reivindicación independiente 1, a la que se debe hacer ahora referencia. Se exponen características opcionales en las reivindicaciones dependientes.
En diversos ejemplos, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas y métodos de uso de dichas composiciones para tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular. En un ejemplo, el sujeto está en terapia simultánea con estatinas. En otro ejemplo, el sujeto en terapia con estatina tiene un nivel de triglicéridos en suero en ayunas basal de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl. En un ejemplo, la divulgación proporciona un método de disminución de los triglicéridos en un sujeto en terapia con estatina estable que tiene los triglicéridos en ayunas basales de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, comprendiendo el método administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende ácidos grasos poliinsaturados, por ejemplo de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de EPA por día, donde, tras la administración de la composición al sujeto a diario durante un período de 12 semanas, el sujeto presenta triglicéridos en ayunas al menos un 5 % más bajos que un sujeto de control mantenido en terapia con estatina estable (opcionalmente con placebo que coincide con el EPA) sin EPA simultáneo durante un período de 12 semanas donde el sujeto de control también tiene los triglicéridos en ayunas basales de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl. En otro ejemplo, tras la administración de la composición al sujeto a diario durante un período de 12 semanas el sujeto no presenta ningún aumento de LDL-C en suero, ningún aumento estadísticamente significativo de LDL-C en suero, una disminución de LDL-C en suero, o el sujeto no es estadísticamente inferior a los sujetos de control (estatina más placebo opcional) con respecto a la elevación de LDL-C en suero).
Estos y otros ejemplos de la presente divulgación, o realizaciones de la presente invención, se divulgarán en más detalle en el presente documento a continuación.
Descripción detallada
En un ejemplo, la divulgación proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular. La expresión "enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular" en el presente documento se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del corazón o de los vasos sanguíneos (es decir, arterias y venas) o cualquier síntoma de los mismos. Los ejemplos no limitantes de enfermedades y trastornos relacionados con el sistema cardiovascular incluyen la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, cardiopatía coronaria, enfermedad vascular, ictus, aterosclerosis, arritmia, hipertensión, infarto de miocardio y otros episodios cardiovasculares.
El término "tratamiento" en relación una enfermedad o trastorno dados, incluye, pero no se limita a, inhibir la enfermedad o trastorno, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o trastorno; aliviar la enfermedad o trastorno, por ejemplo, provocar la regresión de la enfermedad o trastorno; o aliviar una afección provocada por o resultado de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, aliviar, prevenir o tratar los síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "prevención" en relación con una enfermedad o trastorno dados significa: prevenir el inicio del desarrollo de la enfermedad si no se hubiera producido ninguno, prevenir que la enfermedad o trastorno se produzca en un sujeto que pueda estar predispuesto a la enfermedad o trastorno, pero que aún no se ha diagnosticado como que tiene el trastorno o enfermedad, y/o prevenir el desarrollo adicional de la enfermedad/trastorno si ya está presente.
En un ejemplo, la presente divulgación proporciona un método de terapia de lípidos en sangre que comprende administrar a un grupo de sujetos o sujeto que lo necesite una composición farmacéutica como se describe en el presente documento. En otro ejemplo, el sujeto o grupo de sujetos tiene hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta y/o triglicéridos muy altos.
En otro ejemplo, el sujeto o grupo de sujetos que se trata tiene un nivel basal de triglicéridos (o media o mediana del nivel basal de triglicéridos en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl. En otro ejemplo, el sujeto o grupo de sujetos tiene un nivel basal de LDL-C (o media o mediana del nivel basal de LDL-C), a pesar de la terapia con estatina estable, de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 115 o de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mg/dl.
En un ejemplo, el sujeto o grupo de sujetos que se trata de acuerdo con métodos de la divulgación está en terapia con estatina simultánea, por ejemplo, terapia con atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina (con o sin ezetimiba). En otro ejemplo, el sujeto está en terapia con estatina estable simultánea en el momento del inicio de la terapia con EPA ultrapuro.
En otro ejemplo, el sujeto o grupo de sujetos que se trata de acuerdo con métodos de la divulgación tiene un índice de masa corporal (IMC o IMC medio) de no más de aproximadamente 45 kg/m2
En un ejemplo, la divulgación proporciona un método de disminución de los triglicéridos en un sujeto en terapia con estatina estable que tiene triglicéridos en ayunas basales de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, comprendiendo el método administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de EPA (por ejemplo, EPA ultra puro), donde, tras la administración de la composición al sujeto a diario durante un período de aproximadamente 12 semanas, el sujeto presenta triglicéridos en ayunas al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 % o al menos un 75 % más bajos que un sujeto de control mantenido en terapia con estatina estable (y opcionalmente placebo que coincide con EPA ultra puro) sin EPA ultra puro simultáneo durante un período de aproximadamente 12 semanas, donde el sujeto de control también tiene los triglicéridos en ayunas basales de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl. La expresión "terapia con estatina estable" en el presente documento significa que el sujeto, grupo de sujetos, sujeto de control o grupo de sujetos de control en cuestión ha estado tomando una dosis diaria estable de una estatina (por ejemplo, atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina) durante al menos 4 semanas antes de la medición de los triglicéridos en ayunas basales ("período de clasificación"). Por ejemplo, un sujeto o sujeto de control en terapia con estatina estable recibiría una dosis de estatina diaria constante (es decir, la misma dosis cada día) durante al menos 4 semanas inmediatamente antes de la medición de los triglicéridos en ayunas basales. En un ejemplo, el LDL-C del sujeto y del sujeto de control se mantiene entre aproximadamente 40 mg/dl y aproximadamente 115 mg/dl o de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl durante el período de clasificación. Después, el sujeto y el sujeto de control continuaron con su dosis de estatina estable durante el período de 12 semanas posterior al momento basal.
En un ejemplo, la estatina se administra al sujeto y al sujeto de control en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg o aproximadamente 10 mg; aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg o aproximadamente 500 mg. En otro ejemplo, el sujeto (y, opcionalmente, el sujeto de control) tiene un nivel basal de LDL-C, a pesar de la terapia con estatina estable, de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 115 mg/dl o de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl. En otro ejemplo, el sujeto y/o el sujeto de control tiene un índice de masa corporal (IMC; o IMC medio) de no más de aproximadamente 45 kg/m2.
En otro ejemplo, la divulgación proporciona un método de disminución de los triglicéridos en un grupo de sujetos en terapia con estatina estable que tiene triglicéridos en ayunas basales medios de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, comprendiendo el método administrar a los miembros del grupo de sujetos una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de EPA ultra puro por día, donde tras la administración de la composición a los miembros del grupo de sujetos a diario durante un período de aproximadamente 12 semanas el grupo de sujetos presenta triglicéridos en ayunas medios al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 % más bajos que un grupo de sujetos de control mantenido en terapia con estatina estable sin EPA ultra puro simultáneo (opcionalmente con placebo que coincide) durante un período de aproximadamente 12 semanas, donde el grupo de sujetos de control también tiene triglicéridos en ayunas basales medios de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl. En un ejemplo relacionado, la terapia con estatina estable será suficiente de manera que el grupo de sujetos tenga un nivel medio de LDL-C de aproximadamente al menos aproximadamente 40 mg/dl y no más de aproximadamente 100 mg/dl o de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl durante las 4 semanas inmediatamente anteriores a la medición de los triglicéridos en ayunas basales.
En otro ejemplo, la divulgación proporciona un método de disminución de los triglicéridos en el grupo de sujetos en terapia con estatina estable y que tiene un nivel medio de triglicéridos en ayunas basales de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, comprendiendo el método administrar a los miembros del grupo de sujetos una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de e Pa ultra puro, donde, tras la administración de la composición a los miembros del grupo de sujetos a diario durante un período de aproximadamente 12 semanas, el grupo de sujetos presenta: (a) triglicéridos en ayunas medios al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 % más bajos en comparación con un grupo de sujetos de control mantenido en terapia con estatina estable sin EPA ultra puro simultáneo (opcionalmente con placebo que coincide) durante un período de aproximadamente 12 semanas y (b) ningún aumento de LDL-C en suero, ningún aumento estadísticamente significativo de LDL-C en suero, una disminución de LDL-C en suero, o el sujeto no es estadísticamente inferior a los sujetos de control (estatinas más placebo opcional) con respecto a la elevación del LDL-C en suero, ningún aumento de los niveles medios LDL-C en suero en comparación con el valor basal, donde el sujeto de control también tiene triglicéridos en ayunas basales medios de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl.
En otro ejemplo, la divulgación proporciona un método de disminución de los triglicéridos en sujetos en terapia con estatina estable y que tiene un nivel medio de triglicéridos en ayunas basal de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, comprendiendo el método administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de EPA ultra puro, donde, tras la administración de la composición al sujeto a diario durante un período de aproximadamente 12 semanas, el sujeto presenta (a) triglicéridos en ayunas medios al menos un 10%, al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 % o al menos un 75 % más bajos en comparación con un sujeto de control mantenido en terapia con estatina estable sin EPA ultra puro simultáneo durante un período de aproximadamente 12 semanas y (b) ningún aumento de los niveles de LDL-C en suero en comparación con el valor basal, donde el sujeto de control también tiene triglicéridos en ayunas basales de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl.
En otro ejemplo, la divulgación proporciona un método de disminución de los triglicéridos en el grupo de sujetos en terapia con estatina estable y que tiene un nivel medio de triglicéridos en ayunas basales de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, comprendiendo el método administrar a los miembros del grupo de sujetos una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de e Pa ultra puro, donde, tras la administración de la composición a los miembros del grupo de sujetos a diario durante un período de aproximadamente 12 semanas, el grupo de sujetos presenta: (a) triglicéridos en ayunas medios al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 % más bajos y (b) niveles medios de LDL-C en suero al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 % o al menos un 50 % más bajos en comparación con un grupo de sujetos de control mantenido en terapia con estatina estable sin EPA ultra puro simultáneo (opcionalmente con placebo que coincide) durante un período de aproximadamente 12 semanas, ningún aumento de LDL-C en suero, ningún aumento estadísticamente significativo de LDL-C en suero, ningún aumento estadísticamente significativo de LDL-C en suero, una disminución de LDL-C en suero, o el grupo de sujetos no es estadísticamente inferior al grupo de sujetos de control (estatina más placebo opcional) con respecto a la elevación de LDL-C en suero), donde el grupo de sujetos de control también tiene triglicéridos en ayunas basales medios de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl.
En otro ejemplo, la divulgación proporciona un método de disminución de los triglicéridos en el grupo de sujetos en terapia con estatina estable y que tiene un nivel medio de triglicéridos en ayunas basales de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, comprendiendo el método administrar a los miembros del grupo de sujetos una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de e Pa ultra puro, donde, tras la administración de la composición a los miembros del grupo de sujetos a diario durante un período de aproximadamente 12 semanas, el grupo de sujetos presenta (a) triglicéridos en ayunas medios al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 % más bajos y (b) niveles medios de LDL-C en suero al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 % o al menos un 50 % más bajos en comparación con un grupo de sujetos de control mantenido en terapia con estatina estable sin EPA ultra puro simultáneo (opcionalmente con placebo que coincide) durante un período de aproximadamente 12 semanas, ningún aumento LDL-C en suero, ningún aumento estadísticamente significativo de LDL-C en suero, ningún aumento estadísticamente significativo de LDL-C en suero, una disminución de LDL-C en suero o el grupo de sujetos no es estadísticamente inferior al grupo de sujetos de control (estatina más placebo opcional) con respecto a la elevación de LDL-C en suero), donde el grupo de sujetos de control también tiene triglicéridos en ayunas basales medios de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl.
En otro ejemplo, el sujeto o grupo de sujetos que se trata de acuerdo con métodos de la divulgación presenta un nivel en plasma absoluto basal en ayunas de ácido graso total libre (o una media del mismo) no superior a aproximadamente 300 nmol/ml, no superior a aproximadamente 250 nmol/ml, no superior a aproximadamente 200 nmol/ml, no superior a aproximadamente 150 nmol/ml, no superior a aproximadamente 100 nmol/ml o no superior a aproximadamente 50 nmol/ml.
En otro ejemplo, el sujeto o grupo de sujetos que se trata de acuerdo con métodos de la divulgación presenta un nivel en plasma absoluto basal en ayunas de EPA libre (o una media del mismo en el caso de un grupo de sujetos) no superior a aproximadamente 0,70 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,65 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,60 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,55 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,50 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,45 nmol/ml o no superior a aproximadamente 0,40 nmol/ml. En otro ejemplo, el sujeto o grupo de sujetos que se trata de acuerdo con métodos de la divulgación presenta un nivel en plasma en ayunas basal (o una media del mismo) de EPA libre, expresado como un porcentaje de ácido graso libre total, de no más de aproximadamente el 3 %, no más de aproximadamente el 2,5 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1,5 %, no más de aproximadamente el 1 %, no más de aproximadamente el 0,75 %, no más de aproximadamente el 0,5 %, no más de aproximadamente el 0,25 %, no más de aproximadamente el 0,2 % o no más de aproximadamente el 0,15 %. En un ejemplo de este tipo, los niveles de EPA en plasma libre y/o ácido graso total se determinan antes de iniciar el tratamiento.
En otro ejemplo, el sujeto o grupo de sujetos que se trata de acuerdo con métodos de la divulgación presenta un nivel en plasma absoluto basal en ayunas de EPA libre (o una media del mismo) no superior a aproximadamente 1 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,75 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,50 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,4 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,35 nmol/ml o no superior a aproximadamente 0,30 nmol/ml.
En otro ejemplo, el sujeto o grupo de sujetos que se trata de acuerdo con métodos de la divulgación presenta un nivel de EPA basal en ayunas en plasma, suero o membrana celular de eritrocitos no superior a aproximadamente 150 |jg/ml, no superior a aproximadamente 125 jg/ml, no superior a aproximadamente 100 jg/ml, no superior a aproximadamente 95 jg/ml, no superior a aproximadamente 75 jg/ml, no superior a aproximadamente 60 jg/ml, no superior a aproximadamente 50 jg/ml, no superior a aproximadamente 40 jg/ml, no superior a aproximadamente 30 jg/ml o no superior a aproximadamente 25 jg/ml,
En otro ejemplo, los métodos de la presente divulgación comprenden una etapa de medición del perfil lipídico basal del sujeto (o de la media del grupo de sujetos) antes de iniciar la terapia. En otro ejemplo, los métodos de la divulgación comprenden la etapa de identificación de un sujeto o grupo de sujetos que tienen uno o más de los siguientes: valor basal de no-HDL-C (o media) de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo, al menos aproximadamente 210 mg/dl, al menos aproximadamente 220 mg/dl, al menos aproximadamente 230 mg/dl, al menos aproximadamente 240 mg/dl, al menos aproximadamente 250 mg/dl, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl, al menos aproximadamente 290 mg/dl o al menos aproximadamente 300 mg/dl; valor basal de colesterol total (o media) de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl o al menos aproximadamente 290 mg/dl; valor basal de VLDL-C (o media) de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl, por ejemplo, al menos aproximadamente 150 mg/dl, al menos aproximadamente 160 mg/dl, al menos aproximadamente 170 mg/dl, al menos aproximadamente 180 mg/dl o al menos aproximadamente 190 mg/dl; valor basal de HDL-C (o media) de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/dl, por ejemplo, no más de aproximadamente 90 mg/dl no, no más de aproximadamente 80 mg/dl, no más de aproximadamente 70 mg/dl, no más de aproximadamente 60 mg/dl, no más de aproximadamente 60 mg/dl, no más de aproximadamente 50 mg/dl, no más de aproximadamente 40 mg/dl, no más de aproximadamente 35 mg/dl, no más de aproximadamente 30 mg/dl, no más de aproximadamente 25 mg/dl, no más de aproximadamente 20 mg/dl o no más de aproximadamente 15 mg/dl; y/o valor basal de LDL-C (o media) de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/dl, por ejemplo, no menos de aproximadamente 40 mg/dl, no menos de aproximadamente 50 mg/dl, no menos de aproximadamente 60 mg/dl, no menos de aproximadamente 70 mg/dl, no menos de aproximadamente 90 mg/dl o no menos de aproximadamente 90 mg/dl.
En un ejemplo relacionado, tras el tratamiento de acuerdo con la presente divulgación, por ejemplo, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos presenta uno o más de los siguientes resultados:
(a) niveles de triglicéridos disminuidos en comparación con el valor basal o el control de placebo (por ejemplo, un sujeto con estatina estable más placebo que coincide con el grupo de tratamiento con EPA);
(b) niveles de Apo B disminuidos en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(c) niveles de HDL-C aumentados en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(d) ningún aumento de los niveles de LDL-C en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(e) una disminución de los niveles de LDL-C en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(f) una disminución de los niveles de no HDL-C en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(g) una disminución de los niveles de VLDL en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(h) un aumento de los niveles de apo A-I en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(i) un aumento de la relación de apo A-I/apo B en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(j) una disminución de los niveles de lipoproteína A en comparación con el valor basal o el control de placebo; (k) una disminución del número de partículas de LDL en comparación con el valor basal o el control de placebo; (l) un aumento del tamaño de LDL en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(m) una disminución del colesterol de partícula similar a remanente en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(n) una disminución de LDL oxidada en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(o) ningún cambio o una disminución de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(p) una disminución de la hemoglobina A-ic (HbA-ic) en comparación con el valor basal o el control de placebo; (q) una disminución de la resistencia a la insulina en modelo de homeostasis en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(r) una disminución de la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(s) una disminución de la molécula de adhesión intracelular 1 en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(t) una disminución de la interleucina 6 en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(u) una disminución del inhibidor 1 del activador de plasminógeno en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(v) una disminución de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(w) un aumento del EPA en suero o en plasma en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(x) un aumento del EPA en la membrana de eritrocitos en comparación con el valor basal o el control de placebo; y/o
(y) una disminución o un aumento de uno o más del contenido en suero y/o en eritrocitos de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico (DPA), ácido araquidónico (AA), ácido palmítico (PA), ácido estearidónico (SA) o ácido oleico (OA) en comparación con el valor basal o el control de placebo.
En un ejemplo, los métodos de la presente divulgación comprenden la medición de los niveles basales de uno o más marcadores establecidos en (a) -(y) anteriormente antes de la dosificación del sujeto o grupo de sujetos. En otro ejemplo, los métodos comprenden la administración de una composición como se divulga en el presente documento al sujeto después de que se determinen los niveles basales de uno o más marcadores establecidos en (a) -(y), y, posteriormente, tomando una medición adicional de dicho uno o más marcadores.
En otro ejemplo, tras el tratamiento con una composición de la presente divulgación, por ejemplo, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, de 1 a aproximadamente 40 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos presenta cualesquiera 2 o más, cualesquiera 3 o más, cualesquiera 4 o más, cualesquiera 5 o más, cualesquiera 6 o más, cualesquiera 7 o más, cualesquiera 8 o más, cualesquiera 9 o más, cualesquiera 10 o más, cualesquiera 11 o más, cualesquiera 12 o más, cualesquiera 13 o más, cualesquiera 14 o más, cualesquiera 15 o más, cualesquiera 16 o más, cualesquiera 17 o más, cualesquiera 18 o más, cualesquiera 19 o más, cualesquiera 20 o más, cualesquiera 21 o más, cualesquiera 22 o más, cualesquiera 23 o más, cualesquiera 24 o más o los 25 de los 25 resultados (a) -(y) descritos inmediatamente antes.
En otro ejemplo, tras el tratamiento con una composición de la presente divulgación, el sujeto o grupo de sujetos presenta uno o más de los siguientes resultados:
(a) una disminución del nivel de triglicéridos de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo (por ejemplo, un sujeto con estatina y placebo que coinciden con el grupo de tratamiento con EPA);
(b) un aumento inferior al 30 %, un aumento inferior al 20 %, un aumento inferior al 10 %, un aumento inferior al 5 % o ningún aumento de los niveles de no-HDL-C o una disminución de los niveles de no-HDL-C de al menos aproximadamente el 1 %, al menos aproximadamente el 3 %, al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(c) sustancialmente ningún cambio en los niveles de HDL-C, ningún cambio en los niveles de HDL-C o un aumento de los niveles de HDL-C de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(d) un aumento inferior al 60 %, un aumento inferior al 50 %, un aumento inferior al 40 %, un aumento inferior al 30 %, un aumento inferior al 20 %, un aumento inferior al 10 %, un aumento inferior al 5 % o ningún aumento de los niveles de LDL-C, o una disminución de los niveles de LDL-C de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(e) una disminución de los niveles de Apo B de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(f) una disminución de los niveles de VLDL de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo; (g) un aumento de los niveles de apo A-I de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo; (h) un aumento de la relación apo A-I/apo B de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo; (i) una disminución de los niveles de lipoproteína (a) de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(j) una disminución del número medio de partículas de LDL de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(k) un aumento del tamaño medio de partículas de LDL de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(l) una disminución del colesterol de partícula similar a remanente de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(m) una disminución de LDL oxidada de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(n) sustancialmente ningún cambio, ningún cambio estadísticamente significativo o una disminución de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) de al menos aproximadamente el 5%, al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 %
(% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(o) sustancialmente ningún cambio, ningún cambio estadísticamente significativo, una disminución de la hemoglobina A-ic (HbA-ic) de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 % o al menos aproximadamente el 50 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(p) una disminución del índice de resistencia a insulina en modelo de homeostasis de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50% o al menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(q) una disminución de la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(r) una disminución de la molécula de adhesión intracelular 1 de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(s) una disminución de la interleucina 6 de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el
10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el
25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el
40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el
100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(t) una disminución del inhibidor 1 del activador del plasminógeno de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(u) una disminución de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(v) un aumento del EPA en suero, plasma y/o eritrocitos de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 100 %, al menos aproximadamente el 200 % o al menos aproximadamente el 400 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(w) un aumento de fosfolípidos en suero y/o EPA en membrana de eritrocitos de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el
20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el
35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el
50 %, al menos aproximadamente el 100 %, al menos aproximadamente el 200 % o al menos aproximadamente el 400 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo;
(x) una disminución o aumento de uno o más de fosfolípidos en suero y/o DHA, DPA, AA, PA y/o OA en eritrocitos de al menos aproximadamente el 5%, al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo; y/o
(y) una disminución del colesterol total de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el
10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el
25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el
40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el
55 % o al menos aproximadamente el 75 % (% de cambio real o mediana del % de cambio) en comparación con el valor basal o el control de placebo.
En un ejemplo, los métodos de la presente divulgación comprenden la medición de los niveles basales de uno o más marcadores establecidos en (a) -(y) antes de la dosificación del sujeto o grupo de sujetos. En otro ejemplo, los métodos comprenden administrar una composición como se divulga en el presente documento al sujeto después de que se determinen los niveles basales de uno o más marcadores establecidos en (a) -(y) y, posteriormente, tomar una segunda medición de los uno o más marcadores como se miden en el momento basal para la comparación con los mismos.
En otro ejemplo, tras el tratamiento con una composición de la presente divulgación, por ejemplo, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100
apro apro apro
Figure imgf000009_0001
te 5
los 26 o más de los resultados (a) -(y) descritos inmediatamente antes.
Los parámetros (a) -(y) pueden medirse de acuerdo con cualquier metodología clínicamente aceptable. Por ejemplo, pueden muestrearse triglicéridos, colesterol total, HDL-C y azúcar en sangre en ayunas a partir de suero y pueden analizarse usando técnicas de fotometría convencionales. Pueden calcularse o determinarse VLDL-TG, LDL-C y
VLDL-C usando fraccionamiento de lipoproteínas en suero por ultracentrifugación preparativa y análisis cuantitativo posterior por refractometría o por metodología de ultracentrifugación analítica. Pueden determinarse Apo A1, Apo B y hsCRP a partir de suero usando técnicas de nefelometría convencionales. La lipoproteína (a) puede determinarse a partir de suero usando técnicas de inmunoensayo turbidimétrico convencionales. El número de partículas de LDL y el tamaño de partícula pueden determinarse usando espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN). Las lipoproteínas remanentes y la LDL-fosfolipasa A2 pueden determinarse a partir de plasma o suero con EDTA y suero, respectivamente, usando técnicas de inmunoseparación enzimáticas. Pueden determinarse los niveles de
LDL oxidada, molécula de adhesión intercelular 1 e interleucina 2 a partir de suero usando técnicas de inmunoensayo enzimático convencionales. Estas técnicas se describen con detalle en libros de texto convencionales, por ejemplo, Tietz Fundamentáis of Clinical Chemistry, 6a Ed. (Burtis, Ashwood y Borter Eds.), WB Saunders Company.
En una realización, los sujetos ayunan durante un máximo de 12 horas antes de la recogida de muestras de sangre, por ejemplo, durante aproximadamente 10 horas.
En otra realización, el sujeto que se trata está en la categoría de riesgo más alta de la Clasificación de Colesterol
LDL, Total y HDL en Panel de Tratamiento de Adultos (ATP, por sus siglas en inglés) III (mg/dl) (por ejemplo, CC o equivalentes de riesgo de CC (riesgo a 10 años >20 %)). En otra realización, el sujeto está en la categoría de factor de riesgo ATP III múltiple (2+).
En un ejemplo, la divulgación proporciona un método de disminución de los triglicéridos en un sujeto en la categoría de riesgo más alta de la Clasificación de Colesterol LDL, Total y HDL en el Panel de Tratamiento de Adultos (ATP,
por sus siglas en inglés) III (mg/dl) (por ejemplo, CC o equivalentes de riesgo de CC (riesgo a 10 años >20 %)). En otro ejemplo, el sujeto está en la categoría de factor de riesgo ATP III múltiple (2+). En otro ejemplo, el método incluye una etapa de identificación de un sujeto en la categoría de factor de riesgo ATP III múltiple (2+) antes de administrar E-EPA ultrapuro al sujeto.
En otro ejemplo, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o de prevención de la hipercolesterolemia primaria y/o la dislipidemia mixta (Fredrickson de tipos IIa y IIb) en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una o más composiciones como se divulgan en el presente documento. En un ejemplo relacionado, la presente divulgación proporciona un método de disminución de los niveles de triglicéridos en un sujeto o sujetos cuando el tratamiento con una monoterapia de liberación prolongada con estatina o niacina se considera insuficiente (hiperlipidemia de Frederickson de tipo IV).
En otro ejemplo, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o de prevención del riesgo de infarto de miocardio no mortal recurrente en un paciente con antecedentes de infarto de miocardio, que comprende administrar al paciente una o más composiciones como se divulgan en el presente documento.
En otro ejemplo, la presente divulgación proporciona un método de retardo de la progresión o de promoción de la regresión de una enfermedad aterosclerótica en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una o más composiciones como se divulgan en el presente documento.
En otro ejemplo, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento o de prevención de los niveles de triglicéridos muy alto en suero (por ejemplo, hiperlipidemia de tipos IV y V) en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una o más composiciones como se divulgan en el presente documento.
En un ejemplo, una composición de la divulgación se administra a un sujeto en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis diaria de EPA de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de 25 a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 3000 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg.
En otro ejemplo, se usa cualquiera de los métodos divulgados en el presente documento en el tratamiento de un sujeto o sujetos que consumen una dieta occidental tradicional. En un ejemplo, los métodos de la divulgación incluyen una etapa de identificar un sujeto como un consumidor de dieta occidental o consumidor de dieta prudente y después tratar al sujeto si el sujeto se considera un consumidor de dieta occidental. La expresión "dieta occidental" en el presente documento generalmente se refiere a una dieta normal que consiste en, en porcentaje de calorías totales, de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 50 % de hidratos de carbono, aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 40 % de grasa y de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 15 % de proteína. Una dieta occidental puede, como alternativa o adicionalmente, caracterizarse por un consumo relativamente alto de carnes rojas y procesadas, dulces, granos refinados y postres, por ejemplo, más del 50 %, más del 60 % o más del 70 % de las calorías totales proceden de estas fuentes.
En otro ejemplo, se usa cualquiera de los métodos divulgados en el presente documento en el tratamiento de un sujeto o sujetos que consumen menos de (real o promedio) aproximadamente 150 g, menos de aproximadamente 125 g, menos de aproximadamente 100 g, menos de aproximadamente 75 g, menos de aproximadamente 50 g, menos de aproximadamente 45 g, menos de aproximadamente 40 g, menos de aproximadamente 35 g, menos de aproximadamente 30 g, menos de aproximadamente 25 g, menos de aproximadamente 20 g o menos de aproximadamente 15 g de pescado por día.
En otro ejemplo, se usa cualquiera de los métodos divulgados en el presente documento en el tratamiento de un sujeto o sujetos que consumen menos de (real o promedio) aproximadamente 10 g, menos de aproximadamente 9 g, menos de aproximadamente 8 g, menos de aproximadamente 7 g, menos de aproximadamente 6 g, menos de aproximadamente 5 g, menos de aproximadamente 4 g, menos de aproximadamente 3 g, menos de aproximadamente 2 g por día de ácidos grasos omega 3 de fuentes dietéticas.
En otro ejemplo, se usa cualquiera de los métodos divulgados en el presente documento en el tratamiento de un sujeto o sujetos que consumen menos de (real o promedio) aproximadamente 2,5 g, menos de aproximadamente 2 g, menos de aproximadamente 1,5 g, menos de aproximadamente 1 g, menos de aproximadamente 0,5 g, menos de aproximadamente 0,25 g o menos de aproximadamente 0,2 g por día de EPA y DHA (combinados) de fuentes dietéticas.
En un ejemplo, composiciones útiles en diversos ejemplos de la divulgación comprenden un ácido graso poliinsaturado como principio activo. En otro ejemplo, dichas composiciones comprenden EPA como principio activo. El término "EPA" como se usa en el presente documento se refiere a ácido eicosapentaenoico (por ejemplo, ácido eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico) y/o un éster, derivado, conjugado o sal farmacéuticamente aceptables del mismo o mezclas de cualquiera de los anteriores.
En un ejemplo, el EPA comprende ácido eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico todo-cis. En otro ejemplo, el EPA está en forma de un éster del ácido eicosapentaenoico. En otro ejemplo, el EPA comprende un éster de alquilo C1-C5 de EPA. En otro ejemplo, el EPA comprende éster etílico del ácido eicosapentaenoico, éster metílico del ácido eicosapentaenoico, éster propílico del ácido eicosapentaenoico o éster butílico del ácido eicosapentaenoico. En otro ejemplo más, el EPA comprende éster etílico del ácido eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico todo-cis.
En otros ejemplos más, el EPA comprende etil-EPA, EPA de litio, mono, di o triglicérido de EPA o cualquier otro éster o sal de EPA o la forma de ácido libre de EPA. El EPA también puede estar en forma de un derivado 2-sustituido u otro derivado que ralentice su velocidad de oxidación, pero no cambie de otro modo su acción biológica en cualquier grado sustancial.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto significa que la sustancia en cuestión no produce una toxicidad inaceptable para el sujeto o una interacción con otros componentes de la composición.
En una realización, EPA presente en una composición adecuada para su uso de acuerdo con la invención comprende EPA ultrapuro. La expresión "ultrapuro" como se usa en el presente documento con respecto a EPA se refiere a una composición que comprende al menos un 96 % en peso de EPA (como el término "EPA" se define y se ejemplifica en el presente documento). El EPA ultrapuro puede comprender EPA incluso de mayor pureza, por ejemplo, al menos un 97 % en peso de EPA, al menos un 98 % en peso de EPA o al menos un 99 % en peso de EPA, donde el EPA es cualquier forma de EPA como se expone en el presente documento. El EPA ultrapuro puede definirse adicionalmente (por ejemplo, perfil de impurezas) por cualquier descripción de EPA proporcionada en el presente documento.
En algunas realizaciones, el EPA está presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, a proximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg.
En diversas realizaciones, pueden estar presentes uno o más antioxidantes en el EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultrapuro). Los ejemplos no limitantes de antioxidantes adecuados incluyen tocoferol, lecitina, ácido cítrico y/o ácido ascórbico. Normalmente están presentes uno o más antioxidantes, si se desea, normalmente en el EPA en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,1 %, en peso o de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,05 %, en peso.
En un ejemplo, una composición de la divulgación contiene no más de aproximadamente el 10%, no más de aproximadamente el 9 %, no más de aproximadamente el 8 %, no más de aproximadamente el 7 %, no más de aproximadamente el 6 %, no más de aproximadamente el 5 %, no más de aproximadamente el 4 %, no más de aproximadamente el 3 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o no más de aproximadamente el 0,5 %, en peso de ácidos grasos totales, ácido docosahexaenoico o derivado del mismo tal como E-DHA, en su caso. En otro ejemplo, una composición de la divulgación no contiene sustancialmente ningún ácido docosahexaenoico o derivado del mismo, tal como E-DHA. En otro ejemplo más, una composición de la divulgación no contiene ácido docosahexaenoico o E-DHA.
En otra divulgación, EPA representa al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 % o el 100 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en una composición útil de acuerdo con la invención.
En otra divulgación, una composición de la invención contiene menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 % o menos del 0,25 %, en peso de la composición total o en peso del contenido total de ácidos grasos, de cualquier ácido graso aparte de EPA o derivado del mismo. Los ejemplos ilustrativos de un "ácido graso que no sea EPA" incluyen el ácido linolénico (LA) o derivado del mismo tal como ácido etil-linolénico, ácido araquidónico (AA) o derivado del mismo tal como etil-AA, ácido docosahexaenoico (DHA) o derivado del mismo tal como etil-DHA, ácido alfa-linolénico (ALA) o derivado del mismo tal como etil-ALA, ácido estearadónico (STA) o derivado del mismo tal como etil-SA, ácido eicosatrienoico (ETA) o derivado del mismo tal como etil-ETA y/o ácido docosapentaenoico (DPA) o derivado del mismo tal como etil-DPA.
En otra realización, una composición de la invención tiene una o más de las siguientes características: (a) el éster etílico del ácido eicosapentaenoico representa al menos el 96 %, al menos el 97 % o al menos el 98 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en la composición; (b) la composición no contiene más del 4 %, no más del 3 % o no más del 2 %, en peso, de los ácidos grasos totales distintos del éster etílico del ácido eicosapentaenoico; (c) la composición no contiene más del 0,6 %, el 0,5 %, el 0,4 % o el 0,3 % de cualquier ácido graso individual que no sea el éster etílico del ácido eicosapentaenoico; (d) la composición tiene un índice de refracción (20 °C) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,8 o de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,5; (e) la composición tiene un peso específico (20 °C) de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,0, de aproximadamente 0,85 a aproximadamente 0,95 o de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 0,92; (f) la composición no contiene más de 20 ppm, 15 ppm o 10 ppm de metales pesados, (g) la composición no contiene más de 5 ppm, 4 ppm, 3 ppm o 2 ppm de arsénico, y/o (h) la composición tiene un valor de peróxido de no más de 5, 4, 3 o 2 Meq/kg.
En otra realización, una composición útil de acuerdo con la invención comprende, consiste esencialmente en o consiste en al menos el 95 % en peso de eicosapentaenoato de etilo (EPA-E), de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,5% en peso de octadecatetraenoato de etilo (ODTA-E), de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,25 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo (NDPA-E), de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,45 % en peso de araquidonato de etilo (AA-E), de aproximadamente el 0,3 % a aproximadamente el 0,5 % en peso de eicosatetraenoato de etilo (ETA-E) y de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,32 % de heneicosapentaenoato de etilo (HPA-E). En otra realización, la composición está presente en una cubierta de cápsula. En otra realización más, la cubierta de cápsula contiene gelatina no modificada químicamente.
En otra realización, las composiciones útiles de acuerdo con la invención comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en al menos el 95 %, el 96 % o el 97 %, en peso, de eicosapentaenoato de etilo, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,5 % en peso de octadecatetraenoato de etilo, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,25 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,45 % en peso de araquidonato de etilo, de aproximadamente el 0,3 % a aproximadamente el 0,5 % en peso de eicosatetraenoato de etilo y de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,32 % en peso de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, la composición no contiene más de aproximadamente el 0,06 %, aproximadamente el 0,05 % o aproximadamente el 0,04 %, en peso, de DHA o un derivado del mismo tal como etil-DHA. En una realización, la composición no contiene sustancialmente ninguna o ninguna cantidad de DHA o un derivado del mismo tal como etil-DHA. La composición comprende además opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente el 0,5 % o no más del 0,05 %. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,4 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,2 % en peso de tocoferol. En otra realización, se proporcionan de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 g de la composición en una cubierta de cápsula. En otra realización, la cubierta de cápsula contiene gelatina no modificada químicamente.
En otra realización, las composiciones útiles de acuerdo con la invención comprenden, consisten esencialmente en o consisten en al menos el 96 % en peso de eicosapentaenoato de etilo, de aproximadamente el 0,22 % a aproximadamente el 0,4 % en peso de octadecatetraenoato de etilo, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,20 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo, de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 0,40 % en peso de araquidonato de etilo, de aproximadamente el 0,3 % a aproximadamente el 0,4 % en peso de eicosatetraenoato etilo y de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,25 % en peso de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, la composición no contiene más de aproximadamente el 0,06 %, aproximadamente el 0,05 % o aproximadamente el 0,04 %, en peso, de DHA o un derivado del mismo tal como etil-DHA. En una realización, la composición no contiene sustancialmente ninguna o ninguna cantidad de DHA o un derivado del mismo tal como etil-DHA. La composición comprende además opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente el 0,5 % o no más del 0,05 %. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,4 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,2 % en peso de tocoferol. En otra realización, la invención proporciona una forma de dosificación que comprende de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 g de la composición anterior en una cubierta de cápsula. En una realización, la forma de dosificación es una cápsula que contiene gel o líquido y se envasa en envases blíster de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 cápsulas por lámina.
En otra realización, las composiciones útiles de acuerdo con la invención comprenden, consisten esencialmente en o consisten en al menos el 96 %, el 97 % o el 98 %, en peso, de eicosapentaenoato de etilo, de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 0,38 % en peso de octadecatetraenoato de etilo, de aproximadamente el 0,10 % a aproximadamente el 0,15% en peso de nonaecapentaenoato de etilo, de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 0,35 % en peso de araquidonato de etilo, de aproximadamente el 0,31 % a aproximadamente el 0,38 % en peso de eicosatetraenoato de etilo y de aproximadamente el 0,08 % a aproximadamente el 0,20 % en peso de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, la composición no contiene más de aproximadamente el 0,06 %, aproximadamente el 0,05 % o aproximadamente el 0,04 %, en peso, de DHA o un derivado del mismo tal como etil-DHA. En una realización, la composición no contiene sustancialmente ninguna o ninguna cantidad de DHA o un derivado del mismo tal como etil-DHA. La composición comprende además opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente el 0,5 % o no más del 0,05 %. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,4 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,2 % en peso de tocoferol. En otra realización, la invención proporciona una forma de dosificación que comprende de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 g de la composición anterior en una cubierta de cápsula. En otra realización, la cubierta de cápsula contiene gelatina no modificada químicamente.
Una composición como se describe en el presente documento puede administrarse a un sujeto una vez o dos veces por día. Pueden administrarse 1, 2, 3 o 4 cápsulas, conteniendo cada una aproximadamente 1 g de una composición como se describe en el presente documento, a un sujeto a diario. En otro ejemplo, se administran 1 o 2 cápsulas, conteniendo cada una aproximadamente 1 g de una composición como se describe en el presente documento, al sujeto por la mañana, por ejemplo, entre aproximadamente las 5:00 y las 11:00, y se administran 1 o 2 cápsulas, conteniendo cada una aproximadamente 1 g de una composición como se describe en el presente documento, al sujeto por la noche, por ejemplo, entre aproximadamente las 17:00 y aproximadamente las 23:00.
En un ejemplo, un sujeto que se trata de acuerdo con métodos de la divulgación no está en terapia con fibrato o nitrato.
En otro ejemplo, las composiciones útiles de acuerdo con métodos de la divulgación se pueden entregar por vía oral. Las expresiones "se pueden entregar por vía oral" o "administración oral" en el presente documento incluyen cualquier forma de entrega de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto donde el agente o composición se coloca en la boca del sujeto, ya sea que el agente o la composición se traguen o no. Por tanto, "administración oral" incluye la administración bucal y sublingual, así como la esofágica. En una realización, la composición está presente en una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda.
Una composición para su uso de acuerdo con la invención puede formularse como una o más unidades de dosificación. Las expresiones "unidad de dosis" y "unidad de dosificación" en el presente documento se refieren a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuada para una única administración para proporcionar un efecto terapéutico. Dichas unidades de dosificación pueden administrarse de una a una pluralidad (es decir, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2) de veces por día o tantas veces como sea necesario para obtener una respuesta terapéutica.
En otro ejemplo, la divulgación proporciona el uso de cualquier composición descrita en el presente documento para tratar la hipertrigliceridemia de moderada a grave en un sujeto que lo necesite, que comprende: proporcionar un sujeto que tiene un nivel basal de triglicéridos en ayunas de aproximadamente 500 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl y administrar al sujeto una composición farmacéutica como se describe en el presente documento. En un ejemplo, la composición comprende de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, donde la composición sustancialmente no contiene ácido docosahexaenoico.
Ejemplos
Ejemplo 1: Seguridad y eficacia de EPA ultrapuro
Se realiza un estudio de 12 semanas multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de E-EPA al >96 % en pacientes con niveles de triglicéridos en ayunas >200 mg/dl y <500 mg/dl a pesar de la terapia con estatina (la media de dos valores de entrada de clasificación tiene que ser >185 mg/dl y al menos uno de los valores tiene que ser >200 mg/dl). El objetivo primario del estudio es determinar la eficacia de 2 g diarios y 4 g diarios de E-EPA al >96 %, en comparación con placebo, sobre la disminución de los niveles de TG en ayunas en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular con niveles de TG en ayunas >200 mg/dl y <500 mg/dl, a pesar del tratamiento para el objetivo de LDL-C con terapia con estatina.
Los objetivos secundarios del presente estudio son los siguientes:
1. Determinar la seguridad y tolerabilidad de 2 g diarios y 4 g diarios de E-EPA al >96 %;
2. Determinar el efecto de E-EPA al >96 % sobre perfiles de lípidos y apolipoproteínas incluyendo colesterol total (CT), colesterol de lipoproteínas no de alta densidad (no-HDL-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y colesterol de lipoproteínas de densidad muy alta (VHDL-C);
3. Determinar el efecto de E-EPA al >96 % (sobre fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2) desde el momento basal hasta la semana 12;
4. Determinar el efecto de E-EPA al >96 % sobre el número y el tamaño de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL);
5. Determinar el efecto de E-EPA al >96 % sobre LDL oxidada;
6. Determinar el efecto de E-EPA al >96 % sobre glucosa plasmática en ayunas (GPA) y hemoglobina A-ic (HbA-ic);
7. Determinar el efecto de E-EPA al >96 % sobre la resistencia a la insulina;
8. Determinar el efecto de E-EPA al >96 % sobre la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP);
9. Determinar los efectos de 2 g diarios y 4 g diarios de E-EPA al >96 % sobre la incorporación de ácidos grasos en las membranas de eritrocitos y en fosfolípidos plasmáticos;
10. Explorar la relación entre los niveles de TG en ayunas basales y la disminución de los niveles de TG en ayunas, y
11. Explorar la relación entre los cambios de las concentraciones de ácidos grasos en plasma y membranas de eritrocitos y la disminución de los niveles de TG en ayunas.
La población del presente estudio es de hombres y mujeres >18 años con un índice de masa corporal <45 kg/m2 con niveles de TG en ayunas mayores o iguales a 200 mg/dl y menores a 500 mg/dl y en una dosis estable de terapia con estatina (con o sin ezetimiba). La estatina debe ser atorvostatina, rosuvastatina o simvastatina. La dosis de estatina debe ser estable durante >4 semanas antes de la medición de clasificación basal de LDL-C/TG para la aleatorización. La dosis de estatina será óptima de manera que los pacientes estén en su objetivo de LDL-C en las mediciones de clasificación basales de LDL-C/TG. Se continuará con la misma estatina a la misma dosis hasta que termine el estudio.
Los pacientes que tomen cualquier medicamento adicional que altere los lípidos, que no sea una estatina, (niacina >200 mg/día, fibratos, aceite de pescado, otros productos que contienen ácidos grasos omega 3 u otros productos a base de hierbas o complementos dietéticos con efectos potenciales de alteración de lípidos), ya sea solo o en combinación con la terapia con estatina (con o sin ezetimiba), deben ser capaces de interrumpir de forma segura la terapia modificadora de lípidos, no con estatina, en la selección.
Los pacientes con alto riesgo de ECV, es decir, los pacientes con cardiopatía coronaria (CC) clínica o equivalentes de riesgo de CC clínicas (riesgo de 10 años >20 %) como se definen en las Directrices del Panel de Tratamiento de Adultos III (ATP III, por sus siglas en inglés) del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP, por sus siglas en inglés) serán elegibles para participar en este estudio. Entre ellos se incluyen los pacientes con cualquiera de los siguientes criterios: (1) ECV conocida, ya sea cardiopatía coronaria (CC) clínica, enfermedad de la arteria carótida (EAC) sintomática, enfermedad arterial periférica (EAP) o aneurisma aórtico abdominal; o (2) Diabetes Mellitus (tipo 1 o 2).
Se asignarán al azar aproximadamente 648 pacientes a aproximadamente 80 centros en los EE.UU. El estudio será de 18 a 20 semanas, de Fase 3, multicéntrico, que consiste en 2 períodos de estudio: (1) Un período de selección de 6 a 8 semanas que incluye una estabilización de la dieta y el estilo de vida, un período de reposo farmacológico del tratamiento que altera los lípidos que no es con estatina y un período de clasificación de LDL-C y TG y (2) un período de tratamiento de 12-semanas, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo.
Durante el período de selección y el período de tratamiento doble ciego, todas las visitas deben estar dentro de ± 3 días del momento programado. Todos los pacientes continuarán tomando el producto de estatina (con o sin ezetimiba) a la misma dosis que estaban tomando en la selección durante su participación en el estudio.
El período de selección de 6 a 8 semanas incluye una estabilización de la dieta y el estilo de vida, un período de reposo farmacológico del tratamiento que altera los lípidos que no es con estatina y un período de clasificación de LDL-C y TG. La visita de selección (Visita 1) se producirá para todos los pacientes en cualquiera de las 6 semanas (para pacientes en tratamiento estable con estatinas [(con o sin ezetimiba] en el momento de la selección) u 8 semanas (para pacientes que requieren reposo farmacológico de su actual terapia que altera los lípidos que no es estatina en el momento de la selección) antes de la aleatorización, como se indica a continuación:
• Pacientes que no requieren un período de reposo farmacológico: la visita de selección se producirá en la Visita 1 (Semana 6). Los pacientes elegibles comenzarán un período de estabilización de la dieta y el estilo de vida de 4 semanas. En la visita de selección, todos los pacientes recibirán asesoramiento con respecto a la importancia de la dieta de los Cambios terapéuticos del estilo de vida (TLC, por sus siglas en inglés) del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP, por sus siglas en inglés) y recibirá instrucciones básicas acerca de cómo seguir esta dieta.
• Pacientes que requieren un período de reposo farmacológico: la visita de selección se producirá en la Visita 1 (Semana 8). Los pacientes elegibles comenzarán un período de reposo farmacológico (es decir, 6 semanas de reposo farmacológico antes de la primera visita de clasificación de LDL-C/TG). Los pacientes recibirán asesoramiento con respecto a la dieta de los TLC del NCEP y recibirá instrucciones básicas acerca de cómo seguir esta dieta. El personal del sitio contactará con los pacientes que no cumplan con los requisitos para la participación basándose en los resultados de los ensayos de laboratorio de selección para proporcionarles instrucciones para reanudar sus medicamentos anteriores que alteran los lípidos.
Al final del período de estabilización de la dieta y el estilo de vida de 4 semanas o del período de dieta y estabilización y reposo farmacológico de 6 semanas, los pacientes elegibles entrarán en el período de clasificación de LDL-C y t G de 2 semanas y se les medirán sus niveles de LDL-C y TG en ayunas en la visita 2 (semana 2) y la visita 3 (Semana 1). Los pacientes elegibles deben tener un nivel de LDL-C promedio en ayunas de entre >40 mg/dl y <100 mg/dl y un nivel de TG promedio en ayunas de entre >200 mg/dl y <500 mg/dl para entrar en el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas. Los niveles de LDL-C y TG para la clasificación basarán en el promedio (media aritmética) de los valores de la Visita 2 (Semana 2) y la Visita 3 (semana 1). Si los niveles promedio de LDL-C y/o TG de la visita 2 y la visita 3 caen fuera del intervalo requerido para la entrada en el estudio de un paciente, puede recogerse un perfil adicional de lípidos en ayunas 1 semana más tarde en la Visita 3.1. Si se recoge una tercera muestra en la Visita 3.1, la entrada en el estudio se basará en el promedio (media aritmética) de los valores de la Visita 3 y la Visita 3.1.
Después de la confirmación de los valores de clasificación en ayunas de C-LDL y TG, los pacientes elegibles entrarán en un período de tratamiento doble ciego aleatorizado de 12 semanas. En la Visita 4 (Semana 0), los pacientes se asignarán aleatoriamente a 1 de los siguientes grupos de tratamiento:
• 2 g diarios de E-EPA al >96 %,
• 4 g diarios de E-EPA al >96 %, o
• placebo.
Se asignarán al azar aproximadamente 216 pacientes por grupo de tratamiento en este estudio. La estratificación será por el tipo de estatina (atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina), la presencia de diabetes y el género.
Durante el período de tratamiento doble ciego, los pacientes volverán al sitio en la Visita 5 (Semana 4), la Visita 6 (Semana 11) y la Visita 7 (Semana 12) para las evaluaciones de eficacia y seguridad.
Los pacientes elegibles se asignarán al azar en la Visita 4 (Semana 0) para recibir por vía oral 2 g diarios de E-EPA al >96 %, 4 g diarios de E-EPA al >96 % o placebo.
El E-EPA al >96 % se proporciona en cápsulas de gelatina de 1 g rellenas de líquido oblongas. La cápsula de placebo que coincide se rellena de parafina líquida ligera y contiene 0 g de E-EPA al >96 %. Las cápsulas de E-EPA al >96 % deben tomarse con comida (es decir, con o al final de una comida).
Durante el período de tratamiento doble ciego, los pacientes tomarán 2 cápsulas (E-EPA al >96 % o placebo que coincide) por la mañana y 2 cápsulas por la noche para un total de 4 cápsulas por día.
• Los pacientes en el grupo de tratamiento de 2 g de E-EPA al >96 %/día de tratamiento recibirán 1 cápsula de 1 g de E-EPA al >96 % y 1 cápsula del placebo que coincide por la mañana y por la noche.
• Los pacientes en el grupo de tratamiento de 4 g de E-EPA al >96 %/día de tratamiento recibirán 2 cápsulas de 1 g de E-EPA al >96 % por la mañana y por la tarde.
Los pacientes en el grupo de placebo recibirán 2 cápsulas de placebo que coinciden por la mañana y por la tarde.
La variable principal de eficacia para el período de tratamiento de doble ciego es el porcentaje de cambio en los TG desde el inicio hasta la semana 12 de punto final. Las variables de eficacia secundarias para el período de tratamiento doble ciego incluyen los siguientes:
• Porcentaje de cambio en colesterol total (CT), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDLC), LDL-C, no-HDL-C calculado y colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL-C) desde el inicio hasta el punto final de la Semana 12;
Porcentaje de cambio en TG de lipoproteínas de muy baja densidad desde el inicio hasta la semana 12;
Porcentaje de cambio en apolipoproteína AI (apo A-I), apolipoproteína B (apo B) y relación apo A-I/apo B desde el momento basal hasta la semana 12;
Porcentaje de cambio en lipoproteína (a) desde el momento basal hasta la semana 12;
Porcentaje de cambio en el número y tamaño de las partículas de LDL, medido por resonancia magnética nuclear, desde el momento basal hasta la semana 12;
Porcentaje de cambio en el colesterol de partícula similar a remanente desde el momento basal hasta la semana 12;
Porcentaje de cambio de LDL oxidada desde el momento basal hasta la semana 12;
Cambios en GPA y HbA-ic desde el momento basal hasta la semana 12;
Cambio en la resistencia a la insulina, como se evalúa por el índice de resistencia a la insulina en modelo de homeostasis, desde el momento basal hasta la semana 12;
Porcentaje de cambio en la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2) desde el momento basal hasta la semana 12;
Cambio en la molécula de adhesión intracelular 1 desde el momento basal hasta la semana 12;
Cambio en la interleucina 2 desde el momento basal hasta la semana 12;
Cambio en el inhibidor 1 del activador del plasminógeno desde el momento basal hasta la semana 12. Nota: este parámetro solo se recogerá en sitios con condiciones adecuadas de almacenamiento;
Cambio en hsPCR desde el momento basal hasta la semana 12; y
Cambio en la concentración plasmática y en el contenido en la membrana de eritrocitos de ácidos grasos desde el momento basal hasta la semana 12, incluyendo EPA, ácido docosapentanoico (DPA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido araquidónico (AA), ácido dihomo-Y-linolénico (DGLA), la relación de EPA/AA, relación de ácido oleico/ácido esteárico (OA/SA) y la relación de ácidos omega 3 totales sobre el total de ácidos omega-6.
Las evaluaciones de seguridad incluirán episodios adversos, mediciones de laboratorio clínico (química, hematología y análisis de orina), electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG), signos vitales y exámenes físicos.
Para TG, CT, HDL-C, LDL-C, calculados en no-HDL-C y VLDL-C, el momento basal se definirá como el promedio de las mediciones de la Visita 4 (Semana 0) y la visita de clasificación de lípidos anterior (ya sea la Visita 3 [ Semana 1] o, si se produce, la Visita 3.1). El valor basal para todos los demás parámetros de eficacia será la medición de la Visita 4 (Semana 0).
Para TG, CT, HDL-C, LDL-C, calculados en no-HDL-C y VLDL-C, el punto final de la Semana 12 se definirá como el promedio de las mediciones de la Visita 6 (Semana 11) y la Visita 7 (Semana 12).
El punto final de la Semana 12 para todos los demás parámetros de eficacia será la medición de la Visita 7 (Semana 12).
El análisis principal de la eficacia se realizará mediante un análisis de 2 vías de modelo de la covarianza (ANCOVA) con el tratamiento como factor y el valor basal de TG como covariable. Se estimarán la media de los mínimos cuadrados, el error típico y el intervalo de confianza del 95 % de dos colas para cada grupo de tratamiento y para cada comparación. Se usará el mismo modelo ANCOVA de 2 vías para el análisis de las variables de eficacia secundarias.
El análisis principal se repetirá para la población por protocolo para confirmar la solidez de los resultados para la población de Intención De Tratar.
Se realizarán ensayos de no inferioridad para el porcentaje de cambio desde el valor inicial en LDL-C entre dosis de E-EPA al >96 % y placebo usando un margen de no inferioridad del 6 % y un nivel de significación de 0,05.
Para los siguientes parámetros de eficacia secundarios clave, los grupos de tratamiento se compararán mediante el ensayo de Dunnett para controlar tasa de error de tipo 1: CT, LDL-C, HDL-C, no-HDL-C, VLDL-C, Lp-PLA2 y apo B. Para los parámetros de eficacia secundarios restantes, no se usará el ensayo de Dunnett y la salida de ANCOVA se considerará descriptiva.
La evaluación de la seguridad se basará principalmente en la frecuencia de episodios adversos, evaluaciones de laboratorio clínico, signos vitales y ECG de 12 derivaciones. La variable de eficacia principal es el porcentaje de cambio en ayunas de los niveles de TG desde el momento basal hasta la Semana 12. Un tamaño de muestra de 194 pacientes completados, por grupo de tratamiento, proporcionará el 90,6 % de potencia para detectar una diferencia del 15 % entre el E-EPA al >96 % y placebo en porcentaje de cambio desde el momento basal en los niveles de TG en ayunas, asumiendo una desviación típica del 45 % en las mediciones de TG y un nivel de significación de p <0,05.
Los datos anteriores sobre LDL-C en ayunas muestran una diferencia en el porcentaje de cambio desde el momento basal del 2,2 %, con una desviación típica del 15 %, entre el fármaco del estudio y placebo. Un tamaño de muestra de 194 pacientes completados por grupo de tratamiento proporcionará una potencia del 80 % para demostrar la no inferioridad (p <0,05, unilateral) de la respuesta de LDL-C entre 4 g diarios de E-EPA al >96 % y placebo, dentro de una margen del 6 %. Para dar cabida a una tasa de abandono del 10 % desde la aleatorización hasta la finalización del período de tratamiento doble ciego, se ha previsto un total de 648 pacientes aleatorizados (216 pacientes por grupo de tratamiento).
Ejemplo 2: Mejora del rendimiento cognitivo en sujetos con deterioro de la memoria asociado a la edad (Ejemplo de referencia)
Se realizó un estudio piloto de intervalo de dosis de un solo centro, de 6 semanas, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo para evaluar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de etil-EPA al >96 % en sujetos con deterioro de la memoria subjetivo y objetivo de acuerdo con los criterios generalmente aceptados para el deterioro de memoria asociado a la edad ("DMAE"). El objetivo principal del estudio era determinar el efecto de 1 g, 2 g y 4 g diarios de etil-EPA al >96 %, en comparación con placebo, sobre el rendimiento cognitivo en sujetos con DMAE.
Los objetivos secundarios de este estudio fueron los siguientes:
1. Determinar el efecto del E-EPA al >96 % sobre los siguientes ensayos en la batería cognitiva computarizada:
• Continuidad de las tareas de atención;
• Calidad de las tareas de memoria d trabajo;
• Calidad de las tareas de memoria episódica; y
• Velocidad de las tareas de atención;
2. Determinar la seguridad y tolerabilidad de E-EPA al >96 % a partir de ensayos de laboratorio clínico habituales, seguimiento de episodios adversos ("EA") y signos vitales; y
3. Determinar la potencial relación dosis-efecto del E-EPA al >96 % en los criterios de valoración cognitivos mediante la medición de ácidos grasos esenciales en plasma y membranas de eritrocitos.
La población de este estudio fueron hombres y mujeres de edades entre 50 y 70 con quejas de autonotificadas de pérdida de memoria, deterioro cognitivo subjetivo y objetivo con una puntuación de al menos una desviación típica por debajo de la media para la población de edad avanzada de la misma edad según se determina por la puntuación total de entre 13 y 20 del subconjunto Aprendizaje Asociado Emparejado ("PAL", por sus siglas en inglés) de la Escala de memoria de Wechsler, pruebas de la función intelectual adecuada como se determina por una puntuación escalada de al menos 9 (puntuación bruta de al menos 32) en el subensayo de vocabulario de la Escala de Inteligencia de Wechsler y la ausencia de demencia de acuerdo con lo determinado por un marcador de 24 o más en el Mini Examen del Estado Mental ("MMSE").
Se excluyeron sujetos potenciales basándose en los siguientes criterios de exclusión:
• Poco susceptible o incapaz de cumplir con los requisitos de dosificación de medicamentos de investigación; • Diagnóstico de trastorno depresivo mayor, enfermedad de Alzheimer o demencia vascular como se define de acuerdo con los criterios del Mini International Neuropsychiatric Interview ("MINI")/Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (cuarta edición) Revisión del texto ("TR");
• Historia pasada o actual de:
o un trastorno neurológico o psiquiátrico que pudiera haber afectado a la función cognitiva;
o enfermedad gastrointestinal inflamatoria tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa;
o cáncer distinto de carcinoma de células basales;
o anormalidad cardíaca clínicamente significativa medido por ECG de 12 derivaciones;
• Cualquier otra afección médica o enfermedad intercurrente no controladas adecuadamente, lo que, en opinión del investigador del estudio, puede haber puesto al sujeto en riesgo al participar en el estudio o puede haber influido en los resultados del estudio o afectado a la capacidad del sujeto para participar en el estudio;
• Resultados de selección anormales clínicamente significativos (por ejemplo, hematología, bioquímica) en la selección o signos vitales que quedaron fuera del intervalo normal para esta población, lo que, en opinión del investigador del estudio afectó la idoneidad del sujeto para el estudio;
• Cambios en la medicación prescrita para una afección médica a las 4 semanas de la visita en el momento basal;
• Complementación con omega 3 a las 4 semanas de la visita basal o durante el período de tratamiento del estudio;
• Actualmente tomando anticoagulantes o una dosis diaria de aspirina superior a 325 mg.
• Medicamentos para la tos o la gripe que contengan opiáceos o antihistamínicos a las 2 semanas de la visita del momento basal o durante el período de tratamiento de 6 semanas; y
• Alergia conocida a cualquier ingrediente del fármaco del estudio o del placebo.
Se distribuyeron aleatoriamente noventa y cuatro sujetos en uno de los seis grupos: 1 g de E-EPA a diario (n = 23), 2 g de E-EPA a diario (n = 24), 4 g de E-EPA a diario (n = 24), 1 g de placebo a diario (n = 7), 2 g de placebo a diario (n = 8) y 4 g de placebo a diario (n = 8). Se proporcionó E-EPA como cápsulas de gelatina blanda de 500 mg que contenían E-EPA al >96 % y dl-a-tocoferol al 0,2 % como antioxidante. Las cápsulas de placebo contenían 467 mg de parafina líquida y dl-a-tocoferol al 0,2 %. Noventa y un pacientes completaron el estudio. Dos sujetos en el grupo de 2 g de E-EPA y un sujeto en el grupo de 2 g de placebo abandonaron el estudio.
El estudio consistió en una visita de selección, una visita de entrenamiento y cuatro visitas de estudio. En la visita de selección, la elegibilidad de los sujetos se determinó a través de ensayos cognitivas (subescala de aprendizaje asociado verbal emparejado [PAL], subensayo de vocabulario, Cuestionario de Evaluación Clínica de la Memoria [MAC-Q], mini evaluación del estado mental [MMSE] y MINI [Mini entrevista neuropsiquiátrica internacional; secciones 1 y 2 del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV), además de la distimia]), hematología, química clínica y electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG). En la visita de entrenamiento, a los sujetos se les muestra cómo utilizar el sistema informatizado de CDR. Los sujetos tomaron el fármaco del estudio durante 6 semanas y en los días 0, 14, 28 y 42, los sujetos se sometieron a la batería de ensayos cognitivos CDR.
En la selección se evaluaron el ensayo cognitivo y la idoneidad para el estudio usando el Asociaciones emparejadas verbales 1 (Escala de memoria de Wechsler), Subensayo de Vocabulario de WAIS, MAC-Q, MMSE y MINI (Secciones de DSM-IV 1 y 2 más distimia).
Se administró una selección de tareas del sistema de evaluación cognitiva computarizado CDR en la Visita 2 (visita de entrenamiento), Visita 3 (momento basal), Visita 4 (Día 14), Visita 5 (Día 28) y Visita 6 (Día 42). Se presentaron formas paralelas de los ensayos en cada sesión de evaluación. Todas las tareas se controlaron por ordenador, la información se presentó en monitores de alta resolución y las respuestas se registraron a través de un modelo de respuesta que contenía dos botones: uno marcado 'no' y el otro 'sí'. Se usaron cinco puntuaciones compuestas de CDR como variables de resultado principales/secundarias. Los títulos de las tareas fueron:
Presentación de palabras
Recuerdo inmediato de palabras
Presentación de imágenes
Tiempo de reacción simple
Vigilancia de dígitos
Tiempo de reacción por elección
Memoria de trabajo espacial
Memoria de trabajo numérica
Recuerdo de palabras retardado
Reconocimiento de palabras
Reconocimiento de imágenes
Escalas analógicas visuales unión-escalera del estado de ánimo y de la alerta,
Pantalla, usando el ratón del ordenador
Para garantizar la coherencia del enfoque, se proporcionó un entrenamiento completo de los ensayos cognitivos y se proporcionó la batería de ensayos CDR para que lo estudiaran el personal del sitio y los sujetos de estudio. Los resultados de cada variable se registraron automáticamente mediante la interfaz de máquina desarrollada por CDR. Se recogieron muestras de sangre (10 ml) en la Visita 1 (selección) y en las Visitas 4, 5 y 6. El análisis fue realizado por MSR Lipid Analysis, Scottish Crop Research Institute, Dundee, Reino Unido. La muestra de selección actuó como el valor basal para las mediciones de AGE. Se extrajeron lípidos del plasma, suero y suspensiones de eritrocitos y se convirtieron en ésteres metílicos de ácidos grasos que se analizaron mediante cromatografía de gases para proporcionar perfiles de ácidos grasos como microgramos de ácido graso por gramo de muestra (|jgFA/g) y se normalizó el porcentaje de área.
Todos los sujetos aleatorizados con al menos 1 visita posterior al momento basal del estudio se incluyeron en la población de Intención De Tratar ("IDT"), independientemente del tratamiento recibido realmente.
Todos los sujetos aleatorizados que completaron el estudio, excluyendo los desviadores de protocolo significativos, se definieron como la población por Protocolo de Seguridad. Una población de eficacia por protocolo se basó en los que completaron la eficacia. La intersección de las poblaciones de seguridad y eficacia por protocolo definió el Estudio de Población Por Protocolo.
Todos los sujetos aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis de la medicación del estudio se incluyeron en la Población de Seguridad.
Se proporcionaron datos estadísticos de resumen para el IDT y las Poblaciones de Estudio por Protocolo por separado para todas las puntuaciones compuestas, principales y variables de apoyo. Los datos estadísticos resumidos se realizaron tanto para la diferencia no ajustada como para la diferencia entre los datos basales (es decir, la diferencia entre las evaluaciones predosis emparejadas por tiempo el Día 0). Los datos estadísticos resumidos se calcularon mediante el tratamiento, el día y el punto temporal. Los datos estadísticos resumidos comprendían n, media, mediana, DT, error típico de la media ("eTm"), valores mínimos y máximos.
La diferencia entre los datos basales para cada variable principal se evaluó mediante un Análisis de Covarianza ("ANCOVA") usando SAS® PROC MiXe D Versión 8.2. Se ajustaron los efectos fijos para tratamiento, día, punto temporal, tratamiento por día, tratamiento por punto temporal, tratamiento por día por punto temporal. El sujeto dentro del tratamiento se ajustó como un efecto repetido usando la declaración repetida. Se usó la estructura de covarianza de simetría de compuesto. Las evaluaciones predosis emparejadas por tiempo de los sujetos del Día 0 se usaron como una covariable en el análisis.
Los mínimos cuadrados (MC medios) se calcularon para el tratamiento por día, el tratamiento por punto temporal y la interacción de tratamiento por día por punto temporal. Este análisis formal se realizó para las poblaciones IDT y PP de Estudio por separado.
Las evaluaciones de seguridad se basaron en la población de seguridad. La seguridad y tolerabilidad se evaluaron en términos de AA, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, datos clínicos de laboratorio, historial médico y cumplimiento con el fármaco del estudio. Los datos de seguridad y tolerabilidad se presentaron por grupo de tratamiento.
Se recogieron datos de AGE en eritrocitos y plasma en el momento basal, el día 14, 28 y 42 y se resumieron por visita para cada grupo de tratamiento. El cambio desde el valor basal y el porcentaje de cambio desde el valor basal también se resumieron. Se realizó una comparación ANCOVA de los grupos de dosis etil-EPA y etil-EPA frente a placebo.
Resultados de eficacia
Todos los análisis de la batería de ensayos cognitivos CDR se completaron para las poblaciones de análisis IDT y PP de Estudio.
Para el análisis de Intención De Tratar para el Poder de Atención, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. No hubo ninguna diferencia media de MC entre el tratamiento activo y el placebo en ningún punto temporal.
Para las subtareas que contribuyen Tiempo de Reacción Simples y Velocidad de Vigilancia de Dígitos, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. Para la subtarea medición del Tiempo de Reacción por Elección, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p = 0,011).
Para el Estudio por Protocolo de Poder de Atención, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. No hubo diferencias entre el tratamiento activo y el placebo en ningún punto temporal.
Para las subtareas Tiempo de Reacción Simple y Velocidad de Vigilancia de Dígitos, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. Para la medición de la subtarea, Tiempo de Reacción por Elección, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p = 0,013).
Los ensayos de Continuidad de Atención de Intención De Tratar y la subtarea que contribuye Objetivos de Vigilancia de Dígitos Detectados no mostraron ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal.
Para el Estudio por Protocolo de ensayo de Continuidad de Atención, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal.
Para la subtarea Objetivos de Vigilancia de Dígitos Detectados, hubo una interacción de tratamiento por punto temporal estadísticamente significativa (p = 0,040).
Para el ensayo de Calidad de Memoria de Trabajo de Intención De Tratar, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p = 0,019).
Para la subtarea que contribuye Índice de Sensibilidad de Memoria de Trabajo Espacial, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p = 0,015).
Para el Índice de Sensibilidad Memoria de Trabajo Numérico, hubo una tendencia estadística para una interacción de tratamiento por día (p = 0,089).
Para el ensayo de Calidad de Memoria de Trabajo de Estudio por Protocolo, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p = 0,021).
Para la subtarea que contribuye Índice de Sensibilidad de Memoria de Trabajo Espacial, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p = 0,014).
Para la Calidad de Intención De Tratar del ensayo de Memoria Secundaria Episódica, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. Las diferencias de medias por MC mostraron disminuciones estadísticamente significativas globales frente a placebo para 1 g y 2 g de etil-EPA (p = 0,040 y p = 0,035, respectivamente).
Para las subtareas que contribuyen Precisiones de Recuerdo de Palabras Inmediato y Retardado e Índices de Sensibilidad de Reconocimiento de Palabras e Imágenes, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento ni interacciones de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. Para la Precisión de Recuerdo de Palabras Inmediato, las diferencias de medias por MC mostraron disminuciones estadísticamente significativas para 1 g el día 14 (p = 0,028) y para 2 g el día 28 (p = 0,017). Hubo disminuciones estadísticamente significativas frente a placebo para 1 g y 2g a la 01:00 (p = 0,040 y p = 0,028, respectivamente). Hubo disminuciones estadísticamente significativas para 1 g de etil-EPA frente a placebo el día 14 a las 14:00 (p = 0,020) y para 2 g el día 28 a la 01:00 (p = 0,006). Para el Índice de Sensibilidad de Reconocimiento de Palabras, las diferencias de medias por MC mostraron disminuciones estadísticamente significativas para 1 g de etil-EPA el día 28 (p = 0,024) y para 4 g el día 42 (p = 0,038) frente a placebo. Hubo una disminución estadísticamente significativa para 4 g a las 14:00 (p = 0,045) y una disminución estadísticamente significativa para 4 g frente a placebo el día 28 a las 14:00 (p = 0,030). Para el Índice de Sensibilidad de Reconocimiento de Imágenes, las diferencias de medias por MC mostraron una disminución estadísticamente significativa para 1 g frente a placebo el día 28 a las 02:00 (p = 0,017) y a las 14:00 (p = 0,040). Para el ensayo de Calidad de la Memoria Episódica Secundaria de Estudio por Protocolo, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento, ni interacciones de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. Las diferencias de medias por MC mostraron disminuciones estadísticamente significativas globales frente a placebo para 1 g y 2 g (p = 0,043 y p = 0,036, respectivamente).
Para las subtareas que contribuyen Precisiones de Recuerdo de Palabras Inmediato y Retardado e Índices de Sensibilidad de Reconocimiento de Palabras e Imágenes, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento o interacciones de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. Para la Precisión de Recuerdo de Palabras Inmediato, las diferencias de medias por MC con respecto a placebo mostraron disminuciones estadísticamente significativas para 1 g de etil-EPA el día 14 (p = 0,024) y para 2 g el día 28 (p = 0,017). Hubo disminuciones estadísticamente significativas para 1 g y 2 g a la 01:00 (p = 0,038 y p = 0,029, respectivamente) y para 1 g a las 02:00 (p = 0,048). Hubo disminuciones estadísticamente significativas para 1 g frente a placebo el día 14 a las 14:00 (p = 0,019) y para 2 g el día 28 a la 01:00 (p = 0,006).
Para el Índice de Sensibilidad de Reconocimiento de Palabras, las diferencias de medias por MC con respecto a placebo mostraron disminuciones estadísticamente significativas para 4 g el día 42 (p = 0,038) y para 1 g el día 28 (p = 0,027).
Para el Índice de Sensibilidad de Reconocimiento de Imágenes, las diferencias de medias por MC mostraron disminuciones estadísticamente significativas frente a placebo para 1 g el día 28 a las 02:00 (p = 0,020) y a las 14:00 (p = 0,026).
Para la Velocidad de Memoria de Intención De Tratar y las subtareas que contribuyen Velocidades de Memorias de Trabajo Espacial y Numérica, y Velocidades de Reconocimiento de Imágenes, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento, ni interacciones de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. Para la Velocidad de Memoria de Trabajo Espacial, las diferencias de medias por MC mostraron un beneficio estadísticamente significativo frente a placebo para 4 g de etil-EPA el día 14 a las 13:00 (p = 0,048) y una tendencia de un beneficio para 4 g el día 42 a la 01:00 (p = 0,061). Para la Velocidad de Reconocimiento de Imágenes, hubo tendencias de beneficios frente a placebo para 1 g el día 14 a las 02:00 (p = 0,084) y el día 28 a la 01:00 (p = 0,085).
Para la Velocidad de Memoria de Estudio por Protocolo y las subtareas que contribuyen Velocidad de Memoria de Trabajo Espacial y Numérica, y Velocidad de Reconocimiento de Imágenes, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal.
Para la Alerta Auto-Calificada de Intención De Tratar, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. Las diferencias de medias por MC mostraron una disminución estadísticamente significativa en las calificaciones de 2 g de etil-EPA el día 28 (p = 0,047) frente a placebo. Hubo una disminución estadísticamente significativa en las calificaciones frente a placebo para 2 g el día 28 a las 02:00 (p = 0,041). Para la Alerta Auto-Calificada de Estudio por Protocolo, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, el tratamiento por punto temporal o el tratamiento por día por punto temporal. Las diferencias de medias por MC mostraron una disminución estadísticamente significativa en las calificaciones de 2 g de etil-EPA el día 28 (p = 0,035) frente a placebo. Hubo una disminución estadísticamente significativa en las calificaciones frente a placebo para 2 g el día 28 a las 02:00 (p = 0,033).
Para la Satisfacción Auto-Calificada de Intención De Tratar, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p <0,001). Las diferencias de medias por MC con respecto a placebo no mostraron efectos estadísticamente significativos. Para la Satisfacción Auto-Calificada de Estudio por Protocolo, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p <0,001). Las diferencias de medias por MC con respecto a placebo no mostraron efectos estadísticamente significativos.
Para la Calma Auto-Calificada de Intención De Tratar, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. Para la Calma Auto-Calificada de Estudio por Protocolo, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ninguna interacción de tratamiento por día, tratamiento por punto temporal o tratamiento por día por punto temporal. Las diferencias de medias por MC mostraron una tendencia estadística de un aumento de las calificaciones frente a placebo para 4 g de etil-EPA el día 42 a las 13:00 (p = 0,071).
Un análisis a posteriori comparó los grupos de placebo individuales (1 g, 2 g y 4 g de aceite de parafina) con las dosis de etil-EPA correspondientes.
El patrón de los datos proporcionó pruebas de que 4 g de etil-EPA podrían mejorar la velocidad en las mediciones basadas en la atención. Para el Poder de Atención, hubo un beneficio global frente al placebo correspondiente para 4 g el día 42. La subtarea Tiempo de reacción Simple mostró que las mejoras en el rendimiento para 4 g a las 14:00 se colapsaron a lo largo de los días y en diferentes puntos temporales en los días 14 y 42. Las mejoras para 4 g fueron más pronunciados en la tarea Tiempo de Reacción por Elección, donde hubo un beneficio general frente al placebo correspondiente para 4 g, lo que refleja un beneficio para 4 g sobre el placebo en todos los días de estudio. El patrón de mejora en el rendimiento a lo largo de los días de evaluación fue bastante convincente puesto que las mejoras comenzaron el día 14 observándose mejoras observadas en 2 puntos temporales, mientras que el día 42 4 g de etil-EPA fueron superiores al placebo en cada punto temporal.
Para la Continuidad de la Atención, hubo empeoramientos o mejoras aisladas en el rendimiento, pero no hubo ningún patrón general de efectos y se consideró poco probable que estas diferencias se debieran al compuesto del estudio. Para la Calidad de Memoria de Trabajo y en la medición de subtarea Índice de Sensibilidad de Memoria de Trabajo Numérica, hubo, como en los análisis originales, solamente mejoras aisladas y empeoramientos del rendimiento que muy probablemente no estaban relacionados con el tratamiento. Sin embargo, para el Índice de Sensibilidad de Memoria de Trabajo Espacial, hubo un beneficio global para 4 g de etil-EPA sobre el placebo el día 42 en la Población PP de Estudio, que corresponde a las mejoras observadas para las mediciones basadas en la atención.
Para la Calidad de la Memoria Secundaria Episódica y las subtareas que contribuyen, hubo una serie de descensos para etil-EPA que podrían explicarse por las diferencias preexistentes en el rendimiento entre los grupos de placebo y de tratamiento activo que se observaron en los análisis originales. Al contrario que en el análisis original, las mediciones de subtareas de Velocidad de Memoria mostraron algunos signos de mejora en el rendimiento para el tratamiento activo, sobre todo para 1 g frente a placebo. Para la Alerta Auto-Calificada y la Satisfacción Auto-Calificada, la dosis de 1 g mostró una disminución de las calificaciones los días 14 y 28. Sin embargo, estas disminuciones no se correlacionaron con una disminución del rendimiento en las tareas de atención CDR. Al igual que con el análisis planificado original, no hubo diferencias entre el tratamiento activo y el placebo en la Calma Auto-Calificada.
Resultados de seguridad
Los sujetos que usaron menos del 80 % de la dosis prescrita debían considerarse como que no se adhirieron al tratamiento; aparte de aquellos sujetos que se retiraron por otras razones, solo 1 sujeto cayó en esta categoría y fue retirado.
En general, se notificaron 139 AA durante el tratamiento ("AADT") por 62 (el 66,0%) de los sujetos durante el estudio. La mayoría de los AADT se consideraron de gravedad leve y no se relacionaron con el fármaco del estudio. Se notificaron más AADT para los grupos de tratamiento con etil-EPA (105 acontecimientos) en comparación con los grupos de tratamiento con placebo (34 acontecimientos). Se notificó un AAG para el grupo de tratamiento con 2 g de etil-EPA y 3 sujetos interrumpieron el tratamiento debido a los AADT: 2 sujetos del grupo de tratamiento con 2 g de etil-EPA (la razón principal para la interrupción del tratamiento de 1 de estos sujetos fue la no adhesión al tratamiento) y 1 sujetos del grupo de tratamiento con 2 g de placebo.
No hubo muertes durante el estudio. Ningún AADT se relacionó definitivamente con el fármaco del estudio. Un sujeto que recibió 1 g de etil-EPA experimentó náuseas que probablemente estaban relacionadas con el fármaco del estudio. Otro sujeto que recibió 4 g de etil-EPA experimentó diarrea que probablemente estaba relacionada con el fármaco del estudio; otro sujeto que recibió 2 g de placebo también experimentó diarrea que probablemente estaba relacionada con el fármaco del estudio. Cinco sujetos experimentaron náuseas que probablemente estaban relacionadas con el fármaco del estudio; dos estaban en la cohorte de 1 g de etil-EPA; uno estaba en la cohorte de 2 g de etil-EPA; dos estaban en la cohorte de 4 g de etil-EPA. Un sujeto que recibió 2 g de placebo experimentó dolor de cabeza que probablemente estaba relacionado con el fármaco del estudio. Todos los demás AADT no estaban relacionadas o era improbable que estuvieran relacionados con el fármaco del estudio e incluían nasofaringitis (n = 3), cistitis (n = 2), tos (n = 7), dolor de muelas (n = 2), dolor faringolaríngeo (n = 2), dolor de espalda (n = 2), polaquiuria (n = 2), enfermedad similar a la gripe (n = 2), dolor de cabeza (n = 15), diarrea (n = 2) y náuseas (n = 1).
Un sujeto con un historial de ataque isquémico transitorio, hipertensión y osteoartritis de la mano y osteopenia que recibió 2 g de etil-EPA experimentó un empeoramiento del dolor en el pecho epigástrico 17 días después del inicio del estudio y 9 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Una endoscopia planificada reveló esofagitis y una pequeña hernia de hiato. El sujeto se trató con omeprazol, que calmó sus síntomas. El sujeto había tomado felodipino, rosuvastatina, aspirina, glucosamina, quinina y dentro de los 14 días siguientes a la aparición de sus síntomas. El investigador del estudio determinó que sus síntomas no estaban relacionados con el fármaco del estudio y retiró al sujeto del estudio. No se produjeron otros Acontecimientos Adversos Graves durante el estudio. Se midieron parámetros de ácidos grasos esenciales en plasma y eritrocitos en el momento basal y el día 14, 28 y 48 (que se muestran en las Tablas 1 - 6). Se produjeron cambios notables para estos parámetros en los grupos de tratamiento con etil-EPA en los días 14, 28 y 42 en comparación con el placebo. Los valores de EPA, DPAn-3 y relación EPA/AA aumentaron sustancialmente con respecto al valor basal, en plasma y eritrocitos, hasta el día 42 para los grupos de tratamiento con 1, 2 y 4 g de etil-EPA, pero permanecieron similares al valor basal en los grupos de tratamiento con placebo. Los valores de AA, DHA y DGLA disminuyeron sustancialmente con respecto al valor basal, en plasma y eritrocitos, hasta el día 42 para los grupos de tratamiento con 1, 2 y 4g de etil-EPA, pero permanecieron similares al valor basal en los grupos de tratamiento con placebo. Las diferencias en los niveles de EPA, AA (eritrocitos solamente), DPAn-3, DGLA (1 g solo para plasma) y relación EPA/AA en el plasma y los eritrocitos fueron significativamente diferentes (medias por m C, p <0,05) para el grupo de tratamiento con 4 g de etil-EPA en comparación con los grupos de tratamiento con 1 g y 2 g de etil-EPA.
Tabla 1. Parámetros de AGE para EPA (Plasma y eritrocitos) Cambio medio desde el momento basal hasta los días 14, 28 y 42
Parámetro de AGE (pg/g) Etil-EPA Placebo
1 g (N = 23) 2 g (N = 24) 4 g (N = 24) 1 g (N = 7) 2 g (N = 8) 4 g (N = 8) Plasma
Momento basal: n 23 24 24 7 8 8 Media (DT) 48,3 (31,03) 44,9 (25,01) 49,1 (17,23) 47,5 (26,41) 42,1 (16,18)42,5 (11,86) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) 61,2 (26,61) 124,6 (42,25)207,7 (57,05) 1,6 (24,69) -1,2 (19,82)21,9 (32,91) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) 60,3 (36,03) 142,2 (46,23)215,2 (58,68) 6,5 (15,46) 1,6 (13,64) 1,3 (14,03) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) 62,0 (39,43) 133,4 (43,34)204,6 (80,69)11,9 (26,34) 0,4 (21,18) 4,4 (23,32) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC -111,8 -60,9 - - - -
IC -123,6, -100 -72,7, -49,0 - - - -
valor de p <0,001 <0,001 - - - -Eritrocitos
Momento basal: n 23 24 24 7 7 8 Media (DT) 19,8 (10,85) 18,9 (8,91) 19,8 (5,28) 20,4 (5,77) 19,3 (6,58) 17,2 (4,94) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) 12,3 (7,39) 26,9 (9,15) 39,5 (13,16) -0,5 (6,32) 0,0 (7,17) 2,6 (6,73) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) 14,5 (10,47) 32,9 (10,11) 50,2 (15,82) 1,5 (4,16) 0,0 (7,06) 0,6 (4,42) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) 17,6 (11,89) 38,3 (12,46) 52,5 (20,56) -0,2 (5,90) 1,0 (8,01) -0,2 (6,97) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC -24,4 -11,8 - - - -
IC -27,6 -21,2 - 15,0. -8,6 - - - -
valor de p <0,001 <0,001 - - - -
Tabla 2. Parámetros de AGE para AA (Plasma y eritrocitos) Cambio medio desde el momento basal hasta los días 14, 28 y 42
Parámetro de AGE Etil-EPA Placebo
(pg/g)
Figure imgf000023_0001
g (N = 23) 2 g (N = 24) 4 g (N = 24) 1 g (N = 7) 2 g (N = 8) 4 g (N = 8) Plasma
Momento basal: n 23 24 24 7 8 8 Media (DT) 202,5 (44,40) 227,3 (42,26) 220,9 (42,80) 210,7 (35,68) 191,6 (28,24) 248,0 (53,52) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -9,7 (22,20) -13,9 (22,13) -27,2 (28,89) 0,8 (40,00) -14,4 (19,45) -5,9 (25,00) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) -11,3 (28,13) 21,6 (28,32) -43,7 (32,24) 3,8 (28,11) -7,4 (23,72) -16,4 (31,42) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -8,7 (31,35) -27,3 (26,76) -48,3 (22,20) 8,2 (20,30) -11,5 (20,88) -11,0 (25,82) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC 4,2 15,6 - - - -
IC -8,0, 16,4 3,4, 27,8 - - - -
valor de p 0,496 0,013 - - - -Eritrocitos
Momento basal: n 23 24 24 7 8 8 Media (DT) 171,2 (19,79) 172,8 (22,79) 171,0 (25,17) 176,4 (17,65) 152,8 (17,36) 180,4 (23,68) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -8,1 (21,95) -3,1 (25,84) -15,7 (26,76) -8,5 (22,75) 3,0 (18,20) -8,1 (27,53) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) -17,0 (20,69) -14,1 (26,89) -22,8 (29,56) 5,2 (22,95) -2,6 (17,78) -8,2 (26,89) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -14,2 (27,69) -18,8 (25,62) -34,4 (31,44) -9,8 (21,59) 9,7 (16,58) -10,6 (33,49) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC 8,4 9,8 - - - (continuación)
Parámetro de AGE Etil-EPA Placebo
(pg/g)
Figure imgf000024_0001
1 g (N = 23) 2 g (N = 24) 4 g (N = 24) 1 g (N = 7) 2 g (N = 8) 4 g (N = 8)
IC 2,0, 14,9 3,3, 16,2 - - - -
valor de p 0,010 0,003 - - - -
Tabla 3. Parámetros de AGE para DHA (Plasma y eritrocitos) Cambio medio desde el momento basal hasta _____________________ ___________ los días 14, 28 y 42 ______________________________ Etil-EPA Placebo Parámetro de AGE (pg/g)1 g (N = 23) 2 g (N = 24) 4 g (N = 24) 1 g (N = 7) 2 g (N = 8) 4 g (N = 8) Plasma
Momento basal: n 23 24 24 7 8 8 Media (DT) 73,1 (30,43)75,1 (24,02) 78,8 (19,00) 73,7 (14,21) 73,3 (27,74)76,7 (15,68) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -6,4 (13,30) -5,4 (14,29) -10,3 (13,35) 0,4 (18,86) -0,8 (14,28) 13,8 (21,05) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) -6,6 (15,53) -8,1 (15,82) -13,5 (14,10) 4,7 (16,31) -0,6 (8,29) 6,0 (17,36) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) - 5,4 (18,17) -6,0 (16,69) -13,8 (15,31) 11,8 (21,27)
Figure imgf000024_0002
6,2 (13,40) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC -0,8 1,5 - - - -
IC -7,3, 5,7 -5,0, 8,1 - - - -
valor de p 0,810 0,644 - - - -Eritrocitos
Momento basal: n 23 24 24 7 8 8 Media (DT)
Figure imgf000024_0003
71,1 (7,48) 66,0 (15,90)66,2 (15,83) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -4,6 (9,76) -2,0 (9,46) -6,9 (9,13) -5,5 (11,93) -0,2 (12,39) -0,4 (12,50) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) -6,4 (11,57) -6,2 (9,34) -8,7 (11,63) 0,6 (12,86) -0,3 (11,29) 1,1 (12,54) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -7,0 (12,20) -6,3 (9,42) -13,8 (13,76) -4,1 (12,02) 4,6 (12,94) -0,1 (17,63) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC 1,0 1,0 - - - -
IC -3,5, 5,4 -3,5, 5,5 - - - -
valor de p 0,674 0,664 - - - -
Tabla 4. Parámetros de AGE para DPAn-3 (Plasma y eritrocitos) Cambio medio desde el momento basal _____________________________ hasta los días 14, 28 y 42_____ ____________________________
Parámetro de AGE (pg/g) Etil-EPA Placebo
1 g (N = 23) 2 g (N = 24) 4 g (N = 24) 1 g (N = 7) 2 g (N = 8) 4 g (N = 8) Plasma
Momento basal: n 23 24 24 7 8 8 Media (DT) 21,1 (6,62) 19,7 (4,50) 21,7 (4,69) 17,9 (5,18)
Figure imgf000024_0004
Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) 7,5 (5,11) 17,4 (7,49)
Figure imgf000024_0005
-0,2 (3,13) -1,0 (3,59) 2,2 (4,98) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) 8,9 (5,62) 19,4 (8,48) 29,7 (13,23) 1,2 (2,06) 0,6 (3,44) 1,3 (3,40) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) 11,3 (6,61) 19,3 (8,63) 32,0 (16,01) 2,2 (3,29) 0,1 (3,61) 0,8 (6,70) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC -15,1 -9,5
IC -17,6, -12,7 -12,0, -7,1 - - - -
valor de p <0,001 <0,001 - - - -Eritrocitos
Momento basal: n 23 24 24 7 8 8 Media (DT) 34,1 (5,43) 33,2 (4,51) 34,5 (4,34) 34,0 (4,27) 33,0 (1,20) 32,4 (2,41) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 (continuación)
Parámetro de AGE (pg/g) Etil-EPA Placebo
Figure imgf000025_0001
1 g (N = 23) 2 g (N = 24) 4 g (N = 24) 1 g (N = 7) 2 g (N = 8) 4 g (N = 8) Media (DT) 0,9 (5,03) 5,6 (6,28) 5,4 (5,38) -2,8 (4,86) -0,3 (4,96) -0,9 (4,74) Día 28: n 22 22 24
Media (DT) 3,3 (5,42) 9,4 (6,74) 12,4 (6,98) 0,1 (4,51) -0,8 (4,03) -0,6 (5,19) Día 42: n 23 22 24
Media (DT) 6,5 (6,19) 13,2 (7,23) 16,2 (10,07) -1,8 (4,64) 2,2 (4,44) -0,9 (6,03) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC -6,2 -2,5 - - - -
IC -7,8, -4,7 -4,1, -1,0 - - - -
valor de p <0,001 0,002 - - - -
Tabla 5. Parámetros de AGE para DGLA (Plasma y eritrocitos) Cambio medio desde el momento basal hasta _____________________ ___________ los días 14, 28 y 42 _____________________________
Par Etil-EPA Placeboámetro de AGE (pg/g) 1 g (N = 23) 2 g (N = 24) 4 g (N = 24) 1 g (N = 7) 2 g (N = 8) 4 g (N = 8) Plasma
Momento basal: n 23 24 24 7 8 7 Media (DT) 51,2 (15,01) 53,5 (14,12) 57,1 (14,73) 51,6 (9,20) 41,6 (10,30) 52,6 (7,74) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -10,4 (10,90) -14,1 (6,88) -22,9 (9,00) -4,1 (8,07) -0,0 (8,63) -1,0 (11,58) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) -10,6 (10,23) -16,2 (9,88) -24,2 (10,73) -4,6 (7,43) -0,6 (5,91) 1,5 (11,78) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -9,4 (9,41) -17,3 (9,92) -22,5 (10,87)-3,9 (12,90) 0,9 (9,34) 0,8 (11,04) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC 3,7 2,5
IC 0,4, 7,0 -0,9, 5,8 - - - -
valor de p 0,028 0,143 - - - -Eritrocitos
Momento basal: n 23 24 24 7 8 7 Media (DT) 23,0 (5,19) 23,0 (5,76) 24,0 (5,77) 22,4 (5,06) 19,7 (5,87) 22,4 (4,91) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -2,7 (3,82) -2,6 (3,54) -5,3 (4,10) -1,5 (2,08) 0,2 (1,76) -1,8 (4,00) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) -3,8 (3,31) -4,5 (3,58) -7,1 (4,63) 0,2 (3,63) -0,7 (4,06) -0,7 (3,81) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) -3,5 (4,51) -5,3 (3,65) -8,0 (4,98) -1,6 (4,93) 1,9 (3,61) -1,1 (5,31) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC 1,5 1,5
IC 0,2, 2,9 0,1, 2,9 - - - -
valor de p 0,027 0,032 - - - -
Tabla 6. Parámetros de AGE para EPA/AA (Plasma y eritrocitos) Cambio medio desde el momento basal hasta los días 14, 28 y 42
Etil-EPA Placebo Parámetro de AGE
Figure imgf000025_0002
g (N = 23) 2 g (N = 24) 4 g (N = 24) 1 g (N = 7) 2 g (N = 8) 4 g (N = 8) Plasma
Momento basal: n 23 24 24 7 8 8 Media (DT) 0,2 (0,14) 0,2 (0,12) 0,2 (0,07) 0,2 (0,11) 0,2 (0,10) 0,2 (0,07) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) 0,3 (0,4) 0,6 (0,23) 1,1 (0,28) 0,0 (0,09) 0,0 (0,12) 0,1 (0,12) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) 0,3 (0,20) 0,8 (0,35) 1,3 (0,42) 0,0 (0,08) 0,0 (0,09) 0,0 (0,06) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) 0,3 (0,24) 0,7 (0,29) 1,3 (0,45) 0,0 (0,10) 0,0 (0,12) 0,0 (0,08) 1 o 2 g frente a 4 g
(continuación)
Parámetro de AGE Etil-EPA Placebo
Figure imgf000026_0001
1 g (N = 23) 2 g (N = 24) 4 g (N = 24) 1 g (N = 7) 2 g (N = 8) 4 g (N = 8) Media por MC -0,66 -0,41 - - - -IC -0,731, -0,475,
-0597 -0,341
valor de p <0,001 <0,001 - - - -Eritrocitos
Momento basal: n 23 24 24 7 8 8 Media (DT) 0,1 (0,07) 0,1 (0,06) 0,1 (0,04) 0,1 (0,04) 0,1 (0,06) 0,1 (0,03) Día 14: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) 0,1 (0,04) 0,2 (0,04) 0,3 (0,07) 0,0 (0,03) -0,0 (0,05) 0,0 (0,03) Día 28: n 22 22 24 7 7 8 Media (DT) 0,1 (0,05) 0,02 (0,06) 0,4 (0,11) 0,0 (0,01) -0,0 (0,04) 0,0 (0,02) Día 42: n 23 22 24 7 7 8 Media (DT) 0,1 (0,06) 0,3 (0,06) 0,4 (0,14) 0,0 (0,03) -0,0 (0,05) 0,0 (0,03) 1 o 2 g frente a 4 g
Media por MC -0,18 -0,11 - - - -IC -0,204, - -0,126, -
0,162 0,085
valor de p <0,001 <0,001 - - -

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad cardiovascular en un sujeto, donde el sujeto está en terapia simultánea con estatina y tiene un nivel de triglicéridos en ayunas basal de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, donde la enfermedad cardiovascular es un ictus, donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPA), donde la composición farmacéutica no contiene sustancialmente ácido docosahexaenoico, y donde la composición farmacéutica se administra al sujeto diariamente.
2. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica se formula como una o más unidades de dosis y tales unidades de dosis se administran de una a una pluralidad de veces por día.
3. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, donde se administran al sujeto 4 cápsulas al día, conteniendo cada una aproximadamente 1 g de éster etílico del EPA.
4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición comprende al menos el 96 % en peso de éster etílico del EPA.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto está en terapia simultánea estable con estatina en el momento del inicio de la terapia, preferentemente donde el sujeto ha recibido una dosis constante de estatina al día durante al menos 4 semanas inmediatamente antes de la medición de los triglicéridos en ayunas basales.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto tiene una enfermedad cardiovascular establecida según lo determinado por la presencia de uno cualquiera de: cardiopatía coronaria (CC) clínica o equivalentes de riesgo de CC clínica con un riesgo a 10 años mayor que el 20 %.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el perfil lipídico basal del sujeto se ha medido antes de iniciar la terapia.
8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto tiene uno o más de: un valor basal de no-HDL-C de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl; un valor basal de colesterol total de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl; un valor basal de VLDL-C de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl; un valor basal de HDL-C de aproximadamente 10 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl; y/o un valor basal de LDL-C de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/dl.
9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto presenta uno o más de los siguientes: (a) una reducción del nivel de triglicéridos en al menos aproximadamente el 5 % en comparación con el valor basal; (b) un aumento de los niveles de no-HDL-C de menos del 30 % en comparación con el valor basal; (c) un aumento de los niveles de HDL-C en al menos aproximadamente el 5 % en comparación con el valor basal; y/o (d) un aumento de los niveles de LDL-C de menos del 30 % en comparación con el valor basal.
10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto presenta una reducción de los triglicéridos en ayunas, preferentemente una reducción del 5 %, en comparación con un sujeto controlado con placebo mantenido en terapia estable con estatina y un nivel basal de triglicéridos en ayunas de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, donde la composición se administra durante un período de 12 semanas.
11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto en terapia simultánea con estatina está tomando ezetimiba.
ES17187534T 2009-06-15 2010-06-15 Composiciones y métodos para el tratamiento del ictus en un sujeto en terapia simultánea con estatina Active ES2856959T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18713209P 2009-06-15 2009-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2856959T3 true ES2856959T3 (es) 2021-09-28

Family

ID=43356721

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10790059.9T Active ES2661217T3 (es) 2009-06-15 2010-06-15 Composiciones y métodos para reducir los triglicéridos sin aumentar los niveles de LDL-C en un sujeto en terapia simultánea con estatinas
ES17187534T Active ES2856959T3 (es) 2009-06-15 2010-06-15 Composiciones y métodos para el tratamiento del ictus en un sujeto en terapia simultánea con estatina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10790059.9T Active ES2661217T3 (es) 2009-06-15 2010-06-15 Composiciones y métodos para reducir los triglicéridos sin aumentar los niveles de LDL-C en un sujeto en terapia simultánea con estatinas

Country Status (28)

Country Link
US (17) US8455472B2 (es)
EP (3) EP3318255B1 (es)
KR (5) KR20190073620A (es)
CN (6) CN108096237A (es)
AU (8) AU2010260129B2 (es)
BR (1) BRPI1011883A2 (es)
CA (3) CA3129996C (es)
CO (1) CO6491035A2 (es)
CY (3) CY1120102T1 (es)
DK (2) DK3318255T3 (es)
ES (2) ES2661217T3 (es)
HK (3) HK1256163A1 (es)
HR (2) HRP20180423T1 (es)
HU (3) HUE036736T2 (es)
LT (3) LT3318255T (es)
LU (1) LUC00226I2 (es)
MX (1) MX338324B (es)
MY (2) MY173616A (es)
NO (1) NO2021042I1 (es)
NZ (3) NZ597193A (es)
PL (2) PL3318255T3 (es)
PT (2) PT2443246T (es)
RU (1) RU2519043C2 (es)
SG (3) SG10201708952TA (es)
SI (2) SI2443246T1 (es)
SM (2) SMT202100223T1 (es)
WO (1) WO2010147994A1 (es)
ZA (1) ZA201109211B (es)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
EP2334295B1 (en) 2008-09-02 2017-06-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
RS56054B1 (sr) 2009-01-12 2017-09-29 Biokier Inc Smeša i metod za lečenje dijabetesa
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
SI2395991T1 (sl) 2009-02-10 2013-12-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Uporaba etil estra eikozapentaenojske kisline za zdravljenje hipertrigliceridemije
SG10201605794PA (en) 2009-04-29 2016-09-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Stable Pharmaceutical Composition And Methods Of Using Same
NZ624963A (en) * 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
EP3318255B1 (en) 2009-06-15 2021-03-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating stroke in a subject on concomitant statin therapy
AU2010298222B2 (en) 2009-09-23 2017-01-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
CN102711800A (zh) 2009-09-23 2012-10-03 拜奥基尔公司 治疗糖尿病的组合物和方法
US20110178105A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
WO2011109724A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Amarin Pharma, Inc. Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
NZ744990A (en) 2010-11-29 2019-10-25 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2755646A4 (en) * 2011-09-15 2015-06-10 Omthera Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING, REVERSING, INHIBITING OR PREVENTING RESISTANCE TO THROMBIA THERAPY
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013070735A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
UA114615C2 (uk) 2012-01-06 2017-07-10 Омтера Фармасьютікалз, Інк. Збагачена дпк композиція омега-3 поліненасичених жирних кислот у формі вільної кислоти
AU2013201793B2 (en) * 2012-01-06 2015-03-19 Chrysalis Pharma Ag DPA-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form
ES2891473T3 (es) * 2012-01-06 2022-01-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto
PL2659881T3 (pl) 2012-04-30 2018-05-30 Tillotts Pharma Ag Formulacja leku o opóźnionym uwalnianiu
HK1206248A1 (en) 2012-05-07 2016-01-08 Omthera Pharmaceuticals Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
US20130324607A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
WO2013192109A1 (en) * 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
NZ727849A (en) 2012-06-29 2018-06-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
US20140005265A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
JP6196225B2 (ja) 2012-09-28 2017-09-13 持田製薬株式会社 糖尿病新規発症低減用組成物
CA2889238A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 Deakin University Method for reducing triglycerides
US20140142127A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-22 Almburg, Llc Stable Compositions of HMG-COA Reductase Inhibitors and Omega-3 Oils
WO2014074552A2 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
AU2013354979A1 (en) * 2012-12-06 2015-06-11 Matinas Biopharma, Inc. Administering compositions comprising docosapentaenoic acid
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
WO2014134466A1 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited. Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
JP6273356B2 (ja) 2013-10-29 2018-01-31 ティロッツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフトＴｉｌｌｏｔｔｓ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ 遅延放出性薬物製剤
WO2015171516A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to ionic salts of peptides
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US9242008B2 (en) 2014-06-18 2016-01-26 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of fatty acids
CA2951923A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of active agents
WO2016150936A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 Tiberio Bruzzese Purified compositions of polyunsaturated fatty acids, their preparation method and their use
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
ES2827796T3 (es) 2016-06-03 2021-05-24 Thetis Pharmaceuticals Llc Composiciones y procedimientos relativos a sales de mediadores pro-resolutivos especializados de inflamación
TW201900160A (zh) * 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
LT3750536T (lt) 2018-09-24 2026-03-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių rizikos subjekto organizme sumažinimo būdai
CN113423395A (zh) * 2019-02-15 2021-09-21 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 通过增加血清及血浆epa及dpa水平来降低经他汀治疗的受试者的心血管事件的风险的方法
BR112022009189A2 (pt) * 2019-11-12 2022-07-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Métodos para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em um sujeito com fibrilação atrial e/ou palpitação atrial
KR20220054525A (ko) 2020-10-24 2022-05-03 이두희 소형카메라가 설치된 고지가위
AU2022263358A1 (en) 2021-04-21 2023-11-30 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure
WO2024102429A1 (en) * 2022-11-10 2024-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing risks of cardiovascular events in subjects with low baseline epa:aa ratio

Family Cites Families (382)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3069322A (en) 1958-05-28 1962-12-18 Bergstrom Sune Pge and pgf
AU527784B2 (en) 1978-05-26 1983-03-24 Bang, Hans Olaf Dr. Treatment of thromboembolic conditions withall-z)-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoic acid
US4377526A (en) * 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
US4526902A (en) * 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
JPS6135356A (ja) 1984-07-27 1986-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血液脂質脂肪酸の分析方法
EP0347509A1 (en) 1988-06-21 1989-12-27 Century Laboratories Inc. A process of extraction and purification of polyunsaturated fatty acids from natural sources
US4920098A (en) * 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
DE3789435T2 (de) 1986-12-26 1994-10-20 Sagami Chem Res Verfahren zur Herstellung von Eicosapentaensäure.
JPS63185390A (ja) 1987-01-27 1988-07-30 Suntory Ltd 藻類によるエイコサペンタエン酸の製造方法
US5252333A (en) * 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5262168A (en) 1987-05-22 1993-11-16 The Liposome Company, Inc. Prostaglandin-lipid formulations
US5198468A (en) * 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US5116871A (en) * 1988-09-13 1992-05-26 Efamol Holdings Plc Fatty acid therapy and compositions for the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) * 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) * 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
US5457130A (en) * 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
GB8906369D0 (en) 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
DK95490D0 (da) 1990-04-18 1990-04-18 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af triglycerid og triglyceridsammensaetning
CA2043615C (en) 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
US5262437A (en) 1990-12-10 1993-11-16 Allergan, Inc. Homo-prostaglandin derivatives as ocular hypotensives
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) * 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
WO1993003450A1 (en) 1991-07-30 1993-02-18 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
DE4133694C2 (de) * 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) * 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) * 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
GB9217780D0 (en) * 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
US5888541A (en) * 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
JPH0692847A (ja) 1992-09-11 1994-04-05 Mochida Pharmaceut Co Ltd 骨粗鬆症治療剤
WO1994010125A1 (en) 1992-10-27 1994-05-11 Sandoz Ltd. Glycerin derivatives and uses thereof
GB9300125D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
WO1994028891A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9318611D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3325995B2 (ja) 1994-02-28 2002-09-17 ミサワホーム株式会社 パネル接合構造
GB9403857D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9404483D0 (en) 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
RU2127115C1 (ru) * 1994-03-28 1999-03-10 Владимир Константинович Гаврисюк Смесь омега-3 полиненасыщенных жирных кислот
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5760081A (en) * 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
JP3368100B2 (ja) 1994-06-02 2003-01-20 キヤノン株式会社 静電荷像現像用トナー
AU711482B2 (en) * 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) * 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
US5674488A (en) 1994-10-07 1997-10-07 Reich; John J. Method for prevention and treatment of hyperchlolesterolemia by in vivo hydrogenation of cholesterol
JP2780154B2 (ja) 1995-02-17 1998-07-30 株式会社ヤクルト本社 ヨーグルト
JPH0840981A (ja) 1995-03-24 1996-02-13 Nissui Pharm Co Ltd エイコサペンタエノイルグリセライド
MY118354A (en) * 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
JPH0959206A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Nippon Oil & Fats Co Ltd エイコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸エステルの製造方法
GB9519661D0 (en) * 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
US5763496A (en) 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
AU2738497A (en) 1996-04-24 1997-11-12 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
US6077828A (en) 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US6248398B1 (en) 1996-05-22 2001-06-19 Applied Materials, Inc. Coater having a controllable pressurized process chamber for semiconductor processing
TW425285B (en) 1996-06-10 2001-03-11 Viva America Marketing Inc Fish oil and garlic nutritive supplement
US5861399A (en) * 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) * 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
ATE236627T1 (de) 1996-10-11 2003-04-15 Scarista Ltd Pharmazeutische zubereitung enhaltend eicosapentaensäure und/oder stearidonsäure
JP4176166B2 (ja) 1996-11-15 2008-11-05 持田製薬株式会社 横紋筋融解症治療剤
DE69622722T2 (de) 1996-11-20 2003-02-27 N.V. Nutricia, Zoetermeer Fette enthaltende Ernährungszusammensetzung zur Behandlung des Stoffwechselsyndroms
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
JPH1180083A (ja) 1997-09-10 1999-03-23 Nof Corp エイコサペンタエン酸エステルの製造方法
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100569319B1 (ko) * 1997-10-30 2006-04-07 모리시타 진탄 가부시키가이샤 불포화 지방산 또는 이들의 유도체를 내용물로 하는 캡슐제제 및 그의 제조방법
NZ503598A (en) 1997-11-25 2002-06-28 Warner Lambert Co Hydroxylated gemfibrozil, atorvastatin and fluvastatin with antioxidant activity for inhibition of lipoprotein oxidation
WO1999029316A1 (en) 1997-12-10 1999-06-17 Severson, Mary, L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
US6077525A (en) 1998-04-10 2000-06-20 The George Washington University Use of conjugated linoleic acids
DE19830375A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 K D Pharma Bexbach Gmbh Mikroverkapselte ungesättigte Fettsäure oder Fettsäureverbindung oder Mischung aus Fettsäuren und/oder Fettsäureverbindungen
NZ500703A (en) 1998-11-04 2001-06-29 F Preparation of food-grade marine edible oils by treatment with silica, vacuum steam deodorisation and addition of a herb extract
US20020055529A1 (en) 1998-12-02 2002-05-09 Bisgaier Charles Larry Method for treating alzheimer's disease
AU2006201772B2 (en) * 1999-01-27 2010-02-04 Amarin Neuroscience Limited Highly purified ethyl EPA and other EPA derivatives for psychiatric and neurological disorders
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
CA2260397A1 (en) 1999-01-29 2000-07-29 Atlantis Marine Inc. Method of converting rendered triglyceride oil from marine sources into bland, stable food oil
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) * 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
ATE249231T1 (de) 1999-03-03 2003-09-15 Eurovita As Arzneimittel, nahrungszusätze und kosmetische zubereitung enthaltend eine fettsäure und ingwer
KR100423013B1 (ko) 1999-03-04 2004-03-12 산토리 가부시키가이샤 도코사펜타엔산 함유물질의 이용
US20020054871A1 (en) 1999-04-12 2002-05-09 Yadong Huang Methods and compositions for use in the treatment of hyperlipidemia
US7112609B2 (en) 1999-06-01 2006-09-26 Drugtech Corporation Nutritional supplements
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
CA2311974A1 (en) 1999-06-28 2000-12-28 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Processes of selectively separating and purifying eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids or their esters
GB9916536D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
EP1072198B1 (de) * 1999-07-28 2008-05-14 SWISS CAPS Rechte und Lizenzen AG Präparat zur Verwendung als Medikament und/oder Nahrungsmittelergänzung
EP1211955A1 (en) * 1999-08-30 2002-06-12 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
JP4170542B2 (ja) 1999-11-18 2008-10-22 日油株式会社 高度不飽和脂肪酸誘導体の製造方法及び高純度エイコサペンタエン酸誘導体
EP1125914A1 (en) 2000-02-14 2001-08-22 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Process for separating and purifying eicosapentaenoic acid or its ester
KR20070104953A (ko) 2000-03-17 2007-10-29 아지노모토 가부시키가이샤 신경 장애용 약제
ATE305810T1 (de) 2000-05-22 2005-10-15 Pro Aparts Investimentos E Con Fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung die wenigstens 80 gew. epa und dha enthält
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
GB0016452D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Kilgowan Limited Vitamin K and essential fatty acids
US6835742B2 (en) 2000-08-04 2004-12-28 R. Preston Mason Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on cholesterol crystal formation inhibition and aortic endothelial cell nitric oxide release
JP4391673B2 (ja) 2000-08-08 2009-12-24 花王株式会社 油脂組成物
AP2003002743A0 (en) * 2000-08-15 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Therapeutic combination of a cept inhibitor and atorvastatin
EP1314424A1 (en) 2000-08-16 2003-05-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Seamless soft capsule preparations containing dihydrobenzofuran derivatives
US6383482B1 (en) 2000-08-24 2002-05-07 Vitacost.Com, Inc. Weight loss composition containing green tea, hydroxycitric acid, 5-hydroxytryptophan, glucomannan, picolinate and lactobacillus
GB0101198D0 (en) 2001-01-17 2001-02-28 Scherer Technologies Inc R P Ingestible compositions containing an odoriferous oil
WO2002057795A2 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Cambridge Scientific, Inc. Methods of diagnosis and treatment of osteoporosis
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
SK14502003A3 (en) * 2001-05-30 2004-10-05 Laxdale Ltd Coenzyme Q and eicosapentaenoic acid
US20120214771A1 (en) 2001-07-27 2012-08-23 Fontini Sampalis Compositions for treatment of cardiometabolic disorders
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
AU2002352726A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US20040018248A1 (en) 2001-11-29 2004-01-29 Adrianne Bendich Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
JP2003306690A (ja) 2002-02-18 2003-10-31 Nooburu:Kk 多価不飽和脂肪酸含有油脂組成物
HUP0200686A2 (hu) 2002-02-22 2003-09-29 EURO- "H" Beruházásszervezż és Ingatlanhasznosító Kft. Elektronikus berendezés és eljárás számsorozat eltalálására irányuló játékokban való részvételre kommunikációs berendezésen keresztül
US20030166614A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
CN1665496B (zh) 2002-05-03 2010-05-05 派普生物保健品公司 Epa和dha在制备二级预防神经性疾患的药物中的用途
US8895059B2 (en) 2002-06-05 2014-11-25 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Reduction of cross-linking gelatin in gelatin capsules
US7157235B2 (en) 2002-06-17 2007-01-02 St. Vincent's Hospital Sydney Limited Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease
US20040001874A1 (en) 2002-06-24 2004-01-01 Vital Living, Inc. Safe and effective nutritional supplement formulations and associated regimens adapted to prevent and/or treat targeted diseases or medical or health conditions, and related methods
CA2491445A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for reduction of inflammatory symptoms and/or biomarkers in female subjects
US20060211761A1 (en) 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
US20080200453A1 (en) 2002-07-29 2008-08-21 Cincotta Anthony H Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
EP1547588B1 (en) * 2002-08-20 2013-12-11 Kowa Company, Ltd. Soft capsule preparation
GB0221480D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Laxdale Ltd Treatment of anorexia nervosa (AN) and bulimia
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US8017651B2 (en) 2002-11-22 2011-09-13 Bionexus, Ltd. Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia
AU2003284633B2 (en) * 2002-11-22 2008-07-10 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. External composition containing polyunsaturated fatty acid or its salt or ester
ITMI20022511A1 (it) 2002-11-26 2004-05-27 Victorix Assets Ltd Uso di composizioni farmaceutiche contenenti esteri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 nella orevenzione della fibrillazione atriale.
GB0228079D0 (en) 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
FR2848951B1 (fr) * 2002-12-18 2006-09-08 Eileo Systeme et procede anti-demarrage pour vehicule, et application de ce systeme pour la gestion d'une flotte de vehicules
EP1589930A2 (en) 2003-01-08 2005-11-02 Flacco-Nesselroad Family Trust Combination therapy for anticoagulation
GB0301701D0 (en) 2003-01-24 2003-02-26 Ensay Ltd Psoriasis and Eicosapentaenoic acid
EP1587377A2 (en) 2003-01-31 2005-10-26 The Procter & Gamble Company Means for improving the appearance of mammalian keratinous tissue
EP1602372B1 (en) 2003-02-07 2016-08-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for improving prognosis for subarachnoid hemorrhage
EP1595539A4 (en) 2003-02-21 2007-04-11 Mochida Pharm Co Ltd DRUGS TO REDUCE THE SIDE EFFECTS OF RIBAVIRIN INTERFERON COMBINATION THERAPY
AU2004216856A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
JP2006520335A (ja) 2003-03-18 2006-09-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 脂肪酸とアミノ酸を含有する組成物
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US6846942B2 (en) 2003-05-20 2005-01-25 David Rubin Method for preparing pure EPA and pure DHA
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
CA2529735C (en) 2003-06-20 2012-07-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Eicosapentaenoic acid for preventing or treating varicose veins of lower extremities
WO2005020785A2 (en) 2003-07-15 2005-03-10 The Regents Of The University Of California Discovery of the microorganism that causes the human autoimmune disease, primary biliary cirrhosis
EP1558220B1 (en) 2003-07-24 2010-02-10 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diabetes
IL158553A0 (en) 2003-10-22 2004-05-12 Enzymotec Ltd Method for preparing phosphatidylserine containing omega-3 acid moieties
US7659120B2 (en) 2003-11-12 2010-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Δ 15 desaturases suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oleaginous plants and yeast
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
US20070105954A1 (en) * 2003-12-31 2007-05-10 Ingennus Limited Formulation containing a carboxylic acid or an ester thereof
IL159729A0 (en) 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US7022713B2 (en) 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1591114A1 (en) 2004-03-12 2005-11-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity
US20050215640A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Baxter Jeffrey H HMB compositions and uses thereof
US7923043B2 (en) 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
US20050244367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
WO2005114190A2 (en) 2004-05-19 2005-12-01 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Methods of identifying biomarkers
TW200613009A (en) 2004-06-11 2006-05-01 Ono Pharmaceutical Co Capsule having chewing stability
GB0413729D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
GB0413730D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
JP2007284350A (ja) * 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
ITRM20040395A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
WO2006017627A2 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Barry Sears Dietary compositions comprising docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid and use thereof for treating insulin resistance
WO2007130714A1 (en) 2006-02-01 2007-11-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
JP2008509154A (ja) 2004-08-06 2008-03-27 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なスタチン薬剤組成物および関連治療方法
WO2007130713A1 (en) 2006-02-01 2007-11-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
US9452150B2 (en) 2004-08-18 2016-09-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Jelly composition
EP1781265B1 (en) 2004-08-25 2010-04-07 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium atp channel openers and uses thereof
US20070265353A1 (en) 2004-08-27 2007-11-15 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Eye Drops for the Treatment of Dry Eye
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
EP2444071A1 (en) 2004-09-27 2012-04-25 Sigmoid Pharma Limited Minicapsule formulations
JP5491697B2 (ja) * 2004-10-15 2014-05-14 フォトンズ コーポレイション リミテッド 高レベルオメガ−３および低レベル飽和脂肪酸を含む組成物
ES2255426B1 (es) 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
WO2006055965A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Martek Biosciences Corporation Oxylipins from long chain polyunsaturated fatty acids and methods of making and using the same
US7893106B2 (en) 2004-11-19 2011-02-22 Martek Biosciences, Corporation Oxylipins from stearidonic acid and γ-linolenic acid and methods of making and using the same
FR2878747B1 (fr) 2004-12-03 2007-03-30 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih
CN101098690A (zh) 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20090239927A1 (en) 2004-12-06 2009-09-24 George Bobotas Statin and Omega-3 Fatty Acids For Lipid Therapy
BRPI0518398A2 (pt) * 2004-12-06 2008-11-18 Reliant Pharmaceuticals Inc Ácidos graxos âmega-3 e agente deslipidÊmico para terapia de lipÍdeos
US20070191467A1 (en) * 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) * 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
CA2593768C (en) 2005-01-04 2014-02-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Use of .omega.3 unsaturated fatty acids for relieving lipotoxicity
US20080200707A1 (en) 2005-01-04 2008-08-21 Mochida-Pharmaceuticals Pharmaceutical Co., Ltd. Lipotoxicity Relieving Agent
EP1853266B1 (en) 2005-01-10 2011-10-12 Cortendo AB (publ) 2s,4r ketoconazole for treating diabetes, metabolic syndrome and other conditions
US20060172012A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Finley John W Anti-inflammatory supplement compositions and regimens to reduce cardiovascular disease risks
US20060189682A1 (en) 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
CA2598273A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Merck & Co., Inc. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
US20100254951A1 (en) 2005-02-22 2010-10-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Nerve Regeneration Promoting Agent
WO2006096806A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Reliant Pharmaceutiacals, Inc. Treatment with statin and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
JP2008540394A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アクティーゼルスカブ 脂肪酸組成物、即ち、ｄｈａ誘導体の医薬としての使用
KR101465715B1 (ko) 2005-07-08 2014-11-27 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 심혈관 이벤트 발병 예방용 조성물
JP5134916B2 (ja) 2005-07-08 2013-01-30 持田製薬株式会社 心血管イベント発症予防用組成物
BRPI0612908A2 (pt) 2005-07-18 2010-12-07 Reliant Phamaceuticals Inc composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas
RU2290185C1 (ru) 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
EA200800451A1 (ru) 2005-07-28 2008-08-29 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. Лечение дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов и жирными кислотами омега-3 и их комбинированным продуктом
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
RU2302248C2 (ru) 2005-08-30 2007-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр Средство, обладающее липидкорригирующими, гипокоагуляционными и антиоксидантными свойствами
RU2005128993A (ru) 2005-09-08 2007-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью Исследовательский Центр "Комкон" (Ru) Средство для коррекции стресс-индуцируемых нейромедиаторных, нейроэндокринных и метаболических нарушений, а также способ профилактики и лечения сопутствующих им паталогических состояний
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2007051065A2 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Numerate, Inc. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US20070105793A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Curt Hendrix Compositions and methods using nicotinic acid for treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia nd cardiovascular disease
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
KR101292573B1 (ko) 2005-11-11 2013-08-12 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 젤리 조성물
WO2007058523A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 N.V. Nutricia Composition with docosapentaenoic acid
WO2007058664A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin formulation
CA2634139C (en) * 2005-12-20 2015-06-23 Cenestra, Llc. Omega 3 fatty acid formulations
DK1800675T3 (da) 2005-12-23 2011-09-05 Nutricia Nv Sammensætninger omfattende polyumættede fedtsyrer, proteiner og mangan og/eller molybdæn og nucleosider/nucleotider til behandling af demens
EP1973536A2 (en) 2006-01-05 2008-10-01 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fatty liver
MX2008009591A (es) * 2006-01-30 2008-09-24 Israel Ben David Bryson Composiciones y metodos para tratar a pacientes con enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y otras enfermedades vasculares.
EP1905424A3 (en) 2006-02-02 2008-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
EP2526937A1 (en) 2006-02-07 2012-11-28 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for prevention of recurrence of stroke
JP5069448B2 (ja) 2006-02-07 2012-11-07 持田製薬株式会社 脳卒中再発予防用組成物
JP4005104B2 (ja) 2006-02-07 2007-11-07 持田製薬株式会社 脳卒中再発予防用組成物
CN101395170A (zh) 2006-02-14 2009-03-25 英特塞普特药品公司 用于预防或治疗fxr介导的疾病或状态的作为fxr配体的胆汁酸衍生物
CA2644154A1 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Monsanto Technology Llc Stearidonic acid for improving cardiovascular health
EP2041478B1 (en) * 2006-03-07 2014-08-06 QD Vision, Inc. An article including semiconductor nanocrystals
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2007128801A1 (en) 2006-05-08 2007-11-15 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP2022495B1 (en) 2006-05-31 2014-07-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing the occurrence of cardiovascular event in multiple risk patient
US20070292501A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Udell Ronald G Chewable soft gelatin capsules
WO2007141026A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 Imagination Unlimited B.V. Use of a polyphenol in the treatment of the metabolic syndrome and endothelial dysfunction or other vascular sequellae.
NZ573719A (en) * 2006-07-05 2011-08-26 Photonz Corp Ltd Production of ultrapure eicosapentaenoic acid and polar lipids from largely heterotrophic culture of nitzschia laevis
JP2009544701A (ja) 2006-07-21 2009-12-17 リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド オメガ３脂肪酸を含む組成物、ならびに末梢動脈障害および間欠性跛行を処置するためのそれらの使用
US20090304784A1 (en) * 2006-07-28 2009-12-10 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
RU2470644C2 (ru) 2006-09-05 2012-12-27 Кью.Пи. КОПЭРЕЙШН Стабильная жировая эмульсия (варианты), способ ее получения, эмульгирующий агент и способы стабилизации простагландина и капель жира
EA018734B1 (ru) * 2006-10-10 2013-10-30 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B
US20080085911A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
KR20090086078A (ko) 2006-10-13 2009-08-10 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 항부정맥제 및 오메가-3 지방산 및 이들의 조합 생성물로의 치료
EP2083622A4 (en) 2006-10-18 2009-12-09 Reliant Pharmaceuticals Inc METHODS OF USING OMEGA-3 FATTY ACIDS TO REDUCE LP-PLA2 RATES
WO2008047340A1 (en) 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
US20080125490A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
WO2008088030A1 (ja) 2007-01-17 2008-07-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 血栓もしくは塞栓に関連する疾患の予防又は治療用組成物
WO2008091338A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of insulin resistance, diabetes, and diabetes-associated dyslipidemia
US20080185198A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Steven Mark Jones Next generation hybrid III parallel/series hybrid system
DK2121576T3 (en) 2007-02-15 2016-02-15 Ct De Rech Sur Les Biotechnologies Marine Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof
CA2677036A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Bioriginal Food & Science Corp. Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
WO2008115529A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising omega-3 fatty acids and cetp inhibitors
WO2008145170A1 (de) 2007-05-31 2008-12-04 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum konfigurieren einer automatisierungsanlage
US20080299187A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Joar Opheim Substances for Reducing Occurence of Major Cardiac Events in Humans
MY157882A (en) 2007-06-29 2016-07-29 Takeda Pharmaceutical Seamless capsule
US8969400B2 (en) 2007-10-01 2015-03-03 Duke University Pharmaceutical compositions of 5-hydroxytryptophan and serotonin-enhancing compound
US8361534B2 (en) 2007-12-20 2013-01-29 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
EP2242382B1 (en) 2007-12-20 2016-11-16 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
EP2229939A4 (en) 2008-01-10 2011-04-27 Takeda Pharmaceutical CAPSULE FORMULATION
US20090182049A1 (en) 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
EP2291499B1 (en) 2008-05-15 2020-02-12 Basf As Krill oil process
US20110118350A1 (en) 2008-05-20 2011-05-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing cardiovascular event in high-risk patient
WO2009151125A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 持田製薬株式会社 肝障害の診断及び治療
JPWO2009151116A1 (ja) 2008-06-13 2011-11-17 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
WO2009154230A1 (ja) 2008-06-17 2009-12-23 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
EP2308493A4 (en) 2008-07-07 2013-05-01 Mochida Pharm Co Ltd ENHANCING OR THERAPEUTIC AGENT FOR DYSLIPIDEMIA
EP2334295B1 (en) 2008-09-02 2017-06-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
EP2343066A4 (en) 2008-09-30 2012-08-29 Mochida Pharm Co Ltd THERAPEUTIC AGENT FOR HEPATITIS C
US20100130608A1 (en) 2008-10-01 2010-05-27 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
WO2010080976A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Sdg, Inc. (An Ohio Corporation) Insulin therapies for the treatment of diabetes, diabetes related ailments, and/or diseases or conditions other than diabetes or diabetes related ailments
CA2750561C (en) 2009-01-26 2017-10-10 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein c-iii expression
SI2395991T1 (sl) 2009-02-10 2013-12-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Uporaba etil estra eikozapentaenojske kisline za zdravljenje hipertrigliceridemije
WO2010119319A1 (en) 2009-03-09 2010-10-21 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof
US8241672B2 (en) 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US20120046251A1 (en) 2009-04-06 2012-02-23 The Regents Of The University Of California Inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit or prevent niacin-induced flushing
SG10201605794PA (en) 2009-04-29 2016-09-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Stable Pharmaceutical Composition And Methods Of Using Same
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
EP2433630A4 (en) 2009-05-22 2014-01-08 Mochida Pharm Co Ltd SELF-EMULSIFIABLE COMPOSITION OF FATTY ACID 3
EP3318255B1 (en) 2009-06-15 2021-03-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating stroke in a subject on concomitant statin therapy
RU2402326C1 (ru) 2009-06-22 2010-10-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ДНЦ ФПД СО РАМН) Способ коррекции инсулинорезистентности при метаболическом синдроме
US8557275B2 (en) 2009-07-23 2013-10-15 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to alleviate joint pain using a mixture of fish oil and fish oil derived, choline based, phospholipid bound fatty acid mixture including polyunsaturated EPA and DHA
CA2772618C (en) 2009-09-01 2018-08-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
AU2010298222B2 (en) 2009-09-23 2017-01-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
EP2488022B1 (en) 2009-10-16 2018-01-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions
CA2777013A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Marker associated with non-alcoholic steatohepatitis
JP5771627B2 (ja) 2010-01-08 2015-09-02 カタバシス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脂肪酸フマル酸塩誘導体およびそれらの使用
US20110178105A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
WO2011109724A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Amarin Pharma, Inc. Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US8846321B2 (en) 2010-03-12 2014-09-30 President And Fellows Of Harvard College Association of levels of HDL-cholesterol apolipoprotein CIII with the risk of coronary heart disease and cardiovascular events
US8663704B2 (en) 2010-04-30 2014-03-04 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (LDL) per-oxidation in humans
US20130156892A1 (en) 2010-05-05 2013-06-20 St. Giles Foods Limited Edible compositions and methods of manufacturing edible compositons
JP5829607B2 (ja) 2010-06-30 2015-12-09 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の配合製剤
WO2012032414A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin
US10557856B2 (en) 2010-09-24 2020-02-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Biomarkers of renal injury
CA2815361A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Glycomark, Inc. Improved identification of pre-diabetes using a combination of mean glucose and 1,5-anhydroglucitol markers
US20130303614A1 (en) 2010-11-09 2013-11-14 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Agent for inhibiting elevation in blood glucose level
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ744990A (en) 2010-11-29 2019-10-25 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2471537A1 (en) * 2010-12-30 2012-07-04 PregLem S.A. Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium
EP2502506A1 (en) 2011-03-21 2012-09-26 Abbott Laboratories Methods for improving bone health in infants using long chain polyunsaturated fatty acids
KR101310710B1 (ko) 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
US20120264824A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US8660662B2 (en) 2011-04-22 2014-02-25 Medtronic, Inc. Low impedance, low modulus wire configurations for a medical device
CN107854478A (zh) 2011-04-27 2018-03-30 Ionis制药公司 载脂蛋白ciii（apociii）表达的调节
EP2755646A4 (en) 2011-09-15 2015-06-10 Omthera Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING, REVERSING, INHIBITING OR PREVENTING RESISTANCE TO THROMBIA THERAPY
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2792746A4 (en) 2011-12-12 2015-09-16 Nat Cerebral & Cardiovascular Ct OLIGONUCLEOTIDE AND THERAPEUTIC FOR HYPERLIPIDEMIA WITH THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
ES2891473T3 (es) 2012-01-06 2022-01-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto
WO2013136277A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Unimark Remedies Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of cardiovascular diseases
EP3072510B1 (en) 2012-03-30 2019-05-08 Micelle BioPharma, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions
HK1206248A1 (en) 2012-05-07 2016-01-08 Omthera Pharmaceuticals Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
CA2873580C (en) 2012-05-15 2021-02-02 Kyushu University, National University Corporation Cardiovascular disease primary prevention agent for patients having high blood levels of high-sensitivity c-reactive protein
IN2014DN09931A (es) 2012-05-30 2015-08-14 Clariant Int Ltd
US20140080850A1 (en) 2012-06-05 2014-03-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising an omega-3 fatty acid and a hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
US20130324607A1 (en) 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
JP2015520194A (ja) 2012-06-07 2015-07-16 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 薬物標的指向化のためのナノ療法
WO2013192109A1 (en) 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US20140004183A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
WO2014004993A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing ldl-p
NZ727849A (en) 2012-06-29 2018-06-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
US20140005264A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating pediatric metabolic syndrome
US20140005265A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
JP6196225B2 (ja) 2012-09-28 2017-09-13 持田製薬株式会社 糖尿病新規発症低減用組成物
EP2719382A1 (en) 2012-10-12 2014-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Ethyl Eicosapentanoate and Pharmaceutical Compositions Comprising Ethyl Eicosapentanoate as an Active Ingredient for Use in the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis
WO2014057522A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20140142127A1 (en) 2012-10-23 2014-05-22 Almburg, Llc Stable Compositions of HMG-COA Reductase Inhibitors and Omega-3 Oils
EA032515B1 (ru) 2012-11-02 2019-06-28 Марри Энд Пул Энтерпрайзес, Лтд. Лечение или профилактика сердечно-сосудистых явлений с использованием колхицина
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US8703188B1 (en) 2012-11-19 2014-04-22 Azanta A/S Dispersible tablet
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140213648A1 (en) 2012-12-31 2014-07-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of increasing epa blood levels
US20140221676A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US20140221452A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof
US20140221358A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140242216A1 (en) 2013-02-24 2014-08-28 Mead Johnson Nutrition Company Amino Acid And Protein Hydrolysate Based Formulas With A Stable Emulsion System
US20140249225A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20140249214A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of warfarin and ethyl eicosapentaenoate
WO2014134466A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited. Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20140249220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for reducing a fatty acid desaturation index in a subject in need thereof
US20140255537A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional Compositions Containing an Enriched Lipid Fraction and Uses Thereof
US9661874B2 (en) 2013-03-11 2017-05-30 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing structured fat globules and uses thereof
US20140275252A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating traumatic brain injury
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271907A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and krill oil and methods of use thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
SG11201507288UA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Mochida Pharm Co Ltd Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20140322314A1 (en) 2013-04-29 2014-10-30 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 Fatty Acid Formulations for Use as Pharmaceutical Treatment
KR102240429B1 (ko) 2013-05-06 2021-04-15 한미약품 주식회사 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형
US20140357717A1 (en) 2013-06-04 2014-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
EP3626242B1 (en) 2013-06-07 2024-08-07 The Scripps Research Institute Itraconazole analogs as inhibitors of fibrosis
WO2014205310A2 (en) 2013-06-21 2014-12-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Techniques for predicting cardiac arrhythmias based on signals from leads of electrocardiography
JPWO2015008849A1 (ja) 2013-07-18 2017-03-02 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
HK1222551A1 (zh) 2013-07-18 2017-07-07 持田制药株式会社 ω-3脂肪酸的自乳化组合物
US20150045431A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder in a subject on apo-c3 modulating therapy
US20150051282A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder and/or joint pain in a subject on glucosamine therapy
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
EP3054940B1 (en) 2013-10-07 2020-09-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015066512A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
AU2015231713B2 (en) 2014-03-17 2020-11-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing cardiovascular risk
BR112016023269A8 (pt) 2014-04-11 2021-06-29 Cymabay Therapeutics Inc uso de ácido (r)-2-(4-((2-etóxi-3-(4-(trifluormetil)fenóxi)propil)-tio)-2-metilfenóxi)-acético ou sal do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar doença hepática gordurosa não alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US10758622B2 (en) 2015-01-21 2020-09-01 Mochida Pharmaceuticals Co., Ltd. Self-emulsifying composition of omega-3 fatty acid
US20180015038A1 (en) 2015-01-21 2018-01-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Omega-3 fatty acid self-emulsifying composition
US20180028480A1 (en) 2015-03-02 2018-02-01 Richard Preston Mason Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20170151202A1 (en) 2015-09-09 2017-06-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2017077528A2 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Salzman Lovelace Investments, Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for treatment of lung inflammation
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
DK3275438T3 (da) 2016-07-29 2021-01-18 Kowa Co Fremgangsmåder til forebyggelse af hjerte-kar-hændelser hos dyslipidæmiske populationer med fortsat risiko
US11197870B2 (en) 2016-11-10 2021-12-14 Galmed Research And Development Ltd Treatment for hepatic fibrosis
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US20190054054A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods reducing or preventing oxidation of high density lipoprotein (HDL)
US20190054058A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of Treating or Preventing Bone Loss
US20190209506A1 (en) 2018-01-09 2019-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of ldl or lipid membranes in a subject in need thereof
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
US20190275057A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides in a Subject with Reduced Kidney Function and Diabetes Mellitus
CN112912071A (zh) 2018-08-17 2021-06-04 阿玛林制药爱尔兰有限公司 降低接受他汀类药物治疗的受试者对外周动脉血运重建的需求的方法
LT3750536T (lt) 2018-09-24 2026-03-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių rizikos subjekto organizme sumažinimo būdai
US20210330624A1 (en) 2018-09-26 2021-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing diseases and/or disorders caused by exposure to air pollution
CN113423395A (zh) 2019-02-15 2021-09-21 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 通过增加血清及血浆epa及dpa水平来降低经他汀治疗的受试者的心血管事件的风险的方法
JP2021015274A (ja) 2019-07-12 2021-02-12 キヤノン株式会社 エレクトロクロミック素子及び光学装置、調光窓、撮像装置
CN114144192A (zh) 2019-08-01 2022-03-04 赢创运营有限公司 包含ω-3脂肪酸盐和来自乳香属物种的胶树脂提取物的制剂
BR112022009189A2 (pt) 2019-11-12 2022-07-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Métodos para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em um sujeito com fibrilação atrial e/ou palpitação atrial

Also Published As

Publication number Publication date
CA2772378C (en) 2019-04-02
EP2443246B1 (en) 2018-01-03
US20210205255A1 (en) 2021-07-08
NZ597193A (en) 2014-01-31
US20160287546A1 (en) 2016-10-06
CA3129996C (en) 2025-09-02
CA2772378A1 (en) 2010-12-23
HRP20180423T1 (hr) 2018-04-20
LT2443246T (lt) 2018-03-26
AU2019257464A1 (en) 2019-11-21
US11464757B2 (en) 2022-10-11
HRP20210686T1 (hr) 2021-06-11
NO2021042I1 (no) 2021-09-22
NZ727028A (en) 2021-01-29
PL2443246T3 (pl) 2018-06-29
ES2661217T3 (es) 2018-03-28
CY1120102T1 (el) 2018-12-12
HK1256163A1 (zh) 2019-09-13
HK1256168A1 (zh) 2019-09-13
KR20120016677A (ko) 2012-02-24
ZA201109211B (en) 2017-06-28
US20120157531A1 (en) 2012-06-21
AU2022200964B2 (en) 2023-11-09
KR20190073620A (ko) 2019-06-26
EP2443246A4 (en) 2012-11-28
AU2017268633B2 (en) 2019-11-14
MY173616A (en) 2020-02-11
CY1124144T1 (el) 2022-05-27
PT2443246T (pt) 2018-03-14
KR102012111B1 (ko) 2019-08-19
US20120232145A1 (en) 2012-09-13
US10842768B2 (en) 2020-11-24
HK1256171A1 (zh) 2019-09-13
AU2014202449B2 (en) 2016-08-04
CY2021025I1 (el) 2021-12-31
AU2024204634A1 (en) 2024-07-25
US8710041B2 (en) 2014-04-29
PT3318255T (pt) 2021-04-01
WO2010147994A1 (en) 2010-12-23
HUE036736T2 (hu) 2018-07-30
SI3318255T1 (sl) 2021-07-30
KR20170131722A (ko) 2017-11-29
CN108096235A (zh) 2018-06-01
US8455472B2 (en) 2013-06-04
CN114053258A (zh) 2022-02-18
PL3318255T3 (pl) 2021-09-06
SG10201708952TA (en) 2017-12-28
US20160220522A1 (en) 2016-08-04
RU2519043C2 (ru) 2014-06-10
LUC00226I2 (es) 2022-10-07
US20190274991A1 (en) 2019-09-12
LTC2443246I2 (es) 2024-11-25
AU2014202449A1 (en) 2014-06-19
US20140155481A1 (en) 2014-06-05
EP2443246A1 (en) 2012-04-25
HUE054298T2 (hu) 2021-08-30
CN108096209A (zh) 2018-06-01
SI2443246T1 (en) 2018-05-31
CO6491035A2 (es) 2012-07-31
US20230210806A1 (en) 2023-07-06
AU2023200392A1 (en) 2023-02-23
CA3026006C (en) 2021-09-07
EP3318255A1 (en) 2018-05-09
US8410086B2 (en) 2013-04-02
NZ711283A (en) 2018-10-26
SMT202100223T1 (it) 2021-05-07
AU2019257464B2 (en) 2021-12-09
LUC00226I1 (es) 2021-09-16
KR101958515B1 (ko) 2019-03-14
US20190175538A1 (en) 2019-06-13
NZ620473A (en) 2015-09-25
MX338324B (es) 2016-04-12
US12171738B2 (en) 2024-12-24
AU2010260129A1 (en) 2012-01-19
LT3318255T (lt) 2021-05-25
CA3129996A1 (en) 2010-12-23
KR20140144232A (ko) 2014-12-18
MY172372A (en) 2019-11-21
EP3698781A1 (en) 2020-08-26
US20120035262A1 (en) 2012-02-09
US20200188344A1 (en) 2020-06-18
AU2022200964A1 (en) 2022-03-03
MX2011013739A (es) 2012-04-20
AU2023200392B2 (en) 2024-04-18
CN102625847A (zh) 2012-08-01
CY2021025I2 (el) 2021-12-31
LTPA2021522I1 (es) 2021-10-11
US20200188343A1 (en) 2020-06-18
US20110034555A1 (en) 2011-02-10
BRPI1011883A2 (pt) 2016-09-13
KR20170024149A (ko) 2017-03-06
US20130281534A1 (en) 2013-10-24
DK2443246T3 (en) 2018-03-26
US20150190361A1 (en) 2015-07-09
SMT201800261T1 (it) 2018-07-17
CA3026006A1 (en) 2010-12-23
EP3318255B1 (en) 2021-03-10
US20210206710A1 (en) 2021-07-08
CN106074486A (zh) 2016-11-09
AU2016204652B2 (en) 2018-03-22
AU2010260129B2 (en) 2014-05-29
AU2016204652A1 (en) 2016-07-21
SG177254A1 (en) 2012-02-28
US20130012580A1 (en) 2013-01-10
RU2012101275A (ru) 2013-07-27
DK3318255T3 (da) 2021-06-07
HUS2100039I1 (hu) 2021-10-28
US8669245B2 (en) 2014-03-11
AU2017268633A1 (en) 2018-01-18
AU2016204652C1 (en) 2018-08-09
HK1255106A1 (en) 2019-08-02
CN108096237A (zh) 2018-06-01
US11439618B2 (en) 2022-09-13
SG10201708950XA (en) 2017-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2856959T3 (es) Composiciones y métodos para el tratamiento del ictus en un sujeto en terapia simultánea con estatina
US20220323395A1 (en) Methods of treating hypertriglyceridemia
ES2891473T3 (es) Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto
HK1255106B (en) Compositions and methods for treating stroke in a subject on concomitant statin therapy