ES2997111T3 - Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors - Google Patents

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ES2997111T3 ES21743186T ES21743186T ES2997111T3 ES 2997111 T3 ES2997111 T3 ES 2997111T3 ES 21743186 T ES21743186 T ES 21743186T ES 21743186 T ES21743186 T ES 21743186T ES 2997111 T3 ES2997111 T3 ES 2997111T3
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Daniela Pizzirani
Matteo Biagetti
Paolo Ronchi
Paolo Bruno
Sara Guariento
Barbara Bertani
Daniele Pala
Alessio Barilli
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) que inhibe el receptor tipo I del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) (ALK5), a métodos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso terapéutico. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con una desregulación de la vía de señalización de ALK5 en mamíferos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piridazinil amino como inhibidores de ALK5
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a compuestos inhibidores del receptor del factor de crecimiento transformante p (TGF p) de tipo I (ALK5) (en lo sucesivo, inhibidores de ALK5), procedimientos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y uso terapéutico de los mismos. Los compuestos de la invención pueden ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento de muchas enfermedades, trastornos o afecciones asociados con la vía de señalización ALK5.
Antecedentes de la invención
El Factor de Crecimiento Transformante p (TGF p) es una proteína perteneciente a la superfamilia TGF p. Interviene en varios procesos, tanto celulares, como la proliferación, la migración y la diferenciación, como biológicos, como la cicatrización de heridas, la inmunosupresión, la cancerogénesis y la producción de matriz extracelular.
La superfamilia TGF p también incluye, entre otros, otros miembros conocidos como activinas (Acts) (véase, por ejemplo, HinckAP, FEBS Letters 586 (2012); 1860-1870).
La unión del péptido inicia la cascada de señalización del TGF p mediante la formación de un complejo heterotetramérico compuesto por dos receptores de serina/treonina quinasas diferentes: tipo 1 (TGFpR1/ALK5) y tipo 2 (TGFpR2).
TGFpR1/ALK5 es reclutado y activado a través de la fosforilación de su dominio intracelular porTGFpR2, lo que conduce a su vez a la fosforilación de la familia de receptores activados (R)-Smad, dando lugar a la activación de la transcripción del gen diana (véase, por ejemplo, Sheppard D., Proc Am Thorac Soc. 2006, 3 417).
De forma similar a la señalización del TGF p, el receptor de tipo I para la activina, ALK4, conduce a la activación de la transcripción del gen diana (véase, por ejemplo, Heldin CH et al., Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016, 1 -8).
Varios estudios han relacionado una actividad excesiva y/o desregulada del TGF p con muchas enfermedades, entre ellas el cáncer y la fibrosis (véase, por ejemplo, Syed V, J Cell Biochem. (2016) Jun;117(6):1279-87; Jakowlew SB. Cancer Metastasis Rev. (2006) Sep;25(3):435-57). Entre los trastornos fibróticos, se ha demostrado un papel crucial del TGFp en órganos como el pulmón, el corazón, el hígado y el riñón (véase, por ejemplo, Alhamad EH, J Thorac Dis. 2015, 7-93). En particular, la expresión de TGFp aumenta en las enfermedades pulmonares fibróticas, como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), y en las afecciones inflamatorias crónicas, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma (véase, por ejemplo, Thomas BJ et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2016, 55-766).
En el pulmón, el TGFp se expresa en varios tipos de células, como las células epiteliales, las células endoteliales, las células del tejido conjuntivo, los macrófagos y los fibroblastos.
Estas poblaciones celulares pueden producir un exceso de TGFp en el tejido pulmonar humano de la FPI. Además, se han detectado niveles elevados de TGFp en el tejido pulmonar y el BAL de pacientes con FPI (véase, por ejemplo, Bergeron A et al., Eur Respir J (2003);22:69-76).
Se ha observado que la expresión génica de TGFp y la producción de proteína TGFp aumentan en diversos modelos animales de fibrosis pulmonar causada por bleomicina, sílice, amianto y radiación (véase, por ejemplo, Wei F et al., Int Immunopharmacol. (2017) Jul;48:67-75; Choe JY et al., Inflamm Res. (2010) Mar;59(3):177-88; Wang Xet al., Respir Res (2009);10, 36) y también se ha informado de cómo la expresión de TGFp es suficiente para inducir fibrosis progresiva en roedores (véase, por ejemplo, Sime PJ et al., J Clin Invest (1997);100:768-776; Kim KKetal.).
Por el contrario, la inhibición de la señalización de TGFp obtenida empleando animales anulados (KO) puede inhibir el desarrollo de fibrosis a través de mecanismos vinculados a TGFp (véase, por ejemplo, Bonniaud P et al., Am J Respir Crit Care Med (2005);171:889-898; 34).
Se han obtenido resultados similares con la inhibición de TGFpR1 en el modelo de enfermedad por bleomicina en ratón (véase, por ejemplo, Wei Y et al., J Clin Invest. 2017, 127-3688).
La desregulación de la señalización de activina, de forma similar al TGFp, está asociada a la proliferación de fibroblastos, la diferenciación de miofibroblastos y la acumulación de matriz extracelular (MEC) (véase, por ejemplo, Yamashita et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 91-101). Además, la sobreexpresión de activina se ha relacionado con condiciones patológicas y el desarrollo de fibrosis en diferentes órganos, como el hígado (véase, por ejemplo, Patella et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2006) 290, G137-G144), riñón (véase, por ejemplo, Agapova et al., Kidney Int. (2016) 89, 1231-1243), corazón (véase, por ejemplo, Yndestad et al., Circulation (2004) 109,1379-1385) y pulmón (véase, por ejemplo, de Kretser et al., Crit.Care (2013) 17:R263).
En conjunto, estos datos sugieren la importancia de dirigirse a ALK5 para tratar farmacológicamente las enfermedades mencionadas, vinculadas a la vía de señalización de TGF desregulada.
La señalización TGFp está fuertemente implicada en la homeostasis cardiovascular (véase, por ejemplo, van Meeteren LAet al., Springer (2013)). Varios estudios en humanos y ratones han demostrado el papel principal del TGFp en la angiogénesis y la morfogénesis vascular. Además, el TGFp desempeña un papel clave en el desarrollo y la funcionalidad de las válvulas cardíacas. Queda clara, por tanto, la importancia de una regulación selectiva de la vía del TGFp para atajar los efectos patológicos evitando la supresión de la señalización necesaria para una correcta homeostasis.
La respuesta a este punto crucial podría abordarse utilizando la vía inhalatoria para administrar un fármaco antiTGFp.
La vía inhalatoria permitiría el tratamiento del compartimento pulmonar afectado obviando el problema de la exposición cardíaca.
En la literatura se han descrito varios compuestos como inhibidores de los receptores ALK5 y/o ALK4.
Los documentos WO2008/006583, WO2009/087212, WO2009/087224, WO2009/087225, WO2009/133070, WO2009/013335 y WO2009/050183 (Novartis) divulgan respectivamente pirimidina, piridina, imidazo piridina, pirrolo pirimidina y pirrolo piridina, derivados de imidazo piridazina, imidazo piridina útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por ALK4- o ALK5, como enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar.
Losdocumentos WO00/61576 y US2003/0149277 (Smithkline Beecham Corp) divulgan derivados de triarilimidazol como inhibidores de ALK5 útiles para el tratamiento de, entre otras, enfermedades renales, cicatrización de heridas, enfermedades renales, insuficiencia cardíaca congestiva, úlceras, deterioro de la función neurológica y cualquier enfermedad en la que la fibrosis sea un componente importante.
El documento WO01/62756 (Smithkline Beecham P.L.C.) divulga derivados de piridinilimidazol como inhibidores de ALK5 útiles para el tratamiento de, entre otras, enfermedad renal, cicatrización de heridas, enfermedad renal, insuficiencia cardiaca congestiva, úlceras, función neurológica deteriorada y cualquier enfermedad en la que la fibrosis sea un componente principal.
El documento WO03/087304 (Biogen Inc.) divulga heteroarilos trisustituidos como inhibidores de ALK5 y/o ALK4 útiles para el tratamiento de, entre otros, fibrosis pulmonar idiopática, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, fibrosis cardiaca postinfarto, cánceres fibróticos y fibroma.
El documento WO2013/009140 (SK Chemicals Co) divulga derivados de imidazol sustituidos por 2-piridilo como inhibidores de los receptores ALK5 y/o ALK4 útiles para el tratamiento, entre otros, de la fibrosis renal, hepática o pulmonar.
Los amino derivados de piridazinilo han sido divulgados en la literatura, pero no como inhibidores de ALK5.
El documento WO2005/033105 (Amgen) divulga, entre otros compuestos, aminoderivados de piridazinilo como ligandos de receptores vanilloides, para el tratamiento de un gran número de enfermedades y trastornos, sin incluir la fibrosis.
Losdocumentos WO2002/022605y WO2002/022602 (Vertex) describen, entre otros, compuestos de piridazina como inhibidores de la proteína quinasa útiles para el tratamiento del cáncer, la diabetes, la enfermedad de Alzheimery la esquizofrenia.
El documento WO02/24681 (Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc.) describe compuestos de piridazina como inhibidores de tirosina quinasa útiles como agentes antitumorales y para tratar la retinopatía diabética, la artritis reumatoide, la endometriosis y la psoriasis.
Cabe destacar que la inhibición del receptor ALK5 puede ser útil para el tratamiento de la fibrosis y las enfermedades, trastornos y afecciones que resultan de la fibrosis.
En los últimos años se han realizado varios esfuerzos para desarrollar nuevos inhibidores del receptor ALK5 útiles para el tratamiento de varias enfermedades y algunos de esos compuestos han mostrado eficacia también en humanos.
Sin embargo, sigue existiendo un potencial para desarrollar inhibidores de los receptores ALK5 caracterizados por una buena potencia, útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con una desregulación de la vía de señalización ALK5, en particular la fibrosis.
En particular, sigue existiendo un potencial para desarrollar inhibidores de los receptores ALK5 útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con una desregulación de la señalización ALK5 en el ámbito respiratorio, en particular la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), que se administren por vía inhalatoria y se caractericen por un buen perfil inhalatorio, que corresponda a una buena actividad en el pulmón, una buena retención pulmonar y a una baja estabilidad metabólica con el fin de minimizar la exposición sistémica y los problemas de seguridad correlacionados.
En esta dirección, hemos encontrado sorprendentemente una nueva serie de compuestos de fórmula general (I) que resuelve el problema de proporcionar inhibidores potentes del receptor ALK5 para administración por inhalación, que muestra, al mismo tiempo, un buen perfil inhalatorio, baja estabilidad metabólica, baja exposición sistémica, seguridad y tolerabilidad mejoradas, y una buena selectividad a través del cinoma.Sumario de la invención
En un primer aspecto la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que
Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo;
Ase selecciona del grupo que consiste enA i,A2yA3
R2 se selecciona del grupo que consiste en -NRsC(O)R6 y -NR5R6;
Xi es C, CH o N;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR5R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7,-OR7,-NR5C(O)R7 y -OC(O)NR5R7;
R3' es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alcoxi, -OH, -C(O)O-(C1-C6)alquilo y -C(O)NH-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por un -(C1-C6)alquilo;
R<4>se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR<5>R<7>y -C(O)heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C<1>-C<6>)alquilos;
R5 es H o alquilo (C-i-Ca);
R6 se selecciona del grupo que consiste en -(Ci.C6)alquileno.NRARB; -NH-(Ci.C6)alquileno-heterocidoalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -(C1.C6)alquileno.NRARC y -(C1-C6)alquilenoheterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1.C6)alquileno.NRC.(C1.C6)alquileno.NRARC; -(C1.C6)alquileno.NRA.C(O)O-(C1.C6)alquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido por un heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1-C6)alquileno-N-óxido-heterocicloalquilo; y -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -OH, halógeno, -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, -C(O)-(C1-C6)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O (C1-C6)alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-C(O)O.RC, -(C1.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(C1.C6)alquilo,.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno. NH2, -(C1.C6)alquileno.NRARC, -(C1.C6)alquileno.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NHSO2-(C1.C6)alquilo,. SO2-(C1-C6)alquilo y oxo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
• (C1.C6)alquileno.NRARB;
• heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1.C6)alquileno.NRARC, heterocicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo;
• -(C1-C6)alquileno-C(O)-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos;
• y
• -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1.Ce)haloalquilo, - C(O)-(C1.Ce)alquilo, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -C(O)O-(C1-C6)alquilo, -(C1_C6)alquileno.NH2, -(C1_C6)alquileno.NRARC, -(C1_C6)alquileno.CONRARC, -(C1-C6)alquileno-NRC-CO-(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-NRC-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno.NHSO2-(C1.C6)alquilo,.SO2-(C1.C6)alquilo y -(C1_C6)alquileno.SO2-(C1.C6)alquilo;
RAse selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH;
RBes heterocicloalquilo;
Rces H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH;
R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo, cicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -cicloalquilo-C(O)O-(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en mezcla con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor ALK5 en un mamífero.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de la fibrosis y/o enfermedades, trastornos o afecciones que implican fibrosis.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se especifique lo contrario, se pretende que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención incluya también el estereoisómero, tautómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a derivados de compuestos de fórmula (I) en los que el compuesto de origen se modifica de modo adecuado convirtiendo cualquiera de los grupos ácidos o básicos libres, si están presentes, en la sal de adición correspondiente con cualquier base o ácido convencionalmente considerado como farmacéuticamente aceptable.
Algunos ejemplos adecuados de dichas sales pueden incluir sales de adición de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos, tales como grupos amino, así como sales de adición básicas minerales u orgánicas de residuos ácidos, tales como grupos carboxílicos.
Los cationes de bases inorgánicas que pueden utilizarse de modo adecuado para preparar sales dentro de la invención comprenden iones de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como potasio, sodio, calcio o magnesio.
Las que se obtienen haciendo reaccionar el compuesto principal, que actúa como base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal comprenden, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporen a la red cristalina del sólido cristalino. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de idéntica constitución que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y los diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros.
El término "enantiómero" se refiere a una de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles.
El término "diastereómero" se refiere a los estereoisómeros que no son imágenes especulares.
El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en la que la composición carece de actividad óptica.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se utilizan tal y como se describen en el presente documento para indicar la configuración o configuraciones de los átomos en relación con una molécula central y deben utilizarse tal y como se definen en la bibliografía(Recomendaciones 1996 de la IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El término "tautómero" se refiere a cada uno de los dos o más isómeros de un compuesto que existen juntos en equilibrio y se intercambian fácilmente por migración de un átomo o grupo dentro de la molécula.
La expresión "átomos de halógeno", tal como se utiliza en el presente documento, incluye flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente cloro o flúor.
El término "(Cx.Cy)alquilo", donde x e y son números enteros, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de x a y átomos de carbono. Así, cuando x es 1 e y es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo , isobutilo , sec-butilo , t-butilo , n-pentilo y n-hexilo.
El término "(Cx-Cy)alcoxi" donde x e y son números enteros, se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado del número indicado de carbonos, unido al resto de la molécula a través de un puente de oxígeno.
El término "(Cx-Cy)alquileno" en el que x e y son números enteros, se refiere a un radicalCx-Cialquiloque tiene en total dos valencias insatisfechas, como un radical metileno divalente.
La expresión "haloalquilo (Ci-Cx)" en la que X e y son números enteros, se refiere a los grupos "alquilo (Ci-Cx)" definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Los ejemplos de dichos grupos "(Cx-Cy)haloalquilo" pueden incluir grupos alquilo halogenados, polihalogenados y totalmente halogenados en los que todos los átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo.
El término "(Cx-Cy)cicloalquilo", donde x e y son números enteros, se refiere a grupos hidrocarburos cíclicos saturados que contienen el número indicado de átomos de carbono en anillo. Ejemplos: ciclopropilo, ciclobutilo , ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo.
El término "arilo" se refiere a sistemas de anillos de carbono monocíclicos que tienen 6 átomos de anillo en los que el anillo es aromático. Ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos de arilo adecuados incluyen, por ejemplo, el fenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre S, N y O, e incluye grupos que tienen dos anillos monocíclicos de este tipo, o un anillo monocíclico de este tipo y un anillo arílico monocíclico, que se fusionan a través de un enlace común.
El término "(Cx-Cy)heterocicloalquilo" en el que x e y son números enteros, se refiere a grupos (Cx. Cy)cicloalquilo monocíclicos o bicíclicos saturados o parcialmente insaturados en los que al menos un átomo de carbono del anillo está sustituido por al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, S u O) o puede llevar un grupo sustituyente -oxo (=O). Dicho heterocíclico puede estar además opcionalmente sustituido en los puntos disponibles del anillo, es decir, en un átomo de carbono o en un heteroátomo disponible para la sustitución. La sustitución puede producirse en un átomo de carbono, incluida la disustitución espiro, formando un sistema bicíclico en el que dos anillos heterocíclicos o un anillo heterocicloalquilo y un anillo cicloalquilo se conectan a través de un único átomo de carbono. La sustitución también puede realizarse en dos átomos de carbono adyacentes formando un anillo heterocicloalquilo condensado adicional de 5 a 6 miembros. Además, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo diazabiciclo.
El término "-(Cx-Cy)alquileno-heterocicloalquilo" se refiere a un anillo heterocicloalquilo unido a un grupo -(Cx. Cy)alquileno, ambos como se han definido anteriormente.
El término "N-óxido-heterocicloalquilo" se refiere a un heterocicloalquilo que contiene un átomo de nitrógeno que tiene un átomo de oxígeno como subtituyente.
A lo largo de la especificación, el uso de un asterisco "*" en la definición de una fórmula estructural indica el punto de unión del grupo radical al resto de la molécula.
Un guión ("-") que no esté entre dos letras o símbolos representa el punto de unión de un sustituyente.
El grupo carbonilo se representa aquí preferentemente como -C(O)- como alternativa a otras representaciones comunes como -CO-, -(CO)- o -C(=O)-En general, el grupo entre corchetes es un grupo lateral, no incluido en la cadena, y los corchetes se utilizan, cuando se consideran útiles, para ayudar a desambiguar las fórmulas químicas lineales; p. ej., el grupo sulfonilo -SO2- podría representarse también como-S(O)2- para desambiguar, p. ej., con respecto al grupo sulfínico -S(O)O-.por ejemplo, el grupo sulfonilo.SO2.puede representarse también como -S(O)2-para desambiguar, por ejemplo, con respecto al grupo sulfínico -S(O)O-.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que difieren de las estructuras divulgadas en la técnica al menos para un nuevo andamiaje central común. De hecho, la invención se refiere a compuestos que son derivados [piridazin-4-il]amino, que son inhibidores del receptor ALK5 que tienen características terapéuticamente deseables, particularmente prometedoras para algunas fibrosis, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
Los compuestos de la invención son activos como inhibidores del receptor ALK5, son potentes y muestran propiedades mejoradas tales como un buen perfil inhalatorio, una baja estabilidad metabólica, una baja exposición sistémica, seguridad y tolerabilidad mejoradas, y una buena selectividad a través del cinoma.
A este respecto, el estado de la técnica no describe ni sugiere derivados de piridazinil amino de fórmula general (I) de la presente invención que tengan una actividad inhibidora sobre el receptor ALK5 que represente una solución a la necesidad mencionada.
Amgen divulga, entre otros compuestos, amino derivados de piridazinilo. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención difieren de los de Amgen al menos por los sustituyentes en los anillos A1, A2 y A3. Amgen divulga compuestos como ligandos de receptores vanilloides para el tratamiento de un gran número de enfermedades y trastornos. Amgen no divulga compuestos como inhibidores de ALK5, ni compuestos para el tratamiento de la fibrosis.
Vertex describe, entre otros, derivados de piridazina. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención difieren de los de Vertex al menos por la presencia de un grupo piridilo o piridilo condensado unido al enlazador amino que lleva el anillo de piridazina, en lugar de un grupo triazol. Los compuestos de Vertex se describen como inhibidores de la proteína cinasa útiles para el tratamiento del cáncer, la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. Vertex no describe los compuestos como inhibidores de ALK5, ni para el tratamiento de la fibrosis.
Ortho-McNeil describe compuestos de piridazina. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención difieren de los Ortho-McNeil al menos por la posición de los dos átomos de nitrógeno en el anillo de piridazina. Los compuestos Ortho-McNeil se describen como inhibidores de la tirosina quinasa útiles como agentes antitumorales y para tratar la retinopatía diabética, la artritis reumatoide, la endometriosis y la psoriasis. Ortho-McNeil no divulga compuestos como inhibidores de ALK5, ni compuestos para el tratamiento de la fibrosis.
En más detalles, la presente invención se refiere a una serie de compuestos representados por la fórmula general (I) como se describe en detalle a continuación, que están dotados de una actividad inhhibitoria sobre el receptor ALK5.
Ventajosamente, la acción inhibidora sobre el receptor ALK5 puede ser eficaz en el tratamiento de aquellas enfermedades en las que estos receptores desempeñan un papel relevante en la patogénesis, como la fibrosis y la enfermedad, trastorno y afección por fibrosis.
A diferencia de compuestos similares de la técnica anterior, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son capaces de actuar como antagonistas del receptor ALK5, particularmente apreciado por el experto al buscar compuestos adecuados y eficaces útiles para el tratamiento de la fibrosis, en particular la fibrosis pulmonar idiopática.
Como se indica en la parte experimental, en particular en la Tabla 4, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención muestran una potencia notable con respecto a su actividad inhibitoria sobre el receptor ALK5, inferior a unos 10 nM, lo que confirma que son capaces de inhibir el receptor ALK5 implicado en la fibrosis y las enfermedades que se derivan de la fibrosis.
Como se indica en la parte experimental, ejemplos comparativos, en particular en la Tabla 4, se muestra que, contrariamente a los compuestos C1 y C2 caracterizados por carecer de un piridinilo o un grupo piridinilo condensado unido al grupo amino que lleva el anillo de piridazina, la presencia de un piridinilo o un grupo piridinilo condensado unido al grupo amino que lleva el anillo de piridazina en los compuestos de la presente invención determina inesperada y notablemente un aumento relevante de la actividad inhibidora sobre el receptor ALK5.
Además, como se indica en la misma Tabla 4, a diferencia del compuesto C3 caracterizado por un grupoNH2 en el anillo de piridina y que entra en el ámbito de la fórmula general de Amgen, la presencia de los sustituyentes particulares en el anillo de piridina descritos en la presente invención determina inesperada y excepcionalmente un aumento relevante de la actividad inhibidora sobre el receptor ALK5.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención están dotados de una muy alta potencia, podrían ser administrados en humanos a una dosis menor respecto a los compuestos del arte previo, reduciendo así los eventos adversos que típicamente ocurren administrando dosis más altas de fármaco.
Además de ser notablemente potentes con respecto a su actividad inhibitoria sobre el receptor ALK5, los compuestos de la presente invención también se caracterizan por un buen perfil inhalatorio, que permite actuar eficazmente sobre el compartimento pulmonar y tienen, al mismo tiempo, una baja estabilidad metabólica, que permite minimizar los inconvenientes asociados a la exposición sistémica, tales como problemas de seguridad y tolerabilidad.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son particularmente apreciados por el experto cuando se trata de compuestos adecuados y eficaces útiles para el tratamiento de la fibrosis, en particular la fibrosis pulmonar idiopática, administrados por vía inhalatoria y caracterizados por un buen perfil inhalatorio, que corresponde a una buena actividad pulmonar, una buena retención pulmonar y una baja estabilidad metabólica, que minimiza la exposición sistémica y los problemas de seguridad correlacionados.
Así, en un aspecto la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I)
en el que
Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo;
Ase selecciona de los grupos que consisten enA i,A2yA3
R2 se selecciona del grupo que consiste en -NRsC(O)R6 y -NR5R6;
Xi es C, CH o N;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR5R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7,-OR7,-NR5C(O)R7 y -OC(O)NR5R7;
R3' es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alcoxi, -OH, -C(O)O-(C1-C6)alquilo y -C(O)NH-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por un -(C1-C6)alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR5R7 y -C(O)heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos;
R5 es H o alquilo (C1-C6);
R6 se selecciona del grupo que consiste en -(C1.C6)alquileno.NRARB; -NH-(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -(C1.C6)alquileno.NRARC y -(C1-C6)alquilenoheterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1.C6)alquileno.NRC.(C1.C6)alquileno.NRARC; -(C1_C6)alquileno.NRA-C(O)O-(C1.C6)alquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido por un heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1-C6)alquileno-N-óxido-heterocicloalquilo; y -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -OH, halógeno, -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, -C(O)-(C1-C6)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O (C1-C6)alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1. C6)alquileno-C(O)O-RC, -(C1.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(C1.C6)alquilo,.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1_C6)alquileno. NH2, -(C1_C6)alquileno.NRARC, -(C1_C6)alquileno.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NHSO2-(C1.C6)alquilo,. SO2-(C1-C6)alquilo y oxo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
• (C1-C6)alquileno-NRARB;
• heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-SO2-(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-NRARC, heterocicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo;
• -(C1-C6)alquileno-C(O)-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos;
y
• -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, -C(O)-(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -C(O)O-(C1-C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NH2, -(C1.C6)alquileno.NRARC, -(C1.C6)alquileno.CONRARC, -(C1-C6)alquileno.NRC.CO.(C1.C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(C1.C6)alquilo, -(C1. C6)alquileno.NHSO2-(C1.C6)alquilo,.SO2-(C1.C6)alquilo y -(C1.C6)alquileno.SO2-(C1.C6)alquilo;
RAse selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH;
RBes heterocicloalquilo;
Rces H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH;
R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo, cicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -cicloalquilo-C(O)O-(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I)
en el que
Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno;
Ase selecciona de los grupos que consisten enA i,A2yA3
R2 se selecciona del grupo que consiste en -NRsC(O)R6 y -NR5R6;
Xi es C, CH o N;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR5R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7,-OR7,-NR5C(O)R7 y -OC(O)NR5R7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NRsR7 y -C(O)heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos;
OR5, halógeno, alquilo (C1-C6);
R6 se selecciona del grupo que consiste en -(C1.C6)alquileno.NRARB, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo, y -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)haloalquilo, -C(O)-(C1-C6)alquilo,-SO2-(C1-C6)alquilo y oxo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
• (C1.C6)alquileno.NRARB,
• heterocicloalquilo sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo,
• -(C1-C6)alquileno-C(O)-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos y
• -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)haloalquilo y -C(O)-(C1-C6)alquilo;
RAes alquilo (C1-C6);
RBes heterocicloalquilo;
Ra es H o alquilo (C1-C6);
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en el queRi es fenilo sustituido por uno o más grupos seleccionados entre flúor, cloro,CHF2 y propan-2-ilo.
En otra realización preferida,R5 es H o.CH3.
En una realización particularmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en el queAesAi
representado por la fórmula (la)
Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en -NR5C(O)R6 y -NR5R6;
R5 es H o alquilo (C1-C6);
R6 se selecciona del grupo que consiste en -(Ci.C6)alquileno.NRARB; -NH-(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -(C1.C6)alquileno.NRARC y -(C1-C6)alquilenoheterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1.C6)alquileno.NRC.(C1.C6)alquileno.NRARC, -(C1.C6)alquileno.NRA.C(O)O-(C1.C6)alquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido por un heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1-C6)alquileno-N-óxido-heterocicloalquilo; y -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -OH, halógeno, -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, -C(O)-(C1-C6)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O (C1-C6)alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1. C6)alquileno-C(O)O-RC, -(C1.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(C1.C6)alquilo,.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno. NH2, -(C1-C6)alquileno-NRARC, -(C1-C6)alquileno-SO2-(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno.NHSO2-(C1-C6)alquilo,-SO2-(C1-C6)alquilo y oxo;
RAes alquilo (C1-C6);
RBes heterocicloalquilo;
Rces H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH;
R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo, cicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -cicloalquilo-C(O)O-(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización aún más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en el queAesA la
representado por la fórmula (Iaa)
Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en -NRsC(O)R6 y -NR5R6;
R5 es H o alquilo (C1-C6);
R6 se selecciona del grupo que consiste en -(C1_C6)alquileno.NRARB; -NH-(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -(C1_C6)alquileno.NRARC y -(C1-C6)alquilenoheterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1.C6)alquileno.NRC.(C1.C6)alquileno.NRARC; -(C1_C6)alquileno.NRA-C(O)O-(C1.C6)alquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido por un heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más -(Ci-C6)alquilo; -(Ci.C6)alquileno-N-óxido-heterocidoalquilo; y -(Ci.C6)alquileno-heterocidoalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -OH, halógeno, -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, -C(O)-(C1-C6)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6)alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1. C6)alquileno-C(O)O-RC, -(C1.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(C1.C6)alquilo,.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno. NH2, -(C1-C6)alquileno-NRARC, -(C1-C6)alquileno-SO2-(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-NHSO2-(C1-C6)alquilo,-SO2-(C1-C6)alquilo y oxo;
RAes alquilo (C1-C6);
RBes heterocicloalquilo;
Rces H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH;
R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo, cicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -cicloalquilo-C(O)O-(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según una realización preferida, la invención se refiere al menos a uno de los compuestos de Fórmula (Iaa) enumerados en la Tabla 1 a continuación y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tabla 1: Lista de compuestos preferidos de Fórmula (Iaa)
En una realización aún más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (laa), en el que R2 es -NHC(O)R6; R6 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, 1 -etilpiperazina, 4-etilmorfolina, 1-etil-4-metilpiperazina, (4-acetilpiperazin-1-il)etilo, 4-propilmorfolina, -(3-metil-1,3-diazinan-1-il)etilo, -(3-metanosulfonil-1,3-diazinan-1-il)etilo, 4-metilmorfolina, N-etil-N-metiloxetan-3-amina, 1-metilpiperidina, -1-etil-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il), -4-etil-(1-metil-2-oxopiperazin-1-il), -(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etilo, -(3-acetil-1,3-diazinan-1-il)etilo, -(3-metansulfonil-1,3-diazinan-1-il)etilo, -[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etilo, -[3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazinan-1-il]etilo, -1-propil-4-metilpiperazina, -[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]etil, -[3-etoxi-3-(hidroximetil)azetidin-1-il]etil, -[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etil, (2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)carbamato de metilo, -[4-(2-metanosulfonil)piperazin-1-il]etil, -[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il]etil, 4-metilpiperazina, 4-etilpiperazina-2-carboxilato de metilo, ácido 4-etilpiperazina-2-carboxílico, -[2-(metilamino)etil]amino-etil, 4-etil-1-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo, ácido 4-etil-1-metilpiperazin-2-carboxílico, 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetato de metilo, 2-(4-etilpiperazin-2-il)acetato de metilo, 2-(4-etil-1-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo, 1-metil-4-metilpiperazin-2-carboxilato de metilo, 2-(1-etil-4-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo, 2-(1-etilpiperazin-2-il)acetato de metilo, -4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1 -il-etilo, (2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)-W-metilcarbamato demetilo, -4-[2-(metilamino)etil] piperazin-1 -il-metilo, (2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-A/-metilcarbamato demetilo, -[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]metilo, (2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)carbamato de metilo, -4-etil 1,1 -dimetilpiperazin-1 -io, - [(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il]-etilo, 1 -isopropil-4-etilpiperazina-2-carboxilato de metilo, 4-etiltiomorfolina, -(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)-etilo, 4-etil-1-metilpiperazina-2-carboxilato de etilo, 4-óxido de 4-metilmorfolina, propan-2-il-4-etil-1-metilpiperazina-2-carboxilato, cidopropil-4-etil-1-metilpiperazina-2-carboxilato de oxetan-3-il-4-etil-1-metilpiperazina-2-carboxilato, -(1-oxo-tiomorfolin-4-il)etil, -[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]metil, -(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)etil, - (4-metil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)etilo, -[4-(2-metanosulfonamidoetil)piperazin-1-il]etilo, - {6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il} etilo, -(4,4-difluoropiperidin-1-il)etilo, -(4-hidroxipiperidin-1-il)etilo, -2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-amina, -(1-metilpiperidin-4-il)metanamina, -{6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il}metil, -(4-metil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)metil, -(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etil, -{6-metil-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il}etil, -{2-metil-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-il} etil, -2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano, -2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano, -2-(1,4-diazepan-1-il)metil, -{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol}, -{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol}, -(1-metilpiperidin-4-il)metil, -1 -propil-1,4-diazepano, -1-metil-4-propil-1,4-diazepano, -[2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etilo, -(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutilo , -2-(piperazin-1-il)metilo, -1-metil-4-metil-1,4-diazepano, -[3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etilo y -1-metil-4-metilpiperazina.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (laa), en el queR2 es. NR5R6;R6 se selecciona del grupo que consiste en -4-(1-metilpiperazina)propilo y -[(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-3-ilo.
En una realización igualmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en el queAesA2
representado por la fórmula (Ib)
Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno y -(C1-C6)alquilo;
Xi es C, CH o N;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NRsR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OR7,.NRsC(O)R7 y -OC(O)NR5R7i
R3' es H o se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alcoxi, -OH, -C(O)O-(Ci-C6)alquilo y -C(O)NH-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por un -(C1-C6)alquilo;
OR5, halógeno, alquilo (C1-C6);
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
• (C1.C6)alquileno.NRARB;
• heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1.C6)alquileno.NRARC, heterocicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo;
• -(C1-C6)alquileno-C(O)-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos; y
• -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, - C(O)-(C1-C6)alquilo, -C(O)O-(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NH2, -(C1.C6)alquileno.NRARC, -(C1.C6)alquileno.CONRARC, -(C1.C6)alquileno.NRCCO.(C1.C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(C1.C6)alquilo, -(C1. C6)alquileno.NHSO2-(C1.C6)alquilo,.SO2-(C1.C6)alquilo y -(C1.C6)alquileno.SO2-(C1.C6)alquilo;
RAse selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH;
RBes heterocicloalquilo;
Rces H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH;
R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-OH y -(C1-C6)haloalquilo; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib), en el queR3 es -C(O)OR7;R3' es H;R7 es 4-etilmorfolina;R8 es H o -(C1-C6)alquilo.
Según una realización preferida, la invención se refiere a al menos uno de los compuestos de Fórmula (Ib) enumerados en la Tabla 2 a continuación y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tabla 2: Lista de compuestos preferidos de fórmula (Ib)
En una realización particularmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib), en el que A es A2a
representado por la fórmula (Iba)
Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno y -(C1-C6)alquilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NRsR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OR7,.NRsC(O)R7 y -OC(O)NRsR7;
R3' es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alcoxi, -OH y -C(O)O-(C1-C6)alquilo;
R5 es H o alquilo (C1-C6);
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
• (Ci-C6)alquileno-NRARB,
• heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(Ci-C6)alquilo, -(Ci-C6)alquileno-SO2-(Ci-C6)alquilo, -(Ci-C6)alquileno-OH, -(Ci-C6)alquileno-NRARC, heterocicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(Ci-C6)alquileno-heterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(Ci.Ca)alquilo;
• -(Ci-C6)alquileno-C(O)-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(Ci-C6)alquilos y
• -(Ci-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(Ci.Ca)alquilo, -(Ci.Ca)alcoxi, -(Ci.Ca)alquileno-OH, -(Ci-C6)alquileno-CN, -(Ci.Ca)haloalquilo, -(Ci.C6)alquileno-(C1-C6)alquileno-C(O)O-(Ci.C6)alquilo, -C(O)-(Ci.Ca)alquilo, - C(O)O-(Ci-C6)alquilo, -(Ci.C6)alquileno.NH2, -(Ci.C6)alquileno.NRARC, -(Ci-C6)alquileno-CONRARC, -(Ci-C6)alquileno-NRCCO-(Ci-C6)alquilo, -(Ci-C6)alquileno-NRCC(O)O-(Ci-C6)alquilo, -(Ci-C6)alquileno-NHSO2-(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)alquileno-SO2-(Ci-C6)alquilo;
RA se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)alquileno-OH;
RB es heterocicloalquilo;
Rc es H o se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)alquileno-OH;
R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alquilo, -(Ci-C6)alquileno-OH y -(Ci-C6)haloalquilo;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en el que R3 es -NHC(O)R7, R3' es H, R7 es i-etil-4-metilpiperazina.
En una realización particularmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en el queRi es arilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es -C(O)NHR7; R3' es H; R7 es -(Ci-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(Ci-C6)alquilo;R8 es H o -(Ci-C6)alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en el que R3 es -C(O)NHR7; R3' es H; R7 se selecciona del grupo que consiste en 4-etilmorfolina, 4-etilpiperazina, i-etil-4-metilpiperazina y i-etil-4-metilpiperidina;R8 es H o -(Ci-C6)alquilo.
En una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en el que R3 es -C(O)OR7; R3' es H; R7 se selecciona del grupo que consiste en 4-etilmorfolina, N-metilpiperidina y N-metilpirrolidina;R8 es H o -(Ci-C6)alquilo.
En otra realización preferida la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en el que R3 es -OC(O)R7; R3' es H; R7 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(Ci-C6)alquilo, -(Ci.C6)alquileno.SO2-(Ci.C6)alquilo, -(Ci-C6)alquileno-OH, -(Ci.C6)alquileno.NRARC, heterocicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo y -(Ci-C6)alquileno-heterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilos está opcionalmente sustituido por uno o más -(Ci-C6)alquilos; RA se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)alquileno-OH; RB es heterocicloalquilo; Rc es H o se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)alquileno-OH; R8 es H o -(Ci-C6)alquilo.
En una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en el que R3 es -OC(O)R7; R3' es H; R7 se selecciona del grupo que consiste en -4-metilpiperazina, -N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etil, -N-metil-N-[2-(i-metilpiperidin-4-il)etil], -4-(2-metanosulfonil)piperazina, -4-(2-hidroxietil)piperazina, -4-[2-(dimetilamino)etil]piperazina, -4-[2-(i-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina, - 4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etil]piperidina, -4-[2-(i-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina, -4-[(i-metilpiperidin-4-il)metil]piperazina, -4-(i-metilpiperidin-4-il)piperazina, -2,8-diazaespiro[4.5]decano, -2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano, -7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano, -8-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano, -2-metil-2,6-diazaespiro[3.4]octane, -(iR,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.i]heptano, -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.i]heptano, -3-(pirrolidin-i-il)azetidina, -4-(azetidin-i-il)piperidina, -(iS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.i]heptano y-3-oxetan-3-il 4-[2-(i-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-3-carboxilato; R8 es H o -(Ci-C6)alquilo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en el que R3 es. OR7; R3' es H o se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alcoxi, -OH y -C(O)O-(Ci-C6)alquilo; R7 se
4 i
selecciona del grupo que consiste en -(Ci.C6)alquileno.NRARB; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1.C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, -C(O)-(C1-C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno-C(O)O-(C1. C6)alquilo, -C(O)O-(C1-C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NH2, -(C1.C6)alquileno.NRARC, -(C1.C6)alquileno. CONRARC, -(C1-C6)alquileno.NRCCO-(C1-C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NRCC(O)O-(C1.C6)alquilo, -(C1. C6)alquileno.NHSO2-(C1.C6)alquilo y -SO2-(C1-C6)alquilo; RA se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y-(C 1-C6)alquileno-OH; RB es heterocicloalquilo; Rc es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH; R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH.
En una realización más preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en el que R3 es-OR7; R3' es H o se selecciona del grupo que consiste en-OCH3, -OH y -C(O)O-CH3; R7 se selecciona del grupo que consiste en -2-(morfolin-4-il)etilo, -2-(piperazin-1-il)etilo, -2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, -3-(4-metilpiperazin-1-il)propil, -2-(4-etilpiperazin-1-il)etil, -4-etil-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona, -2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil, -1-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona, -2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil, -2-[metil(oxetan-3-il)amino]etil, - 3-(3-metil-1,3-diazinan-1-il)propil, -2-{5-metiloctahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-il} etilo, -1-(3-etiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)etan-1-ona, metil-[4-etil-(piperazin-1-il)]propanoato, -2-(3-metil-1,3-diazinan-1-il)etil, -3-(4-etilpiperazin-1-il)-N-metilpropanamida, -2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]etil, -4-etil-[(piperazin-1-il)etil]metanosulfonamida, -4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-iletil, N-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)acetamida, -3-(4-etilpiperazin-1-il)propanonitrilo, -2-(4-etilpiperazin-1-il)etan-1-ol, 1 -metilpiperidin-4-il, -2,2'-((2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)azanediil)bis(etan-1-ol), 2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)carbamato de metilo, -3-(4-etilpiperazin-1-il)pentano-1,5-diol, -(1-metilpiperidin-4-il)metilo y -2-(3-metilimidazolidin-1-il)etilo; R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en metilo,.CF3 y -CH2OH.
Según otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en el que A es A2b
representado por la fórmula (Ibb)
donde R3' es -(1-metilazetidin-3-il)-carboxamida y -(1-metilpiperidin-4-il)-carboxamida.
Según otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en el que A es A3
A3
representado por la fórmula (Ic)
Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR5R7 y -C(O)heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos;
R5 es H o alquilo (C1-C6);
R7 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo;
R8 es H o alquilo (C1-C6);
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según una realización preferida, la invención se refiere a al menos uno de los compuestos de Fórmula (Ic) enumerados en la Tabla 3 a continuación y sales farmacéuticas aceptables de los mismos.
Tabla 3: Lista de compuestos preferidos de fórmula (Ic)
En una realización particularmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ic), en el que A es A3a
representado por la fórmula (Ica)
R4 es -C(O)NR<s>R7;
R5 es H; o metilo
R7 se selecciona del grupo que consiste en 1-etil-4-metilpiperazina y 1 -etil-4-metilpiperidina;
R8 es H;
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en -(C1.C6)alquileno.NRARB; -NH-(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; heteroarilo sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1.C6)alquileno.NRARC y -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1.C6)alquileno.NRC.(C1.C6)alquileno.NRARC; -(C1.C6)alquileno.NRA.C(O)O-(C1.C6)alquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido por un heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; heterocicloalquilo sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1-C6)alquileno-N-óxido-heterocicloalquilo; y -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -OH, halógeno, -(C1_Ca)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, -C(O)-(C1C6)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O (Ci-C6)alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(Ci-C6)alquileno-C(O)O-RC, -(Ci.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(Ci.C6)alquilo,.SO2-(Ci.C6)alquilo, -(Ci.C6)alquileno.NH2, -(Ci-C6)alquileno.NRARC, -(Ci.C6)alquileno.SO2-(Ci.C6)alquilo, -(Ci.C6)alquileno.NHSO2-(Ci.C6)alquilo,.SO2-(Ci. C6)alquilo y oxo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en:
• (Ci-C6)alquileno-NRARB;
• heterocicloalquilo sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(Ci-C6)alquilo, -(Ci-C6)alquileno-SO2-(Ci-C6)alquilo, -(Ci-C6)alquileno-OH, -(Ci.C6)alquileno.NRARC, heterocicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(Ci-C6)alquileno-heterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo está sustituido por uno o más -(Ci-C6)alquilo;
• -(Ci-C6)alquileno-C(O)-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por uno o más -(Ci-C6)alquilos;
• y
• -(Ci-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(Ci-C6)alquilo, -(Ci-C6)alcoxi, -(Ci-C6)alquileno-OH, -(Ci-C6)alquileno-CN, -(Ci-C6)haloalquilo, -C(O)-(Ci-C6)alquilo, -(Ci.C6)alquileno-C(O)O-(Ci.C6)alquilo, -C(O)O-(Ci-C6)alquilo, -(Ci.C6)alquileno.NH2, -(Ci.C6)alquileno.NRARC, -(Ci.C6)alquileno.CONRARC, -(Ci-C6)alquileno.NRC-CO-(Ci-C6)alquilo, -(Ci.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(Ci.C6)alquilo, -(Ci.C6)alquileno. NHSO2-(Ci-C6)alquilo,.SO2-(Ci.C6)alquilo y -(Ci.C6)alquileno.SO2-(Ci.C6)alquilo.
Los compuestos de la invención, incluyendo todos los compuestos aquí arriba enumerados, pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes procedimientos y procedimientos generales o usando procesos ligeramente modificados fácilmente disponibles para aquellos con conocimientos normales en la técnica. Aunque una realización particular de la presente invención puede mostrarse o describirse en el presente documento, los expertos en la materia reconocerán que todas las realizaciones o aspectos de la presente invención pueden obtenerse utilizando los procedimientos descritos en el presente documento o utilizando otros procedimientos, reactivos y materiales de partida conocidos. Cuando se indican condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Aunque las condiciones óptimas de reacción pueden variar en función de los reactivos particulares o del disolvente utilizado, tales condiciones pueden determinarse fácilmente por los expertos en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimización.
Por lo tanto, los procesos descritos a continuación no deben considerarse como limitativos del alcance de los procedimientos sintéticos disponibles para la preparación de los compuestos de la invención.
En algunos casos es necesario un paso para enmascarar o proteger moléculas sensibles o reactivas, pueden emplearse grupos protectores (PG) generalmente conocidos, de acuerdo con los principios generales de la química(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T W. Greene, P G. M. Wuts).
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) de la presente invención inhiben eficazmente el receptor ALK5. Ventajosamente, la inhibición de ALK5 puede dar lugar a un tratamiento eficaz de las enfermedades o afecciones en las que está implicado el receptor ALK5.
A este respecto, ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) de la presente invención tienen una potencia farmacológica inhibitoria expresada como media concentración inhibitoria máxima (IC50) sobre ALK5 inferior o igual a 10 nM como se muestra en la presente parte experimental.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención tienen un IC50 sobre ALK5 entre 5 y 10 nM.
Aún más preferiblemente, los compuestos de la presente invención tienen un IC50 sobre ALK5 inferior a 1 nM.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento. Así, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento, preferentemente para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a la vía de señalización ALK5.
En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la vía de señalización ALK5.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) útil para la prevención y/o tratamiento de la fibrosis y/o enfermedades, trastornos o condiciones que implican fibrosis.
Los términos "fibrosis" o "trastorno fibrosante", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a afecciones que están asociadas con la acumulación anormal de células y/o fibronectina y/o colágeno y/o aumento del reclutamiento de fibroblastos e incluyen, entre otras, la fibrosis de órganos o tejidos individuales como el corazón, el riñón, el hígado, las articulaciones, el pulmón, el tejido pleural, el tejido peritoneal, la piel, la córnea, la retina, musculoesquelético y el tubo digestivo.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), son útiles para el tratamiento y/o prevención de fibrosis tales como fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis ocular, fibrosis cardiaca, fibrosis arterial y esclerosis sistémica.
Más preferentemente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), son útiles para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad eficaz", en referencia a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo u otro agente farmacéuticamente activo, significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afección del paciente, pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves y que, no obstante, puede ser determinada de la forma habitual por las personas expertas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse una vez o según un régimen de dosificación en el que se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un período de tiempo determinado. Las dosis diarias típicas pueden variar en función de la vía de administración elegida.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en mezcla con al menos uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica de compuestos de fórmula (I) en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII ed., Mack Pub., N.Y, EE. UU.
La administración de los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas puede realizarse según las necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y por infusión), por inhalación, rectal, vaginal, tópica, local, transdérmica y por administración ocular.
Preferentemente, los compuestos de la presente invención se administran por vía oral o por inhalación.
Más preferentemente, los compuestos de la presente invención se administran por inhalación.
En una realización preferida, la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) es una forma de dosificación oral sólida como comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas, cápsulas, gránulos, pastillas y polvos a granel.
En una realización, la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) es un comprimido.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o combinados con diversos vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos, incluidos agentes de suspensión, solubilizantes, agentes tamponantes, aglutinantes, disgregantes, conservantes, colorantes, aromatizantes, lubricantes y similares.
En otra realización, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) es una forma de dosificación oral líquida, como soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones y suspensiones. Dichas formas farmacéuticas también pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos, tales como agua, y excipientes adecuados conocidos, tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, así como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención.
En otra realización, la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) es un preparado inhalable, como polvos inhalables, aerosoles dosificadores con propelente o formulaciones inhalables sin propelente.
Para la administración en forma de polvo seco, pueden utilizarse inhaladores monodosis o multidosis conocidos en la técnica anterior. En ese caso, el polvo puede envasarse en cápsulas de gelatina, de plástico o de otro tipo, en cartuchos o blísteres o en un depósito.
Se puede añadir a los compuestos en polvo de la invención un diluyente o vehículo químicamente inerte para los compuestos de la invención, por ejemplo lactosa o cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fracción respirable.
Los aerosoles de inhalación que contienen un gas propelente, tales como los hidrofluoroalcanos, pueden contener los compuestos de la invención en forma de solución o en forma dispersa. Las formulaciones con propelente también pueden contener otros ingredientes, tales como codisolventes, estabilizantes y opcionalmente otros excipientes.
Las formulaciones inhalables sin propelente que comprenden los compuestos de la invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones en un medio acuoso, alcohólico o hidroalcohólico y pueden administrarse mediante nebulizadores de chorro o ultrasónicos conocidos en la técnica anterior o mediante nebulizadores de niebla fina
Los compuestos de la invención pueden administrarse como único agente activo o en combinación con otros principios activos farmacéuticos.
Las dosis de los compuestos de la invención dependen de una variedad de factores que incluyen, entre otros, la enfermedad particular a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración y similares.
La invención también se dirige a un dispositivo que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la invención, en forma de un inhalador de polvo seco monodosis o multidosis o un inhalador dosificador.
Todos los grupos preferidos o realizaciones descritas anteriormente para los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse entre sí y aplicarse tambiénmutatis mutandis.
Los compuestos de la invención, incluyendo todos los compuestos aquí arriba enumerados, pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes procedimientos y procedimientos generales o usando procesos ligeramente modificados fácilmente disponibles para aquellos con conocimientos normales en la técnica. Aunque una realización particular de la presente invención puede mostrarse o describirse en el presente documento, los expertos en la materia reconocerán que todas las realizaciones o aspectos de la presente invención pueden obtenerse utilizando los procedimientos descritos en el presente documento o utilizando otros procedimientos, reactivos y materiales de partida conocidos. Cuando se indican condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Aunque las condiciones óptimas de reacción pueden variar en función de los reactivos particulares o del disolvente utilizado, tales condiciones pueden determinarse fácilmente por los expertos en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimización.
Por lo tanto, los procesos descritos a continuación e informados en los esquemas siguientes no deben considerarse como limitativos del alcance de los procedimientos sintéticos disponibles para la preparación de los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula (I), incluidos todos los compuestos o al menos uno de los enumerados anteriormente, pueden prepararse por lo general según el procedimiento descrito en detalle en los esquemas que se muestran a continuación, utilizando procedimientos que suelen ser conocidos.
En una primera realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se describe en el Esquema 1.
El esquema 1 proporciona posibles rutas sintéticas para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que A,Ri yR8 son como se han definido anteriormente.
Un compuesto de fórmula (III) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto comercialmente disponible (II) en una reacción de acoplamiento cruzado, como los acoplamientos cruzados de Suzuki en presencia de un catalizador de Pd. Las condiciones de Suzuki típicas para insertar el grupo R8 comprenden hacer reaccionar el compuesto (II) con un ácido borónico adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(dppf)Ch DCM, en una mezcla de disolventes, tal como 1,4 dioxano y agua, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C.
La reacción del compuesto de fórmula (III) en condiciones de acoplamiento cruzado, como acoplamientos cruzados de Suzuki en presencia de un catalizador de Pd, produjo el compuesto (IV). Las condiciones Suzuki típicas para insertar el grupoR1 comprenden hacer reaccionar el compuesto (III) con un ácido borónico adecuado, en presencia de una base adecuada, como KF, y un catalizador de Pd, comoPdCl2(PPh3)2, en una mezcla de disolventes, como MeCN y agua, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, 95 °C.
Finalmente, puede obtenerse un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) y un haluro adecuado en condiciones de aminación Buchwald-Hartwig estándar. Las condiciones típicas de Buchwald-Hartwig implican la presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, un reactivo ligando adecuado, tal como Xantphos, y un catalizador adecuado tal como Pd(OAc)2, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano y a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C.
Alternativamente, la protección del nitrógeno de un compuesto de fórmula (III) como bistert-butoxicarbonilo(Boc), usando dicarbonato de di-terc-butilo (anhídrido Boc, Boc2O) en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 70 °C proporcionó compuestos de fórmula (V). La introducción de R1 para proporcionar el compuesto de fórmula (VI) puede lograrse utilizando, por ejemplo, una reacción de acoplamiento cruzado, como los acoplamientos cruzados de Suzuki en presencia de un catalizador de Pd. Las condiciones Suzuki típicas comprenden la reacción del compuesto (V) con un ácido borónico adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(dppf)Cl2 DCM, con una base adecuada tal como carbonato sódico, en una mezcla de disolventes, tal como 1,4-dioxano y agua, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C.
La eliminación de los grupos protectores Boc en condiciones ácidas, como, por ejemplo, solución de TFAen DCM a temperatura ambiente, permitió obtener compuestos de fórmula (IV).
Finalmente, la reacción del compuesto (IV) bajo las condiciones estándar de aminación Buchwald-Hartwig descritas anteriormente produjo el compuesto (I).
Alternativamente, la inserción del grupo A en el compuesto de fórmula (III) puede lograrse por reacción con un haluro adecuado bajo condiciones estándar de aminación Buchwald-Hartwig para obtener el compuesto de fórmula (VII). Las condiciones típicas de Buchwald-Hartwig implican la presencia de una base adecuada, tal comoterc-butóxido sódico,un reactivo ligando adecuado, tal como Xantphos, y un catalizador adecuado tal como Pd2(dba)3, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano y a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 105 °C.
Finalmente, la introducción de Ri puede lograrse haciendo reaccionar el compuesto (VII) bajo una reacción de acoplamiento cruzado, tal como acoplamientos cruzados de Suzuki en presencia de un catalizador de Pd para producir el compuesto (I). Las condiciones Suzuki típicas comprenden la reacción del compuesto (VII) con un ácido borónico adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(PPh3)4 o Pd(dppf)Ch DCM, en presencia de una base tal como carbonato potásico, en una mezcla de disolventes, tal como 1,2-dimetoxietano y agua, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 90 °C.
En otra realización, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se describe en el Esquema 2.
Esquema 2
Un compuesto de fórmula (IX) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (VIII) en una reacción de acoplamiento cruzado, tal como el acoplamiento cruzado de Suzuki en presencia de un catalizador de Pd. Las condiciones de Suzuki típicas para insertar Ri comprenden reaccionar el compuesto (VIII) con un ácido borónico adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(OAc)2, un reactivo ligando, tal como dppf, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, en una mezcla de disolventes, tal como 1,4-dioxano y agua, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 60 °C.
La reacción del compuesto (IX) en condiciones de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig produjo el compuesto (I). Las condiciones típicas de Buchwald-Hartwig para insertar el grupo A implican la presencia de una base adecuada, como carbonato de cesio, un reactivo ligando adecuado, como Xantphos, y un catalizador adecuado, como Pd(OAc)2, en un disolvente adecuado, como 1,4-dioxano, y a una temperatura adecuada, como 110 °C.
En otra realización, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se describe en el Esquema 3.
El compuesto de fórmula (IX) puede prepararse mediante la inserción de un grupo Ri haciendo reaccionar el compuesto (VIII) en una reacción de acoplamiento cruzado, como los acoplamientos cruzados de Suzuki en presencia de un catalizador de Pd, como se ha descrito anteriormente.
Un compuesto de fórmula (XI) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con Teoc. NH2 (X, 2-(trimetilsilil)etil carbamato) en condiciones de acoplamiento cruzado Buchwald-Hartwig. Las condiciones típicas de Buchwald-Hartwig implican la presencia de una base adecuada, como carbonato de cesio, un reactivo ligando adecuado, como Xantphos, y un catalizador adecuado comoPd2(dba)3, en un disolvente adecuado como 1,4-dioxano y a una temperatura adecuada, como 100 °C. La escisión de Teoc (2 (trimetilsilil)etoxi carbonilo) utilizando fluoruro de cesio en DMF proporcionó los compuestos (IV).
Por último, la reacción del compuesto (IV) en condiciones de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig dio lugar al compuesto (I). Las condiciones típicas de Buchwald-Hartwig para insertar el grupo A comprenden hacer reaccionar el compuesto (IV) con un haluro adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, como se ha descrito anteriormente.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (III) a partir del compuesto (VIII) mediante sustitución aromática nucleofílica con un nucleófilo, tal como hidróxido de amonio en un disolvente adecuado, tal como en 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 90 °C.
El compuesto de fórmula (IV) puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto (III) en condiciones de acoplamiento cruzado Suzuki. Las condiciones Suzuki típicas para insertar R1 comprenden hacer reaccionar el compuesto (III) con un ácido borónico adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, como se ha descrito anteriormente.
Por último, la reacción del compuesto (IV) en condiciones de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig dio lugar al compuesto (I), como se ha descrito anteriormente.
En una realización específica de la invención, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse como se describe en el Esquema 4.
El esquema 4 proporciona una posible ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (I) con R8 es -(C1-C6)alquileno-OH, como por ejemplo -CH2OH.
El compuesto de fórmula (XIII) puede obtenerse a partir del compuesto comercialmente disponible (XII) por sustitución aromática nucleofílica (SNAr) con 2,4-dimetoxibencilamina (dmb) en un disolvente adecuado, tal como MeCN, en presencia de una base adecuada tal como N, N-diisopropiletilamina, típicamente a temperatura ambiente.
La introducción de R1 para proporcionar el compuesto de fórmula (XIV) puede lograrse utilizando, por ejemplo, una reacción de acoplamiento cruzado, como los acoplamientos cruzados de Suzuki en presencia de un catalizador de Pd. Las condiciones Suzuki típicas comprenden la reacción del compuesto (XIII) con un ácido borónico adecuado, en presencia de una base adecuada como N, N-diisopropiletilamina y un catalizador de Pd, como Pd(PPh3)4, en un disolvente adecuado, como 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, 110 °C.
La reducción del compuesto (XIV) con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como entre 0 °C y temperatura ambiente, produjo el compuesto (XV).
La N-deprotección del compuesto (XV) en condiciones ácidas, tales como, por ejemplo, solución de TFA en DCM a temperatura ambiente, permitió obtener compuestos de fórmula (XVI).
La protección del compuesto (XVI) en condiciones estándar de la bibliografía, como por reacción con tercbutil(cloro)dimetilsilano, en presencia de una base adecuada como trietilamina y cantidad catalítica de DMAP, llevando a cabo la reacción en un disolvente adecuado, como DCM a temperatura ambiente, proporcionó el compuesto (XVII).
La reacción del compuesto (XVII) en condiciones de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig produjo el compuesto (XVIII). Las condiciones típicas de Buchwald-Hartwig para insertar el grupo A comprenden hacer reaccionar el compuesto (XVII) con un haluro adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, como se ha descrito anteriormente.
Finalmente, la desprotección del compuesto (XVIII) bajo condiciones estándar de la literatura, como por reacción con fluoruro de tetrabutil amonio, en un disolvente adecuado como THF a una temperatura adecuada, como temperatura ambiente, proporcionó el compuesto (I).
En una realización específica de la invención, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse como se describe en el Esquema 5.
El esquema 5 proporciona posibles rutas sintéticas para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que R8 se selecciona entre -(C1-C6)haloalquilo, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo y -cicloalquilo-C(O)O-(C1-C6)alquilo.
El compuesto de fórmula (XXIII) puede obtenerse siguiendo dos rutas diferentes. Cuando R8 es -(C1-C6)haloalquilo, como por ejemplo CF3, (ruta A), el compuesto (XX) puede prepararse a partir de piridazina disponible en el mercado (XIX) en condiciones de reacción tipo Minisci según el procedimiento general descrito en la bibliografía(Baran y colaboradores, Nature 2012, 95-99) usando sal de trifluorometilsulfinato (por ejemplo, cinc) y oxidante, como hidroperóxido de terc-butilo (TBHP), en un disolvente adecuado, como una mezcla de diclorometano y agua, a una temperatura adecuada, típicamente 60 °C.p. ej. cinc) y un oxidante, tal como hidroperóxido deterc-butilo(TBHP) en un disolvente adecuado, tal como mezcla de diclorometano y agua, a una temperatura adecuada, típicamente 60 °C.
El compuesto (XX) puede convertirse en el compuesto (XXIII) mediante una reacción de acoplamiento cruzado, como la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki, en presencia de un catalizador de Pd típico. Las condiciones Suzuki típicas comprenden la reacción del compuesto (XX) con un ácido borónico adecuado, en presencia de una base adecuada, como carbonato potásico, y un catalizador de Pd, como Pd(dppf)Ch, en disolventes adecuados, como 1,4-dioxano y agua, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, 110 °C.
Cuando R8 es -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo o -cicloalquilo-C(O)O-(C1-C6)alquilo, el compuesto (XXIII) puede obtenerse a partir del compuesto (XIX) disponible comercialmente según la ruta B. Por lo tanto, el compuesto (XIX) se convierte en compuesto (XXI) mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki, en condiciones similares a las descritas anteriormente para el compuesto (XXIII). A continuación, el radical R8 puede introducirse mediante una reacción de tipo Minisci en la que intervienen ésteres redox-activos (RAE, como N-Hydroxy Phtalimide Esters NHPI), un fotocatalizador adecuado, como 4CzIPN, en un disolvente adecuado, como DMSO, bajo la irradiación de una lámpara LED adecuada, normalmente azul, como se describe en la bibliografía(Dhar y colaboradores, J. Org. Chem. 2018, 83, 3000-3012) dando lugar al compuesto (XXIII). La reacción del compuesto (XXIII) en condiciones de acoplamiento cruzado Buchwald-Hartwig produjo el compuesto (I). Las condiciones Buchwald-Hartwig típicas para insertar el grupo A comprenden hacer reaccionar el compuesto (XXIII) con un haluro adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, como se ha descrito anteriormente.
Preparaciones de productos intermedios y ejemplos
Los nombres químicos de los compuestos se generaron con el software Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge.
Todos los reactivos, cuya síntesis no se describe en la parte experimental, están disponibles comercialmente, o son compuestos conocidos o pueden formarse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos por un experto en la materia.
En los procedimientos que siguen, algunos de los materiales de partida se identifican mediante un número "Intermedio" o "Ejemplo" con indicaciones sobre el número de paso. Esto se facilita únicamente como ayuda para el químico experto.
Un procedimiento "similar" o "análogo" significa que dicho procedimiento puede implicar variaciones menores, por ejemplo, en la temperatura de reacción, la cantidad de reactivo/disolvente, el tiempo de reacción, las condiciones de procesamiento o las condiciones de purificación cromatográfica.
ABREVIATURA - SIGNIFICADO
Boc=terc-butilo xicarbonilo
cHex= Ciclohexano
Cs2COa= Carbonato de cesio
DIC= N, N'-Diisopropilcarbodiimida
DCM= Diclorometano
DIPEA= N, N-Diisopropiletilamina
DMAP= 4-(Dimetilamino)piridina
DMF= Dimetilformamida
DMSO= Dimetilsulfóxido
DPPA= Difenilfosforil azida
dppf= 1,1 -Ferrocenediil-bis(difenilfosfina)
EtOAc= Acetato de etilo
HCOOH= Ácido fórmico
h= hora
HATU= 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato
HBr= Ácido bromhídrico
HCl= Ácido clorhídrico
H2O=Agua
KF= fluoruro potásico
K3PO4= Fosfato potásico tribásico
LC-MS= cromatografía líquida/espectrometría de masas
MeCN= Acetonitrilo
MeOH= Metanol
MTBE=tert-Butilmetiléter
NaI= yoduro sódico
NaOH= Hidróxido de sodio
Na2SO4= Sulfato de sodio
NaHCO3 = Bicarbonato sódico
NaHSO4 = Hidrógeno sulfato de sodio
Na2CO3= Carbonato de sodio
NH3= Amoníaco
NH4CL cloruro de amonio
Pd/C= Paladio sobre carbono
PdCl2(PPh3)2= dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
Pd2(dba)3= Tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0)
Pd(dppf)Cl2 DCM= [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano Pd(OAc)2= acetato de paladio(II)
Pd(PPh3)4 = Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
PL.HCO3= hidrogenocarbonato con soporte polimérico
PPh3= Trifenilfosfina
RT= temperatura ambiente
SCX= Intercambio Catiónico Fuerte
SOCl2= Cloruro detionilo
s.s.= solución saturada
t-BuOOH=hidroperóxido deterc-butilo
T3P= Anhídrido propilfosfónico
TEA= Trietilamina
Teoc= 2-(Trimetilsilil)carbamato de etilo
TFA= ácido trifluoroacético
TCFH= hexafluorofosfatodecloro-N, N, N,N-tetrametilformamidinio
THF= Tetrahidrofurano
Xantphos= 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Detalles experimentales generales y procedimientos
Procedimiento analítico
Instrumentos, materiales y procedimientos empleados para los análisis
Los espectros de 1H RMN se realizaron en un espectrómetro Varian MR-400 que funcionaba a 400 MHZ (frecuencia de protones), equipado con: una bobina de gradiente Z autoprotegida de 5 mm 1H/nX cabezal de sonda de banda ancha para detección inversa, unidad de canal de bloqueo digital de deuterio, unidad de detección digital en cuadratura con desplazamiento de frecuencia del transmisor, o en espectrómetros AgilentVNMRS-500 o en un Bruker Avance 400. Los desplazamientos químicos se expresan como valores 8 en ppm en relación con el trimetilsilano (TMS) como patrón interno. Las constantes de acoplamiento (valores J ) se expresan en hercios (Hz) y las multiplicidades se indican con las siguientes abreviaturas (s=singlete, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, m=multiplete, br. s=singlete ancho, nd=no determinado, dd=doble-doblete, ddd=doble-doble-doblete, quin= quintuplete, td= triple doblete, tt= triple triplete, qd= cuádruple doblete).. Procedimientos analíticos de LC/UV/MS
Se calcula que los tiempos de retención de LC/MS estarán afectados por un error experimental de ± 0,5 min. La LCMS puede registrarse en las siguientes condiciones: las trazas cromatográficas DAD de matriz de diodos, los cromatogramas de masas y los espectros de masas pueden adquirirse en el sistema UPLC/PDA/MS Acquity™ acoplado con el espectrómetro de masas de cuadrupolo único Micromass ZQTM™ o Waters SQD que funciona en modo de ionización ES por electronebulización positiva y/o negativa y/o el sistema Fractionlynx utilizado en modo analítico acoplado con el cuadrupolo único ZQTM™ que funciona en modo de ionización ES positiva y/o negativa. Los procedimientos de control de calidad utilizados funcionaban en condiciones de pH bajo o de pH alto.
Procedimiento 1, condiciones de pH bajo. Acquity CSH C18, 1,7 pm, 2,1 x 50 mm, la temperatura de la columna fue de 40 °C; el disolvente de la fase móvil A fue agua miliQ HCOOH al 0,1 %, el disolvente de la fase móvil B MeCN HCOOH al 0,1 %. El caudal fue de 1 ml/min.
La tabla de gradientes fue t = 0 min A al 97 %-B al 3 %, t = 1,5 min A al 0,1 %-B al 99,9 %, t = 1,9 min A al 0,1 %-B al 99,9 % y t = 2 min A al 97 %-B al 3 %. El intervalo de detección UV fue 210-350 nm y el intervalo ES+/ES-fue 100=1500 AMU.
Procedimiento 2, condiciones de pH elevado. Acquity UPLC BEH C18, 1,7 pm, 2,1 x 50 mm, la temperatura de la columna fue de 40 °C; la fase móvil disolvente A fue solución acuosa 10 mM de NH4HCO3 ajustada a pH = 10 con amoníaco, la fase móvil disolvente B MeCN. El caudal fue de 1 ml/min. La tabla de gradientes fue t = 0 min A al 97 %-B al 3 %, t = 1,5 min A al 0,1 %-B al 99,9 %, t = 1,9 min A al 0,1 %-B al 99,9 % y t = 2 min A al 97 %-B al 3 %. El intervalo de detección UV fue 210-350 nm y el intervalo ES+/ES- fue 100=1500 AMU.
Preparación de productos intermedios:
Intermedio 1: N-[(terc-butox/)carbonN]-N-(6-cloropiridazin-4-N)carbamato deterc-butilo
Se disolvió 6-cloropiridazin-4-amina (2,0 g, 15,44 mmol) en THF (80 mL), se añadieron TEA (3,12 g, 30,88 mmol) y DMAP (0,09 g, 0,77 mmol) seguidos de dicarbonato de di-terc-butilo (11,79 g, 54,03 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. Después se evaporó el THF y el residuo se repartió entre EtOAc y s.s. de NH4Cl, la fase orgánica se secó y evaporó, el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 30% EtOAc) para obtener el Intermedio 1 (3,96 g, 12,01 mmol, 78% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 330.1 (Procedimiento 1)
Intermedio 2: N-[(terc-butox/)carbonN]-N-[6-(5-cloro-2-fluorofenN)piridazin-4-N]carbamato deterc-butiloEl intermedio 1 (1,0 g, 3,03 mmol), ácido (5-cloro-2-fluorofenil) borónico (0,58 g, 3,34 mmol) y Na2CO32 M (4,55 mL, 9,1 mmol) en 1,4-Dioxano (12 mL) se desgasificó con N2 durante 5 minutos, después se añadió Pd(dppf)Cl2 DCM (248 mg, 0,30 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 1 h. La reacción se completó, por lo que la mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua, la fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 30% EtOAc) para obtener el Intermedio 2 (1,1 g, 2,6 mmol, 86% de rendimiento). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 330.1 (Procedimiento 1)
Intermedio 3: 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina
Procedimiento A
El intermedio 2 (1,1 g, 2,6 mmol) se disolvió en DCM (10 mL) y TFA (3,0 mL, 39,18 mmol), la solución de reacción se agitó durante 5 h, después se añadieron otros 2 mL de TFA y la reacción se agitó toda la noche a RT Al día siguiente de eliminar los volátiles al vacío, el residuo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 1 N NH3 en MeOH; se recogieron las fracciones básicas para obtener el Intermedio 3 (530 mg, 2,37 mmol, 91% de rendimiento) como sólido blanco.
Procedimiento B
Una mezcla de 6-cloropiridazin-4-amina (3,0 g, 23,16 mmol), ácido (5-cloro-2-fluorofenil) borónico (5,25 g, 30,1 mmol) y KF (3,42 g, 57.89 mmol) en MeCN (30 mL) /Agua (23,3 mL) se desgasificó con N2 durante 2 minutos, después se añadió PdCh(PPh3)2 (1,63 g, 2,32 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C. Tras 7 h, la conversión no era completa, por lo que se añadieron más ácido borónico (2 g), catalizador (300 mg) y KF (700 mg), y se agitó a la misma temperatura durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó hasta sequedad, el residuo se tomó con una gran cantidad de MeOH, se filtraron algunos insolubles. La solución metanólica se concentró al vacío, se disolvió con EtOAc caliente y se dejó alcanzar RT. Los insolubles se desecharon, la solución se evaporó a sequedad para dar un residuo que se cristalizó de EtOAc caliente. Tras enfriar, el sólido se filtró para obtener una primera cosecha del compuesto del título (2,2 g). El licor madre se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para dar otros 500 mg. Los dos lotes se reunieron para obtener el Intermedio 3 (2,7 g, 12,07 mmol, rendimiento del 52%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 224 (Procedimiento 1)
Intermedio 4: 4-bromo-1-(2-trimetilsiliMetoximetil)pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo
Se suspendió 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metilo (1,5 g, 5,88 mmol) en THF (20 mL) y se enfrió con baño de hielo bajo N2, después se añadió hidruro sódico al 60% en dispersión en aceite (0.28 g, 11,76 mmol) y se agitó durante 30 min a la misma temperatura antes de añadir gota a gota 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (1,35 mL, 7,64 mmol). La mezcla de reacción se dejó alcanzar RT y se agitó durante 3 horas. Se añadieron agua y EtOAc, se extrajo el producto varias veces con EtOAc, se recogieron las fases orgánicas, se secaron y se evaporaron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 5%) para obtener el Intermedio 4 (1,05 g, 2,72 mmol, 46% de rendimiento) como cera blanca.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 387,0 (Procedimiento 1)
1H RMN (400 MHz,Clornformo-d)8 ppm 8,15 (d,J=5,0Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,48 (d,J=5,0Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5,70 (s, 2 H), 3,56 (dd,J=8,9,7,8 Hz, 2 H), 0,88 -1,01 (m, 2 H), -0,09 - -0,01 (m, 9 H).
Intermedio 5: 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo A una suspensión enfriada con hielo de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,75 mmol) en THF seco (35 mL), se añadió hidruro de sodio al 60% disperso en aceite (0,28 g, 7,12 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min antes de añadir 2-(clorometoxi)etil-trimetilsilano (1,09 mL, 6,17 mmol). La mezcla de reacción se dejó alcanzar RT y se agitó a RT durante 3 horas. La mezcla se apagó con c.s. de NH4Cl, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (1x). La fase orgánica se secó y concentró al vacío y se dejó como sólido (amarillo) a RT, durante la noche. Al día siguiente, el color del sólido era blanco y el control por UPLC mostró la conversión completa para dar el regioisómero indicado. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a EtOAc al 10%), para obtener el Intermedio 5 (820 mg, 2,41 mmol, 51% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 341,1 (Procedimiento 1)
1H RMN (500 MHz,cloroformo-d)8 ppm 8,38 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,20 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 6,14 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,52 - 3,58 (m, 2 H), 0,85 - 0,92 (m, 2 H), -0,11 -0,05 (m, 9 H).
Intermedio 6: 4-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato de litio Se añadió hidrato de hidróxido de litio (116 mg, 2,77 mmol) a una solución de 4-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxilato de metilo (Intermedio 4, 1,0 g, 2,52 mmol) en una mezcla de THF (12 mL) /MeOH (2 mL) /Agua (2 mL) y se agitó a 50 °C durante la noche. Al día siguiente se eliminaron los volátiles al vacío para obtener el intermedio 6 (1 g, recuperación supuestamente cuantitativa) utilizado como tal en el paso siguiente.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 373,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 7: 4-bromo-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1-1[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxamida
El intermedio 6 (300 mg, 0,80 mmol) y 1-(2-aminoetil)-4-metilpiperazina (125 mg, 0,87 mmol) se mezclaron en MeCN (8 mL), se añadió 1-metilimidazol (0,22 mL, 2,78 mmol) seguido de TCFH (268 mg, 0,95 mmol). La solución resultante se agitó a RT durante 3 h y después a 60 °C durante toda la noche. Al día siguiente se eliminó el disolvente por evaporación, el residuo se redisolvió con DCM, se filtraron los sólidos y el líquido se concentró y purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a EtOAc al 35%) para obtener el intermedio 7 (170 mg, 0,34 mmol, rendimiento del 43%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 518,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 8: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxamida
Se mezclaron 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 3, 70 mg, 0,31 mmol), Intermedio 7 (171 mg, 0,34 mmol), Xantphos (27 mg, 0,05 mmol) y K3PO4 (135 mg, 0,63 mmol) en 1,4-Dioxano (4 mL). La mezcla se desgasificó durante 3 min con N2 antes de añadir Pd2(dba)3 (29 mg, 0,03 mmol), la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante la noche. Los sólidos se filtraron y el residuo se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a MeCN) para obtener el Intermedio 8 (36 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 18%) utilizado como tal en el siguiente paso.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 639,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 9: 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenM)piridazin-4-N]amino}-1-{[2-(trimetNsilN)etoxi]metM}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo
El 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 5, 508 mg, 1,48 mmol), Cs2CO3 (880 mg, 2,68 mmol), Xantphos (93 mg, 0,16 mmol) y el Intermedio 3 (300 mg, 1,34 mmol) se mezclaron en 1,4-Dioxano (4 mL) y se desgasificaron.68 mmol), Xantphos (93 mg, 0,16 mmol) y el Intermedio 3 (300 mg, 1,34 mmol) se mezclaron en 1,4-Dioxano (4 mL) y se desgasificaron 5 min con N2, después se añadió Pd(OAc)2 (15 mg, 0,07 mmol). La mezcla de reacción resultante se irradió con MW a 110 °C durante 90 min. Los sólidos se filtraron lavándolos con EtOAc, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 45% EtOAc) para obtener el Intermedio 9 (220 mg, 0,42 mmol, 31% de rendimiento) como espuma amarilla.
LC-MS (ESI):m/z (M): 528,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 10: 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenM)piridazin-4-N]amino}-1-{[2-(trimetNsilN)etoxi]metM}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de litio
El intermedio 9 (30 mg, 0,06 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (1,5 mL) /MeOH (0,50 mL)/H2O (0,50 mL), después se añadió hidrato de hidróxido de litio (2,62 mg, 0,06 mmol) y se agitó a 50 °C durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío para obtener el intermedio 10 (29 mg, 0,06 mmol) como sólido amarillo. Los volátiles se eliminaron al vacío para obtener el Intermedio 10 (29 mg, 0,06 mmol, 98% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 373,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 11: 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenN)piridazin-4-N]amino}-N-[2-(4-metNpiperazin-1-N)etM]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Se añadió 1-(2-aminoetil)-4-metilpiperazina (8 mg, 0,06 mmol) a una solución del intermedio 10 (29 mg, 0,06 mmol), HATU (25 mg, 0,07 mmol) y DIPEA(0,02 mL, 0,11 mmol) en DMF (2,5 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h, después se añadió 1 eq más de HATU y se agitó a 50 °C durante toda la noche. La mezcla se cargó en SCX, lavando con MeOH y eluyendo con 1 N NH3 en MeOH. Las fracciones básicas se recogieron, secaron y purificaron mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de 30% de cHex a 10% de MeOH en EtOAc) para obtener el Intermedio 11 (25 mg, 0,04 mmol, 70% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 639,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 12: 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenN)piridazin-4-N]amino}-N-[2-(1-metNpiperidin-4-N)etM]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
El intermedio 12 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 11 a partir del intermedio 10 (29 mg, 0,06 mmol) y 2-(1-metilpiperidin-4-il)etan-1-amina (8 mg, 0,06 mmol) para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 0,03 mmol, 62% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 638,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 13: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-carboxilato de metilo
Se preparó una suspensión del intermedio 3 (320 mg, 1,43 mmol), 4-cloroquinolin-7-carboxilato de metilo (380 mg, 1,72 mmol) yC s2CO3 (938 mg, 2.86 mmol) en 1,4-Dioxano (16 mL) y se desgasificó con N2 durante 2 minutos, después se añadieron Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol) y Xantphos (83 mg, 0,14 mmol) y la mezcla resultante se irradió con MW (110 °C durante 3 h). La mezcla se filtró sobre Celite® pad lavando con EtOAc/MeOH, después la fase orgánica se evaporó al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 5%) para obtener el Intermedio 13 (360 mg, 0,88 mmol, rendimiento del 62%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 409,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 14: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-carboxilato de litio
El intermedio 14 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 6 a partir del intermedio 13 (125 mg, 0,31 mmol) para obtener el compuesto del título (125 mg, 0,31 mmol, rendimiento cuantitativo) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 395,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 15: ácido 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-carboxílico
Se añadió hidrato de hidróxido de litio (78 mg, 1,82 mmol) a una mezcla agitada de Intermedio 13 (500 mg, 1,02 mmol) en THF (6 mL) y H2O (2 mL) a RT La reacción se calentó a 70 °C durante 6 h. Tras enfriar, se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo se trató con H2O y se añadió NaHSO4 hasta pH 6. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el intermedio 15 (500 mg, recuperación supuestamente cuantitativa) que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 395,2 (Procedimiento 1)
Intermedio___________ 16: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenM)piridazin-4-N]amino}quinoMn-7-il)formamido]etil}piperazin-1-carboxilato deterc-butilo
Una mezcla del intermedio 14 (65 mg, 0,16 mmol), 4-(2-aminoetil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo(45 mg, 0,19 mmol), DIPEA (0,11 mL, 0,65 mmol) y HATU (80 mg, 0,21 mmol) en DMF seco (3 mL) se agitó a TA durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a 55% MeCN) para dar el Intermedio 16 (48 mg, 0,08 mmol, 49% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 606,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 17: 4-cloro-7-[2-(morfolin-4-il)etoxi]quinolina
Una mezcla de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (175 mg, 0,97 mmol), 4-(2-hidroxietil)morfolina (153 mg, 1,17 mmol) y PPh3 (383 mg, 1.46 mmol) en THF seco (12 mL) se agitó bajo nitrógeno durante 2 minutos, después se añadió gota a gota a 0 °C una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,23 mL, 1,17 mmol) en THF seco (3 mL). La mezcla resultante se agitó a RT durante la noche. La mezcla se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase acuosa se separó y se extrajo con más EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 1 N NH3 en MeOH; se recogieron las fracciones básicas para obtener el Intermedio 17 (376 mg, recuperación supuestamente cuantitativa) como un sólido rojizo que no se purificó más. LC-MS (ESI):m/z (M+1): 293,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 18: 4-{2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}piperazina-1-carboxilato deterc-butilo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 17 a partir de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (300 mg, 1,67 mmol) y 1-Boc-4-(2-hidroxietil)piperazina (423 mg, 1,84 mmol) para obtener el compuesto del título (700 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 392,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 19: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazina-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 19 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 13 a partir del intermedio 18 (159 mg, 0,41 mmol) y el intermedio 3 (70 mg, 0,32 mmol) para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,05 mmol, 17% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 579,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 20: 4-cloro-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina
A una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (150 mg, 0,840 mmol), 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ol (199 mg, 1,26 mmol) y PPh3 (329 mg, 1.25 mmol) en THF (5 mL), a 0 °C y bajo una atmósfera de N2 , se añadió porciones de azodicarboxilato de diisopropilo (0,25 mL, 1,27 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 55 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se tomó con EtOAc y una disolución concentrada de NH4Cl. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener el intermedio 20 (172 mg, 0,54 mmol, 64% de rendimiento) como aceite naranja.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 320,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 21: 4-cloro-7-[2-(piperazin-1-il)etoxi] quinolina
El intermedio 18 (534 mg, 1,36 mmol) se disolvió en DCM (3,36 mL) y se añadió TFA(1,57 mL, 20,44 mmol); a continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a RT durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 4 N NH3 en MeOH); las fracciones básicas se recogieron para obtener el Intermedio 21 (340 mg, 1,16 mmol, 86% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 292,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 22: 4-cloro-7-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]quinolina
A una solución agitada del Intermedio 21 (164 mg, 0,56 mmol) en MeOH (3 mL), a 0 °C y bajo N2, se añadieron posteriormente ácido acético (0,32 mL, 5,62 mmol) y acetaldehído (0,38 mL, 6,74 mmol). Tras 5 min, se añadió cianoborohidruro sódico (174 mg, 2,81 mmol) en porciones, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y, a continuación, el residuo se tomó con DCM y solución concentrada de NaHCOs. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 4%) para obtener el intermedio 22 (74 mg, 0,23 mmol, 41% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 320,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 23: 4-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 17 a partir de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (300 mg, 1,67 mmol) y 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (265 mg, 1,84 mmol) para obtener el compuesto del título (200 mg, 0,65 mmol, rendimiento del 39%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 306,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 24: 4-{2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 24 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 17 a partir de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (250 mg, 1,39 mmol) y 4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato deterc-butilo(383 mg, 1,67 mmol) para obtener el compuesto del título (320 mg, 0,82 mmol, 59% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 391,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 25: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino } quinoNn-7-N)oxi]terc-but//} piperidin-1-carboxilato de etilo
El intermedio 25 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 13 a partir de 4-{2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}piperidin-1 -carboxilato deterc-butilo(intermedio 24, 273 mg, 0,70 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3, 120 mg, 0,54 mmol) para obtener el compuesto del título (130 mg, 0,22 mmol, rendimiento del 42%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 578,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 26: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(piperidin-4-il)etoxi]quinolin-4-amina El intermedio 26 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperidin-1 -carboxilato deterc-butilo(intermedio 25, 130 mg, 0,22 mmol) para obtener el compuesto del título (106 mg, 0,22 mmol, 98% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 478,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 27: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-metoxiquinolin-4-amina
El intermedio 27 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 13 a partir de 4-cloro-7-metoxiquinoleína (484 mg, 2,5 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3, 480 mg, 2,08 mmol) para obtener el compuesto del título (350 mg, 0,92 mmol, 44% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 381,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 28: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol
Se añadió HBr 48% en agua (4 mL, 0,78 mmol) al intermedio 27 (300 mg, 0,78 mmol). Se cerró el vial y la mezcla se calentó a 120 °C durante 6 horas. Tras enfriar, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se trató con agua, el sólido se filtró y se secó al vacío para obtener el Intermedio 28 (300 mg, 0,82 mmol, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 367,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 29: N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida
Una mezcla de 4-bromo-2-piridinamina (1,0 g, 5,78 mmol) y TEA (2,42 mL, 17,34 mmol) en DCM seco (30 mL) se agitó bajo nitrógeno a 0 °C, y a continuación se añadió gota a gota cloruro de 3-cloropropanoilo (807 mg, 6,36 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y la solución orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se evaporó para dar un aceite rojo que se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 25% EtOAc) para proporcionar el Intermedio 29 (990 mg, 4,36 mmol, 75% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 228,9 (Procedimiento 1)
Intermedio 30: 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazina-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 29 (150 mg, 0,66 mmol) se disolvió en THF (5 mL), se añadió ésterterc-butílico deácido 1-piperazinocarboxílico (2701 mg, 1,45 mmol) y la solución de reacción se agitó a 65 °C durante 16 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a EtOAc) para obtener el Intermedio 30 (125 mg, 0,30 mmol, 46% de rendimiento) como espuma.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 415,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 31: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l]et¡l}p¡peraz¡n-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 30 (126 mg, 0,30 mmol), Cs2CO3 (200 mg, 0,61 mmol), Xantphos (21 mg, 0,04 mmol) y el intermedio 3 (68 mg, 0,30 mmol) se mezclaron en 1,4-Dioxano (4 mL) y se desgasificaron 5 min con N2, después se añadió Pd(OAc)2 (3,44 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 12 horas. Los sólidos se filtraron, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% HCOOH a 50% MeCN 0,1% HCOOH) para obtener el Intermedio 31 (70 mg, 0,13 mmol, 41% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 556,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 32: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida
El intermedio 32 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir del intermedio 29 (150 mg, 0,66 mmol) y 1-metilpiperazina (330 mg, 3,30 mmol) para obtener el compuesto del título (220 mg, 0,67 mmol, rendimiento cuantitativo).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 327,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 33: 4-cloro-6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazina
Se mezclaron 4,6-dicloro-3-metilpiridazina (630 mg, 3,87 mmol), ácido (5-cloro-2-fluorofenil) borónico (674 mg, 3,87 mmol), Cs2CO3 (3,17 g, 9,66 mmol) y dppf (110 mg, 0,190 mmol) en 1,4-Dioxano (15 mL) / Agua (5 mL). La mezcla se desgasificó con N2 durante 5 min antes de añadir Pd(OAc)2 (44 mg, 0,190 mmol), la mezcla oscura resultante se calentó a 60 °C durante 1 h. Se añadieron EtOAc y agua, el producto se extrajo con EtOAc varias veces, las fases orgánicas se recogieron, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 15% EtOAc) para obtener el Intermedio 33 (665 mg, 2,59 mmol, 67% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 257,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 34: N-(4-nitropiridin-2-il)prop-2-enamida
A una solución enfriada con hielo de 4-nitropiridin-2-amina (300 mg, 2,16 mmol) en DCM seco (12 mL), se añadieron TEA (0,9 mL, 6,47 mmol) y cloruro de 2-propenoilo (293 mg, 3,23 mmol). La solución se convirtió en una suspensión naranja que se agitó a 0 ° C durante 30 min. Se añadió agua, se separaron las fases y la fase orgánica se secó y evaporó al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a EtOAc al 50%) para proporcionar el Intermedio 34 (150 mg, 0,78 mmol, 36% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 194,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 35: 3-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(4-nitropiridin-2-il)propanamida
El intermedio 35 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir del intermedio 34 (150 mg, 0,78 mmol) y 1-metilpiperazina (172 mg, 1,71 mmol) para obtener el compuesto del título (220 mg, 0,75 mmol, 97% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 294,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 36; N-(4-aminopiridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida
A una mezcla del intermedio 35 (220 mg, 0,75 mmol) y formiato amónico (236 mg, 3,75 mmol) en etanol (9 mL), se añadió Pd/C al 10% (40 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se suspendió en DCM y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se secó al vacío para obtener el Intermedio 36 (120 mg, 0,46 mmol, 61% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 264,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 37: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(morfolin-4-il)propanamida
El intermedio 37 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir del intermedio 29 (60 mg, 0,26 mmol) y morfolina (50 mg, 0,58 mmol) para obtener el compuesto del título (64 mg, 0,2 mmol, 77% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 314,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 38: 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(4-bromopiridin-2-il)propanamida
El intermedio 38 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir del intermedio 29 (300 mg, 1,1 mmol) y 1-acetilpiperazina (420 mg, 3,29 mmol) para obtener el compuesto del título (400 mg, 1,1 mmol, rendimiento cuantitativo).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 357,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 39: N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenM)piridazin-4-N]amino}piridin-2-M)-3-(4-metN-3-oxopiperazin-1-il)propanamida
El intermedio 39 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir del intermedio 29 (250 mg, 1 mmol) y 1-metilpiperazin-2-ona (252 mg, 2,2 mmol) para obtener el compuesto del título (330 mg, 0,97 mmol, 96% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 341,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 40: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[metil(oxetan-3-il)amino] propanamida
El intermedio 40 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir del intermedio 29 (150 mg, 0,66 mmol) y N-metil-3-aminooxetano (173 mg, 1,98 mmol) para obtener el compuesto del título (205 mg, 0,65 mmol, 99% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 314,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 41: N-(4-bromopiridin-2-il)-4-clorobutanamida
El intermedio 41 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 29 a partir de 4-bromo-2-piridinamina (150 mg, 0,87 mmol) y cloruro de 4-clorobutirilo (0,11 mL, 0,95 mmol) para obtener el compuesto del título (183 mg, 0,66 mmol, 76% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 279,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 42: N-(4-bromopiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)butanamida
Una mezcla del intermedio 41 (183 mg, 0,65 mmol), morfolina (0,19 mL, 2,22 mmol), TEA(0,16 mL, 1,13 mmol) y NaI (cantidad cat.) en tolueno seco (10 mL) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad, después el material crudo se particionó entre EtOAc y salmuera, y la fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó para obtener el intermedio 42 (100 mg, 0,30 mmol, 47% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 328,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 43: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)propanamida
A una solución del intermedio 29 (140 mg, 0,62 mmol) en THF (7 mL)/DMF (0,80 mL) se añadió hidróxido sódico (210 mg, 5,25 mmol) a RT seguido de 4-metil-2-piperazinona (196 mg, 1,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. La capa orgánica se secó y evaporó al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a EtOAc al 70%) para obtener el Intermedio 43 (96 mg, 0,28 mmol, 71% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 342,9 (Procedimiento 1)
Intermedio 44: N-(4-bromopiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Se disolvió 4-bromo-2-piridinamina (500 mg, 2,89 mmol) en DCM (15 mL) y piridina (0,7 mL, 8,67 mmol), se agitó la mezcla a 0 °C bajo atmósfera de N2 , y después se añadió gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,31 mL, 3,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió agua y se separaron las dos fases, la orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a EtOAc al 30%) para obtener el Intermedio 44 (220 mg, 0,91 mmol, rendimiento del 32%) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 241,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 45: N-(4-bromopiridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida
El intermedio 45 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 7 a partir de 4-bromo-2-piridinamina (150 mg, 0,87 mmol) y ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico para obtener el compuesto del título (118 mg, 0,40 mmol, 46% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 300,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 46: N-(4-nitropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución enfriada con hielo de 2-amino-4-nitropiridina (0,26 mL, 2,16 mmol) en piridina seca (2,5 mL), se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,29 mL, 3,23 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua, se separaron las fases y la fase orgánica se secó y evaporó al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a 40% EtOAc) para obtener el Intermedio 46 (125 mg, 0,60 mmol, 28% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 208,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 47; N-(4-aminopiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
A una mezcla de Intermedio 46 (125 mg, 0,60 mmol) y formiato de amonio (190 mg, 3,02 mmol) en Etanol (5 mL), se añadió Pd/C al 10 % (32 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se suspendió en DCM y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se secó al vacío para obtener el Intermedio 47 (57 mg, 0,32 mmol, 53% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 178,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 48: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)carbamato deterc-butiloDPPA(369 mg, 1.34 mmol) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de Intermedio 15 (300 mg, 0.74 mmol) y TEA(196 mg, 1.94 mmol) enterc-butanol(4mL) a RT bajo N2. La reacción se calentó a 95 °C durante 4 horas. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener el Intermedio 48 (60 mg, 0,13 mmol, 17% de rendimiento). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 466,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 49: N4-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] quinolin-4,7-diamina
Se añadió HCl 4 N en dioxano (1,0 mL, 32,91 mmol) a una solución agitada del Intermedio 48 (60 mg, 0,13 mmol) en MeOH a temperatura ambiente. Transcurridas 3 horas, se eliminaron los disolventes al vacío. El residuo se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se trató con NH4OHy se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó al vacío para obtener el intermedio 49 (35 mg, 0,1 mmol, 74% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 366,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 50: 5-{[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-iliden)metil] amino }pirid ina-2-carbonitrilo Una mezcla de 5-amino-2-piridinecarbonitrilo (10 g, 83,95 mmol), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (12,1 g, 83,95 mmol) y ortoformato de trietilo (80,0 mL, 480,97 mmol) se agitó a reflujo (145 °C, temperatura externa) durante 5 horas. La mezcla se dejó alcanzar RT y se filtró. El sólido se lavó con EtOH y se secó al vacío para obtener el Intermedio 50 (16,32 g, 60 mmol, 71% de rendimiento) como sólido amarillo oscuro que se utilizó como tal.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 274,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 51: 8-oxo-5,8-dihidro-1,5-naftiridina-2-carbonitrilo
En un matraz equipado con refrigerante, al Dowtherm A (90,0 mL, 14,35 mmol) a 220 °C bajo agitación y atmósfera de N2 , se añadió el Intermedio 50 (4 g, 14,35 mmol) por porciones, después la mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Se dejó que la mezcla alcanzara RT, después se añadió Et2O (80 mL) y se filtró la mezcla así obtenida. El sólido se lavó con MeOH y se filtró. El sólido se desechó, la solución se concentró al vacío y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener el intermedio 51 (331 mg, 1,93 mmol, rendimiento del 13%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 172,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 52: 8-bromo-1,5-naftiridina-2-carbonitrilo
A una disolución agitada del intermedio 51 (425 mg, 2,46 mmol) en DMF (4,52 mL), a 0 °C y bajo N2, se añadió gota a gota tribromofosfina (0,3 mL, 3,21 mmol), después se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente MeOH (2 mL) seguido de NaOH 1 N acuoso. A continuación, el pH de la mezcla se situó en ~ 8-9 añadiendo una solución concentrada de NaHCO3. La mezcla se concentró al vacío para eliminar el MeOH y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 60% EtOAc) para obtener el Intermedio 52 (415 mg, 1,77 mmol, 72% de rendimiento) como sólido blanco. LC-MS (ESI):m/z (M+1): 236,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 53: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-1,7-naftiridina-6-carbonitrilo
En un vial adecuado, a una mezcla de Intermedio 3 (340 mg, 1,54 mmol), Intermedio 52 (407 mg, 1,74 mmol), Xantphos (142 mg, 0,24 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.18 mmol) yterc-butóxido sódico(309mg, 3,2 mmol), se añadió 1,4-Dioxano (8,8 mL), se selló el vial y se sometió a ciclo MW a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró, se trituró con MeOH y se filtró, el sólido se desechó; la solución metanólica se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 12%) para obtener el Intermedio 53 (203 mg, 0,54 mmol, 35% de rendimiento) como sólido amarillo. LC-MS (ESI):m/z (M+1): 377,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 54: ácido 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-1,7-naftiridina-6-carboxílico A una solución del Intermedio 53 (375 mg, 1 mmol) en MeOH (8 mL), a RT, se añadió NaOH acuoso 1 N (8 mL, 8 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se tomó con agua y se añadió HCl acuoso 6 N hasta pH ~2-3. La mezcla se filtró. El sólido se secó al vacío. Este material se lavó con DCM, la mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío para obtener el Intermedio 54 (278 mg, 0,70 mmol, 71% de rendimiento) como sólido amarillo pálido que se utilizó como tal.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 396,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 55: 4-bromoquinolin-6-carboxilato de metilo
El ácido 4-bromoquinolin-6-carboxílico (150 mg, 0,60 mmol) se suspendió en MeOH (5 mL) y THF (5 mL), después se enfrió con baño de hielo y se añadió gota a gota solución 2 M de (trimetilsilil)diazometano en Et2O (2 mL, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se eliminaron los volátiles al vacío para obtener el intermedio 55 (170 mg, 0,64 mmol, rendimiento cuantitativo) que se utilizó como tal.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 268,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 56: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-6-carboxilato de metilo
El intermedio 56 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir del intermedio 55 (171 mg, 0,64 mmol) y el intermedio 3 (120 mg, 0,54 mmol) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 0,22 mmol, 41% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 409,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 57: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-6-carboxilato de litio
El intermedio 57 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 6 a partir del intermedio 56 (50 mg, 0,12 mmol) para obtener el compuesto del título (50 mg, 0,12 mmol, rendimiento cuantitativo).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 395,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 58: N-[3-({2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}amino)propil]-N-metilcarbamato detercbutilo
El intermedio 58 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir del intermedio 29 (300 mg, 1,32 mmol) y 3-(N-Boc-N-metilamino)propilamina (622 mg, 3,3 mmol) para obtener el compuesto del título (420 mg, 1,0 mmol, 77% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 417,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 59: N-[3-({2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}[(ferc-butox/)carbonil]amino)propil]-N-metilcarbamato deterc-butilo
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (137 mg, 0,63 mmol) a una solución del intermedio 58 (200 mg, 0,48 mmol) y TEA(0,1 mL, 0,72 mmol) en DCM (5 mL). Se agitó a RT durante 4 h, después se eliminaron los volátiles al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 45% EtOAc) para obtener el intermedio 59 (210 mg, 0,41 mmol, 85% de rendimiento) como espuma blanca. LC-MS (ESI):m/z (M+1): 517,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 60: N-(3-1[(terc-butox/)carbonil](12-[(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil})amino}propil)-N-metilcarbamatode terc-butilo
El intermedio 60 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir del intermedio 59 (209 mg, 0,41 mmol) y el intermedio 3 (85 mg, 0,37 mmol) para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 0,11 mmol, 29% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 659,4 (Procedimiento 1)
Intermedio__________ 61 N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-{[3-(metilamino)propil]amino}propanamida
El intermedio 61 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 21 a partir de N-(3-{[(terc-butoxi)carbonil]({2-[(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino } piridin-2-il)carbamoil]etil})amino}propil)-N-metilcarbamato deterc-butilo(intermedio 60, 70 mg, 0,1 mmol).1 mmol) para obtener el compuesto del título (60 mg, rendimiento asumido cuantitativo).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 458,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 62: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanamida
El intermedio 62 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,88 mmol) y 1-metilsulfonilpiperazina (289 mg, 1,76 mmol) para obtener el compuesto del título (190 mg, 0,49 mmol, 55% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 393,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 63: 6-[2-fluoro-5-(propan-2-il)fenil]piridazin-4-amina
Una mezcla de 6-cloropiridazin-4-amina (200 mg, 1,54 mmol), Pd(dppf)Ch DCM (109 mg, 0,15 mmol) y ácido (2-fluoro-5-isopropilfenil)borónico (421 mg, 2.32 mmol) en MeCN (8 mL) y agua (3 mL) se desgasificó con N2 durante 2 minutos, después se añadió KF (228 mg, 3,86 mmol) y la mezcla se irradió con MW (110 °C, 3 h). Tras enfriar, la mezcla se trató con agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (100% EtOAc) para obtener el intermedio 63 (290 mg, 1,25 mmol, 81% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 232 (Procedimiento 1)
Intermedio 64: 6-(5-cloro-2-fluorofenM)-N-[2-(4-metNpiperazin-1-carbonN)-1-{[2-(trimetNsilN)etoxi]metM}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piridazin-4-amina
El intermedio 64 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 11 a partir del intermedio 10 (70 mg, 0,13 mmol) y 1-metilpiperazina (16 mg, 0,16 mmol) para obtener el compuesto del título (46 mg, 0,08 mmol, 57% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 596,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 66: 2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona
En un matraz adecuado, se añadió 1-metilpiperazina (2,9 mL, 26,15 mmol) a una mezcla de éster etílico de ácido 2-hidroxiacético (3,09 mL, 32,66 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL). La mezcla se dejó alcanzar RT y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 4%) para obtener el Intermedio 66 (642 mg, 4,06 mmol, rendimiento del 12%) como un aceite espeso incoloro.
1H RMN (400 MHz,cloroformo-d)8 ppm 4,16 (s, 2 H), 3,66 - 3,75 (m, 2 H), 3,25 - 3,34 (m, 2 H), 2,41 (q, J=5,06 Hz, 4 H), 2,32 (s, 3 H).
Intermedio 67: 2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]-1-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona
El intermedio 67 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 20 a partir de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (300 mg, 1,67 mmol) y el intermedio 66 (396 mg, 2,5 mmol) para obtener el compuesto del título (402 mg, 1,26 mmol, rendimiento del 75%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 320,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 68: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
El intermedio 68 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 11 a partir del intermedio 10 (70 mg, 0,13 mmol) y N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (24 mg, 0,15 mmol) para obtener el compuesto del título (60 mg, 0,09 mmol, rendimiento del 72%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 653,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 69: 4-cloro-7-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi}quinolina
En un vial, a una solución del Intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol) en THF (2 mL), a RT, se añadió DIPEA(0,18 mL, 1,03 mmol) seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,07 mL, 0,52 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante toda la noche a 50 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió con MeOH y se cargó en SCX lavando con MeOH y eluyendo con 1 N NH3 en MeOH. Las fracciones básicas se recogieron y evaporaron para obtener el Intermedio 69 (83 mg, 0,22 mmol, 65% de rendimiento) como sólido blanquecino que se utilizó como tal.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 374,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 70: N-{2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}-N-metilcarbamato deterc-butilo
El intermedio 70 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 20 a partir de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (300 mg, 1,67 mmol) y 1,1 -dimetiletil (2-hidroxietil)metilcarbamato (450 mg, 2,57 mmol) para obtener el compuesto del título (653 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 337,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 71: {2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}(metil)amina
El intermedio 71 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir del intermedio 70 (653 mg, 1,93 mmol) para obtener el compuesto del título (365 mg, 1,54 mmol, 79% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 237,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 72: N-{2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}-N-metiloxetan-3-amina
El intermedio 72 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 22 a partir del intermedio 71 (180 mg, 0,76 mmol) y 3-oxetanona (165 mg, 2,29 mmol) para obtener el compuesto del título (168 mg, 0,57 mmol, rendimiento del 75%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 293,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 73: N-(3-acetamidopropil)carbamato deterc-butilo
Se añadieron TEA (0,96 mL, 6,89 mmol) y éster acetil del ácido acético (0,59 mL, 6,31 mmol) a una solución de A/-(3-aminoprop¡l)carbamatode terc-butilo(1,0 g, 5,74 mmol) en DCM (28,7 mL). La mezcla se agitó durante 1 h, después se eliminaron los volátiles al vacío, el residuo se repartió entre EtOAc y s.s. de NH4Cl, se separaron las fases, la orgánica se lavó con s.s. de NaHCO3, después se evaporó para obtener N-(3-acetamidopropil)carbamatode terc-butilo(1,1 g, 5,09 mmol, 89% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz,cloroformo-d)8 ppm 6,24 (s. br., 1 H), 4,91 (s. br., 1 H), 3,30 (q, J=6,31 Hz, 2 H), 3,13 -3,24 (m, 2 H), 2,01 (s, 3 H), 1,63 (quin,J=6,22Hz, 2 H), 1,43 - 1,46 (s, 9 H).
Intermedio 74: C loruro de N-(3-azanioilpropil)acetamida
Se añadió gota a gota HCl 4 N en 1,4-Dioxano (11,44 mL, 45,77 mmol) a una solución enfriada con hielo del Intermedio 73 (1,1 g, 5,09 mmol) en 1,4-Dioxano (8 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, después se eliminaron los volátiles al vacío para obtener el intermedio 74 (990 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
1H RMN (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 7,87 - 8,14 (m, 4 H), 3,09 (q, J=6,60 Hz, 2 H), 2,71 - 2,84 (m, 2 H), 1,82 (s, 3 H), 1,63- 1,73 (m, 2 H).
Intermedio 75: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[(3-acetamidopropil)amino]propanamida
El intermedio 75 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir del intermedio 29 (250 mg, 1,10 mmol) y el intermedio 74 (168 mg, 1,10 mmol) para obtener el compuesto del título (150 mg, 0,44 mmol, rendimiento del 40%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 345,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 76: N-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-N-(3-acetamidopropil)carbamato deterc-butiloEl intermedio 76 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 59 a partir del intermedio 75 (150 mg, 0,44 mmol) para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,23 mmol, rendimiento del 52%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 444,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 77: N-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenN)piridazin-4-N]amino}piridin-2-N)carbamoN]etM}-N-(3-acetamidopropil)carbamato deterc-butilo
El intermedio 77 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir del intermedio 76 (130 mg, 0,29 mmol) y el intermedio 3 (65 mg, 0,29 mmol) para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 0,10 mmol, 35% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 588,2 (Procedimiento 1)
Intermedio__________ 78: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[(3-acetamidopropil)amino]propanamida
El intermedio 78 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir del intermedio 77 (60 mg, 0,1 mmol) para obtener el compuesto del título (40 mg, 0,08 mmol, 80% de rendimiento). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 486,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 79: N-(3-metanosulfonamidopropil)carbamato deterc-butilo
Se disolvió W-(3-aminopropil)carbamato deterc-butilo(1,0 g, 5,74 mmol) en THF (20 mL) y se enfrió con baño de hielo, se añadió TEA(1,6 mL, 11,48 mmol) seguido de la adicción gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,58 mL, 7,46 mmol). Se observó un precipitado. La mezcla se dejó alcanzar RT y se agitó durante 2 h, se añadieron agua y EtOAc, se separaron las fases, la orgánica se lavó con s.s. de NH4Cl, después con s.s. de NaHCO3, se secó y se evaporó para obtener el Intermedio 79 (1,1 g, 4,36 mmol, 76% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz,cloroformo-d)6 ppm 5,31 (s. br., 1 H), 4,74 (s. br., 1 H), 3,28 (q, J=6,38 Hz, 2 H), 3,15 -3,22 (m, 2 H), 2,94-2,99 (m, 3 H), 1,73 (quin, J=6,11 Hz, 2 H), 1,41 -1,49 (m, 9 H).
Intermedio 80: C loruro de N-(3-azanioilpropil)metanosulfonamida
El intermedio 80 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 74 a partir del intermedio 79 (1,1 g, 4,36 mmol) para obtener el compuesto del título (910 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
1H RMN (400 MHz,DMSO-de)6 ppm 8.07 (br. s., 3 H), 7.16 (t, J=6.05 Hz, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H), 1.77 (quin, J=7.21 Hz, 2 H)
Intermedio 81: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[(3-metanosulfonamidopropil)amino]propanamida
El intermedio 81 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir del intermedio 29 (250 mg, 1,10 mmol) y el intermedio 80 (312 mg, 1,65 mmol) para obtener el compuesto del título (400 mg, 1,05 mmol, rendimiento del 95%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 381,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 82: N-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-N-(3-metanosulfonamidopropil)carbamato deterc-butilo
El intermedio 82 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 59 a partir del intermedio 81 (400 mg, 1,05 mmol) para obtener el compuesto del título (310 mg, 0,65 mmol, rendimiento del 61%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 481,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 83: N-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-N-(3-metanosulfonamidopropil)carbamato deterc-butilo
El intermedio 83 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir del intermedio 82 (260 mg, 0,54 mmol) y el intermedio 3 (110 mg, 0,49 mmol) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 0,21 mmol, 42% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 622,2 (Procedimiento 1)
Intermedio__________ 84: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[(3-metanosulfonamidopropil)amino]propanamida
El intermedio 84 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir del intermedio 83 (130 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (80 mg, 0,15 mmol, 73% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 522,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 85: 4-bromo-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]piridin-2-amina
Se añadió K2CO3 (707 mg, 5,11 mmol) a una mezcla de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (0,44 mL, 2,56 mmol) y 4-bromo-2-fluoropiridina (300 mg, 1,7 mmol) en DMSO (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 90 °C. Al día siguiente se dejó que la mezcla alcanzara RT, se filtraron los sólidos y se desecharon, el material crudo se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1 % NH4OHa90% MeCN) para obtener el Intermedio 85 (320 mg, 1,02 mmol, rendimiento del 60%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 315,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 86: N-(4-bromopiridin-2-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]carbamato deterc-butiloSe añadió gota a gota una solución 1 N de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1,23 mL, 1,23 mmol) a una solución enfriada con hielo del intermedio 85 (320 mg, 1,02 mmol) en THF (6 mL) bajo N2. Tras 10 min de agitación a la misma temperatura, se añadió dicarbonatodedi-terc-butilo(268 mg, 1,23 mmol) y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La conversión no fue completa, por lo que se añadió más disolución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF (1,23 mL) seguida de dicarbonatodedi-terc-butilo(267 mg) después de 5 min. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente de que la conversión no fuera completa, se añadió más disolución 1 N de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (2,46 mL) seguida de dicarbonatodedi-terc-butilo(540 mg) después de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron agua y EtOAc, se extrajo el producto con EtOAc (3 veces), se recogieron las capas orgánicas, se secaron y se evaporaron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a MeOH al 5% en EtOAc) para aflorar el Intermedio 86 (210 mg, 0,51 mmol, rendimiento del 50%).
Intermedio 87: N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenM)piridazin-4-N]amino}piridin-2-M)-N-[3-(4-metNpiperazin-1-il)propil]carbamato deterc-butilo
El intermedio 87 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 13 a partir del intermedio 86 (203 mg, 0,49 mmol) y el intermedio 3 (10 mg, 0,45 mmol) para obtener el compuesto del título (58 mg, 0,10 mmol, 23% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 556,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 88: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propanamida
El intermedio 88 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir del intermedio 29 (300 mg, 1,1 mmol) y 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (200 mg, 1,19 mmol) para obtener el compuesto del título (220 mg, 0,56 mmol, 63%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 397,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 89: 2-(trimetilsilil)carbamato de etilo
Se añadió 1,1-carbonildiimidazol (9,9 g, 60,9 mmol) a una suspensión agitada de 2-(trimetilsilil)etanol (6,0 g, 50,7 mmol) en tolueno seco (50 mL). La reacción se agitó a RT durante 5 h, antes de añadir solución de hidróxido amónico (28% NH4OH en agua, 10 mL). Esta mezcla se agitó enérgicamente durante toda la noche. Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con salmuera, se filtró a través de un separador de fases y se concentró al vacío. El residuo se tomó con EtOAc y se lavó con salmuera (5x), después se filtró y se evaporó para obtener el Intermedio 89 (7,5 g, 46,5 mmol, 92% de rendimiento) como aceite incoloro, que solidifica al enfriarse.
1H RMN (400 MHz,cloroformo-d)8 ppm 4,52 (s. br., 2 H), 4,10 - 4,22 (m, 2 H), 0,93 - 1,07 (m, 2 H), 0,05 (s, 9 H).
Intermedio 90: 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina
Procedimiento A
Etapa 1: se añadió 4,6-didoro-3-metilpiridazina (400 mg, 2,45 mmol) a una solución agitada de solución de hidróxido de amonio (28% NH4OH en agua, 3 mL) en 1,4-dioxano (3 mL) a RT Se cerró el vial y la reacción se calentó a 90 °C durante 40 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (EtOAc) para obtener 6-cloro-3-metilpiridazin-4-amina (210 mg).
Etapa 2: Una mezcla de PdCh(PPh3)2 DCM (50 mg, 0,07 mmo), KF (115 mg, 1,95 mmol) (5-cloro-2-fluorofenil) ácido borónico (170 mg, 0.97 mmol) en MeCN (8 mL) y H2O (2 mL) se desgasificó con N2 durante 2 minutos, después se añadió 6-cloro-3-metilpiridazin-4-amina (110 mg, 0,77 mmol) y la mezcla se irradió con MW (110 °C, 1 h 15 min). Tras enfriarse, la mezcla se trató con agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (100 mg, 0,42 mmol, 55% de rendimiento).
Procedimiento B
En un vial adecuado, se mezclaron 4-cloro-6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazina (Intermedio 33, 500 mg, 1,94 mmol), 2-trimetilsililetil carbamato (Intermedio 89, 361 mg, 2,24 mmol), Xantphos (171 mg, 0,30 mmol) y K3PO4 (837 mg, 3,89 mmol).30 mmol) y K3PO4 (837 mg, 3,89 mmol) se mezclaron en 1,4-Dioxano (15 mL), se burbujeó N2 durante 2 min antes de añadir Pd2(dba)3 (184 mg, 0,20 mmol), a continuación se selló el vial y se irradió con MW a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a 15% EtOAc) para obtener el producto intermedio Teoc (400 mg) que se mezcló con CsF (297 mg, 1,94 mmol) en DMF (5 mL), y se calentó a 45 °C durante la noche. Se dejó alcanzar RT y se cargó en el cartucho SCX (20g) lavando con MeOH y eluyendo con 1 N NH3 en MeOH. Las fracciones básicas se recogieron y evaporaron, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener el Intermedio 90 (170 mg, 0,71 mmol, 37% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 228,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 91: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenM)-3-metNpiridazin-4-N]amino}-1-{[2-(trimetNsilN)etoxi]metM}-1H-p irro lo [2,3-b] piridina-2-carboxilato de metilo
El intermedio 91 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 9 a partir del intermedio 5 (284 mg, 0,83 mmol) y el intermedio 90 (210 mg, 0,75 mmol) para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,18 mmol, rendimiento del 25%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 542,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 92: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenM)-3-metNpiridazin-4-N]amino}-1-{[2-(trimetNsilN)etoxi]metM}-1H-p irro lo [2,3-b] piridina-2-carboxilato de litio
El intermedio 92 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 10 a partir del intermedio 91 (100 mg, 0,18 mmol) para obtener el compuesto del título (90 mg, 0,17 mmol, 94% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 528,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 93: 4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1-{[2-(trimetilsilyl)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-2-
El intermedio 93 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 11 a partir del intermedio 92 (45 mg, 0,08 mmol) y 1-(2-aminoetil)-4-metilpiperazina (16 mg, 0,11 mmol) para obtener el compuesto del título (40 mg, 0,06 mmol, 73% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 653,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 94: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}-N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
El intermedio 94 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 11 a partir del intermedio 92 (45 mg, 0,08 mmol) y N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (17 mg, 0,11 mmol) para obtener el compuesto del título (60 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 667,4 (Procedimiento 1)
PRODUCTOS INTERMEDIOS PARA COMPUESTOS COMPARATIVOS
Intermedio 95: N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-(4-cloropirim idin-2-il)carbamato deterc-butilo
Una mezcla de 4-doro-2-pirimidinamina (200 mg, 1,54 mmol) con DMAP (38 mg, 0,31 mmol), TEA (0,04 mL, 0,31 mmol) y di-terc-butil dicarbonato (674 mg, 3,09 mmol) en DCM (8 mL) se agitó a RT durante 3 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 20% EtOAc) para obtener el Intermedio 95 (500 mg, 1,52 mmol, 98% de rendimiento) como cera blanca.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 330,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 96: N-[(terc-butoxi)carbonN]-N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenM)piridazin-4-N]amino}pirimidin-2-il)carbamato deterc-butilo
El intermedio 96 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir del intermedio 95 (113 mg, 0,34 mmol) y el intermedio 3 (70 mg, 0,31 mmol) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 18%) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 517,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 97: 2-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se suspendió 2-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridina (200 mg, 1,3 mmol) en THF (8 mL) bajo N2 y se añadió DIPEA (0,68 mL, 3,91 mmol) seguido de 2-(clorometoxi)etil-trimetilsilano (0,3 mL, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. Después se dejó alcanzar RT, se añadieron agua y EtOAc, se extrajo el producto varias veces con EtOAc, se recogieron las fases orgánicas, se secaron y se evaporaron. El material crudo por cromatografía instantánea sobre cartucho de sílice Biotage (de cHex a 100% EtOAc) para proporcionar el Intermedio 97 (180 mg, 0,63 mmol 49 % de rendimiento) como aceite.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 284. 2 (Procedimiento 1)
1H RMN (400 MHz,cloroformo-d)8 ppm 8,40 (dd,J=4,8,1,3 Hz, 1 H), 7,99 (dd,J=8,0,1,4 Hz, 1 H), 7,29 (d,J=5,0Hz, 1 H), 5,71 (s, 2 H), 3,61 - 3,72 (m, 2 H), 0,91 - 1,00 (m, 2 H), -0,05 (s, 9 H).
Intermedio 98: 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-im idazo[4,5-b]piridin-2-il)piridazin-4-amina
El intermedio 98 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir del intermedio 97 (113 mg, 0,40 mmol) y el intermedio 3 (70 mg, 0,31 mmol) para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 0,07 mmol, 24% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 471,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 99: N-{4-[(6-cloropiridazin-4-il)amino]piridin-2-il}carbamato deterc-butilo
Una mezcla de 6-cloropiridazin-4-amina (600 mg, 4,63 mmol), 4-bromopiridin-2-ilcarbamato deterc-butilo(1,52 g, 5,56 mmol) yterc-butóxido desodio (0.94 g, 9,73 mmol) en 1,4-dioxano seco (16 mL) se desgasificó con N2 durante 2 minutos, después se añadieron Xantphos (400 mg, 0,69 mmol) y Pd2(dba)3 (0,42 mg, 0,46 mmol). La mezcla resultante se irradió MW a 105 °C durante 1 h. La conversión fue completa, por lo que la mezcla se suspendió en MeOH y se filtró un sólido insoluble. La solución se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener el Intermedio 99 (256 mg, 0,8 mmol, 17% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 322,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 100: 3-{5-[(2-{[fterc-butox/)carbonil]am ino}piridin-4-il)am ino]piridazin-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo
Se añadió K2CO3 (77 mg, 0,56 mmol) a una mezcla agitada de Intermedio 99 (70 mg, 0,21 mmol), Pd(PPh3)4 (32,3 mg, 0,030 mmol) y ácido (2-fluoro-3-metoxicarbonilfenil)borónico (83 mg, 0,42 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 mL)/H2O (0,500 mL). La mezcla se desgasificó con N2. Se cerró el vial y se calentó a 90 °C durante 3 horas. Tras enfriar, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se trató con H2Oyse extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener el Intermedio 100 (25 mg, 0,06 mmol, 20% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 440,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 101: 4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol bromhidrato
Se añadió HBr48% en agua (10,1 mL, 89,29 mmol) a N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-metoxiquinolin-4-amina (Intermedio 27, 850 mg, 2,23 mmol). Se cerró el vial y se agitó la mezcla a 120 °C durante 48 horas. Tras enfriar, la solución acuosa se evaporó hasta sequedad completa, después el residuo se suspendió en DCM/MeOH y el sólido blanco se recogió por filtración para obtener una primera cosecha. El licor madre se evaporó, el residuo se trituró con DCM y se filtró de nuevo, para obtener un segundo cultivo que se mezcló con el primero para obtener el hidrobromuro de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (785 mg, 1,75 mmol, y= 79%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 367,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 102: N-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]carbamato de etilo
Se añadió cloroformato de etilo (470 mg, 4,33 mmol) gota a gota a una solución agitada de 2-(1-metilpiperidin-4-il)etan-1-amina (560 mg, 3,94 mmol) y TEA (0,6 mL, 4,33 mmol) en THF seco (10 mL) a 0 °C bajo N2. Después de 20 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y la fase orgánica se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 2 %) para obtener N-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]carbamato de etilo (450 mg, 2,1 mmol, y= 53 %)
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 215,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 103: metil[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]amina
Una solución de N-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]carbamato de etilo (Intermedio 102, 440 mg, 2,05 mmol) en THF seco (10 mL) se añadió gota a gota a una solución agitada de LiAlH42 M en THF (2,57 mL, 5,13 mmol) a RT bajo N2. La reacción se agitó a reflujo durante 3 h. Se dejó que la mezcla alcanzara RT, y después se enfrió a 0-5 °C antes de añadir 0,2 ml de agua en THF, seguidos de 0,3 ml de NaOH al 15% y 0,2 ml de agua en THF. La mezcla se calentó a RT y se agitó durante 30 min. A continuación, se filtró sobre una almohadilla de celite® . El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener metil[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]amina (300 mg, 1,92 mmol, y= 93%) que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 157,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 104: N-[3-(metanosulfoniloxi)propil]-N-metilcarbamato deterc-butilo
El intermedio 104 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 79 a partir de (3-hidroxipropil)(metil)carbamato deterc-butilo (1g, 6,28 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,32 g, 4,94 mmol, y= 93%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 268,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 105: N-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}-N-metilcarbamato deterc-butilo
En un vial, a una solución de N-[3-(metanosulfoniloxi)propil]-N-metilcarbamatode terc-butilo(Intermedio 104, 650 mg, 2,43 mmol) en MeCN (5 mL), se añadió 3-amino-1-propanol (0,93 mL, 12,16 mmol), se selló el vial y se agitó a 70 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y la solución orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3, agua, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener N-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}-N-metilcarbamato deterc-butilo(487 mg, 1,98 mmol, y= 81%) como aceite espeso incoloro que se utilizó como tal.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 247,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 106: N-(3-{[fterc-butox/)carbonil](metil)amino}propil)-N-(3-hidroxipropM)carbamato detercbutilo
El intermedio 106 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 59 a partir de N-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propil}-N-metilcarbamatode terc-butilo(intermedio 105, 485 mg, 1,97 mmol) para obtener el compuesto del título (780 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 347,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 107: N-(3-bromopropil)-N-(3-{[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}propil)carbamato detercbutilo
A una disolución agitada de N-(3-{[(?erc-6ufox/)carboml](met¡l)am¡no}prop¡l)-N-(3-h¡drox¡prop¡l)carbamato deterc-butilo("Intermedio 106, 380 mg, 11 mmol) y PPh3 (433 mg, 1,65 mmol) en DCM (15 mL), se añadió una solución deCBr4 (546 mg, 1,65 mmol) en DCM (3 mL) por partes a 0 ° C y bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 30% EtOAc) para obtener N-(3-bromopropil)-N-(3-{[('terc-butox/')carbonil](metil)amino}propil)carbamatode terc-butilo(196 mg, 0,48 mmol, rendimiento del 44%) como aceite espeso incoloro.
1H RMN (400 MHz,cloroformo-d)8 ppm 3,38 - 3,48 (m, 2 H), 3,34 (t, J=6,93 Hz, 2 H), 3,22 (d, J=7,04 Hz, 4 H), 2,87 (s, 3 H), 2 ,06-2,20 (m, 2 H), 1,71 -1,85 (m, 2 H), 1,43- 1,54 (m, 18 H).
Intermedio_______ 108: N-(3-{[(terc-butox/)carbonM]({3-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenN)piridazin-4-N] amino}quinolin-7-il)oxi]propil})am ino}propil)-N-metilcarbamato deterc-butilo
En un vial, a una mezcla de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 28, 320 mg, 0,87 mmol) y K2CO3 (274 mg, 1.98 mmol) en DMF (8 mL), a RT, se añadió N-(3-bromopropil)-N-(3-{[(tercbutox/')carbonil](metil)amino}propil)carbamatode terc-butilo(Intermedio 107, 321 mg, 0,78 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se diluyó de nuevo con EtOAc, se lavó dos veces con agua, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a 3% de MeOH) para obtener N-(3-{[(tercbutox/)carbonil]({3-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]aminoquinolin-7-il)oxi]propil1)amino}propil)-N-metilcarbamato deterc-butilo(149 mg, 0,21 mmol, y= 27%) como espuma de color amarillo pálido.21 mmol, y= 27%) como espuma de color amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 695,3 (Procedimiento 1)
Intermedio__________________ 109: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(3-{[3-(metilam ino)propil]amino}propoxi)quinolin-4-amina
El intermedio 109 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 21 a partir de N-^-{[(terc-butox^carbonilK^-^-^-^-cloro^-fluorofeni^piridazin^-i^am ino} quinolin-7-il)oxi]propil})amino}propil)-N-metilcarbamato deterc-butilo(intermedio 108, 149 mg, 0,21 mmol).21 mmol) para producir el compuesto del título (121 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 495,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 110: 5-(2-hidroxietil)-octahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de cisterc-butilo
En un vial, a una mezcla de cis-2-boc-hexahidropirrol[3,4-c]pirrol (250 mg, 1,18 mmol) y K2CO3 (162,76 mg, 1,18 mmol) en MeCN (3,5 mL), se añadió 2-bromoetanol (0,08 mL, 1,18 mmol) a RT, se selló el vial y se agitó a 80 °C durante la noche.
La mezcla de reacción se filtró lavando con EtOAC. La solución se evaporó al vacío para obtener 5-(2-hidroxietil)-octahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de cisterc-butilo(320 mg, recuperación supuestamente cuantitativa) utilizado como tal.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 256,8 (Procedimiento 1)
Intermedio 111:5-{2-[(4-cloroqu¡nol¡n-7-¡l)ox¡]et¡l}-octah¡drop¡rrol[3.4-c]p¡rrol-2-carbox¡lato de cistercbutilo
El intermedio 111 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 17 a partir de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (150 mg, 0,83 mmol) y 5-(2-hidroxietil)-octahidropirrol-2-carboxilatode cis-tercbutilo(intermedio 110, 320 mg, 1,18 mmol) para obtener el compuesto del título (700 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 418,2 (Procedimiento 1)
Intermedio______ 112: 5-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-il)oxi]etil}-octahidropirrol[3.4-c]pirrol-2-carboxilato de cisterc-butilo
En un vial MW adecuado, a una mezcla de 5-{2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}-octahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de cisterc-butilo("Intermedio 111, 560 mg, 0.54 mmol), 6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 3, 120 mg, 0,54 mmol), Cs2CO3 (356 mg, 1,09 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) y Pd2(dba)3 (54 mg, 0,06 mmol), se añadió 1,4-Dioxano (4 mL). El vial se cerró herméticamente y se sometió a un ciclo de MW a 130 °C durante 50 min. Los sólidos se filtraron lavándolos con EtOAc, el filtrado se evaporó al vacío y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0.1 % NH4OH a 70% MeCN) para obtener 5-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}-octahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de cisterc-butilo (90 mg, 0,15 mmol, 28% de rendimiento). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 605,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 113: cis N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(2-{octahidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il}etoxi)quinolin-4-amina
El intermedio 113 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de 5-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il]etil}-octahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de cisterc-butilo(intermedio 112, 90 mg, 0,15 mmol).15 mmol) para producir el compuesto del título (45 mg, 0,09 mmol, y= 60%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 505,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 114: 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)quinolina
En un vial, a una mezcla de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (200 mg, 1,11 mmol) y K2CO3 (308 mg, 2,23 mmol) en DMF (3,5 mL), se añadió 1-bromo-2-cloroetano (0,37 mL, 4,45 mmol) a RT El vial se cerró herméticamente y se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)quinolina (229 mg, 0,95 mmol, y= 85%) como sólido amarillo pálido que se utilizó como tal.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 242,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 115: N-[3-({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}amino)propil]carbamato deterc-butilo
En un vial, a una solución de 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)quinolina (Intermedio 114, 183 mg, 0,76 mmol) en 1,2-dimetoxietano (8 mL), se añadió ésterterc-butílico deácido N-(3-aminopropil)carbámico (1,32 g, 7,58 mmol) seguido de NaI (114 mg, 0,76 mmol), se selló el vial y se agitó a 85 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a EtOAc al 70%). Las fracciones oportunas se purificaron de nuevo mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 15%) para obtener N-[3-({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}amino)propil]carbamatode terc-butilo (222mg, 0,58 mmol, 77% de rendimiento) como aceite naranja claro.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 380,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 116: (3-aminopropil)({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil})amina
El intermedio 116 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 21 a partir de N-[3-({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}amino)propil]carbamatode terc-butilo(intermedio 115, 222 mg, 0,58 mmol) para obtener el compuesto del título (132 mg, 0,47 mmol, 81% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 280,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 117: N-(3-{[(ferc-butox/)carbonil]({2-[(4-cloroquinoNn-7-il)oxi]etil})amino}propil)carbamato deterc-butilo
El intermedio 117 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 59 a partir de (3-aminopropil)({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil})amina (intermedio 116, 133 mg, 0,48 mmol) para obtener el compuesto del título (255 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 480,2 (Procedimiento 1)
Intermedio_______ 118: N-(3-{[(terc-butox/)carbonil]({2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] am ino}quinolin-7-il)oxi]etil})am ino}propil)carbamato deterc-butilo
El intermedio 118 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 112 a partir de N-(3-{[(terc-butox/')carbonil]({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil})amino}propil)carbamatode terc-butilo("intermedio 117, 50 mg, 0,10 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3, 28 mg, 0,12 mmol).10 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 3, 28 mg, 0,12 mmol), para producir el compuesto del título (24 mg, 0,04 mmol, y= 34%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 667,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 119: 7-{2-[(3-aminopropil)amino]etoxi}-N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] quinolin-4-amina
El intermedio 119 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de N-(3-{[(terc-butox/')carbonil]({2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil})amino}propil)carbamato deterc-butilo(intermedio 118, 24 mg, 0,04 mmol) para obtener el compuesto del título (21 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 467,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 120: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(1,3-diazinan-1-il)etoxi]quinolin-4-amina En un vial, a una solución de 7-{2-[(3-aminopropil)amino]etoxi}-N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]quinolin-4-amina (Intermediarte 119, 21 mg, 0,04 mmol) en MeOH (0,8 mL), se añadió formaldehído al 37% p/p en agua (0,02 mL, 0,22 mmol) a RT El vial se selló y se agitó a 50 °C durante 1,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(1,3-diazinan-1-il)etoxi]quinolin-4-amina (22 mg, recuperación supuestamente cuantitativa) como aceite espeso amarillo que se utilizó como tal.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 479,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 121: 1-{2-[(terc-butild/fen//s////)oxi]etil}piperazina
Se añadió gota a gota una disolución deterc-but/l-doro-d/fen/ls/lano(2,53g, 9,22 mmol) en DCM (10 mL) a una disolución agitada de 2-(1-piperazinil)etanol (1,0 g, 7,68 mmol), piridina (0,93 mL, 11,52 mmol) y DMAP (93,8 mg, 0,77 mmol) en DCM (20 mL) a 5 °C. La reacción se calentó a RT durante 10 horas y se agitó durante 10 horas. La reacción se calentó a RT y se agitó durante 10 horas. La mezcla se lavó con agua, se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 fileteado y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener 1-{2-[(tert-but ld fen ls l l)oxi]etil(piperazina (2,2 g, 5,97 mmol, y= 77%)
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 368,7 (Procedimiento 1)
Intermedio_____ 122: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il4-{2-[(terc-but//d/fen//s////)oxi]etil}piperazin-1-carboxilato de
1-{2-[(terc-butMfen/7s/7/7)oxi]etil}piperazina (Intermedio 121, 413 mg, 1,12 mmol) en THF (5,47 mL) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de trifosgeno (334,8 mg, 1,13 mmol) en MTBE (5,47 mL) a 0 °C bajo N2. Después de 1 h se evaporaron los disolventes. El sólido se trató con MTBE y se filtró. El sólido recuperado se añadió rápidamente a una mezcla de bromhidrato de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 200 mg, 0,45 mmol) y K2CO3 (317 mg, 2,29 mmol) en DMF seca (4,1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 fileteado y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 5% MeOH/0,5% H2O) para obtener 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-{2-[(terc-but/7d/'fen/7s/7/7)oxi]et¡l}p¡peraz¡n-1-carbox¡lato (120 mg, 0,16 mmol, y= 35%)
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 761,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 123: N-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}carbamato deterc-but//o
El intermedio 123 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 69 a partir de N-(3-aminopropil)carbamatode terc-but/lo(500 mg, 2,87 mmol) para obtener el compuesto del título (840 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 257,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 124: N-{3-[N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamido]propil}carbamato deterc-but//o
El intermedio 124 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 73 a partir de N-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil} carbamatode terc-butilo("intermedio 123, 2,87 mmol) para obtener el compuesto del título (810 mg, 2,71 mmol, y= 94%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 299,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 125: (3-aminopropil)(2,2,2-trifluoroetil)amina d ih idrocloruro
Se añadió TFA (0,83 mL, 10,86 mmol) a una solución de N-{3-[N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamido]propil}carbamatode terc-butilo(Intermedio 124, 450 mg, 1,5 mmol) en DCM (4 mL) y se agitó a RT durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío para obtener un sólido pegajoso. El residuo se disolvió con EtOH (5 mL), se añadió HCl 6 N (3,0 mL, 18,02 mmol), y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 36 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se secó para obtener dihidrocloruro de (3-aminopropil)(2,2,2-trifluoroetil)amina (230 mg, 1 mmol, y= 67%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 157,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 123: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-({3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)propanamida El intermedio 126 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 228 mg, 1 mmol), dihidrocloruro de (3-aminopropil)(2,2,2-trifluoroetil)amina (intermedio 125, 230 mg, 1 mmol) y TEA(0,7 mL, 5 mmol) para obtener el compuesto del título (230 mg, 0,6 mmol, rendimiento del 60%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 383,1 (Procedimiento 1)
Intermedio______123: N-{2-[(4-bromopiridin-2-N)carbamoN]etM}-N-(3-{[(terc-butox/)carbonN](2,2,2-trifluoroetil)am ino}propil)carbam ato deterc-butilo
El intermedio 127 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 59 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-({3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)propanamida (intermedio 126, 200 mg, 0,52 mmol) para obtener el compuesto del título (150 mg, 0,26 mmol, rendimiento del 50%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 585,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 128: N-(3-{[(terc-butox/)carbonN](2,2,2-trifluoroetN)amino}propM)-N-{2-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino} piridin-2-il)carbamoil] etilo }carbamato deterc-butilo
El intermedio 128 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir de N-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-N-(3-{[(terc-butoxi)carbonil](2,2,2-trifluoroetil)amino}propil)carbamato deterc-butilo(intermedio 127, 150 mg, 0,26 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3).26 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 3, 58 mg, 0,26 mmol) para obtener el compuesto del título (55 mg, 0,08 mmol, 29% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 726,2 (Procedimiento 1)
Intermedio______ 129: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-({3-[(2,2,2-trifluoroetil)am ino]propil}am ino)propanam ida
El intermedio 129 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 21 a partir de N-(3-{[(terc-butoxi)carbonil](2,2,2-trifluoroetil)amino}propil)-N-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}carbamato deterc-butilo(intermedio 128, 55 mg, 0.08 mmol) para obtener el compuesto del título (40 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 526,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 130: 7-(2-bromoetoxi)-4-cloroquinolina
El intermedio 130 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 114 a partir de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (200 mg, 1,11 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,59 mL, 6,85 mmol) para obtener el compuesto del título (158 mg, 0,55, y= 50%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 288,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 131: N-[3-({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}amino)propil]-N-metilcarbamato deterc-butiloEn un vial, a una suspensión de 7-(2-bromoetoxi)-4-cloroquinolina (Intermedio 130, 136 mg, 0,47 mmol), y K2CO3 (138 mg, 1 mmol) en MeCN (4 mL), se añadió N-(3-aminopropil)-n-metilcarbámicotert-butilésterdeácido (449 mg, 2,38 mmol), se selló el vial y se agitó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN y se filtró. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a 4% de MeOH) para obtener N-[3-({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}amino)propil]-N-metilcarbamato deterc-butilo(152 mg, 0,39 mmol, y= 81%) como aceite incoloro.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 394,2 (Procedimiento 1)
Intermedio_____132: N-(3-{[(terc-butoxi)carbonil]({2-[(4-cloroquinoMn-7-N)oxi]etil})amino}propM)-N-metilcarbamato deterc-butilo
A una solución agitada de N-[3-({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}amino)propil]-N-metilcarbamatode terc-butilo(Intermedio 131, 152 mg, 0,38 mmol) en DCM (2 mL), se añadió una solución de dicarbonatodedi-terc-butilo(103 mg, 0,47 mmol) en DCM (1 mL) por partes a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se dejó reposar toda la noche. La mezcla se diluyó con DCM, la solución se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a EtOAc al 50 %) para obtener N-(3-{[(tercbutoxi)carbonil]({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil})amino}propil)-N-metilcarbamato de terc-butilo (180 mg, 0,36 mmol, y= 95 %).36 mmol, y= 95 %) como aceite espeso incoloro.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 495,7 (Procedimiento 1)
Intermedio_______ 133: N-(3-{[(terc-butox/)carbonM]({2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino}quinolin-7-il)oxi]etil})amino}propil)-N-metilcarbamato deterc-butilo
El intermedio 133 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 112 a partir de N-(3-{[(terc-butoxi)carbonil]({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil})amino}propil)-N-metilcarbamato deterc-butilo(intermedio 132, 150 mg, 0,30 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3, 82 mg, 0,37 mmol).30 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 3, 82 mg, 0,37 mmol), para obtener el compuesto del título (89 mg, 0,13 mmol, y= 43%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 681,5 (Procedimiento 1)
Intermedio__________________ 134: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(2-{[3-(metilamino)propil]amino}etoxi)quinolin-4-amina
El intermedio 134 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de N-(3-{[(terc-butoxi)carbonil]({2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fiuorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil})amino}propil)-N-metilcarbamato deterc-butilo(intermedio 133, 89 mg, 0,13 mmol) para obtener el compuesto del título (62 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 481,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 135: 4-{2-[(4-metilbencenosulfonil)oxi]etil}piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
A una solución enfriada con hielo de ésterterc-butílico delácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperidinocarboxílico (1 g, 4,36 mmol) en DCM (10,9 mL), se añadieron posteriormente TEA (1,22 mL, 8,72 mmol) y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (1,08 mL, 5,67 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 40% EtOAc) para obtener 4-{2-[(4-metilbencenosulfonil)oxi] etil} piperidin-1-carboxilato deterc-butilo(1,60 g, 4,19 mmol, y= 96%) como aceite incoloro.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 384,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 136: 4-(2-{1-[fterc-butox/)carbonil]piperidin-4-il}etil)piperazin-1-carboxilato de bencilo
Se disolvió una mezcla de 4-{2-[(4-metilbencenosulfonil)oxi]etil}piperidin-1-carboxilato deterc-butilo(Intermedio 135, 1,16 g, 2,72 mmol) y piperazina-1-carboxilato de bencilo (500 mg, 2,27 mmol) en MeCN seco (22,7 mL), se añadió TEA(3,16 mL, 22,7 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 10 %) para obtener bencilo 4-(2-{1-[(terc-butox/)carbonon¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l}et¡l)p¡peraz¡na-1-carboxilato (580 mg, 1,34 mmol, y= 59%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 432,3 (Proced¡m¡ento 1)
Intermedio 137: 4-[2-(piperidin-4-il)etil]piperazina-1-carboxilato de bencilo
El ¡ntermed¡o 137 se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para la síntes¡s del ¡ntermed¡o 21 a part¡r de 4-(2-{1-[(terc-butox/)carbon¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l}et¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (¡ntermed¡o 136, 289 mg, 0,67 mmol) para obtener el compuesto del título (130 mg, 0,39 mmol, y= 59%).
1H RMN (400 MHz,cloroformo-d)8 ppm 7,29 - 7,45 (m, 5 H), 5,14 (s, 2 H), 3,47 - 3,56 (m, 4 H), 3,02 - 3,20 (m, 2 H), 2.63 (td,J=12,27,2,53 Hz, 2 H), 2,30-2,50 (m, 6 H), 1,64-1,77 (m, 2 H), 1,33- 1,60 (m, 3 H), 1,10-1,32 (m, 2 H)
Intermedio 138: 4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-1-carboxilato de bencilo
El ¡ntermed¡o 138 se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento usado para la síntes¡s del ¡ntermed¡o 22 a part¡r de 4-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de benc¡lo (¡ntermed¡o 137, 250 mg, 0,75 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,41 mL, 9,65 mmol) para obtener el compuesto del título (258 mg, 0,75 mmol, recuperac¡ón supuestamente cuant¡tat¡va).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,28-7,51 (m, 3H), 5,14-8,10 (m, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 7,58-2,91 (m, 1H), 2,30-7,58 (m, 3H), 2,25-7,03 (m, 2H), 1,80-1,96 (m, 1H), 1,63-1,70 (m, 2H), 1,38-1,47 (m, 6H), 1,20-1,33 (m, 3H).
Intermedio 139: 1-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina
Se añad¡ó form¡ato de amon¡o (282,9 mg, 4,49 mmol) a una mezcla ag¡tada de 4-[2-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de benc¡lo (Intermed¡o 138, 310 mg, 0,90 mmol) y Pd 5% sobre carbono (191 mg, 0,09 mmol) en ¡sopropanol (10 mL) a RT bajo N2. La reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 1 h. Tras enfr¡ar, la mezcla se f¡ltró sobre cel¡te® y el d¡solvente orgán¡co se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se trató con agua y se añad¡ó NaHCO3 hasta pH 8. El agua se evaporó. El res¡duo se trató con DCM/MeOH y el sól¡do se desechó, los d¡solventes orgán¡cos se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da para obtener 1-[2-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]p¡peraz¡na (170 mg, 0,80 mmol, y= 90%) que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,71-8,25 (m, 3H), 2,62-2,70 (m, 1H), 2,22-7,79 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 1H), 2,11-7,58 (m, 3H), 1,78-7,03 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 1H), 1,27-1,37 (m, 2H), 1,15-2,25 (m, 1H), 1,04-1,14 (m, 3H).
Intermedio 140: N-(4-bromopiridin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)butanamida
Una soluc¡ón de N-(4-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-clorobutanam¡da (Intermed¡o 41, 100 mg, 0,35 mmol), TEA(0,15 mL, 1,05 mmol) y 1-met¡lp¡peraz¡na (0,38 mL, 3,49 mmol) en THF (5,5 mL) se ag¡tó a 70 °C durante 24 horas. Los volát¡les se el¡m¡naron al vacío y el mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía ¡nstantánea ¡nversa en cartucho B¡otage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a 50% MeCN) para obtener N-(4-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)butanam¡da (100 mg, 0,29 mmol, y= 84 %) como ace¡te amar¡llo pál¡do.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 343,1 (Proced¡m¡ento 1)
Intermedio 141: N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino } quinolin-7-il)oxi] etil } piperazin-1-il)etil]carbamato deterc-butilo
Una mezcla de 2-(Boc-am¡no)bromuro de et¡lo (54 mg, 0,24 mmol), N-[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l]-7-[2-(p¡peraz¡n-1-¡l)etox¡]qu¡nol¡n-4-am¡na (Ejemplo 9, 110 mg, 0,23 mmol) y K2CO3 (48 mg, 0,34 mmol) en DMF seco (3 mL) se ag¡tó a 55 °C durante 24 horas. La mezcla se trató con soluc¡ón saturada de NH4Cly se d¡luyó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se f¡ltraron. El d¡solvente se evaporó para obtener un ace¡te naranja que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea en cartucho de síl¡ce B¡otage (de DCM a MeOH al 2%) para obtener N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l]am¡no}qu¡nol¡n-7-¡l)ox¡]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l]carbamato detercbut/lo("100 mg, 0,16 mmol, y= 70%) como ace¡te rojo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 622,9 (Proced¡m¡ento 1)
Intermedio 123: 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
Se añadieron 1-metilpiperazina (163 mg, 1,63 mmol) y una cantidad catalítica de Nal a una solución agitada deK2CO3 (346 mg, 2,5 mmol) y 4-{2-[(4-metilbencenosulfonil)oxi]etil}piperidin-1-carboxilato deterc-butilo("Intermedio 135, 480 mg, 1,25 mmol) en MeCN seco (16 mL) a RT La reacción se agitó a 70 °C durante 10 horas. Tras enfriar, la mezcla se vertió en agua fría y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 5%) para obtener 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo(290 mg, 0,93 mmol, y= 74 %).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 312,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 143: 1-metil-4-[2-(piperidin-4-il)etil]piperazina
El intermedio 143 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 49 a partir de 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1 -carboxilato deterc-butilo(intermedio 142, 290 mg, 0,93 mmol) para obtener el compuesto del título (190 mg, 0,9 mmol, y= 96%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 212,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 144: 4-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 17 a partir de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína (250 mg, 1,39 mmol) y ésterterc-butílico delácido 4-hidroxi-1-piperidinocarboxílico (308 mg, 1,53 mmol) para obtener el compuesto del título (430 mg, 1,19 mmol, y= 85%). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 363,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 145: 4-[(4-[[6-(5-cloro-2-fluorofenN)piridazin-4-N]amino}quinoNn-7-N)oxi]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 145 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 9 a partir de 4-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]piperidin-1 -carboxilatode terc-butilo(intermedio 144, 316 mg, 0,67 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3, 150 mg, 0,67 mmol) para obtener el compuesto del título (230 mg, 0,67 mmol). 42 mmol, 62% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 550,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 146: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(piperidin-4-iloxi)quinolin-4-amina
El intermedio 146 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 49 a partir de 4-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo(intermedio 145, 230 mg, 0,42 mmol) para obtener el compuesto del título (129 mg, 0,29 mmol, y= 69%). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 450,2 (Procedimiento 1)
Intermedio________ 147: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 147 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 31 a partir de 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-carboxilato deterc-butilo(intermedio 30, 96 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (90 mg, 0,21 mmol). 16 mmol, 75% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 5760,3 (Procedimiento 1)
Intermedio______ 148: N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-il)etil]carbamato deterc-butilo
Una solución de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(piperazin-1-il)propanamida (ejemplo 74, 54 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,57 mL) se trató con N-(2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (77 mg, 0,34 mmol) y TEA (0,09 mmol).11 mmol) en DMF (0,57 mL) se trató con N-(2-bromoetil)carbamatode terc-butilo(77 mg, 0,34 mmol) y TEA (0,09 mL, 0,69 mmol) a RT La mezcla se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3), se filtró con un separador de fases y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice Biotage NH (de DCM a MeOH al 2%) y luego mediante cromatografía instantánea sobre sílice Biotage (de EtOAc a MeOH al 50%) para obtener tert-2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2il)carbamoil]etil}piperazin-1-il)etil]carbamato de 2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil)etilo (49 mg, 0.08 mmol, 69%de rendimiento) como sólido blanquecino.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 613,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 149: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[3-etoxi-3-(hidroximetil)azetidin-1-il]propanamida
El intermedio 149 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 233 mg, 1,03 mmol), clorhidrato de (3-etoxiazetidin-3-il)metanol (206 mg, 1,23 mmol) y TEA (0,29 mL, 2,05 mmol) para obtener el compuesto del título (325 mg, 0,91 mmol, 88% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 358,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 150: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]-7-metoxiquinolin-4-amina
El intermedio 150 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 13 a partir de 4-cloro-7-metoxiquinoleína (139 mg, 0,72 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 150 mg, 0,6 mmol) para obtener el compuesto del título (170 mg, 0,43 mmol, rendimiento del 72%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 395,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 151: hidrobromuro de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol El intermedio 151 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 101 a partir de N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]-7-metoxiquinolin-4-amina (intermedio 150, 140 mg, 0,35 mmol) para obtener el compuesto del título (170 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 381,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 152: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(2-metanosulfonil)piperazin-1-il]propanamida
El intermedio 152 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,88 mmol), dihidrocloruro de 1-(2-metanosulfonil)piperazina (350 mg, 1,5 mmol) y TEA (0,49 mL, 4 mmol) para obtener el compuesto del título (316 mg, 0,65 mmol, 86% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 421,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 153: N-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-tricloroacetamida
Una solución de 4-bromo-2-piridinamina (780 mg, 4,51 mmol) y TEA (0,69 mL, 4,96 mmol) en THF (23,1 mL) se trató con cloruro de 2,2,2-tricloroacetílico (0,48 mL, 4,28 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y después a RT durante 4 horas. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y después a RT durante 4 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se apagó cuidadosamente con agua y después con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice Biotage NH (de cHex a EtOAc al 100%) para obtener N-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-tricloroacetamida (1,10 g, 3,45 mmol, 77% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 318,8 (Procedimiento 1)
Intermedio 154: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxamida
Se agitó a 100 °C durante 2,5 h una mezcla de N-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-tricloroacetamida (intermedio 153, 200 mg, 0,63 mmol), dihidrocloruro de 2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano disponible comercialmente (147 mg, 0,69 mmol) en DMSO (4,2 mL) y Na2CO3 (233 mg, 2,2 mmol). La mezcla se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice Biotage NH (de DCM a MeOH al 5%) para obtener N-(4-bromopiridin-2-il)-2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxamida (90 mg, 0,265 mmol, rendimiento del 42%) como aceite incoloro.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 341,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 155: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamato detercbutilo
El intermedio 155 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 31 a partir de 4-bromopiridin-2-ilcarbamatode terc-butilo(125 mg, 0,46 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 100 mg, 0,42 mmol) para obtener el compuesto del título (89 mg, 0,21 mmol, rendimiento del 50%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 430,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 156: N4-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] piridina-2,4-diamina
El intermedio 156 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamatode terc-butilo(intermedio 155, 89 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (42 mg, 0,13 mmol, y= 62%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 330,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 157: 3-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino } quinolin-7-il)oxi] etil } piperazin-1-il)pentanedioato de 1,5-dimetilo
En un vial, a una solución de N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(piperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina (Ejemplo 9, 150 mg, 0.31 mmol) en MeOH (1,8 mL), se añadió (E)-pent-2-enedioato de dimetilo (0,32 mL, 2,26 mmol), se selló el vial y se agitó toda la noche a 70 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 2%) para obtener 3-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)pentanodioato de 1,5-dimetilo (85 mg, 0,13 mmol, y= 42%) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 637,8 (Procedimiento 1)
Intermedio 158: 4-cloro-6-metoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolina
El intermedio 158 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 20 a partir de 4-cloro-6-metoxiquinolin-7-ol (500 mg, 2,39 mmol) y 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (447 mg, 3,1 mmol) para proporcionar el compuesto del título (198 mg, 0,58 mmol, rendimiento del 25%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 336,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 159: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida
A una solución de 4-bromo-2-piridinamina (500 mg, 2,89 mmol) y TEA (1,21 mL, 8,67 mmol) en DCM seco (14,45 mL) a 0 °C se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (0,25 mL, 3,18 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 3 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y con salmuera. La fase orgánica se filtró a través de un separador de fases y se evaporó al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a EtOAc al 10%) para obtener N-(4-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (470 mg, 1,88 mmol, y= 65%) como sólido blanquecino.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 249,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 160: 4-{[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 160 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 17 a partir de 4-cloro-6-metoxiquinolin-7-ol (150 mg, 0,83 mmol) y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo(198 mg, 0,92 mmol) para obtener el compuesto del título (280 mg, 0,74 mmol, 89% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 377,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 161: 4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 161 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 9 a partir de 4-{[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilatode terc-butilo(intermedio 161, 241 mg, 0,64 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3, 130 mg, 0,58 mmol) para obtener el compuesto del título (310 mg, 0,55 mmol, 95% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 564,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 162: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[(piperidin-4-il)metoxi] quinolin-4-amina El intermedio 162 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de 4-{(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino} quinolin-7-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato deterc-butilo("intermedio 161, 282 mg, 0,42 mmol) para obtener el compuesto del título (190 mg, 0,41 mmol. y= 96%). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 464,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 163: N-[2-({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}amino)etil]-N-metilcarbamato deterc-butiloEl intermedio 163 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 131 a partir de 7-(2-bromoetoxi)-4-cloroquinolina (intermedio 130, 100 mg, 0,35 mmol) y ésterterc-butílico deácido N-(2-aminoetil)-N-metil carbámico (305 mg, 1,75 mmol) para obtener el compuesto del título (140 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 380,2 (Procedimiento 1)
Intermedio______ 164: N-(2-{[(terc-butox/)carbonN]({2-[(4-cloroqmnoMn-7-N)oxi]etN})amino}etM)-N-metilcarbamato deterc-butilo
El intermedio 164 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 132 a partir de N-[2-({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil}amino)etil]-N-metilcarbamatode terc-butilo(intermedio 163, 140 mg, 0,37 mmol) para obtener el compuesto del título (18 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 681,5 (Procedimiento 1)
Intermedio_______ 165: N-(2-{[(terc-butox/)carbonM]({2-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenN)piridazin-4-N] amino}quinolin-7-il)oxi]etil})amino}etil)-N-metilcarbamato deterc-butilo
El intermedio 165 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 112 a partir de N-(2-{[(terc-butoxi)carbonil]({2-[(4-cloroquinolin-7-il)oxi]etil})amino}etil)-N-metilcarbamato deterc-butilo(intermedio 164, 176 mg, 0,31 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3, 67 mg, 0,30 mmol).31 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 3, 67 mg, 0,30 mmol), para obtener el compuesto del título (135 mg, 0,20 mmol, y= 68%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 667,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 166: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(2-{[2-(metilamino)etil]amino}etoxi)quinolin-4-amina
El intermedio 166 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de N-(2-([(terc-butoxi)carbonil]({2-[(4-([6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino} quinolin-7-il)oxi]etil})amino})-N-metilcarbamato deterc-butilo(intermedio 165, 135 mg, 0,20 mmol) para obtener el compuesto del título (100 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 467,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 167: 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazina-1,2-dicarboxilato de1-terc-butiloEl intermedio 167 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 150 mg, 0,65 mmol),yl-terc-butil2-metil piperazina-1,2-dicarboxilato (288 mg, 1,18 mmol) para obtener el compuesto del título (248 mg, 0,53 mmol, 80% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 471,1 (Procedimiento 1)
Intermedio________ 168: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino)piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazina-1,2-dicarboxilato de1-terc-butilo
El intermedio 168 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 31 a partir de 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazina-1,2-dicarboxilatodel-terc-butilo(intermedio 167, 109 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (110 mg, 0,23 mmol). 17 mmol, 83% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 628,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 169: N-[2-({2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}amino)etil]-N-metilcarbamato deterc-butiloEl intermedio 169 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 150 mg, 0,66 mmol), y ácido N-(2-aminoetil)-n-metil carbámico tert-butiléster (288 mg, 1,65 mmol) para obtener el compuesto del título (240 mg, 0,6 mmol, 90% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 403,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 170: N-[2-({2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}[(terc-butox/)carbonil]amino)etil]-N-metilcarbamato de terc-but/lo
El intermedio 170 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 59 a partir de N-[2-({2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}amino)etil]-N-metilcarbamatode terc-butilo("intermedio 169, 240 mg, 0,60 mmol) para obtener el compuesto del título (238 mg, 0,47 mmol, y= 79%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 503,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 171: N-(2-{[(terc-butox/)carbonil]({2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluoro fenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino} piridin-2-il)carbamoil]etil})amino}etil)-N-metilcarbamato de terc-but/lo
El intermedio 171 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 31 a partir de N-[2-({2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}[(terc-butoxi)carbonil]amino)etil]-N-metilcarbamatode terc-butilo(intermedio 170, 130 mg, 0,26 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 56 mg, 0,24 mmol).26 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 56 mg, 0,24 mmol) para producir el compuesto del título (114 mg, 0. 17 mmol, 73% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 658,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 172: 3-metil 4-metilpiperazina-1,3-dicarboxilato de1-terc-butilo
El intermedio 172 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 22 a partir de metil-4-boc-piperazina-2-carboxilato (150 mg, 0,61 mmol) y formaldehído 37% p/p en agua (0,23 mL, 3,07 mmol) para obtener el compuesto del título (124 mg, 0,48 mmol, y=78%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 293,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 173: clorhidrato de 1-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo
Una disolución de 3-metil 4-metilpiperazina-1,3-dicarboxilato de1-terc-butilo(Intermedio 172 (124 mg, 0,48 mmol) en disolución de HCl, 4 M en dioxano (1,2 mL, 4,8 mmol) y MeOH (1,2 mL) se agitó a TA durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío para obtener clorhidrato de 1-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo (intermedio 173, 160 mg, 0,82 mmol, recuperación supuestamente cuantitativa) que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 159,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 174: 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo El intermedio 174 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 83 mg, 0,37 mmol), clorhidrato de 1-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo (intermedio 173, 0,47 mmol) y TEA (0,1 mL, 0,73 mmol) para obtener el compuesto del título (135 mg, 0,35 mmol, 96 % de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 383,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 175: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida
Se añadió N-(4-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (Intermedio 159, 200 mg, 0,79 mmol) a una solución agitada de 1-metil-1,4-diazepano (181 mg, 1,59 mmol) en DMF seco (3 mL) a RT Después de 3 horas, la mezcla se trató con H2Oyse extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida (180 mg, 0,55 mmol, 69 % de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 327,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 176: 4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazina-1-carboxilato deterc-butiloUna mezcla de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-doroacetamida (intermedio 159, 150 mg, 0,60 mmol), éster tercbutílico de ácido 1-piperazinocarboxílico (224 mg, 1,2 mmol) y K2CO3 (249 mg, 1,8 mmol) en DMF seco (6 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua y EtOAc, se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron varias veces con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó, el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a 45% EtOAc) para obtener 4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,38 mmol, y= 62%) como sólido pegajoso blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 399,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 177: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida
El intermedio 177 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de 4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 176, 140 mg, 0,35 mmol) para obtener el compuesto del título (104 mg, 0,35 mmol, y= 99%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 299,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 178: 2-(4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)acetato de metilo
A una solución de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida (Intemediate 177, 104 mg, 0,35 mmol) en DMF (3,5 mL), se añadió K2CO3 (96 mg, 0,700 mmol) seguido de la adición de éster metílico de ácido 2-bromoacético (0,04 mL, 0,38 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 1,5 h. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se filtraron a través de un separador de fases hidrófobo y el disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 15%). Las fracciones adecuadas se evaporaron a presión reducida para proporcionar 2-(4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)acetato de metilo (190 mg, recuperación supuestamente cuantitativa) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 371,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 179: (2E/Z)-4-[bencil({2-[(trifenilmetil)amino]etil})amino]but-2-enoato de etilo
A una solución de N-bencil-N'-tritiletano-1,2-diamina (1,4 g, 3,57 mmol) en MeCN (10 mL) se añadieron K2CO3 (0,99 g, 7,13 mmol), y (2E/Z)-4-bromo-2-butenoato de etilo (0,49 mL, 3,57 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 90 min. Se añadieron EtOAc y agua, el producto se extrajo con EtOAc (2x), las fases orgánicas se recogieron, se secaron y se evaporaron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 10% EtOAc) para obtener (E/Z)-4-[bencil-[2-(tritilamino)etil]amino]but-2-enoato de etilo (1,57 g, 3,11 mmol, y= 87%) como cera blanca.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 505,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 180: 2-(4-bencilpiperazin-2-il)acetato de metilo
Se añadió HCl 4M en dioxano (3,89 mL, 15,6 mmol) a una solución de (2E/Z)-4-[bencil({2-[(trifenilmetil)amino]etil})amino]but-2-enoato de etilo (Intermedio 179, 1,57 g, 3,11 mmol) en MeOH (6 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hr. Los volátiles se eliminaron al vacío, el material residual se cargó en SCX se lavó con MeOH y se eluyó con 1 N NH3 en MeOH. La evaporación de las fracciones básicas proporcionó 2-(4-bencilpiperazin-2-il)acetato de metilo (560 mg, 2,25 mmol, y= 72%) utilizado como tal en el paso siguiente. LC-MS (ESI):m/z (M+1): 248,7 (Procedimiento 1)
Intermedio 181: 4-bencil-2-(2-metoxi-2-oxo-etil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (591 mg, 2,71 mmol) a una solución de 2-(4-bencilpiperazin-2-il)acetato de metilo (Intermedio 180, 560 mg, 2,26 mmol) en DCM (6 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 15% EtOAc) para obtener 4-bencil-2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (410 mg, 1,2 mmol, y= 52%) como aceite incoloro.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 349,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 182: 2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo
Se burbujeó con N2 una solución de 4-bencil-2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 181, 410 mg, 1,18 mmol) en MeOH (8 mL), después se añadió Pd/C al 10% (118 mg, 1,18 mmol), la suspensión resultante se agitó durante la noche a RT bajo atmósfera de H2. Al día siguiente, el catalizador se filtró sobre una almohadilla de celite® , se aclaró con MeOH y el disolvente se secó al vacío para obtener 2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (280 mg, 1,08 mmol, y= 92%) como aceite incoloro. LC-MS (ESI):m/z (M+1): 259,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 183: 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 183 se preparó como se describe para el intermedio 30, a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,88 mmol) y 2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 182, 278 mg, 1,07 mmol) para obtener el compuesto del título (320 mg, 0,53 mmol, rendimiento del 75%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 487,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 184: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El intermedio 184 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir de 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 183, 157 mg, 0,32 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol).32 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol) para producir el compuesto del título (106 mg, 0. 16 mmol, 56% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 642,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 185: 2-(4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)acetato de metilo
El intermedio 185 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 183, 100 mg, 0,20 mmol) para obtener el compuesto del título (100 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 387,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 186: 2-(4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo El intermedio 186 se preparó como se describe para el intermedio 22, a partir de 2-(4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)acetato de metilo (intermedio 185, 100 mg, 0,20 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,03 mL, 0,39 mmol) para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,25 mmol, 97% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z (M+1): 399,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 187; 2-metil 4-metilpiperazina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo
El intermedio 187 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 22 a partir de 1-terc-butil 2-metil piperazina-1,2-dicarboxilato (200 mg, 0,82 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,31 mL, 4,09 mmol) para obtener el compuesto del título (173 mg, 0,7 mmol, 82% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 259,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 188; clorhidrato de 4-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo
El intermedio 188 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 173 a partir de 2-metil 4-metilpiperazina-1,2-dicarboxilatodel-terc-butilo("intermedio 187, 170 mg, 0,66 mmol) para obtener el compuesto del título (170 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 159,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 189: 1-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-4-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo El intermedio 189 se preparó como se describe para el intermedio 30, a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 110 mg, 0,48 mmol), clorhidrato de 4-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo (intermedio 188, 123 mg, 0,63 mmol) y TEA(0,14 mL, 0,97 mmol) para obtener el compuesto del título (82 mg, 0,21 mmol, 44% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 385,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 190: 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-3-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 190 se preparó como se describe para el intermedio 30, a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 110 mg, 0,48 mmol), éster metílico del ácido N-4-Boc-2-piperazinaacético disponible comercialmente (150 mg, 0,58 mmol) y TEA (0,07 mL, 0,48 mmol) para obtener el compuesto del título (180 mg, 0,37 mmol, 78% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 485,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 191: 2-(1-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)acetato de metilo
El intermedio 191 se preparó como se describe para el intermedio 173, a partir de 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-3-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilatode terc-butilo("intermedio 190, 180 mg, 0,37 mmol) para obtener el compuesto del título (133 mg, 0,34 mmol, 93% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 384,8 (Procedimiento 1)
Intermedio 192: 2-(1-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-4-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo El intermedio 192 se preparó como se describe para el intermedio 22, a partir de 2-(1-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)acetato de metilo (intermedio 191, 130 mg, 0,34 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,04 mL, 0,5 mmol) para obtener el compuesto del título (135 mg, 0,34 mmol, 99% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z (M+1): 399,6 (Procedimiento 1)
Intermedio 193: 4-{2-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenM)-3-metNpiridazin-4-N]amino}piridin-2-N)carbamoN]etM}-3- (2-metoxi-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El intermedio 193 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 31 a partir de 4- {2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-3-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilatode terc-butilo(intermedio 190, 101 mg, 0,21 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 45 mg, 0,19 mmol).21 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 45 mg, 0,19 mmol) para producir el compuesto del título (79 mg, 0. 12 mmol, 65% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 642,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 194: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-piperazin-1-ilpropanamida
El intermedio 194 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazina-1-carboxilato deterc-butilo(intermedio 30, 650 mg, 1,41 mmol) para obtener el compuesto del título (488 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 315,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 195: N-[2-(4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-il)etil]-N-metilcarbamato de terc-butilo
El intermedio 195 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 22 a partir de 1 N-(4-bromopiridin-2-il)-3-piperazin-1-ilpropanamida (intermedio 194, 150 mg, 0,48 mmol) y N-boc-(metilamino)acetaldehído (124 mg, 0,72 mmol) para obtener el compuesto del título (160 mg, 0,34 mmol, rendimiento del 71%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470,4 (Procedimiento 1)
Intermedio______196: N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-il)etil]-N-metilcarbamato deterc-butilo
El intermedio 196 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 31 a partir de N-[2-(4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-il)etil]-N-metilcarbamatode terc-butilo(intermedio 195, 129 mg, 0,27 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 60 mg, 0,25 mmol).27 mmol) y 6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 60 mg, 0,25 mmol) para obtener el compuesto del título (103 mg, 0,16 mmol, 66% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 627,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 197: N-[2-(4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil]-N-metilcarbamato de terc-butilo
El intermedio 197 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 22 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida (intermedio 177, 156 mg, 0,53 mmol) y N-Boc-(metilamino)acetaldehído (138 mg, 0,8 mmol) para obtener el compuesto del título (176 mg, 0,38 mmol, rendimiento del 72%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 456,7 (Procedimiento 1)
Intermedio______ 198: N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenM)-3-metNpiridazin-4-N]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il]etil]-N-metilcarbamato deterc-butilo
El intermedio 198 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 31 a partir de N-[2-(4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil]-N-metilcarbamatode terc-butilo("intermedio 197, 169 mg, 0,37 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 80 mg, 0,34 mmol).37 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 80 mg, 0,34 mmol) para obtener el compuesto del título (110 mg, 0,18 mmol, 53% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 627,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 199: N-[2-(4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil] carbamato de tercbutilo
El intermedio 199 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 22 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida (intermedio 177, 234 mg, 0,78 mmol) y N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (372 mg, 2,34 mmol) para obtener el compuesto del título (179 mg, 0,4 mmol, rendimiento del 52%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 442,3 (Procedimiento 1)
Intermedio______ 200: N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenM)-3-metNpiridazin-4-N]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil]carbamato deterc-butilo
El intermedio 200 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 31 a partir de N-[2-(4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil]carbamatode terc-butilo(intermedio 199, 174 mg, 0,39 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 85 mg, 0,36 mmol).39 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 85 mg, 0,36 mmol) para obtener el compuesto del título (65 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 30%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 599,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 201: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino }piridin-2-il)prop-2-enamida Se trató una solución de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (Ejemplo 16, 140 mg, 0,29 mmol) en MeOH (2,43 mL) y H2O (0,80 mL) conOxone® (195 mg, 0,64 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 60%) para obtener N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino }piridin-2-il)prop-2-enamida (21 mg, 0,05 mmol, 19% de rendimiento) como sólido blanquecino.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 384,7 (Procedimiento 1)
Intermedio 202: (1S,4S)-5-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 202 se preparó como se describe para el intermedio 30, a partir de N-(4-bromopiridin-2-il) prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,89 mmol).89 mmol), (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilatode terc-butilodisponible comercialmente (209 mg, 1,05 mmol) y TEA (0,12 mL, 0,99 mmol) para obtener el compuesto del título (380 mg, 0,89 mmol, rendimiento cuantitativo).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 425,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 203: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]propanamida El intermedio 203 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 173 a partir de terc-but/7(1S,4S)-5-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (intermedio 202, 380 mg, 0,89 mmol) para obtener el compuesto del título (260 mg, 0,80 mmol, y= 89%). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 325,3 (Procedimiento 1)
Intermedio_______204: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]propanamida
El intermedio 204 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 22 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]propanamida (intermedio 203, 260 mg, 0,80 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,30 mL, 4 mmol) para obtener el compuesto del título (215 mg, 0,63 mmol, y= 79%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 340,9 (Procedimiento 1)
Intermedio 205: 2-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino }quinolin-7 -il) 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxilato de8-terc-butilo
0591 ] Se añadió DIPEA (0,15 mL, 0,87 mmol) a una mezcla agitada de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilatode terc-butilo(105 mg, 0,44 mmol) e hidrobromuro de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino }quinolin-7-ol (Intermedio 101).44 mmol) e hidrobromuro de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino }quinolin-7-ol (Intermedio 101, 150 mg, 0,29 mmol) en DCM (10 mL) y DMSO (1 mL) a RT. Tras 5 minutos, la mezcla se enfrió a 5 °C y se añadió 4-nitrofenil carbonocloridato (88 mg, 0,44 mmol). Tras 30 minutos, la reacción se calentó a RT Tras 4 h, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y solución acuosa de NaHCO3 . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 3% MeOH/0,3% H2O) para obtener 2-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il) 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxilato de 8-terc-butilo (120 mg, 0,19 mmol, y= 65%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 633,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 206: 4-(propan-2-il)piperazina-1,3-dicarboxilato de1-terc-butiloy 3-metilo
En un vial adecuado, a una suspensión agitada de metil-4-Boc-piperazina-2-carboxilato (300 mg, 1,23 mmol) y K2CO3 (271 mg, 1,96 mmol) en MeCN (2 mL), se añadió 2-yodopropano (0,16 mL, 1,6 mmol). Se tapó el vial y se calentó a 85 °C (temperatura exterior) durante toda la noche. Se añadieron de nuevo K2CO3 (271 mg, 1,96 mmol) y 2-yodopropano (0,16 mL, 1,6 mmol) y se calentó a la misma temperatura durante 8 horas más. La mezcla se diluyó con DCM y los sólidos se filtraron y lavaron con más DCM. El filtrado se evaporó al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 5%) para obtener 3-metil 4-(propan-2-il)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (292 mg, 1,02 mmol, y= 83%) como aceite amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 287,6 (Procedimiento 1)
Intermedio 207: d ih idrocloruro de 1-(propan-2-il)piperazina-2-carboxilato de metilo
El intermedio 207 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 173 a partir de 4-(propan-2-il)piperazina-1,3-dicarboxilato de1-terc-butilo(intermedio 206, 290 mg, 1,01 mmol) para obtener el compuesto del título (400 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 187,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 208: 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-1-(propan-2-il)piperazina-2-carboxilato de metilo
El intermedio 208 se preparó como se describe para el intermedio 30, a partir de N-(4-bromopiridin-2-il) prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,89 mmol), dihidrocloruro de 1-(propan-2-il)piperazin-2-carboxilato de metilo (intermedio 207, 1,06 mmol) y TEA (0,25 mL, 1,76 mmol) para obtener el compuesto del título (211 mg, 0,51 mmol, y= 58%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 413,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 209: 2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 209 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 22 a partir de 2.7- diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilatode terc-butilo(327 mg, 1,44 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,27 mL, 3,6 mmol) para obtener el compuesto del título (244 mg, 1,02 mmol, rendimiento del 70%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 241,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 210: d ih idrocloruro de 2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
El intermedio 210 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 173 a partir de 2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilatode terc-butilo(intermedio 209, 244 mg, 1,01 mmol) para proporcionar el compuesto del título (202 mg, 0,95 mmol, y= 94%).
1H RMN (400 MHz,metanol-d4)8 ppm 4,07 (s, 4H), 3,20 (t,J= 5,9 Hz, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,17 - 2,10 (m, 4H). Intermedio 211: 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo
El intermedio 211 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 22 a partir de 2.7- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,05 g, 4,63 mmol) y formaldehído 37% p/p en agua (348 mL, 46,31 mmol) para obtener el compuesto del título (718 mg, 2,99 mmol, y=64%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 241,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 212; 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano d ih idrocloruro
El intermedio 212 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 173 a partir de 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilatode terc-butilo(intermedio 211, 718 mg, 2,99 mmol) para proporcionar el compuesto del título (620 mg, 2,9 mmol, y= 97%).1
1H NMR (500 MHz,Metanol-d4)8 ppm 3.82 - 4.10 (m, 4 H), 3.48 (br. s, 2 H), 3.05 (br. s, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.32 (br. s, 2 H), 2.04 (br. s, 2 H).
Intermedio 213: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(morfolin-4-il)acetamida
El intermedio 213 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 176 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (intermedio 159, 250 mg, 1 mmol) y morfolina (0,13 mL, 1,5 mmol) para obtener el compuesto del título (200 mg, 0,67 mmol, y= 66%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 302,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 214: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(tiomorfolin-4-il)propanamida
El intermedio 214 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 150 mg, 0,66 mmol) y tiomorfolina (154 mg, 1,49 mmol) para obtener el compuesto del título (174 mg, 0,53 mmol, rendimiento del 80%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 332,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 215: d ih idrocloruro de 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El dihidrobromuro de 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (500 mg, 1,82 mmol) se cargó en un SCXy se eluyó con 1 N NH3 en MeOH. Las fracciones se concentraron a presión reducida y después se trataron con HCl (4 N en dioxano) (1,82 mL, 7,3 mmol). La mezcla se concentró a presión reducida para obtener dihidrocloruro de 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (140 mg, 0,76 mmol, y= 41%) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 113,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 216: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il}propanamida El intermedio 216 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 60 mg, 0.26 mmol), dihidrocloruro de 2-metil-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano (Intermedio 215, 59 mg, 0.32 mmol) y TEA (0.11 mL, 0.79 mmol) para producir el compuesto del título (78 mg, 0.23 mmol, 87% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 340,9 (Procedimiento 1)
Intermedio 217: (1R,4R)-2-(1H-imidazole-1-carbonyl)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
A una suspensión agitada de (1R,4R)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano dihidrocloruro (200 mg, 1,08 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (192,73 mg, 1,19 mmol) en DCM (5,4 mL), se añadió TEA (0,31 mL, 2,22 mmol) y la reacción se agitó a RT durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó a ~9 con una solución saturada de Na2CO3 . Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío para obtener (1R,4R)-2-(1H-imidazol-1-carbonil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (225 mg, 1,08 mmol, rendimiento cuantitativo) como aceite amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 207,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 218: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]acetamida
El Intermedio 218 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Intermedio 69 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida (Intermedio 177, 200 mg, 0,67 mmol), y TEA(0,14 mL, 1 mmol) a RT para proporcionar el compuesto del título (204 mg, 0,53 mmol, 80% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 381,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 219: N-(4-bromopiridin-2-M)-3-(1,1"dioxo"1A6"tiomorfoMn"4"il)propanamida
El intermedio 219 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 150 mg, 0,66 mmol) y dióxido detiomorfolina-1,1 (135 mg, 3,5 mmol) en MeCN a reflujo para proporcionar el compuesto del título (225 mg, 0,62 mmol, 94% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 364,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 220: 1-(azetidin-3-il)pirrolidina
Se disolvió dihidrocloruro de 1-(azetidin-3-il)pirrolidina (150 mg, 0,75 mmol) en MeOH y se cargó en SCX (2 g, lavando con MeOH y eluyendo con 1 N NH3 en MeOH). Las fracciones básicas se evaporaron para obtener 1-(azetidin-3-il)pirrolidina (:49 mg, 0,39 mmol, 51 % de rendimiento) como aceite amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 127,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 221: 7-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-4,7-diazaespiro[2.5]octano-4-carboxilato de terc-butilo
El intermedio 221 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0.88 mmol), 4,7-diazaespiro[2.5]octano-4-carboxilato de terc-butilo (243 mg, 1,15 mmol) y TEA(0,24 mL, 1,76 mmol) en MeOH para obtener el compuesto del título (360 mg, 0,82 mmol, 93% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 439,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 222: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}propanamida
El intermedio 222 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de 7-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-4,7-diazaespiro[2.5]octano-4-carboxilato de terc-butilo (intermedio 221, 360 mg, 0,82 mmol) para obtener el compuesto del título (277 mg, rendimiento cuantitativo).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 339,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 223: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{4-metil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}propanamida
El intermedio 223 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 22 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}propanamida (intermedio 222, 277 mg, 0,82 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,09 mL, 1,22 mmol) para obtener el compuesto del título (256 mg, 0,72 mmol, 89% de rendimiento).
LC-MS(ESI):m/z(M+1): 353,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 224: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il}propanamida
El intermedio 224 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 150 mg, 0,66 mmol), dihidrocloruro de 2-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptano (146 mg, 1,2 mmol) y TEA (0,32 mL, 2,31 mmol) en MeOH para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,29 mmol, 47% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 339,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 225: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propanamida
El intermedio 225 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,88 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (166 mg, 1,06 mmol) y TEA (0,24 mL, 1,76 mmol) en MeOH para obtener el compuesto del título (288 mg, 0,83 mmol, 94% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 348,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 226: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanamida
El intermedio 226 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 100 mg, 0,44 mmol), 4-piperidinol (53 mg, 0,53 mmol) y TEA (0,12 mL, 0,88 mmol) en MeOH para obtener el compuesto del título (110 mg, 0,33 mmol, 76% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 328,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 227: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-{6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il}acetamida
Se añadió TEA (0,87 mL, 6,25 mmol) a una solución agitada de dihidrocloruro de 2-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptano (386 mg, 2,08 mmol) en MeCN seco (8mL) a RT bajo N2. Tras 10 minutos, la reacción se enfrió con un baño de hielo y se añadió N-(4-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (Intermedio 159, 350 mg, 1,39 mmol) seguida de una cantidad catalítica de yoduro potásico. La mezcla de reacción se dejó alcanzar RT y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Se añadieron agua y EtOAc, se separaron las fases orgánicas y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a 45% EtOAc) para obtener N-(4-bromopiridin-2-il)-2-{6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il}acetamida (330 mg, 1,01 mmol, y= 73%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 327,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 228: 7-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}-4,7-diazaespiro[2.5]octano-4-carboxilatode terc-butilo
Una solución de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (Intermedio 159, 250 mg, 1 mmol), 4-boc-4,7-diazaespiro[2.5]octano (255 mg, 1,2 mmol) y DIPEA (0,35 mL, 2 mmol) en DCM seco (10 mL) se agitó a RT durante 48hrs. La conversión fue casi completa, por lo que la mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas. A continuación, la mezcla se lavó con agua y con salmuera. Se separó el disolvente orgánico, se secó sobre Na2SO4y se filtró. El disolvente se evaporó para obtener 7-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}-4,7-diazaespiro[2.5]octano-4-carboxilato de terc-butilo (450 mg, recuperación supuestamente cuantitativa) como un crudo amarillo que no se purificó más.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 425,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 229: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-{4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}acetamida
El intermedio 229 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de 7-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}-4,7-diazaespiro[2.5]octano-4-carboxilato de terc-butilo (intermedio 228, 450 mg, 1 mmol) para obtener el compuesto del título (322 mg, 0,99 mmol, y= 94%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 325,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 230: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-{4-metil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}acetamida
El intermedio 230 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 22 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-{4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}acetamida (intermedio 229, 322 mg, 0,99 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,11 mL, 1,48 mmol) para obtener el compuesto del título (218 mg, 0,64 mmol, 65% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 330,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 231: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)propanamida
El intermedio 231 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,88 mmol), 1,2-dimetil-piperazina (160 mg, 1,41 mmol) y TEA (0,18mL, 1,32 mmol) para proporcionar el compuesto del título (297 mg, 0,87 mmol, 99 % de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 341,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 232: 3-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 232 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,88 mmol), 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilatode terc-butilo(262 mg, 1,32 mmol) y TEA(0,24mL, 1,76 mmol) para proporcionar el compuesto del título (395 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 425,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 233: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}propanamida
Se añadieron HCl, 4 M en dioxano (1,18 mL, 4,7 mmol) y MeOH (0,392 mL) al 3-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato deterc-butilo(Intermedio 232, 200 mg, 0,47 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se trató con s.s. de NaHCO3 y se extrajo con DCM 3x.. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un separador de fases y se evaporaron al vacío para obtener N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}propanamida (140 mg, 0,43 mmol, 92 % de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 325,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 234: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{6-metil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}propanamida El intermedio 234 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 22 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}propanamida (intermedio 233, 140 mg, 0,43 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,05 mL, 0,65 mmol) para obtener el compuesto del título (121 mg, 0,36 mmol, 83% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 339,0 (Procedimiento 1)
Intermedio_____235: 8-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 235 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 150 mg, 0,66 mmol), 5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilatode terc-butilo(196 mg, 0,86 mmol) y TEA(0,14mL, 0,99 mmol) para obtener el compuesto del título (364 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 455,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 236: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-il}propanamida
El intermedio 236 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 233 a partir de 8-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilatode terc-butilo(intermedio 235, 364 mg, 0,66 mmol, recuperación del paso anterior supuestamente cuantitativa) para obtener el compuesto del título (215 mg, 0,60 mmol, rendimiento del 92 %).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 355,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 237: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{2-metil-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-il}propanamida El intermedio 237 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 22 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-il}propanamida (intermedio 236, 215 mg, 0,60 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,07 mL, 0,91 mmol) para obtener el compuesto del título (106 mg, 0,29 mmol, rendimiento del 48%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 368,6 (Procedimiento 1)
Intermedio 238: 2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
El intermedio 238 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 22 a partir de 2.8- diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (3,16 g, 13,15 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (4,95 mL, 65,77 mmol) para obtener el compuesto del título (1,37 g, 5,41 mmol, 41% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 255,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 239: d ih idrocloruro de 2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
El intermedio 239 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 173 a partir de 2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilatode terc-butilo("intermedio 238, 1,37 g, 5,4 mmol) para proporcionar el compuesto del título (912 mg, 4 mmol, 74% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz,m etanold)8 ppm3,76 (ddd,J=11,7,7,8, 3,9 Hz, 1 H), 3,69 (d,J=12,1Hz, 1 H), 3,18-3,29 (m, 5 H), 3,04 (d,J=12,1Hz, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,15 - 2,26 (m, 1 H).18 - 3,29 (m, 5 H), 3,04 (d,J=12,1Hz, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,15 - 2,26 (m, 1 H), 1,87 - 2,10 (m, 5 H).
Intermedio 240: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
El intermedio 240 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 154 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-tricloroacetamida (intermedio 153, 200 mg, 0,63 mmol), y dihidrocloruro de 2-metil-2.8- diazaespiro[4.5]decano (intermedio 239, 157 mg, 0,69 mmol) para proporcionar el compuesto del título (103 mg, 0,29 mmol, 46% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 353,1 (Procedimiento 1)
Intermedio______ 241: N-{4-[(6-cloro-3-metilpiridazin-4-il)amino]piridin-2-il}-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida
N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (Intermedio 32, 752 mg, 2,3 mmol), Cs2CO3 (1,37 g, 4,18 mmol), Xantphos (145 mg, 0.25 mmol), 6-cloro-3-metilpiridazin-4-amina (300 mg, 2,09 mmol) se mezclaron en dioxano 4 mL y se desgasificaron 5 min con N2, después se añadió Pd(OAc)2 (23,67 mg, 0,100 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 2 h. Los sólidos se filtraron lavándolos con EtOAc, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de 20% de cHex a 10% de MeOH en EtOAc) para obtener N-{4-[(6-cloro-3-metilpiridazin-4-il)amino]piridin-2-il}-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (610 mg, 1,56 mmol, 75% de rendimiento) como espuma.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 390,9 (Procedimiento 1)
Intermedio 242: 4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}-1,4-diazepano-1-carboxilatode terc-butiloEl intermedio 242 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 176 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (intermedio 159, 600 mg, 2,4 mmol) y 1,4-diazepano-1-carboxilatode terc-butilo(722 mg, 3,6 mmol) para obtener el compuesto del título (740 mg, 1,79 mmol, y= 40%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 414,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 243; 4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino }pirid in-2-il)carbamoil] metil }-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butilo
El intermedio 243 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir de 4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butilo (intermedio 242, 140 mg, 0,34 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol).34 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol) para obtener el compuesto del título (80 mg, 0,14 mmol, 48% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 570,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 244: 1-(2-{[(terc-butox/)carbonil](metil)amino}etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,73 mL, 8,8 mmol) a una mezcla agitada de N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamato deterc-butilo(1,5 g, 8,56 mmol) y 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (800 mg, 5,61 mmol) en THF (2,32 g, 8,65 mmol).56 mmol), 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (800 mg, 5,61 mmol) y PPh3 (2,32 g, 8,65 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C, después la mezcla de reacción se calentó a 55 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 45% EtOAc) para obtener 1- (2-{[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,42 g, 4,77 mmol, 84% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 298,2 (Procedimiento 1)
In term edio245: n-(2-l4-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoin-1H-pirazol-1-il})-N-metilcarbamatodeterc-but/7o A una disolución agitada de 4-bromopiridin-2-amina (585 mg, 3,38 mmol) en THF (13 mL), a -78 °C y bajo N2, se añadió n-butil litio 1,6 N en hexanos (1,85 mL, 2,96 mmol) por porciones durante 10 min y después la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió una disolución de 1-(2-{[(tert-butoxi)carbonilo] (metil)amino}etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (intermedio 244, 400 mg, 1,35 mmol) en THF (6 mL) por partes durante 10 min a -78 °C. Después de 5 min se retiró el baño de enfriamiento. Después de 5 min se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción resultante se agitó toda la noche a RT La mezcla se diluyó con MeOH y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 95% EtOAc), y luego se purificó de nuevo mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 90% EtOAc) para obtener N-(2-{4-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]-1H-pirazol-1-il}etil)-N-metilcarbamato de terc-butilo (94 mg, 0,22 mmol, 16% de rendimiento) como aceite amarillo pálido.22 mmol, 16% de rendimiento) como aceite amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 425,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 246: N-(2-{4-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]-1H-pirazol-1-il}etil)-N-metilcarbamato de terc-butilo
El intermedio 246 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir de N-(2-{4-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]-1H-pirazol-1-il}etil)-N-metilcarbamato deterc-butilo(intermedio 245, 94 mg, 0,22 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 64 mg, 0,27 mmol).22 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 64 mg, 0.27 mmol) para producir el compuesto del título (71 mg, 0.22 mmol). 12 mmol, 55% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 581,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 247: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida
El intermedio 247 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 245 a partir de 2- (1-metilpiperidin-4-il)acetato de etilo (150 mg, 0,81 mmol) y de 4-bromopiridin-2-amina (350 mg, 2,02 mmol) para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,02 mmol). 32 mmol, 40% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 312,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 248: 4-{3-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]propil}-1,4-diazepano-1-carboxilato deterc-butiloEl intermedio 248 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 140 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-4-clorobutanamida (intermedio 41, 350 mg, 1,26 mmol) y 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butilo (758 mg, 3,78 mmol) para obtener el compuesto del título (260 mg, 0,59 mmol, y= 47%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 441,2 (Procedimiento 1)
Intermedio________249 : 4-{3-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]propil }-1,4-diazepano-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 249 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 112 a 120 °C a partir de 4-{3-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]propil}-1,4-diazepano-1-carboxilatode terc-butilo(intermedio 248, 167 mg, 0,38 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 75 mg, 0,32 mmol).38 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 75 mg, 0,32 mmol) para obtener el compuesto del título (140 mg, 0,23 mmol, y= 74%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 598,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 250: 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 250 se preparó como se describe para el intermedio 30, a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 250 mg, 1,10 mmol), y 3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilodisponible comercialmente (310 mg, 1,4 mmol), para proporcionar el compuesto del título (410 mg, 0,92 mmol, 84% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 444,6 (Procedimiento 1)
Intermedio 251: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenM)-3-metNpiridazin-4-N]amino}piridin-2-N)carbamoN]etM}-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 251 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir de 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilatode terc-butilo("intermedio 250, 182 mg, 0,41 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 85 mg, 0,36 mmol).41 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 85 mg, 0,36 mmol) para obtener el compuesto del título (70 mg, 0. 12 mmol, 33% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 600,3 (Procedimiento 1)
Intermedio______ 252: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[2-(hidroximetil)piperazin-1 -il]propanamida
El intermedio 252 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 21 a partir de 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo(intermedio 251, 70 mg, 0,12 mmol).12 mmol) para producir el compuesto del título (40 mg, 0,08 mmol. y= 67%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 500,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 253: 4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino }pirid in-2-il)carbamoil] metil }piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El intermedio 253 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 9 a partir de 4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-carboxilato deterc-butilo(intermedio 176, 120 mg, 029 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 60 mg, 0,25 mmol) en 1,2-dimetoxietano/tolueno (proporción 3/1) a 120 °C durante 1 h 45 min para obtener el compuesto del título (55 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 39%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 556,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 254: 1-metil-4-[2-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)etil]piperazina
Una solución de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ol (765 mg, 5,31 mmol), PPh3 (2,5 g, 9,55 mmol) y 3-nitro-1H-pirazol (600 mg, 5,31 mmol) en THF (21 mL) se trató con azodicarboxilatodedi-terc-butilo(2,07 g, 9,02 mmol) a RT La mezcla se agitó durante 16 h, después se concentró a presión reducida; el material residual se cargó en SCX se lavó con MeOH y se eluyó con 1 N NH3 en MeOH. La evaporación de las fracciones básicas proporcionó un material crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 30%) para obtener 1-metil-4-[2-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)etil]piperazina (355 mg, 1,48 mmol, 28% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 239,7 (Procedimiento 1)
Intermedio 255: 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-3-amina
Una solución de 1-metil-4-[2-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)etil]piperazina (Intermedio 254, 58 mg, 0,24 mmol) en etanol (0,40 mL) se trató con Pd/C al 10% p/p (5,03 mg) y se agitó bajo atmósfera de H2 durante 5 h a RT. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite® y se concentró a presión reducida para obtener 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-3-amina (48 mg, 0,23 mmol, 97% de rendimiento) como un aceite incoloro.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 210,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 256: 4-cloro-N-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-3-il}piridin-2-amina
En un recipiente cerrado, se suspendieron CS2CO3 (83 mg, 0,26 mmol), Xantphos (6 mg, 0,01 mmol), 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-3-amina (Intermedio 255, 28 mg, 0,13 mmol) y 2,4-didoropiridina (18 mg, 0,12 mmol).13 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,01 mmol) y 2,4-dicloropiridina (18 mg, 0,12 mmol) se suspendieron en 1,2-dimetoxietano (1,22 mL) bajo N2. La suspensión se desgasificó mediante varios ciclos de vacío/gas nitrógeno, seguidos de burbujeo de N2 a través de la mezcla (10 minutos) a RT La mezcla se calentó inmediatamente a 100 °C y se agitó durante 4 horas. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite® y se lavó con EtOAc. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a EtOAc al 100%) para obtener 4-cloro-N-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-3-il}piridin-2-amina (17 mg, 0,05 mmol, 44 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 321,4 (Procedimiento 1)
Intermedio 257: 4-[2-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-il)etMl piperazina-1,3-dicarboxilato de1- terc-butilo
Etapa 1: A una disolución agitada de DMSO (1,19 mL, 16,76 mmol) en DCM (20 mL), a -78 °C y bajo N2, se añadió dicloruro de oxalilo (0,72 mL, 8.38 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a -78 °C, después se añadió una disolución de 2-(1-metilpiperidin-4-il)etan-1-ol (1 g, 6,98 mmol) en DCM (5 mL) durante 10 min y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 15 min. Posteriormente se añadió TEA (4,9 mL, 35,18 mmol) por partes durante 10 min, y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min. Se retiró el baño de enfriamiento, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura RT y se agitó 30 min a RT La mezcla de reacción se filtró, se añadió DCM hasta un total de 45 mL y esta solución que contenía el derivado aldehído (6,98 mmol, recuperación supuestamente cuantitativa) se utilizó como tal.
Etapa 2: A una solución agitada de 2-(1-metilpiperidin-4-il)acetaldehído (de la etapa 1, 6,98 mmol teóricos) en DCM (45 mL) a temperatura ambiente, se añadió porciones de 3-metil piperazina-1,3-dicarboxilato de 1- tercbutilo (1,23 g, 5,05 mmol). Después de 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,25 g, 10,61 mmol) en porciones, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a 25% EtOAc) para obtener 4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-1,3-dicarboxilato de 1 - terc-butilo (1,61 g, 4,36 mmol, 86% de rendimiento) como aceite amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 371,6 (Procedimiento 1)
Intermedio 258: 4-[(tert-butoay)carbonil]-1-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-2-carboxilato de litio A una solución de 4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-1,3-dicarboxilato de 1 - terc-butilo (Intermedio 257, 1,61 g, 4,36 mmol) en THF (14 mL) y MeOH (4 mL), se añadió una solución de hidrato de hidróxido de litio (205 mg, 4,89 mmol) en H2O (5 mL), la mezcla se calentó a 48 °C durante 5 h.. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 4-[(terc-butox/)carbonil]-1-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-2-carboxilato de litio (1,56 g, 4,36 mmol, recuperación supuestamente cuantitativa) como sólido blanco que se usó como tal.
LC-MS (ESI):m/z (M-1): 354,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 259: 3-oxetan-3-il 4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil] piperazina-1,3-d¡carbox¡lato de 1-terc-butilo A una mezcla agitada de 4-[(terc-butoxi)carbonil]-1-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-2-carboxilato de litio (Intermedio 258, 550 mg, 1,52 mmol) en MeCN (13 mL), a RT, se añadieron posteriormente HATU (814 mg, 2,14 mmol) y DIPEA(0,81 mL, 4,67 mmol). Después de 10 min, se añadió 3-oxetanol (0,33 mL, 5,04 mmol) en porciones a la solución y la mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se tomó con DCM y una solución saturada de NaHCO3, la fase acuosa se extrajo con DCM, las fases orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a 25% EtOAc) para obtener 3-oxetan-3-il4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-1,3-dicarboxilatodel-terc-but/lo(371 mg, 0,90 mmol, 64% de rendimiento) como aceite incoloro.
LC-MS (ESI):m/z (M-1): 413,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 260: 4-cloro-7-hidroxiqu¡noleína-6-carbox¡lato de metilo
Se añadió tribromuro de boro (5,96 mL, 5,96 mmol) gota a gota a una solución agitada de 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxilato de metilo (500 mg, 1,99 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C bajo N2. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después a RT durante 1 h más. La reacción se enfrió con un baño de hielo y se añadió MeOH gota a gota. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se trató con solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener 4-cloro-7-hidroxiquinoleína-6-carboxilato de metilo (320 mg, 1,35 mmol, 68% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M-1): 238,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 261: 4-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo
Se añadió porciones de azodicarboxilatodedi-terc-butilo(581 mg, 2,52 mmol) a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxiquinoleína-6-carboxilato de metilo (Intermedio 260, 300 mg, 1.26 mmol), 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (225 mg, 1,56 mmol) y PPh3 (662 mg, 2,52 mmol) en DCM seco (50 mL) a RT bajo N2. Después de 3 h, la mezcla se lavó con H2O, se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se trató con HCl 0,1 N, la fase acuosa se lavó con EtOAc, se trató con NaHCO3 hasta pH 9 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para obtener 4-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo (350 mg, 0,96 mmol, 76 % de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M-1): 365,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 262: 3-(hidroximetil)-4-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo
El intermedio 262 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 22 a partir de 3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,39 mmol) y formaldehído al 37% p/p en agua (0,1 mL, 1,39 mmol) para obtener el compuesto del título (270 mg, 1,17 mmol, 85% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M-1): 231,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 263: (1-metilpiperazin-2-il)metanol d ih idrocloruro
Se añadió HCl 3M en ciclopentilo metil éter (1,56 mL, 4,69 mmol) a una solución agitada de 3-(hidroximetil)-4-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 262, 270 mg, 1,17 mmol) en MeOH (4 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se eliminaron los volátiles al vacío para obtener dihidrocloruro de (1-metilpiperazin-2-il)metanol (250 mg, recuperación supuestamente cuantitativa) como sólido blanco. LC-MS (ESI):m/z (M-1): 131,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 264: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propanamida
El intermedio 264 se preparó como se describe para el intermedio 30, a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,88 mmol), y (1-metilpiperazin-2-il)dihidrocloruro de metanol (232 mg, 1,15 mmol), para obtener el compuesto del título (170 mg, 0,48 mmol, 54% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 358,6 (Procedimiento 1)
Intermedio 265: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
El intermedio 265 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 176 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (intermedio 159, 150 mg, 0,6 mmol) y 1-metilpiperazina (120 mg, 1,2 mmol) para obtener el compuesto del título (168 mg, 0,54 mmol, y= 89%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 313,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 266: 6-cloro-3-ciclopropilpiridazin-4-amina
K3PO4 (328 mg, 1,52 mmol), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,11 mL, 0,610 mmol) y 3,6-dicloropiridazin-4-amina (100 mg, 0,61 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (3 mL)/H2O(1 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 2 min antes de añadir Pd(dppf)Ch DCM (25 mg, 0,03 mmol) y después se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a RT, a continuación se añadieron otros 2 eq de 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano,K3PO4 (328 mg, 1,52 mmol) y Pd(dppf)Ch DCM (25 mg, 0,03 mmol), después se agitó a 100 °C durante 6 h. Tras enfriarse, la reacción se diluyó con H2O y EtOAC, la fase orgánica se separó, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a 20% MeCN) para obtener 6-cloro-3-ciclopropilpiridazin-4-amina (57 mg, 0,34 mmol, 55% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 170,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 267: 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-ciclopropilpiridazin-4-amina
Una mezcla de ácido 5-cloro-2-fluorobencenoborónico (76 mg, 0,44 mmol), 6-cloro-3-ciclopropilpiridazin-4-amina (Intermedio 266, 57 mg, 0,34 mmol), yNa2CO3 (53 mg, 0,50 mmol) en tolueno (0.80 ml), EtOH (0,80 ml) y H2O (0,80 ml) se desgasificó con N2 durante 2 minutos, se añadió PdCh(PPh3)2 (24 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se irradió con microondas a 90 °C durante 1 h. Se añadieron además ácido 5-cloro-2-fluorobencenoborónico (76 mg, 0,44 mmol), Na2CO3 (53 mg, 0,50 mmol) y PdCh(PPh3)2 (23,66 mg, 0,030 mmol), y se irradió durante 40 min a 90 °C. Tras enfriar a RT, la mezcla se trató con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a 80% MeCN) para obtener 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-ciclopropilpiridazin-4-amina (58 mg, 0,22 mmol, 65 % de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 264,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 268: 6-cloro-4-{[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino}piridazina-3-carboxilato de metilo
Se añadió 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (1,8 mL, 7,97 mmol) a una solución agitada de 4,6-dicloropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,5 g, 7,25 mmol) y DIPEA(3,27 mL, 14,49 mmol) en MeCN seco (20 mL) a temperatura ambiente bajo N2, y la reacción se agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se trató con EtOAC y se lavó con solución acuosa de NH4CL La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se trató con EtOAc caliente, tras enfriar se añadió Et2O y el sólido se filtró para obtener 6-cloro-4- {[(2,4-dimetoxifenil)metil] amino }piridazina-3-carboxilato de metilo (1,2 g, 3,55 mmol, 49 % de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 340,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 269: 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino}piridazina-3-carboxilato de metilo
Se añadió DIPEA (1,55 mL, 8,88 mmol) a una mezcla agitada de 6-cloro-4-{ [(2,4-dimetoxifenil)metil] amino}piridazina-3-carboxilato de metilo (Intermedio 268, 1,0 g, 2,96 mmol) y ácido 5-cloro-2-fluorobencenoborónico (1,55 g, 8,88 mmol) y Pd(PPh3)4 (239 mg, 8,96 mmol).0 g, 2,96 mmol), ácido 5-cloro-2-fluorobencenoborónico (1,55 g, 8,88 mmol) y Pd(PPh3)4 (239 mg, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 mL). La reacción se enjuagó con N2, se cerró el vial y se irradió a 110 °C con MW durante 6 horas. Tras enfriar, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se trató con H2O yse extrajo con EtOAc, se separó la capa orgánica, se lavó con solución acuosa de NH4Cl, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 30% EtOAc) como eluyente para obtener 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(2,4-dimetoxifenil)metil] amino }piridazina-3-carboxilato de metilo (710 mg, 1,64 mmol, 56% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 432,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 270: [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino}piridazin-3-il]metanol Se añadió gota a gota una solución 2 M de hidruro de litio y aluminio en THF (0,7 mL, 1,4 mmol) a una solución agitada de 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino}piridazina-3-carboxilato de metilo (Intermedio 269, 600 mg, 1,15 mmol) en THF seco (10 mL) a 0 °C bajo N2. Tras 1 hora, la reacción se calentó a RT y se agitó durante 1 h. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C y, en secuencia, se añadieron 0,1 mLde H2Oen THF, 0,1 mL de NaOH 15% y 0,3 mL de H2O. La reacción se calentó a RT durante 1 h. La mezcla se filtró sobre celite® lavando con THF. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 60% EtOAc) para obtener [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino}piridazin-3-il]metanol (420 mg, 1,04 mmol, 90% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z (M+1): 404,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 271: [4-amino-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-3-il]metanol
Se añadió TFA (1,0 mL, 17,4 mmol) a una solución agitada de [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4- { [(2,4-dimetoxifenil)metil] amino } piridazin-3-il] metanol (Intermedio 270, 220 mg, 0,54 mmol) en DCM (4 mL) a RT bajo N2. La reacción se agitó durante 40 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se trató con solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó para obtener [4-amino-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-3-il]metanol (150 mg, recuperación supuestamente cuantitativa).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 254,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 272:3-{[(terc-butild/met/ls/l/l)oxi]metM}-6-(5-doro-2-fluorofenN)piridazin-4-amina
Se añadió terc-but/^clorc^dimetilsilano (113,64 mg, 0,75 mmol) a una solución agitada de [4-amino-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-3-il]metanol (Intermedio 271, 150 mg, 0,50 mmol), TEA (0,14 mL, 1,01 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en DCM seco (12,26 mL) a RT bajo N2. Tras 24 horas, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a EtOAc al 20 %) para obtener 3-([(terc-but/ld/met/ls/l/l)ox¡]met¡l}-6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡^daz¡n-4-am¡na (100 mg, 0,27 mmol, 54 % de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 369,1 (Procedimiento 1)
Intermedio_____ 273: N-{4-[(3-{[(terc-butMdimetNsiNl)oxi]metM}-6-(5-doro-2-fluorofenM)piridazin-4-il)amino]piridin-2-il}-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida
Se añadió Cs2CO3 (157 mg, 0,48 mmol) a una mezcla agitada de N-(4-bromop¡^d¡n-2-¡l)-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)propanamida (intermedio 32, 94 mg, 0,29 mmol).29 mmol), 3-{[(terc-but/ld/met/ls/l/l)oxi]metN}-6-(5-cloro-2-fluorofeni^pindazin^-amina (Intermedio 272, 100 mg, 0,24 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol) y Xantphos (14 mg, 0,02 mmol) en 1,4-Dioxano (6,77 mL) a RT La mezcla se desgasificó con N2, se cerró el vial y se irradió con MW (120 °C durante 2 h). Tras enfriar a RT, la mezcla se filtró sobre celite® lavando con EtOAc, los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 2% MeOH/0.2% H2O) para obtener N-{4-[(3-{[(terc-but/ld/met/ls/l/l)ox¡]met¡l}-6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡^daz¡n-4-¡l)am¡no]p¡^d¡n-2-¡l}-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)propanamida (105 mg, 0,17 mmol, 71 % de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 614,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 274: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-{4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1-il}acetamida
El intermedio 274 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 21 a partir de N-[2-(4-{[(4-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l]-N-met¡lcarbamatode terc-but/lo(intermedio 197, 150 mg, 0,33 mmol) para obtener el compuesto del título (90 mg, 0,25 mmol, 77% de rendimiento). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 358,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 275: metil N-[2-(4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil]-N-metilcarbamato El intermedio 275 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 102 a partir de N-(4-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-{4-[2-(met¡lam¡no)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}acetam¡da (intermedio 274, 90 mg, 0,25 mmol), y cloroformato de metilo (0,021 mL, 0,28 mmol) para obtener el compuesto del título (90 mg, 0,22 mmol, 86 % de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 416,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 276: N-[2-[4-[[4-[[3-[[terc-but/7(dimetN)silM]oximetM]-6-(5-doro-2-fluorofenM)piridazin-4-il]amino]piridin-2-il]amino]-2-oxoetil]piperazin-1-il]etil]-N-metilcarbamato de metilo
El intermedio 276 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 31 a partir de N-[2-(4-[[(4-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l]-N-met¡lcarbamato de metilo (intermedio 275, 90 mg, 0. 22 mmol).22 mmol) y 3-[[(terc-but/ld/met/ls/l/l)ox¡]met¡l}-6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-4-am¡na (intermedio 272, 70 mg, 0,19 mmol) para obtener el compuesto del título (20 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 15%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 701,4 (Procedimiento 1)
Intermedio_____ 277: N-{4-[(3-{[(terc-but/7d/met/7s/7/7)oxi]metM}-6-(5-doro-2-fluorofenM)piridazin-4-il)amino]piridin-2-il}-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
El intermedio 277 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 273 a partir de N-(4-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da (intermedio 265, 71 mg, 0.23 mmol) y 3-{[(tercbut/ld/met/ls/l/^ox^metN ^ -^ -cloro^ -fluorofeniOpindazin^ -amina (Intermedio 272, 70 mg, 0,19 mmol) para obtener el compuesto del título (56 mg, 0,09 mmol, 49% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 600,2 (Procedimiento 1)
Intermedio 278: 4-bromo-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]quinolina
Se añadió HBr 33% en AcOH (0,63 mL, 2,53 mmol) a una mezcla agitada de 4-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinoleína (Intermedio 23, 90 mg, 0,25 mmol) y;bromuro de sodio (263 mg, 2,53 mmol) en MeCN (4 mL) a RT Se cerró el vial y la reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas. Tras enfriar, la mezcla se vertió en solución acuosa fría de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para obtener 4-bromo-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolina (80 mg, 0,23 mmol, 90 % de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 352,0 (Procedimiento 1)
Intermedio 279: N-(3-1 [(terc-but/7d/met/7s/7/l)oxi]metN-6-(5-doro-2-fluorofenM)piridazin-4-M)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]quinolin-4-amina
El intermedio 279 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 273 a partir de 4-bromo-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinoleína (intermedio 278, 71 mg, 0.20 mmol) y3-{[(terc-butMmet/ls/l/l)oxi]metil}-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 272, 50 mg, 0,14 mmol) para obtener el compuesto del título (70 mg, 0,11 mmol, 81% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 637,5 (Procedimiento 1)
Intermedio_____ 280: N-{4-[(3-{[(terc-but/7d/met/7s/7/7)oxi]metM}-6-(5-doro-2-fluorofenM)piridazin-4-il)amino]piridin-2-il}-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida
El intermedio 280 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 273 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida (intermedio 175, 124 mg, 0,38 mmol).38 mmol) y 3-{[(terc-butMmet/ls/l/l)oxi]metil}-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 272, 100 mg, 0,25 mmol) para obtener el compuesto del título (90 mg, 0,15 mmol, 56% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 614,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 281: N-(4-bromopiridin-2-il)-2-{2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il}acetamida
El intermedio 281 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 176 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-cloroacetamida (intermedio 159, 100 mg, 0,4 mmol) y dihidrocloruro de 2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (intermedio 210, 101 mg, 0,48 mmol) para obtener el compuesto del título (80 mg, 0,23 mmol, y= 57%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 355,1 (Procedimiento 1)
Intermedio_____ 282: N-{4-[(3-{[(terc-but/7d/met/7s/7/7)oxi]metM}-6-(5-doro-2-fluorofenM)piridazin-4-il)amino]piridin-2-il}-2-{2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il}acetamida
El intermedio 282 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 273 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-{2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il}acetamida (intermedio 281,48 mg, 0.14 mmol) y 3-{[(terc-butMmet/ls/l/l)oxi]metil}-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 272, 50 mg, 0,14 mmol) para obtener el compuesto del título (45 mg, 0,07 mmol, rendimiento del 52%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 640,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 283: 2-[5-(difluorometil)-2-fluorofenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
En un vial, a una mezcla de 1-bromo-5-difluorometil-2-fluorobenceno (0,5 g, 2,22 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0.67 g, 2,64 mmol), Pd(dppf)Ch DCM (91 mg, 0,11 mmol) y acetato potásico (661 mg, 6,67 mmol), se añadió 1,2-dimetoxietano (9 mL), se selló el vial y se agitó a 90 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró sobre almohadilla de celite® . El disolvente orgánico se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a 55 % EtOAc) para obtener 2-[5-(difluorometil)-2-fluorofenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (376 mg, 1,38 mmol, 62 % de rendimiento) como sólido ceroso blanquecino.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 7,87 - 7,95 (m, 1 H), 7,60-766 (m, 1 H), 7,14 (t, J=8,69 Hz, 1 H), 6,49 - 6,82 (m, 1 H), 1,39 (s, 12 H).
Intermedio 284: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propanamida
El intermedio 284 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,88 mmol), y 2-(1-piperazinil)etanol (229 mg, 1,76 mmol) en MeOH para obtener el compuesto del título (283 mg, 0,79 mmol, 90% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 357,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 285: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-{2-[(terbutildimetilsilil)oxi]etil}piperazin-1-il)propanamida A una solución de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propanamida (Intermedio 284, 283 mg, 0,79 mmol) y TEA (0,28 mL, 1,98 mmol) en DCM (5 mL), se añadió terc-but/l(cloro)dimetilsilano (239 mg, 1,58 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas se filtraron a través de un separador de fases hidrófobo y el disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 2%) para obtener N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-(2-[(tercbutMmet/ls/l/l)oxi]etil}piperazin-1-il)propenamida (365 mg, 0,77 mmol, 98% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 471,3 (Procedimiento 1)
Intermedio 286: 3-(4-{2-[(7erc-buf/7d/mef/7s/7/7)oxi]etN}piperazin-1-M)-N-(4-1[6-(5-doro-2-fluorofenM)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il]am ino}piridin-2-il)propanamida
El intermedio 286 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 31 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-{2-[(terbutildimetilsilil)oxi]etil}piperazin-1-il)propanamida (intermedio 285, 107 mg, 0.23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina (intermedio 293, 60 mg, 0,21 mmol) para producir el compuesto del título (116 mg, 0,17 mmol, 83 % de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 682,5 (Procedimiento 1)
Intermedio 287: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il]propanamida
El intermedio 287 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 30 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)prop-2-enamida (intermedio 29, 200 mg, 0,88 mmol), y 3-(1-piperazinil)propanonitrilo (245 mg, 1,76 mmol) en MeOH para obtener el compuesto del título (277 mg, 0,76 mmol, 86% de rendimiento). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 366,1 (Procedimiento 1)
Intermedio 288: 2,5-dioxopirrolidin-1-il (2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)carbamato
El intermedio 288 se preparó siguiendo este procedimiento: a una solución de carbonato de bis-(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (537 mg, 2,094 mmol) en THF seco (10 mL), se añadió 2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-amina (300 mg, 2,094 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 1h. A continuación, la suspensión resultante se sometía directamente al siguiente paso.
Intermedio 289: 1-(4-bromopiridin-2-il)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea
A una solución de 4-bromopiridin-2-amina (434 mg, 2,51 mmol) en THF seco (10 ml), previamente enfriada a -78 °C, se añadió gota a gota LDA2M en THF (3,14 mL, 6,28 mmol). La reacción se agitó durante 10 min y se añadió lentamente durante 30 min una disolución de 2,5-dioxopirrolidin-1-il (2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)carbamato (Intermedio 288, 595 mg, 2,093 mmol) en THF (10 mL). La reacción se agitó durante 30 min a -78 °C y a RT durante 12h. A continuación, la reacción se vertió en salmuera (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL).Los orgánicos combinados se filtraron a través de un cartucho separador de fases y el disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea NH (SNAP 50 g eluyente DCM: EtOH de 100:0 a 95:5) en elución gradiente obteniendo el compuesto del título (120 mg, 0,351 mmol, 17% de rendimiento) como sólido naranja.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 342.2, rt = 0,30 min (Procedimiento 1).
Intermedio 290: 2,5-dioxopirrolidin-1-il ((1-metilpiperidin-4-il)metil)carbamato
A una solución de carbonato de bis-(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (0,999 g, 3,90 mmol) en THF seco (10 mL), se añadió (1-metilpiperidin-4-il)metanamina (0,5 g, 3,90 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 1h. A continuación, la suspensión resultante se sometía directamente al siguiente paso.
Intermedio 291: 1-(4-bromopiridin-2-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)metil)urea
El intermedio 291 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 289, partiendo de 4-bromopiridin-2-amina (0,809 g, 4,68 mmol) y usando 2,5-dioxopirrolidin-1-il ((1-metilpiperidin-4-il)metil)carbamato (intermedio 290, 1,05 g, 3,90 mmol). El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea NH (SNAP 50 g eluyente DCM: EtOH de 100:0 a 95:5) en elución gradiente obteniendo el compuesto del título (160 mg, 0,489 mmol, 12% de rendimiento) como sólido naranja.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 326.9, rt = 0,45 min (Procedimiento 1).
Intermedio 292: 6-cloro-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina
A una disolución de 6-doropiridazin-4-amina (2 g, 15,44 mmol) en DCM (6 mL), se añadieron agua (2 mL) y bis-trifluorometilsulfinato de cinc (7,68 g, 23,16 mmol) y el sistema bifásico se calentó a 60 °C. Después de 20 min, se añadieron TFA (5,28 g, 46,3 mmol) y t-BuOOH (8,35 g, 93 mmol) y la reacción se agitó durante 6 h. Se añadieron además bis trifluorometilsulfinato de cinc (7,68 g, 23,16 mmol), TFA (5,28 g, 46,3 mmol) y t-BuOOH (8,35 g, 93 mmol). Una vez completada, la reacción se diluyó con DCM y se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea C18 ((H2O/MeCN)) 95:5 0,1% HCOOH}:{(MeCN/H2O) 95:5 HCOOH 0,1 %} de 100:0 a 70:30 obteniéndose una mezcla casi 1:1 (1,08 g).08 g) de los dos regioisómeros 6-cloro-5-(trifluorometil)piridazin-4-amina y el compuesto del título 6-cloro-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 198.22, rt = 0,60 min (Procedimiento 1).
Intermedio 293: 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina
A una disolución de la mezcla 6-cloro-5-(trifluorometil)piridazin-4-amina y 6-cloro-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina (Intermedio 292, 1,08 g, 5,26 mmol) en 1,4-dioxano (16 mL)/H2O (4 mL), PdCl2(dppf) (0.400 g, 0,547 mmol),K2CO3 (1,133 g, 8,20 mmol) y ácido (2-cloro-5-fluorofenil)borónico (0,715 g, 4,10 mmol) y la reacción se agitó durante 3h a 110 °C. A continuación, se eliminó el 1,4 dioxano a presión reducida; el residuo se diluyó con DCM y se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea C18 ((H2O/MeCN)) 95:5 0,1 % HCOOH}:{(MeCN/H2O) 95:5 HCOOH 0,1 %} de 100:0 a 60:40 obteniéndose 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina (150 mg, 0,514 mmol, rendimiento del 19 %) como primer regioisómero eluido y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)piridazin-4-amina (150 mg, 0,514 mmol, rendimiento del 19 %).514 mmol, 19 % de rendimiento) como primer regioisómero eluido y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)piridazin-4-amina (150 mg, 0,514 mmol, 19 % de rendimiento) como segundo regioisómero eluido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 292.23, rt = 0,85 min (Procedimiento 1).
Intermedio 294: 3-(4-amino-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-3-il)propanoato de metilo
A una solución de ácido 4-metoxi-4-oxobutanoico (44,3 mg, 0,33 mmol), N-hidroxiftalimida (54,7 mg, 0,33 mmol) y DMAP (1,4 mg, 0,01 mmol) en DMSO (1 mL), se añadió DIC (0,05 ml, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 12h. A continuación, se añadió una solución de 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3, 50 mg, 0,22 mmol), ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (104 mg, 0,45 mmol) y 2,4,5,6-tetra(carbazol-9-il)benceno-1,3-dicarbonitrilo (17,4 mg, 0,02 mmol) en DMSO (1 mL). La solución resultante se burbujeó vigorosamente con nitrógeno, se selló y se colocó entre dos lámparas azules Kessil LED Photoredox light PR160L (390-456 nm, 352mW/cm2). La reacción se agitó a 50°C durante 3h. La mezcla se concentró a presión reducida y se eluyó a través de un cartucho SCX de 2 g con NH37N en metanol. La solución resultante se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna Biotage NH-Silica (eluyente: MCD: DCM/MeOH 9/1 de 100:0 a 0:100) para dar el compuesto del título (30 mg, 0,097 mmol, 43,3 % de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 309.8, rt = 0,43 min (Procedimiento 1).
Intermedio 295: 4-(4-amino-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-3-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo El intermedio 295 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 294 a partir de ácido metil 4-metoxicarbonilciclohexano-1-carboxílico (125 mg, 0,61 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3).61 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 3, 100 mg, 0,447 mmol) para producir 4-(4-amino-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-3-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (30 mg, 0,08 mmol, rendimiento del 18 %) como una mezcla de estereoisómeroscis-trans.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 364.2, rt = 0,57-0,60 min (Procedimiento 1).
Intermedio 296: 4-(4-amino-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-3-il)butanoato de metilo
El intermedio 296 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 294 a partir de ácido 5-metoxi-5-oxopentanoico (0,245 g, 1,676 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3), 250 mg, 1,118 mmol.676 mmol) y 6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 3, 250 mg, 1,118 mmol) para producir 4-(4-amino-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-3-il)butanoato de metilo (37 mg, 0,114 mmol, 10% de rendimiento) como un sólido amarillento.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 323.9, rt = 0,47 min (Procedimiento 1).
Intermedio 297: 3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutano-1-carboxilato de cis-etilo
1-metilpiperazina (0,55 mL, 5 mmol) y 3-oxociclobutano-1-carboxilato de etilo (950 mg, 6,7 mmol) se mezclaron en DCM (30 mL) y se agitaron durante 15 min a RT Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,12 g, 10 mmol) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente MeOH (30 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min, después se concentró a presión reducida. El material crudo se disolvió en MeOH y la solución se cargó en SCX, se lavó con MeOH y se eluyó con 1 N NH3 en MeOH). La evaporación de las fracciones básicas dio lugar a un material crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de c-Hex a 30% EtOAc) para obtener 3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutano-1-carboxilato de cis-etilo (927 mg, 4,1 mmol, 82% de rendimiento) como aceite incoloro.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): Procedimiento 2.
Intermedio 298:cisN-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutano-1-carboxamida
El intermedio 298 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del intermedio 245 a partir de 3- (4-metilpiperazin-1-il)ciclobutano-1-carboxilato decis-etilo(intermedio 297, 300 mg, 1,33 mmol) y de 4-bromopiridin-2-amina (577 mg, 3,34 mmol) para obtener el compuesto del título (221 mg, 0,05 mg, 0,05 mmol).
63 mmol, 47% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): Procedimiento 2.
Intermedio 299: 4-(3-{ [(terc-butild im etilsilil)oxi]m etil }-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il)amino]-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo
El intermedio 299 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del intermedio 273 a partir de 4- cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo (intermedio 261, 93 mg, 0,26 mmol) y 3-{ [(terc-butildimetilsilil)oxi] m etil} -6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (intermedio 272, 80 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (50 mg, 0,07 mmol, 44% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): Procedimiento 2.
Preparación de compuestos
Ejemplo 1: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino lpiridin-2-il)-3-(morfolin-4-il)propanamida
El intermedio 37 (57 mg, 0,18 mmol), Cs2CO3 (117 mg, 0,36 mmol), Xantphos (12 mg, 0,02 mmol) y el intermedio 3 (40 mg, 0,18 mmol) se mezclaron en 1,4 dioxano (3 mL) y se desgasificaron 5 min con N2, después se añadió Pd(OAc)2 (2 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 12 horas. Los sólidos se filtraron, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 5%), y a continuación se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de cHex a EtOAC al 100%) para obtener el compuesto del título como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 458,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.22 (s, 1 H), 9.03 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.23 (d,J=5.7Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=10.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.95 (dd,J=5.7,2.2 Hz, 1 H), 3.88 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 2.73 -2.81 (m, 2 H), 2.64 (br s, 4 H), 2.56 - 2.60 (m, 2 H).
Ejemplo 2: N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(piperazin-1-il)propanamida
El intermedio 31 (70 mg, 0,13 mmol) se disolvió en DCM (4 mL) y se añadió TFA (0,05 mL, 0,63 mmol). La solución de reacción se agitó a RT durante 1 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se cargó en SCX lavando con MeOH y eluyendo con 1 N NH3 en MeOH. Las fracciones básicas se recogieron y evaporaron para obtener el compuesto del título (56 mg, 0,12 mmol, 98% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 456,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.75 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.4, 2.9 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=2.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=5.8, 2.2 Hz, 1 H), 4.04 - 5.96 (m, 1 H), 2.80 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 2.59 -2.66 (m, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.42 (br s, 4 H).
Ejemplo 3: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(morfolin-4-il)etoxi]quinolin-4-amina
Una mezcla del Intermedio 3 (0,2 g, 0,89 mmol), el Intermedio 17 (376 mg, 1,03 mmol) yCs2CO3 (586 mg, 1,79 mmol) en 1,4-Dioxano seco (9 mL) se desgasificó con N2 durante 2 min, después se añadieron Pd(OAc)2 (10 mg, 0,04 mmol) y Xantphos (52 mg, 0,09 mmol). La mezcla se irradió con MW (110 °C, 2 h). Se observó poca conversión, por lo que se añadieron más Pd(OAc)2 (10 mg, 0,04 mmol) y Xantphos (52 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se irradió de nuevo a 120 °C durante 1 h y 30 minutos. La suspensión se repartió entre EtOAc y agua y toda la mezcla se filtró para eliminar algunos insolubles. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó para dar un crudo que se cargó en un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 1 N NH3 en MeOH. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1 % NH4OH a 55% MeCN) y después por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílice NH (de DCM a 2% MeOH) para obtener el compuesto del título (92 mg, 0,19 mmol, 21% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 480,3 (Procedimiento 1)
11H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.78 (br s, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.66 (br s, 1 H), 8.18 (d,J =9.3Hz, 1 H), 8.00 (dd,J=6.6,2.7 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 (dd,J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.40 (br s, 2 H), 7.30 (dd,J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 4.27 (t,J=5.8 Hz, 2 H), 3.51 -3.71 (m, 4 H), 2.77 (t,J=5.6 Hz, 2 H), 2.46 - 2.55 (m, 4 H).
Ejemplo_____ 4: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-[2-(morfolin-4-il)etil]quinolin-7-carboxamida
El intermedio 14 (80 mg, 0,20 mmol) se disolvió en DMF (3 mL), después se añadieron HATU (99 mg, 0,26 mmol) y DIPEA (0,14 mL, 0,80 mmol), seguidos de 2-(4-morfolinil)etanamina (0,03 mL, 0,26 mmol) tras 5 min de agitación. La mezcla se agitó a TA durante una noche, después se eliminaron los volátiles al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con NH31N en MeOH); las fracciones básicas se recogieron y evaporaron para obtener un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía instantánea de fase inversa en un cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a 50% MeCN) para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 30%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 507,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.87 (br s, 1 H), 9.25 (br s, 1 H), 8.68 - 8.91 (m, 2 H), 8.50 (br s, 1 H), 8.37 (d,J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.09 (m, 2 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.64 (ddd,J=8.9, 4.2, 2.9 Hz, 2H), 7.46 (dd,J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 3.58 (t,J=4.5 Hz, 4 H), 3.46 (q,J=6.6 Hz, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.45 (br s, 4 H). Ejemplo 5: 2-(morfolin-4-il)4-ir6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-illam ino}quinolin-6-carboxilato de etilo
El intermedio 57 (50 mg, 0,125 mmol) se disolvió en DMF (3 mL), después se añadieron HATU (62 mg, 0,16 mmol) y DIPEA(64 mg, 0,50 mmol), seguidos de 4-(2-hidroxietil)morfolina (21 mg, 0,16 mmol) tras 5 min de agitación. La mezcla se agitó a RT 90 min, después se eliminaron los volátiles al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 en condiciones básicas, después se purificó de nuevo por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílice NH (de DCM a EtOAc al 35%) para obtener el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol, 31% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 508,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.71 -10.60 (m, 1 H), 9.24 (br s, 1 H), 9.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.58-8.92 (m, 1 H), 8.18-8.30 (m, 1 H), 7.96-8.15 (m, 2 H), 7.78 (brs, 1 H), 7.37-7.70 (m, 3 H), 4.48 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 4 H), 2.73 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.42 - 2.53 (m, 4 H).
Ejemplo 6: 2-(morfolin-4-il)4-ir6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-illam ino}quinolin-7-carboxilato de etilo
El compuesto del título (11 mg, 0,02 mmol, 17% de rendimiento) se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 5 a partir del Intermedio 14 (50 mg, 0,12 mmol) y 4-(2-hidroxietil)morfolina (21 mg, 0,16 mmol).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 508,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.74 -10.13 (m, 1 H), 9.24 (d,J=1.1 Hz, 1 H), 8.73 - 8.83 (m, 1 H), 8.55 (br s, 1 H), 8.44 (d,J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d,J=8.3 Hz, 1 H), 8.01 (dd,J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.77 (br s, 1 H), 7.64 (ddd, J =8.9, 4.3, 2.9 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J =10.6, 8.9 Hz, 1 H), 4.49 (t, J =5.7 Hz, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 4 H), 2.76 (t, J =5.7 Hz, 2 H), 2.48 - 2.53 (m, 4 H).
Ejemplo 7: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 7 se preparó (35 mg, 0,09 mmol, 20% de rendimiento) siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir del Intermedio 44 (130 mg, 0,54 mmol) y el Intermedio 3 (100 mg, 0,45 mmol). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 384,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.76 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.18 (d,J=5.7Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.46 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 1.95-2.06 (m, 1 H), 0.72 - 0.92 (m, 4 H).
Ejemplo 8 N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)butanamida
El Ejemplo 8 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 42 (56 mg, 0,17 mmol) y el Intermedio 3 (35 mg, 0,16 mmol) para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 38%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 471,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.43 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.17 (d,J=5.5Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=2.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=10.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.8, 2.2 Hz, 1 H), 3.52 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 2.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 6 H), 1.74 (quin, J=7.2 Hz, 2 H)
Ejemplo 9: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(piperazin-1-il)etoxi] quinolin-4-amina
El Ejemplo 9 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir del Intermedio 19 (30 mg, 0,05 mmol) para obtener el compuesto del título (17 mg, 0,03 mmol, 69% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z (M+1): 479,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.65 - 9.90 (m, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.54 - 8.83 (m, 1 H), 8.18 (d,J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd,J=6.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.45 (dd,J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.39 (br s, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 4.25 (t,J =5.7Hz, 2 H), 2.58 - 2.88 (m, 7 H), 2.43 (br s, 4 H).
Ejemplo 10: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammo}-N-[2-(piperazm-1-il)etil]qumolm-7-carboxamida
El Ejemplo 10 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir del Intermedio 16 (48 mg, 0,08 mmol) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 0,03 mmol, 37% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 506,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.22 (d,J=1.9 Hz, 1 H), 8.91 (d,J=4.9 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.17 (dd,J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.11 (d,J=8.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.74 (br s, 2 H), 7.51 (d,J=4.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.20 (t,J=4.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd,J=10.4, 9.0 Hz, 1 H), 3.64 (q,J=5.3 Hz, 2 H), 2.93 (t,J=4.7 Hz, 4H), 2.61 - 2.73 (m, 2 H), 2.51 (br s, 4 H).
Ejemplo 11: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida
El Ejemplo 11 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir del Intermedio 32 (154 mg, 0,47 mmol) y el Intermedio 3 (100 mg, 0,45 mmol) para obtener el compuesto del título (114 mg, 0,24 mmol, 54% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.32 (s, 1 H), 9.04 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.24 (d,J=5.5Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 6.95 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 2.49 - 2.90 (m, 12 H), 2.37 (s, 3 H).2.50 - 2.84 (m, 8 H), 2.45 (q,J=7.26 Hz, 2 H), 1.12 (t,J=7.26 Hz, 3 H).
Ejemplo 12: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina
El Ejemplo 12 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 23 (159 mg, 0,52 mmol) y el Intermedio 3 (100 mg, 0,43 mmol) para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 37%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 493,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.76 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (d,J=9.25 Hz, 2H), 8.00 (dd,J=6.58, 2.78 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.63 (ddd,J =8.80, 4.25, 2.77 Hz, 2H), 7.45 (dd,J =10.63, 8.87 Hz, 3H), 7.39 (s, 3H), 7.29 (d,J= 9.24 Hz, 2H), 4.25 (t,J= 5.74 Hz, 4H), 2.76 (t,J= 5.68 Hz, 4H), 2.52 (s, 13H), 2.33 (s, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.23 (s, 1H).
Ejemplo 13: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammo}-N-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etil]qumolm-7-carboxamida
El Ejemplo 13 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 4 a partir del Intermedio 15 (74 mg, 0,19 mmol) y 1-(2-aminoetil)-4-metilpiperazina (36 mg, 0,26 mmol) para obtener el compuesto del título (23 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 24%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 520,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.26 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.87 - 8.97 (m, 1 H), 8.39 (br.s, 1 H), 8.09 -8.21 (m, 2 H), 7.92-7.99 (m, 2 H), 7.77 (br.s, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 2 H), 3.65 (q, J=5.28 Hz, 2 H), 2.68 (t, J=5.83 Hz, 2 H), 2.45 - 2.66 (m, 7 H), 2.33 (s, 3 H).
Ejemplo 14: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil] quinolin-7-carboxamida
El Ejemplo 14 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 4 a partir del Intermedio 15 (49 mg, 0,12 mmol) y 2-(1-metilpiperidin-4-il)etanamina (25 mg, 0,18 mmol) para obtener el compuesto del título (8,5 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 13%).
LC-MS(ESI):m/z(M+1): 519,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.23 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=4.51 Hz, 1 H), 8.36 (br.s, 1 H), 8.10 - 8.19 (m, 2 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 7.75 (br.s, 1 H), 7.50 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.80, 4.29, 2.75 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.67, 8.80 Hz, 1 H), 6.52 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3 H) 1.96 (t, J=11.17 Hz, 2 H) 1.57- 1.84 (m, 5 H) 1.35 - 1.43 (m, 2 H).
Ejemplo 15: N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino lpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
En un vial adecuado, se mezclaron el Intermedio 33 (65 mg, 0,25 mmol), el Intermedio 47 (50 mg, 0,28 mmol), Xantphos (22 mg, 0,04 mmol) y K3PO4 (109 mg, 0,51 mmol) en 1,4-Dioxano (4 mL). Se burbujeó N2 durante 2 min antes de añadir Pd2(dba)3 (24 mg, 0,03 mmol), después se selló el vial y se sometió a ciclo MW a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a 60% EtOAc) para obtener el compuesto del título (32 mg, 0,08 mmol, rendimiento del 32%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 413,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.72 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H,) 8.15 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=6.49, 2.75 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 (ddd, J=8.86 , 4.24, 2.75 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.50, 2.20 Hz, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 1.93-2.10 (m, 1 H), 0.76-0.87 (m, 4 H).
Ejemplo 16: N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpirídazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)-3-(4-metilpiperazm-1-il)propanamida
El Ejemplo 16 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 15 a partir del Intermedio 36 (113 mg, 0,43 mmol) y el Intermedio 33 (100 mg, 0,39 mmol) para obtener el compuesto del título (734 mg, 0,15 mmol, rendimiento del 39%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 484,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.63 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.60 (ddd, J=8.9, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.58 - 2.62(m, 2 H), 2.51 - 2.54 (m, 2 H), 2.17 - 2.54 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H).
Ejemplo 17: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinolin-4-amina
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (70,5 mg, 0,33 mmol) a una mezcla de Intermedio 26 (106 mg, 0,22 mmol) y paraformaldehído (13 mg, 0,44 mmol) en DCM (10 mL)/MeOH (2 mL), después se añadió 1 gota de AcOH. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción no se completó, por lo que se añadieron más paraformaldehído (13 mg, 0,44 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (70,5 mg, 0,330 mmol). Tras otras 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con una c.s. de NaHCOay se diluyó con DCM. La fase acuosa se extrajo con más DCM y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó para dar un crudo amarillo que se purificó mediante cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1 % HCOOH a 30% MeCN+0,1% HCOOH). Las fracciones oportunas se evaporaron y el producto resultante se purificó de nuevo mediante cartucho SCX eluyendo con 1 N NH3 en MeOH para obtener el compuesto del título (55 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 50%) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 492,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.78 (br s, 1 H), 9.18 (brd, J=1.5 Hz, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 8.17 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6 , 2.7 Hz, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.63 (ddd, J=8.9, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.31 -7.41 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 4.19 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.74 (brd, J=11.4 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.82 (td, J=11.6, 2.0 Hz, 2 H), 1.66- 1.77 (m, 4 H), 1.38- 1.54 (m, 1 H), 1.24 (qd, J=12.3, 3.5 Hz, 2 H).
Ejemplo______18: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)p iNdazm-4-il]ammo}pmdm-2-M)-3-[metil(oxetan-3-il)amino]propanamida
El Ejemplo 18 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 40 (174 mg, 0,55 mmol) y el Intermedio 3 (95 mg, 0,42 mmol) para proporcionar el compuesto del título (19 mg, 0,04 mmol, 10% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 457,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.56 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6 , 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=2.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.9, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 4.31 - 4.54 (m, 4 H), 3.51 (quin, J=6.5 Hz, 1 H), 2.46 - 2.53 (m, 4 H), 2.08 (s, 3 H).
Ejemplo 19: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino} piridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida
El Ejemplo 19 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir del Intermedio 45 (117 mg, 0,39 mmol) y el Intermedio 3 (80 mg, 0,36 mmol) para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 30%) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 441,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.41 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 2.74 - 2.84 (m, 2 H),2.44 (tt, J=11.5, 4.0 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.83 (td, J=11.6, 2.4 Hz, 2 H), 1.57- 1.77 (m, 4 H).
Ejemplo 20: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-carboxilato de 1-metilpiperidin-4-ilo
Se añadió SOCh (0,65 mL, 9,01 mmol) al Intermedio 15 (100 mg, 0,25 mmol) bajo N2 a RT La mezcla se agitó y se calentó a 80 °C durante 30 min. ElSOCh en exceso se evaporó a presión reductora. El residuo se enfrió a 5-10 °C y se añadió bajo agitación una solución de 1 -metil-4-piperidinol (286 mg, 2,48 mmol) y TEA(0,13 mL, 0,74 mmol) en DCM (6,5 mL). La reacción se dejó alcanzar RT y se agitó durante 2 h. La mezcla se trató con agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener el compuesto del título (15 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 12%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 492 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.93 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.43 (d,J=8.79 Hz, 2H), 8.10 (d,J=8.60 Hz, 2H), 8.01 (dd,J=6.56, 2.80 Hz, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.63 (ddd,J =8.87, 4.27, 2.75 Hz, 4H), 7.46 (dd,J =10.61, 8.84 Hz, 2H), 5.03 (dd,J =8.28, 4.17 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (t,J= 9.68 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 4H).
Ejemplo 21: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammo}-N-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-3-carboxamida
Se añadió TFA(0,04 mL, 0,56 mmol) a una solución del intermedio 8 (36 mg, 0,06 mmol) en DCM (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se eliminaron los volátiles y el residuo se disolvió en MeOH y se cargó en el cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 1 N NH3 en MeOH. Las fracciones básicas se recogieron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de EtOAc a MeOH al 10%) para obtener el compuesto del título (8,2 mg, 0,02 mmol, 29% de rendimiento) como sólido naranja pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 509,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)5 ppm 12.07 (s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 9.22 (d,J=2.6 Hz, 1 H), 8.29 (d,J =5.5Hz, 1 H), 8.19 (dd,J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 2 H), 7.22 (d,J=5.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd,J=10.3, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (br s, 1 H), 3.59 (q,J=5.3 Hz, 2 H), 2.67 (t,J=5.8 Hz, 2 H), 2.36 -2.71 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H).
Ejemplo 22: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)-3-(4-metil-2-oxopiperazm-1-il)propanamida
El Ejemplo 22 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 43 (151 mg, 0,44 mmol) y el Intermedio 1 (90 mg, 0,40 mmol) para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 14%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 484,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)5 ppm 10.54 (s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.02 (br s, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.55 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.27 - 3.35 (m, 2 H), 2.89 (s, 2 H), 2.63 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H).
Ejemplo 23: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammo}-N-(1-metilazetidm-3-il)-1,7-naftiridm-6-carboxamida
En un vial, a una mezcla de Intermedio 54 (90,0 mg, 0,23 mmol), DIPEA(0,1 mL, 0,57 mmol) y solución de T3P al 50% en DMF (0,16 mL, 0,27 mmol), se añadió DMF (3,2 mL) seguido de 1-metilazetidin-3-amina (29 mg, 0,34 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+ 0,1% NH4OHa30% MeCN) para obtener el compuesto del título (3,1 mg, 0,01 mmol, 3% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 464,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)5ppm 9.33 - 9.42 (m, 2 H), 9.11 (s, 1 H), 8.97 (d, J=5.06 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.18 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=5.06 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.14 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 4.86 - 5.02 (m, 1 H), 4.05 (t, J=8.47 Hz, 2 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H).
Ejemplo 24: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)propanamida
El Ejemplo 24 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 39 (147 mg, 0,43 mmol) y el Intermedio 3 (80 mg, 0,36 mmol) para proporcionar el compuesto del título (78 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 45%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 484,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.87 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.67 - 7.69 (m, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.24 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.64 - 2.72 (m, 4 H), 2.54 - 2.60 (m, 2 H).
Ejemplo 25: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pindazm-4-N]ammo}-N-[2-(4-metNpiperazm-1-N)etM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-2-carboxamida
El Ejemplo 25 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 21 a partir del Intermedio 11 (25 mg, 0,04 mmol) para obtener el compuesto del título (11 mg, 0,02 mmol, 55% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 509,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 11.87 - 12.35 (m, 1 H), 9.60 - 10.10 (m, 1 H), 9.13 (d,J=2.4 Hz, 1 H), 8.30 - 8.39 (m, 1 H), 8.23 (d,J=5.5 Hz, 1 H), 8.00 (dd,J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7. 57 - 7.68 (m, 2 H), 7.44 (dd,J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.09 (d,J=5.5 Hz, 1 H), 3.39 (q,J=6.7 Hz, 2 H), 2.19 - 2.49 (m, 10 H), 2.13 (s, 3 H).
Ejemplo 26: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridin-6-carboxamida
El Ejemplo 26 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 23 a partir del Intermedio 54 (90,0 mg, 0,23 mmol) y 1-metilpiperidin-4-amina (40 mg, 0,34 mmol) para proporcionar el compuesto del título (5,5 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 5%) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 492,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.41 (s, 1 H), 9.38 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.00 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.7, 4.1, 2.9 Hz, 1 H),7.13 (dd, J=10.5, 9.0 Hz, 1 H), 3.81 - 3.99 (m, 1 H), 2.76 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.02 (t, J=11.1 Hz, 2 H), 1.90 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 1.56- 1.69 (m, 2 H).
Ejemplo 27: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pmdazm-4-N]ammo}-N-[2-(1-metMpiperidm-4-il)etM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-2-carboxamida
El Ejemplo 27 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 21 a partir del Intermedio 12 (22 mg, 0,03 mmol) para obtener el compuesto del título (9 mg, 0,02 mmol, 51% de rendimiento). LC-MS (ESI):m/z (M+1): 508,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 11.91 - 12.28 (m, 1 H), 9.68 - 10.01 (m, 1 H), 9.12 (br s, 1 H), 8.37 (t, J =5.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J =5.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J =6.6 , 2.9 Hz, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 7.44 (dd, J =10.3, 9.0 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.08 (d, J =5.3 Hz, 1 H), 3.24-3.37 (m, 2 H), 2.64-2.79 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.77 (t, J =10.6 Hz, 2 H), 1.60- 1.70 (m, 2 H), 1.45 (q, J =6.9 Hz, 2 H), 1.07- 1.32 (m, 3 H).
Ejemplo 28: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-il 4-metilpiperazin-1-carboxilato
Se añadió K2CO3 (48,23 mg, 0,35 mmol) a una mezcla agitada de Intermedio 28 (80 mg, 0,17 mmol) en DMF (2 mL) a RT Tras 30 minutos, la mezcla se enfrió a 5-10 °C y se añadió clorhidrato de 4-metil-1-piperazinocarbonilo (41,69 mg, 0,21 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente. Tras 1 h, la reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener el compuesto del título (35 mg, 0,07 mmol, 41% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 493,0 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.67 - 10.01 (m, 1 H), 9.14 - 9.28 (m, 1 H), 8.61 - 8.85 (m, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.6 , 2.7 Hz, 1 H), 7.39 - 7.81 (m, 6 H), 3.37 - 3.75 (m, 4 H), 2.33 - 2.46 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H).
Ejemplo 29: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi] quinolin-4-amina
En un vial MW adecuado, a una mezcla de Intermedio 20 (90 mg, 0,28 mmol), Intermedio 3 (76 mg, 0,34 mmol), CS2CO3 (185 mg, 0,56 mmol), Xantphos (23 mg, 0,04 mmol) y Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol), se añadió 1,4-Dioxano (4 mL), se selló el vial y se sometió a ciclo MW a 130 °C durante 50 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 4%) y después se purificó aún más mediante cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a MeCN al 32%) para obtener el compuesto del título (15 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 11%) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.09 (d,J=2.7 Hz, 1 H), 8.78 (d,J=3.8 Hz, 1 H), 8.15 (dd,J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.88 (d,J=9.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd,J=2.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.46 (d,J=1.9 Hz, 1 H), 7.40 (ddd,J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.28 (br d,J=5.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd,J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd,J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.04 -7.19 (m, 1 H), 4.19 (t,J=6.3 Hz, 2 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.53 (br s, 8 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H). Ejemplo 30: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina
El Ejemplo 30 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 29 a partir del Intermedio 22 (74 mg, 0,23 mmol) y el Intermedio 3 (63 mg, 0,28 mmol) para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 0,02 mmol, 7% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.09 (d, J=2.86 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.18 (dd,J=6.60, 2.64 Hz, 1 H), 7.88 (d,J=9.24 Hz, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42 (ddd,J=8.75, 4.24, 2.86 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 7.14 (dd,J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.31 (t,J=5.72 Hz, 2 H), 2.94 (t,J=5.72 Hz, 2 H).
Ejemplo 31: 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)propanamida
El Ejemplo 31 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 38 (175 mg, 0,49 mmol) y el Intermedio 1 (100 mg, 0,45 mmol) para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 0,08 mmol, rendimiento del 18%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 498,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.66 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.46 (dd, J=10.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 4 H), 2.53 - 2.70 (m, 4 H), 2.30 - 2.46 (m, 4 H), 1.98 (s, 3 H). Ejemplo 32: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida
Se añadió una solución de T3P al 50% en DMF (34 mg, 0,11 mmol) a una mezcla agitada de ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)propiónico (18 mg, 0,11 mmol), el intermedio 49 (30 mg, 0,07 mmol) y DIPEA(0,04 mL, 0,21 mmol) a RT La reacción se calentó a 90 °C durante 8 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, el producto obtenido se trató con NH4OHy se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (6 mg, 0,01 mmol, 16% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 520,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.47 (s, 1 H), 9.59 - 9.94 (m, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.59 - 8.84 (m, 1 H), 8.35 (br s, 1 H), 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.34 - 7.52 (m, 2 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 2.55 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.21 - 2.49 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H).
Ejemplo 33: N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammo}piridm-2-M)-3-(3-metiM,3-diazman-1-il)propanamida
El intermedio 61 (60 mg, 0,13 mmol) se suspendió en metanol (5 mL), se añadió formaldehído al 37% p/p en agua (0,02 mL, 0,66 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 5%) para obtener el compuesto del título (15 mg, 0,03 mmol, 24% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,M etano ld) 8 ppm 8.99 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.12 - 8.15 (m, 1 H), 7.95 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.32 (dd, J=10.2, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.20 (br s, 2 H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 2.58 - 2.65 (m, 4 H), 2.49 (br s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75 (quin, J=5.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 34: M-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammolpmdm-2-il)-3-(4-metanosulfomlpiperazm-1-il)propanamida
El Ejemplo 34 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 62 (164 mg, 0,42 mmol) y el Intermedio 1 (85 mg, 0,38 mmol) para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 0,09 mmol, rendimiento del 25%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 534,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.58 (br s, 1 H). 9.88 (s, 1 H), 9.05 (br s, 1 H), 8.17 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.00 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.47 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 3.05 - 3.14 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.57 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.48 - 2.54 (m, 4 H).
Ejemplo 35: 1-(4-{2-[(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofeml)pÍNdazm-4-il]ammo}qumolm-7-il)oxi]etil}piperazm-1-il)etan-1-ona
A una solución agitada del Ejemplo 9 (90 mg, 0,19 mmol) en DCM (1 mL), a RT, se añadió porciones de anhídrido acético (0,02 mL, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a 40% MeCN) para obtener el compuesto del título (46 mg, 0,09 mmol, 47% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 521,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.12 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.64 (m, J=2.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 4.28 (t,J=5.5Hz, 2 H), 3.46 - 3.73 (m, 4 H), 2.92 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.60 (dt, J=16.3, 5.1 Hz, 4 H), 2.10 (s, 3 H).
Ejemplo 36: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina
A una solución agitada del Ejemplo 9 (90 mg, 0,19 mmol) en DCM (2 mL), a RT, se añadió TEA(0,03 mL, 0,23 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,02 mL, 0,20 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a RT La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se tomó con DCM y una solución concentrada de NH4Cl, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a 40% MeCN) para obtener el compuesto del título (28 mg, 0,05 mmol, 27% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 557,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.10 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=2.64, 1.76 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.42 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.31 (d, J=5.06 Hz, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.14 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 6.94 - 7.10 (m, 1 H), 4.30 (t, J=5.50 Hz, 2 H), 3.26 - 3.37 (m, 4 H), 2.98 (t, J=5.39 Hz, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.73 - 2.79 (m, 4 H).
Ejemplo 37: N-{6-[2-fluoro-5-(propan-2-il)fenil]piridazin-4-il}-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina
El Ejemplo 37 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 23 (198 mg, 0,65 mmol) y el Intermedio 63 (100 mg, 0,43 mmol) para obtener el compuesto del título (8 mg, 0,016 mmol, 4% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 501,9 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.48 - 10.06 (m, 1 H), 9.06 (brs, 1 H), 8.43 - 8.64 (m, 1 H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=7.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.32 (br s, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 3 H), 4.23 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.00 (dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1 H), 2.76 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.44 - 2.56 (m, 4 H), 2.21 - 2.45 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 38: 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-carb onil)- IH -p irro lo [2,3-b]piridin-4-il]piridazin-4-amina
El Ejemplo 38 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 21 a partir del Intermedio 64 (46 mg, 0,08 mmol) para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 0,07 mmol, 87% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 466,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 12.16 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 9.17 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=6.60, 2.75 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.60-7.69 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=10.67, 8.91 Hz, 1 H), 7.14 (d,J=5.39Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 4 H), 2.31 - 2.39 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H). Ejemplo 39: 2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammo}qumolm-7-il)oxi]-1-(4-metilpiperazm-1-il)etan-1-ona
El Ejemplo 39 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 29 a partir del Intermedio 67 (100 mg, 0,31 mmol) y el Intermedio 3 (86 mg, 0,38 mmol) para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 0,05 mmol, 15% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.11 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.84 (d,J=9.4 Hz, 1 H),
7.61 (s, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.32 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.46 - 3.82 (m, 4 H), 2.39 - 2.55 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H).
Ejemplo 40: 4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-2-carboxamida
El Ejemplo 40 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 21 a partir del Intermedio 68 (60 mg, 0,09 mmol) para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 0,07 mmol, 72% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 532,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (600 MHz,DMSO-de)8 ppm 11.71 - 12.93 (m, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 9.16 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.96 (br s, 1 H), 3.63 (br s, 2 H), 2.87 - 3.41 (m, 3 H), 2.53 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.18 -2.48 (m, 8 H), 2.12 (brs, 3 H).
Example 41:
Ejemplo______41_: N-[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pÍNdazm-4-M]-7-12-[4-(2,2,2-tNfluoroetil)piperazm-1-il]etoxi}quinolin-4-am ina
El Ejemplo 41 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 69 (83 mg, 0,22 mmol) y el Intermedio 29 (63 mg, 0,28 mmol) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 0,09 mmol, rendimiento del 40%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 561,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.08 (d, J=2.86 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.49 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J=8.80, 4.29, 2.75 Hz, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=10.67, 8.91 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.30 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 3.00 (q, J=9.54 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 2.74 - 2.80 (m,4 H), 2.66-2.72 (m, 4 H).
Ejemplo 42: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-{2-[metil(oxetan-3-il)amino]etoxi}quinolin-4-amina
El Ejemplo 42 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 72 (90 mg, 0,28 mmol) y el Intermedio 29 (80 mg, 0,36 mmol) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 0,08 mmol, rendimiento del 29%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 480,0 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.77 (br. s., 1 H), 9.21 (br. s., 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 8.20 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.60, 2.64 Hz, 1 H), 7.71 (br. s., 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.37 - 7.52 (m, 3 H), 7.31 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 4.52 - 4.61 (m, 2 H), 4.46 (t, J=6.27 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=6.49 Hz, 1 H), 2.73 (t,J=5.50 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H).
Ejemplo 43: 3-(3-acetil-1,3-diazman-1-M)-N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pirídazm-4-N]ammo}pmdm-2-il)propanamida
El Ejemplo 43 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 33 a partir del Intermedio 78 (40 mg, 0,08 mmol) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 0,05 mmol, 57% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 498,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,M etano ld)8 ppm8.99 - 9.04 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=5.61, 2.97 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=4.62, 1.98 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=6.49, 2.75 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.57 (dt, J=8.80, 3.52 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.00 (dd, J=5.72, 2.20 Hz, 1 H), 4.21 - 4.40 (m, 2 H), 3.60 - 3.66 (m, 2 H), 2.83 - 2.96 (m, 4 H), 2.63-2.68( m, 2 H), 2.14 (d, J=0.66 Hz, 3 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H).
Ejemplo 44: N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pmdazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)-3-(3-metanosulfoml-1,3-diazinan-1-il)propanamida
El Ejemplo 44 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 33 a partir del Intermedio 84 (80 mg, 0,15 mmol) para proporcionar el compuesto del título (68 mg, 0,13 mmol, 83% de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 534,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,M etano ld)8 ppm 9.01 (d, J=2.86 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=5.72 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=6.49, 2.75 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J=8.86, 4.24, 2.75 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=10.45, 8.91 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.72, 2.20 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.43 - 3.48 (m, 2 H), 2.90 - 2.96 (m, 5 H), 2.84 - 2.89 (m, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H).
Ejemplo 45: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-il N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil] carbamato
Se añadió gota a gota N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (100 mg, 0,64 mmol) en MTBE a una mezcla agitada de trifosgeno (190 mg, 0,64 mmol) en MTBE (4 mL) a 0 °C bajo N2. Tras 1 h, el sólido se filtró. El sólido recuperado se añadió rápidamente a una mezcla de Intermedio 28 (100 mg, 0,25 mmol) y K2CO3 (180 mg, 1,3 mmol) en DMF seca (3 mL) bajo agitación. La mezcla se dejó agitando toda la noche. Al día siguiente se vertió en agua fría y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener el compuesto del título (80 mg, 0,14 mmol, 57% de rendimiento)
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 550,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.10 (s, 1 H), 8.65 (dd, J=13.3, 4.9 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.6 , 2.7 Hz, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 2 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.47 - 7.63 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 3 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.39 - 2.66 (m, 8 H), 2.26-2.33 (m, 3 H).
Ejemplo 46: N4-[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pirídazm-4-il]-N2-[3-(4-metilpiperazm-1-il)propil]pmdme-2,4-diamina
El Ejemplo 46 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir del Intermedio 87 (58 mg, 0,10 mmol) para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 0,07 mmol, 69% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 456,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.44 (s, 1 H), 8.98 (d,J=2.6 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=6.6 , 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.50 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J=5.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.18-3.25 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.06-2.46 (m, 10 H), 1.65 (quin, J=6.9 Hz, 2 H).
Ejemplo_________47 N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propanam ida
El Ejemplo 47 (97 mg, 0,18 mmol, 40% de rendimiento) se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir del Intermedio 88 (194 mg, 0,49 mmol) y el Intermedio 3 (100 mg, 0,45 mmol). LC-MS (ESI): m/z (M+1): 538,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.65 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6 , 2.7 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 2.59 - 2.66 (m, 6 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.44 (br s, 4 H).
Ejemplo 48: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina
El Ejemplo 48 (10 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 5%) se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir del Intermedio 23 (193 mg, 0,63 mmol) y el Intermedio 90 (100 mg, 0,43 mmol). LC-MS (ESI): m/z (M+1): 507,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 8.79 (s, 1 H), 8.05 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 1 H), 7.50 - 8.74 (m, 1 H), 7.30 - 7.46 (m, 2 H), 6.83 - 7.29 (m, 3 H), 4.13 - 4.34 (m, 2 H), 2.44 - 2.82 (m, 5 H), 2.24-2.62 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H).
Ejemplo 49: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}-N-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-2-carboxamida
El Ejemplo 49 (18 mg, 0,03 mmol, 56% de rendimiento) se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 21 a partir del Intermedio 93 (40 mg, 0,06 mmol).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 523,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,M etano ld)8 ppm 8.30 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 3.52 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.58 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.28 - 2.76 (m, 8 H), 2.26 (s, 3 H).
Ejemplo 50: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino }-N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridine-2-carboxamida
El Ejemplo 50 (21 mg, 0,04 mmol, 43% de rendimiento) se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 21 a partir del Intermedio 94 (60 mg, 0,08 mmol).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 537,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 12.25 (br s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 1 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.36 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 2 H), 3.06 (br s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 - 2.46 (m, 10 H), 2.10 (s, 3 H).
Ejemplo 51: 4-l[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡llam¡no}qu¡nol¡n-7-¡l N-met¡l-N-[2-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-il)etil] carbamato
El Ejmplo 51 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir de metil[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]amina (Intermedio 103, 85 mg, 0,55 mmol) y 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 28, 80 mg, 0,22 mmol) para obtener el compuesto del título (25 mg, 0,05 mmol, 21% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 549,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.84 (br. s, 1 H), 9.22 (br. s, 1 H), 8.75 (br. s, 1 H), 8.32 (br. d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.75 (br. s, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.53 (br. s, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 3.34 - 3.52 (m, 2 H), 2.91 - 3.11 (m, 3 H), 2.72 (br. d, J=11.5 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.75 -1.87 (m, 2 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 1.45 - 1.62 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 3 H).
Ejemplo 52: N-[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l]-7-[3-(3-met¡l-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)propox¡lqu¡nol¡n-4-am¡na
El Ejemplo 52 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 33 a partir de N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(3-{[3-(metilamino)propil]amino}propoxi)quinolin-4-amina (Intermedio 109, 121 mg, 0,22 mmol) para obtener el compuesto del título (40 mg, 0,08 mmol, 37% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 507,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,M etano ld)8 ppm 9.12 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.66 (br. d, J=4.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.67 - 7.80 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.43 (br. d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 4.24 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.13 (br. s, 2 H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.37 - 2.60 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.07 (quin, J=6.7 Hz, 2 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H).
Ejemplo 53: 4-1[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l]am¡no}qu¡nol¡n-7-¡l 4-(2-metanosulfon¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato
El Ejemplo 53 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir de hidrobromuro de 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 78 mg, 0,17 mmol), y dihidrocloruro de 1-(2-metanosulfonil-etil)piperazina (93 mg, 0,35 mmol) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 0,05 mmol, rendimiento del 29%) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 585,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.53 - 10.22 (m, 1 H), 9.21 (br. s, 1 H), 8.73 (br. s, 1 H), 8.32 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.28 - 7.58 (m, 3 H), 3.39 - 3.79 (m, 4 H), 3.32 - 3.38 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.52 - 2.62 (m, 4 H).
Ejemplo 54: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-carboxilato de (3R)-1-metilpirrolidin-3-ilo
El Ejemplo 54 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 20 a partir del ácido 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-carboxílico (Intermedio 15, 100 mg, 0,25 mmol), y (3R)-1 -metilpirrolidin-3-ol (128 mg, 1,27 mmol) para obtener el compuesto del título (39 mg, 0,08 mmol, rendimiento del 32 %) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 478,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.94 (br. s, 1 H), 9.26 (br. s, 1 H), 8.86 (br. s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (br. d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.79 (br. s, 1 H), 7.67 (br. s, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 5.34 - 5.44 (m, 1 H), 2.70 - 2.83 (m, 3 H), 2.31 -2.38 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.91 -1.99 (m, 1 H).
Ejemplo 55: cis N-[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pmdazm-4-il]-7-(2-{5-metil-octahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-il}etoxi)quinolin-4-amina
Se añadió una solución de formaldehído al 37% p/p en agua (0,09 mL, 0.89 mmol) se añadió a una mezcla agitada de cis N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(2-{octahidropirrol-2-il}etoxi)quinolin-4-amina (Intermedio 113, 45 mg, 0,09 mmol) en MeOH (4 mL) y ácido acético (0,03 mL, 0,45 mmol). Tras 1 h, se añadió cianoborohidruro sódico (16,5 mg, 0,27 mmol) a RT y se agitó durante 1 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por fase inversa en condiciones básicas y, a continuación, por cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%). El sólido obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para obtener cis N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(2-{5-metil-octahidropirrol-2-il}etoxi)quinolin-4-amina (9 mg, 0,02 mmol, 19 % de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.77 (br. s, 1 H), 9.20 (br. s, 1 H), 8.68 (br. d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.40 (br. s, 2 H), 7.30 (br. d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.24 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 - 2.88 (m, 4 H), 2.55 - 2.65 (m, 2 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.23 - 2.32 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H).
Ejemplo 56: 1-(3-{2-[(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammo}qumolm-7-il)oxi]etil}-1,3-diazman-1-il)etan-1-ona
El Ejemplo 56 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 35 a partir de N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(1,3-diazinan-1-il)etoxi]quinolin-4-amina (Intermedio 120, 22 mg, 0,04 mmol) para proporcionar el compuesto del título (7,5 mg, 0,01 mmol, 31% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 521,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.09 - 9.16 (m, 1 H), 8.73 - 8.82 (m, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 7.85 -7.98 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.49 - 7.63 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 4.30 - 4.46 (m, 2 H), 4.23 - 4.30 (m, 2 H), 3.53 - 3.69 (m, 2 H), 2.84 - 3.04 (m, 4 H), 2.10-2.14 (m, 3 H), 1.66- 1.82 (m, 2 H).
Ejemplo 57: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il4-(2-hidroxietil)piperazina-lcarboxilato
Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (0,22 mL, 0.220 mmol) a una solución agitada de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il4-{2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil}piperazin-1-carboxilato (Intermedio 122, 110 mg, 0,14 mmol) en THF (5 mL) a 0 °C. La reacción se calentó a RT y se agitó 1 hr. La reacción se calentó a RT y se agitó 1 hr. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 5% MeOH/0,5% H2O) para obtener [4-[[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino]quinolin-7-il] 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carboxilato (30 mg, 0,06 mmol, 40% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 523,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.88 (br. s, 1 H), 9.16 (br. s, 1 H), 8.68 (br. s, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.66 - 7.78 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.33 - 7.53 (m, 3 H), 4.46 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 3.65 (br. s, 2 H), 3.54 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.46 (br. s, 2 H), 2.47 - 2.59 (m, 4 H), 2.42 - 2.48 (m, 2 H).
Ejemplo 58: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-carboxilato de (3S)-1-metilpirrolidin-3-ilo
El Ejemplo 58 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 20 a partir del ácido 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-carboxílico (Intermedio 15, 100 mg, 0,25 mmol) y (3S)-1 -metilpirrolidin-3-ol (128 mg, 1,27 mmol) para obtener el compuesto del título (15 mg, 0,03 mmol, 12 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 478,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.93 (br. s, 1 H), 9.26 (br. s, 1 H), 8.85 (br. s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (br. d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (br. s, 1 H), 7.56 - 7.72 (m, 2 H), 7.47 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 5.33 - 5.44 (m, 1 H), 2.68 - 2.83 (m, 3 H), 2.31 - 2.37 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.91 -2.01 (m, 1 H).
Ejemplo 59: N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazinan-1-il]propanamida
El Ejemplo 59 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 33 a partir de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-({3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)propanamida (Intermedio 129, 40 mg, 0,08 mmol) para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 0,07 mmol, 90% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 538,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Clornformo-d)8 ppm 11.10 (s, 1 H), 9.02 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.15 - 8.25 (m, 2 H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.46 (q, J=9.6 Hz, 2 H), 2.96 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.79 (br. s, 2 H), 2.68 - 2.73 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H).
Ejemplo 60: 3-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)propanoato de metilo
A una solución de N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(piperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina (Ejemplo 9, 70 mg, 0,15 mmol) en MeOH (0,20 mL), a temperatura ambiente, se añadió éster metílico de ácido 2-propenoico (0,02 mL, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 2%) para obtener propanoato de metilo3-(4-{2-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)propanoato (6 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 7% ) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 565,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.09 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.80 (d,J=4.84 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=2.64, 1.54 Hz, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 2 H), 7.31 (d, J=5.06 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=2.42 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.30 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.92 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.66 (br. s, 4 H), 2.49 - 2.60 (m, 6 H).
Ejemplo____________ 61_: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pindazm-4-il]ammo}qumolm-7-M4-[2-(dimetilamino)etil]piperazina-1-carboxilato
El Ejemplo 61 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir del bromhidrato de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 140 mg, 0,31 mmol) y dimetil[2-(piperazin-1-il)etil]amina (98 mg, 0,62 mmol) para obtener el compuesto del título (35 mg, 0,06 mmol, 20% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 550,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.85 (br. s, 1 H), 9.20 (br. s, 1 H), 8.72 (br. s, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.73 (br. s, 1 H), 7.69 (br. s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.38 - 7.56 (m, 3 H), 3.64 (br. s, 2 H), 3.46 (br. s, 2 H), 2.47 - 2.60 (m, 4 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 2.34 - 2.40 (m, 2 H), 2.15 (s, 6 H). Ejemplo 62: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(3-metil-1,3-diazinan-1-il)etoxi]quinolin-4-amina
El Ejemplo 62 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 33 a partir de N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(2-{[3-(metilamino)propil]amino}etoxi)quinolin-4-amina (Intermedio 134, 62 mg, 0,13 mmol) para obtener el compuesto del título (39 mg, 0,08 mmol, 61 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 493,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.76 (s, 1 H), 9.21 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=5.06 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.60, 2.86 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.80, 4.18, 2.86 Hz, 1 H), 7.39 -7.51 (m, 3 H), 7.31 (dd, J=9.24, 2.64 Hz, 1 H), 4.24 (t, J=5.72 Hz, 2 H), 3.15 (br. s, 2 H), 2.87 (t, J=5.72 Hz, 2 H), 2.60 (br. s, 2 H), 2.31 -2.45 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.54-1.66 (m, 2 H).
Ejemplo 63: 3-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)-N-metilpropanamida
Una solución de 3-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)propanoato de metilo (Ejemplo 60, 49 mg, 0,09 mmol) y amina de metilo 2 M en MeOH (1,73 mL, 3,47 mmol) se agitó 36 h a RT La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%). Se recogieron y evaporaron las fracciones oportunas, el material se disolvió en DCM y la solución se lavó con una solución concentrada de NH4CL La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 3-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)-N-metilpropanamida (8 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 16%) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 564,7 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.11 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=5.06 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.60, 2.64 Hz, 1 H), 8.02 - 8.10 (m, 1 H), 7.94 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.48 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.32 (d, J=5.06 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=9.24, 2.42 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=10.56, 8.80
Ejemplo 64:4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pirídazm-4-il]ammo}qumolm-7-M4-[2-(1-metMpiperidm-4-il)etil]piperazina-1-carboxilato
0907 ] El Ejemplo 64 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir del bromhidrato de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 180 mg, 0,40 mmol) y 1-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina (Intermedio 139, 170 mg, 0,8 mmol).40 mmol) y 1-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina (Intermedio 139, 170 mg, 0,8 mmol) para producir el compuesto del título (70 mg, 0,12 mmol, 28% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 604,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.85 (br. s, 1 H), 9.21 (br. s, 1 H), 8.60 - 8.84 (m, 1 H), 8.32 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (br. s, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.37 - 7.58 (m, 3 H), 3.58-3.74 (m, 2 H), 3.39 - 3.54 (m, 2 H), 2.71 (br. d, J=11.4 Hz, 2 H), 2.39-2.48 (m, 4 H), 2.29 - 2.40 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.75- 1.85 (m, 2 H), 1.62 (br. d, J=11.2 Hz, 2 H), 1.34- 1.47 (m, 2 H), 1.06-1.31 (m, 3 H).
Ejemplo 65: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)butanamida
El Ejemplo 65 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)butanamida (Intermedio 140, 98 mg, 0,25 mmol) y 6-(5-cloro-2fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 58 mg, 0,23 mmol).25 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 58 mg, 0,23 mmol) para obtener el compuesto del título (31 mg, 0,06 mmol, 28% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 498,7 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.29 (s, 1 H), 8.20 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=10.2, 9.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.26-2.71 (m, 12 H), 1.92 (quin, J=6.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 66: 7-{2-[4-(2-ammoetil)piperazm-1-il]etoxi}-N-[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pmdazm-4-il]qumolm-4-amina
El Ejemplo 66 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etil]carbamato de tercbutilo (Intermedio 141, 100 mg, 0,16 mmol) para proporcionar el compuesto del título (78 mg, 0,15 mmol, 93% de rendimiento) como una cera amarilla.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 522,7 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.18 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.64 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.36 (br. d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.25 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.76 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.60 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.35 - 2.60 (m, 8 H), 2.28 (t, J=6.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 67: N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etil]metanosulfonamida
El Ejemplo 67 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 36 a partir de 7-{2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]etoxi}-N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]quinolin-4-amina (Ejemplo 66, 78 mg, 0,15 mmol) para obtener el compuesto del título (22 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 25%) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 600,7 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.07 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.79 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.63 (br. d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.47 (br. s, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.91 (br. s, 1 H), 4.70 - 5.20 (m, 1 H), 4.29 (t,J=5.5Hz, 2 H), 3.21 (brt,J=5.5Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.92 (t,J=5.5Hz, 2 H), 2.60-2.72 (m, 4 H), 2.48-2.59 (m, 6 H).
Ejemplo 68: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-[4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il]etoxi]quinolin-4-am ina
El Ejemplo 68 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 55 a partir de 7-{2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]etoxi}-N-[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]quinolin-4-amina (Ejemplo 66, 110 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (25 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 22%) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 550,7 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.09 (d, J=2.86 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.60, 2.86 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.24 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=2.53, 1.65 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.80, 4.29, 2.75 Hz, 1 H), 7.21-7.34 (m, 3 H), 7.13 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 4.29 (t, J=5.72 Hz, 2 H), 2.92 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 2.62 - 2.74 (m, 4 H), 2.42 - 2.62 (m, 8 H), 2.27 (s, 6 H).
Ejemplo 69: N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pirídazm-4-N]ammo}qumolm-7-N)oxi]etN}piperazm-1-il)etil]acetamida
El Ejemplo 69 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 35 a partir de 7-{2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]etoxi}-N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]quinolin-4-amina (Ejemplo 66, 50 mg, 0,1 mmol) para obtener el compuesto del título (24 mg, 0,04 mmol, 44% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 564,7 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.12 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=5.06 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=9.02 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=2.53, 1.65 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.47 (d, J=2.42 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.80, 4.18, 2.86 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=5.06 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=9.24, 2.42 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 6.06 (br. s, 1 H), 4.29 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 3.36 (q, J=5.58 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=5.61 Hz, 2 H), 2.66 (br. s, 4 H), 2.45 - 2.59 (m, 6 H), 2.45 - 2.60 (m, 6 H), 2.01 (s, 3 H).
Ejemplo 70: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-carboxilato de
0919 ] El Ejemplo 70 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir de bromhidrato de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 200 mg, 0,45 mmol) y 1-metil-4-[2-(piperidin-4-il)etil]piperazina (Intermedio 143, 140 mg, 0,66 mmol).45 mmol) y 1-metil-4-[2-(piperidin-4-il)etil]piperazina (Intermedio 143, 140 mg, 0,66 mmol) para producir el compuesto del título (70 mg, 0,12 mmol, 26% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 604,8 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.84 (br. s, 1 H), 9.23 (br. s, 1 H), 8.75 (br. s, 1 H), 8.31 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.75 (br. s, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.53 (br. s, 1 H), 7.46 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 2 H), 3.96 - 4.28 (m, 2 H), 2.83 - 3.15 (m, 2 H), 2.16 - 2.47 (m, 10 H), 2.14 (s, 3 H), 1.67 -1.81 (m, 2 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 1.41 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.05 - 1.32 (m, 2 H).
Ejemplo 71: 3-(4-{2-[(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofeml)pÍNdazm-4-il]ammo}qumolm-7-il)oxi]etil}piperazm-1-il)propanonitrilo
Una mezcla de 3-bromopropanonitrilo (30 mg, 0,22 mmol), N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(piperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina (Ejemplo 9, 80 mg, 0,17 mmol) y K2CO3 (47 mg, 0,34 mmol) en DMF seca (0,68 mL) se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. La solución se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a 50% MeCN). Se combinaron las fracciones oportunas y el material así obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 1,5% de MeOH) para obtener 3-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)propanonitrilo (10 mg, 0,02 mmol, 11% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 532,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.07 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 1 H), 7.47 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.41 (dt, J=8.7, 3.5 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 4.28 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.92 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.55 - 2.70 (m, 8 H), 2.49 - 2.55 (m, 2 H).
Ejemplo 72: 2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etan-1-ol
A una mezcla de N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(piperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina (Ejemplo 9, 20 mg, 0,04 mmol) en MeCN (0.50 mL), posteriormente se añadieron TEA (0,12 mL, 0,84 mmol) y 2-bromoetanol (0,02 mL, 0,33 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a RT durante 36 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+ 0,2% NH4OH a 100% MeCN) para obtener 2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etan-1-ol (6 mg, 0,01 mmol, 27% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 523,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.09 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=6.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.46 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J=8.6, 3.5 Hz, 1 H), 7.30 (br. d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=10.4, 9.0 Hz, 1 H), 4.29 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.63 (brt, J=5.1 Hz, 2 H), 2.92 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.80 (br. s, 1 H), 2.50 - 2.75 (m, 10 H).
Ejemplo 73: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinolin-4-amina
Una mezcla de N-[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(piperidin-4-iloxi)quinolin-4-amina (Intermedio 146, 129 mg, 0.29 mmol), una solución de formaldehído 37% p/p en agua (0.11 mL, 1,43 mmol), y una gota de ácido acético se agitó a 0 °C durante 2 min, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (91 mg, 0,43 mmol) y la mezcla resultante se agitó a RT durante la noche. La mezcla se concentró y el crudo resultante se disolvió en DCM. La fase orgánica se lavó con agua (pH corregido con NaHCOa) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El crudo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2Oa 100% MeCN, después 100% MeOH) para obtener N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinolin-4-amina (62 mg, 0,13 mmol, 47% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 464,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.81 (br. s, 1 H), 9.15 (br. d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.60 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H), 7.62 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.32 (br. d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1 H), 4.61 (tt, J=7.9, 3.8 Hz, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.93 - 2.08 (m, 2 H), 1.65 -1.78 (m, 2 H).
Ejemplo 74: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(p¡peraz¡n-1-il)propanamida
El Ejemplo 74 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-carboxilato deterc-butilo("Intermedio 147, 90 mg, 0,16 mmol) para obtener el compuesto del título (55 mg, 0,12 mmol, 74% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470,3 (Procedimiento 1)
H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.37 (br. s, 1 H), 8.22 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 3.08 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 2.73 - 2.79 (m, 2 H), 2.64 (br. s, 4 H), 2.54 -2.58 (m, 2 H).
Ejemplo 75: 2-{[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l]am¡no}qu¡nol¡n-7-¡l)ox¡]etil}p¡peraz¡n-1-il)etil](2-hidroxietil)amino}etan-1-ol
A una mezcla de 7-{2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]etoxi}-N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]quinolin-4-amina (Ejemplo 66, 70 mg, 0.13 mmol) en MeCN (1.5 mL) y MeOH (0.15 mL), TEA(0.37 mL, 2.68 mmol) y 2-bromoetanol (0.11 mL, 1.61 mmol).5 mL) y MeOH (0,15 mL), posteriormente se añadieron TEA(0,37 mL, 2,68 mmol) y 2-bromoetanol (0,11 mL, 1,61 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a RT durante 24 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 3% de MeOH), se recogieron las fracciones adecuadas y se purificaron adicionalmente por cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+ 0.2 % de NH4OHal 30 % de MeCN) para producir 2-{[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etil](2-hidroxietil)amino}etan-1-ol (6 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 7 %) como sólido vítreo amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 610,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.11 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.75 (br. d, J=3.4 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=2.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.60 (br. s, 1 H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.28 (br. s, 1 H), 7.21 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.24 (t,J=5.5Hz, 2 H), 3.59 (t, J=5.1 Hz, 4 H), 2.87 (t,J=5.5Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.1 Hz, 4 H), 2.67 - 2.71 (m, 2 H), 2.47 - 2.52 (m, 2 H), 2.43 - 2.77 (m, 8 H).
Ejemplo_____ 76: 3-[4-(2-ammoetil)piperazm-1-M]-N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpmdazm-4-il]am ino}piridin-2-il)propanamida
El Ejemplo 76 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-il)etil]carbamatode terc-butilo("Intermedio 148, 49 mg, 0,08 mmol).08 mmol) para producir el compuesto del título (34 mg, 0,07 mmol, 83% de rendimiento) como un sólido vítreo amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 513,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.63 (s, 1H), 8.14 (d,J= 5.7 Hz, 1H), 8.07 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.98 (dd,J= 6.6, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (d,J=1.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd,J= 8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J= 10.6, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd,J= 5.7, 2.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (t,J= 6.9 Hz, 4H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 8H), 2.26 (t,J= 6.5 Hz, 2H).
Ejemplo 77: N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etil]carbamato de metilo
A una disolución agitada de 7-{2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]etoxi}-N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]quinolin-4-amina (Ejemplo 66, 96 mg, 0,18 mmol) y TEA(0,05 mL, 0,37 mmol) en DCM (1 mL), a 0 °C y bajo N2, se añadió cloroformato de metilo (0,02 mL, 0,20 mmol).37 mmol) en DCM (1 mL), a 0 °C y bajo N2, se añadió cloroformato de metilo (0,02 mL, 0,20 mmol), la mezcla de reacción resultante se agitó 5 min a 0 °C, después se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hr. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%), para obtener N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)ox]etil}piperazin-1-il)etil]carbamato de metilo (32 mg, 0,05 mmol, rendimiento del 30%) como sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 580,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.08 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 2 H), 4.90 - 5.39 (m, 1 H), 4.28 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.29 (br. d, J=5.0 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.34 - 2.76 (m, 10 H).
Ejemplo 78: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metMpmdazm-4-N]ammo}pmdm-2-il)-3-(morfolm-4-il)propanamida
El Ejemplo 78 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(morfolin-4-il)propanamida (Intermedio 37, 120 mg, 0,38 mmol), y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol) para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 0,09 mmol, 31% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 471,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.60 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.13 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.56 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.59 - 2.64 (m, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.37 - 2.44 (m, 4 H).
Ejemplo 79: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metNpiridazm-4-N]ammo}pmdm-2-M)-3-[3-etoxi-3-(hidroxim etil)azetidin-l -il]propanamida
El Ejemplo 79 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[3-etoxi-3-(hidroximetil)azetidin-1-il]propanamida (Intermedio 149, 126 mg, 0,35 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol).35 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol) para obtener el compuesto del título (102 mg, 0,2 mmol, 67% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 515,6 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.40 (s, 1 H), 8.19 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.59 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 3.52 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 3.15 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.44 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
Ejemplo_______80 N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propanamida
El Ejemplo 80 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 72 a partir de N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(piperazin-1-il)propanamida (Ejemplo 74, 37 mg, 0,08 mmol) en DMF (0,4 mL) para obtener el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 50%) como un sólido blanquecino.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 514,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)8 ppm 11.21 (br. s, 1 H), 8.21 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 3.66 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.60 - 2.82 (m, 12 H), 2.53-2.59 (m, 2 H).
Ejemplo 81: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpirídazm-4-il]ammo}qumolm-7-M4-[2-(1-metilpiperídm-4-il)etil]piperazin-1-carboxilato
0941 ] El Ejemplo 81 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir del bromhidrato de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 151, 150 mg, 0,32 mmol) y 1-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina (Intermedio 139, 137 mg, 0,65 mmol).32 mmol) y 1-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina (Intermedio 139, 137 mg, 0,65 mmol) para obtener el compuesto del título (50 mg, 0,08 mmol, rendimiento del 25%) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 620,5 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.84 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.52 - 3.90 (m, 4 H), 2.74 -2.95 (m, 5 H), 2.54 (br. d, J=2.2 Hz, 4 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.83 - 2.01 (m, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.42 - 1.55 (m, 3 H), 1.23 - 1.40 (m, 2 H).
Ejemplo_______ 82: N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-il]etil]carbamato de metilo
El Ejemplo 82 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 77 a partir de 3-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]-N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)propanamida (Ejemplo 76, 57 mg, 0,11 mmol) para obtener el compuesto del título (40 mg, 0,07 mmol, 63% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 571,7 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)511.25 (s, 1H), 8.22 (d,J=5.7Hz, 1 H), 8.17 (dd,J=6.7,2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.18 (br. s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 - 3.39 (m, 2 H), 2.73-2.81 (m, 5 H), 2.65 (br. s, 8 H), 2.52 - 2.60 (m, 4 H).
Ejemplo_______83: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiNdazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)-3-[4-(2-metanosulfonil)piperazin-1-il]propanamida
El Ejemplo 83 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(2-metanosulfonil)piperazin-1-il]propanamida (Intermedio 152, 116 mg, 0,28 mmol) y 6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 60 mg, 0,25 mmol).28 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 60 mg, 0,25 mmol) para obtener el compuesto del título (65 mg, 0,11 mmol, 45% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 577,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (600 MHz,Cloroformo-d)5 ppm 11.10 (s, 1 H), 8.22 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd,J=10.5,8.7 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.19 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.98 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.75 - 2.79 (m, 2 H), 2.58 - 2.80 (m, 8 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H).
Ejemplo_______84: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il]propanamida
El Ejemplo 84 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 72 a partir de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(piperazin-1-il)propanamida (Ejemplo 74, 64 mg, 0,14 mmol) y 3-bromopropanonitrilo (28 mg, 0,21 mmol) en DMF (0,69 mL).14 mmol) y 3-bromopropanonitrilo (28 mg, 0,21 mmol) en DMF (0,69 mL) para obtener el compuesto del título (44 mg, 0,08 mmol, 61% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 525,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)5 ppm 11.19 (s, 1 H), 8.21 (d,J=57Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.1, 2.2 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 2.76 - 2.82 (m, 4 H), 2.75 (s, 3 H), 2.61 - 2.74 (m, 8 H), 2.52 -2.61 (m, 4 H).
Ejemplo 85: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
Se trató una disolución de N-4-[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]piridin-2,4-diamina (Intermedio 156, 42 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (0,06 mL, 0,33 mmol) en piridina (0,56 mL) con clorhidrato de 4-metil-1-piperazinocarbonilo (33,5 mg, 0,17 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se apagó añadiendo unas gotas de agua, después se diluyó con tolueno y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a MeOH al 2%), se recogieron las fracciones adecuadas y se sometieron a purificación por HPLC en condiciones ácidas para obtener la sal fórmica correspondiente. Este material se trató con un cartucho PL.HCO3 para obtener N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (16 mg, 0,03 mmol, 31% de rendimiento) como sólido blanquecino.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 456,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.08 - 8.22 (m, 2 H), 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 7.12 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.46 - 3.60 (m, 4 H), 2.73 (s, 3 H), 2.42 - 2.52 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H).
Ejemplo 86: 3-(4-{2-[(4-[[6-(5-cloro-2-fluorofeml)pirídazm-4-N]ammo}qumolm-7-N)oxi]etil}piperazm-1-il)pentane-1,5-diol
A una solución agitada de 3-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino} quinolin-7-il)oxi] etil}piperazin-1-il)pentanodioato de 1,5-dimetilo (Intermedio 157, 85 mg, 0,13 mmol) en THF (4 mL) a 0 °C y bajo atmósfera de N2, se añadió gota a gota una solución 2M de LiAlH4 en THF (0,27 mL, 0,54 mmol).13 mmol) en THF (4 mL), a 0 °C y bajo atmósfera de N2 , se añadió gota a gota solución 2M de LiAlH4 en THF (0,27 mL, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó 5 min a 0 °C, después se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara RT y se agitó durante 40 min. La mezcla se enfrió a 0 °C y se apagó con Na2SO4-1üH2Ohasta que cesó la evolución de gas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se tomó con DCM. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de fase inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+ 0,2 % de NH4OH a 65 % de MeCN) para obtener 3-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)pentano-1,5-diol (25 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 32 %) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 581,8 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.47 - 10.14 (m, 1 H), 9.09 - 9.23 (m, 1 H), 8.57 - 8.73 (m, 1 H), 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 4.57 (br. s, 2 H), 4.24 (t,J=5.7Hz, 2 H), 3.38-3.56 (m, 4 H), 2.75 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.64-2.71 (m, 1 H), 2.45-2.56 (m, 8 H), 1.66 (dq, J=13.8, 7.0 Hz, 2 H), 1.24- 1.42 (m, 2 H).
Ejemplo 87: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-6-metoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina
El Ejemplo 87 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir de 4-cloro-6-metoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinoleína (Intermedio 158, 99 mg, 0,29 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 3, 60 mg, 0,27 mmol) para obtener el compuesto del título (68 mg, 0,13 mmol, 48% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 523,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.06 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.36 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.08 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 4.32 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.96 (t,J=5.9Hz, 2 H), 2.66 (br. s, 4 H), 2.47 (br. s, 4 H), 2.28 (s, 3 H).
Ejemplo 88: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)-1-metilpiperidm-4-carboxamida
El Ejemplo 88 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida (Intermedio 45, 69 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 0,09 mmol, 43% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 455,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.20 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.1, 2.2 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 2.95 (br. d, J=11.5 Hz, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.21 -2.33 (m, 1 H), 1.82-2.08 (m, 6 H).
Ejemplo 89: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi] quinolin-4-amina
El Ejemplo 89 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 73 a partir de N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[(piperidin-4-il)metoxi]quinolin-4-amina (Intermedio 162, 180 mg, 0,33 mmol) para obtener el compuesto del título (75 mg, 0,16 mmol, 47% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 478,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.78 (br. s, 1 H), 9.18 (br. d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.65 (br. s, 1 H), 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.69 (br. s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.32-7.41 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1 H), 4.01 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 2.80 (br. d, J=11.2 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.83 - 1.94 (m, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 1.28 - 1.49 (m, 2 H).
Ejemplo 90: N-[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]-7-[2-(3-metilimidazolidm-1-il)etoxi]qumolm-4-amina
El Ejemplo 90 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 33 a partir de N-[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(2-{[2-(metilamino)etil]amino}etoxi)quinolin-4-amina (Intermedio 166, 43 mg, 0,09 mmol) para obtener el compuesto del título (24 mg, 0,05 mmol, 54 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 479,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.08 (br. d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.79 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (br. d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=2.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.91 (br. s, 1 H), 4.25 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.09 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 2 H), 2.76-2.86 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H).
Ejemplo__________ 91 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-carboxilato de metilo
Una solución de 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino } piridin-2-il)carbamoil] etilo } piperazina-1,2-dicarboxilatodel-terc-butilo("Intermedio 168, 110 mg, 0,18 mmol) en solución HCl, 4 M en 1,4-dioxano (0,66 mL, 2,63 mmol) y MeOH (0,60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.18 mmol) en solución HCl, 4 M en 1,4-dioxano (0,66 mL, 2,63 mmol) y MeOH (0,60 mL) se agitó a RT durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se tomó con H2O/EtOAc, y la mezcla se particionó entre solución saturada de NaHCO3 y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x), las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un separador de fases y se evaporaron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de fase sobre cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 2%) obteniéndose 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-carboxilato de metilo (50 mg, 0,09 mmol, 54% de rendimiento) como sólido vítreo blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 528,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 10.96 (br. s, 1 H), 8.20 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.77 (dd, J=7.7, 3.2 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.19 (ddd, J=12.0, 5.2, 3.1 Hz, 1 H), 2.96 - 3.09 (m, 2 H), 2.77 - 2.82 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.51 - 2.85 (m, 4 H), 2.46 (br t, J=8.1 Hz, 1 H), 2.15 (br. s, 1 H).
Ejemplo 92: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-carboxilato de litio
A una solución de 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 91, 10,8 mg, 0,02 mmol) en THF (0,14 mL) y H2O (0,05 mL) se añadió hidróxido de litio hidratado (0,92 mg, 0,02 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío. El producto se disolvió en MeOH y agua, se evaporó para eliminar los disolventes residuales y se secó durante la noche en estufa a 50 °C para obtener 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2 yl)carbamoil]etil}piperazin-2-carboxilato de litio (10,5 mg, 0,02 mmol, 99% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 528,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,M etano ld)8 ppm 8.17 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.88 - 7.99 (m, 1 H), 7.82 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.51 (ddd, J=8.7, 4.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=10.3, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.34-3.42 (m, 1 H), 3.25 (br. d, J=11.9 Hz, 1 H), 2.96 -3.05 (m, 1 H), 2.66-2.94 (m, 7 H), 2.54-2.65 (m, 2 H), 1.97-2.19 (m, 2 H).
Ejemplo________93: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)-3-{[2-(metilamino)etil]amino}propanamida
El Ejemplo 93 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de N-(2-{[('terc-butox/)carbonil]({2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino } piridin-2-il)carbamoil]etil})amino}etil)-N-metilcarbamato deterc-but/lo("Intermedio 171, 114 mg, 0,17 mmol).17 mmol) para proporcionar el compuesto del título (68 mg, 0,15 mmol, 88% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 458,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.21 (br. s, 1 H), 8.20 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, 2 H), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 2.78-2.84 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.52 - 2.59 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H).
Ejemplo 94: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo
El Ejemplo 94 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo (Intermedio 174, 89 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol).23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (80 mg, 0,15 mmol, rendimiento del 70%) como un sólido blanquecino.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 542,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 10.72 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.22 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1 H), 2.82 - 3.11 (m, 3 H), 2.76 - 2.80 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.49 - 2.64 (m, 5 H), 2.42 (s, 3 H).
Ejemplo_____95: ácido 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxílico
A una solución de 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazin-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 94, 15 mg, 0,03 mmol) en THF (0,21 mL) y H2O(0,07 mL), se añadió hidrato de hidróxido de litio (1,25 mg, 0,03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después se añadió de nuevo hidróxido de litio hidratado (1,19 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O a MeCN al 30%) para dar ácido 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino} piridin-2-il)carbamoil] e til} -1-metilpiperazina-2-carboxílico (11 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 75%) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 528,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 11.99 (br. s, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=10.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.97 (br. dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 2.83 - 2.99 (m, 2 H), 2.70 - 2.83 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.27 - 2.46 (m, 4 H), 2.05 - 2.27 (m, 2 H).
Ejemplo_________ 96: 2-(4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)acetato de metilo
El Ejemplo 96 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)acetato de metilo (Intermedio 178, 60 mg, 0,16 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 35 mg, 0,15 mmol).16 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 35 mg, 0,15 mmol) para obtener el compuesto del título (59 mg, 0,11 mmol, 76% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 528,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.60 (s, 1 H), 8.25 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd,J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.66 - 2.75 (m, 8 H).
Ejemplo 97: 2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)acetato de metilo
El Ejemplo 97 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina1-carboxilato deterc-butilo("Intermedio 184, 106 mg, 0,16 mmol).16 mmol) para producir el compuesto del título (81 mg, 0,15 mmol, 90% de rendimiento) como una espuma blanca.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 542,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.24 (d, J=5.61 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.71, 2.75 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J=8.78, 4.21, 2.75 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=10.45, 8.80 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=5.67, 2.15 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.39 (dt, J=9.66, 3.20 Hz, 1 H), 3.06 - 3.20 (m, 2 H), 2.94 (d, J=10.78 Hz, 2 H), 2.73 - 2.81 (m, 5 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.50 (d, J=6.49 Hz, 2 H), 2.28 (t, J=10.40 Hz, 1 H), 2.04 (t, J=10.18 Hz, 1H).
Ejemplo 98: 2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo
El Ejemplo 98 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo (Intermedio 186, 92 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol).23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol, 17% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 556,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.05 (s, 1 H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.6, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.89 -6.94 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.27 - 3.02 (m, 13 H).
Ejemplo 99: 1-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-4-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo
El Ejemplo 99 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de 1-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-4-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo (Intermedio 189, 92 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol).23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (62 mg, 0,11 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 542,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 10.56 (s, 1 H), 8.24 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.51 (brt, J=3.9 Hz, 1 H), 3.24 - 3.34 (m, 1 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H), 2.81 - 2.99 (m, 2 H), 2.76 (s, 4 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.44 - 2.59 (m, 3 H), 2.33 (s, 3 H).
Ejemplo 100: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il4-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]piperazina-1-carboxilato
El Ejemplo 100 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir del bromhidrato de 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 300 mg, 0,67 mmol) y 1-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]piperazina (198 mg, 1 mmol) para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 25%) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 590,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.53 -10.01 (m, 1 H), 9.22 (br. s, 1 H), 8.65 - 8.86 (m, 1 H), 8.31 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.75 (br. s, 1 H), 7.71 (br. s, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.41 - 7.57 (m, 3 H), 3.38-3.79 (m, 4 H), 2.73 (br. d, J=11.3 Hz, 2 H), 2.42 (br. s, 4 H), 2.18 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.81 (td, J=11.6, 2.1 Hz, 2 H), 1.67 (br. d, J=11.3 Hz, 2 H), 1.46 (ttt, J=11.1, 7.4, 3.6 Hz, 1 H), 1.11 (qd, J=12.1, 3.6 Hz, 2 H).
Ejemplo 101: 2-(1-12- [(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)carbamoil]etil}-4-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo
El Ejemplo 101 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de 2-(1-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-4-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo (Intermedio 192, 128 mg, 0,32 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol).32 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol) para obtener el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 13%) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 556,5 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 10.83 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.6, 3.9, 3.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.3, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.30 (br. s, 1 H), 2.95 (br. d, J=6.6 Hz, 1 H), 2.81 -2.90 (m, 1 H), 2.69 - 2.81 (m, 5 H), 2.41 - 2.69 (m, 8 H), 2.31 (s, 3 H).
Ejemplo 102: 2-(1-12- [(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)acetato de metilo
El Ejemplo 102 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-3-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo("Intermedio 193, 79 mg, 0.12 mmol) para producir el compuesto del título (41 mg, 0,08 mmol, 61% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 542,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)5 ppm 11.02 (s, 1 H), 8.22 (d,J=5.6Hz, 1 H), 8.17 (dd,J=6.6,2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34-7.43 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.17 - 3.28 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.44 - 3.34 (m, 12 H).
Ejemplo_____103: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammo}qumolm-7-M4-(1-metilpiperidm-4-il)piperazina-1-carboxilato
El Ejemplo 103 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir del bromhidrato de 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 300 mg, 0,58 mmol) y 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (160 mg, 0,87 mmol) para obtener el compuesto del título (110 mg, 0,19 mmol, 33% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 576,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)5 ppm 9.84 (s, 1 H), 9.24 (br. d, J=0.7 Hz, 1 H), 8.76 (br. d, J=4.7 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.69 - 7.81 (m, 2 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.39 - 7.59 (m, 3 H), 3.37-3.76 (m, 4 H), 2.81 (br. d, J=10.7 Hz, 2 H), 2.56 (br. s, 4 H), 2.18-2.26 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.86 (brt, J=10.7 Hz, 2 H), 1.73 (br. d, J=11.7 Hz, 2 H), 1.36- 1.54 (m, 2 H).
Ejemplo______ 104: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-{4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1 -il}propanamida
El Ejemplo 104 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 2 comenzando a partir de N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-il)etil]-N-metilcarbamato deterc-butilo("Intermedio 196, 103 mg, 0,16 mmol).16 mmol) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0,11 mmol, 69% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 527,5 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)5 ppm 11.32 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 2.53 - 2.92 (m, 19 H), 2.47 (s, 3 H).
Ejemplo_______ 105: N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-il]etil]-N-metilcarbamato de metilo
El Ejemplo 105 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 77 a partir de N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-{4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1-il}propanamida (Ejemplo 104, 60 mg, 0,11 mmol) para obtener el compuesto del título (33 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 50%) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 585,5 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Clornformo-d)8 11.21 - 11.38 (m, 1 H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.79 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.34 - 3.49 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.73 - 2.77 (m, 2 H), 2.53 - 2.57 (m, 2 H), 2.51 - 2.80 (m, 10 H).
Ejemplo______ 106: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)-2-{4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1 -il}acetamida
El Ejemplo 106 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de N-[2-(4-{(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil]-N-metilcarbamato deterc-butilo("Intermedio 198, 110 mg, 0,18 mmol).18 mmol) para producir el compuesto del título (80 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 80%) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 513,5 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.64 (s, 1 H), 8.25 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 3.18 (s, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.68 - 2.72 (m, 2 H), 2.52-2.57 (m, 2 H), 2.50 - 2.74 (m, 8 H), 2.47 (s, 3 H).
Ejemplo________107: N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil]-N-metilcarbamato de metilo
El Ejemplo 107 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 77 a partir de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-{4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1-il}acetamida (Ejemplo 106, 65 mg, 0,13 mmol) para obtener el compuesto del título (59 mg, 0,1 mmol, 82% de rendimiento) sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 571,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.63 (s, 1 H), 8.25 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.30 - 3.49 (m, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 2.89-3.01 (m, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 2.47 - 2.73 (m, 10 H).
Ejemplo 108: 2-[4-(2-ammoetil)piperazm-1-il]-N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]amino}piridin-2-il)acetamida
El Ejemplo 108 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino } piridin-2-il)carbamoil] metil } pip erazin-1-il)etil]carbamato deterc-butilo("Intermedio 200, 65 mg, 0,11 mmol).11 mmol) para producir el compuesto del título (50 mg, 0,10 mmol, 92% de rendimiento) sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 499,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.80 (br. s, 1 H), 8.91 (br. s, 1 H), 8.14 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=6.60, 2.75 Hz, 1 H), 7.73 (br. s, 1 H), 7.61 (dt, J=7.29, 4.33 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.01 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 3.16 (s, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.61 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 2.39 - 2.58 (m, 8 H), 2.28 - 2.33 (m, 2 H). Ejemplo 109: N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil] carbamato de metilo
El Ejemplo 109 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 77 a partir de 2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]-N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)acetamida (Ejemplo 108, 40 mg, 0,08 mmol) para obtener el compuesto del título (21 mg, 0,04 mmol, 48% de rendimiento) sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 557,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.81 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.15 (s, 2 H), 3.08 (q, J=6.5 Hz, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.39 - 2.61 (m, 8 H), 2.32 - 2.38 (m, 2 H). Ejemplo 110: cloruro de 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbam oil]etil}-cloruro de 1,1- 1-dimetilpiperazin-1-io
Se trató una solución de N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)prop-2-enamida (Intermedio 201, 21 mg, 0,05 mmol) en MeOH (0,41 mL) con cloruro de 1,1 -dimetilpiperazin-1 -io (33 mg, 0,22 mmol) y se agitó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el material crudo como un sólido blanquecino. Este material se purificó por HPLC preparativa para dar un residuo que se diluyó con MeCN/0,1% HCl en H2Opara eliminar el ácido fórmico. La solución se concentró a presión reducida para dar cloruro de hidrocloruro de N4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1,1 -dimetilpiperazin-1 -io (9,8 mg, 0,017 mmol, 31% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 498,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,M etano ld)8 ppm 8.28 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.02 (dd, J=6.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, J=8.9, 4.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.42 (dd, J=10.2, 9.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=6.7, 2.3 Hz, 1 H), 3.82 (br. s, 4 H), 3.40 - 3.68 (m, 6 H), 3.33 (s, 6 H), 3.09 (brt, J=6.5 Hz, 2 H), 2.84 (s, 3 H).
Ejemplo 111: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}pmdm-2-M)-3-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]propanamida
[1001 ] El Ejemplo 111 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]propanamida (Intermedio 204, 63 mg, 0,18 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 40 mg, 0,17 mmol).18 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 40 mg, 0,17 mmol) para obtener el compuesto del título (26 mg, 0,05 mmol, 31% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 496,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Clornformo-d)8 ppm 11.82 (br. s, 1 H), 8.22 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.46 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 3 H), 2.86 (ddd, J=12.4, 7.9, 4.1 Hz, 1 H), 2.74 - 2.79 (m, 4 H), 2.69 (dd, J=10.2, 2.5 Hz, 1 H), 2.46 - 2.52 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.79 - 1.88 (m, 2 H).
Ejemplo 112: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)piridazm-4-il]ammo}qumolm-7-il2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato
[1003 ] El Ejemplo 112 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 2, manteniendo la temperatura a 0 °C, partiendo de 2-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il) 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxilatode8-terc-butilo("Intermedio 205, 110 mg, 0,14 mmol) para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 40%) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 533,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.43 -10.21 (m, 1 H), 9.22 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.72 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 2 H), 7.59 - 7.68 (m, 1 H), 7.39 - 7.55 (m, 3 H), 3.44 - 3.70 (m, 2 H), 3.21 - 3.44 (m, 2 H), 2.58 - 2.79 (m, 4 H), 1.80 (dt, J=15.6, 7.2 Hz, 2 H), 1.42 - 1.56 (m, 4 H).
Ejemplo 113: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpirídazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)carbamoil]etil}-1-(propan-2-il)piperazin-2-carboxilato de metilo
[1005 ] El Ejemplo 113 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de 4-{2-[(4-bromopiridin-2-il)carbamoil]etil}-1-(propan-2-il)piperazina-2-carboxilato de metilo (Intermedio 208, 76 mg, 0,19 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 40 mg, 0,17 mmol).19 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 40 mg, 0,17 mmol) para obtener el compuesto del título (55 mg, 0,01 mmol, 57% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 570,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 10.80 (br. s, 1 H), 8.22 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 4 H), 2.99 - 3.12 (m, 2 H), 2.79-2.88 (m, 2 H), 2.68-2.79 (m, 7 H), 2.50-2.67 (m, 3 H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3 H).
Ejemplo______ 114: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato
[1007 ] Se añadió dihidrocloruro de 2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (Intermedio 210, 75 mg, 0,35 mmol) a una mezcla agitada de DIPEA (0,33 mL, 1.88 mmol) y el hidrobromuro de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 105 mg, 0,23 mmol) en DCM (6,79 mL) y DMSO (0,68 mL) a RT Tras 5 minutos, la mezcla se enfrió a 5 °C y se añadió 4-nitrofenil carbonocloridato (71 mg, 0,35 mmol). Tras 30 minutos, la reacción se calentó a RT. Tras 4 h, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y solución acuosa de NaHCO3. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 3% MeOH/0,3% H2O). Se recogieron las fracciones adecuadas y se purificaron mediante HPLC preparativa para obtener 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino} quinolin-7-il 2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato (7 mg, 0,013 mmol, 5,6% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 533,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.08 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.47 (br. s, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.22-7.26 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 3.54-3.79 (m, 4 H), 3.06-3.34 (m, 4H), 2.43 (s, 3 H), 1.84 - 1.99 (m, 4 H).
Ejemplo______ 115: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato
1009 ] El Ejemplo 115 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir de hidrobromuro de 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 50 mg, 0,10 mmol) y dihidrocloruro de 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (Intermedio 212, 41,4 mg, 0,19 mmol).10 mmol) y dihidrocloruro de 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (Intermedio 212, 41,4 mg, 0,19 mmol) para producir el compuesto del título (7 mg, 0,01 mmol, 14% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 533,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.12 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.18 (br. s, 1 H), 8.14 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.21 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=10.4, 9.0 Hz, 1 H), 3.80 - 4.12 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.17-2.60 (m, 4 H), 1.92 (brt, J=5.0 Hz, 4 H).
Ejemplo________ 116: 2-(4-{2-[(4-[[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)ácido acético
[1011 ] El Ejemplo 116 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 95 a partir de 2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)acetato de metilo (Ejemplo 97, 113 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,19 mmol, 90% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 528,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.75 (s, 1 H), 8.92 (br. s, 1 H), 8.14 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 2.83 - 2.94 (m, 2 H), 2.69 - 2.76 (m, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.56 - 2.62 (m, 2 H), 2.51 - 2.54 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 3 H), 1.66 - 1.83 (m, 1 H).
Ejemplo 117: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(morfolin-4-il)acetamida
[1013 ] El Ejemplo 117 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(morfolin-4-il)acetamida (Intermedio 213, 140 mg, 0,45 mmol) y 6-(5-cloro-2fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 90 mg, 0,38 mmol) para obtener el compuesto del título (25 mg, 0,05 mmol, 14% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 457,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.59 (s, 1 H), 8.26 (d, J=5.72 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.60, 2.75 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.43 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.80, 4.29, 2.75 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=5.72, 2.20 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.79 - 3.88 (m, 4 H), 3.21 (s, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.61 -2.72 (m, 4 H).
Ejemplo______ 118: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 8-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato
[1015 ] El Ejemplo 118 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir del bromhidrato de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 80 mg, 0,18 mmol) y 8-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano (44 mg, 0,28 mmol) para obtener el compuesto del título (28 mg, 0,05 mmol, 29% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 547,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.12 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 8.61 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.63 - 7.80 (m, 4 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=10.5, 8.8 Hz, 1 H), 3.64 -3.81 (m, 2 H), 3.43- 3.56 (m, 2 H), 2.26-2.68 (m, 7 H), 1.91 (dt, J=11.0, 7.2 Hz, 2 H), 1.67- 1.79 (m, 4 H).
Ejemplo______ 119: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 2-metil-2,6-diazaespiro[3.4]octano-6-carboxilato
[1017 ] El ejemplo 119 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del ejemplo 114 a partir del bromhidrato de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (intermedio 101, 100 mg, 0,22 mmol) y 2-metil-2,7-diazaespiro[3.4]octano (42 mg, 0,33 mmol) para obtener el compuesto del título (12 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 10%) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.12 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.58 (br. d, J=4.2 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.85 (br. s, 1 H), 7.71 (br. d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.66 (br. s, 2 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 3.60 - 3.89 (m, 4 H), 3.22 - 3.43 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.17 - 2.34 (m, 2 H).
Ejemplo 120: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(tiomorfolin-4-il)propanamida
[1019 ] El Ejemplo 120 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(tiomorfolin-4-il)propanamida (Intermedio 214, 100 mg, 0,30 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 60 mg, 0,25 mmol) para obtener el compuesto del título (67 mg, 0,13 mmol, 54% de rendimiento).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 487,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.16 (s, 1 H), 8.19 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=10.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 2.81 - 2.97 (m, 8 H), 2.67 - 2.78 (m, 5 H), 2.45 - 2.56 (m, 2 H).
Ejemplo 121: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}pmdm-2-M)-3-{5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}propanamida
[1021 ] El Ejemplo 121 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}propanamida (Intermedio 216, 63 mg, 0,18 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 40 mg, 0,17 mmol).18 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 40 mg, 0,17 mmol) para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,06 mmol, 36% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 496,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.85 (s, 1 H), 8.21 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 3.46 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 3 H), 2.85 (ddd, J=12.4, 8.1, 4.1 Hz, 1 H), 2.71 -2.79 (m, 4 H), 2.66 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1 H), 2.48 (td, J=8.0, 4.0 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H),1.78 - 1.87 (m, 2 H).
Ejemplo 122: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)carbamoil]etM}-1-metilpiperazina-2-carboxilato de etilo
[1023] Una solución de ácido 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxílico (Ejemplo 95, 40 mg, 0.08 mmol) y HATU (40,3 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,76 mL) se trató con DIPEA (0,04 mL, 0,23 mmol) y se agitó durante 5 minutos a RT. Después, se añadió EtOH (0,01 mL, 0,23 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. La mezcla se apagó añadiendo NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a EtOAc al 100%) para obtener 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato de etilo (28 mg, 0,05 mmol, 66% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 556,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 10.74 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.17 - 4.30 (m, 2 H), 3.18 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1 H), 3.03 (brt, J=10.7 Hz, 2 H), 2.82 -2.94 (m, 1 H), 2.72 - 2.82 (m, 5 H), 2.47 - 2.64 (m, 5 H), 2.42 (s, 3 H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
Ejemplo__________ 123: 4-1[(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metNpiNdazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)carbamoil]metil}morfolin-4-io-4-olato de
[1025 ] Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (11 mg, 0,070 mmol) a una solución de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(morfolin-4-il)acetamida (Ejemplo 117, 30 mg, 0,07 mmol) en DCM (3 mL) a RT durante 20 min. Se añadió una solución de NaHCO3 sat, se extrajo el producto con DCM, se secó la fase orgánica y se evaporó. Se añadió solución de NaHCO3 sat, se extrajo el producto con DCM, se secó la fase orgánica y se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,1% NH4OH a 35% MeCN) para obtener 4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}morfolin-4-io-4-olato (20,5 mg, 0,04 mmol, 66% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 473,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 13.81 (br. s, 1 H), 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.45 - 4.62 (m, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.84 (br. d, J=12.4 Hz, 2 H), 3.28 - 3.50 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H).
Ejemplo_____124: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metMpmdazm-4-il]ammo}pmdm-2-M)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propanam ida
[1027 ] El Ejemplo 124 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propanamida (Intermedio 88, 91 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol).23 mmol), y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (89 mg, 0,16 mmol, 77% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 552,2 (Procedimiento 1)
H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.19 (s, 1 H), 8.22 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.05 (q, J=9.5 Hz, 2 H), 2.86 (brt, J=4.5 Hz, 4 H), 2.73-2.81 (m, 5 H), 2.68 (br. s, 4 H), 2.50 - 2.60 (m, 2 H).
Ejemplo 125: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-il (1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de
[1029] Una mezcla de DIPEA (0,14 mL, 0,82 mmol), (1R,4R)-2-(1H-imidazol-1-carbonil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (Intermedio 217, 98 mg, 0.41 mmol) y bromhidrato de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 100 mg, 0,22 mmol) en DMF (2,7 mL) se calentó a 120 °C durante 24 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 c.s. (3x) y salmuera (1x). La fase orgánica se filtró a través de un separador de fases y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 3% de MeOH), y después se purificó aún más mediante HPLC preparativa en condiciones ácidas. Las fracciones que contenían el producto deseado se basificaron con NaHCO3 y se extrajeron con DCM (5x). Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío, para obtener 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il (1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (5 mg, 0,01 mmol, 4% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 505,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.10 (s, 1 H), 8.62 (br. d, J=4.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.59 - 7.81 (m, 4 H), 7.41 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.53-4.82 (m, 1 H), 3.74- 3.95 (m, 1 H), 3.33-3.64 (m, 2 H), 2.77-3.11 (m, 2 H), 2.50-2.58 (m, 3 H), 1.99 2.14 (m, 1 H), 1.84- 1.98 (m, 1 H).
Ejemplo 126: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpirídazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)carbamoil]etM}-1-metilpiperazin-2-carboxilato de propan-2-ilo
[1031 ] El Ejemplo 126 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 122 a partir de ácido 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino } piridin-2-il)carbamoil] etil } -1-metilpip erazina-2-carboxílico (Ejemplo 95, 87 mg, 0,16 mmol), y propan-2-ol (0,06 mL, 0,82 mmol) para obtener el compuesto del título (38 mg, 0,07 mmol, 41% de rendimiento) como un sólido vítreo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 570,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 10.75 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.11 (spt, J=6.3 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=9.4, 2.9 Hz, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 2.89 (br. d, J=8.8 Hz, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 5 H), 2.43 - 2.63 (m, 5 H), 2.40 (s, 3 H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
Ejemplo 127: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato de ciclopropilo
[1033 ] El Ejemplo 127 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 122 a partir de ácido 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazin-2-carboxílico (Ejemplo 95, 90 mg, 0,17 mmol) y ciclopropanol (0,03 mL, 0,51 mmol).17 mmol) y ciclopropanol (0,03 mL, 0,51 mmol) para obtener el compuesto del título (33 mg, 0,06 mmol, 34% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 568,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 10.69 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.22 (quin, J=4.8 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=9.3, 2.7 Hz, 1 H), 2.94 - 3.06 (m, 2 H), 2.83 -2.93 (m, 1 H), 2.76 - 2.80 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.44 - 2.64 (m, 5 H), 2.39 (s, 3 H), 0.62 - 0.89 (m, 4 H).
Ejemplo_____ 128: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metNpiridazm-4-N]ammo}qumolm-7-N-5-metN-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de
1035 ] El Ejemplo 128 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 114 a partir de hidrobromuro de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 151, 120 mg, 0,26 mmol) y dihidrocloruro de 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (Intermedio 215, 182 mg, 3,78 mmol).26 mmol), y dihidrocloruro de 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (Intermedio 215, 182 mg, 3,78 mmol) para obtener el compuesto del título (24 mg, 0,04 mmol, 17% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.10-8.17 (m, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.41 (dt, J=9.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.58-6.72 (m, 1 H), 4.43-4.67 (m, 1 H), 3.69-3.87 (m, 1 H), 3.52 (br. s, 1 H), 3.33-3.51 (m, 1 H), 2.89-3.08 (m, 1 H), 2.77-2.89 (m, 4 H), 2.47-2.54 (m, 3 H), 2.00 (br. dd, J=17.4, 9.9 Hz, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H).
Ejemplo 129: 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato de oxetan-3-ilo
[1037 ] El Ejemplo 129 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 122 a partir de ácido 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxílico (Ejemplo 95, 96 mg, 0,18 mmol) y 3-oxetanol (0,03 mL, 0,55 mmol).18 mmol) y 3-oxetanol (0,03 mL, 0,55 mmol) para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,05 mmol, 28% de rendimiento) como sólido vítreo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 584,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 10.44 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.51 (quin, J=5.8 Hz, 1 H), 4.79 - 5.06 (m, 2 H), 4.56 - 4.78 (m, 2 H), 3.29 (br. dd,J=7.9,2.6 Hz, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 2.76 - 2.85 (m, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.52 - 2.66 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H).
Ejemplo 130: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metNpiridazm-4-N]ammo}pmdm-2-M)-3-(1"oxo"1A4" tiomorfolm^iPpropanam ida
[1039] A una disolución agitada de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(tiomorfolin-4-il)propanamida (Ejemplo 120, 101 mg, 0,21 mmol) en DCM (9,5 mL), a 0 °C y bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió por partes una disolución de ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (47 mg, 0,21 mmol) en DCM (2,5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se apagó añadiendo una disolución saturada de NaHidroxicarbonato.21 mmol) en DCM (2,5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se apagó añadiendo una solución saturada de NaHCO3, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea inversa en cartucho Biotage C18 (de H2O+0,2 % NH4OH a 55% MeCN). Se recogieron las fracciones adecuadas y se purificaron adicionalmente mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 4%) para obtener N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(1'oxo'1A41iomorfolin'4'il)propanamida (5 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 5%) como sólido blanco.
Ejemplo_____131: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]acetam ida
[1041 ] El Ejemplo 131 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]acetamida (Intermedio 218, 71 mg, 0,18 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 40 mg, 0,17 mmol).18 mmol), y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 40 mg, 0,17 mmol) para obtener el compuesto del título (56 mg, 0,10 mmol, 62% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 538,1 (Procedimiento 1)
H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)6 ppm 9.58 (s, 1 H), 8.25 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8 , 4.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 3.19 (s, 2 H), 3.02 (q, J=9.5 Hz, 2 H), 2.79 - 2.86 (m, 4 H), 2.77 (s, 3 H), 2.62-2.72 (m, 4 H).
Ejemplo 132: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(1,1-d ioxo-1A6-tiom orfo lin -4-il)propanamida
[1043 ] El Ejemplo 132 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(1,1'dioxo'1A6'tiomorfolin'4'il)propanamida (Intermedio 219, 130 mg, 0,36 mmol) y 6-(5doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol).36 mmol), y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 70 mg, 0,29 mmol) para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 0,07 mmol, rendimiento del 25%) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)8 ppm 10.13 (s, 1 H), 8.20 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.10 - 3.28 (m, 8 H), 2.96 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.57 (t, J=6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 133:4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]am ino}quinolin-7-il 3-(pirrolidin-1 -il)azetidin-1 -carboxilato de
[1045 ] El Ejemplo 133 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir del bromhidrato de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 90 mg, 0,20 mmol) y 1-(azetidin-3-il)pirrolidina (Intermedio 220, 43 mg, 0,34 mmol) para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 16%) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.11 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.04 - 4.44 (m, 4 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 2.58 (br t, J=5.8 Hz, 4 H), 1.90 (brt, J=3.2 Hz, 4 H).
Ejemplo 134: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}qmnolin-7-il4-(azetidin-1-il)piperidin-1-carboxilato
[1047 ] El Ejemplo 134 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 114 a partir de hidrobromuro de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 100 mg, 0,22 mmol) y dihidrocloruro de 4-(azetidin-1-il)piperidina (71 mg, 0,33 mmol) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol, 17% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 533,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.09 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 3.97 - 4.36 (m, 2 H), 3.25 (t, J=7.0 Hz, 4 H), 3.11 - 3.41 (m, 2 H), 2.25-2.40 (m, 1 H), 2.11 (quin, J=6.9 Hz, 2 H), 1.82 (br. dd, J=9.3, 4.1 Hz, 2 H), 1.35- 1.50 (m, 2 H).
Ejemplo 135: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-14-metil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}propanamida
[1049 ] El Ejemplo 135 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{4-metil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}propanamida (Intermedio 223, 82 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol).23 mmol), y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (45 mg, 0,09 mmol, 42% de rendimiento) como un sólido vítreo amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 510,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.53 (s, 1 H), 8.24 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.07 (br. s, 2 H), 2.70 -2.80 (m, 5 H), 2.66 (brt, J=4.8 Hz, 2 H), 2.51 -2.58 (m, 2 H), 2.29 - 2.50 (m, 5 H), 0.50 - 0.86 (m, 4 H).
Ejemplo______ 136: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metNpiridazm-4-N]ammo}pmdm-2-M)-3-[4-(2-metanosulfonamidoetil)piperazin-1-il]propanamida
[1051] Una solución de 3-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]-N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)propanamida (Ejemplo 76, 34 mg, 0,07 mmol) en anhydr. DMF (0,66 mL) se trató con TEA (0,01 mL, 0,10 mmol) y a continuación con cloruro de metanosulfonilo (7,6 mg, 0,07 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a RT durante 30 min y después se apagó añadiendo . NaHCO3 sat. ac. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3), las fases orgánicas combinadas se filtraron con un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 90%) para dar N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino } piridin-2-il)-3-[4-(2-metanosulfonamidoetil)piperazin-1-il]propanamida (20 mg, 0,03 mmol, 51% de rendimiento) como sólido blanquecino.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 591,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.15 (s, 1 H), 8.21 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=10. 5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.99 (br. s, 1 H), 3.24 (br. s, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.74 - 2.82 (m, 5 H), 2.59 - 2.73 (m, 10 H), 2.50 - 2.58 (m, 2 H).
Ejemplo______137: 4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de
1053 ] El Ejemplo 137 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 114 a partir de hidrobromuro de 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 101, 90 mg, 0,17 mmol) y dihidrocloruro de 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (Intermedio 215, 118 mg, 0,64 mmol).17 mmol) y dihidrocloruro de 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (Intermedio 215, 118 mg, 0,64 mmol) para producir el compuesto del título (18 mg, 0,04 mmol, 20% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 505,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.11 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.53 (br. d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.95 - 8.22 (m, 2 H), 7.55 - 7.78 (m, 3 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 3.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.05 - 7.24 (m, 3 H), 4.53 - 4.72 (m, 1 H), 3.73 -3.93 (m, 1 H), 3.58 (br. s, 1 H), 3.41 - 3.56 (m, 1 H), 2.84 - 3.09 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.79 - 2.24 (m, 2 H).
Ejemplo 138: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metNpiridazm-4-N]ammo}pmdm-2-M)-3-{6-metN-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il}propanamida
[1055 ] El Ejemplo 138 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il}propanamida (Intermedio 224, 94 mg, 0,28 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 60 mg, 0,25 mmol).28 mmol), y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 60 mg, 0,25 mmol) para obtener el compuesto del título (25 mg, 0,05 mmol, 20% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 496,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 10.76 (s, 1 H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.41 (s, 4 H), 3.33 (s, 4 H), 2.76 - 2.82 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.40 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H).
Ejemplo_______139: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metNpiridazm-4-N]ammo}pmdm-2-M)-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propanamida
[1057 ] El Ejemplo 139 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propanamida (Intermedio 225, 81 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol).23 mmol), y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (86 mg, 0,17 mmol, 81% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 505,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.04 (s, 1 H), 8.21 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.1, 3.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 2.82 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.76 (s, 7 H), 2.51 - 2.61 (m, 2 H), 2.12 -2.28 (m, 4 H). H), 6,93 (dd, J=5,6, 2,1 Hz, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 2,82 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 2,76 (s, 7 H), 2,51 - 2,61 (m, 2 H), 2 ,12-2,28 (m, 4 H).
Ejemplo________140: N-(4-[[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metMpmdazm-4-il]ammo}pmdm-2-M)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanamida
[1059 ] El Ejemplo 140 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanamida (Intermedio 226, 61 mg, 0,19 mmol) y 6-(5-cloro-2- fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 40 mg, 0,17 mmol).19 mmol), y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3- metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 40 mg, 0,17 mmol) para obtener el compuesto del título (51 mg, 0,10 mmol, 63% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 485,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.76 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=10.5, 9.0 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 3.39 - 3.52 (m, 1 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.41 -2.53 (m, 2 H), 2.06 (brt, J=10.1 Hz, 2 H), 1.61 -1.80 (m, 2 H), 1.31 -1.47 (m, 2 H).
Ejemplo 141: 1-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino }piridm-2-il)-3-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]urea
[1061] A una disolución de 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 60 mg, 0,252 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 mL), se añadieron Cs2CO3 (165 mg, 0,505 mmol), xantfos (14,61 mg, 0.025 mmol), Pd(OAc)2 (2,83 mg, 0,013 mmol) y se añadieron 1-(4-bromopiridin-2-il)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea (Intermedio 289, 112 mg, 0,328 mmol) y la suspensión se calentó a 120 °C durante la noche. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía instantánea C18 ((H2O/MeCN)) 95:5 0,1% HCOOH}:{(MeCN/H2O) 95:5 HCOOH 0.1 %} de 100:0 a 50:50 obteniéndose 1-(4-((6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il)amino)piridin-2-il)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea (20 mg, 0,040 mmol, 16% de rendimiento) como sólido amarillento.
LC-MS (ESI):m/z (M+1) 499,1, rt = 0,37 min (Procedimiento 1).
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 2.15 (s, 3 H) 2.33 (br s, 4 H) 2.40 (brt, J=6.25 Hz, 5 H) 2.67 (s, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 3 H) 6.82 (dd, J=5.70, 1.32 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.43 (t, J=9.65 Hz, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=6.36, 2.63 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 8.28 - 8.50 (m, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H).
Ejemplo 142: 1-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]urea
[1063 ] El Ejemplo 142 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 141 a partir de 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 60 mg, 0,252 mmol) 1-(4-bromopiridin-2-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)metil)urea (Intermedio 291, 99 mg, 0,303 mmol). La purificación por cromatografía instantánea C18 ((H<2>O/MeCN)) 95:5 0,1% HCOOH}:{(MeCN/H<2>O) 95:5 HCOOH 0,1%} de 100:0 a 50:50 dio el compuesto del título (10 mg, 0,021 mmol, 8% de rendimiento) como sólido amarillento.
LC-MS (ESI):m/z (M+1) 483,9, rt = 0,40 min (Procedimiento 1).
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 1.11 -1.21 (m, 2 H) 1.28- 1.43 (m, 1 H) 1.59 (br d, J=11.40 Hz, 2 H) 1.79 (brt, J=10.74 Hz, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 2.73 (br d, J=11.40 Hz, 2 H) 3.06 (brt, J=6.14 Hz, 2 H) 6.81 (br dd, J=5.70, 1.32 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=6.47, 2.74 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 8.29 (br s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H).
Ejemplo 143: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-{6-met¡l-2.6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il}acetamida
[1065 ] El Ejemplo 143 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-{6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il}acetamida (Intermedio 227, 350 mg, 0,71 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 200 mg, 0,82 mmol).71 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (intermedio 90, 200 mg, 0,82 mmol) para obtener el compuesto del título (70 mg, 0,14 mmol, rendimiento del 18%) como sólido amorfo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 482,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.82 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.13 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.35 (s, 4 H), 3.21 (s, 2 H), 3.15 (s, 4 H), 2.68 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H).
Ejemplo 144: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l]am¡nolp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-14-met¡l-4.7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}acetamida
[1067 ] El Ejemplo 144 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-{4-metil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}acetamida (Intermedio 230, 118 mg, 0,35 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 75 mg, 0,32 mmol).35 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 75 mg, 0,32 mmol) para obtener el compuesto del título (42 mg, 0,08 mmol, 29% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 496,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.76 (s, 1 H), 8.26 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 3.16 (s, 2 H), 3.02 (br. s, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.68 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.40 (br. s, 2 H), 0.75 - 0.85 (m, 2 H), 0.47 - 0.55 (m, 2 H).
Ejemplo______ 145:______ N-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-vt]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(3.4-dimetipiperazin-1-yt)propanamida
[1069 ] El Ejemplo 145 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)propanamida (Intermedio 231, 79 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol).23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (73 mg, 0,15 mmol, rendimiento del 70%) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 498,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.30 (s, 1 H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 2.97 (br. d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.83-2.92 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.71 -2.75 (m, 2 H), 2.54 -2.61 (m, 2 H), 2.49-2.56 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.32-2.44 (m, 2 H), 2.03 (brt, J=10.5 Hz, 1 H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3 H).
Ejemplo 146: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metNpiridazm-4-N]ammo}pmdm-2-M)-3-{6-metN-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}propanamida
[1071 ] El Ejemplo 146 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{6-metil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}propanamida (Intermedio 234, 78 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol).23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (60 mg, 0,12 mmol, 57% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 496,2 (Procedimiento 1)
H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.40 (s, 1 H), 8.20 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 3.57 (br. d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 2.96 - 3.07 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 3 H), 2.37 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 2.20 (s, 3 H).
Ejemplo 147: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-{2-metil-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-il}propanamida
[1073 ] El Ejemplo 147 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-{2-metil-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-il}propanamida (Intermedio 237, 85 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol).23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (54 mg, 0,10 mmol, 49% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 526,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.14 (s, 1 H), 8.20 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.79 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.64 (br. d, J=7.2 Hz, 2 H), 2.96 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 2.71 - 2.84 (m, 7 H), 2.54 - 2.65 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H).
<Ejemplo 148: 4-l[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡>n<am¡no}-7-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡lqu¡nol¡n-6->ol
[1075 ] Se añadió N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] -6-metoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina (Ejemplo 87, 200 mg, 0,38 mmol) a HBr 48% en agua (3 mL, 0,38 mmol). Se cerró el vial y la mezcla se calentó a 130 °C durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con agua, se añadió NH4OH hasta pH 9 y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 3% MeOH/ 0,3% H2O) para obtener 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il] amino } -7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-ol (120 mg, 0,24 mmol, 62% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 509,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.07 (br. s, 1 H), 9.59 (br. s, 1 H), 9.11 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.53 (br. d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 3 H), 7.33 (br. d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.26 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.77 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.21 - 2.67 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H).
Ejemplo 149: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡llam¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡l-2,7-d¡azaesp¡ro[3.5]nonano-7-carboxam¡da
[1077 ] El Ejemplo 149 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxamida (Intermedio 154, 45 mg, 0,13 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 25 mg, 0,11 mmol).13 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 25 mg, 0,11 mmol) para obtener el compuesto del título (21 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 40%) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 496,3 (Procedimiento 1)
1HNMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.10-8.21 (m, 2 H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.35-7.43 (m, 1 H), 7.25 (br. s, 1 H), 7.12 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.73 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.77 - 1.85 (m, 4 H ) .
Ejemplo 150: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡l-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5ldecano-8-carboxam¡da
[1079 ] El Ejemplo 150 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida (Intermedio 240, 80 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 45 mg, 0,19 mmol).23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 45 mg, 0,19 mmol) para obtener el compuesto del título (62 mg, 0,12 mmol, 64% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 510,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.10 - 8.21 (m, 2 H), 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.34-7.42 (m, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 7.12 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 3.40-3.58 (m, 4 H), 2.72 (s, 3 H), 2.59 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.57 - 1.72 (m, 6 H).
Ejemplo______ 151: N-(4-{[6-(5-cloro-2,4-difluorofenil)-3-metilpmdazin-4-il]amino}pmdin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propanamida
[1081 ] En un vial adecuado, se mezcla N-{4-[(6-cloro-3-metilpiridazin-4-il)amino]piridin-2-il}-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (Intermedio 241, 60 mg, 0.15 mmol), 2-(5-cloro-2,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (51 mg, 0,18 mmol),K2CO3 (64 mg, 0,46 mmol) y Pd(dppf)Ch DCM (23 mg, 0,03 mmol) se disolvió en 1,4-Dioxano (1,28 mL)/H2O (0,38 mL). El vial se cerró herméticamente, se evacuó, se rellenó con N2 (3 veces) y se calentó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de una almohadilla de celite® y se lavó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se filtró a través de un separador de fases y se evaporó al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de cHex a EtOAc al 100%) para obtener N-(4-{[6-(5-cloro-2,4-difluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (26 mg, 0,052 mmol, 34% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 502,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.30 (s, 1 H), 8.30 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 6.91 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 2.73 - 2.81 (m, 5 H), 2.49 - 2.72 (m, 10 H), 2.37 (s, 3 H).
Ejemplo 152: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino }quinolin-7-il 3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-carboxilato de
[1083 ] El Ejemplo 51 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 45 a partir de 1-(azetidin-3-il)pirrolidina (52 mg, 0,42 mmol) y 4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino} quinolin-7-ol bromhidrato (Intermedio 151, 120 mg, 0,26 mmol) para proporcionar el compuesto del título (83 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 60%) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 533,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.02 - 4.43 (m, 4 H), 3.39 (tt, J=7.0, 4.9 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.53 - 2.60 (m, 4 H), 1.88 (dt, J=6.7, 3.2 Hz, 4 H).
Ejemplo 153: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino }quinolin-7-il 4-(azetidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de
[1085 ] El Ejemplo 153 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 114 a partir de hidrobromuro de 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 151, 100 mg, 0,22 mmol) y dihidrocloruro de 4-(azetidin-1-il)piperidina (69 mg, 0,33 mmol) para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 0,015 mmol, 7% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 547,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.85 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.01 - 4.26 (m, 2 H), 3.25 (brt, J=6.8 Hz, 5 H), 3.10 (brt, J=10.8 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.28 (brt, J=9.1 Hz, 1 H), 2.11 (quin, J=6.9 Hz, 2 H), 1.73 -1.86 (m, 2 H), 1.33- 1.47 (m, 2 H).
Ejemplo 154: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metNpirídazm-4-N]ammo}pmdm-2-M)-2-(1,4-diazepan-1-il)acetamida
[1087 ] El Ejemplo 154 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de 4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}-1,4-diazepano-1-carboxilato deterc-butilo("Intermedio 243, 80 mg, 0,14 mmol) para proporcionar el compuesto del título (53 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 80%).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (600 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.83 (s, 1 H), 8.25 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 3.03 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.97 - 3.01 (m, 2 H), 2.87 -2.91 (m, 2 H), 2.83 - 2.87 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.87 (quin, J=6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo________155: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-carboxamida
[1089 ] El Ejemplo 155 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de N-(2-{4-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]-1H-pirazol-1-il}etil)-N-metilcarbamato deterc-butilo(Intermedio 246, 71 mg, 0,12 mmol).12 mmol) para obtener el compuesto del título (31 mg, 0,06 mmol, 53% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 481,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)5 ppm 8.36 (br. s, 1 H), 8.22 (d,J=5.6Hz, 1 H), 8.17 (dd,J=6.6,2.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.82 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.26 - 4.34 (m, 2 H), 3.05 - 3.12 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H).
Ejemplo________156: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metMpmdazm-4-il]ammo}pmdm-2-M)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-carboxamida
[1091 ] El Ejemplo 156 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 55 a partir de N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino }piridin-2-il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 155, 20 mg, 0,04 mmol) para obtener el compuesto del título (7 mg, 0,014 mmol, 34% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 495,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)5 ppm 8.25 (s, 1 H), 8.22 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.83 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.26 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.74 - 2.80 (m, 5 H), 2.29 (s, 6 H).
Ejemplo 157: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida
[1093 ] El Ejemplo 157 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (Intermedio 247, 98 mg, 0,31 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 65 mg, 0,27 mmol).31 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 65 mg, 0,27 mmol) para obtener el compuesto del título (76 mg, 0,16 mmol, 59% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 469,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)5 ppm 8.17 - 8.25 (m, 2 H), 8.08 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.82 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.75, 4.24, 2.86 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=10.56, 8.80 Hz, 1 H), 7.08 - 7.09 (m, 1 H), 6.97 (dd, J=5.72, 2.20 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 2.82 - 2.90 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.34 (d, J=7.04 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.98 (d, J=2.42 Hz, 3 H), 1.76 - 1.84 (m, 2 H), 1.42 (d, J=3.30 Hz, 2 H).
Ejemplo 158: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-(1,4-diazepan-1-il)butanamida
[1095 ] El Ejemplo 158 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de 4-{3-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]propil}-1,4-diazepano-1carboxilato deterc-butilo("Intermedio 249, 70 mg, 0,12 mmol) para obtener el compuesto del título (47 mg, 0,09 mmol, 81% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 498,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.33 - 10.47 (m, 1 H), 8.75 - 8.92 (m, 1 H), 8.13 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 2.76 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.70-2.74 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.57-2.62 (m, 2 H), 2.52-2.57 (m, 2 H), 2.44 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.38 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 1.70 (quin, J=7.1 Hz, 2 H), 1.63 (quin, J=6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 159: 4-fr6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡llam¡no{qu¡nol¡n-7-¡l (1R.4R)-5-metil-2.5-d¡azab¡c¡clor2.2.1lheptano-2-carbox¡lato
1097 ] El Ejemplo 159 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 114 empezando a partir de hidrobromuro de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 151, 200 mg, 0,43 mmol) y dihidrocloruro de (1R,4R)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (120 mg, 0,65 mmol).43 mmol) y dihidrocloruro de (1R,4R)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (120 mg, 0,65 mmol) para obtener el compuesto del título (43 mg, 0,08 mmol, 19% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.80 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.40 (dt, J=9.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.67 (br. d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.46 - 4.67 (m, 1 H), 3.67 - 3.90 (m, 1 H), 3.32 - 3.55 (m, 2 H), 2.76 - 3.08 (m, 5 H), 2.46 - 2.54 (m, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H).
Ejemplo 160: 4-fr6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡llam¡no}qu¡nol¡n-7-vl(1S.4S)-5-met¡l-2.5-d¡azab¡c¡clor2.2.1lheptano-2-carbox¡lato
1099 ] El Ejemplo 160 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 114 a partir de hidrobromuro de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (Intermedio 151, 224 mg, 0,46 mmol) y dihidrobromuro de (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (192 mg, 0,70 mmol).46 mmol) y dihidrobromuro de (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (192 mg, 0,70 mmol) para obtener el compuesto del título (42 mg, 0,08 mmol, 17% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 519,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.81 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.79 - 7.91 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.37 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.58 - 6.69 (m, 1 H), 4.47 - 4.67 (m, 1 H), 3.69 - 3.87 (m, 1 H), 3.32 - 3.56 (m, 2 H), 2.74 -3.09 (m, 5 H), 2.45 - 2.54 (m, 3 H), 1.80 - 2.05 (m, 2 H).
Ejemplo 161: N-(4-1r6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡llam¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4-met¡l-1.4-d¡azepan-1-¡l)butanam¡da
[1101 ] El Ejemplo 161 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 55 a partir de N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-(1,4-diazepan-1-il)butanamida (Ejemplo 158, 30 mg, 0,06 mmol) para obtener el compuesto del título (7 mg, 0,014 mmol, 23% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 512,0 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.39 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.13 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m, 4 H), 2.44 - 2.48 (m, 4 H), 2.41 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.34 - 2.39 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.60 - 1.76 (m, 4 H).
Ejemplo 162:cisN-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] ammo}pmdm-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclobutano-1-carboxamida
[1103 ] El Ejemplo 162 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir decisN-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutano-1-carboxamida (Intermedio 298, 219 mg, 0,62 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 122 mg, 0,51 mmol).62 mmol), y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 122 mg, 0,51 mmol) para obtener el compuesto del título (96 mg, 0,19 mmol, 37% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 510,3 (Procedimiento 1)
1HNMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.93 (brs, 1 H), 8.19 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=10.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 2.91 (quin, J=8.3 Hz, 1 H), 2.81 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.41 -2.50 (m, 2 H), 2.35 - 2.72 (m, 8 H), 2.31 - 2.36 (m, 3 H), 2.19 - 2.29 (m, 2 H).
Ejemplo 163: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1 -il]propanamida
[1105 ] El Ejemplo 163 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 55 a partir de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino } piridin-2-il)-3-[2-(hidroximetil)pip erazin-1-il] propanamida (Intermedio 252, 30 mg, 0,06 mmol) para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 0,05 mmol, 67% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 514,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.59 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1 H), 4.41 (br t, J=5.0 Hz, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.38 (dt, J=10.5, 5.3 Hz, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H), 2.74 - 2.82 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.53 - 2.64 (m, 3 H), 2.46 (br. d, J=6.9 Hz, 2 H), 2.35 - 2.41 (m, 1 H), 2.27-2.34 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.02-2.10 (m, 1 H), 1.91 -2.00(m , 1 H).
Ejemplo 164: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}piridm-2-il)-2-(piperazm-1-il)acetamida
[1107 ] El Ejemplo 164 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir de 4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino } piridin-2-il)carbamoil] metil } pip erazina-1-carboxilato deterc-butilo("Intermedio 253, 55 mg, 0,10 mmol) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 0,05 mmol, rendimiento del 52%) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 456,1 (Procedimiento 1)
H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.84 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.15 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=10.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.14 (s, 2 H), 2.79 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 2.68 (s, 3 H), 2.45 - 2.56 (m, 4 H).
Ejemplo 165: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-(hidroximetil)piridazm-4-il]ammo}-7-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo
[1109 ] El Ejemplo 165 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 174 a partir de 4-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il)amino]-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo (Intermedio 299, 40 mg, 0,06 mmol).06 mmol) para producir el compuesto del título (10 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 30%) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 581,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.16 (s, 1 H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.20 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J=8.8, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.26 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 5.08 (brs, 1 H), 4.21 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.96 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 2.39 - 2.90 (m, 8 H), 2.34 (s, 3 H).
Ejemplo 166: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino }piridin-2-il)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida
[1111 ] El Ejemplo 166 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 55 a partir de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(1,4-diazepan-1-il)acetamida (Ejemplo 154, 30 mg, 0,06 mmol) para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 42%) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 484,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (600 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.77 (s, 1 H), 8.25 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.85 - 2.94 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 2.66 - 2.75 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 1.91 (quin, J=5.9 Hz, 2 H).
Ejemplo 167: N-4-[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metNpindazm-4-N]-N-2-{1-[2-(4-metNpiperazm-1-N)etM]-1H-pirazol-3-il}piridine-2,4-diamina
[1113 ] El Ejemplo 167 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir de 4-cloro-N-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-3-il}piridin-2-amina (Intermedio 256, 16 mg, 0.05 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 12 mg, 0,05 mmol) en 1,2-dimetoxietano a 140 °C durante 5 h y después a 150 °C durante 3 h para obtener el compuesto del título (4,5 mg, 0,01 mmol, 17% de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 522,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.06 - 8.21 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.1, 3.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.90 (br. s, 1 H), 6.59 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 6.10 (br. s, 1 H), 6.05 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 4.05 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.66 - 2.81 (m, 5 H), 2.31 - 2.66 (m, 8 H), 2.29 (s, 3 H).
Ejemplo 168: 1-(4-1[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-il) 3-oxetan-3-il 4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil] piperazina-1,3-dicarboxilato
[1115] Paso 1: A una disolución agitada de 3-oxetan-3-il 4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-1,3-dicarboxilatodel-terc-butilo("intermedio 259, 368 mg, 0,89 mmol) en DCM (3,5 mL), a temperatura ambiente, se añadió TFA (1,7 mL, 22,2 mmol) por partes y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener 4-[2-(1-metilpiperidin-1-io-4-il)etil]-3-[(oxetano-3-iloxi)carbonil]piperazina-1,4-diio trifluoroacetato (584 mg) que se usó como tal.
[1116] Paso 2: A una mezcla agitada de 4-[2-(1 -metilpiperidin-1 -io-4-il)etil]-3-[(oxetano-3-iloxi)carbonil]piperazina-1,4-dii trifluoroacetato (de la etapa 1, 276 mg, 0,42 mmol), bromhidrato de 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-ol (intermedio 151, 130 mg, 0,28 mmol), DIPEA (0,54 mL, 3,1 mmol) en DCM (7 mL) y DMSO (0,700 mL) a 0 °C y bajo N2, 4-nitrato de DIPEA (0,54 mL, 3,1 mmol) en DCM (7 mL).28 mmol), DIPEA (0,54 mL, 3,1 mmol) en DCM (7 mL) y DMSO (0,700 mL) a 0 °C y bajo N2, se añadió porciones de 4-nitrofenil carbonocloridato (85 mg, 0,42 mmol). A continuación, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras 6 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió 4-[2-(1 -metilpiperidin-1 -io-4-il)etil]-3-[(oxetano-3-iloxi)carbonil]piperazina-1,4-diio trifluoroacetato (280 mg) y 4-nitrofenil carbonocloridato (85 mg), se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y agua. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 3% de MeOH); la fracción adecuada se recogió y purificó mediante HPLC preparativa básica y, a continuación, se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a MeOH al 3%) para obtener 1-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino }quinolin-7-il) 3-oxetan-3-il 4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-1,3-dicarboxilato (19 mg, 0,03 mmol) como sólido amarillo, con un rendimiento del 9%.03 mmol, 9% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 718,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.84 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.85 (br. d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.30 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.54 (br. s, 1 H), 5.39 - 5.60 (m, 1 H), 4.77 - 4.96 (m, 2 H), 4.54 - 4.74 (m, 2 H), 4.15 - 4.41 (m, 1 H), 3.87 - 4.13 (m, 1 H), 3.49 - 3.54 (m, 1 H), 3.09 - 3.80 (m, 3 H), 2.79 - 2.91 (m, 5 H), 2.66 - 2.77 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.92 (brt, J=10.6 Hz, 2 H), 1.54 - 1.77 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.30 (br. s, 3 H).
Ejemplo_____ 169: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-metilpiridazm-4-il]ammo}-7-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo
[1118 ] El Ejemplo 169 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir de 4-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo (Intermedio 261, 92 mg, 0.25 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 50 mg, 0,21 mmol) en 1,2-dimetoxietano a 120 °C durante 4 horas, para producir el compuesto del título (50 mg, 0,09 mmol, 42% de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 567,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 8.80 (br. d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.16 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.21 (br. d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.56 - 6.68 (m, 1 H), 4.34 (brt, J=5.4 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.96 (brt, J=5.4 Hz, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.36 - 2.82 (m, 8 H), 2.31 (s, 3 H).
Ejemplo 170: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1 -il]propanamida
[1120 ] El Ejemplo 170 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propanamida (Intermedio 264, 169 mg, 0.47 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 90 mg, 0,38 mmol) en 1,2-dimetoxietano para obtener el compuesto del título (62 mg, 0,12 mmol, 32% de rendimiento) como una espuma blanca.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 514,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)5 ppm 10.65 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.14 (d,J=5.7Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 4.44 (br. s, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.26 (dt, J=10.4, 5.5 Hz, 1 H), 2.88 (br. d, J=10.7 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.62-2.77 (m, 2 H), 2.51 -2.62 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 2.02-2.17 (m, 2 H), 1.96-2.03 (m, 1 H), 1.79- 1.90 (m, 1 H).
<Ejemplo 171: 4-l[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡>n<am¡no}-7-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡lqu¡nol¡n-6->carboxilato de met¡lo
[1122 ] El Ejemplo 171 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 3 a partir de 4-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo (Intermedio 261, 156 mg, 0.43 mmol) y 6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-amina (Intermedio 3, 80 mg, 0,36 mmol) en 1,2-dimetoxietano a 120 °C durante 4 horas, para producir el compuesto del título (140 mg, 0,25 mmol, 71% de rendimiento) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 551,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (600 MHz,Cloroformo-d)5 ppm 9.18 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.20 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.7, 4.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.25 (br. s, 1 H), 7.15 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.34 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.96 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.70 (br. s, 4 H), 2.50 (br. s, 4 H), 2.31 (s, 3 H).
Ejemplo 172: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡llam¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da
[1124 ] El Ejemplo 172 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida (Intermedio 265, 87 mg, 0,28 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-amina (Intermedio 90, 60 mg, 0,25 mmol) para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 0,11 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 470,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)5 ppm 9.64 (s, 1 H), 8.25 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 3.19 (s, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.68 (br. s, 4 H), 2.56 (br. s, 4 H), 2.34 (s, 3 H).
Ejemplo_____ 173: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-3-c¡cloprop¡lp¡r¡daz¡n-4-¡llam¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l)propanam¡da
[1126 ] El Ejemplo 173 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (Intermedio 32, 75 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-ciclopropilpiridazin-4-amina (Intermedio 267, 55 mg, 0,21 mmol).23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-ciclopropilpiridazin-4-amina (Intermedio 267, 55 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (40 mg, 0,08 mmol, 37% de rendimiento) como una espuma blanca.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 510,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.23 (s, 1 H), 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 2.54 - 2.59 (m, 2 H), 2.44 - 2.92 (m, 8 H), 2.37 (s, 3 H), 2.00-2.08 (m, 1 H), 1.33 - 1.40 (m, 2 H), 1.17 -1.24 (m, 2 H).
Ejemplo 174: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-(hidroximetil)pi<N>dazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propanamida
[1128 ] Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,23 mL, 0,23 mmol) a una solución agitada de N-{4-[(3-{[(fercbutMmet/ls/l/l)oxi]metil}-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il)amino] piridin-2-il } -3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (Intermedio 273, 100 mg, 0,15 mmol) en THF (5 mL) a RT bajo N2. Después de 1 h, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice NH Biotage (de DCM a 5% MeOH/0,5% H2O). Se recogieron las fracciones adecuadas y se evaporaron para obtener un sólido que se trató con H2O yse extrajo con DCM, la capa orgánica se lavó con H2O, se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piridazin-4-il] amino } piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (40 mg, 0.08 mmol, 52 % de rendimiento) como sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 500,4 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.66 (s, 1 H), 8.62-9.03 (m, 1 H), 8.17 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 7.44 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 2.60 (br. d, J=6.1 Hz, 2 H), 2.53 (br. d, J=6.2 Hz, 2 H), 2.18 -2.49 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H).
Ejemplo 175: N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il]etil]-N-metilcarbamato de metilo
[1130 ] El Ejemplo 175 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 174 a partir de N-[4-[2-[[4-[[3-[[ferc-6uf/l(dimetil)silil]oximetíl]-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino]piridin-2-il]amino]-2-oxoetil]piperazin-1-il]etil]-N-metilcarbamato de metilo (Intermedio 276, 20 mg, 0,03 mmol) para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 0,03 mmol) como un sólido blanco con un rendimiento del 96%.03 mmol) para producir el compuesto del título (16 mg, 0,03 mmol, 96% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 587,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 9.61 (s, 1 H), 8.23 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.40 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.24 - 3.57 (m, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 2.84 - 3.03 (m, 3 H), 2.43 - 2.75 (m, 10 H).
Ejemplo 176: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-(hidroximetil)piridazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1 -il)acetamida
[1132 ] El Ejemplo 176 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 174 a partir de N-{4-[(3-{[(ferf-6ufMmef/ls/l/l)oxi]metil}-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il)amino]piridin-2-il}-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida (Intermedio 277, 56 mg, 0,09 mmol).09 mmol) para producir el compuesto del título (18 mg, 0,04 mmol, 40 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 486,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.86 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.17 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.44 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 5.62 - 5.97 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 2.52 - 2.61 (m, 4 H), 2.27 - 2.45 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H).
Ejemplo 177: [6-(5-cloro-2-fluorofeml)-4-({7-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]qumolm-4-il}ammo)piridazm-3-il]metanol
[1134 ] El Ejemplo 177 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 174 a partir de N-(3-{[('ferc-8uf/ld/mef/ls/l/l)oxi]metil}-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina (Intermedio 279, 70 mg, 0,07 mmol).07 mmol) para producir el compuesto del título (30 mg, 0,06 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 523,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.24 (br. s, 1 H), 7.96 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.91 (br. d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.67 (br. s, 1 H), 7.64 - 8.88 (m, 1 H), 7.61 (dt, J=8.8, 3.6 Hz, 1 H), 6.33 (br. s, 1 H), 5.74 - 7.50 (m, 4 H), 5.09 (br. s, 2 H), 4.25 (br. s, 2 H), 2.76 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.23 - 2.62 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H).
Ejemplo 178: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piridazin-4-il] amino }piridin-2-il)-2-(4-metil-1,4-diazep an-1-il)acetamida
[1136 ] El Ejemplo 178 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 174 a partir de N-{4-[(3-{[(?erc-6ufMmef//s////)ox¡]iTietN}-6-(5-doro-2-fluorofeml)p¡ndaz¡n-4-¡l)aiT i¡no]p¡nd¡n-2-¡l}-2-(4-iTiet¡l-1,4-diazepan-1-il)acetamida (Intermedio 280, 80 mg, 0,09 mmol).09 mmol) para producir el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 500,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Clornformo-d)8 ppm 9.77 (br. s, 1 H), 8.22 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.12 (dd, J=6.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.36-7.44 (m, 1 H), 7.14 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 2.83 - 2.95 (m, 4 H), 2.63 - 2.78 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 1.89 (quin, J=5.8 Hz, 2 H).
Ejemplo 179: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piridazin-4-il] amino} piridin-2-il)-2-{ 2-metil-2, 7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il}acetamida
[1138 ] El Ejemplo 179 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 174 a partir de N-{4-[(3-{[('ferc-8uf/ld/mef/ls/l/l)oxi]metil}-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il)amino]piridin-2-il}-2-{2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il}acetamida (Intermedio 282, 40 mg, 0,06 mmol) para obtener el compuesto del título (28 mg, 0,05 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 526,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.84 (s, 1 H), 8.58 - 9.17 (m, 1 H), 8.17 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.62 (ddd, J=8.7, 4.1, 3.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=10.4, 9.1 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 5.50-6.04 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 2.88 (s, 4 H), 2.36-2.47 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 1.69 (brt, J=5.3 Hz, 4 H).
Ejemplo 180: N4-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il]piridina-2,4-diamina
[1140] A una disolución de 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina (Intermedio 293, 100 mg, 0,34 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), se añadieron Cs2CO3 (335 mg, 1,03 mmol), Xantphos (39.7 mg, 0,07 mmol), Pd(OAc)2 (7,7 mg, 0,03 mmol) y ferc-buf/l-(4-bromopiridin-2-il)carbamato (94 mg, 0,34 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 3h.
[1141 ] La mezcla se repartió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se disolvió en 2 mL de MeOH y 2 mL de 2M aq. HCl y se calentó a 70°C durante 2h. La reacción se concentró a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna Biotage C18 (eluyente = agua/MeCN 9/1 0,1% de ácido fórmico: MeCN:agua 9/1 +0,1% de ácido fórmico de 100:0 a 50:50) para dar N-4-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il)piridin-2,4-diamina (6 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 5%) como sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 384.2, rt = 0,71 min (Procedimiento 1).
1H RMN (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 8,04 (dd,J=6,61,2,65 Hz, 1 H) 7,86 (br d,J=4,85Hz, 1 H) 7,75 (br s, 1 H) 7.61 - 7,72 (m, 1 H) 7,46 (dd, J=10,69, 8,93 Hz, 1 H) 6,50 (br d, J=4,63 Hz, 1 H) 6,36 (br s, 1 H) 6,00 (br s, 2 H).
Ejemplo 181: 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(piridin-4-il)-3-trifluorometil)piridazin-4-amina
[1143 ] El Ejemplo 181 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 180, partiendo de 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina (Intermedio 293, 70 mg, 0,240 mmol) e hidrobromuro de 4-bromopiridina (86 mg, 0,360 mmol) para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 0,068 mmol, 28,2 % de rendimiento) como sólido amarillento.
[1144] LC-MS (ESI):m/z (M+1): 369.3 , rt = 0,65 min (Procedimiento 1).
Ejemplo 182: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil) pirídazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propanamida
[1146 ] El Ejemplo 182 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 1 a partir de 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina (Intermedio 293, 100 mg, 0,34 mmol) y N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (Intermedio 32, 112 mg, 0,343 mmol).
[1147 ] El crudo resultante se purificó mediante columna Biotage NH-Silica (eluyente = DCM:DCM/MeOH 9/1 de 100:0 a 0:100) y mediante cromatografía instantánea en una columna Biotage C18 (eluyente = agua/acetonitrilo 9/1 0,1% de ácido fórmico: acetonitrilo: agua 9/1 0,1% de ácido fórmico de 100:0 a 40:60).
[1148 ] El residuo se particionó entre DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3 , la fase orgánica se filtró a través de un tubo separador de fases y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (32,4 mg, 0,060 mmol, 17% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
[1149] LC-MS (ESI):m/z (M+1): 538.3, rt = 0,58 min (Procedimiento 1)
Ejemplo 183: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il]-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina
[1151 ] El Ejemplo 183 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 29 a partir de 4-doro-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinoleína (Intermedio 23, 75 mg, 0.25 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina (Intermedio 293, 60 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título (29 mg, 0,05 mmol, 25 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 561,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 11.84 (br. s, 1 H), 8.24 (br. d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 - 7.94 (m, 1 H), 7.53 - 7.71 (m, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 1 H), 7.07 (br. d, J=9.4 Hz, 1 H), 6.98 (br. s, 1 H), 6.16 - 6.44 (m, 1 H), 4.19 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.18 - 2.44 (m, 8 H), 2.16 (s, 3 H).
Ejemplo 184: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-(t<N fl>uorometM)pÍ<N>dazm-4-il]ammo}pmdm-2-M)-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propanamida
[1153 ] El Ejemplo 184 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 174 a partir de 3-(4-{2-[(ferc-6ufMmef/ls/l/l)oxi]etil}piperazin-1-il)-N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)propanamida (Intermedio 286, 116 mg, 0,17 mmol).17 mmol) para producir el compuesto del título (44 mg, 0,08 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 568,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (500 MHz,Clornformo-d)8 ppm 11.39 (br. s, 1 H), 8.29 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.5, 2.1 Hz, 1 H), 6.77 (br. s, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 2 H), 2.75 - 2.80 (m, 2 H), 2.63 - 2.67 (m, 2 H), 2.55 - 2.59 (m, 2 H), 2.54 - 2.75 (m, 9 H).
Ejemplo 185: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2-metanosulfonil)piperazin-1-il]propanamida
[1155 ] El Ejemplo 185 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 31 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(2-metanosulfonil)piperazin-1-il]propanamida (Intermedio 152, 95 mg, 0,23 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina (Intermedio 293, 60 mg, 0,23 mmol).23 mmol) y 6-(5doro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina (Intermedio 293, 60 mg, 0,21 mmol) para producir el compuesto del título (46 mg, 0,07 mmol, 35 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 630,3 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J=6.5, 4.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.76 (br. s, 1 H), 3.12 - 3.26 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.94 - 3.02 (m, 2 H), 2.75 - 2.81 (m, 2 H), 2.71 (br. s, 8 H), 2.52 - 2.61 (m, 3 H).
Ejemplo 186: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofeml)-3-(t<N fl>uorometM)pi<N>dazm-4-il]ammo}pmdm-2-il)-3-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il]propenamida
[1157 ] El Ejemplo 186 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 31 a partir de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il]propanamida (Intermedio 287, 96 mg, 0.26 mmol) y 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-amina (Intermedio 293, 40 mg, 0,23 mmol) para obtener el compuesto del título (36 mg, 0,06 mmol, 26 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 577,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.31 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=6.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J=6.6, 4.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=10.6, 9.0 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.75 (br. s, 1 H), 2.75 - 2.83 (m, 4 H), 2.70 (br. s, 8 H), 2.51 - 2.59 (m, 4 H).
Ejemplo_____ 187: 3-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-({2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido]piridin-4-il}amino)piridazin-3-il]propanoato de metilo
[1159] A una disolución de 3-(4-amino-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-3-il)propanoato de metilo (intermedio 294, 30 mg, 0,09 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL), se añadieron Cs2CO3 (95 mg, 0,29 mmol), Xantphos (11,21 mg, 0,02 mmol) y Pd(OAc)2 (2 mg, 9,69 pmol).02 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg, 9,69 pmol) y se añadieron N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (Intermedio 32, 31,7 mg, 0,09 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 4h. La mezcla se repartió entre DCM y agua, la fase orgánica se filtró a través de un separador de fases y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage NH (eluyente: MCD: DCM/MeOH 9/1 de 100:0 a 90:10) y en prepHPLC (coloumna XSelect® CSHTM Prep C185pm OBDTM 19x100 mm; 5-95% ACN /H2O(0,1% HCOOH), 20ml/min, RT) para dar el compuesto del título (2,8 mg, 5,04 pmol, 6% de rendimiento) como sólido blanco.
[1160] LC-MS (ESI): m/z (M+1): 556.3, rt = 0,45 (Procedimiento 1).
Ejemplos 188 y 189: c/s-4-(6-(5-cloro-2-fluorofeml)-4-((2-(3-(4-metilpiperazm-1-il)propanamido)piridm-4-il)amino)piridazin-3-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo írans-4-(6-(5-cloro-2-fluorofeml)-4-((2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)piridin-4-il)amino)piridazin-3-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
[1162 ] Los ejemplos 188 y 189 se prepararon siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del ejemplo 187 a partir de 4-(4-amino-6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-3-il)cidohexano-1-carboxilato de metilo (intermedio 295, 30 mg, 0,082 mmol) y W-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (intermedio 32, 27,0 mg, 0,082 mmol). El crudo resultante se purificó en prepHPLC (coloumna XSelect® CSHTM Prep C18 5 jm OBDTM 19x100 mm; 5-95%MeCN/H2O (0.1% HCOOH), 20ml/min, RT) para dar c/s-4-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-((2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)piridin-4-il)amino)piridazin-3-il)cidohexano-1-carboxilato de metilo (1.3 mg, 2,131 jmol, 3% de rendimiento) como sólido blanco y trans-4-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-((2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)piridin-4-il)amino)piridazin-3-il)cidohexano-1-carboxilato de metilo (1,3 mg, 2,131 |jmol, 3% de rendimiento) como sólido blanco.
C/s-4-(6-(5-cloro-2-fluorofeml)-4-((2-(3-(4-metilpiperazm-1-il)propanamido) piridin-4-il)amino) piridazin-3-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
[1163] LC-MS (ESI): m/z (M+1): 610.5, rt = 0,54 min (Procedimiento 1).
[1164] 1H NMR (600 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.63 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 8.13 (d, J=5.64 Hz, 1 H) 8.06 (br s, 1 H) 8.01 (dd, J=6.54, 2.82 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 6.95 (dd, J=5.58, 2.12 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.35 - 3.36 (m, 1 H) 2.79 - 2.83 (m, 1 H) 2.61 (t, J=6.35 Hz, 2 H) 2.52 - 2.52 (m, 2 H) 2.23 -2.49 (m, 8 H) 2.17-2.22 (m, 2 H)2.14(s, 3 H) 1.82- 1.89 (m, 2 H) 1.77-1.81 (m, 2 H) 1.68- 1.75 (m, 1 H).
7rans-4-(6-(5-cloro-2-fluorofeml)-4-((2-(3-(4-metilpiperazm-1-il)propanamido)piridm-4-il)amino)piridazin-3-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
[1165] LC-MS (ESI): m/z (M+1): 610.5, rt = 0,58 min (Procedimiento 1).
[1166] 1H NMR (600 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.64 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 8.13 (d, J=5.64 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.00 (dd, J=6.54, 2.69 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=10.39, 8.85 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=5.64, 2.05 Hz, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.35 - 3.35 (m, 1 H) 2.61 (t, J=6.92 Hz, 3 H) 2.52 - 2.54 (m, 2 H) 2.46 (dt, J=12.18, 3.59 Hz, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 2.05 (br dd, J=13.08, 2.69 Hz, 2 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H) 1.75 - 1.83 (m, 2 H) 1.61 (qd, J=12.87, 3.08 Hz, 2 H).
Ejemplo 190: N-[4-({6-[5-(difluorometil)-2-fluorofenil]-3-metilpiridazin-4-il}amino)piridin-2-il]-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propanamida
[1168 ] El Ejemplo 190 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 151 a partir de N-{4-[(6-doro-3-metilpiridazin-4-il)amino]piridin-2-il}-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (Intermedio 241, 100 mg, 0.26 mmol) y 2-[5-(difluorometil)-2-fluorofenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (intermedio 283, 87 mg, 0,35 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2,8 mL)/H<2>O (0,83 mL) para obtener el compuesto del título (14 mg, 0,03 mmol, 16 % de rendimiento).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 500,6 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,Cloroformo-d)8 ppm 11.28 (s, 1 H), 8.33 (br. d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.72 (t, J=56.5 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.74 - 2.79 (m, 2 H), 2.53 - 2.59 (m, 2 H), 2.48 - 2.91 (m, 8 H), 2.37 (s, 3 H).
Ejemplo 191: metil 4-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-((2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)piridin-4-il)amino)piridazin-3-il)
[1170 ] El Ejemplo 191 se preparó siguiendo el procedimiento usado para la síntesis del Ejemplo 187, empezando a partir de una solución de 4-(4-amino-6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-3-il)butanoato de metilo (Intermedio 296, 37 mg, 0114 mmol) y usando N-(4-bromopiridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida (Intermedio 32, 37,4 mg, 0,114 mmol) para obtener el compuesto del título (3 mg, 5,26 pmol, rendimiento del 4,60 %).
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 570.5, rt = 0,73 min (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 10.62 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.14 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 8.06 - 8.08 (m, 1 H) 8.00 (dd, J=6.58, 2.63 Hz, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=10.52, 8.77 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=5.70, 1.97 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.06 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.57 - 2.64 (m, 4 H) 2.52 - 2.55 (m, 2 H) 2.27 -2.40 (m, 8 H) 2.14 (s, 3 H) 2.07 (quin, J=7.40 Hz, 2 H).
Compuestos comparativos de nueva síntesis que carecen de un grupo p irid in ilo o de un grupo p irid in ilo condensado unido al grupo amino que lleva el anillo de piridazina (C1 y C2) o que llevan en el anillo de p irid in ilo un sustituyente no incluido en la fórmula (I) de la presente invención (C3)
Ejemplo C1:
6-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-{3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il }pirid azin-4-amina
[1172 ] El compuesto del título se preparó (25 mg, 0,07 mmol, rendimiento del 99%) siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 21 a partir del Intermedio 98 (35 mg, 0,07 mmol).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 341,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 11.02 - 11.86 (m, 1 H), 10.30- 10.72 (m, 1 H), 9.54 (br. s., 1 H), 8.63 (br. s., 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 8.02 (dd, J=6.60, 2.75 Hz, 1 H), 7.76 (br. s., 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.49 (dd, J=10.56, 8.91 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=7.65, 5.01 Hz, 1 H).
Ejemplo C2:
N4-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]pirim idina-2,4-diamina
[1174 ] El compuesto del título se preparó (15 mg, 0,05 mmol, 83% de rendimiento) siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis del Ejemplo 2 a partir del Intermedio 96 (30 mg, 0,06 mmol).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 317,2 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,M etano ld)8 ppm 9.60 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=2.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J=8.9, 4.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=5.9 Hz, 1 H).
Ejemplo C3:
3-{5-[(2-{[(ferc-butox/)carboml]ammo}pmdm-4-il)ammo]pmdazm-3-M}-2-fluorobenzoato de metilo
[1176 ] Se añadió HCl 4 N en dioxano (0,62 mL, 2,48 mmol) a una solución agitada del Intermedio 100 (25 mg, 0,06 mmol) en MeOH a temperatura ambiente. Después de 3 h, los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se trató con H2Oyse extrajo con EtOAc. La fase acuosa se trató con NH4OHy se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (de DCM a 3% MeOH+ 0,3% NH4OH) para obtener el compuesto del título (10 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 52%).
LC-MS (ESI):m/z (M+1): 340,1 (Procedimiento 1)
1H NMR (400 MHz,DMSO-de)8 ppm 9.47 (s, 1 H), 9.00 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.13 (td, J=7.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.97 -8.05 (m, 1 H), 7.82 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H).
Actividad farmacológica de los compuestos de la invención.
Ensayo in vitro
[1177] La actividad enzimática de los compuestos de la presente invención se monitorizó midiendo la formación de ADP utilizando el ensayo ADP-GLO Kinases. Tras la incubación de la enzima purificada, un sustrato y ATP, el ADP producido se convirtió en ATP, que a su vez fue convertido en luz por la Ultra-Glo Luciferase. La señal luminiscente se correlacionó positivamente con la cantidad de ADP y la actividad cinasa. Brevemente, la reacción quinasa se realizó incubando 2,6nM de la ALK5 humana purificada, disponible comercialmente (TGF p1 N-term GST-tagged, 80-end), una concentración final de péptido TGFp1 94,5|jM (Promega, T36-58) y ATP ultrapuro (Promega V915B). La concentración de ATP se fijó en el valor Km (concentración de sustrato que permite a la enzima alcanzar la mitad de la velocidad máxima (Vmax)) de ALK5 (5j M). Todas las reacciones/incubaciones se realizaron a 25°C. El compuesto y la quinasa ALK5 se mezclaron y se incubaron durante 15 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP a una concentración final en el ensayo de 0,83j M. Tras una incubación de 150 min, se detuvo la reacción y se detectó la producción de ADP con el kit ADP-Glo siguiendo las indicaciones del fabricante. El ensayo se realizó en formato de 384 pocillos y se validó utilizando una selección de compuestos de referencia que se probó en una curva de concentraciónrespuesta de 11 puntos.
[1178] Los resultados para los compuestos individuales se proporcionan a continuación en la Tabla 4, donde los compuestos se clasifican en términos de potencia (nM) con respecto a su actividad inhibitoria sobre el receptor ALK5.
Tabla 4
[1179] Como se puede apreciar, todos los compuestos de la Tabla 4 muestran una buena actividad como antagonistas del receptor ALK5.
Ejemplos comparativos
[1180] Los compuestos de los ejemplos C1, C2 y C3 se probaron en el mismo ensayoin vitrodescrito anteriormente.
Tabla 5
[1181 ] Los compuestos de la presente invención, como se muestra en la Tabla 4, tienen una potencia incluso inferior a 1 nM, mientras que los ejemplos comparativos C1 y C2 tienen una potencia superior a 480 nM e incluso muy superior. El ejemplo comparativo C3 muestra incluso una potencia de 10000 nM.
[1182] Estos datos demuestran que, contrariamente a los compuestos C1, y C2 caracterizados por carecer de un piridinilo o de un grupo piridinilo condensado unido al grupo amino portador del anillo de piridazina, la presencia de un piridinilo o de un grupo piridinilo condensado unido al grupo amino portador del anillo de piridazina en los compuestos de la presente invención determina inesperada y notablemente un aumento relevante de la actividad inhibidora sobre el receptor ALK5.
[1183] Además, de forma aún más notable, estos datos demuestran que, a diferencia del compuesto C3 caracterizado por un grupo NH2 en el anillo de piridina y que entra dentro del ámbito de la fórmula general de Amgen, la presencia de los sustituyentes específicos en el anillo de piridina descritos en la presente invención determina de forma inesperada y excepcional un aumento relevante de la actividad inhibidora sobre el receptor ALK5.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    en el que Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo; A se selecciona del grupo que consiste en A i, A2 y A3
    R2 se selecciona del grupo que consiste en -NRsC(O)R6 y -NR5R6; Xi es C, CH o N; R3 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR5R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7,-OR7,-NR5C(O)R7 y -OC(O)NR5R7; R3' es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alcoxi, -OH, - C(O)O-(C1-C6)alquilo y -C(O)NH-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por un -(C1-C6)alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR5R7 y - C(O)heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos; R5 es H o alquilo (C1-C6); R6 se selecciona del grupo que consiste en -(C1.C6)alquileno.NRARB; -NH-(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -(C1.C6)alquileno.NRARC y -(C-i-C6)alquilenoheterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1.C6)alquileno.NRC.(C1.C6)alquileno.NRARC; -(C1_C6)alquileno.NRA-C(O)O-(C1.C6)alquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido por un heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1-C6)alquileno-N-óxido-heterocicloalquilo; y -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -OH, halógeno, -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, -C(O)-(C1-C6)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O (C1-C6)alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1. C6)alquileno-C(O)O-RC, -(C1.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(C1.C6)alquilo,.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1_C6)alquileno. NH2, -(C1_C6)alquileno.NRARC, -(C1_C6)alquileno.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NHSO2-(C1.C6)alquilo,. SO2-(C1-C6)alquilo y oxo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: - (C1_C6)alquileno.NRARB; - heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1. C6)alquileno.SO2-(C1_C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1_C6)alquileno.NRARC, heterocicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; - -(Ci.C6)alquileno-C(O)-heterocidoalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(Ci-C6)alquilos; y - -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, - C(O)-(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -C(O)O-(C1-C6)alquilo, -(C1. C6)alquileno.NH2, -(C1.C6)alquileno.NRARC, -(C1.C6)alquileno.CONRARC, -(C1.C6)alquileno.NRC.CO.(C1. C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno.NRC-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NHSO2-(C1.C6)alquilo,.SO2-(C1. C6)alquilo y -(C1.C6)alquileno.SO2-(C1.C6)alquilo; RA se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH; RB es heterocicloalquilo; Rc es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-OH; R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alquilo, cicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -cicloalquilo-C(O)O-(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que A es el grupo A1
    representado por la fórmula (Ia)
    Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)haloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en -NRsC(O)R6 y -NR5R6; R5 es H o alquilo (C1-C6); R6 se selecciona del grupo que consiste en -(C1.C6)alquileno.NRARB; -NH-(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -(C1.C6)alquileno.NRARC y -(C1-C6)alquilenoheterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1.C6)alquileno.NRC.(C1.C6)alquileno.NRARC; -(C1_C6)alquileno.NRA-C(O)O-(C1.C6)alquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido por un heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; -(C1-C6)alquileno-N-óxido-heterocicloalquilo; y -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -OH, halógeno, -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, -C(O)-(C1-C6)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O (C1-C6)alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-C(O)O.RC, -(C1.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(C1.C6)alquilo,.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1_C6)alquileno. NH2, -(C1_C6)alquileno.NRARC, -(C1_C6)alquileno.SO2-(C1.C6)alquilo, -(C1.C6)alquileno.NHSO2-(C1.C6)alquilo,. SO2-(C1-C6)alquilo y oxo; RA es alquilo (C1-C6); RB es heterocicloalquilo; Rc es H o se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)alquileno-OH; R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alquilo, cicloalquilo, -(Ci-C6)alquileno-OH, -(Ci-C6)alquileno-C(O)O-(Ci-C6)alquilo, -cicloalquilo-C(O)O-(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)haloalquilo; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de fórmula (Ia) según la reivindicación 2 seleccionado de al menos uno de: N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(morfolin-4-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(piperazin-1-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)butanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; N-(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[metil(oxetan-3-il)amino]propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)propanamida; 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(3-metil-1,3-diazinan-1-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanamida; 3-(3-acetil-1,3-diazinan-1-il)-N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(3-metanosulfonil-1,3-diazinan-1-il)propanamida; N-4-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-N2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]piridine-2,4-diamina; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazinan-1-il]propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)butanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(piperazin-1-il)propanamida; 3-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]-N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)propanamida; N-(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(morfolin-4-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[3-etoxi-3-(hidroximetil)azetidin-1-il]propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propanamida; 2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-il)etil]carbamato de metilo; N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]aminopiridin-2-il)-3-[4-(2-metanosulfonil)piperazin-1-il]propanamida; N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il]propanamida; N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida; N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida; 4-{2-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazina-2-carboxilato de metilo; ácido 4-(3-((4-((6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il)amino)piridin-2-il)amino)-3-oxopropil)piperazina-2-carboxílico; N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[[2-(metilamino)etil]amino}propanamida; metil4-{2-[(4-[[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato; ácido 4-{2-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxílico; 2-(4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)acetato de metilo; 2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)acetato de metilo; 2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo; 1- {2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-4-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo; 2- (1-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-4-metilpiperazin-2-il)acetato de metilo; 2-(1-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)acetato de metilo; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-{4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1-il}propanamida; metil N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-1-il)etil]-N-metil carbamato; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-{4-[2-(metilamino)etil]piperazin-1-il}acetamida; metil N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil]-N-metil carbamato; 2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]-N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)acetamida; 2-(4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil]carbamato de metilo; 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-cloruro de 1,1-dimetilpiperazin-1-io; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]propanamida; 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-(propan-2-il)piperazina-2-carboxilato de metilo; ácido 2-(4-{2-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}piperazin-2-il)acético; N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]aminopiridin-2-il)-3-(tiomorfolin-4-il)propanamida; Clorhidrato de N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-{5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}propanamida; 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato de etilo; 4-{[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}morfolin-4-io-4-olato; N-(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propanamida; propan-2-il 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato; 4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato de ciclopropilo; oxetan-3-il4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]etil}-1-metilpiperazina-2-carboxilato; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(1-oxo-1A4-tiomorfolin-4-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]acetamida; N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(1,1'dioxo'1A6'tiomorfolin'4' il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-{4-metil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2-metanosulfonamidoetil)piperazin-1-il]propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-{6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il}propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanamida; 1-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]urea; 1-(4-((6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il)amino)piridin-2-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)metil)urea; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-{6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il}acetamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-{4-metil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il}acetamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-{6-metil-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il}propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-{2-metil-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-8-il}propanamida; N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxamida; N-(4-{ [6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2,4-difluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; N-(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(1,4-diazepan-1-il)acetamida; N-(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino}piridin-2-il)-1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(4-{ [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il] amino}piridin-2-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-(1,4-diazepan-1-il)butanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)butanamida;cisN-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutano-1-carboxamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida; N-4-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]-N-2- { 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-3-il}piridine-2,4-diamina; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-ciclopropilpiridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; n-[2-(4-{[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)carbamoil]metil}piperazin-1-il)etil]-N-metilcarbamato de metilo; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-2-{2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il}acetamida; N-(4-((6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il)amino)piridin-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propanamida; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2-metanosulfonil)piperazin-1-il]propanamida; N-(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il]amino}piridin-2-il)-3-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il]propanamida; 3-[6-(5-doro-2-fluorofenil)-4-({2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido]piridin-4-il} amino)piridazin-3-il]propanoato de metilo; (1s,4s)-4-(6-(5-doro-2-fluorofenil)-4-((2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)piridin-4-il)amino)piridazin-3-N)ddohexano-1-carboxilato de metilo; (1r,4r)-4-(6-(5-doro-2-fluorofenil)-4-((2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)piridin-4-il)amino)piridazin-3-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo; N-[4-({6-[5-(difluorometil)-2-fluorofenil]-3-metilpiridazin-4-il} amino)piridin-2-il]-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; 4-(6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-((2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)piridin-4-il)amino)piridazin-3-il)butanoato de metilo.
  4. 4. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que A es el grupo A2
    representado por la fórmula (Ib)
    Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno y -(C1-C6)alquilo; Xi es C, CH o N; R3 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NRsR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7,-OR7,-NR5C(O)R7 y -OC(O)NRsR7; R3' es H o se selecciona del grupo que consiste en -(C1-C6)alcoxi, -OH, - C(O)O-(C1-C6)alquilo y -C(O)NH-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido por un -(C1-C6)alquilo; R5 es H o alquilo (C1-C6); R7 se selecciona del grupo que consiste en: - (C1.C6)alquileno.NRARB; - heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno.SO2-(C1_C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1_C6)alquileno.NRARC, heterocicloalquilo, -C(O)O-heterocicloalquilo, -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; - -(C1-C6)alquileno-C(O)-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos; y - -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C1-C6)alquileno-OH, -(C1-C6)alquileno-CN, -(C1-C6)haloalquilo, - C(O)-(C1-C6)alquilo, -C(O)O-(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquileno-C(O)O-(C1-C6)alquilo, -(C1C<6>)alquileno-NH<2>, -(Ci-C6)alquileno-NRARC, -(Ci-C6)alquileno-CONRARC, -(Ci.C6)alquileno.NRCCO-(Ci-C6)alquilo, -(Ci.C6)alquileno.NRC.C(O)O-(Ci.C6)alquilo, -(Ci.C<6>)alquileno.NHSO<2>-(Ci.C<6>)alquilo,.SO<2>-(Ci. C6)alquilo y -(Ci.C<6>)alquileno.SO<2>-(Ci.C<6>)alquilo; RA se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)alquileno-OH; RB es heterocicloalquilo; Rc es H o se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)alquileno-OH; R8 es H o se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-C6)alquilo, -(Ci-C6)alquileno-OH y -(Ci-C6)haloalquilo; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de fórmula (Ib) según la reivindicación 4 seleccionado de al menos uno de: N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(morfolin-4-il)etoxi]quinolin-4-amina; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-[2-(morfolin-4-il)etil]quinolin-7-carboxamida; 2-(morfolin-4-il)etil 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-6-carboxilato; 2-(morfolin-4-il)etil 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-carboxilato; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(piperazin-1-il)etoxi] quinolin-4-amina; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-[2-(piperazin-1-il)etil]quinolin-7-carboxamida; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]quinolin-7-carboxamida; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil] quinolin-7-carboxamida; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinolin-4-amina; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-carboxilato de 1 -metilpiperidin-4-ilo; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-(1-metilazetidin-3-il)-1,7-naftiridin-6-carboxamida; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridin-6-carboxamida; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-metilpiperazina-1-carboxilato; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolin-4-amina; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina; N-(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida; 1- (4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etan-1-ona; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etoxi] quinolin-4-amina; N-{6-[2-fluoro-5-(propan-2-il)fenil]piridazin-4-il}-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina; 2- [(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]-1-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi}quinolin-4-amina; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-{2-[metil(oxetan-3-il)amino]etoxi}quinolin-4-amina; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamato; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il N-metil-N-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]carbamato; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[3-(3-metil-1,3-diazinan-1-il)propoxi]quinolin-4-amina; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-(2-metanosulfonil)piperazin-1-carboxilato; (3R)-1-metilpirrolidin-3-il 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-carboxilato; N-[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(2-{5-metil-octahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-il}etoxi)quinolin-4-amina; 1- (3-{2-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}-1,3-diazinan-1-il)etan-1-ona; 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxilato; (3S)-1-metilpirrolidin-3-il 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-carboxilato; 3- (4-{2-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)propanoato de metilo; 4- {[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-[2-(dimetilamino)etil]piperazina-1-carboxilato; N-[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(3-metil-1,3-diazinan-1-il)etoxi]quinolin-4-amina; 3- (4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)-N-metilpropanamida; 4- {[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-1-carboxilato; 7-{2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]etoxi}-N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]quinolin-4-amina; N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-doro-2-fluorofeml)pindazin-4-N]aiT iino}quinoNn-7-N)oxi]etN}piperazin-1-il)etil]metanosulfonamida; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-(2-{4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il}etoxi)quinolin-4-amina; N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etil]acetamida; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-carboxilato; 3- (4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)propanonitrilo; 2- (4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etan-1-ol; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinolin-4-amina; 2-{[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etil](2-hidroxietil)amino}etan-1-ol; 2- (4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)etil]carbamato de metilo; 4- {[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-1-carboxilato; 3- (4-{2-[(4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il)oxi]etil}piperazin-1-il)pentane-1,5-diol; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-6-metoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi] quinolin-4-amina; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]-7-[2-(3-metilimidazolidin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina; 4- {[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]piperazina-1-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina-1-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 8-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 2-metil-2,6-diazaespiro[3.4]octano-6-carboxilato; 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il (1R,4R)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptano-2-carboxilato; 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-il-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptano-2-carboxilato; 4-{[6-(5-doro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-(azetidin-1-il)piperidin-1 -carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2. 1]heptano-2-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-ol; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-il 4-(azetidin-1-il)piperidin-1-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-il (1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7-il (1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piridazin-4-il]amino}-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo; 1- (4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}quinolin-7- yl) 3-oxetan-3-il 4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]piperazina-1,3-dicarboxilato; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi] quinolin-6-carboxilato de metilo; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo; [6-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-({7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] quinolin-4-il} amino)piridazin-3-il] metanol; N-[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)piridazin-4-il]-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinolin-4-amina.
  6. 6. El compuesto de fórmula (Ib) según la reivindicación 4, en el que R3 es -OR7; R7 se selecciona del grupo que consiste en -2-(morfolin-4-il)etilo, -2-(piperazin-1-il)etilo, -2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 2-(1 -metilpiperidin-4-il)etilo, -3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil, -2-(4-etilpiperazin-1-il)etil, -4-etil-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona, -2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil, -1-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona, -2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1 -il]etil, -2- [metil(oxetan-3-il)amino]etil, -3-(3-metil-1,3-diazinan-1 -il)propil, -2-{5-metil-octahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-il}etilo, -1-(3-etiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)etan-1-ona, metil-[4-etil-(piperazin-1-il)]propanoato, -2-(3-metil-1,3-diazinan-1-il)etil, -3-(4-etilpiperazin-1-il)-N-metilpropanamida, -2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]etil, -4-etil-[(piperazin-1-il)etil]metanosulfonamida, -4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1 -il-etil, N-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)acetamida, -3-(4-etilpiperazin-1-il)propanonitrilo, -2-(4-etilpiperazin-1 -il)etan-1 -ol, 1 -metilpiperidin-4-il, -2,2'-((2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)azanediil)bis(etan-1-ol), 2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)carbamato de metilo, -3-(4-etilpiperazin-1 -il)pentano-1,5-diol, -(1 -metilpiperidin-4-il)metilo y -2-(3-metilimidazolidin-1-il)etilo.
  7. 7. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que A es el grupo A3 A3 representado por la fórmula (Ic)
    Ri es arilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NRsR7 y - C(O)heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilos; R5 es H o alquilo (C1-C6); R7 se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)alquileno-heterocicloalquilo, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(C1-C6)alquilo; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de fórmula (Ic) según la reivindicación 7 seleccionado de al menos uno de: 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-3-carboxamida; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-2-carboxamida; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-2-carboxamida; 6-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1 -carbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piridazin-4-amina; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)piridazin-4-il]amino}-N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-2-carboxamida. 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-2-carboxamida; 4-{[6-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiridazin-4-il]amino}-N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridine-2-carboxamida.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9 para administración por inhalación.
  11. 11. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición farmacéutica según las reivindicaciones 9 y 10 para su uso como medicamento.
  12. 12. Un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 11 en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por la vía de señalización ALK5 en mamíferos.
  13. 13. Un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones 11 y 12 en la prevención y/o tratamiento de la fibrosis y/o enfermedades, trastornos o condiciones que implican fibrosis.
  14. 14. Un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13 en la prevención y/o tratamiento de la fibrosis incluyendo fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis ocular, fibrosis cardiaca, fibrosis arterial y esclerosis sistémica.
  15. 15. Un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14 en la prevención y/o tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
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