ES2862073T3 - Grupo auxiliar asimétrico - Google Patents

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ES2862073T3 ES13817386T ES13817386T ES2862073T3 ES 2862073 T3 ES2862073 T3 ES 2862073T3 ES 13817386 T ES13817386 T ES 13817386T ES 13817386 T ES13817386 T ES 13817386T ES 2862073 T3 ES2862073 T3 ES 2862073T3
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Mamoru Shimizu
Takeshi Wada
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Abstract

Un reactivo quiral o una sal del mismo, teniendo el reactivo quiral la siguiente fórmula química (I), **(Ver fórmula)** en donde G1 es un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), G2 es un grupo nitro, un grupo ciano, o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), o tanto G1 como G2 se toman juntos para formar un grupo de fórmula (IV), **(Ver fórmula)** en donde G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3, **(Ver fórmula)** en donde G31 a G33 son independientemente grupo alquilo C1-4, grupo alcoxi C1-4, grupo arilo C6-14, grupo aralquilo C7-14, grupo alquil C1-4 arilo C6-14, grupo alcoxi C1-4 arilo C6-14 o grupo aril C6-14 alquilo C1-4, en donde G41 a G46 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3, **(Ver fórmula)** en donde G51 a G53 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3oxi y G3 y G4 se toman juntos para formar un anillo que contiene heteroátomos que tiene de 3 a 16 átomos de carbono.

Description

DESCRIPCIÓN
Grupo auxiliar asimétrico
[CAMPO DE LA INVENCIÓN]
La presente invención está dirigida a un reactivo quiral que se utiliza para sintetizar derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados.
[ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN]
El documento JP 2005-89441 A describe un método para producir un derivado de nucleótidos, denominado método de oxazafosfolidina. Sin embargo, el rendimiento aislado de los monómeros es bajo y el método requiere agentes de terminación de cadena especiales que no están disponibles comercialmente. Además, los monómeros obtenidos son químicamente inestables. Además, los rendimientos aislados de derivados de oligonucleótidos no son altos. Se cree que el bajo rendimiento de derivados de oligonucleótidos es provocado por las reacciones de degradación bajo las etapas de desprotección.
El documento WO2010/064146 describe un método para producir un derivado de nucleótidos. El método allí descrito requiere agentes de terminación de cadena especiales que no están disponibles comercialmente. Además, los rendimientos aislados de derivados de oligonucleótidos no son altos. Se cree que el bajo rendimiento es provocado por las reacciones de degradación bajo las etapas de desprotección. Esta tendencia se vuelve muy evidente cuando la longitud de los derivados de oligonucleótidos se vuelve grande.
El documento WO2012 / 039448 describe un grupo auxiliar asimétrico que se utiliza para producir derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados. El documento WO2005/014609 describe un método para producir un análogo de nucleótido modificado con un átomo de fósforo estereorregular.
[Lista de Citas]
[Bibliografía de Patentes]
[Bibliografía de Patente 1] documento JP 2005-89441 A
[Bibliografía de Patente 2 ] documento WO2010/064146 A
[Bibliografía de Patente 3 ] documento WO2012/039448 A
[SUMARIO DE LA INVENCIÓN]
El primer aspecto de la invención se refiere a un reactivo quiral o una sal del mismo. El reactivo quiral tiene la siguiente fórmula química (I).
Figure imgf000002_0001
En la fórmula (I), G1 es un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), G2 es un grupo nitro, un grupo ciano, o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), o tanto G1 como G2 se toman juntos para formar un grupo de fórmula (IV).
Figure imgf000002_0002
En la fórmula (II), G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C 1-3.
G31
- j l —g j ----q 32 ( m )
¿33
En la fórmula (III), G31 a G33 son independientemente grupo alquilo C1-4, grupo arilo C6-14, grupo alcoxi C1-4, grupo aralquilo C7-14, grupo alquil C1-4 arilo C6-14, grupo alcoxi C1-4 arilo C6-14 o grupo aril C6-14 alquilo C1-4.
Figure imgf000003_0001
En la fórmula (IV), G41 a G46 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3.
Figure imgf000003_0002
En la fórmula (V), G51 a G53 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3oxi.
G3 y G4 se toman juntos para formar un anillo que contiene heteroátomos que tiene de 3 a 16 átomos de carbono, junto con el resto Nh en la fórmula (I).
Una realización preferida es que el reactivo quiral tiene la siguiente fórmula química (I').
Figure imgf000003_0003
En la fórmula (I'), G1 y G2 son los mismos que arriba.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y cada uno de G1 y G2 es un grupo de fórmula (II), en donde G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y cada uno de G1 y G2 es un grupo de fórmula (II) y cada uno de G21 a G23 es un átomo de hidrógeno.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (II) y G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I1) y G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (II) y cada uno de G21 a G22 es un átomo de hidrógeno y G23 es un grupo nitro.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I1) y G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (III), y G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-14, un grupo alquil C1-4 arilo C6-14, un grupo alcoxi C1-4 arilo C6-14 o un grupo aril C6-14 alquilo C1-4.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I1) y G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (III), y G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4, un grupo arilo C6, un grupo aralquilo C7-10, un grupo alquil C1-4 arilo C6, un grupo alcoxi C1-4 arilo C6 o un grupo aril C6 alquilo C1-4.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I1) y G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (IiI) y G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4 o un grupo arilo C6. Ejemplos de grupo alquilo C1-4 son grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo /so-propilo, grupo n-butilo y grupo ferc.—butilo.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I1) y G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (III) y G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I1) y G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (III) y G31 a G33 son un grupo arilo C6 y G32 es grupo alquilo C1-4.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I1) y G1 y G2, tomados juntos para formar un grupo de fórmula (IV), y G41 a G46 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-4.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I1) y cada uno de G 1 y G2, tomados juntos para formar un grupo de fórmula (IV), en donde cada uno de G41 a G46 es un átomo de hidrógeno.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I1) y G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (V). Además, cada uno de G51 a G53 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo metilo o un grupo metoxi. Una realización más preferida es aquella en la que G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (V), en donde cada uno de G51 a G53 es un átomo de hidrógeno y G53 es un grupo 4-metilo.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral se selecciona de IlI-a, IlI-b, V-a, VlI-a, VlI-b, IX-a, IX-b, XI-a, XIII-a y XIII-b:
(S)-2-(metildifenilsilil)-1 -((S)-pirrolidin-2-il)etanol (III-a)
(R) -2-(metildifenilsilil)-1-((R)-1-pirrolidin-2-il)etanol (III-b)
(S) -2-(trimetilsilil)-1-((S)-1-pirrolidin-2-il)etanol (V-a)
difenil-1-((S)-pirrolidin-2-il)etanol (VII-a)
difenil-1-((R)-pirrolidin-2-il)etanol (VII-b) -nitrofenil)-1-((S)-pirrolidin-2-il)etanol (IX-a) -nitrofenil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)etanol (IX-b)
Figure imgf000004_0001
-fluoren-9-il)((S)-pirrolidin-2-il)metanol (XI-a)
(S) -2-tosil-1-((S)-pirrolidin-2-il)etanol (XIII-a)
(R)-2-tosil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)etanol (XIII-b)
El segundo aspecto de la invención se refiere a un derivado de nucleósido 3’-fosforamidita que está representado por la fórmula (Va) o (Vb) según se define en la reivindicación 5.
En la fórmula (Va) y (Vb), G1 a G4 son iguales que arriba, G5 es un grupo protector del grupo hidroxilo y Bs es un grupo seleccionado de los grupos representados por la siguiente fórmula (VI) a ( XI) o derivados de los mismos.
Figure imgf000005_0001
Ejemplos de B son una adenina, una timina, una citosina, una guanina, un uracilo, una 5-metilcitosina o un derivado de los mismos.
R2 es hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3 , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRb, en donde Rb es un resto de bloqueo.
Y1 es O, NRd, S o Se.
Rd es es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re).
Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2- o un catión que es Na+, Li+ o K+.
Y2 es O, NRd o S.
R3 es un grupo representado por -CH2-, -(CH2)2-, -CH2NH- o -CH2N(CH3)-.
Ejemplos de G5 son tritilo, 4-monometoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimetoxitritilo, 9-fenilxantin-9-ilo (pixilo) y 9-(p-metoxifenil)xantin-9-ilo (MOX).
Una realización preferida del segundo aspecto es aquella en la que el derivado de nucleósido 3'-fosforamidita está representado por la fórmula Va1 o Vb1.
Figure imgf000005_0002
El tercer aspecto de la invención se refiere a un método para la síntesis de un derivado de oligonucleótido modificado con un átomo de fósforo estereocontrolado según se define en la reivindicación 8.
La primera etapa es una etapa de hacer reaccionar una molécula que comprende un resto H-fosfonato aquiral, el primer reactivo de activación y un reactivo quiral o una sal del mismo para formar un monómero. El reactivo quiral tiene la fórmula química (I) o (I') y el monómero puede estar representado por las fórmulas (Va), (Vb), (Va') o (Vb'). El monómero reacciona con el segundo reactivo activador y un nucleósido para formar un compuesto intermedio condensado. La siguiente etapa es una etapa de convertir el compuesto intermedio condensado en el ácido nucleico que comprende un resto X-fosfonato quiral.
Basado en el presente método, es posible utilizar materiales estables y disponibles comercialmente como materiales de partida. Es posible producir derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados utilizando un material de partida aquiral.
Como se muestra en un ejemplo de trabajo, el método de la presente invención no provoca degradaciones bajo las etapas de desprotección. Además, el método no requiere agentes de terminación de cadena especiales para producir derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo.
El cuarto aspecto de la invención se refiere a un método para la síntesis de derivados de oligonucleótidos modificados con un átomo de fósforo estereocontrolados utilizando un monómero quiral según se define en la reivindicación 11.
La primera etapa es hacer reaccionar un derivado de nucleósido 3'-fosforamidita que está representado por la fórmula (Va), (Vb), (Va') o (Vb') con el segundo reactivo activador y un nucleósido para formar un compuesto intermedio condensado. La segunda etapa es convertir el compuesto intermedio condensado en el ácido nucleico que comprende un resto X-fosfonato quiral.
[BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS]
[Fig. 1]
La Figura 1 es el perfil de UPLC en la producción de un derivado de oligonucleótido utilizando el monómero de 4b.
[Fig. 2]
La Figura 2 es el perfil de UPLC en la producción de un derivado de oligonucleótido utilizando el monómero de 25.
[MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN]
La expresión "ácido nucleico" incluye poli- u oligo-ribonucleótidos (ARN) y poli- u oligo-desoxirribonucleótidos (ADN); ARN 0 ADN derivado de /V-glicósidos o C-glicósidos de nucleobases y/o nucleobases modificadas; ácidos nucleicos derivados de azúcares y/o azúcares modificados; y ácidos nucleicos derivados de puentes de fosfato y/o puentes de átomos de fósforo modificados. La expresión abarca ácidos nucleicos que contienen cualesquiera combinaciones de nucleobases, nucleobases modificadas, azúcares, azúcares modificados, puentes de fosfato o puentes de átomos de fósforo modificados. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácidos nucleicos que contienen restos ribosa, los ácidos nucleicos que contienen restos desoxirribosa, ácidos nucleicos que contienen restos ribosa y desoxirribosa, ácidos nucleicos que contienen restos ribosa y ribosa modificados. El prefijo poli- se refiere a un ácido nucleico que contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 10.000 unidades de monómero nucleotídico y en donde el prefijo oligo- se refiere a un ácido nucleico que contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 200 unidades de monómeros nucleotídicos.
El término "nucleobase" se refiere a las partes de ácidos nucleicos que están implicadas en el enlace de hidrógeno que une una cadena de ácido nucleico a otra cadena complementaria de una manera específica para la secuencia. Las nucleobases que se producen de forma natural más comunes son adenina (A), guanina (G), uracilo (U), citosina (C), 5-metilcitosina y timina (T).
La expresión "nucleobase modificada" se refiere a un resto que puede reemplazar una nucleobase. La nucleobase modificada imita la disposición espacial, las propiedades electrónicas o alguna otra propiedad fisico-química de la nucleobase y conserva la propiedad del enlace de hidrógeno que une una cadena de ácido nucleico a otra de una manera específica para la secuencia. Una nucleobase modificada puede emparejarse con las cinco bases que se producen de forma natural (uracilo, timina, adenina, citosina o guanina) sin afectar sustancialmente el comportamiento de fusión, el reconocimiento por enzimas intracelulares o la actividad del dúplex de oligonucleótidos.
El término "nucleósido" se refiere a un resto en el que una nucleobase o una nucleobase modificada está unida covalentemente a un azúcar o azúcar modificado.
El término "azúcar" se refiere a un monosacárido en forma cerrada y/o abierta. Los azúcares incluyen, pero no se limitan a restos de ribosa, desoxirribosa, pentofuranosa, pentopiranosa y hexopiranosa.
La expresión "azúcar modificado" se refiere a un resto que puede reemplazar un azúcar. El azúcar modificado imita la disposición espacial, las propiedades electrónicas o alguna otra propiedad fisico-química de un azúcar.
El término "nucleótido" se refiere a un resto en el que una nucleobase o una nucleobase modificada está enlazada covalentemente a un azúcar o azúcar modificado, y el azúcar o azúcar modificado está enlazado covalentemente a un grupo fosfato o un resto de átomo de fósforo modificado.
La expresión "reactivo quiral" se refiere a un compuesto que es quiral o puro en cuanto a los enantiómeros y se puede utilizar para la inducción asimétrica en la síntesis de ácidos nucleicos.
La expresión "ligando quiral" o "auxiliar quiral" se refiere a un resto que es quiral o puro en cuanto a los enantiómeros y controla el resultado estereoquímico de una reacción.
En una reacción de condensación, la expresión "reactivo activador" se refiere a un reactivo que activa un sitio menos reactivo y lo hace más susceptible al ataque por parte de un nucleófilo.
La expresión "resto de bloqueo" se refiere a un grupo que enmascara transitoriamente la reactividad de un grupo funcional. El grupo funcional se puede desenmascarar posteriormente mediante la eliminación del resto de bloqueo.
Las expresiones "agentes boronantes", "electrófilos de azufre", "electrófilos de selenio" se refieren a compuestos que son útiles en la etapa de modificación utilizada para introducir grupos BH3, S y Se, respectivamente, para la modificación en el átomo de fósforo.
El término "resto" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. A menudo, los restos químicos son entidades químicas reconocidas embebidas en o adjuntas a una molécula
La expresión "soporte sólido" se refiere a cualquier soporte que permita la producción en masa sintética de ácidos nucleicos y pueda reutilizarse según sea necesario. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión se refiere a un polímero que es insoluble en el medio empleado en las etapas de reacción realizadas para sintetizar ácidos nucleicos, y se derivatiza para comprender grupos reactivos.
La expresión "resto de enlace" se refiere a cualquier resto colocado opcionalmente entre el nucleósido terminal y el soporte sólido o entre el nucleósido terminal y otro nucleósido, nucleótido o ácido nucleico.
Tal como se utiliza en esta memoria, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se utilizan indistintamente en esta memoria. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para obtener un beneficio profiláctico, las composiciones se pueden administrar a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que declara uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
Un "efecto terapéutico", tal como se utiliza ese término en esta memoria, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico tal como se describe arriba. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener 0 revertir la progresión de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de los mismos.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático. El resto alquilo puede ser un grupo alquilo saturado (lo que significa que no contiene unidad de insaturación alguna, p. ej., dobles enlaces carbono-carbono o triples enlaces carbono-carbono) o el resto alquilo puede ser un grupo alquilo insaturado (lo que significa que contiene al menos una unidad de insaturación). El resto alquilo, ya sea saturado o insaturado, puede ser ramificado, de cadena lineal o puede incluir una porción cíclica. El punto de unión de un alquilo es en un átomo de carbono que no forma parte de un anillo. El resto "alquilo" puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (siempre que aparezca en esta memoria, un intervalo numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada uno de los números enteros en el intervalo dado; p. ej., "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 10 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" en que no se designa un intervalo numérico). Alquilo incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. El grupo alquilo de los compuestos descritos en esta memoria se puede designar como "alquilo C1-C6" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "alquilo C1-C6" indica que hay uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo,/so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec.-butilo y terc.-butilo. Grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan de modo alguno a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, alilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y similares. En un aspecto, un alquilo es un alquilo C1-C6.
Grupo alquilo C1-3 significa grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-3 son metilo, etilo, propilo e isopropilo. Grupo alquilo C1-4 significa grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-4 son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc.-butilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático, en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo están formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo están sustituidos o no sustituidos. En un aspecto, un arilo es un fenilo o un naftalenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o dirradical (es decir, un grupo arileno). En un aspecto, un arilo es un arilo C6-C10.
Grupo alquilo C6-14 significa grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo arilo C6-14 son fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo, indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo y tetrahidronaftilo.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, picolilo y similares, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
Un "resto acilo" se refiere a un grupo alquilo(C = O), arilo(C = O) o aralquilo(C = O). Un resto acilo puede tener un resto intermedio (Y) que es oxi, amino, tio o seleno entre el carbonilo y el grupo hidrocarbonado. Por ejemplo, un grupo acilo puede ser alquil-Y-(C=O), aril-Y-(C=O) o aralquil-Y-(C=O).
Los grupos "alquenilo" son grupos hidrocarbonados de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos.
Los grupos "alquinilo" son grupos hidrocarbonados de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo enlazado a oxígeno, es decir, un grupo (alquil)-O-, en que alquilo es como se define en esta memoria. Ejemplos incluyen grupos metoxi (-OCH3) o etoxi (-OCH2CH3).
Un grupo "alqueniloxi" se refiere a un grupo alquenilo enlazado a oxígeno, es decir, un grupo (alquenil)-O-, en que alquenilo es como se define en esta memoria.
Un grupo "alquiniloxi" se refiere a un grupo alquinilo enlazado a oxígeno, es decir, un grupo (alquinil)-O-, en que alquinilo es como se define en esta memoria.
Un grupo "ariloxi" se refiere a un grupo alquilo enlazado a oxígeno, es decir, un grupo (aril)-O-, en que el arilo es como se define en esta memoria. Un ejemplo incluye el grupo fenoxi (-OC6H5).
El término "alquilseleno" se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo seleno sustituido fijado al mismo, es decir, grupo (alquil) -Se-, en donde alquilo se define en esta memoria.
El término "alquenilseleno" se refiere a un grupo alquenilo que tiene un grupo seleno sustituido fijado al mismo, es decir, grupo (alquenil) -Se-, en donde alquenilo se define en esta memoria.
El término "alquinilseleno" se refiere a un grupo alquinilo que tiene un grupo seleno sustituido fijado al mismo, es decir, grupo (alquinil) -Se-, en donde alquinilo se define en esta memoria.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo fijado a un átomo de azufre de puente, es decir, un grupo (alquil) -S-, en donde alquilo se define en esta memoria. Por ejemplo, un alquiltio es un metiltio y similares.
El término "alqueniltio" se refiere a un grupo alquenilo fijado a un átomo de azufre de puente, es decir, un grupo (alquenil) -S-, en donde alquenilo se define en esta memoria.
El término "alquiniltio" se refiere a un grupo alquinilo fijado a un átomo de azufre de puente, es decir, un grupo (alquinil) -S-, en donde alquinilo se define en esta memoria.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo, es decir,. -NH(alquilo) o -N (alquilo)2 , en donde alquilo se define en esta memoria.
El término "alquenilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquenilo, es decir, -NH(alquenilo) o -N (alquenilo)2 , en donde alquenilo se define en esta memoria.
El término "alquinilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquinilo, es decir,. -NH(alquinilo) o -N (alquinilo)2 , en donde alquinilo se define en esta memoria.
El término "halógeno" pretende incluir flúor, cloro, bromo y yodo.
Un "grupo fluorescente" se refiere a una molécula que, cuando se excita con luz que tiene una longitud de onda seleccionada, emite luz de una longitud de onda diferente. Grupos fluorescentes incluyen, pero no se limitan a grupos indol, fluoresceína, tetrametilrodamina, rojo Texas, BODIPY, ácido 5-[(2-aminoetil)amino]naftalen-1-sulfónico (EDANS), cumarina y amarillo Lucifer.
Un "ion amonio" es un catión poliatómico cargado positivamente de fórmula química NH4+.
Un "ion alquilamonio" es un ion amonio que tiene al menos uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado por un grupo alquilo, en donde alquilo se define en esta memoria. Ejemplos incluyen ion trietilamonio, ion N,N-diisopropiletilamonio.
Un "ion iminio" tiene la estructura general R2C=NR2+. Los grupos R se refieren a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo tal como se definen en esta memoria. Un "ion iminio heteroaromático" se refiere a un ion iminio, en donde el nitrógeno y sus grupos R fijados forman un anillo heteroaromático. Un "ion iminio heterocíclico" se refiere a un ion iminio, en donde el nitrógeno y sus grupos R fijados forman un anillo heterocíclico.
Los términos "amino" o "amina" se refieren a un grupo radical -N(Rh)2 , en donde cada uno de los Rh es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva. Cuando un grupo -N(Rh)2 tiene dos Rh distintos de hidrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, se pretende que -N(Rh)2 incluya, pero no se limite a 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Cualquiera o más del hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsililo, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -N(Ri)2 , -C(O)Ri, -C(O)ORi, -OC(O)N(Ri)2 , -C(O)N(Ri)2 , -N(Ri)C(O)OR, -N(Ri)C(O)Ri, - N(Ri)C(O)N(Ri)2 , N(Ri)C(NRi)N(Ri)2 , -N(Ri)S(O)tRi (en que t es 1 o 2), -S(O) o -S(O)tN(Ri)2 (en que t es 1 o 2), en que cada uno de los Ri es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Carbamato", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un resto unido a un grupo amino que tiene la fórmula -C(O)OR, en que R es alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a un grupo Boc (ferc.-butil-OC(O)-), CBz (bencil-OC(O)-), Teoc (Me3SiCH2CH2OC(O)-), aloc (alil-OC(O)-) o Fmoc (9-fluorenilmetil-OC(O)-).
"Sililo sustituido", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un resto que tiene la fórmula R3Si-. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, el grupo TBDMS (ferc.-butildimetilsililo), TBDPS (ferc.-butildifenilsililo) o TMS (trimetilsililo).
El término "tiol" se refiere a grupos -SH e incluye grupos tiol sustituidos, es decir, grupos -SRJ, en donde RJ son, cada uno independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido tal como se define en esta memoria.
El primer aspecto de la invención se refiere a un reactivo quiral o una sal del mismo tal como se define en la reivindicación 1. El reactivo quiral tiene la siguiente fórmula química (I). La expresión "reactivo quiral" es una composición química que se utiliza para producir derivados de nucleótidos u oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados. El reactivo quiral reacciona con un nucleótido para formar un compuesto intermedio quiral.
Figure imgf000009_0001
En la fórmula (I), G1 es un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), G2 es un grupo nitro, un grupo ciano, o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), o tanto G1 como G2 se toman juntos para formar un grupo de fórmula (IV).
Figure imgf000009_0002
En la fórmula (II), G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3. Ejemplos preferidos de G21 a G23 son un átomo de hidrógeno.
Figure imgf000010_0001
En la fórmula (III), G31 a G33 son independientemente grupo alquilo C1-4, grupo arilo C6-14, grupo alcoxi C1-4, grupo aralquilo C7-14, grupo alquil C1-4 arilo Ca-14, grupo alcoxi C1-4 arilo C6-14 o grupo aril C6-14 alquilo C1-4. Ejemplos de un grupo alquil C1-4 arilo Ca-14 son un grupo metilfenilo y un grupo etilfenilo. Ejemplos de un grupo alcoxi C1-4 arilo Ca-14 son un grupo metoxifenilo y un grupo etoxifenilo. Ejemplos de un grupo alquil Ca-14 arilo C1-4 son un grupo bencilo y un grupo feniletilo. Ejemplos preferidos de G31 a G33 son independientemente un grupo metilo y un grupo fenilo.
Figure imgf000010_0002
En la fórmula (IV), G41 a G4a son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3. Ejemplos preferidos de G41 a G4a son un átomo de hidrógeno.
Figure imgf000010_0003
En la fórmula (V), G51 a G53 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3oxi.
G3 y G4 se toman juntos para formar un anillo que contiene heteroátomos que tiene de 3 a 16 átomos de carbono. Ejemplos preferidos de G3 y G4 se toman juntos para formar un anillo que contiene heteroátomos que tiene de 3 a 16 átomos de carbono, con el resto NH en la fórmula (I).
Una realización preferida es que el reactivo quiral tiene la siguiente fórmula química (I').
Figure imgf000010_0004
En la fórmula (I'), G1 y G2 son los mismos que arriba.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y cada uno de G1 y G2 es un grupo de fórmula (II), en donde G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y cada uno de G1 y G2 es un grupo de fórmula (II) y cada uno de G21 a G23 es un átomo de hidrógeno.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (II) y G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (II) y cada uno de G21 y G22 es un átomo de hidrógeno y G23 es un grupo nitro (-NO2).
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (III), y G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4, un grupo arilo Ca-14, un grupo aralquilo C7-14, un grupo alquil C1-4 arilo Ca-14, un grupo alcoxi C1-4 arilo Ca-14 o un grupo aril Ca-14 alquilo C1-4.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (III), y G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4, un grupo arilo Ca, un grupo aralquilo C7-10, un grupo alquil C1-4 arilo Ca, un grupo alcoxi C1-4 arilo Ca o un grupo aril Ca alquilo C1-4.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (III) y G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4 o un grupo arilo Ca (un grupo fenilo). Ejemplos de grupo alquilo C1-4 son grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo /so-propilo, grupo n-butilo y grupo ferc.—butilo.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (III) y G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (III) y G31 y G33 son un grupo arilo Ca (un grupo fenilo) y G32 es grupo alquilo C1-2.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y G1 y G2, tomados juntos para formar un grupo de fórmula (IV), y G41 a G4a son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y cada uno de G1 y G2, tomados juntos para formar un grupo de fórmula (IV), en donde cada uno de G41 a G4a es un átomo de hidrógeno.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral tiene la fórmula química (I') y G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (V). Además, cada uno de G51 a G53 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo metilo o un grupo metoxi. Una realización más preferida es aquella en la que G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (V), en donde cada uno de G51 a G53 es un átomo de hidrógeno y G53 es un grupo 4-metilo.
Una realización preferida es aquella en la que el reactivo quiral se selecciona de uno de IlI-a, IlI-b, V-a, VlI-a, VlI-b, IX-a, IX-b, XI-a, XIII-a y XIII-b:
(S)-2-(metildifenilsilil)-1-((S)-pirrolidin-2-il)etanol (III-a)
(R) -2-(metildifenilsilil)-1-((R)-1-pirrolidin-2-il)etanol (III-b)
(S) -2-(trimetilsilil)-1-((S)-1-pirrolidin-2-il)etanol (V-a)
(R) -2,2-difenil-1-((S)-pirrolidin-2-il)etanol (VII-a)
(S) -2,2-difenil-1-((R)-pirrolidin-2-il)etanol (VII-b)
(R) -2-(4-nitrofenil)-1 -((S)-pirrolidin-2-il)etanol (IX-a)
(S) -2-(4-nitrofenil)-1 -((R)-pirrolidin-2-il)etanol (IX-b)
(R) -(9H-fluoren-9-il)((S)-pirrolidin-2-il)metanol (XI-a)
(S) -2-tosil-1-((S)-pirrolidin-2-il)etanol (XIII-a)
(R)-2-tosil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)etanol (XIII-b)
El reactivo quiral reacciona con un ácido nucleico o ácido nucleico modificado para ser un grupo auxiliar asimétrico. Un derivado de nucleósido 3'-fosforamidita, que es un compuesto intermedio de la fabricación de un derivado de oligonucleótido modificado con átomo de fósforo estereocontrolado, se obtiene mediante la reacción de un reactivo quiral con un ácido nucleico o ácido nucleico modificado.
El segundo aspecto de la invención se refiere a un derivado de nucleósido 3'-fosforamidita que está representado por la fórmula (Va) o (Vb) según se define en la reivindicación 5. Los compuestos de fórmula (Va) y (Vb) se conocen como monómeros que se utilizan en la síntesis de derivados de oligonucleótidos. Estos compuestos también se conocen como monómeros de oxazafosfolidina. Los restos de azúcar de los compuestos representados por la fórmula (Vb) se conocen como BNA y LNA (cuando R3 es un grupo metileno).
Figure imgf000012_0001
En las fórmulas (Va) y (Vb), G1 a G4 son iguales que arriba, G5 es un grupo protector del grupo hidroxilo y Bs es un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas (VI) a ( XI) o derivados de los mismos.
Figure imgf000012_0002
Ejemplos de Bs son una adenina, una timina, una citosina, una guanina, un uracilo, una 5-metilcitosina o un derivado de los mismos.
R2 es hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3 , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRb, en donde Rb es un resto de bloqueo.
Y1 es O, NRd, S o Se.
Rd es es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re )2 o -HP(O)(Re).
Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2- o un catión que es Na+, Li+ o K+.
Y2 es O, NRd o S.
Ejemplos preferidos de alquilo son el grupo alquilo C1-10, ejemplos preferidos de alquenilo son alquenilo C2-10, ejemplos preferidos de alquinilo son alquinilo C2-10, ejemplos preferidos de arilo son arilo C6-14 y ejemplos preferidos de heteroarilo son heteroarilo C6-14.
R3 es un grupo representado por -CH2-, -(CH2)2-, -CH2NH- o -CH2N(CH3)-.
Ejemplos de G5 son tritilo, 4-monometoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimetoxitritilo, 9-fenilxantin-9-ilo (pixilo) y 9-(p-metoxifenil)xantin-9-ilo (MOX).
Los Bs son una adenina, una timina, una citosina, una guanina o un derivado de los mismos. Los Bs son una nucleobase o una nucleobase modificada. Los ejemplos de los derivados son los descritos en el documento JP 2005­ 89441 A y se representan como sigue.
Figure imgf000013_0001
En la fórmula anterior, cada uno de R8 a R10 es independientemente alquilo C1-10, arilo C6-C10, aralquilo C6-C10 o aril C6-C10oxialquilo. Ejemplos preferidos de R8 son metilo, isopropilo, fenilo, bencilo y fenoximetilo. Ejemplos preferidos de R9 y R10 son grupos alquilo C1-4.
Una realización preferida del segundo aspecto es aquella en la que el derivado de nucleósido 3'-fosforamidita está representado por la fórmula (Va') o (Vb').
Figure imgf000013_0002
En la fórmula (Va') y (Vb'), G1, G2, G5, Bs, R2 y R3 son iguales que arriba. El derivado de nucleósido 3'-fosforamidita es un monómero quiral que se utiliza para producir nucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados y derivados de oligonucleótidos.
Ejemplos preferidos de los derivados de nucleósido 3'-fosforamidita están representados por la fórmula 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11b 12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 20a, 20b, 21a, 21b, 22a, 22b, 23a, 23b, o 24a. Estas fórmulas se describen en la sección Experimental.
DMTr representa un grupo 4,4'-dimetoxitritilo y TOM representa un grupo triisopropilsiloximetilo.
Los ejemplos de utilizar el derivado de nucleósido 3'-fosforamidito se describen, p. ej., en el documento JP 2005­ 89441 A. Repitiendo las etapas de condensación y desprotección, es posible alargar la cadena de derivados de oligonucleótidos como se describe allí.
La fórmula de un derivado de oligonucleótido de este tipo se muestra en la fórmula (X).
Figure imgf000014_0001
En la fórmula (X), X representa sulfuro (= S), alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquil Ci-3tio, arilo C6-C10, aralquilo C6-C10 o aril C6-Cioox¡alqu¡lo. Preferiblemente, X representa sulfuro (= S). "n" es un número entero que representa de 1 a 150, de 1 a 100, de 1 a 50 o de 1 a 30. "n" puede ser preferiblemente de 2 a 100, preferiblemente de 10 a 100, preferiblemente de 10 a 50 y más preferiblemente de 15 a 30.
El tercer aspecto de la invención se refiere a un método para la síntesis de un derivado de oligonucleótido modificado con un átomo de fósforo estereocontrolado según se define en la reivindicación 8. La primera etapa es una etapa de hacer reaccionar una molécula que comprende un resto H-fosfonato aquiral, el primer reactivo de activación y un reactivo quiral o una sal del mismo para formar un monómero. El reactivo quiral tiene la fórmula química (I) o (I') y el monómero puede estar representado por las fórmulas (Va), (Vb), (Va') o (Vb'). El monómero reacciona con el segundo reactivo activador y un nucleósido para formar un compuesto intermedio condensado. La siguiente etapa es una etapa de convertir el compuesto intermedio condensado en el ácido nucleico que comprende un resto X-fosfonato quiral. El método se basa básicamente en la divulgación del documento WO 2010/064146. Es decir, los etapas fundamentales se describen como ruta A y ruta B en el mismo. En el método se utiliza el reactivo quiral de la presente invención.
El primer esquema se refiere a la síntesis de Oligos Quirales.
Figure imgf000014_0002
Se trata un resto de H-fosfonato aquiral con el primer reactivo de activación para formar el primer compuesto intermedio. En una realización, el primer reactivo activador se añade a la mezcla de reacción durante la etapa de condensación. El uso del primer reactivo de activación depende de las condiciones de reacción tales como los disolventes que se utilizan para la reacción. Ejemplos del primer reactivo activador son fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, carbonato de bis(triclorometilo) (BTC), cloruro de oxalilo, Ph3PCl2, (PhO)3PCl2, cloruro N,W-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BopCl), hexafluorofosfato de 1,3-dimetil-2-(3-nitro-1,2,4-triazol-1-il)-2-pirrolidin-1-il-1,3,2-diazafosfolidinio (MNTP) o hexafluorofosfato de 3-nitro-1,2,4-triazol-1-il-tris(pirrolidin-1-il)fosfonio (PyNTP).
El ejemplo de resto de H-fosfonato aquiral es un compuesto mostrado en el Esquema anterior. DBU representa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. H+DBU puede ser, por ejemplo, ion amonio, ion alquilamonio, ion iminio heteroaromático o ion iminio heterocíclico, cualquiera de los cuales es primario, secundario, terciario o cuaternario, o un ion metálico monovalente.
Reacción con Reactivo Quiral
Después de la primera etapa de activación, el resto de H-fosfonato aquiral activado reacciona con un reactivo quiral, que está representado por la fórmula (I) o (I'), para formar un compuesto intermedio quiral de fórmula (Va), (Vb), (Va') o (Vb').
Etapa de Condensación Estereoespecífica
Un compuesto intermedio quiral de Fórmula Va ((Vb), (Va') o (Vb')) se trata con el segundo reactivo activador y un nucleósido para formar un compuesto intermedio condensado. El nucleósido puede solidificarse. Ejemplos del segundo reactivo activador son 4,5-dicianoimidazol (DCI), 4,5-dicloroimidazol, triflato de 1-fenilimidazolio (PhIMT), triflato de bencimidazolio (BIT), benzotriazol, 3-nitro-1,2,4-triazol ( NT), tetrazol, 5-etiltiotetrazol (ETT), 5-benciltiotetrazol (BTT), 5-(4-nitrofenil)tetrazol, triflato de N-cianometilpirrolidinio (CMPT), triflato de N-cianometilpiperidinio, triflato de N-cianometildimetilamonio. Un compuesto intermedio quiral de fórmula Va ((Vb), (Va') o (Vb')) se puede aislar como un monómero. Habitualmente, el compuesto intermedio quiral de Va ((Vb), (Va') o (Vb')) no se aísla y se somete a una reacción en el mismo recipiente con un nucleósido o nucleósido modificado para proporcionar un compuesto de fosfito quiral, un compuesto intermedio condensado. En otras realizaciones, cuando el método se realiza mediante síntesis en fase sólida, el soporte sólido que comprende el compuesto se separa por filtración de productos secundarios, impurezas y/o reactivos.
Etapa de rematado
Si el ácido nucleico final es más grande que un dímero, el resto -OH que no ha reaccionado se remata con un grupo bloqueante y el auxiliar quiral en el compuesto también se puede rematar con un grupo bloqueante para formar un compuesto intermedio condensado rematado. Si el ácido nucleico final es un dímero, entonces no es necesario la etapa de rematado.
Etapa de Modificación
El compuesto se modifica por reacción con un electrófilo. El compuesto intermedio condensado rematado se puede ejecutar en la etapa de modificación. En algunas realizaciones del método, la etapa de modificación se realiza utilizando un electrófilo de azufre, un electrófilo de selenio o un agente boronante. Los ejemplos preferidos de etapas de modificación son las etapas de oxidación y sulfuración.
En algunas realizaciones del método, el electrófilo de azufre es un compuesto que tiene una de las siguientes fórmulas:
S8 (Fórmula B), Z1-S-S-Z2 o Z1-S-V-Z2.
Z1 y Z2 son independientemente alquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocíclico, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo, amida, imida o tiocarbonilo, o Z1 y Z2 se toman juntos para formar un anillo alicíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros, que puede estar sustituido o no sustituido; V es SO2 , O o NRf; y Rf es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo.
En algunas realizaciones del método, el electrófilo de azufre es un compuesto de la siguiente Fórmula A, B, C, D, E o F:
Figure imgf000015_0001
Fórmula A Fórmula B Fórmula C Fórmula D Fórmula E Fórmula F
En algunas realizaciones del método, el electrófilo de selenio es un compuesto que tiene una de las siguientes fórmulas:
Se (Fórmula G), Z3-Se-Se-Z4 o Z3-Se-V-Z4
Z3 y Z4 son independientemente alquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocíclico, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo, amida, imida o tiocarbonilo, o Z3 y Z4 se toman juntos para formar un anillo alicíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros, que puede estar sustituido o no sustituido; V es SO2 , O o NRf; y Rf es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo.
En algunas realizaciones del método, el electrófilo de selenio es un compuesto de Fórmula G, H, I, J, K o L.
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones del método, el agente boronante es borano-W,W-diisopropiletilamina (BH3 DIPEA), boranopiridina (BH3 Py), borano-2-cloropiridina (BH3 CPy), borano-anilina (BH3 An), borano-tetrahidrofurano (BH3 THF), o borano-sulfuro de dimetilo (BH3 Me2S).
En algunas realizaciones del método, el etapa de modificación es la etapa de oxidación. La etapa de oxidación se describe, p. ej., en los documentos JP 2010-265304 A y WO2010/064146.
Ciclo de Alargamiento de Cadena y Etapa de Desprotección
El compuesto intermedio condensado rematado se desbloquea para eliminar el grupo de bloqueo en el extremo 5' de la cadena de ácido nucleico en crecimiento para proporcionar un compuesto. Opcionalmente, se permite que el compuesto vuelva a entrar en el ciclo de alargamiento de la cadena para formar un compuesto intermedio condensado, un compuesto intermedio condensado rematado, un compuesto intermedio condensado rematado modificado y un compuesto intermedio rematado modificado 5'-desprotegido. Después de al menos una ronda de ciclo de alargamiento de la cadena, el compuesto intermedio rematado modificado 5'-desprotegido se desbloquea adicionalmente mediante la eliminación del ligando auxiliar quiral y otros grupos protectores, p. ej., nucleobase, nucleobase modificada, azúcar y grupos protectores de azúcar modificado, para proporcionar un ácido nucleico. En otras realizaciones, el nucleósido que comprende un resto 5'-OH es un compuesto intermedio de un ciclo de alargamiento de cadena anterior tal como se describe en esta memoria. En aún otras realizaciones, el nucleósido que comprende un resto 5'-OH es un compuesto intermedio obtenido a partir de otro método de síntesis de ácido nucleico conocido. En realizaciones en las que se utiliza un soporte sólido, el ácido nucleico modificado con átomo de fósforo se escinde luego del soporte sólido. En determinadas realizaciones, los ácidos nucleicos se dejan unidos al soporte sólido con fines de purificación y luego se escinden del soporte sólido después de la purificación.
Basado en el presente método, es posible utilizar materiales estables y disponibles comercialmente como materiales de partida. Es posible producir derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados utilizando un material de partida aquiral.
Como se muestra en un ejemplo de trabajo, el método de la presente invención no provoca degradaciones bajo las etapas de desprotección. Además, el método no requiere agentes de terminación de cadena especiales para producir derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo.
El cuarto aspecto de la invención se refiere a un método para la síntesis de derivados de oligonucleótidos modificados con un átomo de fósforo estereocontrolados utilizando un monómero quiral según se define en la reivindicación 11. La primera etapa es hacer reaccionar un derivado de nucleósido 3'-fosforamidita que está representado por la fórmula (Va), (Vb), (Va') o (Vb') con el segundo reactivo activador y un nucleósido para formar un compuesto intermedio condensado. La segunda etapa es convertir el compuesto intermedio condensado en el ácido nucleico que comprende un resto X-fosfonato quiral.
El segundo Esquema se refiere a la síntesis de Oligos Quirales utilizando un monómero de Fórmula Va ((Vb), (Va') o (Vb')). El segundo Esquema basado en el método descrito en el documento JP 2005-89441 A.
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000017_0001
Las condiciones detalladas del esquema anterior son similares a las del primer esquema. El material de partida de fórmula Va (Vb), especialmente de fórmula Va' (o Vb'), es químicamente estable. Como se muestra en un ejemplo de trabajo, el método de la presente invención no provoca degradaciones bajo las etapas de desprotección. Además, el método no requiere agentes de terminación de cadena especiales para producir derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo.
El mecanismo para la eliminación de auxiliares se muestra como sigue:
Figure imgf000017_0002
En el esquema anterior, Nu representa Nucleófilo. Se cree que el mecanismo anterior es diferente del mecanismo previo para la eliminación de auxiliares.
[EJEMPLOS]
Abreviaturas
ac: acetilo
bz: benzoilo
CSO: (1 S)-(+)-(10-alcanforsulfonil)oxaziridina
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCA: ácido dicloroacético
DCM: diclorometano, CH2Cl2
DMTr: 4,4-dimetoxitritilo
Tr: tritilo, trifenilmetilo
Melm: W-metilimidazol
NIS: W-yodosuccinimida
pac: fenoxiacetilo
Ph: fenilo
PhIMT: triflato de W-fenilimidazolio
POS: 3-fenil-1,2,4-ditiazolin-5-ona
TBS: ferc.-butildimetilsililo
TBDPS: ferc.-butildifenilsililo
TOM: triisopropiisiloximetilo
TFA: ácido trifluoroacético
[Ejemplo 1]
(S)-1-tritilpirrolidin-2-carbaldehído (I-a).
Figure imgf000018_0001
Compuesto I-a se sintetizó a partir de L-prolina de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Guga, P. Curr. Top. Med.Chem. 2007, 7, 695-713.).
[Ejemplo 2]
(R-1-tritilpirrolidin-2-carbaldehído (I-b).
Figure imgf000018_0002
Compuesto I-b se sintetizó a partir de D-prolina de una manera similar al compuesto I-a.
[Ejemplo 3]
(S)-2-(metildifenilsilil)-1-((S)-1-tritilpirrolidin-2-il)etanol (II-a).
Figure imgf000018_0003
A una solución de cloruro de metildifenilsililmetil magnesio en THF, preparada a partir de clorometildifenilmetilsilano (4,02 g, 16,3 mmol) y magnesio (402 mg, 16,3 mmol) en THF (14 mL) se añadió solución de I-a (2,79 g, 8,14 mmol) en THF (30 mL). con enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 1,5 h con enfriamiento con hielo, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 30 min. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (100 mL) a la mezcla de reacción a 0 grados C y se realizó la extracción con dietil éter (100 mL) tres veces. El extracto combinado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, proporcionando II-a en forma de una espuma incolora (3,91 g, 87%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,48-7,08 (25H, m), 4,33-4,23 (1H, m), 3,16-2,89 (3H, m), 2,84 (1H, s a), 1,70-1,54 (1H, m), 1,35 (1H, dd, J = 14,7, 6,3Hz), 1,10 (1H, dd, J = 14,7, 8,1Hz), 1,18-1,05 (1H, m), 1,04-0,90 (1H, m), 0,34 (3H, s), -0,17- -0,36 (1H, m).
[Ejemplo 4]
(S)-2-(metildifenilsilil)-1-((S)-pirrolidin-2-il)etanol (III-a).
Figure imgf000018_0004
II-a (3,91 g, 7,06 mmol) se disolvió en DCA al 3% en DCM (70 mL) y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió NaOH 1 M (200 mL) y la extracción se realizó con DCM (100 mL) tres veces. El extracto combinado se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, proporcionando IlI-a en forma de un aceite amarillo (1,99 g, 90%).
1H RMN (300 MHz, CDCls) ó 7,57-7,52 (5H, m), 7,38-7,33 (5H, m), 3,77 (1H, ddd, J = 8,9, 5,4, 3,5Hz), 3,01 (1H, dt, J = 7,4, 3,6Hz), 2,97-2,79 (2H, m), 2,27 (2H, s a), 1,76-1,53 (4H, m), 1,38 (1H, dd, J = 15,0, 9,0Hz), 1,24 (1H, dd, J = 15,0, 5,4Hz), 0,65 (3H, s); 13C RMN (100,4 MHz, CDCb) ó 137,4, 137,1, 134,6, 134,5, 129,1, 127,8, 69,5, 64,1, 47,0, 25,8, 24,0, 19,6, -3,4. MALDI TOF-MS m/z Calculado para Ci9H26NOSi [M+H]+ 312,18, encontrado 312,06.
[Ejemplo 5]
(R)-2-(metildifenilsilil)-1-((R)-1-tritilpirrolidin-2-il)etanol (ll-b).
Figure imgf000019_0001
Compuesto II-bse obtuvo utilizando I-b en lugar de I-a de una manera similar al compuesto II-a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) ó 7,48-7,12 (25H, m), 4,33-4,24 (1H, m), 3,16-2,89 (3H, m), 2,86 (1H, s a), 1,69-1,52 (1H, m), 1,35 (1H, dd, J = 14,4, 6,0Hz), 1,10 (1H, dd, J = 14,4, 8,4Hz), 1,18-1,05 (1H, m), 1,03-0,89 (1H, m), 0,33 (3H, s), -0,19- -0,39 (1H, m); 13C RMN (75,5 MHz, CDCb) ó 144,5, 137,5, 136,8, 134,6, 134,3, 129,8, 129,0, 127,8, 127,7, 127,4, 126,1, 77,9, 71,7, 65,1, 53,5, 25,0, 24,8, 19,6, -4,0. MALDI TOF-MS m/z Calculado para Ca8H4oNOSi [M+H]+ 554,29, encontrado 554,09.
[Ejemplo 6]
(R)-2-(metildifenilsilil)-1-((R)-1-pirrolidin-2-il)etanol (III-b).
Figure imgf000019_0002
Compuesto III-bse obtuvo utilizando II-b en lugar de II-a de una manera similar al compuesto III-a.
1H RMN (300 MHz, CDCb) ó 7,58-7,52 (5H, m), 7,38-7,33 (5H, m), 3,78 (1H, ddd, J = 9,0, 5,1, 3,6Hz), 3,00 (1H, dt, J = 7,4, 3,3Hz), 2,97-2,78 (2H, m), 2,19 (2H, s a), 1,76-1,53 (4H, m), 1,38 (1H, dd, J = 14,6, 9,0Hz), 1,24 (1H, dd, J = 14,6, 5,1Hz), 0,66 (3H, s); 13C RMN (75,5 MHz, CDCla) ó 137,5, 137,1, 134,5, 134,4, 129,0, 127,7, 69,2, 64,2, 46,9, 25,8, 24,0, 19,7, -3,4. MALDI TOF-MS m/z Calculado para C19H26NOSi [M+H]+ 312,18, encontrado 312,09.
[Ejemplo 7]
(S)-2-(trimetillsilil)-1-((S)-1-tritilpirrolidin-2-il)etanol (IV-a).
Figure imgf000019_0003
Compuesto IV-ase obtuvo utilizando "clorometiltrimetilsilano" en lugar de "clorometildifenilmetilsilano" de una manera similar al compuesto II-a.
1H RMN (300 MHz, CDCb) ó 7,58-7,51 (5H, m), 7,31-7,14 (10H, m), 4,13 (1H, dt, J = 7,5, 3,0Hz), 3,39-3,31 (1H, m), 3,20-2,99 (2H, m), 2,84 (1H, s), 1,74-1,57 (1H, m), 1,29-1,10 (2H, m), 0,74 (1H, dd, J = 14,4, 7,2Hz), 0,46 (1H, dd, J = 14,4, 7,2Hz), -0,15 (9H, s). MALDI TOF-MS m/z Calculado para C28H36NOSi [M+H]+ 430,26, encontrado 430,09.
[Ejemplo 8]
(S)-2-(trimetilsilil)-1-((S)-1-pirrolidin-2-il)etanol (IV-a).
Figure imgf000020_0001
Compuesto V-ase obtuvo utilizando IV-a en lugar de Il-a de una manera similar al compuesto IlI-a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 63,76 (1H, ddd, J = 8,8, 5,7, 3,3Hz), 3,08 (1H, dt, J = 7,8, 3,3Hz), 3,02-2,87 (2H, m), 2,48 (2H, s a), 1,81-1,58 (4H, m), 0,83 (1H, dd, J = 14,7, 8,7Hz), 0,68 (1H, dd, J = 14,7, 6,0Hz), 0,05 (9H, s); 13C RMN (75,5 MHz, CDCla) 669,6, 64,3, 46,9, 25,8, 23,9, 22,0, -0,8. MALDI TOF-MS m/z Calculado para C s^N O S i [M+H]+ 188,15, encontrado 188,00.
[Ejemplo 9]
(R)-2,2-difenil-1-((S)-1-tritilpirrolidin-2-il)etanol (VI-a).
Figure imgf000020_0002
A una solución de difenilmetano (6,7 mL, 40 mmol) en THF anhidro (36 mL) se añadió gota a gota n-BuLi (solución 1,67 M de Hexano, 24 mL, 40 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A la mezcla se añadió lentamente I-a (3,41 g, 10 mmol), que se secó mediante co-evaporaciones repetidas con tolueno, en THF anhidro (40 mL) a 0 grados C y se continuó agitando durante 45 min. Luego se añadieron una solución acuosa saturada de NH4Cl (100 mL) y Et2O (100 mL), se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con Et2O (2 x 100 mL). La capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar VI-a (1,41 g, 28%) en forma de una espuma blanca.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,45-7,01 (23H, m), 6,67-6,61 (2H, m), 4,80 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,63 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,36-3,27 (1H, m), 3,23-3,09 (1H, m), 3,02-2,89 (1H, m), 2,66 (1H, s), 1,90-1,75 (1H, m), 1,32-1,04 (2H, m), 0- -0,18 (1H, m).
[Ejemplo 10]
(R)-2,2-difenil-1-((S)-pirrolidin-2-il)etanol (VII-a).
Figure imgf000020_0003
Compuesto VII-ase obtuvo utilizando VI-a en lugar de II-a de una manera similar al compuesto III-a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,44-7,38 (2H, m), 7,33-7,14 (8H, m), 4,46 (1H, dd, J = 9,9, 3,3Hz), 3,91 (1H, d, J = 9,9Hz), 3,02-2,88 (2H, m), 2,81-2,69 (1H, m), 2,52 (2H, s a), 1,88-1,56 (4H, m); 13C RMN (75,5 MHz, CDCb) 6142,3, 142,0, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 126,5, 126,4, 73,5, 60,1,55,8, 46,6, 25,8, 23,4. MALDI TOF-MS m/z Calculado para C18H22NO [M+H]+ 268,17, encontrado 268,06.
[Ejemplo 11]
(S)-2,2-difenil-1-((R)-1-tritilpirrolidin-2-il)etanol (VI-b).
Compuesto Vl-bse obtuvo utilizando I-b en lugar de I-a de una manera similar al compuesto Vl-a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 67,44-7,37 (6H, m), 7,30-7,01 (17H, m), 6,66-6,61 (2H, m), 4,80 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,63 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,36-3,28 (1H, m), 3,22-3,09 (1H, m), 3,01-2,89 (1H, m), 2,66 (1H, s), 1,90-1,75 (1H, m), 1,29­ 1,04 (2H, m), 0,00-0,19 (1H, m); 13C RMN (75,5 MHz, CDCla) 6144,2, 142,9, 141,6, 130,0, 128,5, 128,4, 127,9, 127,8, 127,4, 126,4, 126,2, 77,9, 75,9, 61,9, 55,4, 53,4, 24,7, 24,5. MALDI TOF-MS m/z Calculado para Ca7Ha6NO [M+H]+ 510,28, encontrado 510,11.
[Ejemplo 12]
(S)-2,2-difenil-1-((R)-pirrolidin-2-il)etanol (Vll-b).
Figure imgf000021_0001
Compuesto VII-bse obtuvo utilizando VI-b en lugar de VI-a de una manera similar al compuesto VII-a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 67,45-7,14 (10H, m), 4,45 (1H, dd, J = 9,9, 3,3Hz), 3,91 (1H, d, J = 9,9Hz), 3,00-2,89 (2H, m), 2,82-2,71 (1H, m), 2,40 (2H, s a), 1,87-1,55 (4H, m); 13C RMN (75,5 MHz, CDCls) 6 142,3, 142,0, 128,5, 128,3, 128,1, 126,3, 126,2, 73,4, 60,1, 55,9, 46,5, 25,8, 23,5. MALDI TOF-MS m/z Calculado para C18H22NO [M+H]+ 268,17, encontrado 268,03.
[Ejemplo 13]
(R)-2-(4-nitrofenil)-1-((S)-1-tritilpirrolidin-2-il)etanol (VIII-a).
Figure imgf000021_0002
Compuesto VIII-ase obtuvo utilizando "cloruro de 4-nitrobencilo" en lugar de "difenilmetano" de una manera similar al compuesto VI-a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,09-8,03 (2H, m), 7,49-7,43 (6H, m), 7,28-7,09 (11H, m), 4,23 (1H, ddd, J = 8,3, 5,6, 3,0Hz), 3,43-3,33 (1H, m), 3,23-3,11 (1H, m), 3,07-2,96 (1H, m), 2,83 (1H, s a), 2,74 (1H, dd, J = 13,8, 8,4Hz), 2,49 (1H, dd, J = 13,8, 5,1Hz), 1,83-1,67 (1H, m), 1,41-1,17 (2H, m), 0,27-0,08 (1H, m); 13C RMN (75,5 MHz, CDCta) 6 147,3, 146,3, 144,3, 129,8, 129,6, 127,5, 126,3, 123,4, 77,9, 74,8, 63,5, 53,2, 39,5, 25,0, 24,9. MALDI TOF-MS m/z Calculado para C31H31N2O3 [M+H]+ 479,23, encontrado 479,08.
[Ejemplo 14]
(R)-2-(4-nitrofenil)-1-((S)-pirrolidin-2-il)etanol (IX-a).
Figure imgf000021_0003
Compuesto IX-ase obtuvo utilizando VIII-a en lugar de VI-a de una manera similar al compuesto VII-a.
1H RMN (300 MHz, CDCta) 68,15 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,7Hz), 3,86-3,79 (1H, m), 3,16-3,07 (1H, m), 2,99-2,68 (6H, m), 1,84-1,68 (4H, m); 13C RMN (75,5 MHz, CDCb) 6147,4, 146,2, 129,9, 123,2, 72,4, 62,0, 46,6, 40,4, 25,7, 24,4. MALDI TOF-MS m/z Calculado para C12H1/N2O3 [M+H]+ 237,12, encontrado 237,01.
[Ejemplo 15]
(S)-2-(4-nitrofenil)-1 -((R)-1-tritilpirrolidin-2-il)etanol (VIII-b).
Figure imgf000022_0001
Compuesto VlII-bse obtuvo utilizando I-b en lugar de I-a de una manera similar al compuesto VlII-a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,09-8,04 (2H, m), 7,49-7,43 (6H, m), 7,28-7,09 (11H, m), 4,22 (1H, ddd, J = 8,4, 5,6, 3,0Hz), 3,43-3,33 (1H, m), 3,24-3,10 (1H, m), 3,08-2,94 (1H, m), 2,81 (1H, s a), 2,75 (1H, dd, J = 14,0, 8,1Hz), 2,49 (1H, dd, J = 14,0, 5,1Hz), 1,81-1,67 (1H, m), 1,40-1,16 (2H, m), 0,26-0,09 (1H, m); 13C RMN (75,5 MHz, CDCla) 6 147,3, 144,3, 129,8, 129,6, 129,4, 126,3, 123,5, 77,9, 74,8, 63,5, 53,2, 39,5, 25,0, 24,9. MALDI TOF-MS m/z Calculado para C31H31N2O3 [M+H]+ 479,23, encontrado 479,08.
[Ejemplo 16]
(S)-2-(4-nitrofenil)-1-((R)-pirrolidin-2-il)etanol (IX-b).
Figure imgf000022_0002
Compuesto IX-bse obtuvo utilizando VIII-b en lugar de VIII-a de una manera similar al compuesto IX-a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,19-8,13 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 3,83 (1H, ddd, J = 7,7, 5,4, 3,9Hz), 3,14 (1H, dt, J = 7,7, 3,9Hz), 3,01-2,87 (2H, m), 2,83 (1H, d, J = 3,3Hz), 2,81 (1H, s), 2,62 (2H, s a), 1,79-1,72 (4H, m); 13C RMN (75,5 MHz, CDCl3) 6 147,3, 146,5, 130,0, 123,5, 72,7, 61,7, 46,7, 40,1, 25,8, 24,2. MALDI TOF-MS m/z Calculado para C12H17N2O3 [M+H]+ 237,12, encontrado 237,02.
[Ejemplo 17]
(R)-(9H-fluoren-9-il)((S)-1-tritilpirrolidin-2-il)metanol (X-a).
Figure imgf000022_0003
Compuesto X-ase obtuvo utilizando "fluoreno" en lugar de "difenilmetano" de una manera similar al compuesto VI-a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 67,70 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,55 (2H, d, J = 7,5Hz), 7,44-7,09 (18H, m), 6,87-6,62 (1H, m), 4,55-4,48 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 7,5Hz), 3,43-3,34 (1H, m), 3,18-3,06 (1H, m), 2,98-2,88 (1H, m), 2,85 (1H, s a), 1,42-1,24 (1H, m), 1,18-1,04 (1H, m), 0,53-0,39 (1H, m), -0,02- -0,20 (1H, m); MALDI TOF-MS m/z Calculado para C37H34NO [M+H]+ 508,26, encontrado 508,12.
[Ejemplo 18]
(R)-9H-fluoren-9-(S)-pirrolidin-2-il)metanol (XI-a).
Compuesto Xl-ase obtuvo utilizando X-a en lugar de Il-a de una manera similar al compuesto IlI-a.
1H RMN (300 MHz, CDCb) 67,76 (2H, d, J = 7,5Hz), 7,68 (2H, t, J = 8,0Hz), 7,43-7,35 (2H, m), 7,34-7,25 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 6,3Hz), 4,03 (1H, dd, J = 6,5, 4,2Hz), 3,19-3,11 (1H, m), 2,97-2,88 (1H, m), 2,86-2,76 (1H, m), 2,02 (2H, s a), 1,77-1,53 (3H, m), 1,38-1,23 (1H, m); MALDI TOF-MS m/z Calculado para C18H20NO [M+H]+ 266,15, encontrado 266,04.
[Ejemplo 19]
(S)-2-tosil-1-((S)-1-tritilpirrolidin-2-il)etanol (Xll-a).
Figure imgf000023_0001
Compuesto Xll-ase obtuvo utilizando"clorometil p-tolil sulfona" en lugar de "clorometildifenilmetilsilano" de una manera similar al compuesto ll-a.
1H RMN (600 MHz, CDCla) 67,66 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,48-7,44 (6H, m), 7,35 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,21-7,13 (9H, m), 4,39-4,36 (1H, m), 3,33 (1H, s), 3,24-3,20 (1H, m), 3,19-3,10 (2H, m), 2,98-2,92 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,55-1,49 (1H, m), 1,33-1,26 (1H, m), 1,12-1,04 (1H, m), 0,22-0,14 (1H, m); 13C RMN (150,9 MHz, CDCb) 6144,6, 144,5, 136,3, 129,9, 129,5, 128,1, 127,5, 126,2, 78,0, 69,1, 63,9, 60,2, 52,6, 25,5, 24,7, 21,7.
[Ejemplo 20]
(S)-2-tosil-1-((S)-pirrolidin-2-il)etanol (Xlll-a).
Figure imgf000023_0002
Compuesto Xlll-ase obtuvo utilizando Xll-a en lugar de ll-a de una manera similar al compuesto lll-a.
1H RMN (600 MHz, CDCla) 67,82 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4Hz), 4,01 (1H, ddd, J = 12,0, 5,1, 3,0Hz), 3,32 (1H, dd, J = 14,4, 3,0Hz), 3,25 (1H, dd, J = 14,4, 9,0Hz), 3,16 (1H, dt, J = 7,8, 5,1Hz), 2,90-2,82 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,04 (2H, s a), 1,78-1,63 (3H, m), 1,62-1,55 (1H, m); 13C RMN (150,9 MHz, CDCb) 6144,5, 136,7, 129,7, 127,7, 67,4, 61,8, 60,1, 46,7, 25,7, 21,4. MALDI TOF-MS m/z Calculado para C13H20NO3S [M+H]+ 270,12, encontrado 270,04.
[Ejemplo 2]
(R)-2-tosil-1-((R)-1-tritilpirrolidin-2-il)etanol (Xll-b).
Figure imgf000023_0003
Compuesto Xll-bse obtuvo utilizando l-b en lugar de I-a de una manera similar al compuesto Xll-a.
1H RMN (600 MHz, CDCb) 67,66 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,47-7,44 (6H, m), 7,35 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,21-7,13 (9H, m), 4,37 (1H, dt, J = 8,6, 2,4Hz), 3,33 (1H, s), 3,23-3,20 (1H, m), 3,19-3,12 (2H, m), 2,98-2,92 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,56­ 1,49 (1H, m), 1,32-1,26 (1H, m), 1,11-1,03 (1H, m), 0,23-0,15 (1H, m); 13C RMN (150,9 MHz, CDCb) 6144,6, 144,5, 136,3, 129,9, 129,6, 128,1, 127,6, 126,2, 78,0, 69,1, 63,9, 60,2, 52,6, 25,5, 24,7, 21,7.
[Ejemplo 21]
(R)-2-tosil-1-((R)-pirrolidin-2-il)etanol (Xlll-b).
Figure imgf000024_0001
Compuesto XlII-bse obtuvo utilizando XlI-b en lugar de XlI-a de una manera similar al compuesto XlII-a.
1H RMN (600 MHz, CDCls) 67,82 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4Hz), 4,01 (1H, ddd, J = 9,0, 5,1, 3,0Hz), 3,32 (1H, dd, J = 14,4, 3,0Hz), 3,25 (1H, dd, J = 14,4, 9,0Hz), 3,17 (1H, dt, J = 7,2, 5,1Hz), 2,89-2,83 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,04 (2H, s a), 1,79-1,64 (3H, m), 1,62-1,55 (1H, m); 13C RMN (150,9 MHz, CDCla) 6144,8, 136,6, 129,8, 127,9, 67,7, 61,8, 60,1,46,8, 25,9, 25,8, 21,6. MALDI TOF-MS m/z Calculado para C13H20NO3S [M+H]+ 270,12, encontrado 270,05.
[Ejemplo 22]
Monómero de oxazafosfolidina 3a.
Figure imgf000024_0002
3a (560 mg, 1,80 mmol) se secó mediante co-evaporaciones repetidas con tolueno seco y se disolvió en dietil éter seco (0,90 mL) bajo argón.. Se añadió W-metilmorfolina (400 pL, 3,60 mmol) a la solución y la solución resultante se añadió gota a gota a una solución de PCl3 (160 pL, 1,80 mmol) en dietil éter seco (0,90 mL) a 0 grados C bajo argón con agitación. Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El hidrocloruro de W-metilmorfolina resultante se eliminó mediante filtración bajo nitrógeno, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el derivado de 2-cloro-1,3,2-oxazafosfolidina bruto. Los materiales brutos se disolvieron en THF recién destilado (3,6 mL) para preparar soluciones 0,5 M, que se utilizaron para sintetizar los nucleósidos 3'-0-oxazafosfolidinas sin purificación adicional
5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina (636 mg, 0,84 mmol) se secó mediante co-evaporaciones repetidas con tolueno seco y se disolvió en THF recién destilado (2,5 mL) bajo argón. Se añadió Et3N (0,58 mL, 4,2 mmol) y la mezcla se enfrió a -78 grados C. Una solución 0,5 M del correspondiente derivado de 2-cloro-1,3,2-oxazafosfolidina bruto en THF recién destilado (3,6 mL, 1,80 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa y la mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Luego se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO3 (70 mL) y CHCb (70 mL) y la capa orgánica se separó y se lavó con soluciones acuosas saturadas de NaHCO3 (2 x 70 mL). Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con CHCb (70 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3a (829 mg, 90%) en forma de una espuma blanca.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,77 (1H, s a), 7,99 (1H, s), 7,54-6,98 (24H, m), 6,81-6,73 (4H, m), 6,35 (1H, dd, J = 8,0, 6,3Hz), 4,89-4,73 (4H, m), 4,68 (2H, s a), 4,05-3,98 (1H, m), 3,75 (6H, s), 3,62-3,46 (1H, m), 3,41-3,20 (3H, m), 3,18­ 3,04 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,58-2,36 (2H, m), 1,94-1,59 (2H, m), 1,56 (1H, dd, J = 15,0, 8,7Hz), 1,43 (1H, dd, J = 15,0, 5,7Hz), 1,33-1,16 (2H, m), 0,62 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCb) 6153,5 (1P, s).
[Ejemplo 23]
Monómero de oxazafosfolidina 3b.
Figure imgf000025_0001
Compuesto 3bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,80 (1H, s a), 7,96 (1H, s), 7,54-6,96 (24H, m), 6,79-6,71 (4H, m), 6,19 (1H, t, J = 6,6Hz), 4,90-4,73 (4H, m), 4,66 (2H, s a), 4,16-4,08 (1H, m), 3,76 (6H, s), 3,60-3,36 (2H, m), 3,29 (1H, d, J = 3,9Hz), 3,27-3,12 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,59-2,46 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m), 1,94-1,41 (5H, m), 1,36-1,18 (1H, m), 0,65 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6157,1 (1P, s).
[Ejemplo 24]
Monómero de oxazafosfolidina 1a.
Figure imgf000025_0002
Compuesto 1a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-6-W-(benzoil)adenosina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (600 MHz, CDCta) 68,71 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,62-7,15 (23H, m), 6,80-6,75 (4H, m), 6,37 (1H, dd, J = 7,8, 6,0Hz), 4,94-4,88 (1H, m), 4,80 (1H, ddd, J = 12,0, 6,0, 5,4Hz), 4,07-4,04 (1H, m), 3,76 (6H, s), 3,58-3,49 (1H, m), 3,41-3,34 (1H, m), 3,33 (1H, dd, J = 10,8, 4,8Hz), 3,25 (1H, dd, J = 10,8, 4,8Hz), 3,13-3,06 (1H, m), 2,66-2,58 (1H, m), 2,40-2,35 (1H, m), 1,91-1,84 (1H, m), 1,73-1,66 (1H, m), 1,56 (1H, dd, J = 15,0, 9,0Hz), 1,44 (1H, dd, J = 15,0, 5,4Hz), 1,47-1,41 (1H, m), 1,30-1,23 (1H, m), 0,63 (3H, s); 31P RMN (243,0 MHz, CDCta) 6151,8 (1P, s).
[Ejemplo 25]
Monómero de oxazafosfolidina 1b.
Figure imgf000026_0001
Compuesto 1bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 1a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 69,06 (1H, s a), 8,76 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,07-7,99 (2H, m), 7,64-7,14 (22H, m), 6,83­ 6,75 (4H, m), 6,25 (1H, t, J = 6,6Hz), 4,86-4,75 (2H, m), 4,20-4,15 (1H, m), 3,77 (6H, s), 3,61-3,38 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J = 10,2, 4,2Hz), 3,27 (1H, dd, J = 10,2, 4,2Hz), 3,27-3,13 (1H, m), 2,71-2,59 (1H, m), 2,12-2,01 (1H, m), 1,94-1,42 (5H, m), 1,36-1,20 (1H, m), 0,67 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6157,3 (1P, s).
[Ejemplo 26]
Monómero de oxazafosfolidina 2a.
Figure imgf000026_0002
Compuesto 2a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-4-W-(isobutinil)citidina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,33 (1H, s a), 8,17 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,52-7,22 (19H, m), 7,07 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,88­ 6,81 (4H, m), 6,20 (1H, t, J = 6,2Hz), 4,81-4,64 (2H, m), 3,93-3,87 (1H, m), 3,79 (6H, s), 3,59-3,43 (1H, m), 3,39-3,29 (3H, m), 3,16-3,02 (1H, m), 2,69-2,52 (2H, m), 2,12-2,00 (1H, m), 1,91-1,50 (3H, m), 1,47-1,32 (2H, m), 1,27-1,16 (7H, m), 0,60 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCls) 6154,8 (1P, s).
[Ejemplo 27]
Monómero de oxazafosfolidina 2b.
Figure imgf000027_0001
Compuesto 2bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 2a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,33 (1H, d, J = 7,5Hz), 8,23 (1H, s a), 7,57-7,22 (19H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,88­ 6,81 (4H, m), 6,15 (1H, dd, J = 6,6, 4,2Hz), 4,82-4,63 (2H, m), 4,03-3,97 (1H, m), 3,80 (6H, s), 3,55-3,26 (4H, m), 3,19­ 3,05 (1H, m), 2,59 (1H, quintuplete, J = 6,9Hz), 2,39-2,27 (1H, m), 2,21-2,10 (1H, m), 1,90-1,56 (3H, m), 1,50-1,32 (2H, m), 1,26-1,17 (7H, m), 0,66 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6157,2 (1P, s).
[Ejemplo 28]
Monómero de oxazafosfolidina 4a.
Figure imgf000027_0002
Compuesto 4a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)timidina" en lugar de "5'-O-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 67,58-7,23 (21H, m), 6,86-6,79 (4H, m), 6,35 (1H, dd, J = 8,1, 5,7Hz), 4,79-4,67 (2H, m), 3,83-3,78 (1H, m), 3,78 (6H, s), 3,59-3,43 (1H, m), 3,34 (1H, dd, J = 10,5, 2,4Hz), 3,35-3,24 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 10,5, 2,4Hz), 3,16-3,02 (1H, m), 2,36-2,26 (1H, m), 2,15-2,02 (1H, m), 1,92-1,77 (1H, m), 1,74-1,59 (1H, m), 1,52 (1H, dd, J = 14,7, 9,0Hz), 1,40 (3H, s), 1,45-1,15 (3H, m), 0,60 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCta) 6153,7 (1P, s).
[Ejemplo 29]
Monómero de oxazafosfolidina 4b.
Figure imgf000028_0001
Compuesto 4bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 4a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,46 (1H, s a), 7,59-7,20 (20H, m), 6,86-6,79 (4H, m), 6,26 (1H, t, J = 6,8Hz), 4,78-4,65 (2H, m), 4,01-3,95 (1H, m), 3,78 (6H, s), 3,55-3,40 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 10,5, 2,7Hz), 3,40-3,28 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 10,5, 3,0Hz), 3,19-3,06 (1H, m), 2,16-1,95 (2H, m), 1,90-1,54 (3H, m), 1,49-1,35 (1H, m), 1,43 (3H, s), 1,34­ 1,17 (2H, m), 0,67 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6156,2 (1P, s).
[Ejemplo 30]
Monómero de oxazafosfolidina 5a.
Figure imgf000028_0002
Compuesto 5a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0-metil-6-W-(benzoil)adenosina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,66 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,03 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,64-7,16 (23H, m), 6,79 (4H, d, J = 8,7Hz), 6,08 (1H, d, J = 6,3Hz), 4,91-4,81 (1H, m), 4,77-4,69 (1H, m), 4,64-4,57 (1H, m), 4,15-4,10 (1H, m), 3,76 (6H, s), 3,60-3,23 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,14-3,00 (1H, m), 1,90-1,19 (6H, m), 0,62 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCta) 6 155,8 (1P, s).
[Ejemplo 31]
Monómero de oxazafosfolidina 5b.
Figure imgf000029_0001
Compuesto 5bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 5a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 69,12 (1H, s a), 8,73 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,07-8,01 (2H, m), 7,62-7,17 (22H, m), 6,83­ 6,77 (4H, m), 6,12 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,84-4,73 (2H, m), 4,43 (1H, t, J = 4,8Hz), 4,25-4,19 (1H, m), 3,77 (6H, s), 3,55­ 3,20 (4H, m), 3,28 (3H, s), 3,16-3,03 (1H, m), 1,90-1,17 (6H, m), 0,65 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6 155,0 (1P, s).
[Ejemplo 32]
Monómero de oxazafosfolidina 6a.
Figure imgf000029_0002
Compuesto 6a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0-metil-4-W-(isobutill)citidina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,49 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,58-7,20 (19H, m), 6,96 (1H, d, J =7,2Hz), 6,90-6,82 (4H, m), 5,98 (1H, s), 4,84 (1H, dd, J = 13,1, 7,5Hz), 4,59 (1H, dt, J = 8,3, 4,5Hz), 4,19-4,13 (1H, m), 3,79 (6H, s), 3,78-3,72 (1H, m), 3,63-3,40 (3H, m), 3,55 (3H, s), 3,36-3,24 (1H, m), 3,09-2,95 (1H, m), 2,59 (1H, septuplete, J = 6,9Hz), 1,85­ 1,53 (5H, m), 1,48-1,37 (1H, m), 1,24-1,17 (6H, m), 0,59 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCb) 6155,2 (1P, s).
[Ejemplo 33]
Monómero de oxazafosfolidina 6b.
Figure imgf000030_0001
Compuesto 6bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 6a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,62 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,57-7,23 (19H, m), 7,02 (1H, d, J =7,5Hz), 6,89-6,81 (4H, m), 5,92 (1H, s), 4,90 (1H, dt, J = 9,0, 5,7Hz), 4,61 (1H, dt, J = 8,7, 4,8Hz), 4,25-4,17 (1H, m), 3,81 (6H, s), 3,67 (1H, d, J = 4,5Hz), 3,62-3,25 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,16-3,02 (1H, m), 2,58 (1H, septuplete, J = 6,9Hz), 1,87-1,40 (6H, m), 1,26­ 1,14 (6H, m), 0,64 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6158,2 (1P, s).
[Ejemplo 34]
Monómero de oxazafosfolidina 7a.
Figure imgf000030_0002
Compuesto 7a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0-metil-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,67 (1H, s a), 8,01 (1H, s), 7,56-7,16 (24H, m), 6,83-6,74 (4H, m), 6,08 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,85-4,76 (1H, m), 4,84 (2H, t, J = 6,6Hz), 4,65-4,56 (1H, m), 4,59 (2H, s a), 4,48 (1H, dd, J = 6,6, 5,1Hz), 4,09-4,05 (1H, m), 3,75 (6H, s), 3,60-3,42 (2H, m), 3,40-3,26 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,18-3,05 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,6Hz), 1,89-1,49 (3H, m), 1,48-1,16 (3H, m), 0,59 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCls) 6156,9 (1P, s).
[Ejemplo 35]
Monómero de oxazafosfolidina 7b.
Figure imgf000031_0001
Compuesto 7bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 7a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,74 (1H, s a), 8,09 (1H, s), 7,56-6,94 (24H, m), 6,84-6,71 (4H, m), 6,09 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,83-4,70 (2H, m), 4,83 (2H, t, J = 6,6Hz), 4,63 (2H, s a), 4,35 (1H, t, J = 5,0Hz), 4,23-4,16 (1H, m), 3,75 (6H, s), 3,58­ 3,19 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,16-3,04 (1H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,6Hz), 1,90-1,55 (3H, m), 1,48-1,15 (3H, m), 0,64 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6154,6 (1P, s).
[Ejemplo 36]
Monómero de oxazafosfolidina 8a.
Figure imgf000031_0002
Compuesto 8a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2-0-(metil)uridina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,91 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,58-7,20 (19H, m), 6,88-6,80 (4H, m), 5,96 (1H, d, J = 3,3Hz), 5,19 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,88-4,78 (1H, m), 4,66-4,57 (1H, m), 4,03-3,95 (1H, m), 3,90-3,74 (1H, m), 3,78 (6H, s), 3,77­ 3,71 (1H, m), 3,58-3,29 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,13-2,82 (2H, m), 1,88-1,53 (3H, m), 1,49-1,16 (3H, m), 0,60 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCls) 6155,3 (1P, s).
[Ejemplo 37]
Monómero de oxazafosfolidina 8b.
Figure imgf000032_0001
Compuesto 8bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 8a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,10 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,58-7,20 (19H, m), 6,87-6,79 (4H, m), 5,89 (1H, d, J = 1,5Hz), 5,21 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,92-4,82 (1H, m), 4,73-4,63 (1H, m), 4,15-4,08 (1H, m), 3,89-3,73 (1H, m), 3,78 (6H, s), 3,66­ 3,62 (1H, m), 3,57-3,27 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,17-2,82 (2H, m), 1,89-1,55 (3H, m), 1,55-1,40 (1H, m), 1,35-1,15 (2H, m), 0,66 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6157,5 (1P, s).
[Ejemplo 38]
Monómero de oxazafosfolidina 9a.
Figure imgf000032_0002
Compuesto 9a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2’-desoxi-2’-fluoro-6-W-(benzoil)adenosina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacet¡l)-6-0-(c¡anoet¡l)guanos¡na" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCta) 68,64 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,06-8,01 (2H, m), 7,63-7,07 (23H, m), 6,78-6,70 (4H, m), 6,12 (1H, dd, J = 18,0, 2,4Hz), 5,24-5,01 (2H, m), 4,94-4,84 (1H, m), 4,17-4,06 (1H, m), 3,73 (6H, s), 3,55-3,40 (3H, m), 3,30-3,22 (1H, m), 3,03-2,88 (1H, m), 1,92-1,19 (6H, m), 0,62 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCta) 6150,5 (1P, d, J = 7,7Hz).
[Ejemplo 39]
Monómero de oxazafosfolidina 9b.
Figure imgf000033_0001
Compuesto 9bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 9a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 69,07 (1H, s a), 8,80 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,08-8,01 (2H, m), 7,66-7,15 (22H, m), 6,81­ 6,75 (4H, m), 6,14 (1H, dd, J = 18,0, 1,8Hz), 5,16-4,91 (3H, m), 4,28-4,21 (1H, m), 3,76 (6H, s), 3,57-3,11 (5H, m), 1,82-1,16 (6H, m), 0,65 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6157,8 (1P, d, J = 5,6Hz).
[Ejemplo 40]
Monómero de oxazafosfolidina 10a.
Figure imgf000033_0002
Compuesto 10a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2’-desoxi-2’-fluoro-4-W-(isobutiril)citidina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,66 (1H, s a), 8,41 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,55-7,20 (19H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,89­ 6,81 (4H, m), 6,06 (1H, d, J = 15,9Hz), 4,85 (1H, dd, J = 51,4, 3,9Hz), 4,84 (1H, dd, J = 12,9, 7,5Hz), 4,77-4,59 (1H, m), 4,15-4,08 (1H, m), 3,79 (6H, s), 3,63-3,29 (4H, m), 3,10-2,96 (1H, m), 2,65 (1H, septuplete, J = 6,9Hz), 1,85-1,53 (3H, m), 1,48-1,17 (3H, m), 1,21 (3H, d, J = 4,8Hz), 1,19 (3H, d, J = 4,8Hz), 0,59 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCb) 6 155,5 (1P, d, J = 6,6Hz).
[Ejemplo 41]
Monómero de oxazafosfolidina 10b.
Figure imgf000034_0001
Compuesto 10bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 10a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,53 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,57-7,23 (20H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,89-6,81 (4H, m), 6,10 (1H, d, J = 15,9Hz), 5,00-4,92 (1H, m), 4,84 (1H, dd, J = 51,5, 3,3Hz), 4,75-4,58 (1H, m), 4,24 (1H, d, J = 9,3Hz), 3,81 (6H, s), 3,65-3,39 (3H, m), 3,32-3,06 (2H, m), 2,59 (1H, septuplete, J = 6,9Hz), 1,88-1,53 (4H, m), 1,49-1,34 (2H, m), 1,27-1,18 (6H, m), 0,65 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6159,0 (1P, d, J = 4,4).
[Ejemplo 42]
Monómero de oxazafosfolidina 11a.
Figure imgf000034_0002
Compuesto 11a se obtuvo utilizando"5'-0-(DMTr)-2'-desoxi-2'-fluoro-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,74 (1H, s a), 8,03 (1H, s), 7,55-6,94 (24H, m), 6,80-6,69 (4H, m), 6,21 (1H, dd, J = 14,9, 3,6Hz), 5,34 (1H, dt, J = 52,3, 3,6Hz), 5,01-4,75 (2H, m), 4,84 (1H, t, J = 6,6Hz), 4,62 (2H, s a), 4,15-4,07 (1H, m), 3,73 (6H, s), 3,59-3,29 (4H, m), 3,15-3,00 (1H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,6Hz), 1,90-1,49 (3H, m), 1,47-1,12 (3H, m), 0,58 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6155,6 (1P, d, J = 10,9Hz).
[Ejemplo 43]
Monómero de oxazafosfolidina 11b.
Figure imgf000035_0001
Compuesto 11bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 11a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,81 (1H, s a), 8,06 (1H, s), 7,55-6,95 (24H, m), 6,77-6,69 (4H, m), 6,06 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,24-5,08 (1H, m), 5,04-4,80 (2H, m), 4,87 (1H, t, J = 6,6Hz), 4,62 (2H, s a), 4,25-4,19 (1H, m), 3,73 (6H, s), 3,58-3,02 (5H, m), 3,10 (2H, t, J = 6,6Hz), 1,90-1,56 (3H, m), 1,50-1,15 (3H, m), 0,63 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6158,0 (1P, d, J = 4,4Hz).
[Ejemplo 44]
Monómero de oxazafosfolidina 12a.
Figure imgf000035_0002
Compuesto 12a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-desoxi-2'-fluorouridina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,85 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,58-7,20 (19H, m), 6,87-6,79 (4H, m), 5,98 (1H, d, J = 16,5Hz), 5,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,86-4,61 (3H, m), 3,99 (1H, d, J = 6,9Hz), 3,76 (6H, d, J = 3,0Hz), 3,56-3,34 (4H, m), 3,10­ 2,96 (1H, m), 1,88-1,74 (1H, m), 1,72-1,52 (2H, m), 1,48-1,16 (3H, m), 0,61 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCb) 6 154,3 (1P, d, J = 8,9Hz).
[Ejemplo 45]
Monómero de oxazafosfolidina 12b.
Figure imgf000036_0001
Compuesto 12bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 12a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,01 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,58-7,20 (19H, m), 6,87-6,79 (4H, m), 6,03 (1H, d, J = 16,2Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,96 (1H, dd, J = 13,1, 7,5Hz), 4,80-4,54 (2H, m), 4,15 (1H, d, J = 9,0Hz), 3,78 (6H, s), 3,61­ 3,39 (3H, m), 3,37-3,25 (1H, m), 3,23-3,09 (1H, m), 1,91-1,56 (3H, m), 1,51-1,13 (3H, m), 0,66 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6158,9 (1P, d, J = 4,4Hz).
[Ejemplo 46]
Monómero de oxazafosfolidina 13a.
Figure imgf000036_0002
Compuesto 13a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0-TOM-6-W-(acetil)adenosina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,82 (1H, s a), 8,49 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,58-7,17 (19H, m), 6,83-6,73 (4H, m), 6,11 (1H, d, J = 6,6Hz), 5,15 (1H, dd, J = 6,6, 5,4Hz), 4,98-4,77 (4H, m), 4,18-4,11 (1H, m), 3,76 (6H, s), 3,59-3,25 (4H, m), 3,16­ 3,02 (1H, m), 2,62 (3H, s), 1,91-1,53 (3H, m), 1,49-1,18 (3H, m), 0,96-0,80 (3H, m), 0,90 (18H, s), 0,62 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6156,7 (1P, s).
[Ejemplo 47]
Monómero de oxazafosfolidina 13b.
Figure imgf000037_0001
Compuesto 13bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 13a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,56 (1H, s a), 8,55 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,57-7,17 (19H, m), 6,82-6,73 (4H, m), 6,16 (1H, d, J = 5,7Hz), 5,06 (1H, t, J = 5,6Hz), 4,93 (1H, d, J = 5,1Hz), 4,83 (1H, d, J = 5,1Hz), 4,81-4,69 (2H, m), 4,27-4,19 (1H, m), 3,76 (6H, s), 3,55-3,40 (2H, m), 3,33-3,16 (2H, m), 3,12-2,97 (1H, m), 2,63 (3H, s), 1,88-1,52 (3H, m), 1,45-1,16 (3H, m), 0,91-0,79 (3H, m), 0,86 (18H, s), 0,64 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6154,8 (1P, s).
[Ejemplo 48]
Monómero de oxazafosfolidina 14a.
Figure imgf000037_0002
Compuesto 14a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0-TOM-4-W-(acetil)citidina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 610,04 (1H, s a), 8,30 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,51-7,21 (19H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,89­ 6,81 (4H, m), 6,12 (1H, d, J = 3,3Hz), 5,07 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,05 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,84-4,75 (1H, m), 4,62-4,52 (1H, m), 4,31-4,25 (1H, m), 4,08-4,01 (1H, m), 3,78 (6H, d, J = 3,0Hz), 3,55-3,23 (4H, m), 3,10-2,96 (1H, m), 2,24 (3H, s), 1,84-1,49 (3H, m), 1,46-0,96 (24H, m), 0,58 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCls) 6156,5 (1P, s).
[Ejemplo 49]
Monómero de oxazafosfolidina 14b.
Figure imgf000038_0001
Compuesto 14bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 14a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 610,19 (1H, s a), 8,46 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,54-7,23 (19H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,88­ 6,79 (4H, m), 6,19 (1H, d, J = 1,8Hz), 5,11 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,07 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,81-4,71 (1H, m), 4,60-4,51 (1H, m), 4,26-4,18 (2H, m), 3,79 (6H, s), 3,63-3,55 (1H, m), 3,48-3,28 (2H, m), 3,21-2,94 (2H, m), 2,26 (3H, s), 1,81­ 1,49 (3H, m), 1,43-0,96 (24H, m), 0,62 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6156,4 (1P, s).
[Ejemplo 50]
Monómero de oxazafosfolidina 15a.
Figure imgf000038_0002
Compuesto 15a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0-TOM-2-W-(acetil)guanosina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 67,70 (1H, s), 7,63-7,13 (21H, m), 6,84-6,76 (4H, m), 5,77 (1H, d, J = 8,4Hz), 5,41-5,33 (1H, m), 4,90 (2H, s), 4,78-4,68 (2H, m), 3,86 (1H, s a), 3,75 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,56-3,41 (2H, m), 3,32-2,90 (3H, m), 1,92-1,10 (9H, m), 0,97-0,87 (21H, m), 0,52 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCta) 6158,1 (1P, s).
[Ejemplo 51]
Monómero de oxazafosfolidina 15b.
Figure imgf000039_0001
Compuesto 15bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 15a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 67,77 (1H, s), 7,56-7,15 (21H, m), 6,82-6,75 (4H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,26-5,17 (1H, m), 4,95 (1H, d, J =5,4Hz), 4,85 (1H, d, J =5,4Hz), 4,78-4,71 (1H, m), 4,59-4,49 (1H, m), 4,10-4,05 (1H, m), 3,74 (6H, s), 3,52-3,37 (2H, m), 3,30-3,18 (1H, m), 3,11-2,85 (2H, m), 1,85-1,15 (9H, m), 0,93-0,84 (21H, m), 0,62 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6152,3 (1P, s).
[Ejemplo 52]
Monómero de oxazafosfolidina 16a.
Figure imgf000039_0002
Compuesto 16a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0-TOM-uridina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,76 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,55-7,18 (20H, m), 6,88-6,80 (4H, m), 6,11 (1H, d, J = 6,0Hz), 5,32 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,99 (1H, d, J = 5,1Hz), 4,93 (1H, d, J = 5,1Hz), 4,84-4,75 (1H, m), 4,54-4,46 (1H, m), 4,38 (1H, t, J = 5,7Hz), 3,87-3,83 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,56-3,42 (1H, m), 3,39-3,28 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J = 11,0, 2,7Hz), 3,25 (1H, dd, J = 11,0, 2,7Hz), 3,16-3,03 (1H, m), 1,88-1,12 (6H, m), 1,08-0,97 (21H, m), 0,59 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCb) 6156,6 (1P, s).
[Ejemplo 53]
Monómero de oxazafosfolidina 16b.
Figure imgf000040_0001
Compuesto 16bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 16a.
1H RMN (600 MHz, CDCls) 67,87 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,52-7,48 (4H, m), 7,38-7,21 (16H, m), 6,83-6,79 (4H, m), 6,14 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,33 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,99 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,89 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,67 (1H, dd, J = 13,8, 7,2Hz), 4,52 (1H, dt, J = 10,4, 4,8Hz), 4,31 (1H, t, J = 4,8Hz), 4,06-4,03 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 10,4, 2,4Hz), 3,47-3,39 (1H, m), 3,22-3,17 (2H, m), 3,00 (1H, ddd, J = 19,5, 10,4, 4,8Hz), 1,82-1,74 (1H, m), 1,68-1,58 (1H, m), 1,56 (1H, dd, J = 14,4, 8,4Hz), 1,38 (1H, dd, J = 14,4, 7,2Hz), 1,31-1,25 (1H, m), 1,26-1,17 (1H, m), 1,08-0,98 (21H, m), 0,63 (3H, s); 31P RMN (243,0 MHz, CDCla) 6154,3 (1P, s).
[Ejemplo 54]
Monómero de oxazafosfolidina 17a.
Figure imgf000040_0002
Compuesto 17a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0,4'-C-metileno-6-W-(benzoil)adenosina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 69,10 (1H, s a), 8,76 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,64-7,18 (22H, m), 6,84 (4H, d, J = 8,7Hz), 6,10 (1H, s), 4,76 (1H, d J = 6,9Hz), 4,58 (1H, s), 4,61-4,51 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,77 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,75 (6H, s), 3,50 (1H, s), 3,47-3,33 (1H, m), 3,31-3,19 (1H, m), 3,03-2,88 (1H, m), 1,84-1,09 (6H, m), 0,51 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6152,9 (1P, s).
[Ejemplo 55]
Monómero de oxazafosfolidina 17b.
Figure imgf000041_0001
Compuesto 17bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 17a.
1H RMN (300 MHz, CDCb) 68,81 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,07-8,00 (2H, m), 7,64-7,17 (22H, m), 6,86-6,79 (4H, m), 6,12 (1H, s), 4,81-4,72 (1H, m), 4,62 (1H, d J = 7,2Hz), 4,57 (1H, s), 3,94 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,89 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,77 (6H, s), 3,48 (2H, s), 3,46-3,32 (1H, m), 3,24-3,13 (1H, m), 3,10-2,97 (1H, m), 1,84-1,49 (3H, m), 1,42-1,09 (3H, m), 0,58 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6157,3 (1P, s).
[Ejemplo 56]
Monómero de oxazafosfolidina 18a.
Figure imgf000041_0002
Compuesto 18a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMT r)-2'-0,4'-C-metileno-4-W-(isobutiril)-5-metilcitidina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacet¡l)-6-0-(c¡anoet¡l)guanos¡na" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,88 (1H, s a), 7,58-7,18 (20H, m), 6,88-6,80 (4H, m), 5,65 (1H, s), 4,69-4,60 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 6,6Hz), 4,49 (1H, s), 3,81-3,74 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,64 (1H, d, J = 8,1Hz), 3,56 (1H, d, J = 11,1Hz), 3,53 (1H, d, J = 8,1Hz), 3,46 (1H, d, J = 11,1Hz), 3,56-3,40 (1H, m), 3,32-3,20 (1H, m), 3,14-3,00 (1H, m), 1,85-1,12 (6H, m), 1,60 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9Hz), 0,55 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCb) 6155,9 (1P, s).
[Ejemplo 57]
Monómero de oxazafosfolidina 18b.
Figure imgf000042_0001
Compuesto 18bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 18a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 67,86 (1H, s a), 7,56-7,19 (20H, m), 6,88-6,79 (4H, m), 5,69 (1H, s), 4,86-4,76 (1H, m), 4,46 (1H, s), 4,45 (1H, d, J = 7,5Hz), 3,80-3,75 (1H, m), 3,79 (6H, s), 3,74 (1H, d, J = 8,1Hz), 3,69 (1H, d, J = 8,1Hz), 3,51 (1H, d, J = 11,1Hz), 3,44-3,30 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 11,1Hz), 3,29-3,17 (1H, m), 3,11-2,97 (1H, m), 1,86-1,52 (3H, m), 1,64 (3H, s), 1,45-1,10 (3H, m), 1,21 (6H, d, J = 6,6Hz), 0,62 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6158,2 (1P, s).
[Ejemplo 58]
Monómero de oxazafosfolidina 19a.
Figure imgf000042_0002
Compuesto 19a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0,4'-C-metileno-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,71 (1H, s a), 8,16 (1H, s), 7,50-7,17 (21H, m), 7,09-7,01 (3H, m), 6,86-6,79 (4H, m), 6,03 (1H, s), 4,84 (2H, t, J = 6,6Hz), 4,72 (2H, s), 4,68 (1H, d, J = 7,2Hz), 4,55-4,46 (1H, m), 4,50 (1H, s), 3,90 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,77 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,75 (6H, s), 3,51 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,47 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,45-3,21 (2H, m), 3,08 (2H, t, J =6,6Hz), 3,03-2,89 (1H, m), 1,80-1,08 (6H, m), 0,47 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCb) 6 153,2 (1P, s).
[Ejemplo 59]
Monómero de oxazafosfolidina 19b.
Figure imgf000043_0001
Compuesto 19bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 19a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,86 (1H, s a), 8,13 (1H, s), 7,55-7,17 (21H, m), 7,08-6,98 (3H, m), 6,95-6,78 (4H, m), 6,01 (1H, s), 4,86 (2H, t, J = 6,6Hz), 4,82-4,73 (1H, m), 4,70 (2H, s), 4,64 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,49 (1H, s), 3,94 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,89 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,77 (6H, s), 3,46 (2H, s), 3,45-3,30 (1H, m), 3,24-3,12 (1H, m), 3,09 (2H, t, J =6,6Hz), 3,09-2,96 (1H, m), 1,81-1,50 (3H, m), 1,41-1,06 (3H, m), 0,58 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6157,4 (1P, s).
[Ejemplo 60]
Monómero de oxazafosfolidina 20a.
Figure imgf000043_0002
Compuesto 20a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0,4'-C-metileno-5-metiluridina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 67,71 (1H, d, J = 0,9Hz), 7,50-7,17 (20H, m), 6,87-6,80 (4H, m), 5,61 (1H, s), 4,69-4,60 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,41 (1H, s), 3,74 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,64 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,55 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,53 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,46 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,56-3,42 (1H, m), 3,35-3,24 (1H, m), 3,13-3,00 (1H, m), 1,85-1,45 (3H, m), 1,55 (3H, d, J = 0,9Hz), 1,41-1,12 (3H, m), 0,56 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCta) 6155,1 (1P, s).
[Ejemplo 61]
Monómero de oxazafosfolidina 20b.
Figure imgf000044_0001
Compuesto 20bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 20a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,69 (1H, s), 7,56-7,19 (20H, m), 6,88-6,79 (4H, m), 5,66 (1H, s), 4,87-4,77 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,40 (1H, s), 3,78 (6H, s), 3,74 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,68 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,50 (1H, d, J = 10,8Hz), 3.46- 3,32 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 10,8Hz), 3,30-3,19 (1H, m), 3,12-2,98 (1H, m), 1,85-1,56 (3H, m), 1,59 (3H, s), 1.46- 1,12 (3H, m), 0,63 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6158,1 (1P, s).
[Ejemplo 62]
Monómero de oxazafosfolidina 21a.
Figure imgf000044_0002
Compuesto 21a se obtuvo utilizando "5'-0-(DMTr)-2'-0-metoxietil-5-metiluridina" en lugar de "5'-0-(DMTr)-2-W-(fenoxiacetil)-6-0-(cianoetil)guanosina" de una manera similar al compuesto 3a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,62-7,18 (21H, m), 6,84 (4H, d, J = 8,7Hz), 6,07 (1H, d, J = 5,7Hz), 4,86-4,76 (1H, m), 4,63-4,54 (1H, m), 4,20 (1H, t, J = 5,4Hz), 3,95-3,89 (1H, m), 3,78 (6H, s), 3,78-3,71 (2H, m), 3,60-3,48 (2H, m), 3,44­ 3,02 (5H, m), 3,31 (3H, s), 1,88-1,15 (6H, m), 1,35 (3H, s), 0,58 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCls) 6156,3 (1P, s).
[Ejemplo 63]
Monómero de oxazafosfolidina 21b.
Figure imgf000045_0001
Compuesto 21bse obtuvo utilizando IlI-b en lugar de IlI-a de una manera similar al compuesto 21a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 67,71 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,55-7,22 (20H, m), 6,86-6,78 (4H, m), 5,99 (1H, d, J = 3,9Hz), 4,78-4,62 (2H, m), 4,13-4,08 (1H, m), 4,07-4,02 (1H, m), 3,77 (6H, s), 3,77-3,70 (1H, m), 3,65-3,56 (1H, m), 3,52-3,36 (4H, m), 3,33-3,14 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,08-2,94 (1H, m), 1,86-1,72 (1H, m), 1,71-1,55 (2H, m), 1,30 (3H, d, J = 1,2Hz), 1,47-1,16 (3H, m) 0,64 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6155,6 (1P, s).
[Ejemplo 64]
Monómero de oxazafosfolidina 22a.
Figure imgf000045_0002
Compuesto 22ase obtuvo utilizando VII-a en lugar de III-a de una manera similar al compuesto 4a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 67,57 (1H, d, J = 0,9Hz), 7,37-6,94 (20H, m), 6,87-6,78 (4H, m), 6,48 (1H, dd, J = 8,6, 5,7Hz), 5,42 (1H, dd, J = 11,0, 5,1Hz), 4,81-4,71 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 11,0Hz), 3,83 (1H, d, J = 2,1Hz), 3,79 (6H, s), 3,61-3,41 (2H, m), 3,24-3,09 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J = 10,8, 2,4Hz), 3,02 (1H, dd, J = 10,8, 2,4Hz), 2,54-2,44 (1H, m), 2,34-2,22 (1H, m), 1,94-1,79 (1H, m), 1,74-1,56 (1H, m), 1,38 (3H, s), 1,38-1,28 (2H, m); 31P RMN (121,5 MHz, CDCta) 6160,9 (1P, s).
[Ejemplo 65]
Monómero de oxazafosfolidina 22b.
Figure imgf000046_0001
Compuesto 22bse obtuvo utilizando VlI-b en lugar de VlI-a de una manera similar al compuesto 22a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,57 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,43-7,11 (20H, m), 6,85-6,78 (4H, m), 6,48 (1H, dd, J = 7,5, 5,7Hz), 5,58 (1H, dd, J = 11,4, 5,1Hz), 4,82-4,73 (1H, m), 4,17-4,02 (2H, m), 3,78 (6H, s), 3,56-3,40 (3H, m), 3,32 (1H, dd, J = 10,7, 2,4Hz), 3,22-3,07 (1H, m), 2,26-2,04 (2H, m), 1,95-1,81 (1H, m), 1,74-1,56 (1H, m), 1,40 (3H, d, J = 1,5Hz), 1,44-1,34 (2H, m); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6162,2 (1P, s).
[Ejemplo 66]
Monómero de oxazafosfolidina 23a.
Figure imgf000046_0002
Compuesto 23ase obtuvo utilizando IX-a en lugar de III-a de una manera similar al compuesto 4a.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 69,22 (1H, s a), 8,05-7,99 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,41-7,19 (11H, m), 6,87-6,79 (4H, m), 6,37 (1H, dd, J = 8,4, 5,7Hz), 4,88-4,75 (2H, m), 3,86-3,80 (1H, m), 3,79 (6H, s), 3,64-3,49 (2H, m), 3,27-3,12 (3H, m), 2,97 (2H, d, J = 6,6Hz), 2,51-2,41 (1H, m), 2,33-2,20 (1H, m), 2,03-1,75 (2H, m), 1,72-1,59 (1H, m), 1,46-1,36 (1H, m), 1,40 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCls) 6157,5 (1P, s).
[Ejemplo 67]
Monómero de oxazafosfolidina 23b.
Figure imgf000047_0001
Compuesto 23bse obtuvo utilizando IX-b en lugar de IX-a de una manera similar al compuesto 23a.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 68,67 (1H, s a), 8,18-8,11 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,47-7,22 (11H, m), 6,86-6,79 (4H, m), 6,29 (1H, t, J = 6,6Hz), 4,87 (1H, dt, J = 7,5, 5,7Hz), 4,80-4,72 (1H, m), 4,11-4,05 (1H, m), 3,79 (6H, s), 3,67­ 3,47 (2H, m), 3,43 (1H, dd, J = 10,8, 2,7Hz), 3,27 (1H, dd, J = 10,8, 2,4Hz), 3,25-3,13 (1H, m), 3,07-2,99 (2H, m), 2,19­ 2,12 (2H, m), 2,03-1,62 (3H, m), 1,46-1,30 (1H, m), 1,41 (3H, s); 31P RMN (121,5 MHz, CDCla) 6158,1 (1P, s).
[Ejemplo 68]
Monómero de oxazafosfolidina 24a.
Figure imgf000047_0002
Compuesto 24ase obtuvo utilizando XIII-a en lugar de III-a de una manera similar al compuesto 4a.
1H RMN (600 MHz, CDCla) 67,76 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,40 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,32-7,23 (10H, m), 6,85 (4H, d, J = 8,4Hz), 6,41 (1H, dd, J = 8,4, 5,4Hz), 4,94 (1H, dd, J = 12,3, 5,4Hz), 4,84-4,79 (1H, m), 4,03-4,01 (1H, m), 3,79 (6H, s), 3,59-3,53 (1H, m), 3,52-3,44 (2H, m), 3,41 (1H, dd, J = 14,7, 7,2Hz), 3,37-3,30 (2H, m), 3,13 (1H, ddd, J = 19,3, 10,3, 4,1Hz), 2,50-2,44 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,35-2,29 (1H, m), 1,91-1,72 (2H, m), 1,64-1,59 (1H, m), 1,40 (3H, s), 1,12-1,05 (1H, m); 31P RMN (243,0 MHz, CDCta) 6154,2 (1P, s).
Procedim iento general para la síntesis de olíaos guirales:
La síntesis automatizada en fase sólida de oligos quirales se realizó de acuerdo con los ciclos mostrados en la Tabla 1. Después de la síntesis, la resina se trató con una solución acuosa de NH3 al 25% (1 mL) durante 12 ha 55 grados C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la resina se eliminó mediante filtración con membrana. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en H2O (3 mL) y se analizó mediante RP-UPLC-MS con un gradiente lineal de acetonitrilo (0-50%/30 min) en tampón de acetato de trietilamonio 0,1 M (pH 7,0) a 50 grados C a un caudal de 0,3 mL/min.
Tabla. 1
etapa operación reactivos y disolvente volumen espera
1 destritilación 3% DCA/DCM 1,6 mL 20 s
2 acoplamiento monómero 0,1 M/MeCN 1 M 0,5 mL 5 min
3 rematado Ac2O/THF-piridina 16% /THF 0,5 mL 30 s
4 oxidación / urización CSO/MeCN 0,5 M o MeCN 0,1 M 0,5 mL 90 s
[Ejemplo Comparativo 1]
Figure imgf000048_0001
El Compuesto 25, anterior, que representa un monómero convencional, se utilizó para producir oligos. La Figura 2 muestra una tabla de productos obtenidos mediante el Ejemplo Comparativo 1.
Análisis
Los monómeros de los ejemplos de trabajo fueron químicamente estables. El rendimiento aislado de los monómeros fue superior al 80%, superior al del método convencional.
Los autores de la invención sintetizaron derivados de oligonucleótidos utilizando los reactivos quirales de los ejemplos de trabajo anteriores basados en el segundo procedimiento general y los monómeros de los ejemplos de trabajo anteriores basados en el primer procedimiento general. Como se muestra en la Figura 2, el monómero convencional provoca productos de desprotección incompletos, productos secundarios y secuencias de fallo. Por otro lado, el método de la invención provoca pocos productos de desprotección incompletos y pocos productos secundarios, aunque provoca secuencias de fallo como se muestra en la Figura 1. Es obvio que el método de la invención puede disminuir los productos de desprotección incompletos. y productos secundarios. Fue fácil aislar los derivados de oligonucleótidos diana, porque la presente invención puede reducir los productos indeseables.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un reactivo quiral o una sal del mismo, teniendo el reactivo quiral la siguiente fórmula química (I),
Figure imgf000049_0001
en donde G1 es un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), G2 es un grupo nitro, un grupo ciano, o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), o tanto G1 como G2 se toman juntos para formar un grupo de fórmula (IV),
Figure imgf000049_0002
en donde G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3,
G31
-¿ -S i— G32 (Mí)
G33
en donde G31 a G33 son independientemente grupo alquilo C1-4, grupo alcoxi C1-4, grupo arilo C6-14, grupo aralquilo C7-14, grupo alquil C1-4 arilo C6-14, grupo alcoxi C1-4 arilo C6-14 o grupo aril C6-14 alquilo C1-4,
Figure imgf000049_0003
en donde G41 a G46 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3,
Figure imgf000049_0004
en donde G51 a G53 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3oxi y
G3 y G4 se toman juntos para formar un anillo que contiene heteroátomos que tiene de 3 a 16 átomos de carbono.
2. El reactivo quiral o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el reactivo quiral tiene la siguiente fórmula química (I'),
Figure imgf000050_0001
3. El reactivo quiral o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2,
en donde cada uno de G1 y G2 es un grupo de fórmula (II), en donde G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3; o
en donde cada uno de G1 y G2 es un grupo de fórmula (II), en donde cada uno de G21 a G23 es un átomo de hidrógeno; o
en donde G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (II), en donde G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3; o
en donde G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (II), en donde cada uno de G21 y G22 es un átomo de hidrógeno y G23 es un grupo nitro; o
en donde G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (III), y G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-14, un grupo alquil C1-4 arilo C6-14, un grupo alcoxi C1-4 arilo C6-14 o un grupo aril C6-14 alquilo C1-4; o
en donde G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (III), y G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4, un grupo arilo C6, un grupo aralquilo C7-10, un grupo alquil C1-4 arilo C6, un grupo alcoxi C1-4 arilo C6 o un grupo aril C6 alquilo C1-4; o
en donde G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (III), en donde G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4 o un grupo arilo C6; o
en donde G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (III), en donde G31 a G33 son independientemente un grupo alquilo C1-4; o
en donde G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (III), en donde G31 y G33 son un grupo arilo C6 y G32 es un grupo alquilo C1-4; o
en donde G1 y G2 se toman juntos para formar un grupo de fórmula (IV), en donde G41 a G46 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3; o
en donde G1 y G2 se toman juntos para formar un grupo de fórmula (IV), en donde cada uno de G41 a G46 es un átomo de hidrógeno; o
en donde G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (V), en donde G51 a G53 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi; o
en donde G1 es un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo de fórmula (V), en donde cada uno de G51 y G53 es un átomo de hidrógeno y G53 es un grupo 4-metilo.
4. El reactivo quiral o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el reactivo quiral está representado por III-a, III-b, Va, VII-a, VII-b, IX-a, IX-b, XI- a, XIII-a o XIII-b:
Figure imgf000051_0001
5. Un derivado de nucleósido 3'-fosforamidita que está representado por la fórmula (Va) o (Vb),
Figure imgf000051_0002
en donde G1 es un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), G2 es un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), o tanto G1 como G2 se toman juntos para formar un grupo de fórmula (IV),
en donde G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3,
Figure imgf000052_0001
en donde G31 a G33 son independientemente grupo alquilo C1-4, grupo alcoxi C1-4, grupo arilo C6-14, grupo aralquilo C7-14, grupo alquil C1-4 arilo C6-14, grupo alcoxi C1-4 arilo C6-14 o grupo aril C6-14 alquilo C1-4,
Figure imgf000052_0002
en donde G41 a G46 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3,
Figure imgf000052_0003
en donde G51 a G53 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-3 o un grupo alquil C1-3oxi,
G3 y G4 se toman juntos para formar un anillo que contiene heteroátomos que tiene de 3 a 16 átomos de carbono, G5 es un grupo protector de un grupo hidroxilo,
R2 es hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3 , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRb, en donde Rb es un resto de bloqueo,
Y1 es O, NRd, S o Se,
Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re),
Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2- o un catión que es Na+, Li+ o K+,
Y2 es O, S o NRd, en donde Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido o carbamato,
R3 es un grupo representado por -CH2-, -(CH2)2-, -CH2NH- o -CH2N(CH3)-, y
Bs es un grupo seleccionado de los grupos representados por las siguientes fórmulas (VI) a (XI) o derivados de las mismas.
Figure imgf000053_0001
6. El derivado de nucleósido 3'-fosforamidita de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el derivado de nucleósido 3'-fosforamidita está representado por la fórmula (Va') o (Vb').
Figure imgf000053_0002
7. El derivado de nucleósido 3'-fosforamidita de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el derivado de nucleósido 3'-fosforamidita está representado por la fórmula 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11 b,12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 20a, 20b, 21a, 21b, 22a, 22b, 23a, 23b o 24a,
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000065_0001
en donde DMTr representa un grupo 4,4'-dimetoxitritilo y TOM representa un grupo triisopropiisiloximetilo.
8. Un método para la síntesis de derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados, que comprende las etapas de:
hacer reaccionar una molécula que comprende un resto H-fosfonato aquiral, un reactivo quiral o una sal del mismo para formar un monómero de un derivado de nucleósido 3'-fosforamidita,
hacer reaccionar el monómero y un nucleósido para formar un compuesto intermedio condensado; y
convertir el compuesto intermedio condensado en el ácido nucleico que comprende un resto X-fosfonato quiral, en donde el reactivo quiral tiene la siguiente fórmula química (I),
Figure imgf000065_0002
en donde G1 es un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo de fórmula (II), (III) o (V), G2 es un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo de fórmula (Il), (III) o (V), o tanto G1 como G2 se toman juntos para formar un grupo de fórmula (IV),
Figure imgf000065_0003
en donde G21 a G23 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3,
G31
r^-Sí— G32 (ni)
l
G33
en donde G31 a G33 son independientemente grupo alquilo C1-4 o grupo arilo Ca-14, grupo alcoxi C1-4, grupo arilo Ca-14, grupo aralquilo C7-14, grupo alquil C1-4 arilo Ca-14, grupo alcoxi C1-4 arilo Ca-14 o grupo aril Ca-14 alquilo C1-4,
Figure imgf000066_0001
en donde G41 a G46 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-3,
Figure imgf000066_0002
en donde G51 a G53 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3oxi y
G3 y G4 se toman juntos para formar un anillo que contiene heteroátomos que tiene de 3 a 16 átomos de carbono.
9. El método para la síntesis de derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el reactivo quiral tiene la siguiente fórmula química (I').
Figure imgf000066_0003
10. El método para la síntesis de un derivado de oligonucleótido modificado con átomo de fósforo estereocontrolado de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el reactivo quiral está representado por III-a, III-b, Va, VII-a, VII-b, IX-a, IX-b, XI- a, XIII-a o XIII-b:
Figure imgf000066_0004
Figure imgf000067_0001
11. Un método para la síntesis de derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados, que comprende las etapas de:
hacer reaccionar un derivado de nucleósido 3'-fosforamidita que está representado por la fórmula (Va) o (Vb) de acuerdo con la reivindicación 5, con un reactivo de activación y un nucleósido para formar un compuesto intermedio condensado; y convertir el compuesto intermedio condensado en el ácido nucleico que comprende un resto X-fosfonato quiral.
Figure imgf000067_0002
12. El método para la síntesis de derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el derivado de nucleósido 3'-fosforamidita está representado por la fórmula (Va') o (Vb') de acuerdo con la reivindicación 6.
Figure imgf000068_0001
13. El método para la síntesis de derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el derivado de nucleósido 3'-fosforamidita está representado por la fórmula 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 20a, 20b, 21a, 21b, 22a, 22b, 23a, 23b o 24a,
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
en donde DMTr representa un grupo 4,4'-dimetoxitritilo y TOM representa un grupo triisopropiisiloximetilo.
14. El reactivo quiral o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde G1 es un átomo de hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (III), en donde G31 y G33 son un grupo arilo C6 y G32 es un grupo alquilo C1-4.
15. El reactivo quiral o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, en donde G32 es metilo.
16. El reactivo quiral o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el reactivo quiral es
Figure imgf000079_0002
17. El derivado de nucleósido 3'-fosforamidita de la reivindicación 6, en donde:
G1 es hidrógeno, G2 es un grupo de fórmula (III):
Figure imgf000079_0003
en donde G31 a G33 son independientemente grupo alquilo C1-4, grupo alcoxi C1-4, grupo arilo C6-14, grupo aralquilo C7-14, grupo alquil C1-4 arilo C6-14, grupo alcoxi C1-4 arilo C6-14 o grupo aril C6-14 alquilo C1-4.
18. El derivado de nucleósido 3'-fosforamidita de la reivindicación 17, en donde G31 y G33 son grupos arilo C6 y G32 es un grupo alquilo C1-4,
R2 es hidrógeno, -OH, halógeno u -ORb, en donde Rb es un resto de bloqueo, y
Bs es un grupo seleccionado de los grupos representados por las siguientes fórmulas (VI) a (XI) o derivados de las mismas,
Figure imgf000080_0001
en donde un derivado se selecciona de:
Figure imgf000080_0002
en donde cada uno de R8 a R10 es independientemente alquilo C1-10, arilo C6-C10, aralquilo C6-C10 o aril C6-Ciooxialquilo.
19. El derivado de nucleósido 3'-fosforamidita de la reivindicación 6, 17 o 18, en donde G31 y G33 son fenilo y G32 es metilo.
20. El método para la síntesis de un derivado de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el el reactivo quiral es un reactivo quiral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16.
21. El método para la síntesis de derivados de oligonucleótidos modificados con átomos de fósforo estereocontrolados de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el derivado de nucleósido 3'-fosforamidita es un derivado de nucleósido 3'-fosforamidito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-19.
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