ES2988149T3 - Tratamiento del cáncer de colon con una combinación del inhibidor de HDAC HBI-8000 y un inhibidor de PD-L1 - Google Patents

Tratamiento del cáncer de colon con una combinación del inhibidor de HDAC HBI-8000 y un inhibidor de PD-L1 Download PDF

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Abstract

En el presente documento se proporcionan combinaciones que incluyen un inhibidor de HDAC y un inhibidor de PD-1 que son útiles para tratar el cáncer, incluida la reducción y/o prevención de la metástasis del cáncer. La combinación también es útil para tratar el cáncer que se ha tratado previamente con un inhibidor de PD-L1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento del cáncer de colon con una combinación del inhibidor de HDAC HBI-8000 y un inhibidor de PD-L1Campo de la invención
La presente invención se refiere a combinaciones de inhibidores HDACi y de PD-1 y al uso de dichas combinaciones en el tratamiento del cáncer de colon.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Aunque los tratamientos de referencia para muchos tipos diferentes de cáncer han mejorado considerablemente a lo largo de los años, los tratamientos de referencia actuales todavía no satisfacen la necesidad de terapias eficaces para mejorar el tratamiento del cáncer. El uso clínico de agentes inmuno-oncológicos dirigidos a la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y el receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) y su ligando PD-L1, han permitido mejorar con respecto al tratamiento de referencia en el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Aunque estos inhibidores de puntos de control han producido mejores respuestas clínicas en ciertos tipos de cáncer, las respuestas clínicas duraderas solo se producen en aproximadamente 10-45% de los pacientes. Además, un número significativo de tumores son resistentes o se vuelven refractarios. Los modificadores epigenéticos, tales como los inhibidores de histona desacetilasa (HDACi), han tenido éxito en el tratamiento de algunas neoplasias malignas hematológicas, pero a pesar de los datos preclínicos que demuestran su actividad contra los tumores sólidos, este resultado no se ha traducido hospitales como una monoterapia. Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de nuevas terapias, incluyendo, por ejemplo, terapias combinadas, para el tratamiento de cánceres. En el presente documento se proporcionan soluciones a estos y otros problemas en la técnica.
Breve compendio
En el presente documento se proporcionan, entre otros, combinaciones que incluyen un inhibidor de HDAC (HDACi) y un inhibidor de PD-1 como se define en las reivindicaciones. Las combinaciones son el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de PD-1. En ciertos casos, el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo de PD-1.
1. En un primer aspecto, la invención se refiere al compuesto representado por la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para usar en un método de tratamiento del cáncer de colon en un paciente que lo necesite y cuyo cáncer se ha tratado previamente con un inhibidor de PD-L1, en donde dicho método comprende además administrar un inhibidor de PD-1. El compuesto de fórmula I es la N-(2-amino-4-fluorofenil)-4-[[[(2E)-1-oxo-3-(3-piridinil)-2-propen-1-il]amino]metil]benzamida, también denominada en el presente documento HBI-8000, o chidamida.
En otra realización, el inhibidor de PD-1 es un compuesto de molécula pequeña, un ácido nucleico, un péptido, una proteína, un anticuerpo, un pepticuerpo, un diacuerpo, un minicuerpo, un fragmento variable monocatenario (scFv) o un fragmento o variante del mismo.
En otra realización más, el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo.
En otra realización más, el anticuerpo de PD-1 se selecciona entre nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR001, SHR-1210 o MEDI0680.
La invención también se refiere al compuesto de fórmula I para usar en los tratamientos como se definen en las reivindicaciones.
El anticuerpo de PD-1 puede ser nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR001, SHR-1210 o MEDI0680.
En un aspecto, el tratamiento es un método para reducir un nivel de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en un paciente que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
En otro aspecto más, el tratamiento es un método para reducir un nivel de células T reguladoras (células Treg) en un paciente que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
En otro aspecto, el tratamiento es un método para mejorar la actividad de una célula citolítica natural (NK) o la actividad de células T citotóxicasin vivoen un paciente con cáncer mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
En otro aspecto, el tratamiento es un método para mejorar la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos en un paciente con cáncer mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
Los métodos descritos en el presente documento incluyen la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un inhibidor de histona desacetilasa de fórmula I y un inhibidor de PD-1. El compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura:
El compuesto de fórmula I también se denomina N-(2-amino-4-fluorofenil)-4-[[[(2E)-1-oxo-3-(3-piridinil)-2-propen-1-il]amino]metil]benzamida. En algunos aspectos, el compuesto de fórmula I se administra en una cantidad mayor que aproximadamente 5 mg o en un intervalo de aproximadamente 5 a 50 mg.
En algunos aspectos, el inhibidor de PD1 es un compuesto de molécula pequeña, un ácido nucleico, un péptido, una proteína, un anticuerpo, un pepticuerpo, un diacuerpo, un minicuerpo, un fragmento variable monocatenario (scFv) o un fragmento o variante del mismo. En algunos aspectos, el inhibidor de PD-1 es AMP-24, o un anticuerpo, tal como un anticuerpo monoclonal, que incluye un anticuerpo humano o anticuerpo humanizado tal como nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En algunos aspectos, el anticuerpo de PD-1 se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg o 5 mg/kg.
En otros aspectos más, en los métodos para reducir o prevenir la metástasis usando un compuesto como se define en las reivindicaciones, el compuesto se administra antes, simultáneamente, posteriormente o combinaciones de tratamiento anterior, simultáneo y posterior al tratamiento del tumor primario. El tratamiento del tumor primario puede incluir uno o más de radiación, cirugía, quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia hormonal, trasplante de células madre, crioterapia, terapia con láser y medicina de precisión.
En algunos aspectos, la metástasis que se reduce es la metástasis de uno o más de glándulas suprarrenales, cerebro y/o médula espinal, hueso, pulmón, hígado y/o pleura, tracto gastrointestinal, peritoneo, músculo, ganglios linfáticos y piel.
Los métodos pueden comprender además el tratamiento del sujeto con un inhibidor de E-selectina, o plerixafor, o una combinación de un inhibidor de E-selectina y plerixafor. En algunos aspectos de este método, el inhibidor de E-selectina y/o el plerixafor se administran antes, simultáneamente o posteriormente, o combinaciones de antes, simultáneamente o posteriormente, a la combinación de HDACi y PD-1.
Los métodos pueden comprender además tratar al sujeto con un inhibidor de la integrina av, o un anticuerpo del grupo que comprende etaracizumab, intetumumab o abituzumab o una combinación de un inhibidor de la integrina av y un anticuerpo del grupo que comprende etaracizumab, etaracizumab, intetumumab o abituzumab. En otros aspectos de esta realización, el método comprende además tratar al sujeto con un inhibidor de metaloproteinasa de la matriz, en donde dicho inhibidor de metaloproteinasa de la matriz se administra antes, simultáneamente o posteriormente, o combinaciones de antes, simultáneamente o posteriormente, al HDACi e inhibidor de PD-1.
Descripción de las figuras
La Fig. 1 ilustra el crecimiento tumoral de los grupos como el volumen tumoral mediano (mm3, eje y) frente al tiempo (días, eje x) para todos los grupos del estudio descritos en el estudio descrito en el ejemplo 1 del presente documento.
La Fig. 2 ilustra el crecimiento tumoral de los grupos como el volumen tumoral mediano (mm3, eje y) frente al tiempo (días, eje x) para ratones tratados con el compuesto (HBI-8000) en 50 mg/kg en el estudio descrito en el ejemplo 1 del presente documento.
La Fig. 3 ilustra la supervivencia (Kaplan-Meier) para todos los grupos ensayados en el estudio descrito en el ejemplo 1 del presente documento.
La Fig. 4 ilustra la supervivencia (Kaplan-Meier) para ratones tratados con el compuesto (HBI-8000) en 50 mg/kg en el estudio descrito en el ejemplo 1 del presente documento.
La Fig. 5 ilustra el crecimiento tumoral de los grupos como el volumen tumoral mediano (mm3, eje y) frente al tiempo (días, eje x) para todos los grupos en el estudio descrito en el ejemplo 2 del presente documento.
La Fig. 6 ilustra la supervivencia (Kaplan-Meier) para todos los grupos ensayados en el estudio descrito en el ejemplo 2 del presente documento.
La Fig. 7 muestra los tiempos hasta el punto final del estudio individuales para cada animal en el ejemplo 2 del presente documento.
La Fig. 8 ilustra la supervivencia (Kaplan-Meier) en el estudio descrito en el ejemplo 3 del presente documento.
La Fig. 9 muestra los tiempos hasta el punto final del estudio individuales para cada animal en el ejemplo 3 del presente documento.
La Fig. 10 muestra el número de focos metastásicos pulmonares para el estudio descrito en el ejemplo 4 del presente documento.
La Fig. 11 muestra las curvas de crecimiento tumoral mediano para todos los grupos de estudio.
Descripción detallada
Definiciones
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entienden habitualmente los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención. Las estructuras químicas y las fórmulas expuestas en el presente documento se construyen de acuerdo con las normas convencionales de valencia química conocidas en la técnica química. Si existe una discrepancia entre una estructura representada y el nombre dado a esa estructura, se le debe dar más peso a la estructura representada. Cuando la estereoquímica de una estructura o una parte de una estructura no se indica en una estructura representada o en una parte de la estructura representada, la estructura representada debe interpretarse como que abarca todos sus posibles estereoisómeros.
En la práctica de esta invención se puede usar cualquier método, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento. Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la comprensión de ciertos términos utilizados con frecuencia en el presente documento y no pretenden limitar el alcance de la presente descripción. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecerán las de esta sección a menos que se indique lo contrario. Los encabezados utilizados en el presente documento son únicamente para fines organizativos y no limitan de ninguna manera la invención descrita en el presente documento.
La expresión "inhibidor de PD-1" se refiere a un resto (p. ej., compuesto, ácido nucleico, polipéptido, anticuerpo) que disminuye, inhibe, bloquea, anula o interfiere con la actividad o expresión de PD-1 (p. ej., la proteína de muerte celular programada 1; PD-1 (CD279); GI: 145559515), incluyendo variantes, isoformas, especies homólogas de la PD-1 humana (p. ej., de ratón) y análogos que tienen al menos un epítopo común con PD-1. Un inhibidor de PD-1 incluye moléculas y macromoléculas tales como, por ejemplo, compuestos, ácidos nucleicos, polipéptidos, anticuerpos, pepticuerpos, diacuerpos, minicuerpos, fragmentos variables monocatenarios (scFv) y fragmentos o variantes de los mismos. Por lo tanto, un inhibidor de PD-1 tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier resto que antagoniza la actividad o expresión de PD-1. La eficacia del inhibidor de PD-1 se puede medir, por ejemplo, mediante su concentración de inhibidor de 50% (concentración de inhibidor semimáxima o IC50). Los inhibidores de PD-1 incluyen compuestos y composiciones de ejemplo descritos en el presente documento. Un anticuerpo de PD-1 se refiere a un inhibidor de PD-1 que es un anticuerpo monoclonal o policlonal como se describe en el presente documento.
Los términos "nivolumab," "pembrolizumab," "pidilizumab," "AMP-224," "REGN2810," "PDR 001,", "SHR-1210", "SAR-439684" y "MEDI0680" se usan de acuerdo con su significado simple y corriente tal como se entiende en la técnica.
Los términos "polipéptido" y "proteína" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a cualquier molécula que incluye al menos 2 o más aminoácidos.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de una terapia (p. ej., una combinación proporcionada en el presente documento u otro agente activo descrito en el presente documento, tal como un agente anticanceroso descrito en el presente documento) que es suficiente para lograr un propósito establecido o lograr de otro modo el efecto para el que se administra. Una cantidad eficaz puede ser suficiente para reducir y/o mejorar la evolución, desarrollo, recurrencia, gravedad y/o duración de una enfermedad, trastorno o afección determinados y/o un síntoma relacionado con los mismos, o puede ser suficiente para reducir el nivel de actividad de un polipéptido (p. ej., PD-1). Una cantidad eficaz puede ser una "cantidad terapéuticamente eficaz", que se refiere a una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico tal como, por ejemplo, la reducción o mejora del avance o evolución de una enfermedad, trastorno o afección determinados, la reducción o mejora de la recurrencia, desarrollo o aparición de una enfermedad, trastorno o afección determinados, y/o para mejorar o potenciar el(los) efecto(s) profiláctico(s) o terapéutico(s) de otra terapia. Una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento puede mejorar la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
El término "pauta" se refiere a un protocolo para administrar y programar la administración de una o más terapias (p. ej., las combinaciones descritas en el presente documento u otro agente activo tal como, por ejemplo, un agente anticanceroso descrito en el presente documento) para tratar una enfermedad, trastorno o afección descritos en el presente documento. Una pauta puede incluir períodos de administración activa y períodos de descanso como se conoce en la técnica. Los períodos de administración activa incluyen la administración de las combinaciones y composiciones descritas en el presente documento y la duración del tiempo de eficacia de dichas combinaciones y composiciones. Los períodos de descanso de las pautas descritas en el presente documento incluyen un período de tiempo en el que no se administra ningún compuesto de forma activa y, en ciertos casos, incluyen períodos de tiempo en los que la eficacia de dichos compuestos puede ser mínima. La combinación de la administración activa y el reposo en las pautas descritas en el presente documento puede aumentar la eficacia y/o la duración de la administración de las combinaciones y composiciones descritas en el presente documento.
Los términos "terapias" y "terapia" se refieren a cualquier protocolo, método y/o agente que pueda usarse en la prevención, tratamiento, atención médica y/o mejora de una enfermedad, trastorno o afección o uno o más de sus síntomas. En ciertos casos, el término se refiere a otros agentes activos tales como los agentes anticancerosos descritos en el presente documento. Los términos "terapia" y "terapia" pueden referirse a la terapia antiviral, terapia antibacteriana, terapia antifúngica, terapia contra el cáncer, terapia biológica, terapia de apoyo y/u otras terapias útiles en el tratamiento, atención médica, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o afección o uno o más de sus síntomas conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, un profesional sanitario tal como un médico.
El término "paciente" o "sujeto" se refiere a un mamífero, tal como un ser humano, bovino, rata, ratón, perro, mono, simio, cabra, oveja, vaca o ciervo. En general, un paciente como se describe en el presente documento es un ser humano.
Los términos "inhibición", "inhibir", "inhibe" se refieren a una reducción en la actividad o expresión de un polipéptido o a la reducción o mejora de una enfermedad, trastorno o afección o uno de sus síntomas. La inhibición, como se usa en el presente documento, puede incluir bloquear parcial o totalmente la estimulación, disminuir, prevenir o retrasar la activación, o inactivar, desensibilizar o regular por disminución la actividad de proteínas o enzimas.
Los anticuerpos descritos en el presente documento pueden ser policlonales o monoclonales e incluyen formas xenogénicas, alogénicas o singénicas y versiones modificadas de las mismas (p. ej., humanizadas o quiméricas). Se entiende por "anticuerpo" un producto polipeptídico de células B dentro de la clase de polipéptidos de las inmunoglobulinas que es capaz de unirse a un antígeno molecular específico y está compuesto por dos pares idénticos de cadenas polipeptídicas, en donde cada par tiene una cadena pesada (aproximadamente 50-70 kDa) y una cadena ligera (aproximadamente 25 kDa) y cada parte amino-terminal de cada cadena incluye una región variable de aproximadamente 100 a aproximadamente 130 o más aminoácidos y cada parte carboxi-terminal de cada cadena incluye una región constante (véase Borrebaeck (ed.) (1995) Antibody Engineering, Segunda Edición, Oxford University Press.; Kuby (1997) Immunology, Tercera Edición, W.H. Freeman and Company, New York). Los antígenos moleculares específicos a los que se puede unir un anticuerpo descrito en el presente documento incluyen PD-1 y sus epítopos.
La expresión "anticuerpo(s) monoclonal(es)" se refiere a una población de moléculas de anticuerpos que contienen una especie de un sitio de unión a antígeno capaz de inmunorreaccionar con un epítopo particular de un antígeno, mientras que la expresión "anticuerpo(s) policlonal(es)" se refiere a una población de moléculas de anticuerpos que contienen múltiples especies de sitios de unión a antígeno capaces de interaccionar con un antígeno particular. Un anticuerpo monoclonal, típicamente presenta una afinidad de unión única para un antígeno particular con el que inmunorreacciona. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se van a usar según la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de técnicas, que incluyen, por ejemplo, el método del hibridoma (p. ej., Kohler y Milstein.,Nature,256:495-97 (1975); Hongo et al.,Hybridoma,14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2a ed. 1988); Hammerling et al., en: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), métodos de ADN recombinante (véase, p. ej., la patente de EE.UU. n.° 4,816,567), tecnologías de presentación en fagos (véase p, ej., Clackson et al.,Nature,352: 624-628 (1991); Marks et al.,J Mol. Biol.222: 581-597 (1992); Sidhu et al.,J. Mol. Biol.338(2): 299-310 (2004); Lee et al.,J. Mol. Biol.340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse,Proc. Nati Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004); y Lee et al.,J. Immunol. Methods284(1-2): 119-132 (2004), y tecnologías para producir anticuerpos humanos o de tipo humano en animales que tienen partes o todos los locus o genes de inmunoglobulina humana que codifican las secuencias de inmunoglobulina humana (véanse, p. ej., las publicaciones internacionales WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 2551 (1993); Jakobovits et al.,Nature362: 255-258 (1993); Bruggemann et al.,Yearin Immunol.7:33 (1993); patentes de EE. UU. n.° 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; y 5,661,016; Marks et al.,Bio/Technology10: 779-783 (1992); Lonberg et al.,Nature368: 856-859 (1994); Morrison,Nature368: 812-813 (1994); Fishwild et al.,Nature Biotechnol.14: 845-851 (1996); Neuberger,Nature Biotechnol.14: 826 (1996); y Lonberg y Huszar,Intern. Rev. Immunol.13: 65-93 (1995).
Los anticuerpos monoclonales en el presente documento también incluyen anticuerpos "quiméricos" (inmunoglobulinas) en los que una parte de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a secuencias correspondientes de anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de la(s) cadena(s) es idéntica u homóloga a secuencias correspondientes de anticuerpos derivados de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que presenten la actividad biológica deseada (patente de EE. UU. n.° 4,816,567; y Morrison et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,págs. 6851-6855 (1984)). El(los) "anticuerpo(s) humanizado(s)" pueden considerarse como un subconjunto de anticuerpos quiméricos descritos en el presente documento.
El término "humano" cuando se usa en referencia a un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo (p. ej., "anticuerpo(s) humanizado(s))" se refiere a un anticuerpo o fragmento funcional del mismo que tiene una región variable humana o una parte de la misma que corresponde a secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Dichas secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana se describen en Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta edición, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., publicación NIH n.° 91-3242. Un anticuerpo humano, en el contexto de la presente invención, puede incluir un anticuerpo que se une a PD-1 o variantes del mismo como se describe en el presente documento.
En ciertos casos, un anticuerpo humano es un anticuerpo que posee una secuencia de aminoácidos que corresponde a la de un anticuerpo producido por un ser humano y/o que se ha hecho usando cualquiera de las técnicas para preparar anticuerpos humanos tal como se describe en el presente documento. Los anticuerpos humanos se pueden producir usando diversas técnicas conocidas en la técnica, incluidas las bibliotecas de presentación en fagos. Hoogenboom y Winter,J. Mol. Biol.,227:381 (1991); Marks et al.,J. Mol. Biol.,222 :581 (1991). También están disponibles para la preparación de anticuerpos monoclonales humanos los métodos descritos en Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, pág. 77 (1985); Boemer et al.,J. Immunol.,147(1):86-95 (1991). Véase también van Dijk y van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol.,.2.: 368-74 (2001). Los anticuerpos humanos se pueden preparar administrando el antígeno a un animal transgénico que se ha modificado para producir dichos anticuerpos en respuesta a la exposición antigénica, pero cuyos locus endógenos se han desactivado, p. ej., xenorratones inmunizados (véase, p. ej., las patentes de EE. UU. n.° 6,075,181 y 6,150,584 en relación con la tecnología XENOMOUSE). Véase también, por ejemplo, Li et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,103:3557-3562 (2006) en relación con anticuerpos humanos generados mediante una tecnología de hibridomas de células B humanas.
Un "anticuerpo humanizado" se refiere a anticuerpos producidos por una célula no humana que tienen regiones variables o variables y constantes que se han alterado para parecerse más a los anticuerpos que produciría una célula humana. Por ejemplo, alterando la secuencia de aminoácidos del anticuerpo no humano para incorporar aminoácidos que se encuentran en las secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanizados de la invención pueden incluir restos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana (p. ej., mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitioin vitroo por mutación somáticain vivo),por ejemplo en las CDR. Los anticuerpos humanizados también pueden incluir anticuerpos en los que las secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se han injertado en secuencias de la región armazón humana.
Las formas humanizadas de anticuerpos no humanos (p. ej., murinos) son anticuerpos que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. En una realización, un anticuerpo humanizado es una inmunoglobulina humana (anticuerpo receptor) en la que restos de una región hipervariable del receptor se reemplazan por restos de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donador), tal como ratón, rata, conejo o primate no humano que tiene la especificidad, afinidad y/o capacidad deseadas. En algunos casos, restos de la región armazón ("FR") de la inmunoglobulina humana se sustituyen por restos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender restos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donador. Estas modificaciones se pueden realizar para refinar aún más el rendimiento de los anticuerpos, tales como la afinidad de unión. En general, un anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos de al menos uno, y normalmente dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una secuencia de inmunoglobulina no humana, y todas o sustancialmente todas las regiones FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana, aunque las regiones FR pueden incluir una o más sustituciones de restos de FR individuales que mejoran el rendimiento del anticuerpo, tal como la afinidad de unión, la isomerización, inmunogenicidad, etc. El número de estas sustituciones de aminoácidos en la FR es normalmente de no más de 6 en la cadena H, y en la cadena L, no más de 3. El anticuerpo humanizado también puede incluir opcionalmente al menos una parte de una región constante de inmunoglobulina (Fc), que puede ser una inmunoglobulina humana. Los ejemplos de métodos y anticuerpos humanizados incluyen los descritos por Jones et al.Nature321:522-525 (1986); Riechmann et al.Nature332:323-329 (1988); y Presta,Curr. Op. Struct. Biol.2:593-596 (1992); Vaswani y Hamilton,Ann. Allergy. Asthma & Immunol.1: 105-115 (1998); Harris,Biochem. Soc. Transactions23:1035-1038 (1995); Burle y Gross,Curr. Op. Biotech.5:428-433 (1994); y patentes de EE. UU.
6,982,321 y 7,087,409.
La expresión "fragmento funcional", cuando se usa en referencia a un anticuerpo, se refiere a una parte del anticuerpo que incluye polipéptidos de cadena pesada o ligera que retienen parte o toda la actividad de unión como el anticuerpo del que se derivó el fragmento. Dichos fragmentos funcionales pueden incluir, por ejemplo, un Fd, Fv, Fab, F(ab'), F(ab)2, F(ab')2, Fv monocatenario (scFv), diacuerpo, triacuerpo, tetracuerpo y minicuerpo. Otros fragmentos funcionales pueden incluir, por ejemplo, polipéptidos de cadena pesada o ligera, polipéptidos de región variable o polipéptidos de CDR o partes de los mismos, siempre que dichos fragmentos funcionales conserven la actividad de unión. Dichos fragmentos de unión de anticuerpos se pueden encontrar descritos, por ejemplo, en Harlow y Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1989); Myers (ed.), Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference, New York: VCH Publisher, Inc.; Huston et al.,Cell Biophysics,22:189-224 (1993); Plückthun y Skerra,Meth. Enzymol.,178:497-515 (1989) y en Day, E.D., Advanced Immunochemistry, Segunda Ed., Wiley-Liss, Inc., New York, NY (1990). Antibody Engineering, Segunda edición, Oxford University Press, 1995.
La expresión "cadena pesada", cuando se usa en referencia a un anticuerpo, se refiere a una cadena de polipéptido de aproximadamente 50-70 kDa, en donde la parte amino-terminal incluye una región variable de aproximadamente 120 a 130 o más aminoácidos y una parte carboxi-terminal que incluye una región constante. La región constante puede ser una de cinco tipos distintos, denominadas alfa (a), delta (5), épsilon (e), gamma (y) y mu (g), basado en la secuencia de aminoácidos de la región constante de la cadena pesada. Las distintas cadenas pesadas difieren en tamaño: a, 5 yycontienen aproximadamente 450 aminoácidos, mientras que g y e contienen aproximadamente 550 aminoácidos. Cuando se combinan con una cadena ligera, estos distintos tipos de cadenas pesadas dan lugar a cinco clases bien conocidas de anticuerpos, IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, respectivamente, incluyendo cuatro subclases de IgG, en concreto, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Una cadena pesada puede ser una cadena pesada humana.
La expresión "cadena ligera", cuando se usa en referencia a un anticuerpo, se refiere a una cadena de polipéptido de aproximadamente 25 kDa, en donde la parte amino-terminal incluye una región variable de aproximadamente 100 a aproximadamente 110 o más aminoácidos y una parte carboxi-terminal que incluye una región constante. La longitud aproximada de una cadena ligera es de 211 a 217 aminoácidos. Hay dos tipos distintos, denominados kappa (k) de lambda (A) basado en la secuencia de aminoácidos de los dominios constantes. Las secuencias de aminoácidos de cadena ligera son bien conocidas en la técnica. Una cadena ligera puede ser una cadena ligera humana.
La expresión "dominio variable" o "región variable" se refiere a una parte de las cadenas ligeras o pesadas de un anticuerpo que generalmente se localiza en el extremo amino de la cadena ligera o pesada y tiene una longitud de aproximadamente 120 a 130 aminoácidos en la cadena pesada y de aproximadamente 100 a 110 aminoácidos en la cadena ligera, y se usan en la unión y especificidad de cada anticuerpo particular por su antígeno particular. Los dominios variables pueden diferir ampliamente en secuencia entre diferentes anticuerpos. La variabilidad en la secuencia se concentra en las CDR, mientras que las partes menos variables del dominio variable se denominan regiones armazón (FR). Las CDR de las cadenas ligera y pesada son las principales responsables de la interacción del anticuerpo con el antígeno. La numeración de las posiciones de aminoácidos utilizadas en el presente documento está de acuerdo con el índice EU, como en Kabat et al. (1991)Sequences of proteins of immunological interest.(Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Washington, D.C.) 5a ed. Una región variable puede ser una región variable humana.
Una CDR se refiere a una de las tres regiones hipervariables (H1, H2 o H3) dentro de la región no armazón de la estructura de lámina p de la VH de inmunoglobulina (Ig o anticuerpo), o a una de las tres regiones hipervariables (L1, L2 o L3) dentro de la región no armazón de la estructura de lámina p de la VL del anticuerpo. Por consiguiente, las CDR son secuencias de región variable intercaladas dentro de las secuencias de la región armazón. Las regiones CDR son bien conocidas por los expertos en la técnica y se han definido, por ejemplo, por Kabat, como las regiones de mayor hipervariabilidad dentro de los dominios variables (V) del anticuerpo (Kabat et al.,J. Biol. Chem.252:6609-6616 (1977); Kabat,Adv. Prot. Chem.32:1-75 (1978)). Chothia también ha definido estructuralmente las secuencias de la región CDR como aquellos restos que no forman parte de la estructura de lámina p conservada y, por lo tanto, pueden adaptar diferentes conformaciones (Chothia y Lesk,J. Mol. Biol.196:901-917 (1987)). Ambas terminologías están bien reconocidas en la técnica. Las posiciones de las CDR dentro de un dominio variable de anticuerpo canónico se han determinado mediante la comparación de numerosas estructuras (Al-Lazikani et al.,J. Mol. Biol.273:927-948 (1997); Morea et al.,Methods20:267-279 (2000)). Debido a que el número de restos dentro de una región hipervariable varía en los diferentes anticuerpos, los restos adicionales con respecto a las posiciones canónicas se numeran convencionalmente con a, b, c, etc., junto al número de resto en el esquema de numeración de dominios variables canónicos (Al-Lazikani et al., véase antes (1997)). Dicha nomenclatura es igualmente conocida por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, las CDR definidas según las designaciones de Kabat (hipervariable), Chothia (estructural) o MacCallum(J. Mol. Biol.262:732-745 (1996)), se indican en la siguiente Tabla 1 a continuación:
Tabla 1: Definiciones de CDR
Kabat 1 Chothia 2 MacCallum 3 Situación del bucle
V<h>CDR1 31-35 26-32 30-35 unión de las cadenas B y C
VH CDR2 50-65 53-55 47-58 unión de las cadenas C' y C"
VH CDR3 95-102 96-101 93-101 unión de las cadenas F y G
VL CDR1 24-34 26-32 30-36 unión de las cadenas B y C
VL CDR2 50-56 50-52 46-55 unión de las cadenas C' y C"
VL CDR3 89-97 91-96 89-96 unión de las cadenas F y G
1 La numeración de los restos sigue la nomenclatura de Kabat et al., véase antes
2 La numeración de los restos sigue la nomenclatura de Chothia et al., véase antes
El término "cáncer" se refiere a cualquier afección fisiológica en mamíferos caracterizada por un crecimiento celular no regulado. Los cánceres descritos en el presente documento incluyen tumores sólidos y cánceres hematológicos (sangre). Un "cáncer hematológico" se refiere a cualquier cáncer que se dirige a la sangre e incluye, por ejemplo, mielomas, linfomas y leucemias. Un "tumor sólido" o "tumor" se refiere a una lesión y al crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sean malignas o benignas, y a todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos que dan como resultado un crecimiento tisular anormal. "Neoplásico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier forma de crecimiento celular desregulado o no regulado, ya sea maligno o benigno, que dé como resultado un crecimiento tisular anormal.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito o mejora de la evolución, gravedad y/o duración de una enfermedad, patología o afección, incluido cualquier parámetro objetivo o subjetivo, tal como mitigación; remisión; disminución de los síntomas o hacer que la lesión, patología o afección sean más tolerables para el paciente; disminución del ritmo de degeneración o deterioro; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; o mejora del bienestar físico o mental del paciente.
El término "mejorar" se refiere a un aumento o mejora en la función o actividad de una proteína o célula después de la administración o el contacto con una combinación descrita en el presente documento en comparación con la proteína o célula antes de dicha administración o contacto.
El término "administrar" se refiere al acto de administrar una combinación o composición descrita en el presente documento a un sujeto por vías tales como administración oral, mucosa, tópica, por supositorio, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intranasal o subcutánea. La administración parenteral incluye la administración intravenosa, intramuscular, intraarterial, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. La administración generalmente se produce después del inicio de la enfermedad, trastorno o afección, o sus síntomas, pero, en ciertos casos, puede ocurrir antes del inicio de la enfermedad, trastorno o afección o sus síntomas (p. ej., la administración a pacientes propensos a dicha enfermedad, trastorno o afección).
El término "coadministración" se refiere a la administración de dos o más agentes (p. ej., una combinación descrita en el presente documento y otro agente activo tal como un agente anticanceroso descrito en el presente documento). El momento de la coadministración depende en parte de la combinación y las composiciones administradas y puede incluir la administración al mismo tiempo, justo antes o justo después de la administración de una o más terapias adicionales, por ejemplo, terapias para el cáncer tales como quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia o inmunoterapia. El compuesto de la invención se puede administrar solo o se puede coadministrar al paciente. La coadministración pretende incluir la administración simultánea o secuencial del compuesto individualmente o en combinación (más de un compuesto o agente). Por lo tanto, las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (p. ej., para reducir la degradación metabólica). Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación entre sí, con otros agentes activos que se sabe que son útiles en el tratamiento de una enfermedad asociada con las células que expresan una quinasa particular como se describe en el presente documento, o con agentes adyuvantes que no pueden ser eficaces por sí solos, pero que pueden contribuir a la eficacia del agente activo.
La expresión "agente anticanceroso" se usa de acuerdo con su significado normal y corriente y se refiere a una composición que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células. En realizaciones, un agente anticanceroso es un agente quimioterapéutico. En realizaciones, un agente anticanceroso es un agente identificado en el presente documento que tiene utilidad en los métodos de tratamiento del cáncer. En realizaciones, un agente anticanceroso es un agente aprobado por la FDA o una agencia reguladora similar de un país distinto de los EE. UU., para tratar el cáncer.
El término "quimioterapéutico" o "agente quimioterapéutico" se usa de acuerdo con su significado normal y corriente y se refiere a una composición química o compuesto que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células. "Quimioterapia" se refiere a una terapia o régimen que incluye la administración de un agente quimioterapéutico o anticanceroso descrito en el presente documento.
Los términos "halo", "halógeno" y "haluro" se refieren a -F, -Cl, -Br y -I.
El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere, a menos que se indique lo contrario, a una cadena de carbonos (o carbono) lineal (es decir, no ramificada) o ramificada o una combinación de las mismas, que no tiene insaturación y puede incluir radicales mono, di y multivalentes. Un alquilo tal como se define en el presente documento puede designarse por su número de átomos de carbono (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Los alquilos de la presente invención pueden incluir longitudes de C1-C10, C1-C8, C1-C6 y C1-C4. Un "perfluoroalquilo" se refiere a un alquilo en el que todos los hidrógenos en la cadena de alquilo están sustituidos por flúor.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo (p. ej., alquilo C1-C10, C1-C8, C1-C6 y C1-C4) unido al resto de la molécula por medio de un conector de oxígeno (-O-). Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos que tienen la fórmula -OR, donde R es alquilo ramificado o lineal. Un resto "perfluoroalcoxilo" se refiere a un alcoxi en el que todos los hidrógenos en la cadena de alquilo están sustituidos por flúor.
El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo (p. ej., alquilo C1-C10, C1-C8, C1-C6 y C1-C4) en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un grupo amino.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo alquilo (p. ej., alquilo C1-C10, C1-C8, C1-C6 y C1-C4) unido al resto de la molécula por medio de un conector de nitrógeno (-NR-). Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen N-metilamino, N-etilamino, N-isopropilamino y similares.
El término "acilo" se refiere a un resto que tiene la fórmula -C(O)R, donde R es un grupo alquilo, haloalquilo o amino sustituido o no sustituido. El término "acilamino" se refiere a un resto acilo que tiene un grupo amino unido e incluye, por ejemplo, restos tales como acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobuitrilamino y otros.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo (p. ej., alquilo C1-C10, C1-C8, C1-C6 y C1-C4) unido al resto de la molécula por medio de un conector de azufre (-S-). Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, propiltio y otros.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo monocíclico estable de 3 a 15 miembros que está saturado o insaturado y contiene uno o más heteroátomos (p. ej., N, O o S). Los ejemplos de heterociclo incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxetanilo, azetidinilo y otros.
Composiciones
En el presente documento se proporciona el compuesto para usar en los métodos de tratamiento como se definen en las reivindicaciones.
El compuesto de fórmula I tiene la fórmula la como se expone a continuación:
el compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento incluye sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, profármacos, enantiómeros, diastereómeros, hidratos, cocristales y polimorfos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En ciertos casos, el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad mayor que aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg o 200 mg. El compuesto de fórmula I puede estar presente en una cantidad mayor que aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg o 10 mg. En ciertos casos, el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad mayor que aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg. El compuesto de fórmula I puede estar presente en una cantidad mayor que aproximadamente: de 1 mg a aproximadamente 10 mg, de 1 mg a aproximadamente 25 mg, de 1 mg a aproximadamente 50 mg, de 5 mg a aproximadamente 10 mg, de 5 mg a aproximadamente 25 mg, de 5 mg a aproximadamente 50 mg, de 10 mg a aproximadamente 25 mg, de 10 mg a aproximadamente 50 mg, de 50 mg a aproximadamente 100 mg o de 100 mg a aproximadamente 200 mg.
El compuesto puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg o 200 mg. El compuesto de fórmula I puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg o 10 mg. En ciertos casos, el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg. El compuesto de fórmula I puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente: 1 mg a aproximadamente 10 mg, 1 mg a aproximadamente 25 mg, 1 mg a aproximadamente 50 mg, 5 mg a aproximadamente 10 mg, 5 mg a aproximadamente 25 mg, 5 mg a aproximadamente 50 mg, 10 mg a aproximadamente 25 mg, 10 mg a aproximadamente 50 mg, 50 mg a aproximadamente 100 mg o 100 mg a aproximadamente 200 mg.
El compuesto puede estar presente en una cantidad de aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg o 200 mg. El compuesto de fórmula I puede estar presente en una cantidad de aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg o 10 mg. En ciertos casos, el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad de aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg. El compuesto de fórmula I puede estar presente en una cantidad de aproximadamente: 1 mg a aproximadamente 10 mg, 1 mg a aproximadamente 25 mg, 1 mg a aproximadamente 50 mg, 5 mg a aproximadamente 10 mg, 5 mg a aproximadamente 25 mg, 5 mg a aproximadamente 50 mg, 10 mg a aproximadamente 25 mg, 10 mg a aproximadamente 50 mg, 50 mg a aproximadamente 100 mg o 100 mg a aproximadamente 200 mg.
El compuesto de fórmula I puede estar presente en relación con el peso del paciente (es decir, mg/kg). En algunos casos, el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad equivalente a aproximadamente: de 0,0001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o de 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de 0,05 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de 0,05 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de 0,05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de 0,05 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o de 0,05 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o de 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En otros casos, el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad equivalente a aproximadamente: de 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o de 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
Los inhibidores de PD-1 útiles en el presente documento incluyen cualquier molécula capaz de inhibir, bloquear, anular o interferir con la actividad o expresión de PD-1. En particular, un inhibidor de PD-1 puede ser un compuesto de molécula pequeña, un ácido nucleico, un polipéptido, un anticuerpo, un pepticuerpo, un diacuerpo, un minicuerpo, un fragmento variable monocatenario (scFv) o un fragmento funcional o variante del mismo. En un caso, el inhibidor de PD-1 es un compuesto de molécula pequeña (p. ej., un compuesto que tiene un peso molecular menor que aproximadamente 1000 Da). En otros casos, los inhibidores de PD-1 útiles incluyen ácidos nucleicos y polipéptidos. El inhibidor de PD-1 puede ser un polipéptido (p. ej., polipéptido macrocíclico) tal como los ilustrados en la publicación de solicitud de patente EE. UU. n.°: 2014/0294898. En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo, pepticuerpo, diacuerpo, minicuerpo, scFv o un fragmento funcional de los mismos. En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es AMP-224 (GSK).
AMP-224 es una proteína de fusión recombinante que comprende un dominio extracelular del ligando de PD-1, ligando de muerte celular programada 2 (PD-L2) y una región Fc de IgG humana. Ciertos tipos de cáncer pueden eludir y suprimir el sistema inmunitario, en parte, y sin estar ligados por ninguna teoría en particular, por las interacciones entre PD-1 y B7-H1. La AMP-224 parece bloquear esta interacción y, por lo tanto, parece superar la inmunosupresión.
En otro ejemplo, el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo de PD-1. El anticuerpo de PD-1 puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal. En ciertas realizaciones, el anticuerpo de PD-1 es un anticuerpo monoclonal.
Los anticuerpos de PD-1 incluyen todos los tipos conocidos de anticuerpos y sus fragmentos funcionales, incluyendo, pero no limitados a, los ilustrados en el presente documento, tales como, por ejemplo, anticuerpos humanos, anticuerpos de ratón, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados o anticuerpos humanizados quiméricos.
En una realización, el anticuerpo de PD-1 es un anticuerpo humano. En otra realización, el anticuerpo de PD-1 es un anticuerpo de ratón. En otra realización más, el anticuerpo de PD-1 es un anticuerpo quimérico. En otra realización más, el anticuerpo de PD-1 es un anticuerpo humanizado. En otra realización más, el anticuerpo de PD-1 es un anticuerpo humanizado quimérico. El anticuerpo de PD-1 puede ser un anticuerpo humano o anticuerpo humanizado. El anticuerpo de PD-1 puede ser nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810, PDR 001 o MEDI0680. En algunas realizaciones, se administran dos o más anticuerpos de PD-1 en combinación con el compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento.
El anticuerpo de PD-1 puede ser nivolumab. El nivolumab (comercializado como OPDIVO) es un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido contra PD-1 con actividad inmunopotenciadora. Sin estar ligados por ninguna teoría en particular, el nivolumab se une a y bloquea la activación de PD-1 por sus ligandos cognados, dando como resultado la activación de las células T y de las respuestas inmunitarias mediadas por células contra las células tumorales o patógenos.
El anticuerpo de PD-1 puede ser pembrolizumab. El pembrolizumab (MK-3475, comercializado como KEYTRUDA) es un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado dirigido contra el receptor PD-1 de la superficie de células humanas con potencial actividad inmunopotenciadora. Sin estar ligados por ninguna teoría en particular, el pembrolizumab se une al PD-1, un receptor de señalización inhibitoria que se expresa en la superficie de las células T activadas, y bloquea la unión a y la activación del PD-1 por sus ligandos cognados. El bloqueo de la unión y la actividad da como resultado la activación de las respuestas inmunitarias mediadas por células T contra células tumorales.
El anticuerpo de PD-1 puede ser pidilizumab. El pidilizumab (CT-011) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el PD-1 humano con actividades inmunomoduladoras y antitumorales. Sin estar ligados por ninguna teoría en particular, el pidilizumab bloquea la interacción entre el receptor PD-1 y sus ligandos, dando como resultado la atenuación de los procesos apoptóticos en linfocitos, principalmente en células T efectoras/de memoria, y el aumento de las actividades antitumorales de las células NK.
El anticuerpo de PD-1 puede ser REGN2810. REGN2810 es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el PD-1, con posible actividad antineoplásica e inhibidora de puntos de control inmunitario. Sin estar ligados por ninguna teoría en particular, REGN2810 se une al PD-1, inhibe la unión a su ligando cognado y evita la activación de sus rutas de señalización posteriores. Esto puede restablecer la función inmunitaria por medio de la activación de las células T citotóxicas.
El anticuerpo de PD-1 puede ser PDR 001. PDR 001 es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado dirigido contra el PD-1, con actividades antineoplásicas e inhibidoras de puntos de control inmunitario. Sin estar ligados por ninguna teoría en particular, PDR 001 se une al PD-1 expresado en las células T activadas y bloquea la interacción con sus ligandos cognados. La inhibición de la unión del ligando evita la señalización mediada por PD-1 y da como resultado tanto la activación de células T como la inducción de respuestas inmunitarias mediadas por células T contra las células tumorales.
El anticuerpo de PD-1 puede ser MEDI0680. MEDI0680 (AMP-514) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el PD-1, con potencial actividad inmunomoduladora y antineoplásica. Sin estar ligados por ninguna teoría en particular, MEDI0680 parece inhibir la activación del PD-1 y sus vías de señalización posteriores. Esta inhibición puede restablecer la función inmunitaria mediante la activación tanto de las células T como de las respuestas inmunitarias mediadas por células T contra células tumorales que sobreexpresan PD-1.
Un anticuerpo de PD-1 puede ser de cualquier isotipo de anticuerpo. El término isotipo se refiere a la clase de anticuerpos que es codificada por los genes de la región constante de la cadena pesada. Las cadenas pesadas de un anticuerpo determinado o fragmento funcional determinan la clase de ese anticuerpo o fragmento funcional: IgM, IgG, IgA, IgD o IgE. Cada clase puede tener cadenas ligeras K o Z. El término subclase se refiere a las diferencias menores en las secuencias de aminoácidos de las cadenas pesadas que diferencian las subclases. En los seres humanos hay dos subclases de IgA (subclases IgA1 e IgA2) y hay cuatro subclases de IgG (subclases IgG 1, IgG2, IgG3 e IgG4). Dichas clases y subclases son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los anticuerpos de PD-1 útiles se unen al PD-1 con una fuerza suficiente para inhibir la actividad del PD-1. La unión, como se usa en el presente documento, se refiere a una interacción entre moléculas para formar un complejo. Las interacciones pueden ser, por ejemplo, interacciones no covalentes que incluyen enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos, interacciones hidrófobas y/o interacciones de van der Waals. Un complejo también puede incluir la unión de dos o más moléculas que se mantienen unidas por enlaces covalentes o no covalentes, interacciones o fuerzas. La unión de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se puede detectar usando, por ejemplo, un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas o cualquiera de los diversos métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
La fuerza de las interacciones no covalentes totales entre un solo sitio de unión al antígeno en un anticuerpo de PD-1 o fragmento funcional y un solo epítopo de una molécula diana, tal como PD-1, es la afinidad del anticuerpo o fragmento funcional por ese epítopo. La relación de la asociación(ki)a la disociación(k-i)de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo a un antígeno monovalente(ki/k-i)es la constante de asociaciónK,que es una medida de la afinidad. El valor deKvaría para diferentes complejos de anticuerpo o fragmento funcional y antígeno y depende tanto dekicomo dek-i.La constante de asociaciónKpara un anticuerpo o fragmento funcional de la invención se puede determinar usando cualquier método proporcionado en el presente documento o cualquier otro método bien conocido por los expertos en la técnica.
La afinidad en un sitio de unión no siempre refleja la verdadera fuerza de la interacción entre un anticuerpo o fragmento funcional y un antígeno. Cuando los antígenos complejos que contienen múltiples determinantes antigénicos que se repiten entran en contacto con anticuerpos que contienen múltiples sitios de unión, la interacción de dicho anticuerpo o fragmento funcional con el antígeno en un sitio aumentará la probabilidad de una reacción en un segundo sitio. La fuerza de dichas interacciones múltiples entre un anticuerpo multivalente y el antígeno se denomina avidez. La avidez de un anticuerpo o fragmento funcional puede ser una mejor medida de su capacidad de unión que la afinidad de sus sitios de unión individuales. Por ejemplo, la alta avidez puede compensar la baja afinidad, como ocurre a veces con los anticuerpos IgM pentaméricos, que pueden tener una afinidad menor que la IgG, pero la alta avidez de la IgM, resultante de su multivalencia, le permite unirse al antígeno de manera eficaz.
La especificidad de un anticuerpo de PD-1 o un fragmento funcional del mismo se refiere a la capacidad de un anticuerpo individual o un fragmento funcional del mismo para reaccionar con solo un antígeno (p. ej., un único epítopo de PD-1). Un anticuerpo o fragmento funcional puede considerarse específico cuando puede distinguir diferencias en la estructura primaria, secundaria o terciaria de un antígeno o en las formas isoméricas de un antígeno.
El anticuerpo de PD-1 puede estar presente en una cantidad como una medida con respecto al peso del paciente que lo necesita. Por ejemplo, el anticuerpo de PD-1 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente: 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, 0,1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, 0,1 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg, 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 0,1 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. El anticuerpo de PD-1 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente: 0,5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg o de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. El anticuerpo de PD-1 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. El anticuerpo de PD-1 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg.
En otras realizaciones más, el anticuerpo PD-1 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente: 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg o 30 mg/kg. El anticuerpo de PD-1 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg o 5 mg/kg.
El anticuerpo de PD-1 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente: 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg o 2000 mg. El anticuerpo de PD-1 puede estar presente en la combinación en una cantidad de aproximadamente: 1 mg a aproximadamente 10 mg, 10 mg a aproximadamente 20 mg, 25 mg a aproximadamente 50 mg, 30 mg a aproximadamente 60 mg, 40 mg a aproximadamente 50 mg, 50 mg a aproximadamente 100 mg, 75 mg a aproximadamente 150 mg, 100 mg a aproximadamente 200 mg, 200 mg a aproximadamente 500 mg, 500 mg a aproximadamente 1000 mg, 1000 mg a aproximadamente 1200 mg, 1000 mg a aproximadamente 1500 mg, 1200 mg a aproximadamente 1500 mg o 1500 mg a aproximadamente 2000 mg.
El anticuerpo de PD-1 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente: 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/ml, 400 mg/ml o 500 mg/ml. En una realización, el anticuerpo de PD-1 está presente en la combinación en una cantidad de aproximadamente: 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, 5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, 5 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml, 10 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml; 20 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml; 25 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml o 50 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml.
En ciertos casos, la cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo de PD-1 se determina como una cantidad proporcionada en un prospecto proporcionado con el anticuerpo de PD-1. El término prospecto se refiere a las instrucciones que se incluyen habitualmente en los envases comerciales de medicamentos aprobados por la FDA o una agencia reguladora similar de un país distinto de los EE. UU., que contienen información sobre, por ejemplo, el uso, dosis, administración, contraindicaciones y/o advertencias relacionadas con el uso de dichos medicamentos.
El compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento se puede proporcionar en cantidades que sean sinérgicas con la cantidad del inhibidor de PD-1. El término sinérgico se refiere a una combinación descrita en el presente documento (p. ej., el compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1, incluida la coadministración con otro agente activo tal como un agente anticanceroso descrito en el presente documento) o una combinación de pautas tales como las descritas en el presente documento que sea más eficaz que los efectos aditivos de cada terapia o pauta individual.
Un efecto sinérgico descrito en el presente documento puede permitir el uso de dosis más bajas de uno o más de los componentes (es decir, el compuesto de fórmula I o un inhibidor de PD-1). Un efecto sinérgico puede permitir la administración menos frecuente de al menos una de las terapias administradas (es decir, el compuesto de fórmula I (o un inhibidor de PD-1) a un sujeto con una enfermedad, trastorno o afección descritos en el presente documento.
Dichas dosis más bajas y frecuencia de administración reducida pueden reducir la toxicidad asociada con la administración de al menos una de las terapias (p. ej., el compuesto de fórmula I o un inhibidor de PD-1) a un sujeto sin reducir la eficacia del tratamiento. Un efecto sinérgico como se describe en el presente documento evita o reduce efectos secundarios adversos o no deseados asociados con el uso de cualquier terapia.
Composiciones farmacéuticas
El compuesto de fórmula I descrito en el presente documento se puede proporcionar como una composición farmacéutica adecuada para la administración por cualquier vía a un paciente descrito en el presente documento incluyendo, pero no limitada a: administración oral, mucosa (p. ej., nasal, inhalación, pulmonar, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (p. ej., subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intraarterial), tópica (p. ej., colirios u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente.
Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas (p. ej., cápsulas de gelatina); sellos; pastillas; supositorios; polvos; geles; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (p. ej., sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas descritas en el presente documento normalmente incluyen uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica de la farmacia. El que un excipiente particular sea adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma farmacéutica depende de una variedad de factores tales como, por ejemplo, la vía de administración prevista al paciente. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir otros agentes tales como estabilizantes, lubricantes, tampones y disgregantes que pueden reducir la velocidad a la que un ingrediente activo puede descomponerse en una formulación particular.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir, en ciertos casos, agentes activos adicionales distintos de los descritos en el presente documento (p. ej., un agente anticanceroso tal como los descritos en el presente documento) en una cantidad proporcionada en el presente documento.
En una realización, el compuesto de fórmula I se proporciona en una forma farmacéutica oral, tal como un comprimido 0 cápsula. En otra realización, el compuesto de fórmula I se suministra como un polvo (p. ej., polvo liofilizado) que puede resuspenderse en un líquido adecuado para la administración parenteral.
Los inhibidores de PD-1 descritos en el presente documento pueden proporcionarse en formas convenientes para o para facilitar su administración a un paciente. Por ejemplo, cuando el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo de PD-1 como se describe en el presente documento, el inhibidor de PD-1 se puede formular como una solución lista para usar para administración parenteral. En otros ejemplos, el inhibidor de PD-1, incluyendo, por ejemplo, un anticuerpo de PD-1, se puede formular como un polvo (p. ej., polvo liofilizado) que se puede resuspender en un líquido adecuado para la administración parenteral. En una realización, la combinación incluye un anticuerpo de PD-1 formulado para administración intravenosa. En otra realización más, la combinación incluye el compuesto de fórmula I formulado como una forma de farmacéutica oral (p. ej., un comprimido o cápsula) y un inhibidor de PD-1 formulado para administración intravenosa.
Las combinaciones descritas en el presente documento pueden proporcionarse como productos farmacéuticos de liberación controlada, que tienen el objetivo de mejorar la terapia farmacológica con respecto a la lograda por sus homólogos no controlados. Las formulaciones de liberación controlada pueden extender la actividad del fármaco, reducir la frecuencia de administración y aumentar el cumplimiento del sujeto. Además, se pueden utilizar formulaciones de liberación controlada para influir en el tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco, y pueden así afectar a la aparición de efectos secundarios (p. ej., adversos).
Kits
Las combinaciones y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden proporcionarse como parte de un kit. Dichos kits pueden, por ejemplo, mejorar el cumplimiento del paciente o mejorar la precisión o facilidad de preparación para administrar la combinación. El kit incluye el compuesto de fórmula I donde el compuesto se suministra en una formulación como se describe en el presente documento. El kit también incluye un inhibidor de PD-1 como se describe en el presente documento. El kit puede incluir AMP-224. En algunas realizaciones, el kit incluye un anticuerpo de PD-1, tal como se describe en el presente documento, tal como, por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. El kit puede incluir un prospecto u otra información (p. ej., información de prescripción) útil para la administración de la combinación a un paciente que lo necesite, tal como un paciente con cáncer descrito en el presente documento.
Los kits pueden incluir las combinaciones descritas en el presente documento (es decir, el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1) que tienen la misma o diferente formulación. Cada componente de una combinación descrita en el presente documento en un kit se puede suministrar en un envase individual separado. Alternativa o adicionalmente, los componentes de las combinaciones descritas en el presente documento pueden suministrarse en un único envase. En dichos casos, el envase puede ser un envase que esté listo para la administración a un paciente que lo necesite, tal como, por ejemplo, una bolsa IV, una ampolla o una jeringa. En una realización, el compuesto de fórmula I en el kit se formula para administración oral (p. ej., un comprimido, cápsula o sobre). El inhibidor de PD-1 se puede suministrar, por ejemplo, como un polvo (p. ej., polvo liofilizado) o como una solución para administración parenteral. En ciertos casos, el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo de PD-1 como se describe en el presente documento formulado para administración parenteral, por ejemplo, por administración intravenosa.
El contenido de los kits descritos en el presente documento se puede proporcionar en forma estéril. El kit y su contenido se pueden proporcionar en una forma que esté lista para su administración al sujeto que lo necesite. En tales casos, los componentes de la combinación del kit se suministran como una formulación y, opcionalmente, en un dispositivo de administración de manera que la administración requiere poca o ninguna acción adicional por el usuario. Cuando los kits incluyen dispositivos de administración, dichos dispositivos incluyen dispositivos conocidos y entendidos por los expertos en la técnica para las vías de administración descritas en el presente documento, tales como, pero no limitados a, jeringas, bombas, sobres, vasos, inhaladores, goteros, parches, cremas o inyectores.
Métodos
El compuesto de fórmula I es útil para tratar enfermedades, trastornos o para aliviar o eliminar los síntomas de enfermedades y trastornos como se definen en las reivindicaciones. Debe entenderse que los métodos descritos en el presente documento se refieren a la administración de las combinaciones y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, y dichas combinaciones y composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de un kit como se describe en el presente documento. En el presente documento se proporciona el compuesto de fórmula I para usar en métodos de tratamiento del cáncer mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento a un paciente que lo necesite, como se define en las reivindicaciones.
Los inhibidores de PD-1 para usar en los métodos descritos en el presente documento son los inhibidores de PD-1 descritos en el presente documento. Por ejemplo, el inhibidor de PD-1 puede ser un compuesto de molécula pequeña, un ácido nucleico, un polipéptido, un anticuerpo, un pepticuerpo, un diacuerpo, un minicuerpo, un fragmento variable monocatenario (scFv) o fragmento funcional o variante de los mismos. En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es AMP-224. En otros ejemplos, el inhibidor de PD-1 puede ser un anticuerpo de PD-1 como se ha expuesto anteriormente. En un caso, el anticuerpo de PD-1 para usar en los métodos descritos en el presente documento es nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680.
Debe entenderse que el compuesto de fórmula I y el inhibidor de PD-1 que constituyen la combinación para usar en dichos métodos se incluyen en cada terapia en cantidades como se describen en el presente documento y se administran como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I puede estar presente en una combinación administrada a un paciente que lo necesite en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg. Como otro ejemplo, el inhibidor de PD-1 puede ser un anticuerpo de PD-1 presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Estas cantidades son meramente ilustrativas y no limitan en modo alguno la cantidad de cada terapia que puede estar presente en la combinación como se describe en el presente documento.
También se entiende que la combinación para usar en los métodos descritos en el presente documento se puede proporcionar como un kit como se expone anteriormente. Dichos kits incluyen cada componente de la combinación como se describe en el presente documento y, opcionalmente, componentes de kit adicionales incluyendo, por ejemplo, envases y dispositivos de administración tales como los descritos anteriormente.
El cáncer puede ser un tumor sólido.
También se proporciona en el presente documento el compuesto de fórmula I para usar en métodos de tratamiento del cáncer colorrectal que se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En otro aspecto, el método incluye tratar el cáncer colorrectal mediante la administración de AMP-224 en combinación con el compuesto de fórmula I descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el cáncer colorrectal es cáncer en estadio I. En otra realización, el cáncer colorrectal es cáncer en estadio IIA, estadio IIB o estadio IIC. En otra realización más, el cáncer colorrectal es cáncer en estadio IIIA, estadio IIIB o estadio IIIC. En otra realización más, el cáncer colorrectal es cáncer en estadio IVA o estadio IVB. En ciertos casos, el cáncer colorrectal se caracteriza además por el grado del cáncer. El cáncer colorrectal puede ser un cáncer de grado 1, grado 2, grado 3 o grado 4 en cualquiera de los estadios proporcionados en el presente documento. En un aspecto, el método es un método para tratar el cáncer colorrectal en estadio I por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En otro aspecto, el método incluye tratar el cáncer colorrectal en estadio I mediante la administración de AMP-224 en combinación con el compuesto de fórmula I descrito en el presente documento. En otro aspecto, el método es un método para tratar el cáncer colorrectal en estadio II (p. ej., estadio IIA, IIB o IIC) por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En otro aspecto, el método incluye tratar el cáncer colorrectal en estadio II (p. ej., estadio IIA, IIB o IIC) mediante la administración de AMP-224 en combinación con el compuesto de fórmula I descrito en el presente documento. En otro aspecto más, el método es un método para tratar el cáncer colorrectal en estadio III (p. ej., estadio IIIA, IIIB o IIIC) por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En otro aspecto, el método incluye tratar el cáncer colorrectal en estadio III (p. ej., estadio IIIA, IIIB o IIIC) mediante la administración de AMP-224 en combinación con el compuesto de fórmula I descrito en el presente documento. En otro aspecto más es un método para tratar el cáncer colorrectal en estadio IV (p. ej., estadio IVA o IVB) por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En otro aspecto, el método incluye tratar el cáncer colorrectal en estadio IV (p. ej., estadio IVA o IVB) mediante la administración de AMP-224 en combinación con el compuesto de fórmula I descrito en el presente documento.
El paciente con cáncer puede tener un cáncer que es refractario.
Sin embargo, la morbilidad y la mortalidad por cáncer a menudo están asociados con una terapia ineficaz o con un cáncer que se vuelve resistente o que se vuelve refractario a una o más terapias para el cáncer. Las combinaciones descritas en el presente documento pueden, por lo tanto, administrarse a pacientes que lo necesiten como una segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta o más líneas de tratamiento. Las combinaciones descritas en el presente documento se pueden administrar a un paciente con cáncer que se ha tratado con al menos una terapia anticancerosa o un agente anticanceroso. En ciertos casos, el paciente ha recibido al menos una terapia anticancerosa incluyendo, por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, cirugía, terapia dirigida, inmunoterapia o una combinación de las mismas. El paciente puede tener un cáncer que sea resistente/refractario al tratamiento con al menos un agente anticanceroso.
Los métodos de tratamiento del cáncer en el presente documento se refieren al tratamiento de sujetos que se han tratado con un inhibidor del punto de control de PD-L1 y no han experimentado respuesta al tratamiento, o una respuesta parcial, o enfermedad estable, pero que luego desarrollan resistencia al tratamiento con la evolución de la enfermedad o que han experimentado una respuesta completa al tratamiento, pero luego desarrollan resistencia al tratamiento con la evolución de la enfermedad (según lo definido por RECIST u otros criterios). La resistencia se define como la evolución de la enfermedad durante el tratamiento o la falta de respuesta al tratamiento. Dichos fracasos en el tratamiento con anticuerpo inhibidor de PD-L1 se pueden tratar con PD-1 en combinación con un inhibidor de la HDAC, tal como, sin limitación, HBI-8000 o un inhibidor de la HDAC que inhibe la HDAC de clase I asociada al cáncer seleccionada de una o más de HDAC1, HDAC2 o HDAC3. En algunos casos, el inhibidor de HDAC también inhibe la HDAC10 de clase IIb. Se describe que HBI-8000 inhibe las HDAC 1,2, 3 y 10 en concentraciones nanomolares bajas (véase Zhi-Qiang Ning et al.,Cáncer Chemother Pharmacol(2012) 69:901-909). También tiene actividad en las HDA<c>8 y 11. Ning et al. también describen que HBI-8000 es más activo que el entinostat en las HDAC 1, 2, 3, 8, 10 y 11. Además, HBI-8000 tiene un perfil farmacocinético y un perfil de seguridad favorables que permiten una pK de administración oral-dosificación continua (t1/2 aproximadamente 17 horas).
Criterios de respuesta
RECIST:
RECIST es un conjunto de criterios o estándares establecidos, reconocidos internacionalmente para evaluar la respuesta, estabilidad y evolución del paciente en los ensayos clínicos y en la práctica clínica. Publicado originalmente en 2000 y revisado en 2009 (Eisenhauer EA, et al.; New response criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (versión 1.1);Eur J Cáncer2009; 45:228-47), como un esfuerzo conjunto de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos y el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá, el RECIST se ha utilizado tradicionalmente en la evaluación de la respuesta a la quimioterapia.
Evaluación de las lesiones diana:
Respuesta completa (CR): Desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (PR): Una disminución de al menos un 30% en la suma del LD (diámetro más largo) de las lesiones diana, tomando como referencia la suma inicial de los LD; Enfermedad estable (SD): Ni una reducción suficiente para calificar de PR ni un aumento suficiente para calificar de PD, tomando como referencia la suma más pequeña de LD desde que se inició el tratamiento; Enfermedad progresiva (PD): Un aumento de al menos un 20% en la suma de los LD de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de los LD registrada desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas.
Evaluación de las lesiones no diana:
Respuesta completa (CR): Desaparición de todas las lesiones no diana y normalización del nivel de marcadores tumorales; Respuesta incompleta/Enfermedad estable (SD): Persistencia de una o más lesiones no diana y/o mantenimiento del nivel de marcadores tumorales por encima de los límites normales; Enfermedad progresiva (PD): Aparición de una o más lesiones nuevas y/o evolución inequívoca de las lesiones no diana existentes.
Otros criterios de respuesta
Otros criterios de respuesta incluyen los criterios de respuesta con relación inmunitaria o iRECIST, como se definen por Wolchok et al., en 2009 (Wolchok JD, et al.; Guidelines for the Evaluation of Immune Therapy Activity in Solid Tumores: Immune-Related Response Criteria.Clin Cáncer Res2009; 15(23):7412-20) y los criterios de respuesta revisados del Grupo de Trabajo Internacional (Cheson BD et al., Revised response criteria for malignant lymphoma.J. Clin. Oncol.2007; 25:579-586).
Los métodos para tratar el cáncer incluyen métodos para inhibir el crecimiento celular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1 descrito en el presente documento. En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es AMP-224. En otro ejemplo, es un método para inhibir el crecimiento celular por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680.
En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es AMP-224. En otro ejemplo, el método inhibe la metástasis de un cáncer tal como se define en las reivindicaciones donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En algunas realizaciones, la metástasis se inhibe en al menos aproximadamente un 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%.
En otro aspecto, el método reduce la metástasis tumoral preexistente en un paciente con cáncer que lo necesite administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1 descrito en el presente documento. En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es AMP-224. En otro ejemplo, el método reduce la metástasis tumoral preexistente en un paciente con cáncer que lo necesite administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En algunas realizaciones, la metástasis tumoral preexistente se reduce en al menos aproximadamente 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%.
En otro aspecto más, los métodos como se definen en las reivindicaciones también proporcionan métodos para reducir la carga tumoral en un individuo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1 descrito en el presente documento. En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es AMP-224. En otro ejemplo, el método reduce la carga tumoral en un individuo administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de n nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En algunas realizaciones, la carga tumoral se reduce en al menos aproximadamente 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%.
En otro aspecto, los métodos como se definen en las reivindicaciones reducen la carga tumoral en un sujeto mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1 descrito en el presente documento. En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es AMP-224. En otro ejemplo, el método reduce la carga tumoral en un individuo administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En algunas realizaciones, la carga tumoral se reduce en al menos aproximadamente 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%.
Los métodos de tratamiento del cáncer descritos en el presente documento también proporcionan métodos para aumentar o prolongar de otro modo el tiempo de evolución de la enfermedad en ciertos estadios (incluidos los estadios avanzados del cáncer tales como el cáncer en estadio III y IV descrito en el presente documento). El tiempo de evolución de la enfermedad puede prolongarse en un paciente administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1 descrito en el presente documento. En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es AMP-224. En otro ejemplo, el método aumenta el tiempo de evolución de la enfermedad en un paciente administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En algunas realizaciones, el aumento es una comparación entre el tiempo de evolución de la enfermedad sin tratamiento y con el tratamiento con una combinación descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento prolongan el tiempo de evolución de la enfermedad en al menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 año o más, incluidos los valores dentro de estos.
Los métodos de tratamiento del cáncer descritos en el presente documento también proporcionan métodos para aumentar o prolongar de otro modo la supervivencia (incluida la supervivencia global) de los pacientes diagnosticados de cáncer como se describe en el presente documento. La supervivencia del paciente puede prolongarse administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1 descrito en el presente documento. En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es AMP-224. En otro ejemplo, el método prolonga la supervivencia del paciente administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En algunas realizaciones, el aumento es una comparación entre el tiempo de supervivencia sin tratamiento y con el tratamiento con una combinación descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento prolongan la supervivencia en al menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 año, 2 años o más, incluidos los valores dentro de estos.
Los métodos de tratamiento del cáncer descritos en el presente documento también proporcionan métodos para aumentar la supervivencia sin evolución de los pacientes diagnosticados de cáncer como se describe en el presente documento. La supervivencia sin evolución del paciente puede prolongarse en un paciente administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1 descrito en el presente documento. En un ejemplo, el inhibidor de PD-I es AMP-224. En otro ejemplo, el método aumenta la supervivencia sin evolución de pacientes diagnosticados de cáncer administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En algunas realizaciones, el aumento es una comparación entre la supervivencia sin evolución sin tratamiento y con el tratamiento con una combinación descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento aumentan la supervivencia sin evolución en al menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, I I meses, 1 año, 2 años o más, incluidos los valores dentro de estos.
Los métodos pueden reducir el porcentaje o nivel de células Treg en un paciente que lo necesite. Dichos métodos incluyen administrar una cantidad eficaz de una combinación descrita en el presente documento donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1 descrito en el presente documento. En un ejemplo, el inhibidor de PD-1 es AMP-224. En otro ejemplo, el método reduce el porcentaje o nivel de células Treg en un paciente que lo necesite administrando al paciente una cantidad eficaz de una combinación descrita en el presente documento, donde la combinación incluye el compuesto de fórmula I y un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680, en donde la administración disminuye el porcentaje o nivel de células Treg en el paciente en comparación con el nivel anterior a la administración. La reducción de células Treg puede beneficiar el tratamiento de un cáncer descrito en el presente documento. El nivel de células Treg en un paciente humano puede medirse antes, durante y después de la administración de una combinación descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, puede ser útil comparar las cantidades de células Treg en el paciente antes y después de la administración. Una reducción en la cantidad, nivel o número de células Treg después de la administración puede indicar la eficacia de la combinación, por ejemplo, en el tratamiento de un cáncer descrito en el presente documento. Los niveles de células T reg se pueden vigilar durante el curso de un tratamiento o régimen descrito en el presente documento con una combinación descrita en el presente documento. En dichos casos, la determinación de los niveles de células Treg en varios puntos durante el curso de la administración puede indicar la eficacia del régimen.
Los métodos pueden mejorar la actividad de las células citolíticas naturales (NK). Las combinaciones descritas en el presente documento también pueden ser útiles para mejorar la actividad de las células T citotóxicas. Los métodos de mejora incluyen poner en contacto una célula NK o célula T citotóxica con una combinación descrita en el presente documento donde la combinación mejora la actividad de la célula NK o la célula T citotóxica respecto a su actividad antes del contacto. Dichas combinaciones útiles para mejorar la actividad de las células NK o las células T citotóxicas pueden incluir AMP-224. En otros ejemplos, las combinaciones descritas en el presente documento útiles en los métodos para mejorar la actividad de las células NK o las células T citotóxicas incluyen un PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680.
Las combinaciones descritas en el presente documento también pueden mejorar la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos en un paciente con cáncer tras la administración de una combinación como se describe en el presente documento.
Las combinaciones descritas en el presente documento pueden incluir la administración de cada terapia (es decir, el compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1), donde la administración se realiza de forma simultánea o secuencial (en cualquier orden). En una realización, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de PD-1 se administran simultáneamente (p. ej., en el espacio de al menos 1 a 5 minutos uno de otro). En otra realización, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de PD-1 se administran secuencialmente (p. ej., en el espacio de al menos 10 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 5 h, 10 h, 12 h, 1 día, 2 días, 5 días, 7 días, 14 días o 21 días uno de otro).
En un ejemplo, el compuesto de fórmula I se administra simultáneamente con un anticuerpo de PD-1 seleccionado de nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810 (también conocido como SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 o MEDI0680. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar antes de la administración de nivolumab. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar antes de la administración de pembrolizumab. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar antes de la administración de pidilizumab. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar antes de la administración de REGN2810 (también conocido como SAR-439684). En otro ejemplo más, el compuesto de fórmula I se puede administrar antes de la administración de PDR 001. En otro ejemplo más, el compuesto de fórmula I se puede administrar antes de la administración de MEDI0680. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar después de la administración de nivolumab. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar después de la administración de pembrolizumab, atezolizumab o SHR-1210, En otro ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar después de la administración de pidilizumab, atezolizumab o SHR-1210, En otro ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar después de la administración de REGN2810 (también conocido como SAR-439684). En otro ejemplo más, el compuesto de fórmula I se puede administrar antes después de la administración de PDR 001. En otro ejemplo más, el compuesto de fórmula I se puede administrar después de la administración de MEDI0680.
En otro ejemplo, el compuesto de fórmula I se administra simultáneamente con AMP-224. En otro ejemplo más, el compuesto de fórmula I se administra antes de la administración de AMP-224. En otro ejemplo más, el compuesto de fórmula I se administra después de la administración de AMP-224.
El compuesto de fórmula I se puede administrar, por ejemplo, una vez al día (1 xdía), dos veces al día (2xdía), una vez por semana (1 xsem), dos veces por semana (2xsem), tres veces por semana (3xsem) o mensualmente (1 xmes). Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar 2xdía. El compuesto de fórmula I se puede administrar 3xsem. En ciertos casos, el compuesto de fórmula I se administra de 2 a 3 veces por semana. En otra realización, el compuesto de fórmula I se administra 1xdía. El compuesto se puede administrar 1xdía durante aproximadamente: de 1 día a aproximadamente 7 días, de 1 día a aproximadamente 14 días, de 1 día a aproximadamente 21 días, de 1 día a aproximadamente 28 días o diariamente hasta evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La administración del compuesto de fórmula I puede depender, en parte, de la tolerancia del paciente, donde una mayor tolerancia puede permitir una administración mayor o más frecuente. Alternativamente, cuando un paciente muestra una mala tolerancia al compuesto de fórmula I, se puede usar una cantidad menor del compuesto o realizar una administración menos frecuente. La administración del compuesto también puede cesar cuando se alcanza el máximo efecto del tratamiento y luego reanudarse cuando se necesite una administración adicional, aunque con un programa y una dosis alternativos. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar en cualquier pauta tal como se describe en el presente documento.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg o 200 mg, 1 xdía. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg o 200 mg, 2xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg o 200 mg, 3xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg o 200 mg, 1xmes. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg o 200 mg, c2sem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg, 1 xdía. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg, 2xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg, 3xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg, 1xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg, c2sem. La administración del compuesto de fórmula I puede ser continua. La administración del compuesto de fórmula I puede ser intermitente.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg a aproximadamente 10 mg, 1 mg a aproximadamente 25 mg, 1 mg a aproximadamente 50 mg, 5 mg a aproximadamente 10 mg, 5 mg a aproximadamente 25 mg, 5 mg a aproximadamente 50 mg, 10 mg a aproximadamente 25 mg, 10 mg a aproximadamente 50 mg, 50 mg a aproximadamente 100 mg o 100 mg a aproximadamente 200 mg, 1xdía. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg a aproximadamente 10 mg, 1 mg a aproximadamente 25 mg, 1 mg a aproximadamente 50 mg, 5 mg a aproximadamente 10 mg, 5 mg a aproximadamente 25 mg, 5 mg a aproximadamente 50 mg, 10 mg a aproximadamente 25 mg, 10 mg a aproximadamente 50 mg, 50 mg a aproximadamente 100 mg o 100 mg a aproximadamente 200 mg, 2xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg a aproximadamente 10 mg, 1 mg a aproximadamente 25 mg, 1 mg a aproximadamente 50 mg, 5 mg a aproximadamente 10 mg, 5 mg a aproximadamente 25 mg, 5 mg a aproximadamente 50 mg, 10 mg a aproximadamente 25 mg, 10 mg a aproximadamente 50 mg, 50 mg a aproximadamente 100 mg o 100 mg a aproximadamente 200 mg, 3xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg a aproximadamente 10 mg, 1 mg a aproximadamente 25 mg, 1 mg a aproximadamente 50 mg, 5 mg a aproximadamente 10 mg, 5 mg a aproximadamente 25 mg, 5 mg a aproximadamente 50 mg, 10 mg a aproximadamente 25 mg, 10 mg a aproximadamente 50 mg, 50 mg a aproximadamente 100 mg o 100 mg a aproximadamente 200 mg, 1xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg a aproximadamente 10 mg, 1 mg a aproximadamente 25 mg, 1 mg a aproximadamente 50 mg, 5 mg a aproximadamente 10 mg, 5 mg a aproximadamente 25 mg, 5 mg a aproximadamente 50 mg, 10 mg a aproximadamente 25 mg, 10 mg a aproximadamente 50 mg, 50 mg a aproximadamente 100 mg o 100 mg a aproximadamente 200 mg, c2sem. La administración del compuesto de fórmula I puede ser continua. La administración del compuesto de fórmula I puede ser intermitente.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 0,0001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 0,05 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,05 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 0,05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 0,05 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o 0,05 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 1xdía. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 0,0001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 2xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 0,0001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 3xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 0,0001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 1xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 0,0001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, c2sem. La administración del compuesto de fórmula I puede ser continua. La administración del compuesto de fórmula I puede ser intermitente.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg 0 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 1xdía. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 2xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 3xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, 1xsem. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente: 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, c2sem. En un ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg, 1xdía. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. En otro ejemplo más, el compuesto de fórmula I se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg o 200 mg/kg. La administración del compuesto de fórmula I puede ser continua. La administración del compuesto de fórmula I puede ser intermitente.
Como se usa en el presente documento, el término diario pretende significar que un compuesto terapéutico de una combinación descrita en el presente documento, tal como el compuesto de fórmula I, se administra una vez o más de una vez al día durante un período de tiempo. El término continuo pretende significar que un compuesto terapéutico de una combinación descrita en el presente documento, tal como el compuesto de fórmula I, se administra diariamente durante un período ininterrumpido de al menos 10 días a 52 semanas. El término intermitente o de forma intermitente, como se usa en el presente documento, pretende significar detener y comenzar a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente de un compuesto terapéutico de una combinación descrita en el presente documento, tal como el compuesto de fórmula I, incluye la administración de uno a seis días por semana (p. ej., de 2 a 3 veces por semana o 1xdía), la administración en ciclos (p. ej., la administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, luego un período de descanso sin administración al menos un día) o, por ejemplo, la administración en días alternos.
Cuando el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo de PD-1, se puede administrar según pautas establecidos, tales como las que se proporcionan en un prospecto. El anticuerpo de PD-1 se puede administrar en una cantidad descrita en el presente documento y se puede administrar 1xsem, una vez cada 2 semanas (c2sem) o una vez cada 3 semanas (c3sem). En una realización, el anticuerpo de PD-1 se administra una vez cada dos o tres semanas. En otra realización, al anticuerpo de PD-1 se administra c2sem. En otra realización más, al anticuerpo de PD-1 se administra c3sem. En otra realización más, el anticuerpo de PD-1 se administra 2xsem durante al menos 3 semanas.
Por ejemplo, el nivolumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg), 1xdía. Por ejemplo, el nivolumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg), c2sem. Por ejemplo, el nivolumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg), c4sem. Por ejemplo, el nivolumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg), 2xc4sem (dos veces cada 4 semanas). Por ejemplo, el nivolumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg), c3sem. La administración de nivolumab puede ser continua. La administración de nivolumab puede ser intermitente.
El nivolumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o 60 o más minutos. El nivolumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada 1,2, 3, 4, 5 o más semanas. El nivolumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada dos semanas. El nivolumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada tres semanas. El nivolumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada cuatro semanas. El nivolumab se puede administrar como infusión intravenosa de acuerdo con el prospecto. La administración de nivolumab puede ser continua. La administración de nivolumab puede ser intermitente.
Por ejemplo, el pembrolizumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg). Por ejemplo, el pembrolizumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg) 1xsem. Por ejemplo, el pembrolizumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg) c2sem. Por ejemplo, el pembrolizumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg) c3sem. Por ejemplo, el pembrolizumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg) c4sem. La administración de pembrolizumab puede ser continua. La administración de pembrolizumab puede ser intermitente.
El pembrolizumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o 60 o más minutos. El pembrolizumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada 1, 2, 3, 4, 5 o más semanas. El pembrolizumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada dos semanas. El pembrolizumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada tres semanas. El pembrolizumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada cuatro semanas. El pembrolizumab se puede administrar de acuerdo con el prospecto proporcionado. La administración de pembrolizumab puede ser continua. La administración de pembrolizumab puede ser intermitente.
Por ejemplo, el pidilizumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), 1xsem. Por ejemplo, el pidilizumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c2sem. Por ejemplo, el pidilizumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c3sem. Por ejemplo, el pidilizumab se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c4sem. La administración de pidilizumab puede ser continua. La administración de pidilizumab puede ser intermitente.
El pidilizumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o 60 o más minutos. El pidilizumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada 1,2, 3, 4, 5 o más semanas. El pidilizumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada dos semanas. El pidilizumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada tres semanas. El pidilizumab se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada cuatro semanas. La administración de pidilizumab puede ser continua. La administración de pidilizumab puede ser intermitente.
Por ejemplo, AMP-224 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg), 1xsem. Por ejemplo, AMP-224 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg), c2sem. Por ejemplo, AMP-224 se puede administrar (por ejemplo, por administración subcutánea) en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg), c3sem. Por ejemplo, AMP-224 se puede administrar (por ejemplo, por administración subcutánea) en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg), c4sem. La administración de AMP-224 puede ser continua. La administración de AMP-224 puede ser intermitente.
AMP-224 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o 60 o más minutos. AMP-224 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada 1, 2, 3, 4, 5 o más semanas. AMP-224 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada dos semanas. AMP-224 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos dos veces cada tres semanas. AMP-224 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos tres veces cada seis semanas. La administración de AMP-224 puede ser continua. La administración de AMP-224 puede ser intermitente.
Por ejemplo, REGN2810 (también conocido como SAR-439684) se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c2sem. Por ejemplo, REGN2810 (también conocido como SAR-439684) se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c4sem. Por ejemplo, REGN2810 (también conocido como SAR-439684) se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), 2xc4sem. Por ejemplo, REGN2810 (también conocido como SAR-439684) se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), 1xsem. La administración de REGN2810 (también conocido como SAR-439684) puede ser continua. La administración de REGN2810 puede ser intermitente.
REGN2810 (también conocido como SAR-439684) se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o 60 o más minutos. REGN2810 (también conocido como SAR-439684) se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada 1, 2, 3, 4, 5 o más semanas. REGN2810 (también conocido como SAR-439684) se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada dos semanas. REGN2810 (también conocido como SAR-439684) se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos dos veces cada tres semanas. REGN2810 (también conocido como SAR-439684) se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos tres veces cada seis semanas. La administración de REGN2810 (también conocido como SAR-439684) puede ser continua. La administración del REGN2810 (también conocido como SAR-439684) puede ser intermitente.
Por ejemplo, PDR 001 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), 1xsem. Por ejemplo, PDR 001 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c2sem. Por ejemplo, PDR 001 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c3sem. Por ejemplo, PDR 001 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c4sem. La administración de PDR 001 puede ser continua. La administración de PDR 001 puede ser intermitente.
PDR 001 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o 60 o más minutos. PDR 001 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada 1, 2, 3, 4, 5 o más semanas. PDR 001 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada dos semanas. PDR 001 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos dos veces cada tres semanas. PDR 001 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada tres semanas. La administración de PDR 001 puede ser continua. La administración de PDR 001 puede ser intermitente.
Por ejemplo, MEDI0680 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), 1xsem. Por ejemplo, MEDI0680 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c2sem. Por ejemplo, MEDI0680 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c3sem. Por ejemplo, MEDI0680 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg), c4sem. La administración de MEDI0680 puede ser continua. La administración de MEDI0680 puede ser intermitente.
MEDI0680 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o 60 o más minutos. MEDI0680 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada 1, 2, 3, 4, 5 o más semanas. MEDI0680 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada dos semanas. MEDI0680 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos dos veces cada tres semanas. MEDI0680 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada tres semanas. La administración de MEDI0680 puede ser continua. La administración de MEDI0680 puede ser intermitente.
Por ejemplo, SHR-1210 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg), 1xsem. Por ejemplo, SHR-1210 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg), c2sem. Por ejemplo, SHR-1210 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg), c3sem. Por ejemplo, SHR-1210 se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg), c4sem. La administración de SHR-1210 puede ser continua. La administración de SHR-1210 puede ser intermitente.
SHR-1210 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o 60 o más minutos. SHR-1210 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada 1, 2, 3, 4, 5 o más semanas. SHR-1210 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada dos semanas. SHR-1210 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos dos veces cada tres semanas. SHR-1210 se puede administrar como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 minutos una vez cada tres semanas. La administración de SHR-1210 puede ser continua. La administración de SHR-1210 puede ser intermitente.
Las combinaciones descritas en el presente documento se pueden administrar en una pauta. La pauta puede estructurarse para proporcionar cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula I y un inhibidor de PD-1 (p. ej., un anticuerpo de PD-1) durante un período de tiempo predeterminado (p. ej., un tiempo de administración). La pauta puede estructurarse para limitar o prevenir efectos secundarios o complicaciones no deseadas de cada uno de los componentes de la combinación descrita en el presente documento. La pauta puede estructurarse de manera que dé como resultado un mayor efecto para ambas terapias de la combinación (p. ej., sinergia). Las pautas útiles para tratar el cáncer pueden incluir cualquier número de días de administración que pueden repetirse según sea necesario. Los períodos de administración pueden interrumpirse durante un período de descanso que no incluye la administración de al menos una terapia. Por ejemplo, una pauta puede incluir períodos de administración que incluyen 2, 3, 5, 7, 10, 15, 21,28 o más días. Estos períodos pueden repetirse. Por ejemplo, una pauta puede incluir un número determinado de días como se describió previamente, donde la pauta se repite 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o más veces.
Las pautas pueden incluir un período de descanso de al menos 1,2, 3, 5, 7, 10 o más días, donde ya no se administra al menos una terapia a un paciente. El período de descanso se puede determinar, por ejemplo, vigilando la reacción del paciente al fármaco o midiendo la eficacia del tratamiento. Un período de descanso puede ser aplicable a una sola terapia, de manera que solo una terapia de una combinación descrita en el presente documento se interrumpe en el período de descanso, pero la(s) otra(s) terapia(s) todavía se administra(n). Los períodos de descanso se pueden aplicar a todas las terapias administradas al sujeto de manera que el sujeto no recibe terapia durante un período de tiempo determinado durante el período de descanso.
Las pautas descritas en el presente documento para el tratamiento del cáncer usando las combinaciones descritas en el presente documento pueden continuarse hasta evolución de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable.
Las pautas para la administración de las combinaciones descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, la administración del compuesto de fórmula I 2xsem o 3xsem y la administración de un inhibidor de PD-1. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar 1xdía durante aproximadamente 21 días y un anticuerpo de PD-1 descrito en el presente documento se puede administrar c2sem o c4sem). Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar 2xsem o 3xsem y un anticuerpo de PD-1 descrito en el presente documento se puede administrar c2sem. En otra pauta de ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar 2xsem o 3xsem y un anticuerpo de PD-1 se puede administrar 2xsem durante 2 o 3 semanas. En otra pauta de ejemplo más, el compuesto de fórmula I se puede administrar 2xsem o 3xsem y un anticuerpo de PD-1 se puede administrar c3sem. En otra pauta de ejemplo más, el compuesto de fórmula I se puede administrar 2xsem y un inhibidor de PD-1 descrito en el presente documento se puede administrar 1xsem, c2sem o c3sem. En ciertos casos, dichas pautas incluyen la administración del anticuerpo de PD-1 administrado 1xsem, c2sem o c3sem. En otra pauta de ejemplo más, el compuesto de fórmula I se puede administrar 3xsem y un inhibidor de PD-1 descrito en el presente documento se puede administrar 1xsem, c2sem o c3sem. En ciertos casos, dichas pautas incluyen la administración del anticuerpo de PD-1 administrado 1xsem, c2sem o c3sem. En ciertos casos, dichas pautas incluyen la administración del compuesto de fórmula I administrado 1xdía. En ciertos casos, dichas pautas incluyen la administración del compuesto de fórmula I administrado 1xdía durante al menos 21 días. En otra pauta de ejemplo más, el compuesto de fórmula I se puede administrar 1xdía o 1xsem y un inhibidor de PD-1 (p. ej., un anticuerpo de PD-1) se administra 1xsem, c2sem o c3sem.
La pauta puede ser una pauta para la administración de pembrolizumab con el compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento. En una pauta de ejemplo que incluye pembrolizumab, el compuesto de fórmula I se puede administrar 2xsem o 3xsem y el pembrolizumab se administra según la información de prescripción proporcionada, por ejemplo, en un prospecto. En otra pauta de ejemplo, el pembrolizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg el día 1 de la pauta, y después 2xsem durante al menos tres semanas hasta evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable, y el compuesto de fórmula I se administra 2xsem o 3xsem durante el mismo período de tiempo. En otra pauta de ejemplo, el pembrolizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg el día 1 de una pauta, y después una vez c3sem hasta evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable, y el compuesto de fórmula I se administra 2xsem o 3xsem durante el mismo período de tiempo. El pembrolizumab se puede administrar 2xsem durante 3 semanas con el compuesto de fórmula I, donde el compuesto de fórmula I se administra, por ejemplo, 2xsem o 3xsem durante el transcurso de dicha pauta. El pembrolizumab se puede administrar 1xsem durante 3 semanas con el compuesto de fórmula I, donde el compuesto de fórmula I se administra, por ejemplo, 2xsem o 3xsem durante el transcurso de dicha pauta. En otra pauta de ejemplo más, el pembrolizumab se puede administrar 1xsem durante 3 semanas con el compuesto de fórmula I, donde el compuesto de fórmula I se administra, por ejemplo, 1xdía o 1xsem durante el transcurso de dicha pauta. Dichas pautas se pueden repetir como se describió anteriormente (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más veces).
En otra pauta de ejemplo que incluye pembrolizumab, el compuesto de fórmula I se puede administrar 1xdía y el pembrolizumab se administra según la información de prescripción proporcionada, por ejemplo, en un prospecto. En otra pauta de ejemplo, el pembrolizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg el día 1 de la pauta, y después 2xsem durante al menos tres semanas hasta evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable, y el compuesto de fórmula I se administra 1xdía durante el mismo período de tiempo. En otra pauta de ejemplo, el pembrolizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg el día 1 de una pauta, y después una vez c3sem hasta evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable, y el compuesto de fórmula I se administra 1xdía durante el mismo período de tiempo. El pembrolizumab se puede administrar 2xsem durante 3 semanas con el compuesto de fórmula I, donde el compuesto de fórmula I se administra, por ejemplo, 1xdía durante el transcurso de dicha pauta. El pembrolizumab se puede administrar 1 xsem durante 3 semanas con el compuesto de fórmula I, donde el compuesto de fórmula I se administra, por ejemplo, 1xdía durante el transcurso de dicha pauta. Dichas pautas se pueden repetir como se describió anteriormente (p. ej., 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más veces).
La pauta puede ser una pauta para la administración de nivolumab con el compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento. En una pauta de ejemplo que incluye nivolumab, el compuesto de fórmula I se puede administrar 2xsem o 3xsem y el nivolumab se administra según la información de prescripción proporcionada, por ejemplo, en un prospecto. En otra pauta de ejemplo, el nivolumab se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg el día 1, y después 2xsem durante 3 semanas hasta evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable, y el compuesto de fórmula I se administra 2xsem o 3xsem durante el mismo período de tiempo. En otra pauta de ejemplo más, el nivolumab se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg el día 1, y después c2sem hasta evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable, y el compuesto de fórmula I se administra 2xsem o 3xsem durante el mismo período de tiempo. En otra pauta de ejemplo más, el nivolumab se puede administrar c2sem, donde el compuesto de fórmula I se administra, por ejemplo, 2xsem o 3xsem durante el transcurso de dicha pauta. En otra pauta de ejemplo más, el nivolumab se puede administrar c2sem, donde el compuesto de fórmula I se administra, por ejemplo, 1xdía o 1xsem durante el transcurso de dicha pauta. Dichas pautas se pueden repetir como se describió anteriormente (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más veces).
En otra pauta de ejemplo que incluye nivolumab, el compuesto de fórmula I se puede administrar 1xdía y el nivolumab se administra según la información de prescripción proporcionada, por ejemplo, en un prospecto. En otra pauta de ejemplo, el nivolumab se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg el día 1, y después 2xsem durante 3 semanas hasta evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable, y el compuesto de fórmula I se administra 1xdía durante el mismo período de tiempo. En otra pauta de ejemplo más, el nivolumab se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg el día 1, y después c2sem hasta evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable, y el compuesto de fórmula I se administra 1xdía durante el mismo período de tiempo. En otra pauta de ejemplo más, el nivolumab se puede administrar c2sem, donde el compuesto de fórmula I se administra, por ejemplo, 1xdía durante el transcurso de dicha pauta. Dichas pautas se pueden repetir como se describió anteriormente (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más veces).
También debe apreciarse que las combinaciones descritas en el presente documento para tratar el cáncer se pueden coadministrar con otros agentes activos distintos de los presentes en las combinaciones descritas en el presente documento (p. ej., agentes anticancerosos). Las pautas para la administración de una combinación descrita en el presente documento, incluidas las pautas de ejemplo expuestas anteriormente, pueden modificarse según sea necesario para incluir la administración de dichos agentes activos. La administración de dichos agentes activos, p. ej., agentes anticancerosos, puede realizarse 1xdía, 1xsem, 1xmes, 2xdía, 2xsem, 3xsem, c2sem, c3sem o c4sem, o según la información de prescripción de dichos agentes anticancerosos como se indica, por ejemplo, en un prospecto. Los ejemplos de agentes anticancerosos incluyen, pero no se limitan a: ABRAXANE; abiraterona; ace-11; aclarubicina; acivicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; actinomicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; adriamicina; aldesleucina; ácido retinoico todo trans (ATRA); altretamina; ambamustina; ambomicina; acetato de ametantrona; amidox; amifostina; aminoglutetimida; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; antarelix; antramicina; glicinato de afidicolina; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; ARRY-162; ARRY-300; ARRY-142266; AS703026; asparaginasa; asperlina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; azacitidina; AZD8330; azetepa; azotomicina; balanol; batimastat; BAY 11-7082; BAY 43-9006; BAY 869766; bendamustina; benzoclorinas; benzodepa; benzoilestaurosporina; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor del b-FGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; dimesilato de bisnafida; bistrateno A; hidrocloruro de bisantreno; bleomicina; sulfato de bleomicina; busulfán; bizelesina; breflato; bortezomib; brequinar sódico; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; briostatina; cactinomicina; calusterona; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicia; carzelesina; castanoespermina; cecropina B; cedefingol; celecoxib; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; clorambucilo; clorofusina; cirolemicina; cisplatino; CI-1040; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogos de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; mesilato de crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ciclofosfamida; citarabina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacarbazina; dactinomicina; daunorubicina; hidrocloruro de daunorubicina; decarbazina; dacliximab; dasatinib; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; doxifluridina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; dronabinol; duazomicina; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; eflomitina; elemeno; emitefur; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; epirubicina; hidrocloruro de epirubicina; epristerida; erbulozol; eribulina; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; exemestano; fadrozol; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; floxuridina; fosfato de fludarabina; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorubicina; forfenimex; formestano; fluorouracilo; floxouridina; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; geldanamicina; gosipol; GDC-0973; GSK1120212/trametinib; herceptina; hidroxiurea; hepsulfamo; heregulina; hexametilen-bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; ibrutinib; idarubicina; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; canfosfamida; ilmofosina; iproplatino; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imatinib (p. ej., GLEEVEC); imiquimod; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol; irinotecán; hidrocloruro de irinotecán; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; iimofosina; interleucina IL-2 (incluyendo interleucina II recombinante; o rlL.sub.2); interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-la; interferón gamma-1b; jasplaquinolida; kahalalide F; triacetato de lamelarina N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; leuprorelina; levamisol; lenalidomida; lenvatinib; liarozol; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; acetato de lanreotida; lapatinib; letrozol; leucovorina; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; pomalidomida; LI294002; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; mitonafida; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; mopidamol; micaperóxido B; miriaporona; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nafarelina; nagrestip; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; nocodazol; nogalamicina; oblimerseno (GENASENSE); octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatino; oxisurán; oxaloplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosano polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol de perililo; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; porfiromicina; prednisona; prostaglandina J2; pirazoloacridina; paclitaxel; PD035901; PD184352; PD318026; PD98059; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; PKC412; pipobromán; piposulfano; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; podofilotoxina; polifenol E; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; procarbazina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; raltitrexed; ramosetrón; reteliptina desmetilada; rizoxina; rituximab; RII retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; riboprina; romidepsina; safingol; hidrocloruro de safingol; saintopina; sarcofitol A; sargramostim; semustina; sizofirán; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; sonermina; sorafenib; sunitinib; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; espongistatina 2; espongistatina 3; espongistatina 4; espongistatina 5; espongistatina 6; espongistatina 7; espongistatina 8; y espongistatina 9; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; suradista; suramina; swainsonina; SB239063; selumetinib/AZD6244; esimtrazeno; SP600125; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinán; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; tirfostinas; talisomicina; TAK-733; taxotere; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepá; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; trastuzumab; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL); inhibidores de UBC; ubenimex; U0126; mostaza del uracilo; uredepa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vinblastina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; wortmanina; XL518; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; zinostatina estimalamer; zinostatina; e hidrocloruro de zorubicina.
Otros ejemplos de agentes anticancerosos incluyen erbulozol (p. ej., R-55104); dolastatina 10 (p. ej., DLS-10 y NSC-376128); isetionato de mivobulina (p. ej., CI-980); NSC-639829; discodermolida (p. ej., NVP-XX-A-296); ABT-751 (Abbott; p. ej., E-7010); altorirtina A; altorirtina C; hidrocloruro de cemadotina (p. ej., LU-103793 y NSC-D-669356); epotilona A; epotilona B; epotilona C; epotilona D; epotilona E; epotilona F; N-óxido de epotilona B; N-óxido de epotilona A; 16-aza-epotilona B; 21-aminoepotilona B; 21-hidroxiepotilona D; 26-fluoroepotilona; auristatina PE (p. ej., NSC-654663); soblidotina (p. ej., TZT-1027); LS-4559-P (Pharmacia; p. ej., LS-4577); LS-4578 (Pharmacia; p. ej., lS-477-P); LS-4477 (Pharmacia); LS-4559 (Pharmacia); R<p>R-112378 (Aventis); DZ-3358 (Daiichi); FR-182877 (Fujisawa; p. ej., WS-9265B); GS-164 (Takeda);<g>S-198 (Takeda); KAR-2 (Academia Húngara de Ciencias); BSF-223651 (BASF; p. ej., ILX-651 y Lu -223651); SAH-49960 (Lilly/Novartis); SDZ-268970 (Lilly/Novartis); AM-97 (Armad/Kyowa Hakko); AM-132 (Armad); AM-138 (Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005 (Indena); Criptoficina 52 (p. ej., LY-355703); AC-7739 (Ajinomoto; p. ej., AVE-8063A y CS-39.HCl); AC-7700 (Ajinomoto; p. ej., AVE-8062; AVE-8062A; CS-39-L-Ser.HCl; y<r>P<r>-258062<a>); virilevuamida; tubulisina A; canadensol; CA-170 (Curis, Inc.); centaureidina (p. ej., NSC-106969); T-138067 (Tularik; p. ej., T-67; TL-138067 y TI-138067); COBRA-1 (Instituto Parker Hughes; p. ej., DDE-261 y WHI-261); H10 (Universidad Estatal de Kansas); H16 (Universidad Estatal de Kansas); oncocidina A1 (p. ej., BTO-956 y DIME); DDE-313 (Instituto Parker Hughes); fijianolida B; laulimalida; SPA-2 (Instituto Parker Hughes); s PA-1 (Instituto Parker Hughes; p. ej., SPIKET-P); 3-IAa Bu (Citoesqueleto/Escuela de Medicina de Mount Sinai; p. ej., MF-569); Narcosina (p. ej., NSC-5366); Nascapina; D-24851 (Asta Medica); A-105972 (Abbott); hemiasterlina; 3-BAa BU (Citoesqueleto Escuela de Medicina de Mount Sinai; p. ej., MF-191); TMPN (Universidad Estatal de Arizona); acetilacetonato de vanadoceno; T-138026 (Tularik); monsatrol; inanocina(p. ej.,NSC-698666); 3-IAABE (Citoesqueleto/ Escuela de Medicina de Mount Sinai); A-204197 (Abbott); T-607 (Tuiarik; p. ej., T-900607); RPR-115781 (Aventis); eleuterobinas (p. ej., desmetileleuterobina; desetileleuterobina; isoeleuterobina A y Z-eleuterobina); caribaeósido; caribaeolina; halicondrina B; D-64131 (Asta Medica); D-68144 (Asta Medica); diazonamida A; A-293620 (Abbott); NPI-2350 (Nereus); taccalonolida A; Tu B-245 (Aventis); A-259754 (Abbott); diozostatina; (-)-fenilahistina (p. ej., NSCL-96F037); D-62638 (Asta Medica); D-62636 (Asta Medica); mioseverina B; D-43411 (Zentaris; p. ej., D-81862); A-289099 (Abbott); A-318315 (Abbott); HTI-286 (p. ej., SPA-110; sal de trifluoroacetato) (Wyeth); D-82317 (Zentaris); D-82318 (Zentaris); SC-12983 (NCI); fosfato de resverastatina sódica; BPR-OY-007 (National Health Research Institutes); y SSR-250411 (Sanofi)); goserelina; leuprolida; triptolida; homoharringtonina; topotecán; itraconazol; desoxiadenosina; sertralina; pitavastatina; clofazimina; 5-noniloxitriptamina; vemurafenib; dabrafenib; gefitinib (IRESSA); erlotinib (TARCEVA); cetuximab (ERBITUX); lapatinib (TYKERB); panitumumab (VECTIBIX); vandetanib (CAPRELSA); afatinib/BIBW2992; CI-1033/canertinib; neratinib/HKI-272; CP-724714; TAK-285; AST-1306; ARRY334543; ARRY-380; AG-1478; dacomitinib/PF299804; OSI-420/desmetil erlotinib; AZD8931; AEE726; pelitinib/EKB-569; CUDC-101; WZ8040; WZ4002; WZ3146; AG-490; XL647; PD153035; 5-azatioprina; 5-aza-2'-desoxicitidina; 17-N-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG); 20-epi-1,25-dihidroxivitamina d 3; 5-etiniluracilo; y BMS-599626.
En ciertas realizaciones, las combinaciones descritas en el presente documento se coadministran con un agente anticanceroso descrito anteriormente, donde el agente anticanceroso tiene actividad conocida contra un cáncer particular (p. ej., la gemcitibina coadministrada con una combinación descrita en el presente documento para tratar el cáncer de páncreas). Los agentes anticancerosos anteriores pueden estar aprobados para su uso en el tratamiento de ciertas indicaciones (p. ej., ciertos cánceres) en concentraciones, cantidades y usando pautas de tratamiento conocidos en la técnica.
Se entiende que las modificaciones que no afectan sustancialmente a la actividad de las diversas realizaciones de esta invención también están incluidas dentro de la definición de la invención proporcionada en el presente documento. Por consiguiente, los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar la presente invención.
Ejemplos:
Ejemplo 1:
En el presente ejemplo, se ensayó HBI-8000 como monoterapia y en combinación con el anti-PD-1 en 5 mg/kg. El experimento incluía un grupo tratado con vehículo y un grupo de monoterapia con anticuerpo inhibidor de PD-1, que servían como grupos de control para el análisis de eficacia. Los tumores se midieron dos veces por semana hasta que el estudio finalizó el día 47. Todos los animales se sacrificaron cuando su tumor alcanzó el volumen tumoral del punto final de 1000 mm3 o el último día del estudio, lo que ocurriera primero, y se calculó el tiempo hasta el punto final (TTE) para cada ratón. La respuesta al tratamiento se determinó a partir de un análisis del porcentaje de retraso en el crecimiento tumoral (% de TGD), definido como el porcentaje de aumento de la mediana del tiempo hasta el punto final (TTE) en los ratones tratados frente a los de control; y mediante la significación de los rangos logarítmicos de las diferencias en supervivencia entre grupos y respuestas de regresión.
Ratones: Los ratones hembra C57BL/6 (Charles River Laboratories) tenían ocho semanas de edad, con un intervalo de peso corporal (BW) de 15,4 a 22,0 gramos el día 1 del estudio. Los animales se alimentaron a voluntad con agua (ósmosis inversa, 1 ppm de Cl) y Lab Diet® NIH 31 modificada e irradiada, que consistía en 18,0% de proteína cruda, 5,0% de grasa cruda y 5,0% de fibra cruda. Los ratones se alojaron en lechos para animales de laboratorio Enricho'cobs™ irradiados en microaisladores estáticos en un ciclo de luz de 12 horas a 20-22 °C (68-72 °F) y 40-60% de humedad.
Células tumorales: Las células de carcinoma de colon murino MC38 se mantuvieron en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal al 10% y glutamina 2 mM, penicilina G sódica 100 unidades/ml, sulfato de estreptomicina 100 pg/ml y gentamicina 25 pg/ml. Los cultivos celulares se mantuvieron en frascos de cultivo de tejidos en una incubadora humidificada a 37 °C, en una atmósfera de 5% de CO2 y 95% de aire.
Implantación de tumores: Las células se recogieron durante el crecimiento exponencial y se resuspendieron en DMEM frío. Se inoculó a cada ratón por vía subcutánea en el flanco derecho 1 x 106 células (0,1 ml de suspensión celular). Los tumores se calibraron en dos dimensiones para vigilar el crecimiento a medida que su volumen medio se acercaba al intervalo deseado de 100-150 mm3. La carga tumoral se calculó usando la fórmula:
w 2x l
Volumen tumoral(mm3) =
~2~
donde w = ancho y 1 = longitud, en mm, del tumor. El peso del tumor se puede estimar con la suposición de que 1 mg equivale a 1 mm3 del volumen tumoral. Catorce días después de la implantación del tumor, que se designó como el Día 1 del estudio, los animales con volúmenes tumorales individuales de 75 a 221 mm3 se clasificaron en once grupos (n=10/grupo) con un volumen tumoral medio por grupo de 130 - 133 mm3.
Artículos de ensayo: HUYA Bioscience International proporcionó el HBI-8000 (n.° de lote 1384:0033). El anticuerpo anti-PD-1 RMP1-14 (n.° de lote 5611-10/0615) se adquirió en BioXCell.
Soluciones de administración: Las soluciones de administración de anticuerpos se prepararon recientes diariamente y se almacenaron a 4 °C. El HBI-8000 se disolvió en CMC (carboximetilcelulosa) al 0,2% en Tween 80 al 0,1%. La solución de administración del anticuerpo anti-PD-1 se preparó diluyendo una parte alícuota de la solución madre (6,48 mg/ml) a 0,5 mg/ml en PBS estéril, dando como resultado una dosis de 5 mg/kg en un volumen de administración de 10 ml/kg.
Se administraron dosis a seis grupos de ratones C57BL/6 según el protocolo que se muestra en la Tabla 2. Todas las dosis se prepararon como se ha descrito anteriormente. El HBI-8000 se administró por vía oral (v.o.), una vez al día durante veintiún días (1xdía x 21). La administración se ajustó por peso corporal del animal. La pauta de anticuerpos se administró en 5 mg/kg, vía intraperitoneal (i.p.), dos veces por semana durante tres semanas (2xsem x 3), y la administración se ajustó por peso corporal del animal.
Tabla 2:
Retraso del crecimiento del tumor: Los tumores se midieron usando calibradores dos veces por semana, y cada animal se sacrificó cuando su tumor alcanzó un volumen de 1000 mm3 o al final del estudio (D47), lo que ocurriera primero. Los animales que salieron del estudio por el punto final del volumen tumoral se documentaron como sacrificados por evolución tumoral (TP), con la fecha del sacrificio. El tiempo hasta el punto final (TTE) para el análisis se calculó para cada ratón mediante la siguiente ecuación:
donde el TTE se expresa en días, el volumen del punto final se expresa en mm3, b es la ordenada en el origen y m es la pendiente de la recta obtenida por regresión lineal de un conjunto de datos de crecimiento tumoral transformado logarítmicamente. El conjunto de datos consistía en la primera observación que superaba el volumen de punto final utilizado en el análisis y las tres observaciones consecutivas que precedían inmediatamente a alcanzar este volumen de punto final. El TTE calculado normalmente es menor que la fecha de TP, el día en que se sacrificó al animal por carga tumoral. A los animales con tumores que no alcanzaron el volumen de punto final se les asignó un valor de TTE igual al último día del estudio. En los casos en los que el TTE calculado transformado logarítmicamente precedía al día anterior a alcanzar el punto final o superaba el día en que se alcanzaba el punto final del volumen tumoral, se realizó una interpolación lineal para aproximar el TTE. Se excluyó de los cálculos del TTE (y de todos los análisis posteriores) cualquier animal clasificado como muerto por causas NTR (no relacionadas con el tratamiento), debido a un accidente (NTRa) o por etiología desconocida (NTRu). A los animales clasificados como muertes TR (relacionadas con el tratamiento) o NTRm (muerte no relacionada con el tratamiento debida a metástasis) se les asignó un valor de TTE igual al día de la muerte.
Resultado del tratamiento: El resultado del tratamiento se evaluó a partir del retraso del crecimiento tumoral (TGD), que se define como el aumento de la mediana del tiempo hasta el punto final (TTE) en un grupo de tratamiento en comparación con el grupo de control:
TGD = T - C
expresado en días o como porcentaje de la mediana del TTE del grupo de control:
T- C
%TGD =<X>100
donde T = mediana de TTE para un grupo de tratamiento y C = mediana de TTE para el grupo de control designado. Eficacia del tratamiento: La eficacia del tratamiento puede determinarse a partir de los volúmenes tumorales de los animales que permanecían en el estudio el último día. La MTV (n) se definió como la mediana del volumen tumoral el último día del estudio en el número de animales que permanecían (n) cuyos tumores no habían alcanzado el volumen de punto final. La eficacia del tratamiento también puede determinarse a partir de la incidencia y la magnitud de las respuestas de regresión observadas durante el estudio. El tratamiento puede producir regresión parcial (PR) o regresión completa (CR) del tumor en un animal. En una respuesta de PR, el volumen del tumor era 50% o menos de su volumen del día 1 durante tres mediciones consecutivas durante el transcurso del estudio, e igual o mayor que 13,5 mm3 para una o más de estas tres mediciones. En una respuesta de CR, el volumen del tumor era menor que 13,5 mm3 durante tres mediciones consecutivas durante el transcurso del estudio. Un animal con una respuesta de CR al final de un estudio se clasifica además como superviviente sin tumor (TFS). Se vigilan las respuestas de regresión en los animales.
Estadística: Se usó Prism (GraphPad) para Windows 6.07 para presentaciones gráficas y análisis estadísticos. La prueba de rango logarítmico, que evalúa la experiencia de supervivencia general, se utilizó para analizar la significación de las diferencias entre los valores de TTE de dos grupos. El análisis de rango logarítmico incluye los datos de todos los animales de un grupo, excepto los evaluados como muertes NTR. Los análisis estadísticos bilaterales se llevaron a cabo con un nivel de significación P = 0,05. Las medianas de los volúmenes tumorales de los grupos se representaron gráficamente en función del tiempo. Cuando un animal salía del estudio debido a la carga tumoral, el volumen tumoral final registrado para el animal se incluyó con los datos utilizados para calcular la mediana del volumen en puntos temporales posteriores. Los gráficos de Kaplan-Meier muestran el porcentaje de animales de cada grupo que permanecen en el estudio frente al tiempo.
Los animales del ejemplo 1 se trataron según el protocolo descrito en la tabla 1. La figura 1 muestra las curvas de la mediana del crecimiento tumoral para todos los grupos de estudio y la figura 2 muestra las medianas de los volúmenes tumorales para la combinación de HBI-8000 en 50 mg/kg más el anticuerpo inhibidor de PD-1 frente a los controles de un solo agente y vehículo. La combinación de HBI-8000 en 50 mg/kg más el anticuerpo inhibidor de PD-1 produjo una inhibición del crecimiento tumoral estadísticamente significativa. La figura 3 representa los gráficos de Kaplan Meier para todos los grupos, y la figura 4 representa los gráficos de Kaplan Meier para la combinación de HBI-8000 en 50 mg/kg más el anticuerpo inhibidor de PD-1 frente a los controles de un solo agente. La combinación del HBI-8000 en 50 mg/kg más el anticuerpo inhibidor de PD-1 produjo un beneficio de supervivencia estadísticamente significativo. La tabla 3 describe los valores calculados para TTE y % de TGD.
Tabla 3: Mediana del TTE y % de TGD (Ejemplo 1)
Ejemplo 2:
En el presente ejemplo, se ensayó HBI-8000 como monoterapia y en combinación con el anticuerpo inhibidor de PD-1 en 5 mg/kg. El experimento incluía un grupo tratado con vehículo y un grupo de monoterapia con anticuerpo inhibidor de PD-1, que servían como grupos de control para el análisis de eficacia. Los tumores se midieron dos veces por semana hasta que el estudio finalizó el día 50. Todos los animales se sacrificaron cuando su tumor alcanzó el volumen tumoral de punto final de 1000 mm3 o el último día del estudio, lo que ocurriera primero, y se calculó el tiempo hasta el punto final (TTE) para cada ratón. La respuesta al tratamiento se determinó a partir de un análisis del porcentaje de retraso en el crecimiento tumoral (% de TGD), definido como el porcentaje de aumento de la mediana del tiempo hasta el punto final (TTE) en los ratones tratados frente a los de control; y mediante la significación de los rangos logarítmicos de las diferencias en supervivencia entre grupos y respuestas de regresión.
Ratones: Los detalles de los animales utilizados en este ejemplo se pueden encontrar en el párrafo [00216].
Cultivo de células tumorales: Los detalles de las células tumorales utilizadas en este ejemplo se pueden encontrar en el párrafo [00217].
Implantación y medición del tumor: Los detalles de la implantación del tumor y medición del crecimiento del tumor utilizados en este ejemplo se pueden encontrar en el párrafo [00218]. En este ejemplo, se inoculó a cada ratón por vía subcutánea en el flanco derecho 5 x 106 células (0,1 ml de suspensión celular).
Artículos de ensayo: Los detalles de los artículos de ensayo utilizados en este ejemplo se pueden encontrar en el párrafo [00219].
Soluciones de administración: Los detalles de las soluciones de administración utilizadas en este ejemplo se pueden encontrar en el párrafo [00220].
Tratamiento: Se administraron dosis a cuatro grupos de ratones C57BL/6 (n = 10) según el protocolo de la Tabla 4. La administración comenzó el día 1 a menos que se indique lo contrario. El HBI-8000 se administró v.o. en 50 mg/kg. El anticuerpo inhibidor de PD-1 se administró por vía i.p. en 5 mg/kg. Se administró vehículo (carboximetilcelulosa al 0,2%: Tween 80 al 0,1% en agua desionizada) v.o. Todos los agentes se suministraron en un volumen de administración de 10 ml/kg ajustado por peso corporal de los animales individuales.
Tabla 4:
Retraso del crecimiento del tumor: Los detalles de las mediciones y los cálculos del retraso en el crecimiento del tumor se pueden encontrar en el párrafo [00223].
Resultado del tratamiento: Los detalles de las mediciones y los cálculos de los resultados del tratamiento se pueden encontrar en el párrafo [00224].
Eficacia del tratamiento: Los detalles de las mediciones y los cálculos de la eficacia del tratamiento se pueden encontrar en el párrafo [00225].
Estadística: Los detalles de la estadística y el software utilizados en este estudio se pueden encontrar en el párrafo [00226]. La figura 5 muestra las mediciones de los volúmenes tumorales medianos para todos los grupos, y la figura 6 muestra el gráfico de Kaplan-Meier, que representa el porcentaje de animales de cada grupo que permanecen en el estudio en función del tiempo. La tabla 6 describe los valores calculados para el TTE y el % de TGD para cada grupo de tratamiento.
Los animales del Ejemplo 2 se trataron según el protocolo descrito en la Tabla 4. La figura 5 muestra las curvas de la mediana del crecimiento tumoral para todos los grupos de estudio; la combinación del HBI-8000 en 50 mg/kg más el anticuerpo inhibidor de PD-1 se acercó a la significación estadística en términos de inhibición del crecimiento tumoral.
La figura 6 representa los gráficos de Kaplan Meier para todos los grupos; la combinación del HBI-8000 en 50 mg/kg más el anticuerpo inhibidor de PD-1 produjo un beneficio de supervivencia estadísticamente significativo frente al vehículo así como a los agentes individuales. La figura 7 representa los tiempos hasta el punto final individuales para todos los grupos del ejemplo 7. La tabla 5 describe los valores calculados para TTE y % de TGD.
Tabla 5: Mediana del TTE y % de TGD (Ejemplo 2)
Ejemplo 3
En este modelo, una proporción de los animales tratados con la 18 línea con el anticuerpo inhibidor del punto de control del PD-L1 experimentan una regresión tumoral completa. Sin embargo, una proporción similar de animales tratados con la 1a línea con el anticuerpo inhibidor del PD-L1 experimentan una rápida evolución tumoral. El resto de los animales tratados de esta manera experimentan una evolución tumoral lenta o una enfermedad estable, lo que es un resultado que se aproxima a la situación en una serie de pacientes humanos con cáncer que reciben terapia con anticuerpo inhibidor de PD-L1, es decir, experimentan una respuesta parcial transitoria, incluida enfermedad estable, pero luego desarrollan resistencia y progresan rápidamente, sin éxito en la terapia con anticuerpos inhibidores de PD-1. En este ejemplo, se evaluó la eficacia de HBI-8000 como terapia de segunda línea, solo y en combinación con el anticuerpo inhibidor de PD-1, RMPI-14, para determinar su capacidad de producir retraso en el crecimiento tumoral (TGD) en animales cuyos tumores están progresando después de la terapia de primera línea con anticuerpo inhibidor de PD-L1 en el modelo singénico de carcinoma de colon murino MC38 en ratones C57BL/6 inmunocompetentes. Por lo tanto, se aborda una necesidad en hospitales para pacientes humanos en los que fracasa la terapia con anticuerpos inhibidores de PD-L1.
Ratones hembra C57BL/6 que portan tumores MC38 subcutáneos (volumen tumoral medio: 114 mm3 cuando comenzó el tratamiento) se trataron con una primera línea de terapia de tratamiento con anticuerpo inhibidor de PD-L1, administrada por vía intraperitoneal (i.p.) en 5 mg/kg, dos veces por semana durante dos semanas (2xsem x 2). Cuando los tumores cumplieron los criterios de fracaso y mostraron dos aumentos consecutivos en el volumen tumoral y el volumen tumoral era < 500 mm3, estos a continuación se volvieron a incorporar en un estudio de segunda línea de eficacia terapéutica, que consistía en seis grupos (n = 10 por grupo) de ratones. La administración comenzó el D1, que representa el día de la inclusión, y varió entre los ratones (esto se normalizó para cada grupo). Las terapias de segunda línea eran las siguientes. El vehículo se administró por vía oral (v.o.). El HBI-8000 se administró v.o. en 50 mg/kg. El anticuerpo inhibidor de PD-1 y el anti-PDL-1 se administraron por vía intraperitoneal (i.p) en 5 mg/kg. Los ratones del grupo 1 sirvieron como controles y recibieron carboximetilcelulosa al 0,2%:Tween 80 al 0,1% en agua desionizada (vehículo) una vez al día durante veintiún días (1xdía x 21). El grupo 2 recibió HBI-8000 1xdía x 21. El grupo 3 recibió un segundo ciclo de anticuerpo inhibidor de PD-L1 2xsem x 2. El grupo 4 recibió HBI-8000 1xdía x 21 y el anticuerpo inhibidor de PD-L1 2xsem x 2. El grupo 5 recibió anti-PD-1 2xsem x 2. El grupo 6 recibió HBI-8000 1xdía x 21 y anti-PD-1 2xsem x 2. El punto final del estudio era un volumen tumoral de 1500 mm3 o 45 días, lo que ocurriera primero. Las mediciones del tumor se realizaron dos veces por semana hasta el D44 y los animales individuales salieron del estudio al alcanzar el punto final del volumen tumoral.
Ratones: Al comienzo del tratamiento inicial con anticuerpo inhibidor de PD-1, los ratones hembra C57BL/6 (Charles River) tenían ocho semanas de edad y un intervalo de BW de 18,1 - 24,1 g. Los animales se alimentaron a voluntad con agua (ósmosis inversa, 1 ppm de Cl) y Lab Diet® NIH 31 modificada e irradiada, que consistía en 18,0% de proteína cruda, 5,0% de grasa cruda y 5,0% de fibra cruda. Los ratones se alojaron en lechos Enrich-o'cobs™ irradiados en microaisladores estáticos en un ciclo de luz de 12 horas a 20-22 °C (68-72 °F) y 40-60% de humedad.
Implantación y medición del tumor: Los detalles de la implantación del tumor y medición del crecimiento del tumor utilizados en este ejemplo se pueden encontrar en el párrafo [00218]. En este ejemplo, se inoculó a cada ratón por vía subcutánea en el flanco derecho 5 x 105 células (0,1 ml de suspensión celular).
Artículos de ensayo: HUYA Bioscience International proporcionó el HBI-8000 (n.° de lote 1384:0033). El anticuerpo inhibidor de PD-1 RMPI-14 (n.° de lote 5611-10/0615) y el anticuerpo de PDL-1 10F.9G2 (anti-PDL-1, n.° de lote 5786-7-8/0815) se adquirieron en Bio X cell (West Lebanon, NH). Todos los agentes se prepararon según las instrucciones del protocolo.
Soluciones de administración: El HBI-8000 se preparó diluyendo en CMC al 0,2%:Tween 80 al 0,1% para dar una solución de administración de 5 mg/ml. Las soluciones de administración se prepararon recientes semanalmente y se almacenaron a 4 °C. La solución de administración de anticuerpo inhibidor de PD-1 se preparó diluyendo una parte alícuota de la solución madre (8,62 mg/ml) a 0,5 mg/ml en PBS estéril. La solución de administración se preparó dos veces por semana y se almacenó a 4 °C. La solución de administración de anticuerpo anti-PDL-1 se preparó diluyendo una parte alícuota de la solución madre (5,37 mg/ml) a 0,5 mg/ml en PBS estéril. La solución de administración de anticuerpo anti-PDL-1 se preparó dos veces por semana y se almacenó a 4 °C.
Tratamiento: Para la parte inicial de este estudio sobre el fracaso del anticuerpo inhibidor de PD-L1, a 150 ratones C57BL/6 se les administró por vía i.p. el anticuerpo inhibidor de PD-L1 de primera línea en 5 mg/kg, 2xsem x 2. El estudio de eficacia incluyó animales que cumplían los criterios para volver a incorporarlos; este incluyó animales con dos aumentos consecutivos en el volumen tumoral y volúmenes tumorales por debajo de 500 mm3. Los primeros sesenta animales que estuvieron disponibles se pusieron secuencialmente en seis grupos de eficacia hasta completar todos los grupos; esto ocurrió dieciséis o veintidós días después del inicio de la administración de la primera línea. Para el estudio de eficacia, seis grupos de ratones C57BL/6 (n = 10) recibieron dosis según el protocolo de la Tabla 6. La terapia de segunda línea comenzó el día 1, que era el día de la incorporación de cada animal individual.
Tabla 6:
Retraso del crecimiento tumoral: Los detalles de las mediciones y cálculos del retraso del crecimiento tumoral que se utilizaron para el estudio se encuentran en el párrafo [00223].
Resultado del tratamiento: Los detalles de las mediciones y cálculos de los resultados del tratamiento que se utilizaron en el estudio se encuentran en el párrafo [00224].
Eficacia del tratamiento: Los detalles de las mediciones y cálculos de la eficacia del tratamiento que se utilizaron en el estudio se encuentran en el párrafo [00225].
Estadística: Los detalles de la estadística y el software que se utilizaron en este estudio se pueden encontrar en el párrafo [00226]. Se tabularon las respuestas de cada grupo, clasificadas como sin respuesta (NR), respuesta parcial (PR) y respuesta completa (CR), a la terapia recibida. Se obtuvieron las mediciones del volumen tumoral medio para todos los grupos y se obtuvieron datos para un gráfico de Kaplan-Meier, que muestra el porcentaje de animales de cada grupo que permanecía en el estudio frente al tiempo.
Los animales del ejemplo 3 se trataron según el protocolo descrito en la tabla 6. La figura 8 muestra las curvas de la mediana del crecimiento tumoral para todos los grupos de estudio. La figura 8 representa los gráficos de Kaplan Meier para todos los grupos; la combinación del HBI-8000 en 50 mg/kg más el anticuerpo inhibidor de PD-1 produjo un beneficio de supervivencia estadísticamente significativo frente al vehículo así como a los agentes individuales. La figura 9 representa los tiempos hasta el punto final individuales para todos los grupos en el ejemplo 3. La tabla 7 describe los valores calculados para el TTE y % de TGD.
Tabla 7:
Ejemplo 4
En este ejemplo 4, las respuestas antitumorales inducidas por HBI-8000, administrado solo y en combinación con el anti-PD-1 RMP1-14 (anti-PD-1), se caracterizaron en el modelo de xenoinjerto de carcinoma mamario murino 4T1 en ratones BALB/c. Se evaluó el impacto de estas terapias en la metástasis pulmonar.
Los tratamientos comenzaron el día (D) 1 en ratones BALB/c que portaban tumores 4T1 establecidos. El HBI-8000 se administró por vía oral (v.o.) y el anti-PD-1 se administró por vía intraperitoneal (i.p.), en un nivel de dosis única. Los agentes de ensayo se administraron solos y en combinación con HBI-8000. Los animales de control recibieron vehículo. El estudio finalizó el D14 cuando se alcanzó el punto final para los focos metastásicos. La respuesta al tratamiento se determinó basándose en los recuentos de metástasis tomados de los animales que quedaban el D14.
Ratones: Los ratones hembra BALB/c (BALB/c AnNcr1, Charles River) tenían siete semanas de edad el D1 del estudio y tenían un peso corporal (BW) en el intervalo de 14,7 a 20,7 g. Los animales se alimentaron a voluntad con agua (ósmosis inversa, 1 ppm de Cl) y Lab Diet® NIH 31 modificada e irradiada, que consistía en 18,0% de proteína cruda, 5,0% de grasa cruda y 5,0% de fibra cruda. Los ratones se alojaron en lechos Enrich-o'Cobs™ irradiados en microaisladores estáticos en un ciclo de luz de 12 horas a 20-22 °C (68-72 °F) y 40-60% de humedad.
Cultivo de células tumorales: La línea celular de carcinoma mamario 4T1 se cultivó hasta la fase logarítmica media en medio RPMI que contenía suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM, penicilina G sódica 100 unidades/ml, gentamicina 25 pg/ml y sulfato de estreptomicina 100 pg/ml. Las células se cultivaron en frascos de cultivo de tejidos en una incubadora humidificada a 37 °C, en una atmósfera de 5% de CO2 y 95% de aire.
Implantaciónin vivoy crecimiento tumoral: Las células tumorales 4T1 se recogieron durante el crecimiento exponencial y se resuspendieron en PBS. A cada ratón de ensayo se le inyectó ortotópicamente en la almohadilla de grasa mamaria 1 x 106 células (0,1 ml de suspensión celular). El crecimiento tumoral se vigiló a medida que el tamaño promedio de los tumores se acercaba al intervalo objetivo de 80 - 120 mm3.
Agentes de ensayo: HUYA Bioscience International, LLC proporcionó el HBI-8000 (n.° de lote 1384:0033). El anti-PD-1 RMP-14 (anti-PD-1, n.° de lote 5792-599016J1) se adquirió en Bio X cell (West Lebanon, NH). Todos los agentes se prepararon según las instrucciones del protocolo. El vehículo usado en este estudio era carboximetilcelulosa al 0,2%:Tween 80 al 0,1% en agua DI. El HBI-8000 se preparó diluyendo en CMC al 0,2%:TW80 al 0,1% para dar una solución de administración de 5 mg/ml. Las soluciones de administración se prepararon recientes semanalmente y se almacenaron a 4 °C. La solución de administración de anticuerpo anti-PD-1 se preparó diluyendo una parte alícuota de la solución madre (6,37 mg/ml) a 0,5 mg/ml en PBS estéril. La solución de administración se preparó cada día de administración y se almacenó a 4 °C.
Tratamiento: El DI del estudio, los ratones que portaban tumores 4T1 establecidos comenzaron a recibir dosis según el plan de tratamiento resumido a continuación. Todos los agentes se administraron en volúmenes de administración de 10 ml/kg; los volúmenes se ajustaron según el BW del individuo.
El grupo 1 servía como controles de eficacia y recibió vehículo, v.o., diariamente durante trece días (1xdía x 13).
El grupo 2 recibió HBI-8000 en 50 mg/kg, v.o., 1xdía x 13.
El grupo 3 recibió anti-PD-1 en 5 mg/kg, i.p., dos veces por semana durante dos semanas (2xsem x 2).
El grupo 4 recibió HBI-8000 en 50 mg/kg, v.o., 1xdía x 13, y anti-PD-1 en 5 mg/kg, i.p., 2xsem x 2.
Punto final: Recuento de metástasis
Los resultados se analizaron contando los focos metastásicos pulmonares el D14, el último día del estudio. Los animales se sacrificaron en el punto final usando anestesia con isoflurano y se realizaron necropsias para identificar las metástasis. Los recuentos totales se obtuvieron sumando el número de focos contados en los lóbulos superior, medio, inferior y poscavo del pulmón derecho al número de focos contados en el pulmón izquierdo. El porcentaje de inhibición se definió como la diferencia entre el número de focos metastásicos del grupo de control designado y el número de focos metastásicos del grupo tratado con fármaco, expresado como un porcentaje del número de focos metastásicos del grupo de control designado:
(n.° de focos de tratados con fármaco
% de Inhibición
n.° de focos de controles)] x 100
Resultados: El recuento de focos metastásicos pulmonares el día 14 para los animales de control del grupo 1 fue de 35,0 ± 2,17 (figura 10). La monoterapia con HBI-8000 produjo inhibiciones no significativas de -26%. El tratamiento de monoterapia con anti-PD-1 dio como resultado una inhibición de 30%. La terapia de combinación con HBI-8000 y anti-PD-1 produjo una inhibición de los focos de 72%, que era estadísticamente significativa. Los resultados se muestran en la figura 10.
Ejemplo 5
En el presente ejemplo, se ensayó HBI-8000 como monoterapia y en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 en 10 mg/kg o el anticuerpo de PD-L1 en 10 mg/kg. El modelo utilizado fue el modelo singénico RENCA de carcinoma de células renales (RCC). El experimento incluía un grupo tratado con vehículo y grupos de monoterapia tanto con anticuerpo inhibidor de PD-1 como anticuerpo inhibidor de PD-1, que servían como grupos de control para el análisis de eficacia. Los tumores se midieron dos veces por semana hasta que el estudio finalizó el día 25. La respuesta al tratamiento se determinó a partir de un análisis del porcentaje de retraso en el crecimiento del tumor (% de TGD).
Ratones: Los detalles de los animales utilizados en este ejemplo son similares a los que se pueden encontrar en el párrafo [00216]
Cultivo de células tumorales: Los detalles de las células tumorales utilizadas en este ejemplo son similares a los que se pueden encontrar en el párrafo [00217]
Implantación y medición del tumor: Los detalles de la implantación del tumor y medición del crecimiento tumoral utilizados en este ejemplo son similares a los que se pueden encontrar en el párrafo [00218]. En este ejemplo, se inoculó a cada ratón por vía subcutánea en el flanco derecho 1 x 106 células RENCA (0,1 ml de suspensión celular).
Artículos de ensayo: Los detalles de los artículos de ensayo utilizados en este ejemplo se pueden encontrar en el párrafo [00219].
Soluciones de administración: Los detalles de las soluciones de administración utilizadas en este ejemplo se pueden encontrar en el párrafo [00220].
Tratamiento: Seis grupos de ratones BALB/c hembras que portaban tumores RENCA subcutáneos (volumen tumoral medio: 62 mm3 cuando comenzó el tratamiento) se trataron según el protocolo de la Tabla 8. La administración comenzó el día 1 a menos que se indique lo contrario. El HBI-8000 se administró v.o. en 50 mg/kg. Los anticuerpos inhibidores de PD-1 y PD-L1 se administraron por vía i.p. en 10 mg/kg. Se administró vehículo (carboximetilcelulosa al 0,2%:Tween 80 al 0,1% en agua desionizada) v.o. Todos los agentes se suministraron en un volumen de administración de 10 ml/kg ajustado por peso corporal de los animales individuales.
Tabla 8:
Retraso del crecimiento tumoral: Los detalles de las mediciones y cálculos del retraso del crecimiento tumoral que se utilizaron para el estudio se encuentran en el párrafo [00223].
Resultado del tratamiento: Los detalles de las mediciones y cálculos de los resultados del tratamiento que se utilizaron en el estudio se encuentran en el párrafo [00224].
Eficacia del tratamiento: Los detalles de las mediciones y cálculos de la eficacia del tratamiento que se utilizaron en el estudio se encuentran en el párrafo [00225].
Estadística: Los detalles de la estadística y el software que se utilizaron en este estudio se pueden encontrar en el párrafo [00226]. Se tabularon las respuestas de cada grupo, clasificadas como sin respuesta (NR), respuesta parcial (PR) y respuesta completa (CR), a la terapia recibida. Se obtuvieron las mediciones del volumen tumoral medio para todos los grupos y se obtuvieron datos para un gráfico de Kaplan-Meier, que muestra el porcentaje de animales de cada grupo que permanecía en el estudio frente al tiempo.
Los animales del Ejemplo 5 se trataron según el protocolo descrito en la Tabla 8. La figura 11 muestra las curvas de crecimiento tumoral mediano para todos los grupos de estudio; la combinación del HBI-8000 en 50 mg/kg más el anticuerpo inhibidor de PD-1 era estadísticamente significativa y diferente del vehículo (P = 0,026) o la monoterapia con anticuerpo de PD-1 (P = 0,036) en términos de inhibición del crecimiento tumoral.
Ejemplo 6 - Ensayo de inhibición de la enzima HDAC
Los ensayos de selectividad y potencia de la inhibición por chidamida de los isotipos de HDAC se realizan utilizando proteínas HDAC recombinantes humanas y como se describe en Ning et al. Todas las reacciones enzimáticas se incuban durante 17 h a temperatura ambiente en 50 pl de mezcla de reacción que contiene tampón de ensayo de HDAC (número de catálogo BPS 50031), 5 pg de BSA, un sustrato de HDAC, una enzima HDAC recombinante purificada y un compuesto de ensayo en una concentración predefinida. Tras las reacciones enzimáticas, se añaden 50 pl de 29 HDAC Developer (número de catálogo BPS 50030) a cada pocillo y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 20 min adicionales. La intensidad de la fluorescencia se mide con una excitación de 360 nm y una emisión de 460 nm utilizando un lector de microplacas Synergy™ 2 de BioTek (Winooski, VT, EE. UU.). Cada concentración de compuesto se realiza por duplicado. Los valores de IC50 se determinan analizando las curvas de inhibición de concentración-respuesta.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento del cáncer de colon en un paciente que lo necesite y cuyo cáncer se ha tratado previamente con un inhibidor de PD-L1, en donde dicho método comprende además administrar un inhibidor de PD-1.
  2. 2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se administra de 2 a 3 veces por semana.
  3. 3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho anticuerpo de PD-1 es nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, REGN2810, PDR001, SHR-1210 o MEDI0680; incluso más particularmente nivolumab.
  4. 4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho método comprende administrar dicho compuesto y dicho inhibidor de PD-1 a dicho paciente como una pauta.
  5. 5. Un compuesto representado por la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de (i) reducción de un nivel de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en un paciente con cáncer de colon que lo necesite y cuyo cáncer se ha tratado previamente con un inhibidor de PD-L1, en donde dicho método comprende además administrar un inhibidor de PD-1 al paciente que lo necesite y determinar el nivel de MDSC después de dicha administración; (ii) reducción de un nivel de células T reguladoras (células Treg) en un paciente con cáncer de colon que lo necesite y cuyo cáncer de colon se ha tratado previamente con un inhibidor de PD-L1, en donde dicho método comprende además administrar un inhibidor de PD-1 al paciente que lo necesite y determinar el nivel de células Treg después de dicha administración; (iii) mejora de la actividad de una célula citolítica natural (NK) o actividad de células T citotóxicasin vivoen un paciente con cáncer de colon que lo necesite y cuyo cáncer se ha tratado previamente con un inhibidor de PD-L1, en donde dicho método comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con el inhibidor de PD-1 a dicho paciente; o (iv) aumento de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos en un paciente con cáncer de colon que lo necesite y cuyo cáncer se ha tratado previamente con un inhibidor de PD-L1, en donde dicho método comprende además administrar un inhibidor de PD-1 al paciente que lo necesite.
  6. 6. Un compuesto representado por la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar un cáncer de colon primario o secundario en un sujeto cuyo cáncer de colon se ha tratado previamente con un inhibidor de PD-L1, en donde dicho método comprende además administrar un inhibidor de PD-1; y en donde dicho tratamiento da como resultado uno o más de los siguientes (i) reducción del número de células de cáncer de colon; (ii) reducción del volumen tumoral; (iii) aumento de la tasa de regresión tumoral; (iv) reducción o ralentización de la infiltración de células de cáncer de colon en órganos periféricos; (v) reducción o ralentización de la metástasis tumoral; (vi) reducción o inhibición del crecimiento tumoral; (vii) prevención o retraso de la aparición y/o recurrencia del cáncer y/o prolongación del tiempo de supervivencia sin enfermedad o tumor; (viii) aumento del tiempo de supervivencia global; (ix) reducción de la frecuencia del tratamiento; (x) reducción de la carga de cáncer de colon y (xi) alivio de uno o más de los síntomas asociados con el cáncer de colon.
  7. 7. El compuesto para uso de la reivindicación 6, en donde el compuesto se administra con el inhibidor de PD-1 antes, simultáneamente, posteriormente, o combinaciones de los mismos, a un tratamiento del tumor primario; en particular en donde dicho tratamiento del tumor primario es uno o más de radiación, cirugía, quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia hormonal, trasplante de células madre, crioterapia, terapia con láser y medicina de precisión; o en donde antes de la administración de la combinación, el compuesto se administra como un único agente durante un período de tiempo.
  8. 8. El inhibidor de HDAC para el uso de la reivindicación 1, en donde el cáncer después del tratamiento con el inhibidor de PD-L1 daba como resultado una respuesta parcial, pero más tarde desarrolla resistencia al inhibidor de PD-L1 con evolución de la enfermedad; en donde el cáncer después del tratamiento con el inhibidor de PD-L1 daba como resultado enfermedad estable, pero más tarde desarrolla resistencia al inhibidor de PD-L1 con evolución de la enfermedad; en donde el cáncer después del tratamiento con el inhibidor de PD-L1 daba como resultado una respuesta completa, pero más tarde desarrolla resistencia al inhibidor de PD-L1 con evolución de la enfermedad; o en donde el cáncer después del tratamiento con el inhibidor de PD-L1 no daba como resultado una respuesta al tratamiento.
  9. 9. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 40 mg 2xsem; o en donde dicho compuesto se administra diariamente; o en donde el inhibidor de PD-1 y dicho compuesto se administran concomitantemente el día 1 de una pauta de administración.
  10. 10. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde dicha pauta comprende un período de descanso de al menos 1 día entre períodos consecutivos de administración; o en donde dicho compuesto se administra de 2 a 3 veces por semana en dicha pauta y dicho inhibidor de PD-1 se administra cada 2 a 3 semanas; o en donde dicho compuesto se administra 1xdía durante 21 días en dicha pauta y dicho inhibidor de PD-1 se administra cada 2 a 3 semanas.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016177682A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Snipr Technologies Limited Altering microbial populations & modifying microbiota
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
GB201609811D0 (en) 2016-06-05 2016-07-20 Snipr Technologies Ltd Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits
EP4650005A3 (en) * 2016-07-15 2026-01-28 Viracta Subsidiary, Inc. Histone deacetylase inhibitors for use in immunotherapy
EP3630807B1 (en) 2017-05-25 2025-08-13 Leidos, Inc. Pd-1 and ctla-4 dual inhibitor peptides
JOP20200024A1 (ar) 2017-08-04 2020-02-02 Bayer Ag مركبات ثنائي هيدروكساديازينون
EP3661917B1 (en) 2017-08-04 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft 6-((3-trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer
TR201900059A2 (tr) 2018-01-05 2019-07-22 Gnt Biotech & Medicals Corp Bi̇r farmasöti̇k kombi̇nasyon ve tümör mi̇kroortaminin ve i̇mmünoterapi̇ni̇n regülasyonu i̇çi̇n yöntem
CA3125731A1 (en) * 2018-01-12 2019-07-18 KDAc Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (hdac3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer
WO2019168524A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Leidos, Inc. Pd-1 peptide inhibitors
US10760075B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Snipr Biome Aps Treating and preventing microbial infections
US11851663B2 (en) 2018-10-14 2023-12-26 Snipr Biome Aps Single-vector type I vectors
CN111195249B (zh) * 2018-11-20 2023-11-28 深圳微芯生物科技股份有限公司 西达本胺联合r-chop的应用及联合药物
AU2020215088A1 (en) 2019-02-01 2021-07-22 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-triazin-3(2H)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases
CN109912686B (zh) * 2019-03-13 2022-07-05 北京大学深圳研究生院 一种靶向hdac的稳定多肽类抑制剂及其用途
AU2020279371A1 (en) 2019-05-22 2021-12-23 Leidos, Inc. LAG 3 binding peptides
US20200383961A1 (en) * 2019-06-06 2020-12-10 Huya Bioscience International, Llc Triplet therapies of hdac inhibitors, pd-l1 and/or pd-1 inhibitors, and ctla-4 inhibitors
WO2021037128A1 (zh) * 2019-08-28 2021-03-04 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种西达本胺药物组合物及其应用
KR20210028339A (ko) * 2019-09-04 2021-03-12 크리스탈지노믹스(주) Hdac 저해제와 항 pd-1 항체 또는 항 pd-l1 항체를 포함하는 약학 조성물
US11878009B2 (en) * 2019-09-10 2024-01-23 Great Novel Therapeutics Biotech & Medicals Corporation Anticancer combination of chidamide and celecoxib salts
ES3057788T3 (en) 2019-09-11 2026-03-04 Great Novel Therapeutics Biotech & Medicals Corp An anticancer combination of chidamide and celecoxib
TW202128224A (zh) * 2019-12-23 2021-08-01 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 抗ｐｄ－１抗體和組蛋白去乙醯化酶抑制劑的藥物組合及其用途、使用方法
CN111190006A (zh) * 2020-03-09 2020-05-22 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 组蛋白去乙酰化酶6在制备用于评估维持性腹膜透析患者腹膜功能的标志物中的用途
EP4149483A4 (en) * 2020-05-15 2024-09-11 Fred Hutchinson Cancer Center COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING CANCER IMMUNOTHERAPY
WO2021247789A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Leidos, Inc. Immunomodulatory compounds
AU2021316230A1 (en) 2020-07-31 2023-03-16 Leidos, Inc. LAG3 binding peptides
AU2021333655A1 (en) * 2020-08-25 2023-05-04 Huyabio International, Llc Methods and compositions for genetic modulation of tumor microenvironments
JP2023548662A (ja) 2020-10-12 2023-11-20 レイドス， インコーポレイテッド 免疫調節性ペプチド
CN116887864A (zh) * 2021-02-10 2023-10-13 华上生技医药股份有限公司 一种用于克服免疫抑制或刺激抗癌免疫应答的药物组合和方法
US20220251218A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-11 Gnt Biotech & Medicals Corporation Pharmaceutical combination and method for overcoming immune suppression or stimulating immune response against cancer
CN118354773A (zh) * 2021-12-07 2024-07-16 萨达治疗公司 用于治疗癌症的协同组合物
GB202209518D0 (en) 2022-06-29 2022-08-10 Snipr Biome Aps Treating & preventing E coli infections
KR20240043709A (ko) * 2022-09-27 2024-04-03 사회복지법인 삼성생명공익재단 히스톤 탈아세틸화효소 억제제를 포함하는 암 치료용 조성물, 및 암 면역치료용 항암 보조제
EP4654979A1 (en) * 2023-01-25 2025-12-03 Huyabio International, LLC Methods and compositions comprising a cardio-tolerated hdac inhibitor
JP2026517851A (ja) * 2023-05-05 2026-06-02 ユーロ－セルティーク エス．エイ． がんを処置するための組合せ
WO2024238811A2 (en) * 2023-05-18 2024-11-21 Avstera Therapeutics Corp. Composition comprising hdac inhibitor and immune checkpoint inhibitor and methods for using the same
US12553903B2 (en) 2023-06-01 2026-02-17 Cg Pharmaceuticals, Inc Ivaltinostat combination therapy for treating pancreatic cancer
CN117924505B (zh) * 2024-03-25 2024-09-13 青岛宝迈得生物科技有限公司 一种重组hdac2蛋白单克隆抗体及其应用
CN121401440B (zh) * 2025-10-21 2026-05-29 北京晟日昭阳生物科技有限公司 一种靶向治疗胰腺癌的抗体偶联物及其制备方法和应用

Family Cites Families (539)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH627446A5 (fr) 1978-01-17 1982-01-15 Debiopharm Sa Nouveaux derives de la benzamide.
GB8302483D0 (en) 1983-01-29 1983-03-02 Beecham Group Plc Compounds
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
CZ284687B6 (cs) 1986-04-30 1999-02-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
JP2529912B2 (ja) 1990-10-16 1996-09-04 帝国化学産業株式会社 ベンズアミド誘導体
US5395832A (en) 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW219935B (es) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
US5236931A (en) 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
US5610052A (en) 1992-08-26 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals Inc. Enzymatic RNA with activity to ras
CN1147248A (zh) 1994-04-28 1997-04-09 山之内制药株式会社 N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物
US5783568A (en) 1994-06-10 1998-07-21 Sugen, Inc. Methods for treating cancer and other cell proliferative diseases
JPH0823980A (ja) 1994-07-15 1996-01-30 Terumo Corp 脳神経細胞のアポトーシス時に発現する核レセプターおよびそれをコードする核レセプター遺伝子
CA2219361C (en) 1995-04-27 2012-02-28 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5958792A (en) 1995-06-07 1999-09-28 Chiron Corporation Combinatorial libraries of substrate-bound cyclic organic compounds
GB9525620D0 (en) 1995-12-15 1996-02-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
GB9821483D0 (en) 1998-10-03 1998-11-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3354090B2 (ja) 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
EP1972194A1 (en) 1996-12-03 2008-09-24 Amgen Fremont Inc. Transgenic mammals having human ig loci including plural vh and vk regions and antibodies produced therefrom
GB9625145D0 (en) 1996-12-03 1997-01-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH10330254A (ja) 1997-04-01 1998-12-15 Kissei Pharmaceut Co Ltd 翼状片の進行および術後の再発抑制剤
US6444849B1 (en) 1997-06-25 2002-09-03 Mitsubishi Chemical Corporation Amide derivatives
WO1999005109A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Tsumura & Co. PYRIDYLACRYLAMIDE DERIVATIVES AND NEPHRITIS REMEDIES AND TGF-β INHIBITORS CONTAINING THE SAME
WO1999029888A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 The Scripps Research Institute Humanization of murine antibody
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
JP4405602B2 (ja) 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
IL139710A (en) 1998-05-15 2005-07-25 Astazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CA2361149A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides
JP2000256194A (ja) 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
AU4166400A (en) 1999-02-11 2000-08-29 Cor Therapeutics, Inc. Alkenyl and alkynyl compounds as inhibitors of factor xa
EP1163212B1 (en) 1999-03-17 2005-08-31 AstraZeneca AB Amide derivatives
WO2000056153A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oral low dose butyrate compositions
JP2001081031A (ja) 1999-08-30 2001-03-27 Schering Ag 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
BR0014254A (pt) 1999-09-08 2002-08-27 Sloan Kettering Inst Cancer Nova classe de agentes de citodiferenciação e inibidores de desacetilase de histona, e métodos de uso dos mesmos
JP4360660B2 (ja) 1999-11-09 2009-11-11 三井化学株式会社 モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法
CA2382165A1 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Genset S.A. Full-length human cdnas encoding potentially secreted proteins
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
JP2003528074A (ja) 2000-03-24 2003-09-24 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
EP1170008A1 (en) 2000-07-07 2002-01-09 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Valproic acid and derivatives thereof as histone deacetylase inhibitors
CA2423868C (en) 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
US20020103192A1 (en) 2000-10-26 2002-08-01 Curtin Michael L. Inhibitors of histone deacetylase
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
TW200304374A (en) 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7993626B2 (en) 2007-01-11 2011-08-09 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
EP1534262A1 (en) 2002-07-17 2005-06-01 Titan Pharmaceuticals, Inc. Combination of chemotherapeutic drugs for increasing antitumor activity
US20050215601A1 (en) 2002-09-25 2005-09-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for rheumatic disease comprising benzamide derivative as active ingredient
US8163896B1 (en) 2002-11-14 2012-04-24 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof
US7217807B2 (en) 2002-11-26 2007-05-15 Rosetta Genomics Ltd Bioinformatically detectable group of novel HIV regulatory genes and uses thereof
US20050054647A1 (en) * 2002-12-27 2005-03-10 Detlev Schuppan New pharmaceutical combination
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
PE20050206A1 (es) 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
AR044688A1 (es) 2003-06-12 2005-09-21 Euro Celtique Sa Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor
US9005613B2 (en) 2003-06-16 2015-04-14 Immunomedics, Inc. Anti-mucin antibodies for early detection and treatment of pancreatic cancer
CN1284772C (zh) 2003-07-04 2006-11-15 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂
CA2536042A1 (en) 2003-11-10 2005-06-02 Angiotech International Ag Medical implants and anti-scarring agents
US20130189364A1 (en) 2004-07-09 2013-07-25 Robert Sabin Compositions and methods of potentiating adjuvant pharmaceuticals targeting latent viral infections
NZ589276A (en) 2005-02-03 2012-06-29 Topotarget Uk Ltd Combination therapies using hdac inhibitors and erlotinib (tarceva)
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
PL1860950T3 (pl) 2005-03-04 2017-09-29 Lifescan, Inc. Dojrzałe komórki podścieliska pochodzenia trzustkowego
EP3530736A3 (en) * 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006135479A2 (en) 2005-05-10 2006-12-21 Angiotech International Ag Anti-scarring agents, therapeutic compositions, and use thereof
WO2006121522A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Angiotech International Ag Implantable sensors and pumps, anti-scarring agents, and therapeutic compositions
WO2006121518A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Angiotech International Ag Electrical devices, anti-scarring agents, and therapeutic compositions
WO2006121521A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Angiotech International Ag Soft tissue implants, anti-scarring agents, and therapeutic compositions
WO2007057440A2 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Innate Pharma Improved methods of using phosphoantigen for the treatment of cancer
WO2007075414A2 (en) 2005-12-14 2007-07-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Chemically derivatized cd4 and uses thereof
CA2639070A1 (en) 2006-04-13 2007-11-01 Oncomethylime Sciences S.A. Novel tumour suppressor
WO2008012692A2 (en) 2006-05-26 2008-01-31 Methylgene Inc. Assay for efficacy of histone deacetylase inhibitors
ES2627352T3 (es) 2006-10-19 2017-07-27 Signal Pharmaceuticals, Llc Compuestos heteroarilo, sus composiciones y su uso como inhibidores de proteínas quinasas
US7838234B2 (en) 2007-01-30 2010-11-23 Pharmacyclics, Inc. Methods for determining cancer resistance to histone deacetylase inhibitors
CN101784564B (zh) 2007-07-13 2014-07-02 约翰霍普金斯大学 B7-dc变体
CN101821279A (zh) 2007-08-15 2010-09-01 赛特凯恩蒂克公司 某些化学个体、组合物和方法
CN101861151B (zh) 2007-09-14 2014-08-13 梅特希尔基因公司 使用组蛋白脱乙酰基酶hdac1、hdac2和/或hdac3的选择性抑制剂和微管稳定剂的癌症组合治疗
GB0802009D0 (en) 2008-02-04 2008-03-12 Chroma Therapeutics Ltd Biomarkers of aminopeptidase inhibition
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
WO2009147695A1 (ja) 2008-06-02 2009-12-10 国立大学法人東京大学 抗がん剤
WO2010098788A2 (en) 2008-08-25 2010-09-02 Amplimmune, Inc. Pd-i antagonists and methods for treating infectious disease
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
US20160041153A1 (en) 2008-11-12 2016-02-11 Kirk Brown Biomarker compositions and markers
CN101756957B (zh) 2008-12-26 2012-11-14 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用
CN101757626B (zh) 2008-12-26 2012-12-12 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有胰岛素样生长因子-i受体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用
CN101837129B (zh) 2009-03-19 2012-12-12 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含cMet抑制剂、HDAC抑制剂与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其应用
CN101836989B (zh) 2009-03-19 2013-02-13 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用
CA2779223A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for personalized medicine
WO2011057222A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations of a hedgehog pathway inhibitor
US20110118298A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cancer
EP2502078A1 (en) 2009-11-20 2012-09-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hedgehog-associated cancers
SG183257A1 (en) 2010-02-11 2012-09-27 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
CN103119054B (zh) 2010-03-26 2017-01-18 达特茅斯大学理事会 Vista调节性t细胞介体蛋白、vista结合剂及其用途
KR20130043104A (ko) 2010-04-06 2013-04-29 카리스 라이프 사이언스 룩셈부르크 홀딩스 질병용 순환 생물학적 지표들
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
WO2011155898A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Wadell Goeran New antiviral compounds
US20120010230A1 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Macdougall John R Methods and compositions for identification, assessment and treatment of cancers associated with hedgehog signaling
US20120010229A1 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Macdougall John R Therapeutic regimens for hedgehog-associated cancers
WO2012024543A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings Circulating biomarkers for disease
CN102441167B (zh) 2010-10-12 2014-05-07 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有芹菜素及芹菜素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用
US9808434B2 (en) 2011-01-27 2017-11-07 City Of Hope Compound for treating cancer and diabetes
JP2014507160A (ja) 2011-02-22 2014-03-27 カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス エス．アー．エール．エル． 循環バイオマーカー
US20140349938A1 (en) 2011-06-03 2014-11-27 President And Fellows Of Harvard College Methods of diagnosing and treating amyotrophic lateral sclerosis
JP2014526032A (ja) 2011-06-07 2014-10-02 カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス エス．アー．エール．エル． 癌に対する循環バイオマーカー
EP2721179A4 (en) 2011-06-16 2014-10-01 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings S A R L BIOMARKER COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR
AU2012298794A1 (en) 2011-08-23 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to HSP90 inhibitors and uses thereof
WO2013039956A2 (en) 2011-09-14 2013-03-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for treating mood disorders
DK2760471T3 (en) 2011-09-30 2017-05-08 Dana Farber Cancer Inst Inc THERAPEUTIC PEPTIDES
EP2785683B1 (en) 2011-11-30 2020-02-05 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. Inkt cell modulators and methods of using the same
WO2013085902A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 The University Of Texas M.D. Combination therapy methods for treating an inflammatory breast cancer
AU2013216320A1 (en) 2012-02-01 2014-04-03 Compugen Ltd. C10RF32 antibodies, and uses thereof for treatment of cancer
WO2013124867A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Amrita Vishwa Vidyapeetham University Polymer - polymer or polymer - protein core - shell nano medicine loaded with multiple drug molecules
CA2865335A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. Biomarker compositions and methods
US20150174235A1 (en) 2012-06-06 2015-06-25 Bionor Immuno As Vaccine
WO2013182661A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Peptides derived from viral proteins for use as immunogens and dosage reactants
EP2744830A4 (en) 2012-06-21 2015-06-17 Compugen Ltd LSR ANTIBODIES AND USES THEREOF FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2014028461A2 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The Rockefeller University Treatment and diagnosis of melanoma
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
AU2013302696B9 (en) 2012-08-14 2018-08-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
MX375442B (es) 2012-09-21 2025-03-06 Intensity Therapeutics Inc Un agente terapéutico y un agente mejorador de la permeación intracelular para usarse en el tratamiento de cáncer.
WO2014071379A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Pronai Therapeutics, Inc. Dosing and administration of oligonucleotide cancer therapies
AR093512A1 (es) 2012-11-16 2015-06-10 Merck Patent Gmbh Derivados heterociclicos como moduladores de la actividad de cinasas
CA2892490A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Caris Science, Inc. Biomarker compositions and methods
CN103833626B (zh) 2012-11-27 2015-11-25 深圳微芯生物科技有限责任公司 西达本胺的晶型及其制备方法与应用
EA033655B1 (ru) 2012-11-29 2019-11-13 Merck Patent Gmbh Производные азахиназолин карбоксамида
CN107753954A (zh) 2012-12-13 2018-03-06 免疫医疗公司 功效改进且毒性降低的抗体与sn‑38的免疫缀合物的剂量
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
WO2015012904A2 (en) 2012-12-13 2015-01-29 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US8877202B2 (en) 2013-02-07 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Pro-drug form (P2PDOX) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer
RU2644411C2 (ru) 2013-02-07 2018-02-12 Филипс Лайтинг Холдинг Б.В. Осветительная система, имеющая контроллер, которая содействует выбранной световой сцене, и способ для управления такой системой
CN104056270B (zh) 2013-02-21 2018-11-09 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 用于制备多器官损伤救治药物的组蛋白去乙酰化酶抑制剂
CA2903903C (en) 2013-03-05 2021-05-04 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer
EP2964648B1 (en) 2013-03-05 2016-11-16 Merck Patent GmbH 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
ES2812208T3 (es) 2013-03-14 2021-03-16 Bristol Myers Squibb Co Combinación de un agonista de DR5 y un antagonista de anti-PD-1 y métodos de uso
CN105121413B (zh) 2013-03-14 2018-09-14 赛拉根医药股份有限公司 多环雌激素受体调节剂及其用途
US20150071910A1 (en) 2013-03-15 2015-03-12 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
WO2014144942A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pronai Therapeutics, Inc. Dnai for the modulation of genes
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014144791A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Therapeutic peptides
CN104069106A (zh) 2013-03-27 2014-10-01 南通瑞思医药技术有限公司 苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用
CA2909221A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Immune Design Corp. Gla monotherapy for use in cancer treatment
EP3003355A1 (en) 2013-05-24 2016-04-13 Cooper Human Systems LLC Methods and compositions for treatment of hiv infection
WO2014193999A2 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Caris Science, Inc. Biomarker methods and compositions
EA031077B1 (ru) 2013-06-19 2018-11-30 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Модулятор рецептора эстрогена и его применения
BR112015030595A2 (pt) 2013-06-19 2017-07-25 Seragon Pharmaceuticals Inc moduladores de receptor de estrogênio de azetidina e usos dos mesmos
CN105473581B (zh) 2013-06-21 2019-04-23 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新取代的双环化合物
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
AU2014293013A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
MX2016001134A (es) 2013-07-29 2016-04-29 Merck Patent Gmbh Derivados 1,3-disustituidos de ciclopentano.
US9751832B2 (en) 2013-07-30 2017-09-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors
SG11201600743WA (en) 2013-07-31 2016-02-26 Merck Patent Gmbh Oxoquinazolinyl-butanamide derivatives
CA2919948C (en) 2013-07-31 2020-07-21 Zenith Epigenetics Corp. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
EP3030322A2 (en) 2013-08-05 2016-06-15 Cambridge Enterprise Limited Inhibition of cxcr4 signaling in cancer immunotherapy
HUE037134T2 (hu) 2013-08-07 2018-08-28 Merck Patent Gmbh Piperidin-karbamid-származékok
EP3033423A4 (en) 2013-08-16 2017-04-26 Rana Therapeutics Inc. Epigenetic regulators of frataxin
CN103432077A (zh) 2013-08-21 2013-12-11 北京淦航医药科技有限公司 西达苯胺固体分散制剂
WO2015035112A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 The Johns Hopkins University Cancer therapy via a combination of epigenetic modulation and immune modulation
EP3043819A4 (en) 2013-09-11 2017-04-05 Compugen Ltd. Anti-vstm5 antibodies and the use thereof in therapy and diagnosis
WO2015037000A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Compugen Ltd Vstm5 polypeptides and uses thereof as a drug for treatment of cancer, infectious diseases and immune related diseases
US20150087673A1 (en) 2013-09-26 2015-03-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
US20150094518A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Modular polymer platform for the treatment of cancer
US10329270B2 (en) 2013-10-21 2019-06-25 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
US9617521B2 (en) 2013-10-21 2017-04-11 Hemoshear, Llc In vitro model for a tumor microenvironment
US20170080093A1 (en) 2013-10-22 2017-03-23 Tyme, Inc. Tyrosine Derivatives And Compositions Comprising Them
CN105683188B (zh) 2013-10-25 2018-02-09 诺华股份有限公司 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物
US9457019B2 (en) 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
AU2013404949B2 (en) 2013-11-07 2018-10-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting TIE2 kinase useful in the treatment of cancer
US10758636B2 (en) 2013-11-12 2020-09-01 Centre For Probe Development And Commercialization Residualizing linkers and uses thereof
EA201690987A1 (ru) 2013-11-13 2016-10-31 Новартис Аг Низкодозовые иммуностимулирующие ингибиторы mtor и их применения
RU2720237C2 (ru) 2013-11-18 2020-04-28 Форма Терапеутикс, Инк. Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет
BR122019007990B1 (pt) 2013-11-18 2021-05-04 Forma Therapeutics, Inc Composto, e, composição farmacêutica
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
MX371187B (es) 2013-12-06 2020-01-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Péptidos terapéuticos.
WO2015086738A2 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Bionor Immuno As Hiv vaccine
WO2015089380A2 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Celcuity Llc Assays and methods for determining the responsiveness of an individual subject to a therapeutic agent
US20160263092A1 (en) 2013-12-19 2016-09-15 Twi Biotechnology, Inc. Therapeutic uses of berberine formulations
JP7060324B2 (ja) 2013-12-20 2022-04-26 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド ネオ抗原ワクチンによる併用療法
CN115368356B (zh) 2013-12-20 2025-05-09 阿斯特克斯治疗有限公司 双环杂环化合物及其治疗用途
HUE037606T2 (hu) 2013-12-23 2018-09-28 Merck Patent Gmbh Imidazopirazinon-származékok
AU2014372833B2 (en) 2013-12-23 2019-08-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (ADCs) with kinesin spindel protein (KSP)
AU2015204572B2 (en) 2014-01-10 2020-07-30 Inspirna, Inc. LXR agonists and uses thereof
CN104771363A (zh) 2014-01-14 2015-07-15 深圳微芯生物科技有限责任公司 一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用
UA122479C2 (uk) 2014-01-24 2020-11-25 Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1)
EP3099322A1 (en) 2014-01-27 2016-12-07 Bionor Immuno AS Method for the vaccination against hiv
WO2015110659A1 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Bionor Immuno As Methods of immunization with a vaccine inducing a humoral immune response and with a vaccine inducing a cellular immune response
CA2936335A1 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Bionor Immuno As Dosage regimen for hiv vaccine
US9631013B2 (en) 2014-01-28 2017-04-25 Fibrogen, Inc. Therapeutic method for pancreatic cancer
WO2015113927A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
WO2015113920A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
PL3099717T3 (pl) 2014-01-31 2019-10-31 Novartis Ag Cząsteczki przeciwciała dla TIM-3 i ich zastosowanie
WO2015120382A1 (en) 2014-02-07 2015-08-13 The Johns Hopkins University Predicting response to epigenetic drug therapy
AU2015223049B2 (en) 2014-02-27 2019-03-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclic compounds as NaV channel inhibitors and uses thereof
CA2977839C (en) 2014-02-28 2022-07-26 The Royal Institution For The Advancement Of Learning / Mcgill University Tc-ptp inhibitors as apc activators for immunotherapy
SG10201807838SA (en) 2014-03-11 2018-10-30 Council Queensland Inst Medical Res Determining cancer aggressiveness, prognosis and responsiveness to treatment
SG11201607334YA (en) 2014-03-13 2016-10-28 Hoffmann La Roche Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators
MA39740A (fr) 2014-03-13 2017-01-18 Hoffmann La Roche Méthodes et compositions pour moduler des mutants du récepteur des oestrogènes
EA201691765A1 (ru) 2014-03-14 2016-12-30 Новартис Аг Молекулы антител против lag-3 и их применения
CN106456628A (zh) 2014-03-19 2017-02-22 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物
CN104974079A (zh) 2014-04-02 2015-10-14 C&C生物医药有限公司 苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物
UY36060A (es) 2014-04-02 2015-10-30 Bayer Pharma AG Compuestos de azol sustituidos con amida
US12146874B2 (en) 2014-04-03 2024-11-19 University Of Maryland, Baltimore Microtentacle imaging in patient tumor samples
CN106916100B (zh) 2014-04-04 2020-09-15 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种e构型苯甲酰胺类化合物及其药用制剂
WO2015157162A1 (en) * 2014-04-06 2015-10-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase as a modulator of pdl1 expression and activity
JP6767875B2 (ja) 2014-04-08 2020-10-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｇｆ−ベータ阻害剤としての２，３−二置換ピリジン化合物および使用方法
NO2776305T3 (es) 2014-04-23 2018-01-27
JP2015209376A (ja) 2014-04-24 2015-11-24 国立大学法人北海道大学 腫瘍特異的免疫増強剤
WO2015168465A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Rgenix, Inc. Inhibitors of creatine transport and uses thereof
WO2015168614A2 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Polymer compositions of histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2015172747A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Zhaoyin Wang Spirocyclic molecules as mth1 inhibitors
CN117582516A (zh) 2014-05-28 2024-02-23 梅德瑞斯糖尿病有限责任公司 针对胰岛素抵抗的改良肽药物
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
WO2015184405A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Medivation Technologies, Inc. Aromatic compounds, compositions and uses thereof
WO2015191568A2 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Biomed Valley Discoveries, Inc. Combination therapies using agents that target tumor-associated stroma or tumor cells and tumor vasculature
TWI681954B (zh) 2014-06-12 2020-01-11 美商西爾拉癌症醫學公司 Ｎ-（氰基甲基）-４-（２-（４-𠰌啉基苯基胺基）嘧啶-４-基）苯甲醯胺
CA2952044C (en) 2014-06-13 2019-01-29 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US11021467B2 (en) 2014-06-13 2021-06-01 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2952025A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MX2016016516A (es) 2014-06-13 2017-05-01 Gilead Sciences Inc Inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa.
MX2016016538A (es) 2014-06-13 2017-05-01 Gilead Sciences Inc Derivados de quinazolinona como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa.
DK3154957T3 (da) 2014-06-16 2020-02-17 Fundacion Para La Investig Medica Aplicada Hidtil ukendte forbindelser som dobbelte inhibitorer af histonmethyltransferaser og dna-methyltransferaser
TW201613886A (en) 2014-06-17 2016-04-16 Bayer Pharma AG 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
SG11201610341PA (en) 2014-06-24 2017-01-27 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015200790A2 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Yale University Compositions and methods to regulate renalase in the treatment of diseases and disorders
EP3166633A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Bionor Immuno AS Method for reducing and/or delaying pathological effects of human immunodeficiency virus i (hiv) or for reducing the risk of developing acquired immunodeficiency syndrome (aids)
SI3166607T1 (sl) 2014-07-11 2023-01-31 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji toličnih receptorjev za zdravljenje HIV-a
JP6626085B2 (ja) 2014-07-15 2019-12-25 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 骨髄由来抑制細胞の抑制及び免疫チェックポイント阻害の方法
CN104083763A (zh) 2014-07-16 2014-10-08 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备潜伏病毒激活剂中的应用
JP2017522324A (ja) 2014-07-17 2017-08-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 新規ナフチリジン及びイソキノリンならびにｃｄｋ８／１９阻害剤としてのその使用
WO2016014890A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase
US20170217946A1 (en) 2014-07-25 2017-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isoxazoles
US10335460B2 (en) 2014-07-29 2019-07-02 Novartis Ag IL-15 and IL-15Rα heterodimer dose escalation regimens for treating conditions
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
WO2016022955A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
GB201414464D0 (en) 2014-08-14 2014-10-01 Technion Res & Dev Foundation Compositions and methods for therapeutics prescreening
HUE045237T2 (hu) 2014-08-18 2019-12-30 Ono Pharmaceutical Co TRK-inhibitáló vegyület savaddíciós sója
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
WO2016028774A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 The Regents Of The University Of California Implants for localized drug delivery and methods of use thereof
CN106604747A (zh) 2014-08-26 2017-04-26 基础应用医学研究基金会 用于治疗和预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍以及神经变性疾病的产品
US9873680B2 (en) 2014-08-29 2018-01-23 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
CN110305133A (zh) 2014-09-16 2019-10-08 吉利德科学公司 Toll样受体调节剂的固体形式
CA2961570A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Lars Barfacker Benzyl substituted indazoles
WO2016042084A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors
WO2016042081A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 kinase inhibitors
CA2961578A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 kinase inhibitors
CN107087409B (zh) 2014-09-19 2020-07-31 吕衍达 苯并杂环化合物及其应用
WO2016046346A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Cemm Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Monolayer of pbmcs or bone-marrow cells and uses thereof
CN104530415B (zh) 2014-10-01 2017-09-01 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种异官能化y型聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
CN104530413B (zh) 2014-10-01 2017-08-25 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种多官能化h型聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
CN104725628B (zh) 2014-10-01 2018-04-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
CN107073132B (zh) 2014-10-06 2021-08-27 梅约医学教育与研究基金会 载体-抗体组合物及其制备和使用方法
CN107001362A (zh) 2014-10-06 2017-08-01 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的杂芳基化合物及其用途
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
EP3206703B1 (en) 2014-10-14 2021-05-19 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide for treating pancreatic cancer
WO2016061495A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Predictive Therapeutics Ltd. Atavarsitic systems and methods for biomarker discovery
EP3209780A4 (en) 2014-10-24 2018-09-19 University of Maryland, Baltimore Short non-coding protein regulatory rnas (sprrnas) and methods of use
US20180289689A1 (en) 2014-10-27 2018-10-11 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Use of ccr5 antagonists alone or in combination therapy for the treatment of cancer
NZ731789A (en) 2014-10-30 2019-04-26 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EP3212233B1 (en) 2014-10-31 2020-06-24 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
CA2966005C (en) 2014-10-31 2021-04-27 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates
US11236139B2 (en) 2014-11-05 2022-02-01 The Regents Of The University Of California Combination immunotherapy
US20180298447A1 (en) 2014-11-07 2018-10-18 Rheinisch Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Institut Für Rekonstruktive Neurobiologie Methods for assessing the treatment response of cancer patients and for treating cancer patients by analysing cpg methylation
UY36401A (es) 2014-11-14 2016-06-30 Novartis Ag Conjugados anticuerpos-fármacos
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CN106999583A (zh) * 2014-11-17 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
CN107708702A (zh) 2014-11-17 2018-02-16 塞勒克塔生物科学有限公司 磷脂醚类似物作为靶向癌症的药物载体
US10526341B2 (en) 2014-11-19 2020-01-07 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Thienopyrimidines and uses thereof
LT3221306T (lt) 2014-11-20 2020-03-10 Merck Patent Gmbh Heteroarilo junginiai, kaip irak inhibitoriai ir jų panaudojimas
US20180148789A1 (en) 2014-12-01 2018-05-31 University Of Southern California Methods for treating and assessing tumor invasion and metastasis
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
HK1245246A1 (zh) 2014-12-01 2018-08-24 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 作为溴域抑制剂的取代吡啶酮
WO2016087490A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
WO2016087488A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Administration regime for aminoalcohol substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives
AU2015357054A1 (en) 2014-12-04 2017-06-29 Abruzzo Theranostic S.R.L. Humanized anti-Trop-2 monoclonal antibodies and uses thereof
AU2015360903B2 (en) 2014-12-08 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-RGMB and anti-PD-1 agents
CU24411B1 (es) 2014-12-09 2019-05-03 Bayer Ag Compuesto derivado de benzamida sustituida con 1,3-tiazol-2-ilo útil para el tratamiento de trastornos neurogénicos
WO2016094309A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Myosotis Inhibition of tnf signaling in cancer immunotherapy
EP3699589A1 (en) 2014-12-12 2020-08-26 Celcuity Inc. Methods of measuring erbb signaling pathway activity to diagnose and treat cancer patients
JP6743015B2 (ja) 2014-12-15 2020-08-19 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｋｓｐ阻害剤の脱グリコシル化抗ｔｗｅａｋｒ抗体との抗体薬物複合体（ａｄｃ類）
WO2016100619A2 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Rgenix, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
TWI784255B (zh) 2014-12-18 2022-11-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 四氫-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受體調節劑及其用途
WO2016097071A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof
CU24413B1 (es) 2014-12-18 2019-05-03 Bayer Pharma AG Ácidos piridil-cicloalquil-carboxílicos sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas al dolor, y para el tratamiento o profilaxis de los síndromes del dolor, de la endometriosis, la adenomiosis y el cáncer
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CN107406433A (zh) 2014-12-18 2017-11-28 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的2,3‑二苯基色烯的衍生物
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
HRP20190787T1 (hr) 2014-12-19 2019-08-09 Epigenomics Ag Metoda otkrivanja cpg (na mjestima citozin-fosfat-guanin)metilacije i dijagnosticiranje karcinoma
US10975442B2 (en) 2014-12-19 2021-04-13 Massachusetts Institute Of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016102493A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyridine ezh2 inhibitors
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
DE102014226903A1 (de) 2014-12-23 2016-06-23 Olympus Winter & Ibe Gmbh HF-Hilfsstoff, medizinisches System und Verfahren zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe
AU2015370911B2 (en) 2014-12-23 2020-07-09 Bergenbio Asa Inhibitors of Akt kinase
CN107108636A (zh) 2014-12-23 2017-08-29 拜耳医药股份公司 6‑羟基苯并呋喃基‑和6‑烷氧基苯并呋喃基‑取代的咪唑并哒嗪
CA2972014C (en) 2014-12-24 2019-09-24 Gilead Sciences, Inc. Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
SG11201705184PA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Gilead Sciences Inc Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
US20160200815A1 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
WO2016112245A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 Hackensack University Medical Center Ex vivo methods for minimizing risks and maximizing benefits of allogeneic blood and marrow transplantation
EP3693022A3 (en) 2015-01-09 2020-09-16 Reiley Pharmaceuticals, Inc. Cox-2-targeting, platinum-containing conjugates and their use in the treatment of tumors and cancers
WO2016117666A1 (ja) 2015-01-23 2016-07-28 国立大学法人鹿児島大学 Ｈｉｖ－１感染細胞殺傷剤及びその用途
AU2016209046A1 (en) 2015-01-23 2017-07-20 Aclaris Therapeutics, Inc. Heterocyclic ITK inhibitors for treating inflammation and cancer
CN107406417B (zh) 2015-01-28 2020-06-09 拜耳制药股份公司 4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物
SMT202500087T1 (it) 2015-01-30 2025-03-12 Oncoceutics Inc Derivati di 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-esaidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-one, loro sali e loro uso in terapia
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9708324B2 (en) 2015-02-05 2017-07-18 Merck Patent Gmbh Macrocyclic compounds as IRAK1/4 inhibitors and uses thereof
KR102551597B1 (ko) 2015-02-06 2023-07-05 메르크 파텐트 게엠베하 Irak 억제제로서 피리다지논 매크로사이클 및 이의 용도
MX394865B (es) 2015-02-12 2025-03-24 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Uso de plinabulina en combinación con inhibidores de punto de control inmunitario
EP3258941A4 (en) 2015-02-17 2018-09-26 Cantex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers and hematopoietic stem cell disorders privileged by cxcl12-cxcr4 interaction
JP6564449B2 (ja) 2015-02-20 2019-08-21 第一三共株式会社 がんの併用治療法
JP6836998B2 (ja) 2015-03-02 2021-03-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ＴＧＦ−β阻害剤
SG11201606876RA (en) 2015-03-04 2016-10-28 Gilead Sciences Inc Toll like receptor modulator compounds
EA201791974A1 (ru) 2015-03-09 2018-05-31 Байер Фарма Акциенгезельшафт Комбинации, содержащие замещенный 2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин
WO2016142313A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
US20180271891A1 (en) 2015-03-11 2018-09-27 The Broad Institute Inc. Selective treatment of prmt5 dependent cancer
ES2900632T3 (es) 2015-03-13 2022-03-17 Fond Telethon Células T CD4+ productoras de IL-10 para uso en el tratamiento de un cáncer
WO2016149366A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating cancer
US10946050B2 (en) 2015-03-16 2021-03-16 Imagilin Technology Llc Compositions comprising probiotics and methods of use thereof
US10195237B2 (en) 2015-03-16 2019-02-05 Imagilin Technology Llc Compositions and methods for treating inflammatory related diseases or conditions using Pediococcus acidilactici probiotics
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
AU2016235434B2 (en) 2015-03-20 2022-02-03 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combination of HDAC inhibitor and anti-PD-1 antibody for treatment of cancer
US20180044418A1 (en) 2015-03-20 2018-02-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and vorinostat for treating cancer
WO2016153948A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Deuterx, Llc Combination therapy using enantiopure, oxy-substituted, deuterium-enriched 5-(benzyl)-5-deutero-thiazolidine-2, 4-diones for treatment of medical disorders
WO2016154082A2 (en) 2015-03-23 2016-09-29 Tang Yao Methods of primary tissue culture and drug screening using autologous serum and fluids
AU2016238290B9 (en) 2015-03-25 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for delivery of biomacromolecule agents
US10302629B2 (en) 2015-03-30 2019-05-28 University Of Maryland, Baltimore Compositions and methods for treating cancer by rational targeting of protein translation
CA2980362C (en) 2015-04-02 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
TWI700298B (zh) 2015-04-13 2020-08-01 美商輝瑞股份有限公司 靶向ｂ細胞成熟抗原之嵌合型抗原受體類
WO2016166600A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Trojantec Technologies Ltd Delivery of microrna using mesenchymal stem cell microparticles
US10774047B2 (en) 2015-04-17 2020-09-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Dimeric quinacrine derivatives as autophagy inhibitors for cancer therapy
MX384605B (es) 2015-04-29 2025-03-14 Radius Pharmaceuticals Inc Combinación de palbociclib y rad1901 para usarse en el tratamiento de cáncer de mama en un sujeto con cáncer positivo a receptor de estrógeno.
WO2016174183A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
US20180140694A1 (en) 2015-05-04 2018-05-24 Bionor Immuno As Dosage regimen for hiv vaccine
JP2018520992A (ja) 2015-05-05 2018-08-02 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アミドで置換されているシクロヘキサン誘導体
US9840503B2 (en) * 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016187122A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 University Of Iowa Research Foundation Methods for treating tumors in situ including intratumor injection of cytotoxic particles and immune checkpoint blockade therapy
WO2016184973A1 (en) 2015-05-19 2016-11-24 Innavirvax Treatment of hiv-infected individuals
WO2016184962A1 (en) 2015-05-19 2016-11-24 Innavirvax Treatment of hiv-infected individuals
US20160339030A1 (en) 2015-05-19 2016-11-24 University Of Maryland, Baltimore Treatment agents for inhibiting hiv and cancer in hiv infected patients
WO2016184963A1 (en) 2015-05-19 2016-11-24 Innavirvax Treatment of hiv-infected individuals
JP6913032B2 (ja) 2015-05-20 2021-08-04 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド 共通ネオ抗原
RU2726206C2 (ru) 2015-05-21 2020-07-09 Кемосентрикс, Инк. Модуляторы ccr2
CN107708674A (zh) 2015-05-22 2018-02-16 阿菲欧斯公司 联合hiv疗法
JP6768711B2 (ja) 2015-05-26 2020-10-14 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 複素環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
CN104892648A (zh) 2015-05-27 2015-09-09 天津工业大学 一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架的制备及用途
US20180164317A1 (en) 2015-05-28 2018-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for stratification of melanoma patients by determination of oxygen consumption, ppargc1a, ppargc1b and mitf levels
WO2016196471A1 (en) 2015-06-02 2016-12-08 Cooper Human Systems Llc Methods and compositions for treatment of hiv infection
MX368314B (es) 2015-06-05 2019-09-27 Miragen Therapeutics Inc Inhibidores del mir-155 para tratar linfoma cutáneo de células t (ctcl).
US10118904B2 (en) 2015-06-05 2018-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of Demyelinating Diseases
EP3303302B1 (en) 2015-06-08 2019-03-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-menthylbenzimidazoles as midh1 inhibitors
CA2986441A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP3307749A4 (en) 2015-06-15 2019-06-19 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd HYDROPHILIC LINKER FOR CONJUGATION
WO2016205566A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 The Regents Of The University Of California Fzd7 specific antibodies and vaccines to treat cancer and control stem cell function
WO2016205551A2 (en) 2015-06-16 2016-12-22 The Regents Of The University Of California Fzd7 specific antibodies and vaccines to treat cancer and control stem cell function
US10975112B2 (en) 2015-06-16 2021-04-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Linkers for conjugation of cell-binding molecules
WO2016202756A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
WO2016202758A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
WO2016205695A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Faller Douglas V Methods and compositions for treating herpesvirus induced conditions
CN116726190A (zh) 2015-06-20 2023-09-12 杭州多禧生物科技有限公司 澳瑞他汀类似物及其与细胞结合分子的共轭偶联物
SG11201710639YA (en) 2015-06-22 2018-01-30 Bayer Pharma AG Antibody drug conjugates (adcs) and antibody prodrug conjugates (apdcs) with enzymatically cleavable groups
CA2990394A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (ksp) inhibitors with anti-tweakr-antibodies
MX2017017138A (es) 2015-06-23 2018-04-30 Bayer Pharma AG Conjugados homogeneos especificos de sitio con inhibidores de ksp.
CA2990398A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (ksp) inhibitors with anti-cd123-antibodies
CA2986930C (en) 2015-06-24 2023-09-26 Duke University Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
WO2016210247A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Duke University New methods of use for an anti-diarrhea agent
AU2016287335B2 (en) 2015-06-29 2020-01-23 Merck Patent Gmbh TBK/IKKepsilon inhibitor compounds and uses thereof
CA2990705A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating hematological malignancy using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
WO2017004092A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combination of hdac inhibitor and anti-pd-l1 antibody for treatment of cancer
JP2018521058A (ja) 2015-06-29 2018-08-02 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー ナノ粒子ｍＴＯＲ阻害剤併用治療を使用して固形腫瘍を処置する方法
TW201708210A (zh) 2015-06-30 2017-03-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｚｅｓｔｅ同源物２增強子之抑制劑
EP3316871A4 (en) 2015-06-30 2019-02-20 The Trustees of Columbia University in the City of New York TALKED COMPOSITION AND USES THEREOF
CN113698335A (zh) 2015-07-04 2021-11-26 杭州多禧生物科技有限公司 细胞结合分子的特异性偶联
WO2017005674A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-aryl- and 2-arylalkyl-benzimidazoles as midh1 inhibitors
WO2017008046A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Children's Hospital Medical Center Loss of transcriptional fidelity leads to immunotherapy resistance in cancers
WO2017005711A1 (de) 2015-07-09 2017-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Phosphor- und schwefel-substituierte benzodiazepin-derivate
JP6853234B2 (ja) 2015-07-09 2021-03-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｂｔｋ阻害剤としてのピリミジン誘導体及びその使用
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
US10292961B2 (en) 2015-07-15 2019-05-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Disulfur bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
CN108026052B (zh) 2015-07-16 2021-10-08 德国癌症研究公共权益基金会 作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类
EP3121166A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fused imidazoles as midh1 inhibitors
GB201512869D0 (en) 2015-07-21 2015-09-02 Almac Diagnostics Ltd Gene signature for minute therapies
WO2017019767A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Myosotis, Llc Inhibition of CXCL12 in Cancer Immunotherapy
EP3328819B1 (en) 2015-07-28 2020-04-01 Beta Cat Pharmaceuticals, Inc. Anthracene-9, 10-dione dioxime compounds prodrugs and their uses
US20180340025A1 (en) 2015-07-29 2018-11-29 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
EP3828266B1 (en) 2015-07-29 2022-11-23 ONK Therapeutics Limited Modified natural killer cells and natural killer cell lines having increased cytotoxicity
JP6334065B2 (ja) 2015-07-29 2018-05-30 塩野義製薬株式会社 キナゾリン誘導体の塩またはその結晶およびそれらの製造方法
EP3124609A1 (en) 2015-07-29 2017-02-01 IFOM Fondazione Istituto Firc di Oncologia Molecolare Therapeutics oligonucleotides
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3735977A1 (en) 2015-07-31 2020-11-11 Vascular Biogenics Ltd. Motile sperm domain containing protein 2 and cancer
AR105592A1 (es) 2015-08-03 2017-10-18 Quadriga Biosciences Inc b-AMINOÁCIDOS b-SUSTITUIDOS Y ANÁLOGOS COMO AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS Y USOS DE LOS MISMOS
US10308629B2 (en) 2015-08-05 2019-06-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1H-pyrrol-3-amines
WO2017023994A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Yale University Small molecule based antibody-recruiting compounds for cancer treatment
AU2016307448A1 (en) 2015-08-07 2018-02-22 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Method for diagnosing cancer or cancer-associated thrombosis by measuring levels of H3Cit in plasma
WO2017027760A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 North Carolina State University Platelet membrane-coated drug delivery system
WO2017025493A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Quinoline ezh2 inhibitors
US10633399B2 (en) 2015-08-17 2020-04-28 Channel Therapeutics, Inc. Functionalized aminobenzoboroxoles
EP3133165A1 (en) 2015-08-17 2017-02-22 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for personalizing patient cancer therapy with anti angiogenic compounds
GB201514756D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compound and method of use
WO2017034234A1 (ko) 2015-08-21 2017-03-02 서울대학교 산학협력단 Hdac 억제제 내성을 갖는 암 치료용 복합제제
US20170056352A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Rgenix, Inc. PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF beta-GUANIDINOPROPIONIC ACID WITH IMPROVED PROPERTIES AND USES THEREOF
MA42684A (fr) 2015-08-26 2018-07-04 Gilead Sciences Inc Modulateurs deutérés du récepteur toll
WO2017035453A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating solid tumors
EP3344243B1 (en) 2015-09-01 2020-12-09 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods useful for treating or preventing hematological cancers
KR20240017973A (ko) 2015-09-02 2024-02-08 신닥스 파마슈티컬스, 인크. 조합 요법을 위한 환자의 선별
WO2017040953A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Wayne State University Compositions and methods relating to rad6 inhibition
AU2016315878A1 (en) 2015-09-03 2018-03-29 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
DE102015012050A1 (de) 2015-09-15 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen
DE102015012049A1 (de) 2015-09-15 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen
WO2017046142A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Stichting Katholieke Universiteit IMPROVED METHOD FOR EX VIVO EXPANSION CD34+HSPCs INTO NK CELLS USING AN ARYL HYDROCARBON RECEPTOR ANTAGONIST
ES2911888T3 (es) 2015-09-18 2022-05-23 Merck Patent Gmbh Compuestos de heteroarilo como inhibidores de IRAK y usos de los mismos
KR102670695B1 (ko) 2015-09-18 2024-06-05 메르크 파텐트 게엠베하 Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN108348894A (zh) 2015-09-20 2018-07-31 空气交叉股份有限公司 用于化合物活化以及臭氧降解的臭氧解
HK1255102A1 (zh) 2015-09-21 2019-08-02 Plexxikon Inc. 杂环化合物及其应用
RU2018114459A (ru) 2015-09-21 2019-10-23 Ифом Фондационе Иституто Фирк Ди Онколоджа Молеколаре Новые стратегии лечения рака крови
WO2017053823A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Pharmacyclics Llc Treatment using hdac inhibitors and immunotherapy
CA3000547C (en) 2015-09-29 2021-03-23 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical composition comprising benzoheterocyclic compound and androgen receptor pathway modulator for prevention or treatment of prostate cancer
CA2999516A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of hiv
WO2017055313A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
ES2900482T3 (es) 2015-10-01 2022-03-17 Gilead Sciences Inc Combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control para el tratamiento del cáncer
WO2017055316A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
EP3355871A1 (en) 2015-10-02 2018-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combinations of the btk inhibitor gs-4059 with inhibitors selected from a jak, ask1, brd and/or mmp9 inhibitor to treat cancer, allergic disorders, autoimmune diseases or inflammatory diseases
EP3355888B8 (en) 2015-10-02 2022-04-13 Pierre Fabre Medicament Hemi-synthetic trilobine analogs for use as a drug
HUE054985T2 (hu) 2015-10-09 2021-11-29 Boehringer Ingelheim Int Spiro[3H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1H)-on vegyületek és számrazékok, mint MDM2-P53 inhibitorok
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
WO2017063966A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-benzothiazole compounds
CN105288648B (zh) 2015-10-14 2018-11-06 东南大学 一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用
MY201637A (en) 2015-10-15 2024-03-06 Celularity Inc Natural killer cells and ilc3 cells and uses thereof
WO2017063959A1 (de) 2015-10-15 2017-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-sulfoximinophenyl-substituierte benzodiazepin-derivate als bet-proteininhibitoren
US20190055563A1 (en) 2015-10-19 2019-02-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polymerase q as a target in hr-deficient cancers
EP3364972A1 (en) 2015-10-23 2018-08-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of mdm2 inhibitor for treating cancers
EP3364966A1 (en) 2015-10-23 2018-08-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition for use in treating aml and method of treating aml in a subject in need thereof
US20170115275A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Engineered substrates for high-throughput generation of 3d models of tumor dormancy, relapse and micrometastases for phenotype specific drug discovery and development
US11492670B2 (en) 2015-10-27 2022-11-08 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for targeting cancer-specific sequence variations
WO2017075465A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting gata3
WO2017075478A2 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by use of immune cell gene signatures
WO2017075451A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting pou2af1
PT3370768T (pt) 2015-11-03 2022-04-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos
US20190038713A1 (en) 2015-11-07 2019-02-07 Multivir Inc. Compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
CN105457038A (zh) 2015-11-09 2016-04-06 东南大学 一种速释型药物磷脂化合物及其药物组合物
KR102810368B1 (ko) 2015-11-10 2025-05-19 예일 유니버시티 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
EP3373959B1 (en) 2015-11-12 2022-06-29 Hookipa Biotech GmbH Arenavirus particles as cancer vaccines
JP6931329B2 (ja) 2015-11-18 2021-09-01 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
CN119185322A (zh) 2015-11-20 2024-12-27 生华生物科技股份有限公司 用于治疗癌症的四环喹诺酮类似物组合疗法
EP3440579A4 (en) 2015-11-24 2020-03-25 Klaritos, Inc. INNOVATIVE MODEL OF DELIVERY, PROCESSING AND PAYMENT FOR SPECIALIZED MEDICINES
MX2018006333A (es) 2015-12-01 2018-08-01 Genmab Bv Anticuerpos anti-receptor de muerte 5 (dr5) y metodos de uso de los mismos.
AU2016363113A1 (en) 2015-12-03 2018-06-07 Alfred Health Monitoring treatment or progression of myeloma
US10654818B2 (en) 2015-12-03 2020-05-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Furane derivatives as inhibitors of ATAD2
WO2017096246A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Modulation of nad+ and nad+ metabolic pathways for treatment of disease
CN106821965A (zh) 2015-12-04 2017-06-13 中国科学院大连化学物理研究所 一种维甲酸多药共递送纳米粒溶液及其制备和应用
PT3383425T (pt) 2015-12-04 2020-10-07 Boehringer Ingelheim Int Polipéptidos biparatópicos que antagonizam a sinalização wnt em células tumorais
HRP20211466T1 (hr) 2015-12-09 2021-12-24 Medizinische Universität Wien Spojevi platine funkcionalizirani monomaleimidom, namijenjeni terapiji raka
US10969392B2 (en) 2015-12-10 2021-04-06 Vanderbilt University Methods and systems for predicting response to immunotherapies for treatment of cancer
JP6732915B2 (ja) 2015-12-15 2020-07-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒト免疫不全ウイルス中和抗体
EP3390401A1 (en) 2015-12-16 2018-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hetero-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
BR112018012352A2 (pt) 2015-12-16 2018-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. anticorpos anti-lag3 e fragmentos de ligação ao antígeno
MX2021006804A (es) 2015-12-17 2023-01-13 Merck Patent Gmbh Antagonistas policiclicos del receptor 7/8 tipo toll (tlr7/8) y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos inmunitarios.
BR112017002594A2 (pt) 2015-12-17 2017-12-19 Gilead Sciences Inc compostos inibidores de cinase de ligação de tank
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
WO2017102091A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
TW201731872A (zh) 2015-12-18 2017-09-16 諾華公司 標靶CD32b之抗體及其使用方法
US20200268720A1 (en) 2015-12-22 2020-08-27 Glaxosmithkline Llc Methods of use of a class iia hdac inhibitor
CA3048202A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Moonshot Pharma Llc Methods for inducing an immune response by inhibition of nonsense mediated decay
WO2017117196A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combination of hdac inhibitor and anti-pd-l1 antibody for treatment of ovarian cancer
US10189797B2 (en) 2015-12-30 2019-01-29 Duke University Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use
JP7019578B2 (ja) 2015-12-30 2022-02-15 セルジーン コーポレイション Ｔリンパ球の産生方法及びそれにより産生されるｔリンパ球
US20190183870A1 (en) 2016-01-05 2019-06-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Combination of histone deacetylase inhibitor and immunotherapy
EP3400291B2 (en) 2016-01-08 2024-02-28 Replimune Limited Engineered virus
AU2017207291B2 (en) 2016-01-11 2023-06-15 The Rockefeller University Methods for the treatment of myeloid derived suppressor cells related disorders
US10729680B2 (en) 2016-01-14 2020-08-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
EP3405790B1 (en) 2016-01-19 2023-06-28 Celgene Corporation Transgenic mouse expressing human cereblon
FI3405177T3 (fi) 2016-01-19 2026-06-03 Janssen Pharmaceutica Nv Btk:n estäjää käsittäviä formulaatioita/koostumuksia
WO2017132541A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 University Of Maryland, Baltimore A method for monitoring cancer and for regulation of semaphorin 4d to improve cancer immunotherapy regimens
BR112018015291A2 (pt) 2016-01-28 2018-12-18 Univ Indiana Res & Tech Corp uso de inibidores de histona desacetilase para melhorar imunoterapias
SI3408407T1 (sl) 2016-01-29 2021-04-30 Epigenomics Ag Postopki za odkrivanje CPG metilacije iz tumorja pridobljene DNA v vzorcih krvi
TN2018000272A1 (en) 2016-02-01 2020-01-16 Bayer Pharma AG Copanlisib biomarkers
GB201601773D0 (en) 2016-02-01 2016-03-16 Renishaw Plc Method
TN2018000271A1 (en) 2016-02-01 2020-01-16 Bayer Pharma AG Copanlisib biomarkers.
WO2017136342A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fulvestrant for inducing immune-mediated cytotoxic lysis of cancer cells
US11078277B2 (en) 2016-02-02 2021-08-03 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing CD8+ T cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
HK1259487A1 (zh) 2016-02-04 2019-11-29 Hangzhou Dac Biotech Co. Ltd. 特定的共轭连接子，特定的免疫共轭物，制造和使用这些共轭物的方法
TW201733591A (zh) 2016-02-05 2017-10-01 拜耳製藥公司 用於癌症病人分級及癌症治療之化合物、組合物及方法
US10912748B2 (en) 2016-02-08 2021-02-09 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing tucaresol or its analogs
CN108601841A (zh) 2016-02-10 2018-09-28 免疫医疗公司 Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan(immu-132)的组合克服表达trop-2的癌中对sn-38的抗性
WO2017143237A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Increasing expression of interferon regulated genes with combinatons of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
US11008623B2 (en) 2016-02-17 2021-05-18 The Penn State Research Foundation Comparing PIGN transcription and translation levels and sequencing to locate a PIGN mutation
CA3015241A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 Onxeo Combination therapies comprising immuno-oncology agents and belinostat
EP3420075A4 (en) 2016-02-23 2019-10-16 Chaya Brodie GENERATION OF CANCER STEM CELLS AND USE THEREOF
US20170247690A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Agenovir Corporation Oncoviral treatment with nuclease and chemotherapeutic
WO2017148995A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-(pyrimidin-2-yl)-1h-indazoles having bub1 kinase inhibiting activity
JP2019510752A (ja) 2016-03-04 2019-04-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド オートタキシン阻害剤の組成物及び合剤
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US11357849B2 (en) 2016-03-07 2022-06-14 Musc Foundation For Research Development Anti-nucleolin antibodies
WO2017156147A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 The Board Of Regents For Oklahoma State University Office Of Intellectual Property Management Technology Development Center Immune boosting dietary compounds for disease control and prevention
WO2017153220A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2—amino—n— [7—methoxy—2, 3-dihydroimidazo-[1, 2-c] quinazolin-5-yl] pyrimidine—5—carboxamides
EP3429613A4 (en) 2016-03-14 2020-01-15 Kiromic, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCERS
WO2017157418A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of mknk1-inhibitors
WO2017160717A2 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Method of treating diseases using kinase modulators
US20170268001A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 The University Of Chicago Rnas with tumor radio/chemo-sensitizing and immunomodulatory properties and methods of their preparation and application
EP3219329A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
WO2017157991A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-alkyl-pyrazoles and -indazoles as bub1 inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2017157992A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annulated pyrazoles as bub1 kinase inhibitors for treating proliferative disorders
WO2017161331A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Procept Biorobotics Corporation Minimally invasive methods and systems for hemostasis in a bleeding closed tissue volume
US20170273926A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Orbus Therapeutics, Inc. Compositions and methods for use of eflornithine and derivatives and analogs thereof to treat cancers, including gliomas
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
CN105949114A (zh) 2016-06-27 2016-09-21 山东川成医药股份有限公司 一种西达本胺的合成方法
JP2019524748A (ja) 2016-07-20 2019-09-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 がんの治療におけるエリブリン及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用
CN106866571B (zh) 2017-01-20 2018-06-29 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
JP6773915B2 (ja) 2017-02-13 2020-10-21 カング バイオファーマシューティカルズ リミテッド 前立腺癌を治療する組み合わせ、薬物組成物および治療方法
CN106916101B (zh) 2017-02-15 2020-05-01 聚缘（上海）生物科技有限公司 Nampt/hdac双靶点抑制剂及其制备方法
CN107011238B (zh) 2017-03-14 2020-05-01 北京化工大学 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途
EP3630807B1 (en) 2017-05-25 2025-08-13 Leidos, Inc. Pd-1 and ctla-4 dual inhibitor peptides
US20190046513A1 (en) 2017-08-10 2019-02-14 Huya Bioscience International, Llc Combination therapies of hdac inhibitors and tubulin inhibitors

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