ES2895918T3 - Composiciones farmacéuticas orales de dabigatrán etexilato - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende una mezcla de al menos dos tipos de partículas, en la que a) el primer tipo de partículas comprenden dabigatrán etexilato mesilato y que está libre de ácidos; y b) el segundo tipo de partículas comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable y en la que al menos un tipo de partículas están recubiertas con una capa de recubrimiento protectora y en la que la composición comprende desde el 0,01 % en peso hasta el 90 % en paso de dabigatrán etexilato mesilato, basándose en el peso total de la composición.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas orales de dabigatrán etexilato
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden dabigatrán etexilato mesilato.
Antecedentes de la invención
La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca más común que está caracterizada por un ritmo cardiaco anómalo. Se considera que es una causa común de latidos cardiacos irregulares y puede provocar accidentes cerebrovasculares y otros acontecimientos embólicos sistémicos, conduciendo eventualmente a la muerte. Se ha observado que la incidencia de fibrilación auricular aumenta con la edad y casi el 6 % de los individuos mayores de 65 años de edad están afectados, mientras que la prevalencia es de aproximadamente el 8 % en individuos con más de 80 años de edad. La falta de contracciones cardiacas organizadas en la fibrilación auricular da como resultado generalmente algo de sangre estancada en la aurícula izquierda o la orejuela auricular izquierda. Esta falta de movimiento de la sangre conduce a la formación de trombos o a la coagulación sanguínea. Por tanto, los pacientes con fibrilación auricular corren un mayor riesgo de desarrollar coágulos, lo que aumenta el riesgo de desarrollar accidente cerebrovascular y otros acontecimientos embólicos sistémicos. Puesto que la consecuencia del accidente cerebrovascular o la embolia sistémica es devastadora, un objetivo principal de la terapia para la fibrilación auricular es reducir el riesgo de formación de trombos arteriales y tromboembolia. Se usan principalmente anticoagulantes tales como warfarina en caso de fibrilación auricular junto con otros medicamentos tales como beta-bloqueantes y bloqueantes de canales de calcio o algunos métodos no invasivos de control del ritmo. Aunque se ha mostrado que la terapia anticoagulante con warfarina reduce significativamente la incidencia de accidente cerebrovascular o embolia sistémica, se encuentra que su uso es complicado debido a múltiples interacciones con la dieta y fármacos, posibilidades de hemorragia que son difíciles de controlar, la necesidad de frecuente monitorización en el laboratorio, etc. Por tanto, es necesario el uso de un anticoagulante seguro y eficaz más nuevo.
Los inhibidores directos de trombina son otra clase de anticoagulantes que actúan inhibiendo directamente la enzima trombina y se espera que sustituyan a la heparina (y derivados) ya la warfarina en diversas situaciones clínicas. La trombina, una proteína serina proteasa formada por escisión catalítica de protrombina, convierte el fibrinógeno soluble en hebras insolubles de fibrina y cataliza además muchas otras reacciones relacionadas con la coagulación. Los inhibidores directos de trombina inhiben trombina incluyendo trombina unida a fibrina, delimitando de ese modo el crecimiento de trombos, proporcionan respuestas anticoagulantes predecibles debido a que no se unen a proteínas plasmáticas y no tienen interacciones farmacológicas. Dependiendo de su interacción con la molécula de trombina, existen tipos bivalentes así como univalentes de inhibidores directos de trombina, siendo algunos de uso clínico, mientras que otros están en desarrollo clínico.
El dabigatrán es un potente inhibidor directo de trombina, reversible, univalente. Reduce el riesgo de desarrollar accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. También es útil en la prevención primaria de acontecimientos tromboembólicos venosos en pacientes adultos que se han sometido a cirugía de artroplastia total de rodilla o cirugía de artroplastia total de cadera programada. El dabigatrán inhibe la agregación plaquetaria inducida por la trombina, la trombina libre y la trombina unida a fibrina. El dabigatrán se dio a conocer por primera vez en el documento WO98/37075, que reivindicaba compuestos con un efecto inhibidor de trombina y el efecto de prolongación del tiempo de trombina, con el nombre de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amidas del ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]aminometil]bencimidazol-5-ilcarboxílico.
Actualmente el dabigatrán está disponible como dabigatrán etexilato mesilato (DEM) con el nombre comercial Pradaxa® de Boehringer Ingelheim como cápsulas orales de liberación inmediata con concentraciones de 75 mg y 110 mg (en Europa) y 75 mg y 150 mg (en los Estados Unidos) para administrarse dos veces al día. DEM es una forma de sal del profármaco dabigatrán etexilato que tras la administración oral se absorbe y se convierte en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en el hígado. DEM es un polvo no higroscópico de color blanco amarillento a amarillo que existe en dos formas polimórficas anhidras, forma I y II, que se describen en el documento WO 2005/028468. La solubilidad acuosa de DEM depende fuertemente del pH con una solubilidad bastante alta en medios ácidos y una solubilidad muy escasa en medios neutros y básicos mientras que la solubilidad en agua es de 1,8 mg/ml. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de dabigatrán etexilato es de aproximadamente el 3-7 % y la semivida de eliminación es de 12-17 horas. DEM es un fármaco de la clase II de BCS, lo que indica escasa solubilidad acuosa pero buena permeabilidad de membrana. DEM es estable en estado sólido y no es sensible a la irradiación con luz pero experimenta predominantemente degradación mediante rutas hidrolíticas en presencia de humedad. También es sensible a ácidos.
Debido a estas propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de DEM, se han realizado algunos intentos de proporcionar composiciones de DEM que sean estables y/o proporcionen liberación y biodisponibilidad in vitro deseables.
La solicitud de patente estadounidense 2006/0183779A1 describe composiciones farmacéuticas de DEM para la administración oral en forma de microgránulos que comprenden (a) material de núcleo sustancialmente esférico compuesto por uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua de > 1 g/250 ml a 20 °C tal como ácido tartárico; y (b) una capa de sustancia activa que contiene uno o más aglutinantes y opcionalmente un agente de separación, que encierra dicho material de núcleo. La capa de agente de separación o capa aislante separa el núcleo de ácido de la capa que contiene la sustancia activa. La capa de sustancia activa puede estar encerrada a su vez en un recubrimiento que aumenta la resistencia a la abrasión y el término de caducidad de los microgránulos. Tales microgránulos en capas se llenan más tarde en cápsulas duras. Sin embargo, el procedimiento de preparación de los microgránulos en capas es complicado, lleva mucho tiempo y es poco económico.
La solicitud de patente estadounidense 2005/0038077 da a conocer un comprimido que comprende dabigatrán etexilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua de > 1 g/250 ml a 20 °C y un excipiente o una carga farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, debido a la presencia de un ácido orgánico en contacto estrecho con el principio activo en una composición de comprimido si no se emprende ninguna etapa especial para separar el uno del otro, puede hacer que el principio activo sea altamente susceptible a hidrólisis en presencia de humedad.
El documento de patente WO 2012/001156 A2 da a conocer una composición estable de microgránulos que comprende un núcleo que comprende ácido (tartárico) con una capa aislante, denominada como “microgránulo aislado” y una capa que comprende el dabigatrán etexilato activo, en particular dabigatrán etexilato mesilato.
Los intentos anteriores sólo proporcionaron composiciones de DEM, que son o bien tediosas o requieren mucha tecnología para prepararse o no es probable que permanezcan estables a lo largo del término de caducidad del producto. Por tanto, existe la necesidad de preparar composiciones alternativas de dabigatrán etexilato que sean estables, fáciles o convenientes de preparar, y proporcionen la liberación y la biodisponibilidad in vitro deseadas. Los presentes inventores tras experimentación rigurosa proporcionan composiciones orales de dabigatrán etexilato que comprenden una mezcla de al menos dos tipos de partículas y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en las que a) el primer tipo de partículas comprenden el agente activo; b) el segundo tipo de partículas comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable; y al menos un tipo de partículas están recubiertas con una capa de recubrimiento protectora. Tales composiciones son química y polimórficamente estables, proporcionan rendimientos in vitro e in vivo deseados y pueden prepararse mediante un procedimiento sencillo, no tedioso y rentable. En particular, las composiciones de la presente invención proporcionan una disolución rápida particularmente en puntos de tiempo anteriores en comparación con una formulación que tiene un tipo de partículas/microgránulos. Tal disolución más rápida en puntos de tiempo anteriores puede garantizar la disponibilidad de más cantidad de principio activo especialmente cuando (a) la absorción del principio activo es rápida con Tmáx más rápido (~ 45 minutos - 1 hora), (b) está implicada una bioactivación significativa y (c) absorción insignificante y variable a mayor pH.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona, en uno de sus aspectos, composiciones farmacéuticas, preferiblemente para la administración oral, que comprenden una mezcla de al menos dos tipos de partículas y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en las que a) el primer tipo de partículas comprenden dabigatrán etexilato mesilato en forma de polimorfos, solvatos o hidratos del mismo; y b) el segundo tipo de partículas comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones.
En una realización particular, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, preferiblemente para la administración oral, que comprenden una mezcla de al menos dos tipos de partículas y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en las que a) el primer tipo de partículas comprenden dabigatrán etexilato mesilato en forma de polimorfos, solvatos o hidratos del mismo; b) el segundo tipo de partículas comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable; y c) al menos un tipo de partículas están recubiertas con una capa de recubrimiento protectora.
Las composiciones de la presente invención son estables, fáciles de preparar y proporcionan la liberación in vitro deseada del principio activo.
El primer tipo de partículas presentes en la composición de la presente invención, comprenden dabigatrán etexilato mesilato. Puede usarse dabigatrán etexilato mesilato en las composiciones de la presente invención en forma de polimorfos, solvatos, hidratos del mismo. En una realización, la cantidad de dabigatrán etexilato (expresado como dabigatrán etexilato mesilato) en la composición puede variar entre aproximadamente el 0,01 % en peso y aproximadamente el 90 % en peso, basándose en el peso total de la composición. En otra realización, la cantidad de dabigatrán etexilato en la composición puede variar entre aproximadamente el 0,02 % en peso y aproximadamente el 85 % en peso, basándose en el peso total de la composición. En aún otra realización, la cantidad de dabigatrán etexilato en la composición puede variar entre aproximadamente el 0,05 % en peso y aproximadamente el 80 % en peso, basándose en el peso total de la composición.
En una realización, las composiciones de la presente invención pueden estar en forma de formas de dosis unitaria que comprenden desde 50 mg hasta 200 mg de dabigatrán etexilato mesilato, preferiblemente desde 75 mg hasta 150 mg, más preferiblemente 75 mg, 110 mg o 150 mg.
Se usa dabigatrán etexilato en forma de la sal de mesilato, es decir dabigatrán etexilato mesilato.
En una realización particular de la presente invención, se usa dabigatrán etexilato en forma de la forma polimórfica I de dabigatrán etexilato mesilato (tal como se describe en el documento WO 2005/028468).
En otra realización particular de la presente invención, se usa dabigatrán etexilato en forma de la forma polimórfica II de dabigatrán etexilato mesilato (tal como se describe en el documento WO 2005/028468).
La composición farmacéutica oral de la presente invención comprende una mezcla de al menos dos tipos de partículas y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo un primer tipo de partículas dabigatrán etexilato mesilato y comprendiendo un segundo tipo de partículas al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones.
El primer tipo de partículas que comprenden dabigatrán etexilato mesilato está libre de ácidos orgánicos e inorgánicos.
En una realización preferida de la presente invención, el primer tipo de partículas que comprenden dabigatrán etexilato mesilato en forma de polimorfos, solvatos o hidratos del mismo, también comprenden al menos un excipiente farmacéutico.
En una realización más preferida de la presente invención, dicho primer tipo de partículas que comprenden dabigatrán etexilato mesilato en forma de polimorfos, solvatos o hidratos del mismo, también comprenden uno o más excipientes seleccionados del grupo que consisten en aglutinantes, diluyentes y/o lubricantes.
En una realización particular, dicho primer tipo de partículas comprenden al menos un aglutinante, preferiblemente celulosa microcristalina.
En otra realización particular, dicho primer tipo de partículas comprenden al menos un disgregante, seleccionado preferiblemente de croscarmelosa sódica o crospovidona.
En otra realización particular, dicho primer tipo de partículas comprenden al menos un diluyente, seleccionado preferiblemente de manitol o lactosa.
En otra realización particular, dicho primer tipo de partículas comprenden al menos un aglutinante, preferiblemente celulosa microcristalina, un disgregante, seleccionado preferiblemente de croscarmelosa sódica o crospovidona y un diluyente, seleccionado preferiblemente de manitol o lactosa.
En otra realización preferida de la presente invención, el segundo tipo de partículas que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable está libre de dabigatrán etexilato.
En una realización más preferida de la presente invención, el primer tipo de partículas que comprenden dabigatrán etexilato está libre de ácidos y el segundo tipo de partículas que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable está libre de dabigatrán etexilato.
En otra realización preferida de la presente invención, el segundo tipo de partículas comprenden ácido tartárico, preferiblemente en forma de microgránulos con un tamaño de partícula de entre 100 y 900 micrómetros, más preferiblemente entre 400 y 700 micrómetros.
Un ácido es una sustancia que libera iones de hidrógeno y disminuye el pH de una disolución acuosa.
Los ácidos orgánicos que pueden emplearse en la presente composición incluyen, pero no se limitan a, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares o combinaciones de los mismos incluyendo los hidratos y las sales de ácido de los mismos.
En una realización, el ácido orgánico está presente en la composición de la presente invención en una cantidad de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 95 % en peso de la composición. En otra realización, el ácido orgánico está presente en la composición de la presente invención en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 90 % en peso de la composición. En una realización adicional, el ácido orgánico está presente en la composición de la presente invención en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 85 % en peso de la composición.
En una realización, al menos el 90 % en peso, preferiblemente al menos el 95 % en peso, más preferiblemente al menos el 99 % en peso y todavía más preferiblemente el 100 % en peso del ácido orgánico presente en la composición está contenido en el segundo tipo de partículas que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, añadiéndose el resto (si lo hubiera) del ácido orgánico como parte de los excipientes.
Además, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención comprenden una mezcla de al menos dos tipos de partículas y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en las que opcionalmente al menos un tipo de partículas están recubiertas con una capa de recubrimiento protectora. En una realización, el primer tipo de partículas están recubiertas con una capa de recubrimiento protectora. En otra realización, el segundo tipo de partículas están recubiertas con una capa de recubrimiento protectora. Aún en otra realización, los tipos primero y el segundo de partículas están recubiertas con una capa de recubrimiento protectora.
El término “capa de recubrimiento protectora” tal como se usa en el presente documento, pretende significar una capa de un material polimérico o no polimérico dispuesto sobre la superficie de un núcleo de partícula con el fin de evitar el contacto directo del núcleo de partícula con su entorno.
En una realización, la capa de recubrimiento protectora está formada por un agente farmacéuticamente aceptable polimérico o no polimérico o cualquier combinación del mismo.
Los agentes farmacéuticamente aceptables poliméricos usados para la capa de recubrimiento protectora incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa, derivados, polímeros y copolímeros de vinilo, gomas, polímeros, copolímeros, ésteres de ácido acrílico o metacrílico o derivados de los mismos, y similares o combinaciones de los mismos. Los derivados de celulosa que pueden emplearse, incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, carboxi-etilcelulosa, carboximetil-hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcarboximetilcelulosa, hidroxietil-metilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, carboximetil-sulfoetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y similares o combinaciones de las mismas. Los derivados de vinilo, polímeros y copolímeros de los mismos que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a copolímeros de vinilpirrolidona, copolímeros de poli(alcohol vinílico) (Kollicoat IR), polivinilpirrolidona o combinaciones de los mismos. Las gomas que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, alginatos, goma guar, goma garrofín, carragenanos, pectina, goma xantana, goma gellan, maltodextrina, galactomanano, goma karaya, y similares, o combinaciones. Los polímeros, copolímeros, ésteres de ácido acrílico o metacrílico o derivados de los mismos, que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, a) copolímero formado a partir de monómeros seleccionados de ácido metacrílico, ésteres del ácido metacrílico, ácido acrílico y ésteres del ácido acrílico, b) copolímero formado a partir de monómeros seleccionados de metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) y metacrilato de metilo, c) copolímero formado a partir de monómeros seleccionados de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de etilo o d) copolímeros de acrilato y metacrilatos con/sin grupo amonio cuaternario en combinación con carboximetilcelulosa sódica, por ejemplo los disponibles de Rohm GmbH con la marca comercial Eudragit® como Eudragit EPO (copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo; copolímero de metacrilato butilado básico), Eudragit RL y RS (copolímero de metacrilato de trimetilamonioetilo), Eudragit NE30D y Eudragit NE40D (copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo), Eudragit RD 100 (copolímero de metacrilato de amonio con carboximetilcelulosa sódica); o similares o cualquier combinación de los mismos.
Los agentes farmacéuticamente aceptables no poliméricos usados para la capa de recubrimiento protectora incluyen, pero no se limitan a ácidos grasos C8-C22, alcoholes grasos C8-C22, grasas, en particular mono, di o triésteres de glicerol y ácidos grasos C8-C22, ceras, y similares, o combinaciones de los mismos. Los ácidos grasos que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, ácido decenoico, ácido docosanoico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido mirístico, aceite de palmiste hidrogenado, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, aceite de salvado de arroz hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, y similares, y mezclas de los mismos. Los alcoholes monohidroxilados de cadena larga que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, alcohol estearílico y mezclas de los mismos. Las ceras que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, cera de espermaceti, cera de carnauba, cera de Japón, cera de mirica, cera de lino, cera de abejas, cera de China, cera de goma laca, cera de lanolina, cera de caña de azúcar, cera candelilla, cera de parafina, cera microcristalina, cera de vaselina, Carbowax, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, dipalmitato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, trilaurato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, monodecenoato de glicerilo, didecenoato de glicerilo, tridecenoato de glicerilo, behenato de glicerilo y similares o mezclas de los mismos.
En una realización adicional, además de agente farmacéuticamente aceptable polimérico o no polimérico o cualquier combinación del mismo, la capa de recubrimiento protectora puede comprender además opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como, pero sin limitarse a, plastificante, agente antiadherente, pigmento, y similares, o combinaciones de los mismos. Un plastificante que puede emplearse incluye, pero no se limita a, citrato de trietilo, citrato de acetil-trietilo, propilenglicol, polietilenglicol, citrato de acetil-tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerina, triacetina, ésteres de ftalato (por ejemplo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo), aceite de ricino, sorbitol y sebacato de dibutilo o una combinación de los mismos. Un agente antiadherente que puede emplearse incluye, pero no se limita a, talco o monoestearato de glicerilo. Puede emplearse un pigmento tal como, pero sin limitarse a, dióxido de titanio, óxido de hierro, o una mezcla de los mismos.
La capa de recubrimiento protectora puede aplicarse opcionalmente sobre al menos un tipo de partículas de la presente invención. Por ejemplo, la capa de recubrimiento protectora se aplica sobre el primer tipo de partículas que comprenden dabigatrán etexilato mesilato en forma de polimorfos, solvatos o hidratos del mismo.
En una realización preferida de la presente invención, la capa de recubrimiento protectora se recubre sobre el segundo tipo de partículas que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, dicha capa de recubrimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa y talco.
En otra realización, se recubren ambas partículas con dicha capa de recubrimiento protectora.
La capa de recubrimiento protectora se aplica sobre al menos un tipo de partículas de la presente invención en cualquier equipo adecuado en el que pueda lograrse el recubrimiento, tal como, pero sin limitarse a, paila de recubrimiento, aparato de recubrimiento de película convencional o un aparato de lecho fluidizado, o similares. Además, en una realización, la capa de recubrimiento protectora puede aplicarse a partir de una disolución o dispersión acuosa u orgánica. En otra realización, las partículas que van a recubrirse con la capa de recubrimiento protectora pueden recubrirse hasta un aumento de peso de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 50 % en peso.
En una realización, con el fin de reducir cualquier daño a la capa de recubrimiento protectora durante la transferencia al interior de cápsulas, las partículas recubiertas con la capa de recubrimiento protectora pueden recubrirse con sellado adicionalmente con agentes de formación de película farmacéuticamente aceptables convencionales que pueden combinarse opcionalmente con plastificantes o pigmentos. Los agentes de formación de película adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, polímeros, copolímeros o ésteres de ácido acrílico y metacrílico, y similares o combinaciones de los mismos. Los plastificantes o pigmentos mencionados anteriormente pueden usarse opcionalmente con los agentes de formación de película.
Las composiciones de la presente invención comprenden una mezcla de al menos dos tipos de partículas y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, el primer tipo de partículas que comprenden dabigatrán etexilato mesilato pueden comprender además opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el segundo tipo de partículas que comprenden al menos un ácido orgánico, pueden comprender además opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Aún en otra realización, al menos dos tipos de partículas que están presentes en la composición farmacéutica comprenden además opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden incorporarse en la composición de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, disgregantes, diluyentes, tensioactivos, deslizantes, lubricantes, y similares o combinaciones de los mismos.
El término “disgregante” tal como se usa en el presente documento pretende significar un compuesto usado en formulaciones de dosificación sólidas para promover la ruptura de la masa sólida para dar partículas más pequeñas que se dispersan o disuelven más fácilmente. Los disgregantes a modo de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, almidón natural, modificado o pregelatinizado, almidones modificados (tales como glicolato sódico de almidón) y almidones parcialmente pregelatinizados (tales como Starch 1500), polivinilpirrolidona, crospovidona, croscarmelosa sódica, arcillas de silicato de calcio, tales como bentonita, celulosa microcristalina, gomas tales como agar, guar, garrofín, karaya, pectina, tragacanto, alginatos, resinas de intercambio iónico (tales como Polacrilin potassium, Polacrilex) Neusilin, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución y similares, combinaciones de los mismos y otros de tales materiales conocidos por los expertos habituales en la técnica.
El término “aglutinantes” tal como se usa en el presente documento pretende significar sustancias usadas para provocar la adhesión de partículas de polvo en granulaciones. Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a celulosas tales como celulosa microcristalina, celulosas modificadas (tales como hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, hidroxipropilcelulosa (o HPC), hidroxipropil-metilcelulosa (o HPMC o hipromelosa), hidroxietilcelulosa, hidroxietil-metilcelulosa, etilcelulosa, goma de celulosa, goma xantana, azúcares (tales como sacarosa, glucosa, amilosa, maltodextrina, dextrosa y similares), almidones tales como almidón de maíz o de patata, almidones parcialmente pregelatinizados (tales como Starch 1500), poli(acetato de vinilo) (Kollicoat SR), copolímero de injerto de poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol (Kollicoat IR), copovidona, polivinilpirrolidona reticulada, polímero de ácido acrílico (Carbopol), poloxámero, policarbófilo, poli(óxido de etileno), polietilenglicol, y similares, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por los expertos habituales en la técnica.
El término “diluyente” o “carga” tal como se usa en el presente documento pretende significar sustancias inertes usadas como cargas para crear la masa, las propiedades de flujo y las características de compresión deseadas en la preparación de formulaciones de dosificación sólidas. Los ejemplos de diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a celulosa microcristalina, celulosas microcristalinas coprocesadas (tales como Avicel Cl-611, Avicel RC-581, Avicel RC591, Avicel CE, Avicel DG, Avicel HFE), lactosa, sacarosa, xilitol, manitol, maltosa, polioles, fructosa, goma guar, sorbitol, hidróxido de magnesio, fosfato de calcio dibásico, caolín, sulfato de calcio, carragenanos, quitosano, ácido pectínico, alginato de sodio, silicato de aluminio y magnesio, carbonato de calcio y similares, combinaciones de los mismos y otros de tales materiales conocidos por los expertos habituales en la técnica.
El término “lubricante” tal como se usa en el presente documento pretende significar sustancias usadas en formulaciones de dosificación sólidas para reducir la fricción durante la compresión de la dosificación sólida. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, talco, aceite mineral y estearilfumarato de sodio, combinaciones de los mismos y otros de tales materiales conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Las composiciones de comprimido de la invención también pueden incluir un deslizante. El término “deslizante” tal como se usa en el presente documento pretende significar agentes usados en formulaciones de dosificación sólidas para mejorar las propiedades de flujo durante la compresión del comprimido y para producir un efecto antiapelmazante. Tales compuestos incluyen, pero sin limitarse a, sílice coloidal, gel de sílice, sílice precipitada, silicato de calcio, silicato de magnesio, almidón de maíz, talco, combinaciones de los mismos y otros de tales materiales conocidos por los expertos habituales en la técnica.
El término “tensioactivo” tal como se usa en el presente documento pretende significar sustancias usadas para reducir la tensión superficial de las disoluciones acuosas que las comprenden. Los ejemplos de tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, docusato de sodio, monooleato de glicerilo, alquil éter de polietileno, éster de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitano, laurilsulfato de sodio, ácido sórbico, éster de ácidos grasos de sorbitano, mezclas de los mismos y otros de tales materiales conocidos por los expertos habituales en la técnica.
Las composiciones de la presente invención comprenden una mezcla de al menos dos tipos de partículas y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el primer tipo de partículas dabigatrán etexilato mesilato y comprendiendo el segundo tipo de partículas al menos un ácido orgánico.
El término “partícula” tal como se usa en el presente documento pretende significar cualquier parte sólida o semisólida de una sustancia o una composición que tiene límites físicos definidos. Los ejemplos de partículas incluyen, pero no se limitan a, polvo, gránulos, microgránulos, perlas, minicomprimidos o similares. Los gránulos pueden prepararse mediante métodos tales como, pero sin limitarse a, granulación en húmedo, granulación en estado fundido, granulación en seco o compactación con rodillos o similares. En una realización de la presente invención, pueden prepararse microgránulos usando esferonización por extrusión. En otra realización de la presente invención, el dabigatrán etexilato mesilato presente en el primer conjunto de partículas o al menos un ácido orgánico presente en el segundo conjunto de partículas puede cargarse sobre un portador inerte. El portador inerte puede seleccionarse de, pero sin limitarse a, perlas, microgránulos, esferas o partículas similares que no contienen un principio activo. Los ejemplos no limitativos de portador inerte incluyen celulosa microcristalina, azúcar o dióxido de silicio. Aún en otra realización, las partículas de la presente invención, en forma de polvo, pueden incorporarse en las composiciones de la presente invención.
En una realización de la presente invención, dicho primer tipo de partículas tienen un tamaño de partícula comprendido entre 50 y 1000 micrómetros y dicho segundo tipo de partículas tienen un tamaño de partícula comprendido entre 100 y 1000 micrómetros.
Las composiciones de la presente invención comprenden desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 100 % en peso de la mezcla de al menos dos tipos de partículas. La razón de los tipos primero y segundo de partículas es de desde aproximadamente 1:99 hasta aproximadamente 99:1.
El término “composición” o “formulación” se ha empleado de manera intercambiable para el fin de la presente invención.
El término “forma de dosificación” tal como se usa en el presente documento pretende significar una composición farmacéutica que es adecuada para la administración a un paciente. En una realización, las composiciones de la presente invención pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos, minicomprimidos, formulación en barra, comprimidos dispersables, suspensión seca para reconstitución, polvo o gránulo para disolución o suspensión, gránulos, y similares o cualquier combinación de los mismos. Dependiendo de la forma de dosificación final, las composiciones de la presente invención pueden comprender excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados tales como los mencionados anteriormente o algunos adicionales tales como, pero sin limitarse a, edulcorantes, sabores, colorantes y similares o combinaciones de los mismos. Además, dentro del alcance de la invención se contempla que la forma de dosificación puede estar encapsulada o recubierta. En una realización, la composición de la presente invención está en forma de cápsula. Las cápsulas incluyen, por ejemplo, cápsulas duras de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa y similares. En una realización adicional, las composiciones de la presente invención pueden fabricarse usando técnicas convencionales conocidas en la técnica.
El término “forma de dosificación unitaria” se refiere a una unidad físicamente diferenciada adecuada como dosificación unitaria para un paciente humano tal como una cápsula, un comprimido o un vial.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria preparada a partir de las composiciones mencionadas anteriormente que comprenden dos tipos de partículas.
Las composiciones de la presente invención proporcionan flexibilidad en la combinación de al menos dos tipos de partículas para lograr diferentes patrones de liberación. En una realización, las composiciones de la presente invención proporcionan perfiles in vitro adaptados a medida y perfiles in vivo correspondientes. En una realización adicional, las composiciones de la presente invención pueden proporcionar perfiles adaptados a medida en los que la disolución de las composiciones de la presente invención puede ser más rápida en puntos de tiempo iniciales en comparación con formulaciones que sólo tienen un único tipo de partículas que comprenden tanto dabigatrán etexilato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como ácido orgánico. Sin limitarse a ninguna teoría, se cree que tal disolución más rápida en puntos de tiempo anteriores puede garantizar la disponibilidad de más cantidad de principio activo especialmente cuando (a) la absorción del principio activo es rápida con Tmáx más rápido (~ 45 minutos - 1 hora), (b) está implicada una bioactivación significativa para la acción del dabigatrán y (c) se observa una absorción insignificante y variable a mayor pH.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición que comprende los dos tipos de partículas descritos anteriormente que comprende la etapa de mezclar dicho primer tipo de partículas y dicho segundo tipo de partículas con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización particular de la presente invención, dicho primer tipo de partículas se preparan mediante granulación. En una realización, el procedimiento de preparación de las composiciones de la presente invención comprende las etapas de
(i) combinar dabigatrán etexilato mesilato y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como diluyente;
(ii) granular la combinación de la etapa (i) con una disolución de aglutinante para formar gránulos del agente activo;
(iii) combinar al menos un ácido orgánico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como diluyente;
(iv) granular la combinación de la etapa (iii) con una disolución de aglutinante para formar gránulos de ácido orgánico;
(v) recubrir los gránulos de ácido orgánico con una capa de recubrimiento protectora;
(vi) combinar los gránulos de la etapa (ii) con los gránulos recubiertos de la etapa (v) para formar una mezcla de al menos dos tipos de gránulos;
(vii) opcionalmente combinar la mezcla de al menos dos tipos de gránulos de la etapa (vi) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(viii) lubricar la combinación de la etapa (vii);
(ix) llenar la mezcla lubricada de la etapa (viii) en cápsulas duras adecuadas.
En otra realización, el procedimiento de preparación de las composiciones de la presente invención comprende las etapas de
(i) combinar dabigatrán etexilato mesilato y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como diluyente;
(ii) granular la combinación de la etapa (i) con una disolución de aglutinante para formar gránulos del agente activo;
(iii) combinar al menos un ácido orgánico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como diluyente;
(iv) granular la combinación de la etapa (iii) con una disolución de aglutinante para formar gránulos de ácido orgánico;
(v) recubrir los gránulos de agente activo con una capa de recubrimiento protectora;
(vi) combinar los gránulos de la etapa (iv) con los gránulos recubiertos de la etapa (v) para formar una mezcla de al menos dos tipos de gránulos;
(vii) opcionalmente combinar la mezcla de al menos dos tipos de gránulos de la etapa (vi) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(viii) lubricar la combinación de la etapa (vii);
(ix) llenar la mezcla lubricada de la etapa (viii) en cápsulas duras adecuadas.
En aún otra realización, el procedimiento de preparación de las composiciones de la presente invención comprende las etapas de
(i) combinar dabigatrán etexilato mesilato y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como diluyente;
(ii) granular la combinación de la etapa (i) con una disolución de aglutinante para formar gránulos del agente activo;
(iii) combinar al menos un ácido orgánico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como diluyente o aglutinante;
(iv) extruir y esferonizar la combinación de la etapa (iii) para formar microgránulos de ácido orgánico;
(v) recubrir los microgránulos de ácido orgánico de la etapa (iv) con una capa de recubrimiento protectora;
(vi) combinar los gránulos de la etapa (ii) con los microgránulos recubiertos de la etapa (v) para formar una mezcla de al menos dos tipos de partículas;
(vii) opcionalmente combinar la mezcla de al menos dos tipos de gránulos de la etapa (vi) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(viii) lubricar la combinación de la etapa (vii);
(ix) llenar la mezcla lubricada de la etapa (viii) en cápsulas duras adecuadas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de la composición farmacéutica de dabigatrán etexilato mesilato de la presente invención para la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de desarrollar accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular y/o prevenir acontecimientos tromboembólicos venosos en pacientes adultos que se han sometido a cirugía de artroplastia total de rodilla o cirugía de artroplastia total de cadera programada.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir el riesgo de desarrollar accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular y/o prevenir acontecimientos tromboembólicos venosos en pacientes adultos que se han sometido a cirugía de artroplastia total de rodilla o cirugía de artroplastia total de cadera programada, que comprende administrar al sujeto que lo necesita composiciones farmacéuticas de dabigatrán etexilato de la presente invención.
En otra realización de la presente invención, el dabigatrán etexilato puede estar combinado con otros agentes activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyendo, pero sin limitarse a, atorvastatina, dipiridamol, mopidamol y similares o combinaciones de los mismos.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que son para fines ilustrativos y no debe considerarse que limitan el alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1: Formulación de cápsula oral de dabigatrán etexilato mesilato
A) Preparación de microgránulos de ácido tartárico recubiertos
(a) Preparación de microgránulos de ácido tartárico
Tabla 1: Com osición de micro ránulos de ácido tartárico
Figure imgf000009_0001
*no presente en el producto final
Procedimiento: Se combinaron ácido tartárico y celulosa microcristalina y a esta combinación se le añadió disolución de hidroxipropilcelulosa en alcohol isopropílico para obtener una masa húmeda. Se extruyó esta masa húmeda, se esferonizó, se secó y se tamizó para dar microgránulos. Entonces se recubrieron estos microgránulos con una capa de recubrimiento protectora tal como sigue para dar microgránulos de ácido tartárico recubiertos.
(b) Preparación de microgránulos de ácido tartárico recubiertos
(c)
Tabla 2: Composición de microgránulos de ácido tartárico
| Componentes | mg/unidad |
Figure imgf000010_0003
*no presente en el producto final
Procedimiento: Se recubrieron microgránulos de ácido tartárico preparados como anteriormente con dispersión de hidroxipropilcelulosa y talco en alcohol isopropílico. Entonces se secaron los microgránulos recubiertos para dar microgránulos de ácido tartárico recubiertos.
B) Preparación de gránulos de dabigatrán etexilato mesilato
Tabla 3: Com osición de ránulos de dabi atrán etexilato mesilato
Figure imgf000010_0001
*no presente en el producto final
Procedimiento: Se combinaron dabigatrán etexilato mesilato, celulosa microcristalina, lactosa anhidra y crospovidona. Se granuló la combinación usando disolución de hidroxipropilcelulosa en alcohol isopropílico. Se dimensionaron los gránulos y se tamizaron para formar gránulos de dabigatrán etexilato mesilato.
C) Preparación de formulación de cápsula oral de dabigatrán etexilato mesilato
Tabla 4: Com osición de formulación de cá sula de dabi atrán etexilato mesilato
Figure imgf000010_0002
Procedimiento: Se combinaron gránulos de dabigatrán etexilato mesilato preparados según la composición de la tabla 3 anterior y microgránulos de ácido tartárico recubiertos preparados según la tabla 2 anterior. Se lubricó la combinación con estearilfumarato de sodio y se llenó en cápsulas por medio de una máquina de llenado de cápsulas.
Ejemplo 2: Formulación de cápsula oral de dabigatrán etexilato mesilato
A) Preparación de microgránulos de ácido tartárico
Tabla 5: Com osición de micro ránulos de ácido ^tartárico
Figure imgf000010_0004
*no presente en el producto final
Procedimiento: Se combinaron ácido tartárico y celulosa microcristalina y a esta combinación se le añadió disolución de hidroxipropilcelulosa en alcohol isopropílico para obtener una masa húmeda. Se extruyó esta masa húmeda, se esferonizó, se secó y se tamizó para dar microgránulos. Entonces se recubrieron estos microgránulos usando una capa de recubrimiento protectora tal como sigue para dar microgránulos de ácido tartárico recubiertos.
B) Preparación de gránulos recubiertos de dabigatrán etexilato mesilato
(a) Preparación de gránulos de dabigatrán etexilato mesilato
Tabla 6: Com osición de ránulos de dabi atrán etexilato mesilato
Figure imgf000011_0001
*no presente en el producto final
Procedimiento: Se combinaron dabigatrán etexilato mesilato, celulosa microcristalina, lactosa anhidra y crospovidona. Se granuló la combinación usando disolución de hidroxipropilcelulosa en alcohol isopropílico. Se dimensionaron los gránulos y se tamizaron para formar gránulos de dabigatrán etexilato mesilato.
(b) Preparación de gránulos recubiertos de dabigatrán etexilato mesilato
Tabla 7: Com osición de ránulos recubiertos de dabi atrán etexilato mesilato
Figure imgf000011_0003
*no presente en el producto final
Procedimiento: Se recubrieron gránulos de dabigatrán etexilato mesilato preparados según el procedimiento mencionado anteriormente con una dispersión de recubrimiento de polivinilpirrolidona y talco en alcohol isopropílico para formar gránulos de dabigatrán etexilato mesilato recubiertos.
C) Preparación de formulación de cápsula oral de dabigatrán etexilato mesilato
Tabla 8: Com osición de formulación de cá sula de dabi atrán etexilato mesilato
Figure imgf000011_0002
Procedimiento: Se combinaron gránulos de dabigatrán etexilato mesilato preparados según la tabla 7 anterior y microgránulos de ácido tartárico recubiertos preparados según la tabla 5 anterior. Se lubricó la combinación con estearilfumarato de sodio y se llenó en cápsulas por medio de una máquina de llenado de cápsulas.
Ejemplo 3: Evaluación comparativa de dos enfoques de formulación para dabigatrán etexilato mesilato Se evaluaron los dos enfoques de formulación para dabigatrán etexilato mesilato tal como se muestra a continuación:
(i) Siendo el primer enfoque el de la presente invención que tiene dos tipos de partículas/microgránulos (uno de dabigatrán etexilato mesilato y el otro de ácido orgánico) y
(ii) teniendo el segundo enfoque un tipo de partículas/microgránulos que tiene tanto dabigatrán etexilato mesilato como ácido orgánico. Se preparó esta formulación según las enseñanzas del documento WO 2003/074056 y, en particular, el ejemplo 1. Formulación (B)
(A) Preparación de la formulación A que tiene dos tipos de partículas/microgránulos (es decir, gránulos de dabigatrán etexilato mesilato y microgránulos de ácido tartárico con recubrimiento de sellado)
T l 17: m i i n r n l i r n xil m il
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Tabla 18: Com osición de micro ránulos de ácido tartárico con recubrimiento de sellado
Figure imgf000012_0003
Procedimiento:
(i) Preparación de la parte de gránulos de dabigatrán etexilato mesilato
Se cargó la cantidad pesada de dabigatrán etexilato mesilato en el granulador y se granuló usando alcohol isopropílico. Se secaron adicionalmente los gránulos en secador de lecho fluidizado. Entonces se dimensionaron los gránulos, se tamizaron y se combinaron con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica en una mezcladora adecuada para dar la parte de gránulos de dabigatrán etexilato mesilato.
(ii) Preparación de microgránulos de ácido tartárico con recubrimiento de sellado
Se añadió hidroxipropilcelulosa a una cantidad adecuada de mezcla de alcohol isopropílico-agua con agitación continua para obtener una disolución transparente. Se añadió lactosa a esta disolución y se mezcló, seguido por adición de talco y agitación. Se filtró la suspensión así formada a través de un tamiz adecuado y se pulverizó con agitación continua sobre los microgránulos de ácido tartárico usando un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado con columna Wurster para lograr el aumento de peso deseado. Entonces se secaron los microgránulos de ácido tartárico recubiertos.
Se llenaron los gránulos de dabigatrán etexilato mesilato y los microgránulos de ácido tartárico con recubrimiento de sellado lubricados en cápsulas usando la máquina de llenado de cápsulas automática en cápsulas de HPMC de tamaño 0.
(C) Evaluación comparativa de los perfiles de disolución de la formulación de la presente invención que tiene dos tipos de partículas/microgránulos (formulación A anterior) y formulación que tiene un tipo de partículas/microgránulos (formulación B anterior)
Los perfiles de disolución de las formulaciones en medios de HCl 0,01 N a pH 2 a 100 rpm de tipo I de la USP (cesta) son tal como se representan para A y B a continuación:
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La evaluación comparativa de perfiles de disolución de la formulación de la presente invención que tiene dos tipos de partículas/microgránulos (formulación A anterior) y formulación que tiene un tipo de partículas/microgránulos (formulación B anterior) indica que las formulaciones de la presente invención que tienen dos tipos de partículas/microgránulos pueden proporcionar una disolución más rápida particularmente en puntos de tiempo anteriores en comparación con la formulación que tiene un tipo de partículas/microgránulos. Tal disolución más rápida en puntos de tiempo anteriores puede garantizar la disponibilidad de más cantidad de principio activo especialmente cuando (a) la absorción del principio activo es rápida con Tmáx más rápido (~ 45 minutos - 1 hora), (b) está implicada una bioactivación significativa y (c) absorción insignificante y variable a mayor pH.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende una mezcla de al menos dos tipos de partículas, en la que a) el primer tipo de partículas comprenden dabigatrán etexilato mesilato y que está libre de ácidos; y b) el segundo tipo de partículas comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable y en la que al menos un tipo de partículas están recubiertas con una capa de recubrimiento protectora y en la que la composición comprende desde el 0,01 % en peso hasta el 90 % en paso de dabigatrán etexilato mesilato, basándose en el peso total de la composición.
2. Un procedimiento para la preparación de una composición según la reivindicación 1, que comprende la etapa de mezclar dicho primer tipo de partículas y dicho segundo tipo de partículas con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho primer tipo de partículas se preparan mediante granulación.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, que comprende las etapas de:
(i) combinar dabigatrán etexilato mesilato y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(ii) granular la combinación de la etapa (i) con una disolución de aglutinante para formar gránulos de dabigatrán etexilato mesilato;
(iii) combinar al menos un ácido orgánico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(iv) granular la combinación de la etapa (iii) con una disolución de aglutinante para formar gránulos de ácido orgánico;
(v) recubrir los gránulos de ácido orgánico con una capa de recubrimiento protectora;
(vi) combinar los gránulos de la etapa (ii) con los gránulos recubiertos de la etapa (v) para formar una mezcla de al menos dos tipos de gránulos;
(vii) opcionalmente combinar la mezcla de al menos dos tipos de gránulos de la etapa (vi) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(viii) añadir un lubricante a la combinación de la etapa (vii);
(x) llenar la mezcla lubricada de la etapa (viii) en cápsulas duras adecuadas.
5. El procedimiento según la reivindicación 3, que comprende las etapas de:
(i) combinar dabigatrán etexilato mesilato y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(ii) granular la combinación de la etapa (i) con una disolución de aglutinante para formar gránulos de dabigatrán etexilato mesilato;
(iii) combinar al menos un ácido orgánico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(iv) granular la combinación de la etapa (iii) con una disolución de aglutinante para formar gránulos de ácido orgánico;
(v) recubrir los gránulos de dabigatrán etexilato mesilato con una capa de recubrimiento protectora;
(vi) combinar los gránulos de la etapa (iv) con los gránulos recubiertos de la etapa (v) para formar una mezcla de al menos dos tipos de gránulos;
(vii) opcionalmente combinar la mezcla de al menos dos tipos de gránulos de la etapa (vi) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(viii) añadir un lubricante a la combinación de la etapa (vii);
(ix) llenar la mezcla lubricada de la etapa (viii) en cápsulas duras adecuadas.
6. Un procedimiento según la reivindicación 3, que comprende las etapas de:
(i) combinar dabigatrán etexilato mesilato y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(ii) granular la combinación de la etapa (i) con una disolución de aglutinante para formar gránulos de dabigatrán etexilato mesilato;
(iii) combinar al menos un ácido orgánico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(iv) extruir y esferonizar la combinación de la etapa (iii) para formar microgránulos de ácido orgánico;
(v) recubrir los microgránulos de ácido orgánico de la etapa (iv) con una capa de recubrimiento protectora; (vi) combinar los gránulos de la etapa (ii) con los microgránulos recubiertos de la etapa (v) para formar una mezcla de al menos dos tipos de partículas;
(vii) opcionalmente combinar la mezcla de al menos dos tipos de gránulos de la etapa (vi) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(viii) añadir un lubricante a la combinación de la etapa (vii);
(ix) llenar la mezcla lubricada de la etapa (viii) en cápsulas duras adecuadas.
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