ES3001984T3 - Diacylglycerol kinase modulating compounds - Google Patents

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ES3001984T3 ES20829023T ES20829023T ES3001984T3 ES 3001984 T3 ES3001984 T3 ES 3001984T3 ES 20829023 T ES20829023 T ES 20829023T ES 20829023 T ES20829023 T ES 20829023T ES 3001984 T3 ES3001984 T3 ES 3001984T3
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Hirokazu Matsumoto
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Leena Patel
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Abstract

La presente divulgación proporciona compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa y composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar el cáncer, incluidos tumores sólidos, e infecciones virales, como la infección por VIH o el virus de la hepatitis B. Los compuestos se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa
R EFER EN CIA S CRUZADAS A APLICACIO N ES RELACIONADAS
[0001] La presente solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la Solicitud Japonesa N°. 2019-232938, depositada el 24 de diciembre de 2019, y 2020- 135810, depositada el 11 de agosto de 2020.
FONDO
[0002] El diacilglicerol (DAG) es conocido como un segundo mensajero de la molécula de señalización y desempeña un papel importante en la proliferación celular, la diferenciación y/o el metabolismo (Carrasco, S., Mérida, I. Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 27- 36.) La concentración intracelular y la localización de DAG están estrictamente controladas, y la diacilglicerol quinasa (DGK) es una de las enzimas que las controlan. La DGK es una enzima que sintetiza un ácido fosfatídico (AF) transfiriendo un grupo fosforilo al DAG. Se conocen diez isozimas humanas (a, (3, y, 6, s,Z,,q, 9, t,k)(Joshi, R.P., Koretzky,G.A. Int. J. Mol. Sci., 2013, 14, 6649-6673.) Se cree que cada isoenzima se localiza y asocia con diferentes proteínas y/o con diferentes tipos de células. La DGK está implicada en la patogénesis de múltiples enfermedades, como el cáncer, las enfermedades inmunitarias, las enfermedades neurodegenerativas y la diabetes (Sakane, F., et al. Front. Cell Dev. Biol., 2016, 4 , 82.)
[0003] DGKa ha sido objeto de investigación, incluida la investigación sobre un posible tratamiento del cáncer. Por ejemplo, se ha descrito una actividad inhibidora de la proliferación de células de glioblastoma como resultado de la inactivación causada por ARN de interferencia dirigido a DGKa (Domínguez, C.L., et al. Cancer Discov., 2013, 782- 797.) También se notificó un efecto inhibidor en una línea celular de carcinoma de colon humano en cultivo celular tridimensional, y se notificó además que el knockdown de DGKa inhibía la proliferación tumoral en un modelo de ratón (Torres-Ayuso, P., et al. Oncotarget 2014, 5, 9710- 9726. La inhibición de DGKa se ha descrito en el documento WO 2007/114239. En consecuencia, un compuesto con una actividad inhibidora sobre DGKa puede ser útil para la terapéutica, como por ejemplo para tratar un cáncer en el que DGKa está implicada en su proliferación.
[0004] En los últimos años, la inmunoterapia del cáncer ha atraído la atención como tratamiento potencial del cáncer. Se puede administrar un inhibidor del punto de control inmunitario, como el anticuerpo anti-CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico), el anticuerpo anti-PD-1 (receptor de muerte programada 1), el anticuerpo anti-PD-L1 (ligando de muerte programada 1), etc., y potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral en un paciente. Algunos inhibidores de puntos de control inmunitarios ya han sido aprobados como medicamentos para la terapia antitumoral. Sin embargo, los efectos antitumorales suelen limitarse a unos pocos pacientes. Además, algunos pacientes se vuelven resistentes a los inhibidores (Spranger,S., Gajewski,T.F., Nat. Rev. Cancer., 2018, 18, 139- 147.)
[0005] DGKa se expresa en una célula T, mediando una señalización del receptor de células T (TCR,) y se cree que desempeña un papel en la activación de células T (Joshi et al. como arriba y Merida,I. et al., Adv. Biol. Regul., 2017, 63, 22- 31.) Cuando una célula T se encuentra en una situación de falta de respuesta inmunológica como la anergia, la expresión de DGKa puede aumentar, y se ha informado de que una sobreexpresión de DGKa induce una situación de anergia (Zha,Y. et al., Nat.Immunol., 2006, 7, 1166- 1173.). Además, se ha descrito la activación de una célula T como resultado de la supresión de DGKa en la célula T mediante ARN de interferencia (Avila-Flores, A., et al. Immunol.Cell. Biol., 2017, 95, 549- 563.) En consecuencia, un compuesto con una actividad para controlar DGKa puede ser útil para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con una célula T, como enfermedades inmunológicas o inflamatorias.
[0006] Recientemente, la terapia con células T CAR (Chimeric Antigen Receptor) también ha atraído la atención como una prometedora terapia inmunológica contra el cáncer. Se ha informado de que las células T CAR deficientes en DGKa tienen una alta función efectora y efecto antitumoral en un cáncer sólido (Riese, M.J. et al. Cancer Res., 2013, 73, 3566 3577; Jung, I.Y., et al. Cancer Res., 2018, 78, 4692-4703.) Por lo tanto, el uso de un compuesto con efecto inhibidor sobre DGKa puede ser complementario con la terapia de células T CAR.
[0007] Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de inhibidores de DGKa, por ejemplo, con propiedades farmacéuticas y terapéuticas deseables.
BREVE RESUMEN
[0008] Cualquier referencia en la descripción a un método de tratamiento se refiere a un compuesto, composición farmacéutica y/o medicamento de la presente invención para su uso en dicho método.
[0009] En una realización, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I-1):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R 1, R2, R3y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo acilamino opcionalmente sustituido, un grupo heterociclo saturado opcionalmente sustituido o un grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido;
R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido; y
R6 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6junto con un átomo de nitrógeno al que se unen, pueden formar un anillo heterociclo saturado que contiene nitrógeno al que se fusiona un anillo arilo, y el anillo fusionado puede estar sustituido;
siem re ue el com uesto no es
[0010] En otra realización, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I):
uticamente aceptable del mismo, donde
R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o -CN;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -CN, -NO, -NO2, - C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, - OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), - N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -O R 2a, -S R 2a, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), - S(NR2a)(NR2b)(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R 2a)(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R2d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2g, y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2h;
cada R2a, R2b, y R2c es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, C3-10 cicloalquilo, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R2j;
alternativamente,R2a, R2b, y R2c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R2d es independientemente -CN, -C(O)R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -O R2d1, -S R 2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)2R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), - N(R2d1)S(O)2R2d2, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, C1-6 alquilo-(heterocicloalquilo), heteroarilo o C1-6 alquilo-(heteroarilo);
cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6 o haloalquilo C1-6;
cadaR2e, R2f, R2g, y R2h es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN o -OH;
cada R2j es independientemente alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, -NO, -NO2, - C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, - OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), - N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -O R 3a, -S R 3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), - S(NR3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R 3a)(R3b), - P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 cicloalquilo, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R3d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3g, y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3h; cada R3a, R3b y R3c es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo;
alternativamente, R3a, R3b y R3c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R3d es independientemente -N(R3d1)(R3d2), -O R 3d1, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12 arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
cada R3d1 y R3d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o -C(O)O-(alquilo C1-6);
cada R3e, R3f, R3gy R3h es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o -CN;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a;
R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3);
R5a1, R5a2 y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C1-6; y
R6 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-12 o heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6a;
cada R6a es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, -NO2, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, - C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -O R 6b, -S R 6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, - S(NR6b)(NR6c)R6d, -S(O)(NR6b)(R6c), -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), - P(R6b)(R6c), -P(O)(R6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(OR6c), cicloalquilo C3.10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6e, el alquilo está opcionalmente sustituido con R6f, y el alquino está opcionalmente sustituido con 1 a 4 R6j;
cada R6b, R6c y R6d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.
6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R6k; cada R6k es independientemente alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo, o alquilo C1-6-(heterocicloalquilo);
cada R6e es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo aminoalquilo C1-6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6 haloalcoxi, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, - OC(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)OR6e2, -C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), =O, - OR6e1, -S R 6e1, -S(O)R6e1, -S(NR6e1)(NR6e2), -S(O)(NR6e1)(R6e2), -S(O)2R6e1, - S(O)2N(R6e1)(R6e2), -SF5, -N(R6e1)S(O)2(R6e2), -P(R6e1)(R6e2), -P(O)(R6e1)(R6e2), - P(O)(OR6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(OR6e2), -S i(R6e1)(R6e2)(R6e3), cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-heterocicloalquilo, heteroarilo o alquilo C1-6-heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6h, y el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6m;
cada R6e1, R6e2 y R6e3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.6, alcoxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6n; cada R6n es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, -CN, -C(O )R6n1, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, -C(=NR6n1)N(R6n2)(R6n3), -N(R6n1)(R6n2), =O, -OH, -S R 6n1, -S(O)R6n1, -S(NR6n1)(NR6n2)R6n3, -S(O)(NR6n1)(R6n2), -S(O)2R6n1, -S(O)2N(R6n1)(R6n2), o -N(R6n1)S(O)2(R6n2);
cada R6n1, R6n2 y R6n3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxialquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo); cada R6h es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, - OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -C(=N R6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -S R 6h1, -S(O)R6h1, -S(NR6h1)(NR6h2)R6h3, -S(O)(NR6h1)(R6h2), -S(O)2R6h1, - S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)S(O)2(R6h2), cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo, o alquilo C1-6-(heterocicloalquilo);
cada R6h1, R6h2 y R6h3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo); cada R6m es independientemente halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, - OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=N R6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -S R 6m1, -S(O)R6m1, -S(NR6m1)(NR6m2)R6m3, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)2R6m1, - S(O)2N(R6m1)(R6m2), o -N(R6m3)S(O)2(R6m2); cada R6m1, R6m2y R6m3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo);
R6f es -O Si(R6f1)(R6f2)(R6f3);
R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente alquilo C1-6;
cada R6j es independientemente alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, -CN, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, - OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2, -C(=N R6j3)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)(R6j2), =O, - OR6j1, -S R 6j1, -S(O)R6j1, -S(NR6j1)(NR6j2), -S(N R6j1)(NR6j2)R6j3, -S(O)(NR6j1)(R6j2), - S(O)2R6j1, -S(O)2N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)S(O)2(R6j2), -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p;
cada R6j1, R6j2y R6j3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.
6, alcoxialquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquiloC1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo); cada R6p es independientemente alquilo C1.6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, - OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), - N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -SR6p1, - S(O)R6p1, -S(NR6p1)(NR6p2)R6p3, -S(0)(NR6<p>1)(R6<p>2), -S(0)2R6<p>1, -S(0)2N(R6<p>1)(R6<p>2), o -N(R6<p>1)S(0)2(R6<p>2);
cada R6p1, R6p2 y R6p3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquiloC1-6-cidoalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1_6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo); o R5 y un R6ajunto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6g;
cada R6g es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o -CN;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, alquiltio C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -CN,-OH, -NH2, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-C3-10, heterocicloalquilo, o alquilo C1-6-(heterocicloalquilo);
cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 20 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y
cada heteroarilo es un anillo de 5 a 18 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S;
siempre que R5 y R6 no sean ambos alquilo C1-4; y cuando R5 sea hidrógeno, R6 no sea isopropilo o fenilo sustituido con 2-Me.
[0011] En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0012] En otra realización, la presente divulgación proporciona un método de inhibición de DGKa en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la presente divulgación.
[0013] En otra realización, la presente divulgación proporciona un método de inhibición de DGKa en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o -CN;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -OR2a, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), -S(NR2a)(NR2b)(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R2a)(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), cicloalquilo C3-10, alquilo Ct-a-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1_6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R2d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2g, y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2h;
cada R2a, R2b, y R2c es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, C3-10 cicloalquilo, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1_6-(heteroarilo), donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R2j;
alternativamente,R2a, R2b, y R2c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R2d es independientemente -CN, -C(O)R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -O R 2d1, -S R 2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)2R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), - N(R2d1)S(O)2R2d2, cicloalquilo C3.10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo);
cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxialquilo C2-6 o haloalquilo C1.6;
cadaR2e, R2f, R2g, y R2h es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, -CN o -OH;
cada R2j es independientemente alquilo C1.6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1.6;
R3 es hidrógeno, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, -CN, -NO, -NO2, - C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, - OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), - N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -O R 3a, -S R 3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), - S(NR3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R 3a)(R3b), - P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 cicloalquilo, alquilo C^-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R3d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3g, y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3h; cada R3a, R3b y R3c es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo;
alternativamente, R3a, R3b y R3c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R3d es independientemente -N(R3d1)(R3d2), -O R 3d1, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12 arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
cada R3d1 y R3d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o -C(O)O-(alquilo C1.6);
cada R3e, R3f, R3gy R3h es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, halógeno, haloalquilo C1.6 o haloalcoxi C1.6;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o -CN;
R5 es hidrógeno, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a;
R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3);
R5a1, R5a2 y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C1-6; y
R6 es alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-12 o heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6a;
cada R6a es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, -CN, -NO2, -C(O )R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=N R6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -O R 6b, -S R 6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(N R6b)(NR6c)R6d, -S(O)(NR6b)(R6c), -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)2(R6c), -P(R6b)(R6c), -P(O)(R6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(OR6c), cicloalquilo C 3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6e, el alquilo está opcionalmente sustituido con R6f, y el alquino está opcionalmente sustituido con 1 a 4 R6j;
cada R6b, R6c y R6d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R6k; cada R6k es independientemente alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo, o alquilo C1-6-(heterocicloalquilo);
cada R6e es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6 haloalcoxi, -CN, -NO2, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OC(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)OR6e2, -C(=N R6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), =O, -O R6e1, -S R 6e1, -S(O)R6e1, -S(NR6e1)(NR6e2), -S(O)(NR6e1)(R6e2), -S(O)2R6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -SF5, -N(R6e1)S(O)2(R6e2), -P(R6e1)(R6e2), -P(O)(R6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(OR6e2), -Si(R6e1)(R6e2)(R6e3), cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C i-6-heterocicloalquilo, heteroarilo o alquilo C i-6-heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6h, y el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6m;
cada R6e1, R6e2 y R6e3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6n; cada R6n es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, -C(O )R6n1, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, -C(=NR6n1)N(R6n2)(R6n3), -N(R6n1)(R6n2), =O, -OH, -S R 6n1, -S(O)R6n1, -S(NR6n1)(NR6n2)R6n3, -S(O)(NR6n1)(R6n2), -S(O)2R6n1, -S(O)2N(R6n1)(R6n2), o -N(R6n1)S(O)2(R6n2);
cada R6n1, R6n2 y R6n3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxialquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo); cada R6h es independientemente alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, - OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -C(=N R6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -S R 6h1, -S(O)R6h1, -S(NR6h1)(NR6h2)R6h3, -S(O)(NR6h1)(R6h2), -S(O)2R6h1, - S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)S(O)2(R6h2), cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo, o alquilo C1-6-(heterocicloalquilo); cada R6h1, R6h2 y R6n3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxialquilo C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo); cada R6m es independientemente halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, - OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=N R6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -S R 6m1, -S(O)R6m1, -S(NR6m1 )(NR6m2)R6m3, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)2R6m1, - S(O)2N(R2N)(R6m1), o -N(R6m2)S(O)2(R6m3); cada R6m1, R6m2y R6m3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxialquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo); R6f es -O Si(R6f1)(R6f2)(R6f3);
R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente alquilo C1-6;
cada R6j es independientemente alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, -CN, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, - OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2, -C(=N R6j3)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)(R6j2), =O, - OR6j1, -S R 6j1, -S(O)R6j1, -S(NR6j1)(NR6j2), -S(N R6j1)(NR6j2)R6j3, -S(O)(NR6j1)(R6j2), - S(O)2R6j1, -S(O)2N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)S(O)2(R6j2), -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p;
cada R6j1, R6j2y R6j3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.
6, alcoxialquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquiloC1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo); cada R6p es independientemente alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, - OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), - N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -S R 6p1, - S(O)R6p1, -S(N R6p1)(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)2R6p1, -S(O)2N(R6p1)(R6p2), o -N(R6p1)S(O)2(R6p2);
cada R6p1, R6p2 y R6p3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxialquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo); o R5 y un R6a junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6g;
cada R6g es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, o -CN;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, alquiltio C1-6, halógeno, haloalquilo C1.6, -CN,-OH, -NH2, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-C3-10, heterocicloalquilo, o alquilo C1-6-(heterocicloalquilo);
cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 20 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y
cada heteroarilo es un anillo de 5 a 18 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S.
[0014] En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la presente divulgación.
[0015] En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por el HIV o por el virus de la hepatitis B en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la presente divulgación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. DEFINICIONES
[0016] "Alquilo" es un hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de<1>a 18 átomos de carbono (es decir, alquilo C-ms) o de<1>a<8>átomos de carbono (es decir, alquilo Ci -s) o de<1>a<6>átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-<6>) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-<4>). Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH<3>), etilo (Et, - CH<2>CH<3>), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH<2>CH<2>CH<3>), 2-propilo (/-Pr, /-propilo, -CH(CH<3>)<2>), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2-metilo-1-propilo (/-Bu, /-butilo, -CH<2>CH(CH<3>)<2>), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 2-metilo-2-propilo (f-Bu, f-butilo, -C(c H<3>)<3>), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2-pentilo (-CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>), 3-pentilo (-CH(CH<2>CH<3>)<2>), 2-metilo-2-butilo (-C(CH<3>)<2>CH<2>CH<3>), 3-metilo-2-butilo (-CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>), 3-metilo-1-butilo (-CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>), 2-metilo-1-butilo (-CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 1-hexilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2-hexilo (-CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 3-hexilo (-CH(CH<2>CH<3>)(CH<2>CH<2>CH<3>)), 2-metilo-2-pentilo (-C(CH<3>)<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 3-metilo-2-pentilo (-CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 4-metilo-2-pentilo (-CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)<2>), 3-metilo-3-pentilo (-C(CH<3>)(CH<2>CH<3>)<2>),<2>-metilo-<3>-pentilo (-CH(CH<2>CH<3>)CH(CH<3>)<2>), 2,3-dimetilo-2-butilo (-C(CH<3>)<2>CH(CH<3>)<2>), y 3,3-dimetilo-2-butilo (-CH(CH<3>)C(CH<3>)<3>. Otros grupos alquilo son el heptilo, el octilo, el nonilo, el decilo, el undecilo, el dodecilo, el pentadecilo, el hexadecilo, el heptadecilo y el octadecilo.
[0017] Por "alquileno" se entiende un radical alifático recto o ramificado, saturado, que tiene el número de átomos de carbono indicado y que enlaza al menos otros dos grupos, esdecir,un radical hidrocarbonado divalente. Las dos moléculas unidas al alquileno pueden estar unidas al mismo átomo o a átomos diferentes del grupo alquileno. Por ejemplo, un alquileno de cadena recta puede ser el radical bivalente de -(CH<2>V , donde n es 1,2, 3, 4, 5 ó<6>. Los grupos alquileno representativos incluyen, entre otros, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, pentileno y hexileno. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0018] "Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene al menos 2 átomos de carbono y al menos un doble enlace. El alquenilo puede incluir cualquier número de carbonos, como C<2>, C<2>-<3>, C<2>-<4>, C<2>-<5>, C<2>-<6>, C<2>-<7>, C<2>-<8>, C<2>-<9>, C<2>-<10>, C<3>, C<3>-<4>, C<3>-<5>, C<3>-<6>, C<4>, C<4>-<5>, C<4>-<6>, C<5>, C<5>-<6>, y C<6>. Los grupos alquenilo pueden tener cualquier número adecuado de dobles enlaces, incluyendo, pero sin limitarse a, 1, 2, 3, 4, 5 o más. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo (etenilo), propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, isopentenilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1,3-hexadienilo, 1,4-hexadienilo, 1,5-hexadienilo, 2,4-hexadienilo o 1,3,5-hexatrienilo. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0019] "Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene al menos 2 átomos de carbono y al menos un triple enlace. El alquino puede incluir cualquier número de carbonos, como C<2>, C<2>-<3>, C<2>-<4>, C<2>-<5>, C<2>-<6>, C<2>-<7>, C<2>-<8>, C<2>-<9>, C<2>-<10>, C<3>, C<3>-<4>, C<3>-<5>, C<3>-<6>, C<4>, C<4>-<5>, C<4>-<6>, C<5>, C<5>-<6>, y C<6>. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, propinilo, 1-butil, 2-butil, butadiinilo, 1-pentil, 2-pentil, isopentil, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 1,3-hexadiinilo, 1,4-hexadiinilo, 1,5-hexadiinilo, 2,4-hexadiinilo o 1,3,5-hexatriinilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0020] "Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que tiene un átomo de oxígeno que conecta el grupo alquilo al punto de unión: alquilo-O-. En cuanto al grupo alquilo, los grupos alcoxi pueden tener cualquier número adecuado de átomos de carbono, como C<1>-<6>. Los grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, secbutoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexoxi, etc. Los grupos alcoxi pueden sustituirse además con una variedad de sustituyentes descritos en el presente documento. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0021] Por "alcoxialquilo" se entiende un grupo alcoxi unido a un grupo alquilo que está unido al resto del compuesto de tal manera que el grupo alquilo es divalente. El alcoxialquilo puede tener cualquier número adecuado de carbonos, como de 2 a 6 (C<2-6>alcoxialquilo), de 2 a 5 (C<2-5>alcoxialquilo), de 2 a 4 (C<2-4>alcoxialquilo), o de 2 a 3 (C<2-3>alcoxialquilo). El número de carbonos se refiere al número total de carbonos en el grupo alcoxi y en el grupo alquilo. Por ejemplo, el alcoxialquilo C6 se refiere al etoxi (alcoxi C<2>) unido a un butilo (alquilo C<4>), y al n-propoxi (alcoxi C<3>) unido a un isopropilo (alquilo C<3>). El alcoxi y el alquilo son como se definen anteriormente cuando el alquilo es divalente, y pueden incluir, pero no se limitan a, metoximetilo (CH<3>OCH<2>-), metoxietilo (CH<3>OCH<2>CH<2>-) y otros.
[0022] "Aminoalquilo" se refiere a un grupo amino unido a un grupo alquilo que está unido al resto del compuesto de tal manera que el grupo alquilo es divalente. El grupo amino puede ser amino no sustituido (-NH<2>) o sustituido con un grupo alquilo, por ejemplo, amino monosustituido (por ejemplo, -NHCH<3>), o amino disustituido (por ejemplo, -N(CH<3>)<2>). El aminoalquilo puede tener cualquier número adecuado de carbonos, como de 1 a 8 (Ci -s aminoalquilo), de 1 a 6 (C<1-6>aminoalquilo), de 2 a 6 (C<2-6>aminoalquilo), de 2 a 4 (C<2-4>aminoalquilo), o de 2 a 3 (C<2-3>aminoalquilo). El número de carbonos se refiere al número total de carbonos en el grupo amino y el grupo alquilo. Por ejemplo, aminoalquilo C6 se refiere a -N(CH3)2 (amino C2) unido a un butilo (alquilo C4), y -NHCH2CH2CH3 (amino C3) unido a un isopropilo (alquilo C3). El alquilo es como se ha definido anteriormente cuando el alquilo es divalente. Los aminoalquilos pueden incluir, entre otros, aminometilo (H2NCH2-), metilaminometilo (CH3NHCH2-), dimetilaminometilo ((CH3)2NCH2-), dimetilaminoetilo ((CH3)2NCH2CH2-), y otros.
[0023] "Alcoxi-alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi unido a un segundo grupo alcoxi que está unido al resto del compuesto.
El alcoxi es como se ha definido anteriormente, y puede incluir, pero no se limita a, metoxi-metoxi (CH3OCH2O-), metoxietoxi (CH3OCH2CH2O-) y otros.
[0024] "Halo" o "halógeno", tal como se utiliza aquí, se refiere a fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) y yodo (-I).
[0025] "Haloalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un alquilo tal como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se sustituyen independientemente por un sustituyente halo, que puede ser el mismo o diferente. Por ejemplo, un haloalquilo C1-4 es un alquilo C1-4 en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del alquilo C1-4 han sido sustituidos por un sustituyente halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, entre otros, fluorometilo, fluoroclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
[0026] "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el que algunos o todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógeno. Como para un grupo alquilo, los grupos haloalcoxi pueden tener cualquier número adecuado de átomos de carbono, como C1-6. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 o más halógenos. Cuando todos los hidrógenos se sustituyen por un halógeno, por ejemplo por flúor, los compuestos son per-sustituidos, por ejemplo, perfluorados. Los haloalcoxi incluyen, entre otros, trifluorometoxi, 2 ,2 ,2 ,-trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, etc.
[0027] "Cicloalquilo" se refiere a un único anillo saturado o parcialmente insaturado todo carbono que tiene de 3 a 20 átomos de carbono anulares (es decir, C3-20 cicloalquilo), por ejemplo de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo de 3 a 10 átomos anulares, o de 3 a 8 átomos anulares, o de 3 a 6 átomos anulares, o de 3 a 5 átomos anulares, o de 3 a 4 átomos anulares. El término "cicloalquilo" también incluye múltiples sistemas de anillos de carbono condensados, saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2 , 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, los cicloalquilos incluyen los carbocíclicos multicíclicos, como los carbocíclicos bicíclicos (por ejemplo, los carbocíclicos bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono anulares, como el biciclo[3.1.0]hexano y el biciclo[2.1.1]hexano), y los carbocíclicos policíclicos (por ejemplo, los carbocíclicos tricíclicos y tetracíclicos con hasta 20 átomos de carbono anulares). Los anillos de un sistema de anillos condensados múltiples pueden conectarse entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. Ejemplos no limitantes de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.
[0028] "Alquilo-cicloalquilo" se refiere a un radical que tiene un componente alquilo y un componente cicloalquilo, donde el componente alquilo une el componente cicloalquilo al punto de unión. El componente alquilo es como se ha definido anteriormente, excepto que el componente alquilo es al menos divalente, un alquileno, para unirse al componente cicloalquilo y al punto de unión. En algunos casos, el componente alquilo puede estar ausente. El componente alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como C1-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, 6 y C5-6. El componente cicloalquilo es tal como se define dentro. Los grupos alquilo-cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metil-ciclopropilo, metil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo y metil-ciclohexilo.
[0029] "Heterociclil" o "heterociclo" o "heterocicloalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado o a un sistema de anillos múltiples que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (es decir, al menos un heteroátomo anular seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre), en el que el sistema de anillos múltiples incluye al menos un anillo no aromático que contiene al menos un heteroátomo. El sistema de anillos múltiples también puede incluir otros anillos aromáticos y anillos no aromáticos. A menos que se especifique lo contrario, un grupo heterociclilo tiene de 3 a 20 átomos anulares, por ejemplo de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo de 3 a 10 átomos anulares, o de 3 a 8 átomos anulares, o de 3 a 6 átomos anulares, o de 3 a 5 átomos anulares, o de 4 a 6 átomos anulares, o de 4 a 5 átomos anulares. Por lo tanto, el término incluye anillos simples saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4 , 5, 6 o 7 miembros) que tienen de 1 a 6 átomos de carbono anulares y de 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Opcionalmente, los heteroátomos pueden oxidarse para formar -N(-OH)-, =N('°')-, -S(=O)- o -S(=O)2-. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples (p. ej. heterociclilo bicíclico) pueden conectarse entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Los heterociclos incluyen, entre otros, azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, tietano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, quinuclidina, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 2-thia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2 ,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il, 2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanil, 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il, 4-azaspiro[2.4]heptanil, 5-azaspiro[2.4]heptanil, y similares.
[0030] Los anillos heterocicloalquilos también incluyen anillos fusionados heterocicloalquilos de 9 a 15 miembros que tienen 2 , 3 o más anillos en los que al menos un anillo es un anillo arilo y al menos un anillo es un anillo no aromático que contiene al menos un heteroátomo. Los heterocicloalquilos bicíclicos fusionados representativos incluyen, pero no se limitan a, indolina (dihidroindol), isoindolina (dihidroisoindol), indazolina (dihidroindazol), benzo[d]imidazol, dihidroquinolina, dihidroisoquinolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, benzo[d][1,3]dioxol, dihidrobenzo[b]dioxina, dihidrobenzo[d]oxazol, dihidrobenzo[b]tiofeno, dihidroisobenzo[c]tiofeno, dihidrobenzo[d]tiazol, dihidrobenzo[c]isotiazol y benzo[b] [1,4]tiazina, como se muestra en las estructuras siguientes:
Los heterocicloalquilos bicíclicos fusionados también pueden representarse mediante la siguiente estructura:
en el que X 1, X 2, X 3 y X 4 están cada uno independientemente ausente, -CH2-, -NH-, -O - o -S-, al menos uno de X 1, X 2, X 3 y X 4 es -NH-, -O - o -S-, y el círculo discontinuo representa un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado. Los heterocicloalquilos bicíclicos fusionados están opcionalmente sustituidos.
[0031] "Alquilo-heterocicloalquilo" se refiere a un radical que tiene un componente alquilo y un componente heterocicloalquilo, donde el componente alquilo une el componente heterocicloalquilo al punto de unión. El componente alquilo es como se ha definido anteriormente, excepto que el componente alquilo es al menos divalente, un alquileno, para unirse al componente heterocicloalquilo y al punto de unión. El componente alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como 00-0, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, 01-0, C2-3, C2-4, C2-5, 02-0, C3-4, C3-5, 03-0, C4-5, C4-6 y 05-0. En algunos casos, el componente alquilo puede estar ausente. El componente heterocicloalquilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo-heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0032] "Arilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo aromático de un solo carbono o a un sistema de anillos múltiples condensados de un solo carbono en el que al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un grupo arilo tiene de 0 a 20 átomos de carbono, de 0 a 14 átomos de carbono o de 0 a 12 átomos de carbono. El arilo incluye un radical fenilo. El arilo también incluye sistemas de anillos condensados múltiples (p. ej., sistemas de anillos que comprenden 2 , 3 o 4 anillos) que tienen de 9 a 20 átomos de carbono, p. ej., de 9 a 10 átomos de carbono, en los que al menos un anillo es aromático y en los que los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Tales sistemas de anillos condensados múltiples están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del sistema de anillos condensados múltiples. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples pueden conectarse entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. También se debe entender que cuando se hace referencia a un arilo con un rango determinado de átomos (por ejemplo, arilo de 0 a 10 átomos), el rango de átomos se refiere al número total de átomos del anillo del arilo. Por ejemplo, un arilo de 0 miembros incluiría el fenilo y un arilo de 10 miembros incluiría el naftilo y el 1,2 ,3,4-tetrahidronaftilo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indenilo, naftilo, 1,2 ,3,4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
[0033] "Alquilo-arilo" se refiere a un radical que tiene un componente alquilo y un componente arilo, donde el componente alquilo une el componente arilo al punto de unión. El componente alquilo es como se ha definido anteriormente, excepto que el componente alquilo es al menos divalente, un alquileno, para unirse al componente arilo y al punto de unión. El componente alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como 00-0, 01-2, 01-3, 01-4, 01-5, 01-0, 02-3, 02-4, 02-5, 02-0, 03-4, C3-5, C3-0, C4-5, C4-0 y C5-0. En algunos casos, el componente alquilo puede estar ausente. El componente arilo es como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos de grupos alquilo-arilo son, entre otros, el bencilo y el etilbenceno. Los grupos alquilo-arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0034] "Heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo aromático único que tiene al menos un átomo distinto del carbono en el anillo, en el que el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; "heteroarilo" también incluye sistemas de anillos condensados múltiples que tienen al menos un anillo aromático de este tipo, cuyos sistemas de anillos condensados múltiples se describen con más detalle a continuación. Así, "heteroarilo" incluye anillos aromáticos simples de 1 a 6 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Los sistemas de anillos heteroarilo ejemplares incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos condensados múltiples (p. ej, sistemas de anillos que comprenden 2 , 3 o 4 anillos) en los que un grupo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, se condensa con uno o más anillos seleccionados entre heteroarilos (para formar, por ejemplo, 1,8-naftiridinilo), heterociclos (para formar, por ejemplo, 1,2 ,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, 5,6 ,7,8-tetrahidroquinolilo) y arilos (para formar, por ejemplo, indazolilo) para formar el sistema de anillos condensados múltiples. Así, un heteroarilo (un anillo aromático simple o un sistema de anillos condensados múltiples) tiene de 1 a 20 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos dentro del anillo heteroarilo. Dichos sistemas de anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 , 3 o 4) grupos oxo en las porciones carbociclo o heterociclo del anillo condensado. Los anillos del sistema de anillos condensados múltiples pueden conectarse entre sí mediante enlaces fusionados, espiro y puente cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que los anillos individuales del sistema de anillos condensados múltiples pueden conectarse en cualquier orden entre sí. Debe entenderse que el punto de unión para un sistema de anillos condensados heteroarilo o heteroarilo múltiple puede estar en cualquier átomo adecuado del sistema de anillos condensados heteroarilo o heteroarilo múltiple, incluyendo un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno). También debe entenderse que cuando se hace referencia a un determinado rango de átomos del heteroarilo (por ejemplo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros), el rango de átomos se refiere al total de átomos del anillo del heteroarilo e incluye átomos de carbono y heteroátomos. Por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros incluiría un tiazolilo y un heteroarilo de 10 miembros incluiría un quinolinilo. Los heteroarilos ejemplares incluyen pero no se limitan a piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6 ,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranoilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, pirrolo[2 ,3-b]piridinilo, quinazolinil-4(3H)-ona y triazolilo.
[0035] "Alquilo-heteroarilo" se refiere a un radical que tiene un componente alquilo y un componente heteroarilo, donde el componente alquilo une el componente heteroarilo al punto de unión. El componente alquilo es como se ha definido anteriormente, excepto que el componente alquilo es al menos divalente, un alquileno, para unirse al componente heteroarilo y al punto de unión. El componente alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como C0-6, C1-2,<c>-<i>-3,<c i>-<4>, c i<-5>, c i<-6>,<c 2-3>, C<2-4>, C<2-5>, C2-6,<c 3-4>,<c 3-5>,<c 3-6>, C<4-5>, C<4-6>y C<5-6>. En algunos casos, el componente alquilo puede estar ausente. El componente heteroarilo es como se define dentro. Los grupos alquil-heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0036] Un "compuesto de la presente divulgación" incluye compuestos divulgados en el presente documento, por ejemplo un compuesto de la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (1), (I-i), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Ila), (IIa-1), (Ile), (llc-1), (IIc-2), (II<c>-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), y (IIc-8), incluyendo los compuestos de los Ejemplos.
[0037] "Composición", tal como se utiliza en el presente documento, abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
[0038] "Cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente divulgación en una formulación o combinación de la misma, que proporciona el resultado terapéutico o farmacéutico deseado.
[0039] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitación cualquier adyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulsionante que haya sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
[0040] "Tratamiento" o "tratar" como se usa aquí se refiere a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. A efectos de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, el alivio de un síntoma y/o la disminución de la extensión de un síntoma y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado a una enfermedad o afección. En algunas realizaciones, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección(p. ej.,disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección(p. ej.,estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección,p. ej.,provocando la regresión de los síntomas clínicos, mejorando el estado de la enfermedad, retrasando la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia.
[0041] "Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" como se usa aquí se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz puede variar en función del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar. La cantidad efectiva puede incluir un intervalo de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis,es decir,una dosis única o múltiples dosis pueden ser necesarias para lograr el punto final del tratamiento deseado. Una cantidad eficaz puede considerarse en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y puede considerarse que un único agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más agentes, puede obtenerse o se obtiene un resultado deseable o beneficioso. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada(p. ej.,efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.
[0042] "Administrar" se refiere a la administración oral, la administración como supositorio, el contacto tópico, la administración parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal o subcutánea, la administración intratecal o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica, al sujeto. La administración puede llevarse a cabo según un programa que especifique la frecuencia de administración, la dosis de administración y otros factores.
[0043] "Co-administración" como se usa aquí se refiere a la administración de dosis unitarias de los compuestos aquí divulgados antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto aquí divulgado dentro de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguida, tras un periodo de horas (por ejemplo, de 1 a 12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, tras un periodo de horas (p. ej., de 1 a 12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento. La coadministración de un compuesto divulgado aquí con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto divulgado aquí y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de tal manera que cantidades terapéuticamente efectivas de cada agente estén presentes en el cuerpo del paciente.
[0044] "Sujeto" se refiere a animales como mamíferos, incluidos, entre otros, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En algunas formas de realización, el sujeto es un ser humano.
[0045] "Enfermedad" o "afección" se refieren a un estado de ser o de salud de un paciente o sujeto susceptible de ser tratado con un compuesto, composición farmacéutica o método proporcionado en el presente documento. La enfermedad puede ser autoinmune, inflamatoria, cancerosa, infecciosa (por ejemplo, una infección vírica), metabólica, del desarrollo, cardiovascular, hepática, intestinal, endocrina, neurológica o de otro tipo. En algunas realizaciones, la enfermedad es cáncer (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, osteosarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de cuello de útero, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células de Merkel), cáncer testicular, leucemia, linfoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, melanoma, cáncer de mama, neuroblastoma).
[0046] "Cáncer" se refiere a todos los tipos de cáncer, neoplasia o tumores malignos encontrados en mamíferos, incluyendo leucemias, linfomas, melanomas, tumores neuroendocrinos, carcinomas y sarcomas. Cánceres ejemplares que pueden tratarse con un compuesto, composición farmacéutica o método aquí proporcionado incluyen linfoma, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, tumor cerebral, cáncer de cuello de útero, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, mieloma, cáncer de tiroides, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de mama (p. ej. triple negativo, ER positivo, ER negativo, resistente a quimioterapia, resistente a herceptina, HER2 positivo, resistente a doxorrubicina, resistente a tamoxifeno, carcinoma ductal, carcinoma lobulillar, primario, metastásico), cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de hígado (p. ej.p. ej. carcinoma hepatocelular), cáncer de pulmón (p. ej. carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma pulmonar de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma pulmonar de células grandes, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoide, sarcoma), glioblastoma multiforme, glioma, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, carcinoma de células escamosas (p. ej, cabeza, cuello o esófago), cáncer colorrectal, leucemia, leucemia mieloide aguda, linfoma, linfoma de células B o mieloma múltiple.
[0047] Ejemplos adicionales incluyen cáncer de tiroides, sistema endocrino, cerebro, mama, cuello uterino, colon, cabeza y cuello, esófago, hígado, riñón, pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero o meduloblastoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, cáncer de ovario, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, cáncer, insulinoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones cutáneas premalignas, cáncer testicular, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer del tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer endometrial, cáncer cortical suprarrenal, neoplasias del páncreas endocrino o exocrino, cáncer medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer papilar de tiroides, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Paget del pezón, tumores filoides, carcinoma lobulillar, carcinoma ductal, cáncer de las células estrelladas pancreáticas, cáncer de las células estrelladas hepáticas o cáncer de próstata.
[0048] "Leucemia" se refiere en términos generales a enfermedades progresivas y malignas de los órganos hematopoyéticos y se caracteriza generalmente por una proliferación y desarrollo distorsionados de los leucocitos y sus precursores en la sangre y la médula ósea. Por lo general, la leucemia se clasifica clínicamente en función de (1) la duración y el carácter de la enfermedad: aguda o crónica; (2) el tipo de célula implicada: mieloide (mielógena), linfoide (linfógena) o monocítica; y (3) el aumento o no del número de células anormales en la sangre: leucémica o aleucémica (subleucémica). Las leucemias ejemplares que pueden tratarse con un compuesto, composición farmacéutica o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T del adulto, leucemia aleucémica, leucemia a leucocitémica, leucemia basofílica, leucemia de células blásticas, leucemia bovina, leucemia mielocítica crónica, leucemia cutis, leucemia embrionaria, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross' leucemia, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células madre, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de células de linfosarcoma, leucemia de mastocitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia mieloide granulocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiple, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células troncales, leucemia mieloblástica.leucemia de Schilling, leucemia de células madre, leucemia subleucémica o leucemia de células indiferenciadas.
[0049] "Sarcoma" se refiere generalmente a un tumor formado por una sustancia como el tejido conjuntivo embrionario y generalmente compuesto por células estrechamente empaquetadas incrustadas en una sustancia fibrilar u homogénea. Los sarcomas que pueden tratarse con un compuesto, composición farmacéutica o método proporcionado en el presente documento incluyen un condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma cloroma, coriocarcinoma, sarcoma embrionario, sarcoma del tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma de Ewing, sarcoma de Ewing, sarcoma de Ewing.sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiple idiopático, sarcoma inmunoblástico de linfocitos B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de linfocitos T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi.sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocitario, sarcoma de Rous, sarcoma seroquístico, sarcoma sinovial o sarcoma telangiectásico.
[0050] Por "melanoma" se entiende un tumor que surge del sistema melanocítico de la piel y otros órganos. Los melanomas que pueden tratarse con un compuesto, una composición farmacéutica o un método proporcionados en el presente documento incluyen, por ejemplo, el melanoma acral-lentiginoso, el melanoma amelanótico, el melanoma benigno juvenil, el melanoma de Cloudman, el melanoma S 91, el melanoma de Harding-Passey, el melanoma juvenil, el melanoma lentigo maligno, el melanoma maligno, el melanoma nodular, el melanoma subfúngico o el melanoma de extensión superficial.
[0051] Por "carcinoma" se entiende un nuevo crecimiento maligno constituido por células epiteliales que tienden a infiltrarse en los tejidos circundantes y a dar lugar a metástasis. Los carcinomas ejemplares que pueden tratarse con un compuesto, composición farmacéutica o método aquí proporcionados incluyen, por ejemplo, carcinoma medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenoquístico, carcinoma adenoide quístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma de corteza suprarrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basales, carcinoma basocelular, carcinoma basoide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloide, carcinoma comedo, carcinoma corpus, carcinoma cribriforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutaneum, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma ductal, carcinoma durum, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, carcinoma epiermoide, carcinoma epiteliale adenoides, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibrosum, carcinoma gelatiniforni, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células de la granulosa, carcinoma de la matriz capilar, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroideo, carcinoma embrionario infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompechercarcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma lobulillar, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molar, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocellulare, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatodes, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células de avena, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células espinosas, carcinoma pultaceo, carcinoma de células renales de riñón, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatodes, carcinoma schneideriano, carcinoma scirrhous, carcinoma scroti, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simplex, carcinoma de células pequeñas, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoidales, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma en cordón, carcinoma telangiectásico, carcinoma telangiectásico, carcinoma de células transicionales, carcinoma tuberoso, carcinoma tubular, carcinoma tuberoso, carcinoma verrugoso o carcinoma villosum.
[0052] "Metástasis", "metastásico" y "cáncer metastásico" pueden utilizarse indistintamente y se refieren a la propagación de una enfermedad o trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, desde un órgano a otro órgano o parte del cuerpo no adyacente. El cáncer se produce en un sitio de origen, por ejemplo, la mama, sitio que se denomina tumor primario, por ejemplo, cáncer de mama primario. Algunas células cancerosas del tumor primario o del lugar de origen adquieren la capacidad de penetrar e infiltrarse en el tejido normal circundante en el área local y/o la capacidad de penetrar las paredes del sistema linfático o vascular circulando a través del sistema hacia otros lugares y tejidos del cuerpo. Un segundo tumor clínicamente detectable formado a partir de células cancerosas de un tumor primario se denomina tumor metastásico o secundario. Cuando las células cancerosas hacen metástasis, se supone que el tumor metastásico y sus células son similares a las del tumor original. Así, si el cáncer de pulmón hace metástasis en la mama, el tumor secundario en el lugar de la mama está formado por células pulmonares anómalas y no por células mamarias anómalas. El tumor secundario en la mama se denomina cáncer de pulmón metastásico. Así, la frase cáncer metastásico se refiere a una enfermedad en la que un sujeto tiene o tuvo un tumor primario y tiene uno o más tumores secundarios. Las frases cáncer no metastásico o sujetos con cáncer no metastásico se refieren a enfermedades en las que los sujetos tienen un tumor primario pero no uno o más tumores secundarios. Por ejemplo, el cáncer de pulmón metastásico se refiere a una enfermedad en un sujeto con o con antecedentes de un tumor primario de pulmón y con uno o más tumores secundarios en una segunda localización o en múltiples localizaciones, por ejemplo, en la mama.
[0053] "Asociado" o "asociado a" en el contexto de una sustancia o actividad o función de una sustancia asociada a una enfermedad (por ejemplo, diabetes, cáncer (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer metastásico, melanoma, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, carcinoma de células escamosas (por ejemplo, cabeza, cuello o esófago), cáncer colorrectal, leucemia, leucemia mieloide aguda, linfoma, linfoma de células B o mieloma múltiple)) significa que la enfermedad (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, osteosarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células de Merkel), cáncer de testículo, leucemia, linfoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, melanoma, cáncer de mama, neuroblastoma) está causada por (total o parcialmente), o un síntoma de la enfermedad está causado por (total o parcialmente) la sustancia o la actividad o función de la sustancia.
[0054] También se proporcionan sales, hidratos, solvatos, formas tautoméricas, polimorfos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí descritos. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
[0055] Los compuestos de la presente divulgación descritos en el presente documento pueden prepararse y/o formularse como sales farmacéuticamente aceptables o, cuando proceda, como base libre. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales pueden derivarse de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I) de la presente divulgación incluyen una sal de ácido inorgánico como clorhidrato, sulfato, carbonato y fosfato, etc., y una sal de ácido orgánico como fumarato, maleato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, etc. También se incluyen otras sales con un metal alcalino como sodio, potasio, etc., con un metal alcalinotérreo como magnesio o calcio, etc., con una amina orgánica como una alquilamina inferior, o una alcoholamina inferior, con un aminoácido básico como lisina, arginina, ornitina, o una sal de amonio. Por ejemplo, un compuesto que contiene un nitrógeno básico puede prepararse como una sal farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto el compuesto con un ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrógeno-fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butileno-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Las listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Filadelfia, Pa., 2006.
[0056] Ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos aquí divulgados también incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4 (donde X es alquilo C1-C4). También se incluyen las sales de adición de bases, como las sales de sodio o de potasio.
[0057] Se proporcionan también compuestos descritos en el presente documento o sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, o una mezcla de los mismos, en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden sustituirse por un átomo de deuterio o D, en el que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se sabe en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por lo tanto, pueden ser útiles para aumentar la semivida de los compuestos descritos en el presente documento o las sales farmacéuticamente aceptables, el isómero o una mezcla de los mismos cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en el arte, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido sustituidos por deuterio.
[0058] Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos divulgados también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, y 125I, respectivamente. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 18C, 15F, 13O y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se exponen a continuación, utilizando un reactivo apropiado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
[0059] Los compuestos de las realizaciones aquí divulgadas, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)-para aminoácidos. La presente divulgación pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-),(R)- y(S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse utilizando sintrones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Cuando los compuestos aquí descritos contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, se pretende incluir todas las formas tautoméricas. Cuando los compuestos se representan en su forma quiral, se entiende que la realización abarca, pero no se limita a, la forma específica enriquecida diastereoméricamente o enantioméricamente. Cuando no se especifica la quiralidad pero está presente, se entiende que la realización se dirige a la forma específica enriquecida diastereoméricamente o enantioméricamente; o a una mezcla racémica o escalémica de dicho(s) compuesto(s). Como se utiliza aquí, "mezcla escalémica" es una mezcla de estereoisómeros en una proporción distinta de 1:1.
[0060] "Racematos" se refiere a una mezcla de enantiómeros. La mezcla puede comprender cantidades iguales o desiguales de cada enantiómero.
[0061] "Estereoisómero" y "estereoisómeros" se refieren a compuestos que difieren en la quiralidad de uno o más estereocentros. Los estereoisómeros incluyen los enantiómeros y los diastereómeros. Los compuestos pueden existir en forma estereoisomérica si poseen uno o más centros asimétricos o un doble enlace con sustitución asimétrica y, por lo tanto, pueden producirse como estereoisómeros individuales o como mezclas. A menos que se indique lo contrario, la descripción se refiere tanto a los estereoisómeros individuales como a las mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, el capítulo 4 de Advanced Organic Chemistry, 4a ed., J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
[0062] "Tautómero" se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, como los tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen un átomo de anillo unido tanto a un anillo -NH- como a un anillo =N- como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles.
[0063] Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la materia. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. Una línea discontinua indica un enlace opcional. A menos que sea necesario desde el punto de vista químico o estructural, el orden en el que se escribe un grupo químico o el punto en el que se une al resto de la molécula no indican ni implican direccionalidad alguna. Por ejemplo, el grupo "-SO2CH2-" es equivalente a "-CH2SO2-" y ambos pueden conectarse en cualquier dirección. Del mismo modo, un grupo "arilalquilo", por ejemplo, puede unirse al resto de la molécula en una porción arilo o alquilo del grupo. Un prefijo como "Cu-v" or (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C i-6n y "alquilo C1-C6" indican que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0064] "Solvato", tal como se utiliza aquí, se refiere al resultado de la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos aquí descritos. También se proporcionan hidratos de los compuestos aquí descritos.
[0065] "Fármaco derivado" se refiere a un derivado de un fármaco que, tras su administración al cuerpo humano, se convierte en el fármaco original según alguna vía química o enzimática.
II. CO M PUESTOS
[0066] La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), y (IIc-8), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0067] En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (I-1):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0068] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que
R 1, R2, R3y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquino opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo acilamino opcionalmente sustituido, un grupo heterociclo saturado opcionalmente sustituido o un grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido;
R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido; y
R6 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6junto con un átomo de nitrógeno al que se unen, pueden formar un anillo heterociclo saturado que contiene nitrógeno al que se fusiona un anillo arilo, y el anillo fusionado puede estar sustituido;
o
[0069] Ejemplos de un sustituyente para R 1 a R4 en un compuesto de Fórmula (I-1) incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; un grupo hidroxi; un grupo carboxi; un grupo formilo; un grupo ciano; un grupo amino; un grupo nitro; un grupo nitroso; un grupo alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo ¿1-0 opcionalmente sustituido, o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido). Además, un sustituyente del alquilo sustituido incluye un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo dimetilamino, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo, y un grupo piperidin-1-ilo); un alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un alquenilo ¿2 -6 opcionalmente sustituido como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo isopropenilo, un grupo butenilo, un grupo isobutenilo, etc.), un grupo alquinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquinilo ¿2 -6 opcionalmente sustituido, como un grupo etilo, un grupo 1-propinilo y un grupo propargilo), y un grupo amino, un grupo ciclopropilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo y similares incluidos en un sustituyente del grupo alquinilo sustituido. Además, el grupo amino puede estar protegido por un grupo protector de amino, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo cicloalquilo ¿37 opcionalmente sustituido), un grupo alcoxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo alcoxi ¿1-0 opcionalmente sustituido), un grupo alquilamino opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo monoalquilamino ¿ 1 -6, un grupo dialquilamino ¿ 1 -6, y un grupo hidroxilo, un grupo metoxi y similares se incluyen como sustituyentes del grupo alquilamino sustituido), un grupo acilamino opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo acilamino alifático ¿ 1 -4 opcionalmente sustituido o un grupo arilacilamino, y se incluye un grupo acetilamino, un grupo benzoilamino o un grupo piridilcarbonilamino), un grupo alcoxi-carbonilo (por ejemplo, se ejemplifica un grupo alcoxi-carbonilo ¿ 1 -4 opcionalmente sustituido), un grupo acilo opcionalmente sustituido (se ejemplifica un grupo carbonilo sustituido con alquilo o arilo, y se incluye, por ejemplo, un grupo acetilo o un grupo bencilo), un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo carbamoilo ¿1-4 opcionalmente sustituido), un grupo ureido opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo ureido ¿1-4 opcionalmente sustituido), un grupo arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo fenilo opcionalmente sustituido), un grupo heterociclo saturado opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido, un grupo 4-metilpiperazin-1-il, un grupo piperidin-1-il o un grupo pirrolidinilo), un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo piridilo, tienilo o furanilo opcionalmente sustituido), un grupo tioalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo tioalquilo ¿1-4 opcionalmente sustituido), un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo alquilsulfonilo ¿ 1 -4 opcionalmente sustituido), un grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo alquilsulfonilamino ¿1-1-4 opcionalmente sustituido) y similares.
[0070] Ejemplos de R5 en un compuesto de Fórmula (I-1) incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo alquilo ¿1-6 opcionalmente sustituido, y un grupo cicloalquilo ¿30, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo fenilo y similares se incluyen como sustituyente del grupo alquilo sustituido. Además, el grupo hidroxi puede estar protegido por un grupo protector de OH que se explica más adelante), un grupo alquinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo alquinilo ¿2-0 opcionalmente sustituido), un grupo arilo opcionalmente sustituido (se ejemplifica un grupo fenilo opcionalmente sustituido) y similares.
[0071] Ejemplos de R0 en un compuesto de Fórmula (I-1) incluyen un grupo alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, se ejemplifica un grupo alquilo ¿1-6 opcionalmente sustituido, y un grupo cicloalquilo ¿3-6, un grupo hidroxi, un grupo metoxi y similares se incluyen como sustituyente del grupo alquilo sustituido. Además, el grupo hidroxi puede estar protegido por un grupo protector de OH que se explica más adelante), un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo fenilo y un grupo bifenilo, etc. y un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo ¿1-4, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo amino, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ciclopropilo, un grupo formilo, un grupo fluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo acetilamino, un grupo fenilo, un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, etc. se incluyen como sustituyentes de estos grupos. Además, el grupo hidroxi puede estar protegido por un grupo protector OH explicado más adelante), y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, se incluye un grupo piridilo o un grupo tienilo) y similares.
[0072] Ejemplos en un compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), o (IIc-1) de un anillo heterociclo saturado de 5 a 8 miembros que contiene nitrógeno y está formado por R5 y R0ajunto con un átomo de nitrógeno y un anillo arilo (p. ej., un grupo fenilo) se fusiona incluyen, por ejemplo, 1,2 ,3,4-tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H -1,4-benzooxazina, tetrahidrobenzoazepina y hexahidrobenzoazocina, etc.
[0073] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I):
ticamente aceptable del mismo, donde
R 1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o -CN;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -CN, -NO, -NO2, - C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, - OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), - N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -O R 2a, -S R 23, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), - S(NR2a)(NR2b)(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R 2a)(R2b), - P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1_6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1_6-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C1_6-(heteroarilo), donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R2d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2g, y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 3 a 29 grupos R2h;
cada R2a, R2b, y R2c es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, 03-10 cicloalquilo, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R2j;
alternativamente,R2a, R2b, y R2c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R2d es independientemente -CN, -C(O)R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -O R2d1, -S R 2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)2R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), - N(R2d1)S(O)2R2d2, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, C1-6 alquilo-(heterocicloalquilo), heteroarilo o C1-6 alquilo-(heteroarilo);
cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6 o haloalquilo C1-6;
cadaR 2e, R2f, R2g, y R2h es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN o -OH;
cada R2j es independientemente alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1.6;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, -NO, -NO2, - C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, - OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), - N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -O R 3a, -S R 3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), - S(NR3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R 3a)(R3b), - P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), C3-10 cicloalquilo, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1_6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1_6-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R3d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3g, y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3h; cada R3a, R3b y R3c es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1_6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1_6-arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo;
alternativamente, R3a, R3b y R3c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R3d es independientemente -N(R3d1)(R3d2), -O R 3d1, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6.12, alquilo C1_6-arilo C6-12 arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
cada R3d1 y R3d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o -C(O)O-(alquilo C1-6);
cada R3e, R3f, R3g y R3h es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi Ci-a;
R<4>es hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, o -CN;
R<5>es hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, hidroxialquilo Ci-a, alcoxialquilo C2-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i2, alquilo Ci-a-arilo Ca-i2, heterocicloalquilo, alquilo Ci-a-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-a-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a;
R5a es -OSi(R5ai)(R<5a2>)(R<5a3>);
R5ai, R<5a2>y R<5a3>son cada uno independientemente alquilo Ci-a; y
Ra es alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, haloalquilo Ci-a, arilo Ca-i2 o heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con i a 3 Raa;
cada Raa es independientemente alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C2-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -CN, -NO2, -C(O)Rab, -C(O)ORab, -OC(O)Rab, -C(O)N(Rab)(Rac), -N(Rab)C(O)Rac, - C(=NRab)N(Rac)(Rad), -N(Rab)(Rac), -ORab, -SRab, -S(O)Rab, -S(O)<2>Rab, - S(NRab)(NRac)Rad, -S(O)(NRab)(Rac), -S(O)2N(Rab)(Rac), -N(Rab)S(O)2(Rac), - P(Rab)(Rac), -P(O)(Rab)(Rac), -P(O)(ORab)(Rac), -P(O)(ORab)(ORac), cicloalquilo C3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i2, alquilo Ci-a-arilo Ca-i2, heterocicloalquilo, alquilo Ci-a-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-a-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con i a 3 Rae, el alquilo está opcionalmente sustituido con Raf, y el alquino está opcionalmente sustituido con i a 4 R6j;
cada Rab, Rac y Rad es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-<6>, alcoxialquilo C2-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i2, alquilo Ci-a-arilo Ca-i2, heterocicloalquilo, alquilo Ci-a-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-a-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por i a 3 Rak; cada Rak es independientemente alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C2-a, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C3-io, heterocicloalquilo, o alquilo Ci-a-(heterocicloalquilo);
cada Rae es independientemente alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C2-a, halógeno, haloalquilo Ci-a haloalcoxi, -CN, -NO2, -C(O)Raei, -C(O)ORaei, -OC(O)Raei, -C(O)N(Raei)(R<ae2>), -N(Raei)C(O)R<ae2>, - OC(O)N(Raei)(R<ae2>), -N(Raei)C(O)OR<ae2>, -C(=NR60i)N(R<602>XR<6e3>), -N(Raei)(R<ae2>), =O, - ORaei, -SRaei, -S(O)Raei, -S(NRaei)(NR<ae2>), -S(O)(NR60<í>)(R<602>), -S(O)2R6ei, - S(O)2N(R60<í>)(R<602>), -SF5, -N(R60i)S(O)2(R<6e2>), -P(Raei)(R<ae2>), -P(O)(Raei)(R<ae2>), - P(O)(ORaei)(R<ae2>), -P(O)(ORaei)(OR<ae2>), -Si(Raei)(R<ae2>)(R<ae3>), cicloalquilo C3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i2, alquilo Ci-a-arilo Ca-i2, heterocicloalquilo, alquilo Ci<-6>-heterocicloalquilo, heteroarilo o alquilo Ci<-6>-heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con i a 3 R6h, y el alquilo está opcionalmente sustituido con i a 3 R6m;
cada R6ei, R<6e2>y R<6e3>es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxialquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci<-6>-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-io, alquilo Ci-a-arilo Ca-io, heterocicloalquilo, alquilo Ci<-6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci<-6>-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con i a 3 R6n; cada R6n es alquilo Ci-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -CN, -C(O)R6ni, -C(O)OR6ni, -OC(O)R6ni, -C(O)N(Rani)(R<an2>), -N(Rani)C(O)R<an2>, -OC(O)N(Rani)(R<an2>), -N(Rani)C(O)OR<an2>, -C(=NR6ni)N(R<6n2>)(R<6n3>), -N(R6ni)(R<6n2>), =O, -OH, -SR6ni, -S(O)R6ni, -S(NR6ni)(NR<6n2>)R<6n3>, -S(O)(NR6ni)(R<6n2>), -S(O)2R6ni, -S(O)2N(R6ni)(R<6n2>), o -N(R6ni)S(O)2(R<6n2>);
cada R6ni, R<6n2>y R<6n3>es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxialquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci<-6>-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-io, alquilo Ci-a-arilo Ca-io, heterocicloalquilo, alquilo Ci<-6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci<-6>-(heteroarilo); cada R6h es independientemente alquilo Ci-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C2-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -CN, -C(O)R6hi, -C(O)OR6hi, -OC(O)R6hi, -C(O)N(R6hi)(R<6h2>), -N(R6hi)C(O)R<6h2>, - OC(O)N(R6hi)(R<6h2>), -N(R6hi)C(O)OR<6h2>, -C(=NR6hi)N(R<6h2>)(R<6h3>), -N(R6hi)(R<6h2>), =O, -OH, -SR6hi, -S(O)R6hi, -S(NR6hi)(NR<6h2>)R<6h3>, -S(O)(NR6hi)(R<6h2>), -S(O)<2>R6hi, - S(O)<2>N(R6hi)(R<6h2>), -N(R6hi)S(O)<2>(R<6h2>), cicloalquilo C3-io, alquilo Ci<-6>-cicloalquilo C3-io, heterocicloalquilo, o alquilo Ci<-6>-(heterocicloalquilo); cada R6hi, R<6h2>y R<6n3>es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxialquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci<-6>-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-io, alquilo Ci-a-arilo Ca-io, heterocicloalquilo, alquilo Ci<-6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci<-6>-(heteroarilo); cada R6m es independientemente halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -CN, -C(O)R6mi, -C(O)OR6mi, -OC(O)R6mi, -C(O)N(R6mi)(R<6m2>), -N(R<6m3>)C(O)R<6m2>, - OC(O)N(R6mi)(R<6m2>), -N(R6mi)C(O)OR<6m2>, -C(=NR<6m3>)N(R6mi)(R<6m2>), -N(R6mi)(R<6m2>), =O, -OH, -SR6mi, -S(O)R6mi, -S(NR6mi)(NR<6m2>)R<6m3>, -S(O)(NR6mi)(R<6m2>), -S(O)2R6mi, - S(O)2N(R6mi)(R<6m2>), o -N(R<6m3>)S(O)2(R<6m2>); cada R6mi, R<6m 2>y R<6m3>es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxialquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci<-6>-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-io, alquilo Ci-a-arilo Ca-io, heterocicloalquilo, alquilo Ci<-6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci<-6>-(heteroarilo); R6f es -OSi(R6fi)(R<6f2>)(R<6f3>);
2o
R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente alquilo Ci-e;
cada R6j es independientemente alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, - OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2, -C(=NR6j3)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)(R6j2), =O, - OR6j1, -SR6j1, -S(O)R6j1, -S(NR6j1)(NR6j2), -S(NR6j1)(NR6j2)R6j3, -S(O)(NR6j1)(R6j2), - S(O)2R6j1, -S(O)2N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)S(O)2(R6j2), -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p;
cada R6j1, R6j2 y R6j3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1_6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1_ 6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1_6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1_6-(heteroarilo); cada R6p es independientemente alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, - OC(O)R6p1, -C(O)N(R6<p>1)(R6<p>2), -N(R6<p>1)C(O)R6<p>2, -OC(O)N(R6<p>1)(R6<p>2), - N(R6<p>1)C(O)OR6<p>2, -C(=NR6<p>3)N(R6<p>1)(R6<p>2), -N(R6<p>1)(R6<p>2), =O, -OH, -SR6<p>1, - S(O)R6<p>1, -S(NR6<p>1)(NR6<p>2)R6<p>3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)2R6p1, -S(O)2N(R6p1)(R6p2), o -N(R6p1)S(O)2(R6p2);
cada R6p1, R6p2 y R6p3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1_6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6-arilo C6-10, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C1-6-(heteroarilo); o R5 y un R6ajunto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6g;
cada R6g es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o -CN;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, alquiltio C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -CN,-OH, -NH2, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-C3-10, heterocicloalquilo, o alquilo C1-6-(heterocicloalquilo);
cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 20 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y
cada heteroarilo es un anillo de 5 a 18 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S;
siempre que R5 y R6 no sean ambos alquilo C1.4; y cuando R5 sea hidrógeno, R6 no sea isopropilo o fenilo sustituido con 2-Me.
[0074] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o -CN;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, - C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), - N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -OR2a, -SR23, -S(O)R2a, - S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), - P(O)(OR2a)(OR2b), cicloalquilo C3-10, alquilo C1_6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1_6-arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 grupos R2d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2g y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2h;
cada R2a, R2b y R2c es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo;
alternativamente,R2a, R2b, y R2c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -OR2d1, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo Ca-12, alquilo C i-6-arilo Ca-i2, heterocicloalquilo o heteroarilo;
cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, o -C(O)O-(alquilo Ci-a);
cada R2e, R2f, R2gy R2h es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, halógeno, haloalquilo Ci-a o haloalcoxi Ci-a;
R3 es hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, hidroxialquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C2-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, - C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), - N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -O R 3a, -S R 3a, -S(O)R3a, - S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), - P(O)(OR3a)(OR3b), cicloalquilo C 3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C 3-io, arilo Ca-i2, alquilo Ci-a-arilo Ca-i2, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con i a 3 grupos R3d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con i a 3 grupos R3e, cada arilo está opcionalmente sustituido con i a 3 grupos R3f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con i a 3 grupos R3g y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con i a 3 grupos R3h;
cada R3a, R3b y R3c es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, alcoxialquilo C2-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i2, alquilo Ci-a-arilo Ca-i2, heterocicloalquilo o heteroarilo;
alternativamente, R3a, R3b y R3c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R3d es independientemente -N(R3di)(R3d2), -O R 3di, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i2, alquilo Ci-a-arilo Ca-i2 arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
cada R3di y R3d2 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, o -C(O)O-(alquilo Ci-a);
cada R3e, R3f, R3gy R3h es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, halógeno, haloalquilo Ci-a o haloalcoxi Ci-a;
R4 es hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, alcoxi Ci-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, o -CN;
R5 es hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, hidroxialquilo Ci-a, alcoxialquilo C2-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i2, alquilo Ci-a-arilo Ca-i2, heterocicloalquilo, alquilo Ci-a-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-a-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a;
R5a es -O Si(R5ai)(R5a2)(R5a3);
R5ai, R5a2 y R5a3 son cada uno independientemente alquilo Ci-a; y
Ra es alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, haloalquilo Ci-a, arilo Ca-i2 o heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con i a 3 Raa;
cada Raa es independientemente alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, hidroxialquilo Ci-a, alcoxi C ia, alcoxialquilo C2-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -CN, -NO2, -C(O )Rab, - C(O)ORab, -OC(O)Rab, -C(O)N(Rab)(Rac), -N(Rab)C(O)Rac, -C(=NRab)N(Rac)(Rad), - N(Rab)(Rac), -O R ab, -S R ab, -S(O)Rab, -S(O)2Rab, -S(O)2N(Rab)(Rac), -N(Rab)S(O)2(Rac), cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i2, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con i a 3 Rab, y el alquilo está opcionalmente sustituido con Rac;
o R5 y un Raa junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con i a 3 Rag;
cada Rab, Rac y Rad es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, alcoxialquilo C2-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i2, alquilo Ci-a-arilo Ca-i2, heterocicloalquilo o heteroarilo;
cada Rae es independientemente alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, hidroxialquilo Ci-a, alcoxi C ia, alcoxialquilo C2-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -CN, -NO2, -C(O)Raei, - C(O)ORaei, -OC(O)Raei, -C(O)N(Raei)(Rae2), -N(Raei)C(O)Rae2, -C(=NRaei)N(Rae2)(Rae3), -N(Raei)(Rae2), -O R aei, -S R aei, -S(O)Raei, -S(O)2Raei, -S(O)2N(Raei)(Rae2), -N(Raei)S(O)2(Rae2), cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i2, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con i a 3 Rah;
cada Raei, Rae2 y Rae3 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-a;
Raf es -O Si(Rafi)(Raf2)(Raf3);
Rafi, Raf2, y Raf3 son cada uno independientemente alquilo Ci-a;
cada Rag es independientemente alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a o -CN;
cada Rah es independientemente alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, alcoxi Ci-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -C(O)Rani, -C(O)ORahi, -OC(O)Rahi, -C(O)N(Rahi)(Rah2), -N(Rahi)C(O)Rah2, -C(=N Rahi)N(Rah2)(Rah3), -N(Rahi)(Rah2), -OH, -S R ahi, -S(O)Rahi, - S(O)2Rahi), -S(O)2N(Rahi)(Rah2), o -N(Rahi)S(O)2(Rah2);
cada Rahi, Rah2 y Rah3 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-a;
R7 es hidrógeno, alquilo Ci-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, -CN o -OH;
cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a io miembros con i a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y
cada heteroarilo es un anillo de 5 a io miembros que tiene de i a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S, siempre que R5 y Ra no sean ambos alquilo Ci-4; y cuando R5 es hidrógeno, R6 no es isopropilo o fenilo sustituido con 2-Me.
[0075] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; y R6 es un arilo o heteroarilo C6-12, donde el arilo o el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6a; o R5 y R6a junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6g.
[0076] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1.6, o-CN. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o halógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno, Me, -OMe, F, o Cl. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno o F. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es F.
[0077] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo, en los que cada alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4) , (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), (IIc-8), o (IIc-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, -CN, -NO, -NO2, -CN, -NO, -NO2, -C(O )R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), - OR2a,-N(R2a)S(O)2(R2b), cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 grupos R2d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, haloalquilo C1-3, -CN, -NO, -NO2, -C(O )R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), cicloalquilo C3-6, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 grupo R2d, y cada fenilo está opcionalmente sustituido con 1 grupo R2f. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5) , (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-6, hidroxialquilo, alcoxialquilo C2-3, halógeno, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, o heteroarilo; y el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S.
[0078] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o alcoxialquilo C2-6. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3 o alcoxialquilo C2-3. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno o Me.
[0079] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R2d1, cicloalquilo C3-10, o arilo C6-12. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C3.8 o fenilo.
[0080] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, o -C(O)O(alquilo C1-4). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno o -C(O)O(alquilo C1-4). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno o -C(O)OtBu. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib) o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2d1 y R2d2 es hidrógeno.
[0081] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2f es independientemente alcoxi C1-6 o halógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1) , (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2f es independientemente alcoxi C1-3 o halógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2) , (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R2f es independientemente - OMe o F.
[0082] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -N(R2a)(R2b) -O R 2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), cicloalquilo C3.10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros con 1 a 3 heteroátomos cada uno de ellos independiente de N, O o S, o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f; cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, o haloalquilo C1-6; cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C 6-12; cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o -C(O)O-(alquilo C1.6); y cada R2f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, o halógeno.
[0083] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, -CN, -NO, -NO2 , -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, - N(R2a)S(O)2(R2b), cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un anillo heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno de ellos independiente de N, O o S, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f; cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, o alcoxialquilo C2-6; cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C3-10, o arilo C6-12; cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, o -C(O)O-(alquilo C1.4); y cada R2f es independientemente alcoxi C1-6 o halógeno.
[0084] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, C1-3 haloalquilo, -CN, -NO, -NO2, -C(O )R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), cicloalquilo C3-6, fenilo, anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N u O, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido con 1 grupo R2d, y cada fenilo está opcionalmente sustituido con 1 grupo R2f; cada R2ay R2bes independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, o alcoxialquilo C2-3; cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C3-8, o fenilo; cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno o -C(O)O-(alquilo C1-4); y cada R2f es independientemente alcoxi C1.3 o halógeno.
[0085] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Ila), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, Me, Et, iPr, - CH=CH2, -CH=CHMe, -C(Me)=CH2, -CMe=CHMe, -CH=C(Me)2, -CH=CHEt, -C<e>CH, -CEC-Me, -CEC-Et, -CEC-tBu, -CEC-CH2OH, -CEC-CMe2(OH), -CEC-CH2NH2, -CEC-CH2NHC(O)OtBu, -C<e>C-CMe2(SO2Me), -CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2CH3, -OMe, -OEt, -OCH2CH=CH2, -CH2OMe, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2CH2COOEt, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -C(O)H, -COOH, -COOMe, -NHCOMe, -NH2, -NHMe, -NMe2, - NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OMe, -NHSO2Me, -OH, -NH-N=CH-OEt, -NH2-NH2, SMe, SO2Me, ciclopropilo,
[0086] En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (Me), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, Me, Et, iPr, - CH=CH2, -C(Me)=CH2, -CEC-M e, -CEC-tBu, -CEC-CH2OH, -CEC-CH2NH2, -C E C -CH2NHC(O)OtBu, -CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -C(O)H, -COOH, -COOMe, -NHCOMe, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OMe, -NHSO2Me, -OH, ciclopropilo,
[0087] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)(R3b), -O R 3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R33)S(O)2(R3b), cicloalquilo C3-10, alquilo C-i-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R3d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f.
[0088] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)(R3b), -O R 3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que tenga de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f; cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o alcoxialquilo C2-6; cada R3d es independientemente -N(R3d1)(R3d2), -O R3d1, cicloalquilo C3-10, o arilo C6-12; cada R3d1 y R3d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, o -C(O)O-(alquilo C1-4); y cada R3f es independientemente alcoxi C1.6 o halógeno.
[0089] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Ila), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, -CN, -NO2,-C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales es N, O o S independientemente; y cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, haloalquilo C1-3, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos cada N; y cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, Me, Et,-CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, -CF3, -CN, -NO2, -COOMe, -CONH2, -NH2, -NHSO2Me, o
[0090] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, -CN, -NO2, -C(O)OR3a,-C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S; y cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Ila), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, -CN, -NO2, -C(O)OR3a,-C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), o heteroarilo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), o (IIc-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, haloalquilo C2-3, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos cada N; y cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3.
[0091] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, halógeno, -CN o -NO2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, Me, Et,-CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, -CN, -NO2, -COOMe, -CONH2, -NH2, -NHSO2Me, o
[0092] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -CN, -NO, -NO2, -C(O )R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a,-N(R2a)S(O)2(R2b), cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo, o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R2d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f; cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, o alcoxialquilo C2-6; cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C3-10, o arilo C6-12; cada R2f es independientemente alcoxi C1-6 o halógeno; el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)(R3b), -O R 3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R3d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f; y el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S.
[0093] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, haloalquilo C1-3, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), cicloalquilo C3-6, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en los que cada alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 grupo R2d de forma independiente, y cada fenilo está opcionalmente sustituido con 1 grupo R2f; cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3 o alcoxialquilo C2-3; cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R2d1, cicloalquilo C3-8 o fenilo; cada R2f es independientemente alcoxi C1.3 o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, alcoxi C1.3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, -CN, -NO2, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), o heteroarilo; cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N u O; y el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O o S.
[0094] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (Ila), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, F o Cl. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (Ila), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (Ila), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es F. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es Cl.
[0095] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 es hidrógeno, Me, Et, iPr,-CH=CH2, -C(Me)=CH2, -C=C-M e, -C=C-tBu, -C=C-CH2OH, -C=C-CH2NH2, -C = C -CH2NHC(O)OtBu, -C
; y
R3 es hidrógeno, Me, Et, -CH2OH, -OMe, -CH2OMe, F, Cl, Br, -CN, -NO2, -COOMe, -CONH2, -NH2, -NHSO2Me, o
[0096] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (Ila), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno, F o Cl. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (Ila), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (Ila), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 es F.
[0097] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, o-CN. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, o halógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (Ila), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R4 es hidrógeno, alquilo C1-3, o halógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (Ila), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R4 es hidrógeno, Me, F, Cl, o Br. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (Ila), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R4 es hidrógeno, F, o Cl. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R4 es F.
[0098] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 y R2 son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 y R3 son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 y R4 son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 y R3 son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2 y R4 son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R3 y R4 son cada uno hidrógeno.
[0099] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1, R2, y R3 son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1, R2 y R4 son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1, R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R2, R3, y R4 son cada uno hidrógeno.
[0100] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S; R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, halógeno, -CN o -NO2; R4 es hidrógeno o halógeno; y R7 es hidrógeno o lquilo C1-3.
[0101] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, -CN, -NO, -NO2, -C(O )R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S; R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, halógeno, -CN o -NO2; R es hidrógeno; y R es hidrógeno.
[0102] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1.6, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, -N(R2a)S(O)2(R2b), cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R2d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f; cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, o alcoxialquilo C2-6; cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C3-10, o arilo C6-12; cada R2f es independientemente alcoxi C1-6 o halógeno; el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b),-N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)(R3b), -O R 3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), cicloalquilo C 3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R3d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f; y el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S; y R4 es hidrógeno.
[0103] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno o F; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a,-N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de los cuales es N, O o S independientemente; R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, -CN o -NO2; y R4 es hidrógeno, F o Cl.
[0104] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, halógeno, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S; R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, -CN o -NO2; y R4 es hidrógeno.
[0105] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S; R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; R es hidrógeno, alquilo C1-3, halógeno, -CN o -NO2; y R4 es hidrógeno.
[0106] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-3, alcoxialquilo C2-3, halógeno, -CN, -NO, -NO2, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, o heteroarilo; R2ay R2bson cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; y el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S.
[0107] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1.
6-arilo C6-12, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C1-4; y el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O o S; y el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O o S. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, o alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C1-4, donde R5a1 y R5a2 son diferentes; y el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N u O. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alcoxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, alquilo C1-3-cicloalquilo C3-8, fenilo, alquilo C1-3-fenilo, o alquilo C1-3-(heterocicloalquilo), en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente Me otBu, donde R5a1 y R5a2 son diferentes; y el heterocicloalquilo es un anillo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo N u O. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es Me, Et, nPr, nBu,-CH2CMe3, -CH2C=CMe, -CH2CH2C=CH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OSi(Me)2(tBu), CF3, -CH2C F 2H, -C H 2C F 3,
[0108] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C6-12, alquilo C1-6-(heterocicloalquilo), o alquilo C1-6-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C1-4; el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O o S; y el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O o S. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alcoxialquilo C2-6, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-10, arilo C6-12, alquilo C1-6-arilo C 6-12 o alquilo C1-6--(heterocicloalquilo), en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C1-4, en donde R5a1 y R5a2 son diferentes; y el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N u O. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es alquilo C1-6, alquino C2-6, alcoxialquilo C2-3, alquilo Ci-3-cicloalquilo C3-8, fenilo, alquilo C1-3-fenilo, o alquilo C1-3-(heterocicloalquilo), en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es-OSi(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente Me otBu, donde R5a1 y R5a2 son diferentes; y el heterocicloalquilo es un anillo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo N u O.
[0109] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es Me, Et, nPr, nBu, -CH2CMe3, -CH2CECMe, -CH2CH2CECH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OSi(Me)2(tBu),
[0110] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C1-4. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5a1 y R5a2 son cada uno Me o tBu. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5a1 y R5a2 son diferentes.
[0111] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R6 es fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o dibenzofurilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6a.
[0112] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R6 es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, que están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6a. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R6 es fenilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6a. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R6 es fenilo, tienilo o piridilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6a. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R6 es
[0113] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el
[0114] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R6 es
[0115] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (IIa), (IIa-1), (Me), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R7 es hidrógeno, Me, Et, OMe, -CHzOH, -CHzOMe, - CH2NMe2, Cl, CHF2, OH, NH2, SMe, o
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R7 es hidrógeno, Me, -CH2OMe, CHF2, o NH2.
[0116] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R7 es hidrógeno, Me, Et, OMe, -CH2NMe2, Cl, OH, NH2, SMe, o
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R7 es hidrógeno o Me. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), o (IIc-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R7 es hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R7 es Me.
[0117] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I-1):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0118] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIa):
donde n es 0, 1, 2 ó 3. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 0. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 1. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 3.
[0119] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia):
donde n es 0, 1 , 2 ó 3. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 0. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 1. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 3.
[0120] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIa-1):
[0121] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia-1):
[0122] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6a es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido (un grupo metilo y un grupo etilo, por ejemplo), un grupo alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido (un grupo 1 -propinilo, por ejemplo; un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo metoxi, etc., se ejemplifican como sustituyente de estos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo. como sustituyente de estos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo), un grupo alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido (un átomo de halógeno como sustituyente), un grupo cicloalquilo C<3>-C<6>(un grupo ciclopropilo y un grupo ciclohexilo, por ejemplo), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo acetilamino, un grupo metoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo formilo, un grupo amino cíclico saturado de 5 o 6 miembros (por ejemplo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidilo o un grupo piperidilo), un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, un grupo furanilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo metilpirazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, etc.) ), un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido (los ejemplos de sustituyente incluyen un grupo alquilo C<1>-C<6>, un grupo cicloalquilo C<3>-C<6>, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo acetilamino, etc.) y similares.
[0123] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6a es independientemente alquilo C<1>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alcoxialquilo C<2>-<6>, halógeno, haloalquilo C<1>-<6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -O R 6b, cicloalquilo C<3>-<10>, arilo C<6>-<12>, heterocicloalquilo, o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6e, y el alquilo está opcionalmente sustituido con R6f.
[0124] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6a es independientemente alquilo C<1>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, hidroxialquilo C<1>.<6>, alcoxi C<1>.<6>, alcoxialquilo C<2>-<6>, halógeno, haloalquilo C<1>.<6>, haloalcoxi C<1>.<6>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -O R 6b, cicloalquilo C<3>-<10>, arilo C<6>-<12>, heterocicloalquilo, o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6e, y el alquilo está opcionalmente sustituido con R6f; cada R6b y R6c es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>cada R6e es independientemente alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, hidroxialquilo C<1>.<6>, alcoxi C<1>.<6>, alcoxialquilo C<2>-<6>, halógeno, haloalquilo C<1>.<6>, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2),-N(R6e1)C(O)R6e2, -O R 6e1, -S(O)<2>N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)<2>(R6e2); cada R6e1 y R6e2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<6>; R6fes -OSi(R6f1)(R6f2)(R6f3); y R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente alquilo C<1>-<6>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6a es independientemente alquilo
C<1>.<3>, alquinilo C<2>-<3>, hidroxialquilo C<1>.<3>, alcoxialquilo C<1>.<3>, alcoxialquilo C<2>-<3>, halógeno, haloalquilo C<1>-<3>, haloalcoxi C<1>.<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c),-N(R6b)(R6c), -O R6b, cicloalquilo C<3>-<8>, fenilo, un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N u O, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N O, o S, donde el cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 2 R6e, y el alquilo está opcionalmente sustituido con R6f; cada R6b y R6c es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<3>; cada R6e es independientemente alquilo C<1>-<6>, hidroxialquilo C<1>-6, alcoxi C<1>.<6>, alcoxialquilo C<2>-<6>, halógeno, haloalquilo C<1>.<6>, -C(O)OR6e1,-OC(O)R6e1, -N(R6e1)C(O)R6e2, -O R 6e1; cada R6e1 y R6e2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<6>; R6f es -O Si(R6f1)(R6f2)(R6f3); y R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente Me o tBu.
[0125] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6b y R6c es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, alcoxialquilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<10>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6b y R6c es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, o haloalquilo C<1>-<6>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6b y R6c es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<6>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6b y R6c es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<3>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-<6>), (IIc-7), o (IIc-<8>), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6b y R6c es independientemente hidrógeno o Me.
[0126] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6b, R6c y R6d es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, alcoxialquilo C<2>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, o cicloalquilo C<3>-<10>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6b, R6c y R6d es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, o haloalquilo C<1>-<6>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6b, R6c y R6d es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<6>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6b, R6c y R6d es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<3>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (1-1), (Ia), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6b, R6c y R6d es independientemente hidrógeno o Me.
[0127] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6e es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C<1>-C<6>(un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo terc-butilo), un grupo alquenilo C<2>-C<6>, un grupo alquinilo C<2>-C<6>, un grupo alcoxi C<1>-C<6>(un grupo metoxi, por ejemplo), un grupo cicloalquilo C<3>-C<6>, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo formilo, un grupo acetilamino y similares.
[0128] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6e es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -O R 6e1, -S(O)<2>N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)<2>(R6e2); y cada R6e1 y R6e2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6e es independientemente alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, -C(O)OR6e1, - OC(O)R6e1, -N(R6e1)C(O)R6e2, -O R 6e1; y cada R6e1 y R6e2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6e es independientemente alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 - 3>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, -N(R6e1)C(O)R6e2, o -O R 6e1; y cada R6e1 y R6e2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>.
[0129] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6n es alquilo C<1.6>, hidroxialquilo C<1.6>, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, =O, o -OH; donde cada R6n1 y R6n2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-6, o hidroxialquilo C<1.6>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6n es alquilo C<1.6>, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), - N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, =O, o -OH; donde cada R6n1 y R6n2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6n es independientemente Me o COztBu.
[0130] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (He), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6h es independientemente alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, -CN, -C(O )R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -S R 6h1, -S(O)R6h1, - S(O)2R6h1, -S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R<6 h 1>)S(O)<2>(R<6 h 2>), cicloalquilo C<3.10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3.10>, heterocicloalquilo, o alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo); donde cada R6h1 y R6h2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 -10>, o alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6h es independientemente alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, -C(O)R6n1, -C(O)OR6n1, -N(R6h1)(R6h2), =O, o heterocicloalquilo; donde cada R6h1 y R6h2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, o hidroxialquilo C<1.6>. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (1-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6h es independientemente Me, -C H<2>OH, -C H<2>NHMe, OMe, NH<2>, C F<3>, CN, - (CO)Me, -(CO)tBu, -(CO )-CH<2>OH, CO<2>Me, C O<2>tBu, =O, o
[0131] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6m es independientemente halógeno, haloalquilo C<1 -6>, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), - N(R6m3)C(O)R6m2, -OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=N R6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -S R 6m1, -S(O)R6m1, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)2R6m1, or - S(O)<2>N(R6m1)(R6m2); donde cada R6m1 y R6m2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -10>o heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8),, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6m es independientemente haloalquilo C<1 -6>, -CN, -C(O )R6m1, -C(O)OR6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, o -S(O)<2>R6m1; donde cada R6m1 y R6m2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>o heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6m es independientemente OH, C F<3>, CN, CO<2>H, CONH<2>, NMe<2>, SO<2>Me, o
[0132] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (He), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6e es independientemente Me, Et, iPr, tBu, -CHzOH, -C(OH)Me<2>, -OMe, -OEt, -O C H<2>CH<2>CH<3>, -CHzOMe, O CH<2>CH<2>NMe<2>, F, Cl, Br, C H F<2>, -C F<3>, -C H<2>C H F<2>, -C H<2>C F<3>, -C F<2>CH<3>, -C(CH3)2CF3, O C F<3>, - O CH<2>C F<3>, -OCH(CH3)CF3, CN, -C(O)Me, -C(O)tBu, COzH, COzMe, CO<2>tBu, C(O)NH<2>, =O, OH, NH<2>, NMe<2>, -NMeCH<2>CH<2>OMe, -NHC(O)Me, -NHC(O)tBu, -N HCO<2>tBu, SO<2>Me, SO<2>Et, SO<2>(iPr), SO<2>(iBu), SO<2>C F<3>, -C H<2>SO<2>Me, SO(N=H)Me, SO<2>NH<2>, SOzNHMe, SO<2>NMe<2>, - SO<2>NHCH<2>CH<2>OH, -NHSOzMe, S F<5>, -POMe<2>,
[0133] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (Me), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6e es Me, Et, iPr, tBu, - CH<2>OH, -C(OH)Me<2>, -OMe, -OEt, -O CH<2>CH<2>CH<3>, -C H<2>OMe, -O CH<2>CH<2>NMe<2>, F, Cl, Br, C H F<2>, -C F<3>, -C H<2>C H F<2>, -C H<2>C F<3>, -C F<2>CH<3>, -C(CH3)2CF3, O C F<3>, -O CH<2>C F<3>, -OCH(CH3)CF3, CN, -C(O)Me, -C(O)tBu, C O<2>H, CO<2>Me, COztBu, C(O)NH<2>, =O, OH, NH<2>, NMe<2>, - NMeCH<2>CH<2>OMe, -NHC(O)Me, -NHC(O)tBu, -N H CO<2>tBu, SO<2>Me, SO<2>Et, SO<2>(iPr), SO<2>(iBu), SO<2>C F<3>, -C H<2>SO<2>Me, SO(N=H)Me, SO<2>NH<2>, SOzNHMe, SO<2>NMe<2>, -SO<2>NHCH<2>CH<2>OH, -NHSOzMe, S F<5>, -POMe<2>,
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Ila), (IIa-1), (Me), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6e es independientemente Me, Et, tBu, -OMe, F, Cl, -C F<3>, -NHC(O)Me, o -OH.
[0134] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (He), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6e1, R6e2, y R6e3 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo Ci-6, alcoxialquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, heterocicloalquilo o alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), en el que el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6n. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6e1, R6e2, y R6e3 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6n.
[0135] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6j es independientemente halógeno, haloalquilo C<1>-<6>,-C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, -OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2, -N(R6j1)(R6j2), =O, -O R 6j1, - S(O)2R6j1, -S i(R 6j1)(R6j2)(R6j3), cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p; donde cada R6j1, R6j2 y R6j3 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>.
[0136] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (Me), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6j es independientemente OH, OMe, CH<2>OMe, F, C H F<2>, C F<3>, CN, NH<2>, NH(CO)CF<3>, NH(CO)OtBu, SO<2>Me, Si(iPr)3,
[0137] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6j es independientemente OH, OMe, F, C H F<2>, C F<3>, NH<2>, NH(CO)OtBu, SO<2>Me, Si(iPr)<3>,
[0138] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (He), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6p es independientemente alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, -CN, -C(O )R6p1, -C(O)OR6p1, -OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), - N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -S R 6p1, -S(O)R6p1, -S(N R6p1)(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), - S(O)<2>R6p1, -S(O)<2>N(R6p1)(R6p2), o -N(R6p1)S(O)<2>(R6p2); donde cada R6p1, R6p2, y R6p3 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -10>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -10>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6p es independientemente alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, - OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)OR6p2, - N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -S R 6p1, -S(O)R6p1, -S(O)<2>R6p1, -S(O)<2>N(R6p1)(R6p2), or - N(R6p1)S(O)<2>(R6p2); donde cada R6p1 y R6p2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>.
[0139] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6p es independientemente Me, Et, iPr, F, Cl, CH<2>F, C H F<2>, C F<3>, C F<2>CH<3>, CH<2>C F<3>, =O, u OH.
[0140] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (He), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6p es independientemente Me, Cl, C F<3>, =O, u OH.
[0141] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6a es independientemente
[0142] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (Me), (IIc-1), (IIc-2), (llc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6a es independientemente
[0143] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ic), (IIa), (IIa-1), (Me), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que cada R6a es independientemente Me, Et, -C=CM e, - OMe, -C H<2>OH, -C H<2>OMe, -C H<2>OSi(Me)<2>(tBu), F, Cl, Br, I, -C H<2>F, -C F<3>, -O C F<3>, -CN, -NO<2>, - C(O)H, -COOH, -COOMe, -CO N H<2>, -NH<2>, -OH, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
[0144] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (la-1), (Ib), (IIa), o (lla-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es alquilo C<1 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, alquilo Ci-6 -cicloalquiloc<3 -8>, fenilo, alquilo Ci-6-fenilo, o alquilo Ci-6-(heterocicloalquilo); R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6a; cada R6a es independientemente alquilo C<1 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, -CN, -NO<2>, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), N(R6b)(R6c), -O R 6b, o fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6e; R6b y R6c son cada uno independientemente hidrógeno o<c i>-6 alquilo; cada R6e es independientemente alquilo C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, -N(R6e1)C(O)R6e2, o -O R 6e1; cada R6e1 y R6e2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>; y el heterocicloalquilo es un anillo de 5 o 6 miembros que tiene 1 heteroátomo N u O. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (IIa), o (IIa-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R5 es alquilo C<1 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxialquilo C<2 -3>, alquilo C<1 -3>-cicloalquilo C<3 -8>, fenilo, alquilo C<1 -3>-fenilo, o alquilo C<1 -3>-(heterocicloalquilo); R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con R6a; R6a es independientemente alquilo C<1 - 3>, alquinilo C<2 -3>, hidroxialquilo C<1 - 3>, alcoxi C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, haloalcoxi C<1 - 3>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OH, o fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R6e; R6b y R6c son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; R6e es alquilo C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.3>, -N(R6e1)C(O)R6e2, o -O R 6e1, R6e1 y R6e2 son independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; y el heterocicloalquilo es un anillo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo N u O.
[0145] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ib):
donde m es 0, 1, 2 ó 3. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que m es 0. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que m es 1. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que m es 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que m es 3.
[0146] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R6 es
[0147] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R6 es
[0148] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R6 es
[0149] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, tienen una estructura:
[0150] En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (I) o (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (Ic):
en el que el anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros que opcionalmente tiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales, cada uno de ellos independientemente N, O o S, y opcionalmente en el que el anillo A está sustituido con 1 o 2 R6g; y n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que el Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros que opcionalmente tiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales, cada uno de ellos independientemente N, O o S; y n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 0. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 1. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto donde n es 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que el Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a<8>miembros. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que el Anillo A es un heterocicloalquilo de<6>miembros que tiene un heteroátomo O adicional.
[0151] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIc):
en el que el anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a<8>miembros que opcionalmente tiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales, cada uno de ellos independientemente N, O o S, y opcionalmente en el que el anillo A está sustituido con 1 o 2 R6g; y n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que el Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a<8>miembros que opcionalmente tiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales, cada uno de ellos independientemente N, O o S; y n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto donde n es 0. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 1. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que el Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a<8>miembros. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que el Anillo A es un heterocicloalquilo de<6>miembros que tiene un heteroátomo O adicional.
[0152] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic) (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-<6>), (IIc-7), o (IIc-<8>), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R<1>es hidrógeno o halógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic) (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-<6>), (IIc-7), o (IIc-<8>), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R<1>es hidrógeno o F.
[0153] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic) (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-<6>), (IIc-7), o (IIc-<8>), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R<4>es hidrógeno, alquilo C<1>.<3>, o halógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic) (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-<6>), (IIc-7), o (IIc-<8>), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que R<4>es hidrógeno, Me, o F.
[0154] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIc-1):
en el que el anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a<8>miembros que opcionalmente tiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales, cada uno de ellos independientemente N, O o S, y opcionalmente en el que el anillo A está sustituido con 1 o 2 R6g; y n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que el Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a<8>miembros que opcionalmente tiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales, cada uno de ellos independientemente N, O o S; y n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 0. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 1. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que n es 2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que el Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que el Anillo A es un heterocicloalquilo de 6 miembros que tiene un heteroátomo O adicional.
[0155] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), o (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que
tiene la estructura
[0156] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6g es independientemente alquilo C<1>-<6>, halógeno, haloalquilo C<1>-<6>, o -CN. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6g es independientemente C<1 -6>alquilo o halógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6g es independientemente metilo.
[0157] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), o (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que
tiene la estructura
[0158] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), o (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que
tiene la estructura
[0159] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que
tiene la estructura
[0160] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), o (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que
tiene la estructura
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), o (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que
tiene la estructura
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), o (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que
tiene la estructura
[0161] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (IIc-2):
donde n es 0, 1 ó 2.
[0162] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), o (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que
tiene la estructura
[0163] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (IIa), o (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la estructura:
[0164] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc) es el compuesto de Fórmula (IIc-3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc) es el compuesto de Fórmula (IIc-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc) es el compuesto de Fórmula (IIc-5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc) es el compuesto de Fórmula (IIc-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc) es el compuesto de Fórmula (IIc-7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IIc) es el compuesto de Fórmula (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0165] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que R1 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, o halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno o -CN; R3 es hidrógeno, alquilo C<1 -3>o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo C<1 -3>o halógeno; cada R6a es independientemente alquilo C<1 - 3>, alquenilo C<2 -3>o alquinilo C<2 -3>, en el que el alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6j; cada R6j es independientemente alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, haloalcoxi C<1 - 3>, -CN, cicloalquilo C<3 -8>, o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p; cada R6p es independientemente alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, haloalcoxi C<1 - 3>, o -CN; y R7 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2>-<3>, haloalquilo C<1 - 3>, o -NH<2>.
[0166] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que R1 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, o halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1.3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno o -CN; R3 es hidrógeno, alquilo C<1 -3>o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo C<1.3>o halógeno; cada R6a es independientemente alquilo C<1 - 3>, alquenilo C<2 -3>o alquinilo C<2 -3>, en el que el alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6j; cada R6j es independientemente alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1.3>, haloalcoxi C<1 - 3>, -CN, cicloalquilo C<3 -8>, o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p; cada R6p es independientemente alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1.3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, haloalcoxi C<1.3>, o -CN; y R7 es hidrógeno o alquilo C<1 - 3>.
[0167] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que R1 es hidrógeno o F; R2 es hidrógeno, F o Cl; R3 es hidrógeno o F; R4 es hidrógeno o F; cada R6a es independientemente alquilo C<1 - 3>, alquenilo C<2 -3>, o alquinilo C<2 -3>, donde el alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6j; cada R6j es independientemente alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, haloalcoxi C<1.3>, -CN, cicloalquilo C<3 -8>, o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p; cada R6p es independientemente alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1.3>, haloalcoxi C<1.3>, o -CN; y R7 es hidrógeno o Me.
[0168] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), o (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que R2 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, o -CN; R3 es hidrógeno, alquilo C<1.3>, o halógeno; cada R6a es independientemente alquilo C<1 - 3>, alquenilo C<2 -3>, o alquinilo C<2 -3>, en el que el alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6j; cada R6j es independientemente alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1.3>, haloalcoxi C<1 - 3>, -CN, cicloalquilo C<3 -8>, o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p; cada R6p es independientemente alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1.3>, alcoxialquilo C<2>-<3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, haloalcoxi C<1.3>, o -CN; R7 es hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; y
tiene la estructura
[0169] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que R2 es hidrógeno, halógeno, o -CN. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que R2 es hidrógeno, F, o Cl.
[0170] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que R3 es hidrógeno, F, o Cl.
[0171] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6a es independientemente alquinilo C<2 -3>o halógeno, en el que el alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6j. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6a es
sustituido con 1 R6j.
[0172] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6j es independientemente alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, C<1 -3>haloalquilo, -CN, C<3-6>cicloalquilo, o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p, y cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6j es independientemente halógeno, C<1 -3>haloalquilo, C<3-6>cicloalquilo, o heterocicloalquilo, en el que el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 R6p, y cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6j es independientemente halógeno, C<1 -3>haloalquilo, o C<3-6>cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un R6p. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6j es independientemente F, CH<2>F, C H F<2>, C F<3>, C H<2>C F<3>, C F<2>CH<3>, o ciclopropilo, en el que el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con un R6p.
[0173] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6p es independientemente ci-<3>alquilo, c i<-3>hidroxialquilo, halógeno, c i<-3>haloalquilo, o -CN. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que cada R6p es independientemente Me, Et, CH<2>OH, F, CH<2>F, C H F<2>, C F<3>, CH<2>C F<3>, C F<2>CH<3>, or-CN.
[0174] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ic), (IIc), o (IIc-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto en el que
tiene la estructura
[0175] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1)(Mc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1)(Mc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N u O. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (Nc-1)(Nc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5) (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que el heterocicloalquilo es un anillo de 6 miembros que tiene 1 heterátomo N u O.
[0176] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1)(Nc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (1-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que el heteroarilo es un anillo de 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos cada N.
[0177] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1)(Mc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto en el que el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N u O; y el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S.
[0178] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (He), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto que tiene la estructura de un compuesto de la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 1C, Tabla 1D, Tabla 1E, Tabla 1F, Tabla 1G, Tabla 1H, Tabla 1I, Tabla 1J, Tabla 2A, Tabla 2B, Tabla 2C, Tabla 2D, Tabla 2E, Tabla 2F, Tabla 2G, Tabla 2H, Tabla 2I, Tabla 2J, Tabla 2K, Tabla 2L, Tabla 3A, Tabla 3B, Tabla 3C, Tabla 3D, Tabla 3E, Tabla 3F, Tabla 3G, Tabla 3H, Tabla 3I, Tabla 3J, o Tabla 3K. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el compuesto que tiene la estructura de un compuesto de la Tabla 3F, Tabla 3H, Tabla 3I, Tabla 3J o Tabla 3K.
Tabla 1A. Compuestos
Tabla 1B. Compuestos
Tabla 1C. Compuestos
Tabla 1D: Compuestos
Tabla 1E: Compuestos
Tabla 1F: Compuestos
Tabla 1G: Compuestos
Tabla 1H: Compuestos
Tabla 1I: Compuestos
Tabla 1J: Compuestos
Tabla 2A Compuestos
Tabla 2B: Compuestos
Tabla 2C: Compuestos
Tabla 2D: Compuestos
Tabla 2E: Compuestos
Tabla 2F: Compuestos
Tabla 2G: Compuestos
Tabla 2H: Compuestos
Tabla 2I: Compuestos
Tabla 2J: Compuestos
Tabla 2K: Compuestos
Tabla 2L: Compuestos
Tabla 3A Compuestos
Tabla 3B Compuestos
Tabla 3C: Compuestos
Tabla 3D: Compuestos
Tabla 3E: Compuestos
Tabla 3F: Compuestos
Tabla 3G: Compuestos
Tabla 3H: Compuestos
Tabla 3I: Compuestos
Tabla 3J: Compuestos
Tabla 3K: Compuestos
Tabla 1A-1. Compuestos
[0179] Los productos metabólicosin vivode los compuestos descritos en el presente documento también se incluyen en el ámbito de aplicación del presente documento, en la medida en que dichos productos sean novedosos y no evidentes con respecto al estado de la técnica. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. En consecuencia, se incluyen compuestos novedosos y no obvios producidos mediante un proceso que comprende el contacto de un compuesto con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para obtener un producto metabólico del mismo. Dichos productos suelen identificarse preparando un compuesto radiomarcable (por ejemplo, 14C o 3H), administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, superior a unos 0,5 mg/kg) a un animal como una rata, un ratón, una cobaya, un mono, o al hombre, dejando tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (normalmente, de unos 30 segundos a unas 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, la sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente, ya que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a los epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan de forma convencional, por ejemplo, mediante MS o análisis de NMR. En general, el análisis de metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos bien conocidos por los expertos en la materia.
[0180] En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación tiene selectividad para DGKa sobre una o más de las otras isoformas de DGK, por ejemplo, P, Y, 5, £, Z, n, 9,, y/o<k>. La selectividad puede medirse por los valores relativos en los ensayos bioquímicos correspondientes, por ejemplo, la actividad para inhibir una isoforma DGK. En algunas realizaciones, el compuesto comprende una actividad contra DGKp, DGKy, DGK5, DGKe, DGKZ, DGKn, DGK9, DGK , y/o DGKk, en la que el ic<50>es mayor que aproximadamente 30 pM en un ensayo bioquímico.
[0181] En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación tiene una selectividad para DGKa de al menos aproximadamente 1,2, aproximadamente 1..5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre uno o más, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 o más, otras isoformas DGK incluyendo DGKp, DGKy, DGK5, DGKe, DGKZ, DGKn, DGk 9, DGK , y/o DGKx. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad para DGKa de al menos aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre DGKp y/o DGKy. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad para DGKa de al menos aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre DGKp. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad para DGKa de al menos aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre DGKy. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad para DGKa de al menos aproximadamente 1,2,\aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre DGK8. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad para DGKa de al menos aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre DGKe. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad para DGKa de al menos aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre DGKZ. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad para DGKa de al menos aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre DGKr|. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad para DGKa de al menos aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre DGK0. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad para DGKa de al menos aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre DGK . En algunas realizaciones, el compuesto tiene una selectividad por DGKa de al menos aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,5, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 2000, aproximadamente 3000, aproximadamente 4000, aproximadamente 5000, o aproximadamente 10000 veces o más sobre DGKk.
III. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
[0182] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. También se proporciona en el presente documento una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0183] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. Puede utilizarse cualquier agente terapéutico adicional adecuado o terapia combinada con los compuestos de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1) (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como los agentes y terapias descritos.
[0184] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), y un agente terapéutico adicional, en el que el agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es la composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional es independientemente un agente antineoplásico, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, quimioterapia, radioterapia o terapia de resección. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es la composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional es independientemente rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab, artezolizumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab o ipilimumab. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es la composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional es un inhibidor de PD -1/PD -L1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es la composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional es una vacuna.
[0185] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es la composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional comprende una o más poblaciones de células inmunitarias, como células asesinas naturales (NK), células NK-T, células T, células asesinas inducidas por citocinas (CIK), células macrófagas (MAC), linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y células dendríticas (DC).
[0186] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es la composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional comprende uno o más receptores de antígenos quiméricos (CAR).
[0187] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es la composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional comprende una inmunoterapia, una terapia inmunoestimuladora, una terapia de citoquinas, una terapia de quimioquinas, una terapia celular, una terapia génica o combinaciones de las mismas.
[0188] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), y un agente terapéutico adicional, en el que el agente terapéutico adicional es un agente eficaz contra una infección viral. En algunas realizaciones, la infección vírica es el HIV. En algunas realizaciones, la infección vírica es el virus de la hepatitis B. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (lie), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), y un agente terapéutico adicional, en el que el agente terapéutico adicional comprende una vacuna.
[0189] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es para uso en el tratamiento de un cáncer.
[0190] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es para uso en el tratamiento de una infección por HIV o hepatitis B.
[0191] En algunas realizaciones, los compuestos aquí divulgados se formulan con portadores y excipientes convencionales, que pueden seleccionarse de acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos pueden contener excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas pueden prepararse en forma estéril, y pueden ser isotónicas, por ejemplo cuando se destinan a una administración distinta de la oral. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden contener opcionalmente excipientes como los establecidos en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Los excipientes pueden incluir, por ejemplo, ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrano, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones oscila entre aproximadamente 3 y aproximadamente 11 , por ejemplo entre aproximadamente 7 y aproximadamente 10.
[0192] En algunas realizaciones, los compuestos aquí descritos se administran solos. En algunas realizaciones, los compuestos aquí divulgados se administran en formulaciones farmacéuticas. En algunas realizaciones, una formulación, para uso veterinario y/o humano, comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con uno o más portadores aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos, como los ingredientes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el portador o portadores son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma.
[0193] En algunas realizaciones, las formulaciones de la divulgación incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración anteriores. En algunas realizaciones, las formulaciones se presentan en forma de dosificación unitaria. Las formulaciones pueden prepararse por métodos conocidos en el arte de la farmacia. Las técnicas y formulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales métodos incluyen, por ejemplo, una etapa de poner en asociación el ingrediente activo con un portador que comprende uno o más ingredientes accesorios. En algunas realizaciones, las formulaciones se preparan asociando el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, en algunas realizaciones, dando forma al producto.
[0194] Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, cachets o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada de principio activo, tal como un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; como polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite. En algunas realizaciones, un principio activo se administra en forma de bolo, electuario o pasta.
[0195] Un comprimido puede fabricarse, por ejemplo, por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en forma fluida, como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse, por ejemplo, moldeando en una máquina adecuada una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden estar recubiertos o ranurados. En algunas realizaciones, los comprimidos están formulados para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo.
[0196] En el caso de infecciones oculares o de otros tejidos externos, p. ej. boca y piel, las formulaciones pueden aplicarse como una pomada o crema tópica que contiene un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (lie), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente 0.075 a aproximadamente 20 % p/p (incluyendo ingrediente(s) activo(s) en un rango entre aproximadamente 0 ,1 % y aproximadamente 20 % en incrementos de aproximadamente 0 ,1 % p/p tales como aproximadamente 0 ,6 % p/p, aproximadamente 0 ,7 % p/p, etc.), tales como aproximadamente 0,2 a aproximadamente 15 % p/p y tales como aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 % p/p. Cuando se formula en un ungüento, un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (lie), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.
[0197] Si se desea, la fase acuosa de la crema base puede incluir, por ejemplo, al menos un 30 % en peso de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluido PEG 400) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas pueden incluir un compuesto que mejore la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen el dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
[0198] La fase oleosa de las emulsiones puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (también conocido como emulgente), puede comprender, por ejemplo, una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos. En algunas realizaciones, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. En algunas realizaciones, una emulsión incluye tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base untuosa emulsionante que constituye la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema.
[0199] Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación incluyen, por ejemplo, Tween® 60, Span® 80, alcohol cetostearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio.
[0200] La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades deseadas. La crema puede ser un producto no graso, que no manche y sea lavable, con una consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Pueden utilizarse ésteres alquílicos mono o dibásicos de cadena recta o ramificada, como el diisoadipato, el estearato de isacetilo, el diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, el miristato de isopropilo, el oleato de decilo, el palmitato de isopropilo, el estearato de butilo, el palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP. Pueden utilizarse solos o combinados en función de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden utilizarse lípidos de alto punto de fusión, como la parafina blanca blanda y/o la parafina líquida u otros aceites minerales.
[0201] En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas del presente documento comprenden una combinación junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden presentarse en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto. Cuando se utiliza para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, troqueles, pastillas, suspensiones acuosas o oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, soluciones, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluidos edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes, con el fin de proporcionar una preparación apetecible. Se aceptan comprimidos que contengan el principio activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que sea adecuado para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato cálcico o sódico, lactosa, fosfato cálcico o sódico; agentes granulantes y desintegrantes, como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas, incluida la microencapsulación, para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo solos o con una cera.
[0202] Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
[0203] Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes como un fosfátido natural (p. ej., lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (p. ej, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido hexitólico (por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes, como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más colorantes, uno o más aromatizantes y uno o más edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
[0204] Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, como el aceite de arachis, el aceite de oliva, el aceite de sésamo o el aceite de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse edulcorantes, como los mencionados anteriormente, y aromatizantes para obtener un preparado oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.
[0205] Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, los descritos anteriormente. También puede haber excipientes adicionales, como edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
[0206] Las composiciones farmacéuticas también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como el aceite de oliva o el aceite de arachis, un aceite mineral, como la parafina líquida, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales, como la goma acacia y la goma tragacanto, fosfátidos naturales, como la lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como el monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como el monooleato de sorbitán polioxietilenado. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un aromatizante o un colorante.
[0207] Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de preparaciones inyectables estériles o intravenosas, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Dichas suspensiones pueden formularse según la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. Las preparaciones inyectables o intravenosas estériles también pueden incluir una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para los padres, como una solución en 1,3-butano-diol o preparada como polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles pueden emplearse convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para ello puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico también pueden utilizarse en la preparación de inyectables.
[0208] La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material portador para producir una forma de dosificación única puede variar dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada destinada a la administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente mensurables para su administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a infusión intravenosa puede contener de unos 3 a unos 500 |jg del principio activo por mililitro de solución para que pueda producirse la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de unos 30 mL/hora.
[0209] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas oculares en las que el principio activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. El ingrediente activo puede estar presente en tales formulaciones en una concentración de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 % , tal como aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 % , por ejemplo aproximadamente 1 ,5 % p/p.
[0210] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen, por ejemplo, pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, como sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
[0211] Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
[0212] Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 micrones, como aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 30 o aproximadamente 35, etc., que se administra por inhalación rápida a través del conducto nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas o aceitosas del principio activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol o en polvo seco pueden prepararse según los métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos, como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento del cáncer, como se describe a continuación.
[0213] En algunas realizaciones, una composición inhalable comprende un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Ila), (IIa-1), (lie), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la composición inhalable es adecuada para tratar el cáncer. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de ácidos inorgánicos que incluyen clorhidrato, hidrobromuro, sulfato o sales de fosfato. Por ejemplo, dichas sales pueden causar menos irritación pulmonar en relación con otras sales. En algunas realizaciones, una composición inhalable se administra al espacio endobronquial en un aerosol que comprende partículas con un diámetro aerodinámico medio de la masa (MMAD) de entre 1 y 5 jm aproximadamente. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) o (IIc-8) está formulado para la administración en aerosol mediante un nebulizador, un inhalador dosificador presurizado (IDP) o un inhalador de polvo seco (IPS).
[0214] Ejemplos no limitantes de nebulizadores incluyen nebulizadores atomizadores, de chorro, ultrasónicos, presurizados, de placa porosa vibratoria o equivalentes, incluyendo aquellos nebulizadores que utilizan tecnología de administración de aerosol adaptable (Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1-S10 ). Un nebulizador de chorro utiliza la presión del aire para descomponer una solución líquida en gotitas de aerosol. Un nebulizador ultrasónico funciona mediante un cristal piezoeléctrico que cizalla un líquido en pequeñas gotitas de aerosol. Un sistema de nebulización presurizado fuerza la solución bajo presión a través de pequeños poros para generar gotitas de aerosol. Un dispositivo de placa porosa vibrante utiliza una vibración rápida para cizallar una corriente de líquido en gotas del tamaño adecuado.
[0215] En algunas realizaciones, una formulación para nebulización se suministra al espacio endobronquial en un aerosol que comprende partículas con una MMAD predominantemente entre aproximadamente 1 jm y aproximadamente 5 jm utilizando un nebulizador capaz de aerosolizar la formulación del compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (lie), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) en partículas de la MMAD requerida. Para lograr una eficacia terapéutica óptima y evitar efectos secundarios sistémicos y en las vías respiratorias superiores, la mayoría de las partículas aerosolizadas no deben tener una MMAD superior a unos 5 jm . Si un aerosol contiene un gran número de partículas con una MMAD superior a unos 5 jm , las partículas se depositan en las vías respiratorias superiores disminuyendo la cantidad de fármaco administrada al lugar de la inflamación y la broncoconstricción en las vías respiratorias inferiores. Si la MMAD del aerosol es inferior a 1 jm aproximadamente, en algunos casos las partículas pueden permanecer suspendidas en el aire inhalado y ser exhaladas posteriormente durante la espiración.
[0216] Cuando se formula y administra de acuerdo con los métodos aquí descritos, la formulación en aerosol para nebulización suministra una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (lie), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) a una diana terapéutica, tal como el sitio de un cáncer. La cantidad de fármaco administrada puede ajustarse para reflejar la eficiencia de la administración de una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) o (IIc-8). En algunas realizaciones, una combinación de la formulación acuosa en aerosol con el nebulizador atomizador, de chorro, presurizado, de placa porosa vibrante o ultrasónico permite, dependiendo del nebulizador, desde aproximadamente el 20 hasta aproximadamente el 90%, por ejemplo, aproximadamente el 70% de la dosis administrada del compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIe), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) o (IIc-8) en las vías respiratorias. En algunas realizaciones, se administra entre un 30 y un 50% del compuesto activo. Por ejemplo, puede administrarse entre un 70 y un 90% del compuesto activo.
[0217] En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIe), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra en forma de polvo seco inhalable. Los compuestos se administran por vía endobronquial en forma de polvo seco para administrar eficazmente partículas finas del compuesto en el espacio endobronquial mediante polvo seco o inhaladores dosificadores. Para la administración por DPI, el compuesto de fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) se procesa en partículas con, predominantemente, MMAD entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm por molienda secado por pulverización, procesamiento de fluidos críticos o precipitación a partir de una solución. Los dispositivos y procedimientos de molturación por medios, molturación por chorro y secado por pulverización capaces de producir partículas con una MMAD de entre 1 pm y 5 pm son bien conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, se añaden excipientes al compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) antes de procesarlo en partículas de los tamaños requeridos. En algunas realizaciones, los excipientes se mezclan con las partículas del tamaño requerido para ayudar a la dispersión de las partículas del fármaco, por ejemplo utilizando lactosa como excipiente.
[0218] Las determinaciones del tamaño de las partículas se realizan utilizando dispositivos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un impactador en cascada Anderson multietapa u otro método adecuado como los citados específicamente en el capítulo 601 de la Farmacopea de EE.UU. como dispositivos de caracterización de aerosoles en inhaladores de dosis medidas y de polvo seco.
[0219] En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7) o (IIc-8) pueden administrarse como polvo seco utilizando un dispositivo como un inhalador de polvo seco u otros dispositivos de dispersión de polvo seco. Ejemplos no limitantes de inhaladores de polvo seco y dispositivos incluyen los divulgados en U<s>5,458,135; US5,740,794; US5775320; US5,785,049; US3,906,950; US4,013,075; US4,069,819; US4,995,385; US5,522,385; US4,668,218; US4,667,668; US4,805,811 y US5,388,572. Existen dos diseños principales de inhaladores de polvo seco. Un diseño es un dispositivo dosificador en el que se coloca un depósito para el fármaco dentro del dispositivo y el paciente añade una dosis del fármaco en la cámara de inhalación. El segundo diseño es un dispositivo dosificado en fábrica en el que cada dosis individual se ha fabricado en un recipiente independiente. Ambos sistemas dependen de la formulación del fármaco en pequeñas partículas de MMA<d>de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm y, a menudo, implican la coformulación con partículas de excipiente más grandes, como la lactosa, entre otras. El fármaco en polvo se coloca en la cámara de inhalación (ya sea por dosificación del dispositivo o por rotura de una dosis dosificada de fábrica) y el flujo inspiratorio del paciente acelera la salida del polvo del dispositivo hacia la cavidad oral. Las características de flujo no laminar del recorrido del polvo hacen que los agregados excipiente-fármaco se descompongan, y la masa de las partículas grandes de excipiente provoca su impactación en la parte posterior de la garganta, mientras que las partículas más pequeñas de fármaco se depositan en las profundidades de los pulmones. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIe), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como polvo seco utilizando cualquiera de los tipos de inhalador de polvo seco descritos en el presente documento, en el que la MMAD del polvo seco, excluidos los excipientes, se sitúa predominantemente en el intervalo de 1 pm a 5 pm aproximadamente.
[0220] En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (lie), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) se administra como un polvo seco usando un inhalador de dosis medida. Ejemplos no limitantes de inhaladores dosificadores y dispositivos incluyen los divulgados en US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,565,070; US3,361,306 y US6,116,234. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como polvo seco mediante un inhalador dosificador en el que la MMAD del polvo seco, excluidos los excipientes, se sitúa predominantemente en el intervalo de 1 a 5 pm aproximadamente.
[0221] Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contengan, además del ingrediente activo, los portadores adecuados conocidos en la técnica.
[0222] Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes.
[0223] Las formulaciones se presentan en envases unidosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado liofilizado (liofilizado) requiriendo únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria incluyen aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria, como se ha mencionado anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
[0224] Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
[0225] Se proporcionan además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se ha definido anteriormente junto con un portador veterinario para el mismo.
[0226] Los portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son por lo demás inertes o aceptables en el arte veterinario y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o por cualquier otra vía deseada.
[0227] Los compuestos aquí incluidos se utilizan para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como ingrediente activo uno o más de los compuestos ("formulaciones de liberación controlada") en las que la liberación del ingrediente activo se controla y regula para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un ingrediente activo dado.
[0228] La dosis efectiva de principio activo depende al menos de la naturaleza de la afección tratada, la toxicidad, el método de administración y la formulación farmacéutica, y puede ser determinada por el clínico mediante estudios convencionales de escalado de dosis. Puede esperarse que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día; más típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día; más típicamente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un ser humano adulto de unos 70 kg de peso corporal puede oscilar entre 1 mg y 1.000 mg, por ejemplo entre 5 mg y 500 mg, y puede presentarse en forma de dosis única o múltiple.
IV. V ÍA S DE ADMINISTRACIÓN
[0229] Uno o más de los compuestos de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Na), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) (en lo sucesivo denominados los principios activos) se administran por cualquier vía adecuada a la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen la oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo la bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del receptor. Una ventaja de estos compuestos es que son biodisponibles y pueden administrarse por vía oral.
[0230] Los compuestos de la presente divulgación (también referidos aquí como los ingredientes activos), pueden ser administrados por cualquier vía apropiada a la condición a ser tratada. Las vías adecuadas incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (incluidas la bucal y la sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluidas la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del receptor. Una ventaja de ciertos compuestos aquí divulgados es que son biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
[0231] Un compuesto de la presente divulgación puede administrarse a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un periodo de tiempo o duración deseados, como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, o al menos aproximadamente 12 meses o más. En algunas realizaciones, el compuesto se administra diariamente o de forma intermitente durante toda la vida del individuo.
[0232] La dosis o frecuencia de dosificación de un compuesto de la presente divulgación puede ajustarse a lo largo del tratamiento, basándose en el juicio del médico que lo administra.
[0233] El compuesto puede administrarse a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad eficaz. En algunas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día.
[0234] El compuesto puede administrarse por cualquier vía y medio útil, como por administración oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto pueden incluir desde aproximadamente 0,00001 mg/kg de peso corporal al día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, tales como desde aproximadamente 0,0001 mg/kg de peso corporal al día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, o tales como desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal al día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, o tales como desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal al día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, o tales como desde aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal al día hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día.01 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, o de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día, o de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 30 mg al día, o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg al día.
[0235] Un compuesto de la presente divulgación puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg de compuesto). Las cantidades terapéuticamente eficaces pueden incluir desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, tales como desde aproximadamente 50 mg por dosis hasta aproximadamente 500 mg por dosis, o tales como desde aproximadamente 100 mg por dosis hasta aproximadamente 400 mg por dosis, o tales como desde aproximadamente 150 mg por dosis hasta aproximadamente 350 mg por dosis, o tales como desde aproximadamente 200 mg por dosis hasta aproximadamente 300 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente divulgación son aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 225, aproximadamente 250, aproximadamente 275, aproximadamente 300, aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 425, aproximadamente 450, aproximadamente 475 o aproximadamente 500 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente divulgación son aproximadamente 100 mg por dosis, o aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 225, aproximadamente 250, aproximadamente 275, aproximadamente 300, aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 425, aproximadamente 450, o aproximadamente 500 mg por dosis. Puede administrarse una dosis única cada hora, cada día o cada semana. Por ejemplo, una dosis única puede administrarse una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o 24 horas. También puede administrarse una dosis única aproximadamente una vez cada 1 día, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6 o aproximadamente una vez cada 7 días. También puede administrarse una dosis única una vez cada 1 semana, 2, 3 o 4 semanas aproximadamente. En algunas realizaciones, puede administrarse una dosis única una vez a la semana aproximadamente. También puede administrarse una dosis única aproximadamente una vez al mes.
[0236] Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente divulgación son aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 85, aproximadamente 90, aproximadamente 95 o aproximadamente 100 mg por dosis.
[0237] La frecuencia de dosificación del compuesto de la presente divulgación puede determinarse según las necesidades del paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día o dos, o más veces, al día. La administración del compuesto continúa durante el tiempo necesario para tratar la enfermedad o afección. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse a un ser humano con cáncer durante un periodo de entre 20 y 180 días o, por ejemplo, durante un periodo de entre 20 y 90 días o, por ejemplo, durante un periodo de entre 30 y 60 días.
[0238] La administración puede ser intermitente, con un periodo de varios o más días durante el cual un paciente recibe una dosis diaria del compuesto de la presente divulgación seguido de un periodo de varios o más días durante el cual un paciente no recibe una dosis diaria del compuesto. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada dos días, o tres veces por semana. De nuevo a modo de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada día durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 14 días, seguido de un periodo de aproximadamente 7 a aproximadamente 21 días durante el cual el paciente no recibe una dosis del compuesto, seguido de un periodo posterior (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 14 días) durante el cual el paciente vuelve a recibir una dosis diaria del compuesto. Los periodos alternos de administración del compuesto, seguidos de la no administración del mismo, pueden repetirse según se requiera clínicamente para tratar al paciente.
[0239] En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más(por ejemplo,uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0240] En algunas realizaciones, se proporcionan kits que comprenden un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más(por ejemplo,uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0241] En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
[0242] En algunas realizaciones, cuando un compuesto de la presente divulgación se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.
[0243] En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para su administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para administración oral.
[0244] En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
[0245] Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente divulgación, a menudo es deseable ralentizar la absorción de un compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma compuesta administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo un compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices de microencápsulas de un compuesto en polímeros biodegradables como la polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción entre compuesto y polímero y de la naturaleza del polímero empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Algunos ejemplos de otros polímeros biodegradables son los poli(ortoésteres) y los poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando un compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales.
V. TERAPIA COMBINADA
[0246] Los compuestos de la presente divulgación y las composiciones aquí proporcionadas también se utilizan en combinación con otros agentes terapéuticos activos. Los otros agentes terapéuticos activos pueden ser anticancerígenos o antivirales, por ejemplo, agentes contra el HIV o contra el virus de la hepatitis B, según proceda.
A. Terapias Combinadas
1. Cáncer
[0247] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en este documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, un bloqueador o inhibidor de punto de control inmune inhibitorio, un estimulador de punto de control inmune, agonista o activador, un agente quimioterapéutico, un agente anti-cáncer, un agente radioterapéutico, un agente anti-neoplásico, un agente anti-proliferación, un agente anti-angiogénico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunoterapéutico, una molécula terapéutica de unión a antígeno (anticuerpos mono y multispecíficos y fragmentos de estos en cualquier formato (por ejemplo, incluyendo sin limitación DARTs®, Duobodies®, BiTEs®, BiKEs, TriKEs, XmAbs®, TandAbs®, scFvs, Fabs, derivados de Fab), anticuerpos biespecíficos, miméticos de anticuerpos no inmunoglobulina (por ejemplo, incluyendo sin limitación adnectinas, moléculas afficuerpo, affilinas, affimeros, affitinas, alfacuerpos, anticalinas, aptámeros peptídicos, proteínas de repetición armadillo (ARMs), atrímeros, avímeros, proteínas repetidas de anquirina diseñadas (DARPins®), fynómeros, knottins, péptidos de dominio Kunitz, monobodies, y nanoCLAMP), conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), conjugado anticuerpo-péptido), un virus oncolítico, un modificador o editor genético, una célula que comprende un receptor quimérico de antígeno (CAR), por ejemplo, incluyendo un agente inmunoterapéutico de células T, un agente inmunoterapéutico de células NK o un agente inmunoterapéutico de macrófagos, una célula que comprende un receptor T de células T modificado (TCR-T), o cualquier combinación de estos.
Objetivos ilustrativos
[0248] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen, sin limitación, un inhibidor, agonista, antagonista, ligando, modulador, estimulador, bloqueador, activador o supresor de una diana (por ejemplo, polipéptido o polinucleótido) incluyendo, sin limitación: Gen 1 homólogo del oncogén Abelson de leucemia murina (ABL, como ABL1), carboxilasa de Acetil-CoA (como ACC1/2), quinasa activada de C D C (ACK, como ACK1), desaminasa de adenosina, receptor de adenosina (como A2BR, A2aR, A3aR), adenilato ciclasa, ADP ribosil ciclasa-1, receptor de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), aerolisina, gen AKT1, proteína quinasa Alk-5, fosfatasa alcalina, adrenorreceptor alfa 1, adrenorreceptor alfa 2, deshidrogenasa alfa-cetoglutarato (KGDH), aminopeptidasa N, proteína quinasa activada por AMP, quinasa de linterna anaplásico (ALK, como ALK1), receptor de andrógenos, angiopoyetina (como ligando-1, ligando-2), gen angiotensinógeno (AGT), proteína quinasa homóloga de oncogén viral del timoma murino 1 (AKT) (como AKT1, AKT2, AKT3); gen de Apolipoproteína A-I (APOA1), factor inductor de apoptosis, proteína de apoptosis (como 1, 2), quinasa reguladora de señales de apoptosis (ASK, como ASK1), arginasa (I), desiminasa de arginina, aromatasa, gen homólogo del asteroide 1 (ASTE1), proteína quinasa serina/treonina relacionada con ataxia telangiectasia y Rad 3 (ATR), proteína quinasa Aurora (como 1, 2), receptor de tirosina quinasa Ax1, ligando 4-1BB (CD137L), gen que contiene la repetición IAP viral de baculovirus 5 (BIRC5), Basigina, gen de linfoma de células B 2 (BCL2), componente de unión a BCL2 3, proteína BCL2, gen B C L 2L11, proteína y gen de la región de agrupamiento de puntos de ruptura (BCR), adrenorreceptor beta, beta-catenina, antígeno de linfocito B CD19, antígeno de linfocito B CD20, molécula de adhesión celular de linfocito B, ligando estimulador de linfocito B, ligando de proteína morfogenética ósea-10, modulador del ligando de proteína morfogenética ósea-9, proteína Brachyury, receptor de bradicinina, protooncogén B-Raf (BRAF), tirosina quinasa Brc-Abl, proteína que contiene el bromodominio y el dominio externo (BET) (como BRD2, BRD3, BRD4), tirosina quinasa de Bruton (BTK), calmodulina, proteína quinasa dependiente de calmodulina (CaMK, como CaMKII), antígeno 2 del cáncer testicular, antígeno testicular del cáncer N Y -E S O -1; gen 1B del antígeno cáncer/testicular (CTAG1), receptor cannabinoide (como C B 1, CB2), anhidrasa carbónica, quinasa de caseína (CK, como CKI, CKII), caspasa (como caspasa-3, caspasa-7, caspasa-9), peptidasa de cisteína relacionada con la apoptosis caspasa-8 regulador similar a CASP8-FADD, proteína del dominio de reclutamiento de caspasa-15, catepsina G, gen C C R S, quinasa activadora de CDK (CAK), quinasa de punto de control (como CH K1, CHK2), receptor de quimiocina (motivo C -C) (como CCR 2, CCR4, C<c>R5, C<c>R8), receptor de quimiocina (motivo C -X -C ) (como C X C R 1, C XCR 2, C X C R 3 y CXCR4), ligando de quimiocina C C 21, receptor de colecistoquinina CCK2, gonadotropina coriónica, c-Kit (quinasa de proteína tirosina Kit o C D 117), CISH (proteína inducible por citoquinas con dominio SH2), claudina (como 6, 18), grupo de diferenciación (CD) como CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, receptor del ligando CD40, ligando CD40, gen CD40LG, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD 51, CD52, CD55, CD58, CD66e (CEACAM6), gen CD70, CD74, CD79, CD79b, gen CD79B, CD80, CD95, CD99, C D 117 , C D 122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, antígeno CD276; gen de clusterina (CLU), clusterina, c-Met (receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR)), complemento C3, factor de crecimiento del tejido conectivo, subunidad 5 del signalosoma COP9, C S F -1 (receptor del factor estimulante de colonias 1), gen CSF2.; receptor CTLA-4 (proteína 4 del linfocito T citotóxico), proteína del dominio de lectina tipo C 9A (CLEC9A), ciclina D1, ciclina G 1, quinasas dependientes de ciclina (CDK, como CD K1, CD K12, CDK1B, CDK2-9), ciclooxigenasa (como CO X1, COX2), gen C YP2B 1, transferasa de palmitoíl cisteína Porcupine, citocromo P450 11B 2, citocromo P450 17, citocromo P450 17A 1, citocromo P450 2D6, citocromo P450 3A4, reductasa del citocromo P450, señalización por citoquinas-1, señalización por citoquinas-3, deshidrogenasa de isocitrato citoplasmático, desaminasa de citosina, metiltransferasa de ADN de citosina, proteína 4 del linfocito T citotóxico, gen DDR2, helicasa DEAD-box 6 (DDX6), receptor de muerte 5 (DR5, TRAILR2), receptor de muerte 4 (DR4, TRAILR1), ligando de tipo Delta (como 3, 4), desoxirribonucleasa, enzimas desubiquitinantes (DUBs), ligando Dickkopf-1, dihidrofolato reductasa (DHFR), deshidrogenasa de dihidropirimidina, dipeptidil peptidasa IV, receptor de dominio discoidina (DDR, como DDR1), diacilglicerol quinasa zeta (DGKZ), proteína de unión a ADN (como HU-beta), quinasa de proteína dependiente de ADN, girasa de ADN, metiltransferasa de ADN, ADN polimerasa (como alfa), primasa de ADN, dUTP pirofosfatasa, tautomerasa de L-dopacromo, ligasa de ubiquitina E3 (como RNF128, CBL-B), proteína similar a microtúbulos de equinodermo 4, receptor tirosina quinasa EGFR, elastasa, factor de elongación 1 alfa 2, factor de elongación 2, endoglina, endonucleasa, aminopeptidasa del retículo endoplásmico (ERAP, como ER A P1, ERAP2); endoplasmina, Endosialina, Endostatina, endotelina (como ET-A, ET-B), homólogo 2 de potenciador de zeste (EZH2), quinasa de tirosina Ephrin (EPH) (como Epha3, Ephb4), ligando Ephrin B2, factor de crecimiento epidérmico, receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), Epigen, molécula de adhesión celular epitelial (EpCAM), receptor de tirosina quinasa Erb-b2 (v-erbb2 oncogén viral aviar homólogo de leucemia eritroblástica 2), receptor de tirosina quinasa Erb-b3, receptor de tirosina quinasa Erb-b4, E-selectina, deshidrogenasa de estradiol 17 beta, receptor de estrógeno (como alfa, beta), receptor relacionado con el estrógeno, gen del factor de iniciación de traducción eucariota 5A (EIF5A), Exportina 1, quinasa relacionada con señales extracelulares (como 1,2 ), quinasas reguladas por señales extracelulares (<e>R<k>), hidroxilasa de prolil inducida por hipoxia (HIF-PH o EGLN), Factor (como Xa, VIIa), receptor farnesoide x (FXR), ligando Fas, sintetasa de ácidos grasos (FASN), ferritina, ligando FG F-2, ligando FGF-5, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, como FG F1, FGF2, FGF4), fibronectina, quinasa de adhesión focal (FAK, como FAK2), hidrolasa de folato antígeno de membrana prostático específico 1 (FOLH1), receptor de folato (como alfa), folato, transportador de folato 1, quinasa de tirosina FYN, enzima de corte de aminoácidos básicos apareados (FURIN), beta-glucuronidasa, galactosiltransferasa, galectina-3, gangliósido GD2, glucocorticoide, receptor GITR inducido por TNFR relacionado con glucocorticoides, carboxipeptidasa de glutamato II, glutaminasa, glutatión S-transferasa P, quinasa de síntesis de glucógeno (GSK, como 3-beta), glicano 3 (GPC3), hormona liberadora de gonadotropina (GNRH), receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM -CSF), ligando del factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), proteína 2 de unión al receptor del factor de crecimiento (GRB2), Grp78 (proteína regulada por glucosa de 78 kDa), proteína de unión al calcio, chaperona molecular, gen groEL2; heme oxigenasa 1 (HO1), Heme oxigenasa 2 (HO2), proteína de choque térmico (como 27, 70, 90 alfa, beta), gen de proteína de choque térmico, receptor de enterotoxina termoestable, proteína Hedgehog, heparanasa, factor de crecimiento de hepatocitos, proteína asociada a HERV-H LTR 2, hexosa quinasa, receptor de histamina H2, metiltransferasa de histonas (DOT1L), desacetilasa de histonas (HDAC, como 1, 2, 3, 6, 10, 11), histona H1, histona H3, antígeno HLA de clase I (A-2 alfa), antígeno HLA de clase II, antígeno HLA de clase I alfa G (HLA-G), HLA no clásico, proteína Homeobox NANOG, gen HSPB1, antígeno leucocitario humano (HLA), proteína del virus del papiloma humano (como E6, E7), ácido hialurónico, hialuronidasa, factor inducible por hipoxia-1 alfa (HIF1a), gen de la Transcripción Maternalmente Impresa (H19), quinasa de proteínas activada por mitógeno 1 (MAP4K1), quinasa de tirosina-proteína HCK, quinasa I-Kappa-B (IKK, como IKKbe), IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-12, gen IL-12, IL-15, IL-17, gen IL-2, subunidad alfa del receptor de IL-2, IL-2, receptor de IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, inmunoglobulina (como G, G 1, G2, K, M), receptor Fc de inmunoglobulina, receptor Fc gamma de inmunoglobulina (como I, III, IIIA), indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO, como IDO1 y IDO2), inhibidor de indolamina pirrol 2,3-dioxigenasa 1, receptor de insulina, factor de crecimiento similar a insulina (como 1, 2), integrina alfa-4/beta-1, integrina alfa-4/beta-7, integrina alfa-5/beta-1, integrina alfa-V/beta-3, integrina alfa-V/beta-5, integrina alfa-V/beta-6, molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), interferón (como alfa, alfa 2, beta, gamma), proteína inducida por interferón ausente en melanoma 2 (AIM2), receptor de interferón tipo I, ligando de interleucina 1, receptor alfa 2 de interleucina 13, ligando de interleucina 2, quinasa asociada al receptor de interleucina-1 4 (IRAK4), interleucina-2, ligando de interleucina-29, interleucina 35 (IL-35), deshidrogenasa de isocitrato (como IDH1, IDH2), quinasa de Janus (JAK, como JAK1, JAK2), quinasa terminal Jun N, peptidasa relacionada con calicreína 3 (gen KLK3), receptor Ig tipo asesino de células, receptor del dominio insertado de quinasa (KDR), proteína similar a kinesina K IF11, oncogén homólogo viral de sarcoma de rata Kirsten (gen KRAS), receptor de Kisspeptina (KiSS-1), gen KIT, quinasa de tirosina KIT (oncogén viral felino de sarcoma de Hardy-Zuckerman 4), lactoferrina, Lanosterol-14 desmetilasa, receptor relacionado con lipoproteína de baja densidad-1, miembro B subfamilia de receptores similares a inmunoglobulinas leucocitarias (ILT2); receptor miembro 2 de la subfamilia B de receptores similares a inmunoglobulinas leucocitarias (ILT4), hidrolasa de leucotrieno A4, listeriolisina, L-Selectina, receptor de hormona luteinizante, liasa, proteína 3 del gen de activación de linfocitos (LAG-3), antígeno linfocitario 75, receptor de antígeno funcional de linfocitos-3, quinasa de tirosina específica de linfocitos (LCK), linfotactina, quinasa de tirosina Lyn (Lck/Yes novel), desmetilasas de lisina (como KDM1,<k>D<m>2, KDM4, KDM5, K<d>M6, A/B/C/D), receptor de lisofosfatidato-1, familia de proteínas de membrana asociada a lisosomas (gen LAMP), homólogo 2 de lisil oxidasa, proteína lisil oxidasa (LOX), 5-lipooxigenasa (5-LOX), quinasa 1 progenitora hematopoyética (HPK1), receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (gen MET), ligando del factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF), factor inhibidor de migración de macrófagos, gen M AGEC1, gen MAGEC2, proteína mayor del vault, quinasa activada por MAPK (como MK2), receptor Mas relacionado con proteínas acopladas a G, metaloproteasa de matriz (MMP, como MMP2, MMP9), proteína de diferenciación Mcl-1, proteína Mdm2 que se une a p53, proteína Mdm4, Melan-A (MART-1), antígeno de melanoma, proteína de melanocitos Pmel 17, ligando de hormona estimulante de melanocitos, gen de antígeno familiar melanoma A3 (MAGEA3), antígeno asociado al melanoma (como 1,2 , 3, 6), amina oxidasa de cobre de membrana, mesotelina, tirosina quinasa MET, receptor metabotrópico de glutamato 1, metalorreductasa STEA P1 (antígeno epitelial prostético de seis transmembranas 1), metastina, metionina aminopeptidasa-2, metiltransferasa, tiolasa mitocondrial 3-cetoacil-CoA, quinasa activada por mitógenos (MAPK), quinasa activada por mitógenos (MEK, como MEK1, MEK2), mTOR (objetivo mecánico de la rapamicina (quinasa serina/treonina)); complejo mTOR (como 1, 2), mucina (como 1, 5A, 16), homólogo mut T (MTH, como MTH1), proteína del protooncogén Myc, gen de leucemia mieloide de células 1 (MCL1), proteína sustrato MARCKS (sustrato rico en alanina miristoilada de proteína quinasa C), NAD ADP ribosiltransferasa, receptor de péptido natriurético C, molécula de adhesión celular neural 1, receptor Neurokinina 1 (NK1), receptor de neuroquininas, Neuropilina 2, proteína activadora de NF-kappa B, quinasa relacionada con NIMA 9 (NEK9), óxido nítrico sintasa, receptor de células NK, receptor NK3, receptor NK activador N<k>G2 (A, B), moduladores de NLRP3 (proteína de dominio NACHT LRR PYD 3), transportador de noradrenalina, Notch (como receptor Notch-2, receptor Notch-3, receptor Notch-4), factor nuclear relacionado con eritroide 2 (Nrf2), factor nuclear (NF) kappa B, Nucleolina, Nucleofosmina, nucleofosmina-quinasa de linfoma anaplésico (NPM-ALK), deshidrogenasa 2-oxoglutarato, sintetasa de oligoadenilato 2,5, O-metilguanina ADN metiltransferasa, receptor opioide (como delta), ornitina descarboxilasa, fosforibosiltransferasa de orotato, receptor huérfano de la hormona nuclear NR4A1, osteocalcina, factor de diferenciación osteocléstica, osteopontina, receptor OX-40 (miembro 4 de la superfamilia de receptores de factor de necrosis tumoral TN FRSF4 o CD134), proteína P3, quinasa p38, MAP quinasa p38, proteína supresora de tumores p53, ligando de hormona paratiroidea, receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PpAR, como alfa, delta, gamma), P-glicoproteína (como 1), fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), fosfoinosítido-3 quinasa (PI3K como alfa, delta, gamma), quinasa fosforilasa (PK), gen PKN3, factor de crecimiento placentario, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, como alfa, beta), transportador de resistencia pleiotrópica a medicamentos, Plexina B1, gen PLK1, quinasa similar a Polo (PLK), quinasa similar a Polo 1, poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP, como PARP1, PARP2, PARP3, PARP7, y mono-PARPs), gen de antígeno preferentemente expresado en melanoma (PRAME), proteína de unión a prenilo (PrPB); probable factor de transcripción PML, Receptor de progesterona, Muerte celular programada 1 (PD-1), Inhibidor de la ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1), Gen de prosaposina (PSAP), Receptor prostanoide (EP4), Sintasa de prostaglandina E2, Antígeno específico de próstata, Fosfatasa écida prostética, Proteasoma, Proteína E7, Proteína farnesiltransferasa, Quinasa proteica (PK, como A, B, C), Quinasa de tirosina proteica, Fosfatasa de tirosina proteica beta, Quinasa serina/treonina protooncogénica proteica (PIM, como PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-selectina, Purina nucleósido fosforilasa, Receptor purinérgico P2X canal iónico activado por ligando 7 (P2X7), Deshidrogenasa de piruvato (PDH), Quinasa de deshidrogenasa de piruvato, Quinasa de piruvato (PYK), 5-Alpha-reductasa, Quinasa proteica Raf (como 1, B), Gen RAF1, Gen Ras, GTPasa Ras, Gen RET, Receptor de tirosina quinasa Ret, Proteína asociada a retinoblastoma, Receptor de écido retinoico (como gamma), Receptor de retinoides X, GTPasa Rheb (Ras homólogo enriquecido en cerebro), Quinasa asociada a proteína Rho (Ras homólogo) 2, Ribonucleasa, Ribonucleótido reductasa (como subunidad M2), Quinasa de proteína ribosomal S6, ARN polimerasa (como I, II), Quinasa de tirosina Ron (Recepteur d'Origine Nantais), Gen ROS1 (protooncogén R O S1, receptor tirosina quinasa), Quinasa de tirosina Ros1, Factor de transcripción relacionado con Runt 3, Gamma-secretasa; proteína de unión al calcio S100 A9, ATPasa de calcio del sarcoplasma endoplésmico, Activador derivado de mitocondrias de las caspasas (SMAC) proteína, Proteína secreta relacionada con frizzled-2, Fosfolipasa A2 secretada, Semaforina-4D, Proteasa de serina, Quinasa serina/treonina (STK), Quinasa serina/treonina-proteica (TBK, como TBK1), Transducción de señales y transcripción (STAT, como STA T-1, STAT-3, STAT-5), Molécula de activación linfocítica de señalización (SLAM) miembro de la familia 7, Antígeno epitelial de seis transmembranas de la próstata (STEAP) gen, Ligando de citoquina SL, Receptor smoothened (SMO), Cotransportador de yoduro de sodio, Cotransportador de fosfato de sodio 2B, Receptor de somatostatina (como 1, 2, 3, 4, 5), Proteína hedgehog Sonic, Hijo de sevenless (SOS), Factor de transcripción 1 de proteína específica (Sp1), Sintasa de esfingomielina, Quinasa de esfingosina (como 1,2 ), Receptor de esfingosina-1-fosfato-1, Quinasa de tirosina de bazo (SYK), Gen SRC, Quinasa de tirosina Src, Stabilin-1 (STAB 1), Gen STAT3, Esterasa de sulfato de esteroides, Receptor de estimulador de genes de interferón (STING), Proteína estimuladora de genes de interferón, Ligando de factor derivado de células estromales 1, SUMO (modificador pequeño relacionado con ubiquitina), Superóxido dismutasa, Moduladores de supresores de señales de citoquinas (SOCS), Proteína Survivin, Sinapsina 3, Sindecán-1, Sinucleína alfa, Glucoproteína de superficie de células T CD28, Quinasa vinculada a tanque (TBK), Factor asociado a la proteína vinculada a la caja TATA subunidad B de ARN polimerasa I (gen TAF1B), Glucoproteína CD3 de células T cadena zeta, Antígeno de diferenciación de células T CD6; inmunoglobulina y dominio mucínico de células T que contienen-3 (TIM-3), Glucoproteína de superficie de células T CD8, Quinasa de tirosina Tec, Receptor de quinasa de tirosina Tek, Telomerasa, Transcriptasa reversa de telomerasa (gen TERT), Tenascina, Exonucleasa de reparación de tres primas 1 (TREX1), Exonucleasa de reparación de tres primas 2 (TREX2), Receptor de trombopoyetina, Quinasas de timidina, Fosforilasa de timidina, Sintetasa de timidilato, Timosina (como alfa 1), Receptor de hormona tiroidea, Receptor de hormona estimulante de tiroides, Factor tisular, Ligando relacionado con TNF que induce apoptosis, Proteína asociada al dominio de muerte TN FR1, Receptor de ligando relacionado con TNF que induce apoptosis (TRAIL), Gen T N F S F 11, Gen TNFSF9, Receptor tipo Toll (TLR como 1-13), Topoisomerasa (como I, II, III), Factor de transcripción, Transferasa, Transferrina (TF), Factor de crecimiento transformante alfa (TGFa), Factor de crecimiento transformante beta (TGFB) e isoformas de los mismos, Ligando de TG F beta 2, Quinasa de receptor de TGF-p, Transglutaminasa, Proteína asociada a translocación, Glucoproteína transmembrana NMB, Transductor de señal de calcio Trop-2, Glucoproteína trofoblástica (TPBG) gen, Glucoproteína trofoblástica, Receptor de quinasa de tropomiosina (Trk) (como TrkA, TrkB, TrkC), Tryptófano 2,3-dioxigenasa (TDO), Hidroxilasa de triptófano 5, Tubulina, Factor de necrosis tumoral (TNF, como alfa, beta), Receptor de TNF 13C, Locus de progresión tumoral 2 (TPL2), Proteína tumoral 53 (gen TP53), Candidato de supresor de tumor 2 (gen TUSC2), Neoantígenos tumorales específicos, Tirosinasa, Hidroxilasa de tirosina, Quinasa de tirosina (TK), Receptor de quinasa de tirosina, Receptor de quinasa de tirosina con dominios similares a inmunoglobulina y E G F (TIE), Inhibidor de tirosina proteína quinasa ABL1, Ubiquitina; hidrolasa carboxílica de ubiquitina isoenzima L5, Tioesterasa de ubiquitina-14, Enzima conjugante de ubiquitina E2I (UBE2I, UBC9), Proteasa procesadora específica de ubiquitina 7 (USP7), Ureasa, Activador de plasminógeno uroquinasa, Uteroglobina, Vanilloide V R 1, Proteína de adhesión celular vascular 1, Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), Supresor de activación de células T de inmunoglobulina de dominio V (VISTA), Receptor V E G F -1, Receptor VEG F-2, Receptor VEG F-3, VEGF-A, VEG F-B , Vimentina, Receptor de vitamina D3, Proto-oncogén tirosina-proteína quinasa, Mer (moduladores del receptor de quinasa de tirosina Mer), YAP (moduladores de proteínas asociadas a Yes), Quinasa de proteínas W ee-1, Helicasa similar a RecQ del síndrome de Werner (WRN), Antígeno del tumor de Wilms 1, Proteína del tumor de Wilms, Regulador de transcripción de dominio WW que contiene proteína 1 (TAZ), Inhibidor X de la proteína de apoptosis ligada al cromosoma X, Factor de transcripción de proteína con dedo de zinc o cualquier combinación de los mismos.
Mecanismos de acción ilustrativos
[0249] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser categorizados por su mecanismo de acción en, por ejemplo, los siguientes grupos:
antimetabolitos/anticancerígenos, como los análogos de pirimidina floxuridina, capecitabina, citarabina, CPX -351 (citarabina liposomal, daunorrubicina) y TA S-118 ;
antagonistas del adrenoceptor Alfa 1/del adrenoceptor Alfa 2, como el hidrocloruro de fenoxibenzamina (inyectable, feocromocitoma);
antagonistas de los receptores de andrógenos, como la nilutamida;
anticuerpos anti-cadherina, como el HKT-288;
anticuerpos anti-repetición rica en leucina que contiene 15 (LRRC15), como ABBV-085. A R G X -110 ; bloqueantes de los receptores de angiotensina, donantes de óxido nítrico;
oligonucleótidos antisentido, como AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100 (prexigebersen), IONIS-STAT3-2.5Rx;
anticuerpos anti-angiopoietina (ANG)-2, como MEDI3617, y LY3127804;
anticuerpos anti-ANG-1/ANG-2, como el AMG-780;
anticuerpos anti-CSFIR, como emactuzumab, LY3022855, AMG-820, FPA-008 (cabiralizumab); anticuerpos antiendoglina, como T R C 105 (carotuximab);
anticuerpos anti-ERBB, como CDX-3379, HLX-02, seribantumab;
anticuerpos anti-HER2, como HERCEPTIN® (trastuzumab), trastuzumab biosimimar, margetuximab, MEDI4276, BAT-8001, Pertuzumab (Perjeta), RG6264, ZW25 (un anticuerpo biespecífico dirigido al HER2 y dirigido a los dominios extracelulares 2 y 4; Cancer Discov. 2019 Jan;9(1):8; PMID: 30504239); anticuerpos anti-HLA-DR, como el IMMU-114;
anticuerpos anti-IL-3, como JNJ-56022473;
anti-TNF receptor superfamily member 18 (TNFRSF18, GITR; NCBI Gene ID: 8784), como MK-4166, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323; y los descritos, por ejemplo, en Intl. Pub. de Patente N.° WO 2017/096179, documento WO 2017/096276, documento W<o>2017/096189; y WO 2018/089628;
anticuerpos anti-EphA3, como KB-004;
anticuerpos anti-CD37, como otlertuzumab (TRU-016);
anticuerpos anti-FGFR-3, como LY3076226, B-701;
anticuerpos anti-FGFR-2, como GAL-F2;
anticuerpos anti-C5, como ALXN-1210;
anticuerpos anti-EpCAM, como el VB4-845;
anticuerpos anti-CEA, como el RG-7813;
CD66C), como BAY-1834942, NEO-201 (CEACAM 5/6);
anticuerpos anti-GD2, como el APN-301;
anticuerpos anti-interleucina-17 (IL-17), como el CJM-112;
anticuerpos anti-interleucina-1 beta, como canakinumab (ACZ885), VPM087;
anticuerpos anti-anhidrasa carbónica 9 (CA9, CAIX), como TX-250;
anticuerpos anti-CD38, como isatuximab, MOR-202, TAK-079;
anti-CD38-attenukina, como TAK573;
anticuerpos anti-Mucina 1 (MUC1), como gatipotuzumab, Mab-AR-20.5;
anticuerpos anti-CD33, como IMGN-779;
anticuerpos anti-KMA, como MDX-1097;
anticuerpos anti-CD55, como PAT-SC1;
anticuerpos anti-c-Met, como ABBV-399;
anticuerpos anti-PSMA, como el ATL-101;
anticuerpos anti-CD100, como el VX-15;
anticuerpos anti-EPHA3, como el fibatuzumab;
anticuerpos anti-APRIL, como el BION-1301;
anticuerpos antiproteína de activación de fibroblastos (PAF)/IL-2R, como el RG7461; anticuerpos antiproteína de activación de fibroblastos (FAP)/TRAIL-R2, como el RG7386; anticuerpos anti-fucosil-GM1, como el BMS-986012;
anticuerpos anti-IL-8 (Interleucina-8), como HuMax-Inflam;
inhibidores de la miostatina, como el landogrozumab;
anticuerpos anti-ligando proteico tipo Delta 3 (DDL3), como rovalpituzumab tesirina;
anticuerpos anti-DLL4 (delta like ligand 4), como el demcizumab;
anticuerpos anti-clusterina, como el AB-16B5;
anticuerpos anti-Efrina-A4 (EFNA4), como PF-06647263;
anticuerpos anti-RANKL, como el denosumab;
anticuerpos anti-mesotelina, como BMS-986148, Anti-MSLN-MMAE;
anticuerpos contra el cotransportador 2B de fosfato sódico (NaP2B), como lifastuzumab anticuerpos anti-TGFb, como el SAR439459;
anticuerpos anti-factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), como A B B V -151, LY3022859, NIS793, XOMA 089;
análogos de las purinas, antagonistas del folato (como el pralatrexato), cladribina, pentostatina, fludarabina e inhibidores relacionados;
agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales, como alcaloides de vinca (vinblastina, vincristina) y disruptores de microtúbulos como taxanos (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotilonas, vinorelbina (NAVELBINE®) y epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido);
Agentes que dañan el ADN, como actinomicina, amsacrina, busulfán, carboplatino, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida (CYTOXAN®), dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, DEBDOX, epirubicina, iphosphamida, melfalán, mercloretamina, mitomicina C, mitoxantrona, nitrosourea, procarbazina, taxol, Taxotere, tenipósido, etopósido y trietilenotiofosforamida;
Agentes hipometilantes del ADN, como guadecitabina (SGI-110), ASTX727;
antibióticos como dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina);
enzimas como la L-asparaginasa, que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva de ella a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina;
Oligonucleótidos ADNi dirigidos contra Bcl-2, como PNT2258; agentes que activan o reactivan el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) latente, como panobinostat y romidepsina;
estimuladores de asparaginasa, como crisantaspasa (Erwinase®) y G R A SPA (ERY-001, ERY-ASP), calaspargasa pegol, pegaspargasa;
inhibidores pan-Trk, ROS1 y ALK, como entrectinib, TPX-0005;
Inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), como alectinib, ceritinib, alecensa (RG7853), ALUNBRIG® (brigatinib);
agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos, como la mostaza nitrogenada ciclofosfamida y análogos(por ejemplo,melfalán, clorambucil, hexametilmelamina, tiotepa), alquil nitrosoureas(por ejemplo,carmustina) y análogos, estreptozocina y triazenos(por ejemplo,dacarbazina);
Antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos, como los análogos del ácido fólico (metotrexato); complejos de coordinación de platino(por ejemplo,cisplatino, oxiloplatinim y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano y aminoglutetimida;
hormonas, análogos hormonales(por ejemplo,estrógenos, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida y nilutamida) e inhibidores de la aromatasa(por ejemplo,letrozol y anastrozol);
antiagregantes plaquetarios; anticoagulantes como la heparina, las sales sintéticas de heparina y otros inhibidores de la trombina;
Agentes fibrinolíticos como el activador tisular del plasminógeno, la estreptoquinasa, la uroquinasa, la aspirina, el dipiridamol, la ticlopidina y el clopidogrel;
agentes antimigratorios; agentes antisecretores(por ejemplo,breveldina);
inmunosupresores, como tacrolimus, sirolimus, azatioprina y micofenolato;
inhibidores del factor de crecimiento, e inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular; inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, como el FPA14;
Estimuladores de la proteína quinasa activada por AMP, como el clorhidrato de metformina;
Inhibidores de la ADP ribosil ciclasa-1, como el daratumumab (DARZALEX®);
Estimuladores de la proteína-15 del dominio de reclutamiento de la caspasa, como la mifamurtida (liposomal);
Antagonistas de las quimiocinas C C R S, como MK-7690 (vicriviroc);
Inhibidores de la proteína quinasa CD C7, como TAK-931;
Inhibidores de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol, como el ODM-209;
Inhibidores de la dihidropirimidina deshidrogenasa/rotato fosforribosiltransferasa, como Cefesone (tegafur gimeracil oteracil potásico);
Inhibidores de la ADN polimerasa/ribonucleótido reductasa, como la clofarabina;
Oligonucleótidos de interferencia de ADN, como PNT2258, AZD-9150;
Moduladores de los receptores de estrógenos, como el bazedoxifeno;
Agonistas de los receptores de estrógenos/Antagonistas de los receptores de progesterona, como TRI-C YCLEN LO (noretindrona etinilestradiol);
Moduladores del antígeno HLA clase I A-2 alfa, como FH-M CVA2TCR;
Moduladores del antígeno HLA de clase I A-2 alfa/MART-1 del antígeno del melanoma, como PBMC con ingeniería T C R MART-1 F5;
Factores estimulantes de colonias de granulocitos humanos, como PF-06881894;
Agonistas de los receptores de la GNRH, como acetato de leuprorelina, acetato de leuprorelina de liberación sostenida depot (ATRIGEL), pamoato de triptorelina, acetato de goserelina;
Antagonistas de los receptores de la GNRH, como elagolix, relugolix, degarelix;
Moduladores de la endoplasmina, como el anlotinib;
Inhibidores de la ATPasa H+ K+, como omeprazol, esomeprazol;
Moduladores de ICAM-1/CD55, como el cavatak (V-937);
Moduladores de IL-15/ IL-12, como SAR441000;
Inhibidores de la interleucina 23A, como el guselkumab;
Inhibidores de la histona desmetilasa 1 específicos de lisina, como el CC-90011;
IL-12 Mrna, como M EDI1191;
Moduladores de RIG-I, como el RGT-100;
Moduladores NOD2, como SB-9200 e IR-103.
Agonistas de los receptores de progesterona, como el levonorgestrel;
Moduladores proteicos del cereblón, como CC-92480, CC-90009;
Moduladores de la proteína cereblón/Inhibidores de la proteína de unión al ADN Ikaros/Inhibidores de la proteína de unión a dedos de zinc Aiolos, como la iberdomida;
Moduladores del receptor X retinoide, como alitretinoína, bexaroteno (formulación oral);
Inhibidores de la quinasa RIP-1, como GSK-3145095;
degradadores selectivos del receptor estrogénico, como el AZD9833;
Inhibidores de SUMO, como TAK-981;
Agonistas del receptor de la trombopoyetina, como eltrombopag;
Agonistas de los receptores de la hormona tiroidea, como la levotiroxina sódica;
Agonistas del TNF, como el tasonermin;
Inhibidores del sustrato 1 de la tirosina fosfatasa, como el CC-95251;
Inhibidores de HER2, como neratinib, tucatinib (ONT-380);
Inhibidores del EGFR/ErbB2/Ephb4, como el tesevatinib;
Inhibidores de EGFR/H ER2, como TAK-788;
Inhibidores de los receptores tirosina quinasa de la familia EGFR, como el DZD-9008.
Inhibidores del EGFR/ErbB-2, como el varlitinib;
Inhibidores selectivos del EG FR mutante, como PF-06747775, EGF816 (nazartinib), ASP8273, A CEA -0010, BI-1482694;
inhibidores de epha2, como MM-310;
inhibidores de la proteína polycomb (EED), como MAK683;
Inhibidor de la DHFR/Modulador del transportador de folato 1/Antagonista del receptor de folato, como el pralatrexato;
Inhibidores de la DHFR/GAR transformilasa/timidilato sintasa/transferasa, como el pemetrexed disódico;
inhibidores de la p38 MAP quinasa, como el ralimetinib;
Inhibidores de la PRMT, como MS203, PF-06939999, GSK3368715, GSK3326595;
Inhibidores de la esfingosina quinasa 2 (SK2), como el opaganib;
Estimuladores del factor 2 relacionado con el eritroide nuclear, como la omaveloxolona (RTA-408); Inhibidores de la quinasa receptora de tropomiosina (TRK), como LOXO-195, ONO-7579;
Inhibidores de la mucina 1, como el GO-203-2C;
Inhibidores de la proteína MARCKS, como BIO-11006;
Antagonistas del folato, como la arfolitixorina;
Inhibidores de la galectina-3, como GR-MD-02;
Inhibidores de P68 fosforilado, como RX-5902;
Moduladores CD95/TNF, como el ofranergene obadenovec;
inhibidores de la quinasa pan-PIM, como el INCB-053914;
Estimuladores del gen IL-12, como EGEN-001, telseplásmido tavokinógeno;
Inhibidores de la proteína de choque térmico HSP90, como T A S -116 , PEN-866;
Antagonistas del VEG F/H G F, como MP-0250;
Inhibidores del ligando VEG F, como el biosimilar bevacizumab;
Antagonistas del receptor VEGF/inhibidores del ligando VEG F, como ramucirumab;
Antagonistas de los receptores V E G F -1/V E G F -2 /V E G F -3 ; como el fruquintinib;
Moduladores de los receptores V E G F -1/V E G F -2 , como la vacuna peptídica de epítopo restringido HLA-A2402/HLA-A0201;
Inhibidor del ligando del factor de crecimiento placentario/Inhibidor del ligando VEG F-A , como el aflibercept;
Inhibidores de la tirosina quinasa SYK / tirosina quinasa JAK, como ASN-002;
Inhibidores del receptor de la tirosina quinasa Trk, como el sulfato de larotrectinib;
Inhibidores de la quinasa JAK3/JAK1/TBK1, como el C S -12912 ;
Antagonista de IL-24, como AD-IL24;
Moduladores NLRP3 (proteína 3 del dominio NACHT LRRPYD), como el BMS-986299;
Agonistas RIG-I, como el RGT-100;
Estimuladores de la aerolisina, como la topsalisina;
Inhibidores de la P-Glicoproteína 1, como el HM-30181A;
Antagonistas del C S F -1, como ARRY-382, BLZ-945;
Inhibidores de CCR8, como 1-309, SB-649701, H G -1013, RAP-310;
anticuerpos antimesotelina, como el SEL-403;
Estimuladores de la timidina quinasa, como el aglatimagene besadenovec;
Inhibidores de la polo-like quinasa 1, como PCM-075, onvansertib;
Inhibidores de la NAE, como pevonedistat (MLN-4924), TAS-4464;
Moduladores de la vía pleiotrópica, como la avadomida (CC-122);
Inhibidor de la proteína-1 de unión a la proteína amiloideS/Moduladores de la ubiquitina ligasa, como el pevonedistat;
Inhibidores de FoxM1, como el tiostreptón;
Inhibidores de UBA1, como TAK-243;
Inhibidores de la tirosina quinasa Src, como VAL-201;
Inhibidores de VDAC/HK, como el VDA-1102;
Inhibidores de Elf4a, como rohinitib, eFT226;
Estimuladores del gen TP53, como ad-p53;
Agonistas de los receptores del ácido retinoico, como la tretinoína;
Inhibidores del receptor alfa del ácido retinoico (RARa), como SY-1425;
Inhibidores de la SIRT3, como el YC8-02;
Inhibidores del ligando del factor 1 derivado de las células estromales, como el pegol olaptesed (NOX-A12);
Moduladores del receptor de IL-4, como MDNA-55;
Estimuladores de la arginasa-I, como la pegzilarginasa;
Inhibidores de la topoisomerasa I, como clorhidrato de irinotecán, Onivyde;
Inhibidores de la topoisomerasa I inhibidores del factor-1 alfa inducible por hipoxia, como el PEG-SN38 (firtecan pegol);
Inhibidores del factor-1 alfa inducible por hipoxia, como PT-2977, PT-2385;
Agonistas de CD122 (receptor de IL-2), como la proleucina (aldesleucina, IL-2); IL-2 pegilada (p. ej., NKTR-214); variantes modificadas de<i>L-2 (p. ej., T<h>OR-707);
Agonista TLR7/TLR8, como NKTR-262;
Agonistas de TLR7, como DS-0509, GS-9620, LHC-165, TMX-101 (imiquimod);
estimuladores de la proteína supresora de tumores p53, como la kevetrina;
Inhibidores de la proteína de unión a p53 Mdm4/Mdm2, como ALRN-6924;
Inhibidores de la proteína del huso kinesina (KSP), como el filanesib (ARRY-520);
Inhibidores de la proteína de fusión CD80-fc, como el FPT-155;
Menin e inhibidores de la leucemia de linaje mixto (MLL) como KO-539;
Agonistas del receptor X hepático, como el RGX-104;
Agonistas de la IL-10, como Pegilodecakin (AM-0010);
Inhibidores del VEGFR/PDGFR, como el vorolanib;
Inhibidores de IRAK4, como CA-4948;
anticuerpos anti-TLR-2, como OPN-305;
Moduladores de la calmodulina, como el CBP-501;
Antagonistas de los receptores de glucocorticoides, como el relacorilant (CORT-125134);
Inhibidores de la proteína activadora de caspasas derivada de la mitocondria (SMAC), como BI-891065; Moduladores de la lactoferrina, como el LTX-315;
KIT proto-oncogén, inhibidores del receptor tirosina quinasa (KIT), como PLX-9486;
Receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRA)/protooncogén KIT, antagonistas/inhibidores específicos de la mutante tirosina quinasa (KIT) como BLU-285, DCC-2618; Inhibidores de la exportina 1, como eltanexor;
Inhibidores del gen CHST15, como el STNM-01;
Antagonista del receptor de somatostatina, como el O PS-201;
Estimuladores del gen CEBPA, como el MTL-501;
Moduladores del gen DKK3, como el MTG-201;
Inhibidores de quimiocinas (CX C R 1/C X C R 2), como el SX-682;
inhibidores de p70s6k, como MSC2363318A;
Inhibidores de la metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2), como M8891, APL-1202;
inhibidores de la arginina N-metiltransferasa 5, como GSK-3326595;
Moduladores de CD 71, como CX-2029 (ABBV-2029);
Inhibidores de la ATM (ataxia telangiectasia), como AZD0156, AZD1390;
Inhibidores de CH K1, como GDC-0575, LY2606368 (prexasertib), SRA737, RG7741 (CHK1/2);
Antagonistas de CXCR4, como BL-8040, LY2510924, burixafor (TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO, Plerixafor;
Inhibidores de EXH2, como GSK2816126;
Inhibidores de KDM1, como O RY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552;
Antagonistas de CXCR 2, como AZD-5069;
Anticuerpos contra el GM -CSF, como el lenzilumab;
Inhibidores de la proteína quinasa dependiente del ADN, como MSC2490484A (nedisertib), VX-984, AsiDNA (DT-01); inhibidores de la proteína quinasa C (PKC), como LXS-196, sotrastaurina;
Reductores selectivos de los receptores de estrógenos (SERD), como fulvestrant (Faslodex®), RG6046, RG6047, R G 6171, elacestrant (RAD-1901), SAR439859 y AZD9496;
Antagonistas covalentes selectivos de los receptores de estrógenos (SERCA), como el H3B-6545; modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), como GTX-024, darolutamida; antagonistas de la quinasa del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), como galunisertib, LY3200882; inhibidores del TGF-beta descritos en el documento WO 2019/103203;
Inhibidores del receptor 1 del TG F beta, como PF-06952229;
Anticuerpos biespecíficos, como ABT-165 (DLL4/VEGF), MM-141 (IGF-1/ErbB3), M M -111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/cMET), AM G-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) vancizumab (angiopoyetinas/VEGF), PF-06671008 (Cadherinas/CD3), AFM -13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), flotetuzumab (CD123/CD3), REGN -1979 (CD20/CD3), M CLA -117 (CD 3/CLEC12A), M CLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/heme), AMG-757 (DLL3-CD3), M GD-013 (PD-1/LAG-3), F S -118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA-4), KN-046 (PD-1/CTLA-4), MEDI-5752 (CTLA-4/PD-1), RO -7121661 (PD-1/TIM-3), Xm Ab-20717 (PD-1/CTLA-4), AK-104 (CTLA-4/PD-1), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), MGD-009 (CD3B7H3), AG EN 1223, IMCgp100 (CD3/gp100), A G EN -1423, A TO R -1015 (CTLA-4/OX40), LY-3415244 (TIM-3/PDL1), INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1), faricimab (VEGF-A/ANG-2), FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP), XmAb-13676 (CD3/CD20), TAK-252 (PD-1/OX40L), TG-1801 (CD19/CD47), XmAb-18087 (SSTR2/CD3), catumaxomab (CD3/EpCAM), SAR-156597 (IL4/IL13), EMB-01 (EGFR/cMET), REGN-4018 (MUC16/CD3), REGN -1979 (CD20/CD3), RG-7828 (CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA), navicixizumab (DLL4/VEGF), G RB-1302 (CD3/Erbb2), vanucizumab (VEGF-A/ANG-2), G R B-1342 (CD38/CD3), GEM -333 (CD3/CD33), IMM-0306 (CD47/CD20), RG6076, MEDI5752 (PD-1/CTLA-4), LY3164530 (MET/EGFR); Inhibidores de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (KGDH), como el CPI-613;
Inhibidores de XP O 1, como selinexor (KPT-330);
Inhibidores de la isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), como el enasidenib (AG-221);
Inhibidores de IDH1 como AG-120, y AG-881 (IDH1 e IDH2), IDH-305, BAY-1436032;
Inhibidores del gen IDH1, como el ivosidenib;
moduladores del receptor de la interleucina 3 (IL-3R), como el SL-401;
Estimuladores de la arginina deiminasa, como la pegargiminasa (ADI-PEG-20);
inhibidores de la claudina-18, como el claudiximab;
inhibidores de la p-catenina, como el CW P-291;
inhibidores del receptor de quimioquinas 2 (CCR), como PF-04136309, CCX-872, BM S-813160 (CC R 2/CC R S)
inhibidores de la timidilato sintasa, como el ONX-0801;
Inhibidores de ALK/RO S1, como lorlatinib;
inhibidores de la tanquinasa, como el G007-LK;
Inhibidores de la proteína de unión a p53 Mdm2, como CMG-097, HDM-201; inhibidores de c-PIM, como PIM447;
inhibidores de la esfingosina quinasa-2 (SK2), como Yeliva® (ABC294640);
Inhibidores de la ADN polimerasa, como la sapacitabina;
Inhibidores del ciclo celular/microtúbulos, como el mesilato de eribulina;
Inhibidores de c-MET, como AMG-337, savolitinib, tivantinib (ARQ-197), capmatinib y tepotinib, ABT-700, A G 213, AMG-208, JNJ-38877618 (OMO-1), merestinib, HQP-8361;
Inhibidores de c-Met/VEGFR, como BMS-817378, T A S -115 ;
inhibidores de c-Met/RON, como BMS-777607;
Inhibidores de BCR/ABL, como rebastinib, asciminib, ponatinib (ICLUSIG®);
Inhibidores de MNK1/MNK2, como el eFT-508;
Inhibidores de la proteína quinasa citocromo P450 11B2/Citocromo P450 17/AKT, como el LAE-201; Estimuladores del citocromo P450 3A4, como el mitotano;
inhibidores de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD1), como el CC-90011;
Inhibidores de C S F1R /K IT y FLT3, como pexidartinib (PLX3397);
Inhibidor de la tirosina quinasa F1t3 / tirosina quinasa Kit y antagonistas del receptor PDGF, como el dihidrocloruro de quizartinib;
inhibidores de la quinasa, como el vandetanib;
Antagonistas de la selectina E, como el GM I-1271;
inductores de la diferenciación, como la tretinoína;
Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como osimertinib (AZD-9291), cetuximab;
inhibidores de la topoisomerasa, como Adriamicina, doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, DaunoXome, Caelyx, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán, mitoxantrona pixantrona, sobuzoxano, topotecán, irinotecán, MM-398 (irinotecán liposomal), vosaroxina y GPX-150, aldoxorrubicina, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010), irofulven (MGI-114); corticosteroides, como cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona;
inhibidores de la quinasa de transducción de señales del factor de crecimiento;
análogos de nucleósidos, como el DFP-10917;
Inhibidores de Axl, como BGB-324 (bemcentinib), S L C -0211;
Inhibidores de Axl/Flt3, como el gilteritinib;
Inhibidores de las proteínas de bromodominio y motivo extraterminal (BET), incluidos ABBV-744, BRD2 (NCBI Gene ID: 6046), BRD3 (NCBI Gene ID: 8019), BRD4 (NCBI Gene ID: 23476), y la proteína bromodominio específica de los testículos (BRDT; NCBI Gene ID: 676), como<i>N<c>B-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762 (molibresib), NHWD-870, ODM-207, G SK-2820151, G S K -1210151A , ZBC246, ZBC260, ZEN3694, F T -1101, RG-6146, CC-90010, CC-95775, mivebresib, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, GS-5829; Inhibidores de PARP, como olaparib (MK7339), rucaparib, veliparib, talazoparib, ABT-767, BGB-290, fluzolepali (SHR-3162), niraparib (JNJ-64091742), clorhidrato de bendamustina,
Inhibidores de PARP/Tankirasa como 2 X -121 (e-7499);
IMP-4297, SC-10914, IDX-1197, HWH-340, CK-102, simmiparib;
Inhibidores del proteasoma, como ixazomib (NINLARO®), carfilzomib (Kyprolis®), marizomib, bortezomib;
Inhibidores de la glutaminasa, como CB-839 (telaglenastat), bis-2-(5-fenilacetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil sulfuro (BPTES);
Inhibidores del complejo I mitocondrial, como metformina, fenformina;
Vacunas, como la vacuna peptídica TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, nelipepimut-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, O S E -2101, galinpepimut-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131, vacuna de subunidad peptídica (leucemia linfoblástica aguda, Hospital Infantil Universitario de Tubinga).s Hospital Tubinga); vacunas de vectores bacterianos, como C R S -207/GVAX, axalimogene filolisbac (AD XS11-001); vacunas de vectores adenovíricos, como nadofaragene firadenovec; vacuna autóloga Gp96; vacunas de células dendríticas, como CVactm, tapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, rocapuldencel-T (AGS-003), DCVAC, CVactm, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, A D X S31-142, vacuna autóloga de células dendríticas (melanoma maligno metastásico, intradérmica/intravenosa, Universitatsklinikum Erlangen); vacunas oncolíticas, tales como, talimogene laherparepvec, pexastimogene devacirepvec, G L-O N C1, MG1-MA3, parvovirus H-1, ProstAtak, enadenotucirev, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); vacunas terapéuticas, como CVAC-301, CMP-001, CreaVax-BC, PF-06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax™; vacunas de células tumorales, como Vigil® (IND-14205), vacuna Oncoquest-L; vacuna de poliovirus vivo atenuado, recombinante, serotipo 1, como PVS-RIPO; Adagloxad simolenin; MEDI-0457; DPV-001 una vacuna contra el cáncer derivada de tumor y enriquecida en autofagosomas; vacunas de ARN, como CV-9209, LV-305; vacunas de ADN, como MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; vacuna Ankara de virus vaccinia modificado que expresa p53, como MVA-p53; DPX-Survivac; BriaVax™; GI-6301; GI-6207; GI-4000; 10-103; vacunas peptídicas neoantígenas, como A G EN -2017, GEN-010, NeoVax, R G -6180, GEN-009, PGV-001 (agonista TLR-3), GRANITE-001, N EO -PV-01; vacunas peptídicas dirigidas a proteínas de choque térmico, como PhosphoSynVax™; Vitespen (HSPPC-96-C), Vacuna NANT contra el cáncer colorrectal que contiene aldoxorrubicina, vacuna de células tumorales autólogas CpG-B sistémico IFN-alfa (cáncer), IO-120 IO-103 (vacunas PD-L1/PD-L2), HB-201, HB-202, HB-301, vacunas basadas en TheraT®*;
Agonistas TLR-3/inductores de interferón, como Poly-ICLC (NSC-301463);
Inhibidores de STAT-3, como la napabucasina (BBI-608);
Inhibidores de la ATPasa p97, como el CB-5083;
inhibidores de los receptores de lisado (SMO), como Odomzo® (sonidegib, antes LDE-225), LEQ506, vismodegib (GDC-0449), BMS-833923, glasdegib (PF-04449913), LY2940680 e itraconazol; moduladores del ligando interferón alfa, como interferón alfa-2b, interferón alfa-2a biosimilar (Biogenomics), ropeginterferón alfa-2b (AOP-2014, P -1101, P E G IFN alfa-2b), Multiferon (Alfanative, Viragen), interferón alfa 1b, Roferon-A (Canferon, Ro-25-3036), interferón alfa-2a biológico de continuación (Biosidus)(Inmutag, Inter 2A), interferón alfa-2b biológico de continuación (Biosidus -Bioferon, Citopheron, Ganapar, Beijing Kawin Technology - Kaferon), Alfaferona, interferón pegilado alfa-1b, interferón pegilado alfa-2b biológico de continuación (Amega), interferón humano recombinante alfa-1b, interferón alfa-2a humano recombinante, interferón alfa-2b humano recombinante, conjugado veltuzumab-IFN alfa 2b, Dynavax (SD-101), e interferón alfa-n1 (Humoferon, SM-10500, Sumiferon); moduladores del ligando del interferón gamma, como el interferón gamma (OH-6000, Ogamma 100); Moduladores del receptor de IL-6, como tocilizumab, A S-101 (CB-06-02, IVX-Q-101);
Inhibidores de la proteína de choque térmico/antagonistas del receptor de IL-6, como siltuximab; Moduladores de la telomerasa, como la tertomotida (GV-1001, HR-2802, Riavax) y el imetelstat (GRN-163, JNJ-63935937);
Inhibidores de las metiltransferasas del ADN, como temozolomida (CCRG-81045), decitabina, guadecitabina (S-110 , SG I-110), KRX-0402, R X -3117 , RRx-001 y azacitidina (CC-486);
Inhibidores de la ADN girasa, como la pixantrona y el sobuzoxano;
Inhibidores de la ADN girasa/Inhibidores de la topoisimerasa II, como la amrubicina;
Inhibidores de la proteína de la familia Bcl-2, como ABT-263, venetoclax (ABT-199), ABT-737, RG7601 y A T-101;
Inhibidores de Bcl-2/Bcl-XL, como novitoclax;
Inhibidores de Notch, como LY3039478 (crenigacestat), tarextumab (anti-Notch2/3), BMS-906024; estimuladores de la hialuronidasa, como el PEGPH-20;
Inhibidores del receptor de la tirosina quinasa Erbb2/Estimuladores de la hialuronidasa, como Herceptin Hylecta;
Inhibidores de la vía Wnt, como SM-04755, PRI-724, WNT-974;
inhibidores de la gamma-secretasa, como PF-03084014, MK-0752, RO-4929097;
Inhibidores de la Grb-2 (proteína-2 unida al receptor del factor de crecimiento), como el BP1001; Compuestos inductores de la vía TRAIL, como ONC201, ABBV-621;
Moduladores de TRAIL, como SCB -313;
Inhibidores de la quinasa de adhesión focal, como VS-4718, defactinib, GSK2256098;
Inhibidores de hedgehog, como saridegib, sonidegib (LDE225), glasdegib;
Inhibidores de la aurora quinasa, como alisertib (MLN-8237), y AZD -2811, AMG-900, barasertib, ENMD-2076;
Moduladores de HSPB1 (proteína de choque térmico 27, HSP27), como brivudina, apatorsen;
Inhibidores de ATR, como BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970 (berzosertib) y VX-970; Inhibidores de Hsp90, como AUY922, onalespib (AT13387), S N X -2112 , SNX5422;
Inhibidores del oncogén doble minuto murino (mdm2), como DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201 e idasanutlina (RG7388);
Agonistas de CD 137, como urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN2373, ADG-106, BT-7480; Agonistas de STING, como ADU-S100 (MIW-815), S B -11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, G SK -532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, GSK3745417;
Inhibidores del FGFR, como FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455, Debio-1347;
inhibidores de la sintasa de ácidos grasos (FASN), como el TVB-2640;
Inhibidores del antígeno CD19, como MOR208, MEDI-551, A FM -11, inebilizumab;
aglutinantes de CD44, como A6;
inhibidores de la proteína fosfatasa 2A (PP2A), como el LB-100;
Inhibidores del C Y P17, como seviteronel (VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920, acetato de abiraterona;
Agonistas RXR, como el IRX4204;
Antagonistas de hedgehog/smoothened (hh/Smo), como taladegib, patidegib, vismodegib; moduladores del complemento C3, como Imprime PGG;
Agonistas de la IL-15, como ALT-803, NKTR-255, proteína de fusión interleucina-15/Fc, AM-0015, NIZ-985 y hetIL-15;
Inhibidores de EZH2 (enhancer of zeste homolog 2), como tazemetostat, CPI-1205, G SK-2816126, PF-06821497;
Virus oncolíticos, como pelareorep, CG-0070, terapia MV-NIS, H SV -1716 , DS-1647, VCN -01, O N CO S-102, TBI-1401, tasadenoturev (DNX-2401), vocimagene amiretrorepvec, R P-1, CV A 21, Celyvir, LOAd-703, OBP-301, IMLYGIC®;
Inhibidores de la D O T1L (histona metiltransferasa), como el pinometostat (EPZ-5676);
toxinas como la toxina del cólera, la ricina, la exotoxina de Pseudomonas, la toxina adenilato ciclasa de Bordetella pertussis, la toxina diftérica y los activadores de caspasas;
plásmidos de ADN, como BC-819
Inhibidores de PLK 1, 2 y 3, como volasertib (PLK1);
Inhibidores de W EE1, como A ZD -1775 (adavosertib); inhibidores de la Rho quinasa (ROCK), como AT13148, KD025;
Inhibidores de la proteína de la apoptosis (IAP), como ASTX660, debio-1143, birinapant, APG-1387, LCL-161;
Inhibidores de la ARN polimerasa, como lurbinectedina (PM-1183), CX-5461;
Inhibidores de la tubulina, como PM-184, BAL-101553 (lisavanbulina) y OXI-4503, fluorapacina (AC-0001), plinabulina, vinflunina;
Agonistas del receptor tipo Toll 4 (TLR-4), como G100, GSK1795091 y PEPA-10;
Inhibidores del factor de elongación 1 alfa 2, como la plitidepsina;
Inhibidores del factor de elongación 2/Ligandos de la interleucina 2/Estimuladores de la ADP ribosiltransferasa, como la denileucina diftitox;
Inhibidores de CD95, como APG-101, APO-010, asunercept;
Inhibidores de WT1, como el DSP-7888;
inhibidores del factor de empalme 3B subunidadl (SF3B1), como H3B-8800
agonistas del receptor retinoide Z gamma (RORy), como el LYC-55716; y
Moduladores del microbioma, como SER-401, EDP-1503, MRx-0518.
[0250] En algunas realizaciones, un compuesto como el aquí descrito, se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales que comprenden un inhibidor o antagonista de: la secuencia 1 de la leucemia de células mieloides (MCL1) regulador de la apoptosis (NCBI Gene ID: 4170); proteína quinasa activada por mitógenos 1 (MAP4K1) (también denominada quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1), NCBI Gene ID: 11184); diacilglicerol quinasa alfa (DGKA, DAGK, DAGK1 o DGK-alfa; NCBI Gene ID: 1606); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E o CD73; NCBI Gene ID: 4907); ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1 o CD39; NCBI Gene ID: 593); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1 o TGFp; NCBI Gene ID: 7040); hemo oxigenasa 1 (HMOX1, HO-1 o HO1; NCBI Gene ID: 3162); hemo oxigenasa 2 (HMOX2, HO-2 o HO2; NCBI Gene ID: 3163); factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA o VEGF; NCBI Gene ID: 7422); receptor tirosina quinasa 2 erb-b2 (ERBB2, HER2, HER2/neu o CD340; NCBI Gene ID: 2064), receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, E<r>B<b>, ERBB1 o HER1; NCBI Gene ID: 1956); receptor tirosina quinasa ALK (ALK, CD246; NCBI Gene ID: 238); poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1; NCBI Gene ID: 142); poli(ADP-ribosa) polimerasa 2 (PARP2; NCBI Gene ID: 10038); poli(ADP-ribosa) polimerasa inducible por TCDD (TIPa Rp , pA r P7; NCBI Gene ID: 25976); quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4; NCBI Gene ID: 1019); quinasa dependiente de ciclina 6 (CDK6; NCBI Gene ID: 1021); TNF receptor superfamily member 14 (TNFRSF14, HVEM, CD270; NCBI Gene ID: 8764); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT; NCBI Gene ID: 201633); inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP, BIRC4, IAP-3; NCBI Gene ID: 331); baculoviral IAP repeat containing 2 (BIRC2, cIAp1; NCBI Gene ID: 329); baculoviral IAP repeat containing 3 (BIRC3, cIAP2; NCBI Gene ID: 330); baculoviral IAP repeat containing 5 (BIRC5, superviviente; NCBI Gene ID: 332); receptor 2 de quimiocinas con motivo C-C (CCR2, CD192; NCBI Gene ID: 729230); receptor 5 de quimioquinas con motivo C-C (CCR5, CD195; NCBI Gene ID: 1234); receptor de quimiocina 8 con motivo C-C (CCR8, CDw198; NCBI Gene ID: 1237); receptor 2 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR2, CD182; NCBI Gene ID: 3579); receptor 3 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR3, CD182, CD183; NCBI Gene ID: 2833); receptor 4 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR4, CD184; NCBI Gene ID: 7852); arginasa (ARG1 (NCBI Gene ID: 383), A r G2 (ID Gene NCBI: 384)), anhidrasa carbónica (CA1 (ID Gene NCBI: 759), CA2 (ID Gene NCBI: 760), CA3 (ID Gene NCBI: 761), CA4 (ID Gene NCBI: 762), CA5A (ID Gene NCBI: 763), CA5B (ID Gene NCBI: 11238), CA6 (ID Gene NCBI: 765), CA7 (ID Gene NCBI: 766), CA8 (ID Gene NCBI: 767), CA9 (ID Gene NCBI: 768), CA10 (ID Gene NCBI: 56934), CA11 (ID Gene NCBI: 770), CA12 (ID Gene NCBI: 771), CA13 (ID Gene NCBI: 377677), CA14 (ID Gene NCBI: 23632)), prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1; ID Gene NCBI: 5742), prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2; ID Gene NCBI: 5743), fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PGES; Gene ID: 9536), araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX5, 5-LOX; ID Gene NCBI: 240) y/o epóxido hidrolasa soluble 2 (EPHX2, SEH; NCBI Gene ID: 2053); una fosfolipasa A2 secretadafporejemplo,PLA2G1B (n Cb I Gene ID: 5319); PLA2G7 (NCBI Gene ID: 7941), PLA2G3 (NCBI Gene ID: 50487), PLA2G2A (NCBI Gene ID: 5320); PLA2G4A (NCBI Gene ID: 5321); PLA2G12A (NCBI Gene ID: 81579); PLA2G12B (NCBI Gene ID: 84647); PLA2G10 (NCBI Gene ID: 8399); PLA2G5 (NCBI Gene ID: 5322); PLA2G2D (NCBI Gene ID: 26279); PLA2G15 (NCBI Gene ID: 23659)); indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; NCBI Gene ID: 3620); indoleamina 2,3-dioxigenasa 2 (IDO2; NCBI Gene ID: 169355); subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia (HIF1A; NCBI Gene ID: 3091); angiopoyetina 1 (ANGPT1; NCBI Gene ID: 284); Tirosina quinasa endotelial TEK (TIE-2, TEK, CD202B; NCBI Gene ID: 7010); Janus quinasa 1 (JAK1; NCBI Gene ID: 3716); catenina beta 1 (CTNNB1;<n>C<b>I Gene ID: 1499); histona desacetilasa 9 (HDA<c>9; NCBI Gene ID: 9734) y/o 5'-3' exorribonucleasa 1 (XRN1; NCBI Gene ID: 54464).
Moduladores de la señalización TCR
[0251] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con uno o más agonistas o antagonistas de moduladores de señalización del Receptor de Células T (TCR). Activación de las células T a través del TCR y es esencial para el desarrollo de los timocitos y la función de las células T efectoras. La activación del TCR promueve cascadas de señalización que, en última instancia, determinan el destino celular mediante la regulación de la producción de citocinas, la supervivencia, la proliferación y la diferenciación celular. Ejemplos de moduladores de la señalización TCR incluyen sin limitación CD2 (clúster de diferenciación 2, LFA-2, T11, receptor LFA-3), CD3 (clúster de diferenciación 3), CD4 (clúster de diferenciación 4), CD8 (clúster de diferenciación 8), CD28 (clúster de diferenciación 28), CD45 (PTPRC, B220, GP180), LAT (enlazador para la activación de células T, LAT1), Lck, LFA-1 (ITGB2, CD18, LAD, LCAMB), Src, Zap-70, SLP-76, DGKalpha, CBL-b, CISH, HPK1.
[0252] Ejemplos de agonistas del cúmulo de diferenciación 3 (CD3) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación m Gd 015.
[0253] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en el presente documento, se combina con uno o más bloqueadores o inhibidores de proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios y/o con uno o más estimuladores, activadores o agonistas de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores. El bloqueo o la inhibición de los puntos de control inmunitarios inhibitorios puede regular positivamente la activación de las células T o NK e impedir el escape inmunitario de las células cancerosas dentro del microentorno tumoral.
La activación o estimulación de puntos de control inmunitarios estimuladores puede aumentar el efecto de los inhibidores
de puntos de control inmunitarios en la terapéutica del cáncer. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de
punto de control inmunitario regulan las respuestas de las células T(p. ej.,revisado en Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res.
(2018) 37: 110). En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario regulan las respuestas de las células NK(p. ej.,revisado en Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75 y Chiossone, et al., Nat
Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688).
[0254] Ejemplos de proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG;<c>D47, CD48 (SLAMF2), transmembrana y dominio de inmunoglobulina que contiene 2 (TMIGD2, CD28H),
CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); dominio en V que contiene inhibidor de activación de células T 1 (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador en V (VSIR, B7H5, VISTA); miembro de
la superfamilia de inmunoglobulinas 11 (IG S F 11, VSIG3); ligando 1 del receptor de citotoxicidad de células natural killer 3
(N CR3LG1, B7H6); HERV-H LTR-asociado 2 (HHLA2, B7H7); co-estimulador inducible de células T (ICOS, CD278);
ligando del co-estimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia de TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L);
TN FR SF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TN FRSF9 (CD137), TN FSF9 (CD137L); TN FR SF10B (CD262, DR5, TRAILR2),
TN FR SF10 (TRAIL); TN FR SF14 (HVEM, CD270), TN FSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA));
T N F R S F 17 (BCMA, CD269), TN FSF13B (BAFF); TN FR SF18 (GITR), T N FSF18 (GITRL); secuencia relacionada con el polipéptido de clase I de<m>H<c>A (MICA); secuencia relacionada con el polipéptido de clase I de MHC B (MICB); CD274
(PDL1, L1, PD-PDCD1); proteína de muerte celular programada 1 (CTLA4,<c>D152, PD-1); proteína asociada a linfocitos
T citotóxicos 1 (CD80, B7); CD28 (NECTIN2-4), C D 112 ; molécula de adhesión celular nectina 1 (CD226, CD155); C D 112 R
(DNAM-2); receptor del poliovirus (PVR) molécula de adhesión celular (PVR, TIMD4); dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR que contiene (PVRIG, CD TIM4); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene 1 (HAVCR2; TIMD3); receptor celular del virus de la hepatitis A 4 (LGALS9, CD223, SLAMF1); galectina 2 (CD150); activador de linfocitos 3 (LY9, CD229); miembro 9 de la
familia de moléculas de activación linfocítica (SLAMF3, S<l>AM, SLAMF6); antígeno linfocítico 3 (CD352, SLAMF7, CD319); miembro 3 de la familia SLAM (UL16, ULBP1); miembro 1 de la familia SLAM (UL16, ULBP2); proteína de unión UL16 9 (ULBP3); proteína de unión 1E 6 (RAET1E); proteína de unión ULBP4 7 (1G); transcripción temprana de ácido retinoico
R A E T1G (ULBP5; 1L); transcripción temprana de ácido retinoico R A ET1L (ULBP6; CD223); transcripción temprana de
ácido retinoico C1 (KLRC1; NKG2A); activador de linfocitos 1 (CD159A); receptor inmunoglobulina de células asesinas
(KIR); receptor de lectina de células asesinas KLRK1 (NKG2D, CD314, C2); receptor de lectina de células asesinas
KLRC<2>(CD159c, NKG2C, C3); receptor de lectina de células asesinas KLRC3 (NKG2E, C4, KLRC4); receptor de lectina
de células asesinas NKG2F (KIR2DL1, KIR2DL2); receptor de lectina de células asesinas KIR2DL3 (KIR3DL1, D1); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 3 (KLRD1); recept inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL2); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL3); receptor inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y una cola citoplasmática larga 2 (KIR3DL1); receptor de lectina de
células asesinas D1 (KLRD1).
[0255] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito en el presente documento, se combina con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibidores de células T.
Proteínas o receptores ilustrativos de puntos de control inmunitarios inhibitorios de células T incluyen, sin limitación,
CD274 (PDL1, P<d>-L1); ligando 2 de muerte celular programada 1 (PD CD1LG2, PD-L2, CD273); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD276 (B7H3); dominio V-set que contiene inhibidor de activación de células T 1 (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR,
B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IG S F 11, VSIG3); TN FR SF14 (HVEM, CD270),
TN FSF14 (HVEML); CD 272 (asociada a linfocitos B y T (BTLA)); dominio de inmunoglobulina relacionado con P<v>R (PVRIG,<c>D112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); activador linfocitario 3 (LAG-3, CD223); receptor celular del virus de la hepatitis A 2 (HAVCR2, TIMD3, TIM-3); galectina 9 (LGALS9); receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas (KIR); receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); y receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1). En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito en el presente documento, se combina con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD27, CD70;<c>D40, CD40LG; coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278);
ligando coestimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia TNF (TNFSF4, OX40L); TN FRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L);
TN FR SF18 (GITR), TN FSF18 (GITRL); CD80 (B7-1), CD28; molécula 2 de adhesión celular nectina (NECTIN2, C D 112);
CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4), molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR) (PVR, CD155). Véase,p. ej.,Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110.
[0256] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito en el presente documento, se combina con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor similar a la lectina de células asesinas C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); y receptor similar a la lectina de células asesinas D1 (KLRD1, CD94). En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito en el presente documento se combina con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, C<d>16, CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4); receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7). Véase,p. ej.,Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54; y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol.
(2018) 18(11):671-688.
[0257] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de CD47 (IAP, MER6, OA3; NCBI Gene ID: 961; UniProt Q08722). Ejemplos de inhibidores de CD47 incluyen, sin limitación, mAbs anti-CD47 (Vx-1004), mAbs anti-CD47 humano (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, anticuerpo humanizado anti-CD47 (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938, ALX-148, TTI-621, RRx-001, DSP-107, VT-1021, TTI-621, TTI-622, e IMM-02 SGN-CD47M. Algunos ejemplos de anticuerpos anti-CD47 son IBI-188, TJC-4, SHR-1603, HLX-24, LQ-001, IMC-002, ZL-1201, IMM-01, B6H12, GenSci-059, TAY-018, PT-240, 1F8-GMCSF, SY-102, KD-015.
[0258] En algunas realizaciones, el inhibidor de CD47 es un anticuerpo bi-específico dirigido a CD47. Algunos ejemplos de anticuerpos biespecíficos dirigidos contra CD47 son IBI-322 (CD47/PD-L1), IMM-0306 (CD47/CD20), TJ-L1C4 (CD47/PD-L1), HX-009 (CD47/PD-1), PMC-122 (CD47/PD-L1), PT-217, (CD47/DLL3), IMM-26011 (CD47/FLT3), IMM-0207 (CD47/VEGF), IMM-2902 (CD47/HER2), BH29xx (CD47/PD-L1), IMM-03 (CD47/CD20), IMM-2502 (CD47/PD-L1), HMBD-004B (CD47/BCMA) y HMBD-004A (CD47/CD33).
[0259] En algunas realizaciones, el agente diana anti-CD47 es uno descrito en los números de publicación de patente WO199727873, WO199940940, WO2002092784, WO2005044857, WO2009046541, WO2010070047, WO2011143624, WO2012170250, WO2013109752, WO2013119714, WO2014087248, WO2015191861, WO2016022971, WO2016023040, WO2016024021, WO2016081423, WO2016109415, WO2016141328, WO2016188449, WO2017027422, WO2017049251, WO2017053423, WO2017121771, WO2017194634, WO2017196793, WO2017215585, WO2018075857, WO2018075960, WO2018089508, WO2018095428, WO2018137705, WO2018233575, WO2019027903, WO2019034895, WO2019042119, WO2019042285, WO2019042470, WO2019086573, WO2019108733, WO2019138367, WO2019144895, WO2019157843, WO2019179366, WO2019184912, WO2019185717, WO2019201236, WO2019238012, WO2019241732, WO2020019135, WO2020036977, WO2020043188, o WO2020009725.
[0260] En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende un inhibidor proteínico (por ejemplo, anticuerpo o fragmento del mismo, o anticuerpo mimético) de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende una pequeña molécula orgánica inhibidora de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4.
[0261] Ejemplos de inhibidores de CTLA4 que pueden coadministrarse incluyen sin limitación ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, HBM-4003, así como los inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1).
[0262] Ejemplos de inhibidores/anticuerpos de PD-L1 (CD274) o PD-1 (PDCD1) que pueden coadministrarse incluyen sin limitación pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, pidilizumab, AMG-404, A<m>P-224, MEDI0680 (A<m>P-514), spartalizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317 (tislelizumab), GEN-1046 (PD-L1/4-1BB), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001 (toripalimab), JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210 (camrelizumab), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042 (dostarlimab), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308 (sintilimab), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015 (IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181, así como los inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/ CTLA4), MGD-013 (PD-1/LAG-3), RO-7247669 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), RO-7121661 (PD-1/TIM-3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1), M7824 (PD-L1/TGF(3-EC domain), CA-170 (PD-L1/VISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM-3/PDL1), RG7769 (PD-1/TIM-3) and INBRX-105 (4-1BB/PDL1), GNS-1480 (PD-L1/EGFR), RG-7446 (Tecentriq, atezolizumab), ABBV-181, nivolumab (OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106), pembrolizumab (KEYTRUDA®, MK-3477, SCH-900475, lambrolizumab, CAS Reg. No. 1374853-91-4), pidilizumab, PF-06801591, BGB-A317 (tislelizumab), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, REGN-2810 (cemiplimab), AGEN-2034, JS-001 (toripalimab), JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210 (camrelizumab), Sym-021, ABBV-181, AK-105, PD1-PIK, BAT-1306, BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A), durvalumab (MEDI-4736), avelumab, CK-301,(MSB0010718C), MEDI-0680, CX-072, CBT-502, PDR-001 (spartalizumab), PDR001 Tafinlar® Mekinist®, MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308 (sintilimab), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015 (IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, y MDX1105-01; y los descritos, p. ej en Pub. de Patente N.° documento WO2018195321, documento WO2020014643, documento WO2019160882 y WO2018195321.
[0263] Ejemplos de inhibidores de PVRIG que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación: COM-701.
[0264] Ejemplos de inhibidores de TIGIT que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación: BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307, COM-902.
[0265] Ejemplos de inhibidores de TIM-3 que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación: TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390, RO-7121661 (PD-1/TIM-3), LY-3415244 (TIM-3/PDL1), RG7769 (PD-1/TIM-3).
[0266] Ejemplos de inhibidores de LAG-3 que pueden coadministrarse incluyen sin limitación: relatlimab (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385, TSR-033, MGD-013 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1).
[0267] Ejemplos de receptor similar a la inmunoglobulina anti-célula asesina, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1; KIR; NCBI Gene ID: 3811) anticuerpos monoclonales, como lirilumab (IPH-2102), IPH-4102.
[0268] Ejemplos de anticuerpos anti-NKG2a que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación: monalizumab.
[0269] Ejemplos de anticuerpos anti-VISTA que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación: HMBD-002, CA-170 (PD-L1/VISTA).
[0270] Ejemplos de anticuerpos anti-CD70 que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación: AMG-172.
[0271] Ejemplos de anticuerpos anti-CD20 que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación: obinutuzumab, IGN-002, PF-05280586.
[0272] Ejemplos de anticuerpos anti-ICOS que pueden ser co-administrados incluyen sin limitación: JTX-2011, GSK3359609.
[0273] Ejemplos de agonistas ICOS que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación: ICOS-L.COMP (Gariepy, J. et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (9-13 de mayo, San Diego) 2019, Abst 71,5).
Agonistas o Activadores Miembros de la Superfamilia de Receptores del TNF (TNFRSF)
[0274] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un agonista de uno o más miembros de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF), porejemplo,un agonista de uno o más de TNFRSF1A (NCBI Gene ID: 7132), TNFRSF1B (ID Gene NCBI: 7133), TNFRSF4 (OX40, CD134; ID Gene NCBI: 7293), TNFRSF5 (CD40; ID Gene NCBI: 958), TNFRSF6 (FAS, ID Gene NCBI: 355), TNFRSF7 (CD27, ID Gene NCBI: 939), TNFRSF8 (CD30, ID Gene NCBI: 943), TNFRSF9 (4-1BB, CD137, ID Gene NCBI: 3604), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1, ID Gene NCBI: 8797), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2, ID Gene NCBI: 8795), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3, ID Gene NCBI: 8794), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4, ID Gene NCBI: 8793), TNFRSF11A (CD265, RANK, ID Gene NCBI: 8792), TNFRSF11B (ID Gene NCBI: 4982), TNFRSF12A (CD266, ID Gene NCBI: 51330), TNFRSF13B (CD267, ID Gene NCBI: 23495), TNFRSF13C (CD268, ID Gene NCBI: 115650), TNFRSF16 (NGFR, CD271, ID Gene NCBI: 4804), TNFRSF17 (BCMA, CD269, ID Gene NCBI: 608), TNFRSF18 (GITR, CD357, ID Gene NCBI: 8784), TNFRSF19 (ID Gene NCBI: 55504), TNFRSF21 (CD358, DR6, ID Gene NCBI: 27242), y TNFRSF25 (DR3, ID Gene NCBI: 8718).
[0275] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF4 (OX40) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, y los descritos en el documento WO2016179517, documento WO2017096179, documento WO2017096182, documento WO2017096281 y WO2018089628.
[0276] Ejemplos de anticuerpos anti-TNF receptor superfamily member 10b (TNFRSF10B, DR5, TRAILR2) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación, tales como DS-8273, CTB-006, iNb RX-109, GEN-1029.
[0277] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF5 (CD40) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación RG7876, SEA-CD40, APX-005M y ABBV-428, ABBV-927, JNJ-64457107.
[0278] En algunas realizaciones, se coadministra el anticuerpo anti-TNFRSF7 (CD27) varlilumab (CDX-1127).
[0279] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF9 (4-1BB, CD 137) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN 2373 y ADG-106.
[0280] En algunas realizaciones, se coadministra el anticuerpo anti-TN FRSF17 (BCMA) GSK-2857916.
[0281] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF18 (GITR) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, y aquellos descritos en el documento WO2017096179, documento WO2017096276, documento WO2017096189, y WO2018089628. En algunas realizaciones, se coadministra un anticuerpo, o fragmento del mismo, dirigido a TN FRSF4 (OX40) y TN FR SF18 (GITR). Tales anticuerpos se describen,p. ej.,en los documentos W O2017096179 y WO2018089628.
[0282] Ejemplos de anticuerpos anti-TRAILR1, anti-TRAILR2, anti-TRAILR3, anti-TRAILR4 que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación ABBV-621.
[0283] Los anticuerpos biespecíficos dirigidos a miembros de la familia TN FR SF que pueden coadministrarse incluyen sin limitación PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), AFM -13 (CD16/CD30), REGN -1979 (CD20/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1), FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP), XmAb-13676 (CD3/CD20), RG-7828 (CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA), e IMM-0306 (CD47/CD20), AMG-424 (CD38.CD3).
Generación y señalización de adenosina
[0284] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un agonista o antagonista de A1R, A2AR, A2BR, A3R, CD73, CD39, CD26.
[0285] Ejemplos de agonistas del receptor A3 de la adenosina (A3R), como el namodenoson (CF102).
[0286] Ejemplos de antagonistas A2aR/A2bR, como AB928.
[0287] Ejemplos de anticuerpos anti-CD73, como MEDI-9447 (oleclumab), CPX-006, IPH-53, BMS-986179, NZV-930, CPI-006.
[0288] Ejemplos de inhibidores de CD73, tales como AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425, CB-708; y los descritos en la Publicación de Patente Int. No. W O19173692.
[0289] Ejemplos de inhibidores de CD39/CD73, como PBF-1662.
[0290] Ejemplos de anticuerpos anti-CD39, como TTX-030.
[0291] Ejemplos de antagonistas del receptor de adenosina A2A, como CPI-444, AZD-4635, preladenant, PBF-509.
[0292] Ejemplos de inhibidores de la adenosina deaminasa, como pentostatina, cladribina.
Agentes dirigidos a c-kit
[0293] En varias realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un inhibidor de c-kit (PBT, SCFR , C D 117 , MASTC; NCBI Gene ID:3815; Uniprot - P10721).
[0294] Ejemplos de inhibidores de c-kit incluyen mesilato de imatinib, JS P -191, BLU-263, C D 117-A D C , AZD3229 (inhibidor de c-kit/PDGFR), telatinib (inhibidor de c-kit/PDGF/VEGF2), dihidrocloruro de quizartinib (FLT3/c-kit), clorhidrato de pexidartinib (CSF1R/FLT3/c-kit), avapritinib (inhibidor de PDGFR/c-Kit), vorolanib (inhibidor multiquinasa de VEGF/PDGFR/c-kit) y ripretinib (inhibidor de c-kit/PDGFRa).
[0295] Ejemplos de inhibidores de la multiquinasa c-kit incluyen dasatinib, imatinib, nilotinib, sorafenib, mesilato de lenvatinib, malato de cabozantinib, AL-8326, ZLJ-33, KBP-7018, malato de sunitinib, derivados de pazopanib, AGX-73, rebastinib, NMS-088, clorhidrato de lucitanib, midostaurina, cediranib, dovitinib, sitravatinib, tivozanib, masitinib, regorafenib, H Q P-1351, cabozantinib, ponatinib y famitinib L-malato. Algunos ejemplos de anticuerpos anti-c-kit son CD X-0158, CDX-0159 y FSI-174.
[0296] En algunas realizaciones, el agente dirigido anti-c-kit es uno descrito en los números de publicación de patente WO199203459, documento W O199221766, documento WO2004080462, documento WO2005020921, documento WO2006009755, documento WO2007078034, documento WO2007092403, documento W O2007127317, documento WO2008005877, documento WO2012154480, documento WO2014100620, documento WO2014039714, documento W O2015134536, documento W O 2017167182, documento W O 2018112136, documento W O 2018112140, documento WO2019155067, documento WO2020076105, y la solicitud de patente n°. PCT/US2019/063091.
Agentes dirigidos SIRPa
[0297] En varias realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de SIRPa (NCBI Gene ID: 140885; UniProt P78324).
[0298] Ejemplos de inhibidores de SIRPa, como AL-008, RRx-001 y CTX-5861.
[0299] Ejemplos de anticuerpos anti-SIRPa, como FSI-189, ES-004, BI765063, ADU1805, y CC-95251.
[0300] En algunas realizaciones, el agente dirigido a SIRPa es uno descrito en el documento WO200140307, documento WO2002092784, documento WO2007133811, documento WO2009046541, documento WO2010083253, documento WO2011076781, documento WO2013056352, documento WO2015138600, documento WO2016179399, documento WO2016205042, documento WO2017178653, documento WO2018026600, documento WO2018057669, documento WO2018107058, documento WO2018190719, documento WO2018210793, documento WO2019023347, documento WO2019042470, documento WO2019175218, documento WO2019183266, documento WO2020013170 o WO2020068752.
Activadores biespecíficos de células T
[0301] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito en el presente documento, se combina con un activador de células T bi-específico(por ejemplo,que no tiene un Fc) o un anticuerpo bi-específico anti-CD3(por ejemplo,que tiene un Fc). Entre los anticuerpos bi-específicos anti-CD3 o BiTEs ilustrativos que pueden coadministrarse se incluyen AMG-160 (PSMA/CD3), AMG-212 (PSMA/CD3), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), AMG-427 (FLT3/CD3), AMG-562 (CD19/CD3), AMG-596 (EGFRvIII/CD3), AMG-673 (CD33/CD3), AMG-701 (BCMA/CD3), AMG-757 (DLL3/CD3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), AMG-211 (CEA/CD3), BLINCYTO® (CD19/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3), huGD2-BsAb (CD3/GD2), PF-06671008 (Cadherinas/CD3), APVO436 (CD123/CD3), ERY974, flotetuzumab (CD123/CD3), GEM333 (CD3/CD33), GEMoab (CD3/PSCA), REGN-1979 (CD20/CD3), REGN-5678 (PSMA/CD28), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/heme), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), MGD-009 (CD3/B7H3), IMCgp100 (CD3/gp100), XmAb-14045 (CD123/CD3), XmAb-13676 (CD3/CD20), XmAb-18087 (SSTR2/CD3), catumaxomab (CD3/EpCAM), REGN-4018 (MUC16/CD3), RG6026, RG6076, RG6194, RG-7828 (CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA), GRB-1302 (CD3/Erbb2), GRB-1342 (CD38/CD3), GEM-333 (CD3/CD33), PF-06863135 (BCMA/CD3), SAR440234 (CD3/CDw123). Según proceda, las moléculas biespecíficas de unión anti-CD3 pueden tener o no un Fc. Los captadores de células T biespecíficos que pueden coadministrarse se dirigen a CD3 y a un antígeno asociado al tumor, como se describe en el presente documento,p. ej,CD19(p. ej.,blinatumomab); C<d>33(p. ej.,AMG330); CEA(p. ej.,MEDI-565); receptor huérfano similar a la tirosina quinasa (ROR1) (Gohil, et al., Oncoimmunology. (2017) May 17;6(7):e1326437); PD-L1 (Horn, et al., Oncotarget. 2017 Aug 3;8(35):57964-57980); and EGFRvIII (Yang, et al., Cancer Lett. 2017 Sep;10(403:224-230):
Activadores Biespecíficos y Triespecíficos de Células Asesinas Naturales (NK)
[0302] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en el presente documento se combina con un activador biespecífico de células NK (BiKE) o un activador triespecífico de células NK (TriKE)(por ejemplo,sin Fc) o un anticuerpo biespecífico(por ejemplo,con Fc) contra un receptor activador de células NK,por ejemplo,CD16A, receptores de lectina de tipo C (CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H y NKG2F), receptores de citotoxicidad natural (NKp30, NKp44 y NKp46), receptor de lectina de tipo C de células asesinas (NKp65, NKp80), receptor Fc FcyR (que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), receptores de la familia SLAM (por ejemplo, 2B4, SLAM6 y SLAM7), receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) (KIR-2DS y KIR-3DS), d Na M-1 y CD137 (41b B). Algunos anticuerpos bi específicos anti-CD16, BiKEs o TriKEs ilustrativos que pueden ser coadministrados incluyen AFM26 (BCMA/CD16A) y AFM-13 (CD16/CD30). Según proceda, las moléculas biespecíficas de unión anti-CD16 pueden tener o no un Fc. Los captadores de células NK biespecíficos ilustrativos que pueden coadministrarse se dirigen a CD16 y a uno o más antígenos asociados a tumores según se describe en el presente documento, incluidos, porejem plo, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, EGFR, EpCAM, gangliósido GD2, HER2/neu, HLA Clase II y FOLR1. Las BiKE y TriKE se describen,p. e j.,en Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54.
Regulador de la apoptosis MCL1. Inhibidores del miembro de la familia BCL2 (MCL1)
[0303] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor del regulador de la apoptosis MCL1, miembro de la familia BCL2 (MCL1, TM; EAT; MCL1L; MCL1S; Mcl-1; BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3; mcl1/EAT; NCBI Gene ID: 4170). Ejemplos de inhibidores de MCL1 incluyen AMG-176, AMG-397, S-64315, y AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037, y los descritos en el documento WO2018183418, documento WO2016033486, y WO2017147410.
Inhibidores de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1)
[0304] En algunas realizaciones, un compuesto como el aquí descrito, se combina con un inhibidor de la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos 1 (MAP4K1, HPK1; NCBI Gene ID: 11184). Ejemplos de inhibidores de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1) incluyen, sin limitación, los descritos en el documento WO-2018183956, documento WO-2018183964, documento WO-2018167147, documento WO-2018183964, documento WO-2016205942, documento WO-2018049214, documento WO-2018049200, documento WO-2018049191, documento WO-2018102366, documento WO-2018049152, documento WO2020092528, documento WO2020092621 y WO-2016090300.
Inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de la apoptosis (ASK)
[0305] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito en el presente documento, se combina con un inhibidor de un inhibidor de ASK, por ejemplo, la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos 5 (MAP3K5; ASK1, MAPKKK5, MEKK5; NCBI Gene ID: 4217). Ejemplos de inhibidores de ASK1 incluyen, sin limitación, los descritos en el documento WO 2011/008709 (Gilead Sciences) y WO 2013/112741 (Gilead Sciences).
Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)
[0306] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de la tirosina quinasa Bruton (BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IGHD3, IMD1, PSCTK1, XLA; NCBI Gene ID: 695). Ejemplos de inhibidores de la BTK incluyen, sin limitación, (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona, acalabrutinib (ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, ibrutinib (Imbruvica), M-2951 (evobrutinib), M7583, tirabrutinib (ONO-4059), PRN-1008, spebrutinib (CC-292), TAK-020, vecabrutinib, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, TAS-5315, Calquence AZD6738, Calquence danvatirsen.
Inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK)
[0307] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1 (CDK1, CDC2; CDC28A; P34CDC2; NCBI Gene ID: 983); quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2, CDKN2; p33(CDK2); NCBI Gene ID: 1017); quinasa dependiente de ciclina 3 (CDK3,; NCBI Gene ID: 1018); quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4, CMM3; PSK-J3; NCBI Gene ID: 1019); quinasa dependiente de ciclinas 6 (CDK6, MCPH12; PLSTIRE; NCBI Gene ID: 1021); quinasa dependiente de ciclina 7 (CDK7, CAK; CAK1; HCAK; MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; NCBI Gene ID: 1022); quinasa dependiente de ciclina 9 (CDK9, TAK; C-2k; CTK1; CDC2L4; PITALRE; NCBI Gene ID: 1025). Los inhibidores de las CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7 y/o 9 incluyen, entre otros, abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, dinaciclib, ibrance, FLX-925, LEE001, palbociclib, ribociclib, rigosertib, selinexor, u Cn -01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, milciclib, trilaciclib, PF-06873600, AZD4573 y TG-02.
Inhibidores del receptor del dominio de la discoidina (DDR)
[0308] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de la tirosina quinasa 1 del receptor de dominio discoidina (DDR1, CAK, CD167, DDR, EDDR1, HGK2, MCK10, NEP, NTRK4, PTK3, PTK3A, RTK6, TRKE; NCBI Gene ID: 780); y/o receptor tirosina quinasa de dominio discoidina 2 (DDR2, MIG20a, NTRKR3, TKT, TYRO10, WRCN; NCBI Gene iD: 4921). Ejemplos de inhibidores de DDR incluyen, sin limitación, dasatinib y los divulgados en el documento WO2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011 -0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), documento WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical), y WO2013/034933 (Imperial Innovations).
Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)
[0309] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de una histona deacetilasa, por ejemplo, histona deacetilasa 9 (HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; Gene ID: 9734). Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen sin limitación, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), vorinostat, tinostamustina, remetinostat, entinostat, romidepsina, tucidinostat.
Inhibidores de la ¡ndolamina-p¡rrol-2.3-d¡ox¡genasa (IDO1)
[0310] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; NCBI Gene ID: 3620). Ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen, sin limitación, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de pirano-naftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, BMS-986205, y shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916.
Inhibidores de la quinasa Janus (JAK)
[0311] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un inhibidor de Janus quinasa 1 (JAK1, JAK1A, JAK1B, JTK3; NCBI Gene ID: 3716); Janus quinasa 2 (JAK2, JTK10, THCYT3; NCBI Gene ID: 3717); y/o Janus quinasa 3 (JAK3, JAK-3, JAK3HUMAN, JAKL, L-JAK, LJAK; NCBI Gene ID: 3718). Ejemplos de inhibidores de JAK incluyen, sin limitación, AT9283, AZD1480, baricitinib, BMS-911543, fedratinib, filgotinib (GLPG0634), gandotinib (LY2784544), INCB039110 (itacitinib), lestaurtinib, momelotinib (CYT0387), NS-018, pacritinib (SB1518), peficitinib (ASP015K), ruxolitinib, tofacitinib (antes tasocitinib), INCB052793 y XL019.
Inhibidores de la metaloproteasa de la matriz (MMP)
[0312] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un inhibidor de una metalopéptidasa de matriz (MMP), porejemplo,un inhibidor de MMP1 (<n>C<b>I Gene ID: 4312), MMP2 (NCBI Gene ID: 4313), MMP3 (NCBI Gene ID: 4314), MMP7 (NCBI Gene ID: 4316), MMP8 (NCBI Gene ID: 4317), MMP9 (NCBI Gene ID: 4318); MMP10 (NCBI Gene ID: 4319); MMP11 (NCBI Gene ID: 4320); MMP12 (NCBI Gene ID: 4321), MMP13 (NCBI Gene ID: 4322), MMP14 (NCBI Gene ID: 4323), MMP15 (NCBI Gene ID: 4324), MMP16 (NCBI Gene ID: 4325), MMP17 (NCBI Gene ID: 4326), MMP19 (NCBI Gene ID: 4327), MMP20 (NCBI Gene ID: 9313), MMP21 (NCBI Gene ID: 118856), MMP24 (NCBI Gene ID: 10893), MMP25 (NCBI Gene ID: 64386), MMP26 (NCBI Gene ID: 56547), MMP27 (NCBI Gene ID: 64066) y/o MMP28 (NCBI Gene ID: 79148). Ejemplos de inhibidores de MMP9 incluyen, sin limitación, marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555), GS-5745 (andecaliximab) y los descritos en el documento WO 2012/027721 (Gilead Biologies).
Inhibidores de la vía RAS y RAS
[0313] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un inhibidor del proto-oncogén KRAS, GTPasa (KRAS;a.k.a.,NS; NS3; CFC2; RALD; K-Ras; KRAS1; KRAS2; RASK2; KI-RAS; C-K-RAS; K-RAS2A; K-RAS2B; K-RAS4A; K-RAS4B; c-Ki-ras2; NCBI Gene ID: 3845); protooncogén NRAS, GTPasa (NRAS;también conocido comoNS6; CMNS; NCMS; ALPS4; N-ras; NRAS1; NCBI Gene ID: 4893); HRas proto-oncogén, GTPasa (HRAS;también conocido comoCTLO; KRAS; HAMSV; HRAS1; KRAS2; RASH1; RASK2; Ki-Ras; p21ras; C-H-RAS; c-K-ras; H-RASIDX; c-Ki-ras; C-BAS/HAS; C-HA-RAS1; NCBI Gene ID: 3265);. Los inhibidores de Ras pueden inhibir Ras a nivel polinucleotídico(porejemplo,inhibidor transcripcional) o polipeptídico(porejemplo,inhibidor de la enzima GTPasa). En algunas realizaciones, los inhibidores se dirigen a una o más proteínas de la vía Ras, porejemplo,inhiben una o más de EGFR, Ras, Raf (A-Raf, B-Raf, C-Raf), MEK (MEK1, MEK2), ERK, PI3K, AKT y mTOR.
[0314] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de KRAS. Algunos ejemplos de inhibidores de KRAS son AMG-510, COTI-219, MRTX-1257, ARS-3248, ARS-853, WDB-178, BI-3406, BI-1701963, ARS-1620 (G12C), SML-8-73-1 (G12C), Compuesto 3144 (G12D), Kobe0065/2602 (Ras GTP), RT11, MRTX-849 (G12C) y péptidos inhibidores selectivos de K-Ras(G12D), incluyendo KRpep-2 (A<c>-<r>R<c>PLYI<s>Y<d>PVCRR-NH<2>) (SEQ ID N°:108) y KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH<2>) (SEQ ID N°:109).
[0315] En algunas realizaciones, un compuesto como el aquí descrito, se combina con un inhibidor del ARNmde K R A S .Entre los inhibidores ilustrativos del ARNmde K R A Sse incluyen el adaptador anti-KRAS U1, AZD-4785, siG12D-LODER™ y los exosomas siG12D.
[0316] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un inhibidor de MEK. Los inhibidores de MEK ilustrativos que pueden coadministrarse incluyen binimetinib, cobimetinib, PD-0325901, pimasertib, RG-7304, selumetinib, trametinib, selumetinib.
[0317] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de AKT. Algunos inhibidores ilustrativos de AKT que pueden coadministrarse son RG7440, MK-2206, ipatasertib, afuresertib, AZD5363 y ARQ-092, capivasertib, triciribina, ABTL-0812 (PI3K/Akt/mTOR).
[0318] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de Raf. Inhibidores de Raf ilustrativos que pueden coadministrarse BGB-283 (Raf/EGFR), HM-95573, LXH-254, LY-3009120, RG7304, TAK-580, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib (LGX818), PLX8394. RAF-265 (Raf/VEGFR), ASN-003 (Raf/PI3K).
[0319] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de ERK. Algunos inhibidores de ERK ilustrativos que pueden coadministrarse son LTT-462, LY-3214996, MK-8353, ravoxertinib, GDC-0994 y ulixertinib.
[0320] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un inhibidor de PI3K. Algunos inhibidores de PI3K ilustrativos que pueden coadministrarse son idelalisib (Zydelig®), alpelisib, buparlisib, pictilisib. Algunos inhibidores ilustrativos de PI3K/mTOR que pueden coadministrarse son dactolisib, omipalisib, voxtalisib, gedatolisib, GSK2141795, RG6114.
[0321] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de mTOR. Algunos inhibidores de mTOR ilustrativos que pueden coadministrarse son sapanisertib, vistusertib (AZD2014), ME-344, sirolimus (formulación oral nanoamorfa, cáncer), TYME-88 (mTOR/citocromo P450 3A4).
[0322] En algunas realizaciones, los cánceres impulsados por Ras(por ejemplo,NSCLC) que tienen mutaciones CDKN2A pueden ser inhibidos por la coadministración del inhibidor MEK selumetinib y el inhibidor CDK4/6 palbociclib.Véase,porejemplo,Zhou, et al., Cancer Lett. 2017, Nov; 1(408:130-137): Además, K-RAS y N-RAS mutante pueden reducirse mediante el inhibidor irreversible de ERBB1/2/4 neratinib.Véase,porejemplo,Booth, et al., Cáncer Biol Ther. 2018 Feb 1;19(2):132-137.
[0323] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de RAS. Algunos ejemplos de inhibidores de RAS son NEO-100, rigosertib.
[0324] En algunas realizaciones, un compuesto como el aquí descrito, se combina con un antagonista del EGFR, como A m G-595, necitumumab, ABBV-221, depatuxizumab mafodotin (ABT-414), tomuzotuximab, ABT-806, vectibix, modotuximab, RM-1929.
[0325] En algunas realizaciones, un compuesto como el aquí descrito, se combina con un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 11 (PTPN11; BPTP3, CFC, JMML, METCDS, NS1, PTP-1D, PTP2C, SH-PTP2, SH-PTP3, SHP2; NCBI Gene ID: 5781). Algunos ejemplos de inhibidores de SHP2 son TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, RMC-4630, SAR442720 y los descritos en el documento WO2018172984 y WO2017211303.
[0326] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos 7 (MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; NCBI Gene ID: 5609). Algunos ejemplos de inhibidores de MEK son antroquinonol, binimetinib, CK-127, cobimetinib (GDC-0973, XL-518), m T-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSK1120212), uprosertib trametinib, PD-0325901, pimasertib, LTT462, AS703988, CC-90003, refametinib, TAK-733, CI-1040, RG7421.
Inhibidores de la Fosfatidilinositol 3-Quinasa (PI3K)
[0327] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un inhibidor de una subunidad catalítica de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, porejemplo, fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa subunidad catalítica alfa (PIK3CA, CLAPO, CLOVE, CWS5, MCAP, MCM, MCMTC, PI3K, PI3K-alfa, p110-alfa; NCBI Gene ID: 5290); fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa subunidad catalítica beta (PIK3CB, P110BETA, PI3K, PI3KBETA, PIK3C1; NCBI Gene ID: 5291); subunidad catalítica gamma de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato-3-quinasa (PIK3CG, PI3CG, PI3K, PI3Kgamma, PIK3, p110gamma, p120-PI3K; Gene ID: 5494); y/o fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa subunidad catalítica delta (PIK3CD, APDS, IMD14, P110DELTA, PI3K, p110D, NCBI Gene ID: 5293). En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K es un inhibidor pan-PI3K. Ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen, sin limitación, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, buparlisib (BKM120), BYL719 (alpelisib), CH5132799, copanlisib (BAY 80-6946), duvelisib, GDC-0032, GDC-0077, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, idelalisib (Zydelig®), INCB50465, IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, rigosertib, RP5090, RP6530, SRX3177, taselisib, TG100115, TGR-1202 (umbralisib), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, wortmannina, ZSTK474, y los compuestos descritos en el documento WO 2005/113556 (ICOS), documento WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), documento WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), documento WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), documento WO 2014/100767 (Gilead Calistoga) y WO 2014/201409 (Gilead Sciences).
Inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK)
[0328] En algunas realizaciones, un compuesto como el aquí descrito, se combina con un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos 7 (MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; NCBI Gene ID: 5609). Algunos ejemplos de inhibidores de MEK son antroquinonol, binimetinib, cobimetinib (GDC-0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSK1120212), uprosertib trametinib, PD-0325901, pimasertib, LTT462, AS703988, CC-90003, refametinib.
Inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (SYK)
[0329] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de la tirosina quinasa asociada al bazo (SYK, p72-Syk, Gene ID: 6850). Ejemplos de inhibidores de SYK incluyen, sin limitación, 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, BAY-61-3606, cerdulatinib (PRT-062607), entospletinib, fostamatinib (R788),<h>M<p>L-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, tamatinib (R406), y los descritos en el documento US 8450321 (Gilead Connecticut) y los descritos en el documento 2015/0175616.
Agonistas de los receptores tipoToll(TLR)
[0330] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un agonista de un receptor tipo Toll (TLR), porejemplo,un agonista de TLR1 (NCBI Gene ID: 7096), TLR2 (ID Gene NCBI: 7097), TLR3 (ID Gene NCBI: 7098), TLR4 (ID Gene NCBI: 7099), TLR5 (ID Gene NCBI: 7100), TLR6 (ID Gene NCBI: 10333), TLR7 (ID Gene NCBI: 51284), TLR8 (ID Gene NCBI: 51311), TLR9 (ID Gene NCBI: 54106), y/o TLR10 (ID Gene NCBI: 81793). Ejemplos de agonistas de TLR7 que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, DS-0509, GS-9620, LHC-165,<t>M<x>-101 (imiquimod), GSK-2245035, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, y los compuestos divulgados en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento W O2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), documento W O2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), U S20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), U S20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y U S20130251673 (Novira Therapeutics). Un agonista de TLR7/TLR8 que puede coadministrarse es NKTR-262. Algunos ejemplos de agonistas de TLR8 que pueden coadministrarse son, entre otros, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, y los compuestos divulgados en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento W O2014/076221 (Janssen), documento W O2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), documento W O2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), U S20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), U S20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Ejemplos de agonistas TLR9 que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, AST-008, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, litenimod, M GN-1601, B<b>-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, D V-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10 y PUL-042. Algunos ejemplos de moduladores de TLR3 son rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y N D-1.1.
[0331] Ejemplos de inhibidores de TLR8 incluyen, pero no se limitan a, E-6887, IMO-8400, IMO-9200 y VTX-763.
[0332] Ejemplos de agonistas de TLR8 incluyen, pero no se limitan a, MCT-465, motolimod, GS-9688, y VTX-1463.
[0333] Ejemplos de inhibidores de TLR9 incluyen, entre otros, AST-0333, OMI-008, OMI-2055, lefitolimod, litenimod, M GN -2125 y PUL-1601.
[0334] Ejemplos de agonista TLR7/TLR8, como NKTR-262, IMO-4200, MEDI-9197 (telratolimod), resiquimod.
[0335] Ejemplos de agonistas TLR incluyen sin limitación: lefitolimod, tilsotolimod, rintatolimod, DSP-0509, AL-034, G -100, cobitolimod, AST-008, motolimod, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, telratolimod.
[0336] En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un estimulador de genes de interferón (STING) En algunas realizaciones, el agonista o activador del receptor STIN G se selecciona del grupo que consiste enADU-S100 (MIW-815), SB -11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), GAMP cíclico (cGAMP) y di-AMP cíclico.
Inhibidores de la ¡ndolam¡na-p¡rrol-2,3-d¡ox¡genasa (IDO1)
[0337] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; NCBI Gene ID: 3620). Ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen, sin limitación, BLV-0801, epacadostat, F-001287, G B V -1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de pirano-naftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, BMS-986205, y shIDO-ST, EO S-200271, KHK-2455, LY-3381916.
[0338] En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un compuesto orgánico pequeño. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agonista o activador de un receptor tipo Toll (TLR) o un estimulador de genes de interferón (STING) En algunas realizaciones, el agonista o activador del receptor STIN G se selecciona del grupo que consiste en ADU-S100 (MIW-815), SB -11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), GAMP cíclico (cGAMP) y di-AMP cíclico.
Inhibidores de la tirosina quinasa (TKI)
[0339] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en el presente documento, se combina con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI). Los TKI pueden dirigirse a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y a los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Ejemplos de TKIs incluyen sin limitación, axitinib, afatinib, ARQ-087 (derazantinib), asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinib, imatinib, KX2-391 (Src), lapatinib, lestaurtinib, lenvatinib, midostaurina, nintedanib, ODM-203, olmutinib, osimertinib (AZD-9291), pazopanib, ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012), sunitinib, famitinib L-malato, (M<a>C-4), tivoanib, TH-4000, tivoanib, y MEDI-575 (anticuerpo anti-PDGFR), TAK-659, Cabozantinib.
Agentes quimioterapéuticas (tratamiento estándar)
[0340] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito en el presente documento, se combina con un agente quimioterapéutico o un agente antineoplásico.
[0341] Como se usa aquí, el término "agente quimioterapéutico" o "quimioterapéutico" (o "quimioterapia" en el caso de tratamiento con un agente quimioterapéutico) se entiende que abarca cualquier compuesto químico no proteico (por ejemplo, no peptídico) útil en el tratamiento del cáncer. Algunos ejemplos de agentes quimioterapéuticos son, entre otros agentes alquilantes, como la tiotepa y la ciclofosfamida (CYTOXAN®); alquilsulfonatos, como el busulfán, el improsulfán y el piposulfán; aziridinas, como la benzodepa, la carboquona, la meturedepa y la uredepa; etileniminas y metilamelaminas, como la altretamina, la trietilenemelamina, la trietilenfosforamida, la trietilentiofosforamida y la trimemilolomelamina; acetogeninas, especialmente bullatacina y bullatacinona; una camptotecina, incluido el análogo sintético topotecán; briostatina, calilistatina; CC-1065, incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina; criptofecinas, en particular criptoficina 1 y criptoficina 8dolastatina; duocarmicina, incluidos los análogos sintéticos KW-2189 y CBI-TMI; eleuterobina; 5-azacitidina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas nitrogenadas como clorambucilo, clomafazina, ciclofosfamida, glufosfamida, evofosfamida, bendamustina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida y mostaza uracilo; nitrosoureas, como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos, como los antibióticos de enediina (por ej.g., calicheamicin, especialmente calicheamicin gammaII y calicheamicin phiI1), dynemicin incluyendo dynemicin A, bisphosphonates tales como clodronate, un esperamicin, neocarzinostatin cromóforo y cromóforos antibióticos enediyne relacionados, aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluidas morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolinodoxorrubicina y deoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas como la mitomicina C, el ácido micofenólico, la nogalamicina, las olivomicinas, la peplomicina, la porfiromicina, la puromicina, la quelamicina, la rodorrubicina, la estreptonigrina, la estreptozocina, la tubercidina, el ubenimex, la zinostatina y la zorubicina; antimetabolitos como el metotrexato y el 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico como la demopterina, el metotrexato, la pteropterina y el trimetrexato análogos de las purinas, como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanina; análogos de las pirimidinas, como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina y floxuridina andrógenos como la calusterona, el propionato de dromostanolona, el epitiostanol, el mepitiostano y la testolactona; antiadrenales como la aminoglutetimida, el mitotano y el trilostano; reconstituyentes del ácido fólico como el ácido frolínico; agentes radioterapéuticos como el radio-223; tricotecenos, especialmente la toxina T-2, la verracurina A, la roridina A y la anguidina; taxoides como paclitaxel (TAXOL®), abraxane,docetaxel (TAXOTERE®), cabazitaxel, BIND-014, tesetaxel; análogos del platino como cisplatino y carboplatino, nanoplatino NC-6004; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; hestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformtina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; leucovorina; lonidamina; maytansinoides como la maytansina y las ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; polisacárido-K (PSK); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; trabectedina, triaziquona; 2,2',2"-tricUorotriemilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiopeta; clorambucil; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitroxantrona; vancristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; C P T -11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DFMO); retinoides como el ácido retinoico; capecitabina; N U C-1031; FOLFIRINOX (ácido folínico, 5-fluorouracilo, irinotecán, oxaliplatino), y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. Dichos agentes pueden conjugarse con un anticuerpo o cualquier agente diana descrito en el presente documento para crear un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) o un conjugado de fármaco diana.
Agentes antihormonales
[0342] También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico" los agentes antihormonales como los antiestrógenos y los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), los inhibidores de la enzima aromatasa, los antiandrógenos y las sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores.
[0343] Ejemplos de antiestrógenos y SERM s incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEXTM), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (FARESTON®).
[0344] Los inhibidores de la enzima aromatasa regulan la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales. Algunos ejemplos son los 4(5)-imidazoles, la aminoglutetimida, el acetato de megestrol (MEGACE®), el exemestano, el formestano, el fadrozol, el vorozol (RIVISOR®), el letrozol (FEMARA®) y el anastrozol (ARIMIDEX®).
[0345] Ejemplos de antiandrógenos incluyen apalutamida, abiraterona, enzalutamida, flutamida, galeterona, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, goserelina, ODM-201, APC-100, ODM-204.
[0346] Un ejemplo de antagonista del receptor de progesterona incluye la onapristona.
Agentes antiangiogénicos
[0347] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un agente anti-angiogénico. Los agentes antiangiogénicos que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, el ácido retinoide y sus derivados, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, regorafenib, necuparanib, suramina, escualamina, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2, inhibidor del activador del plasminógeno-1, inbibidor del activador del plasminógeno-2, inhibidor derivado del cartílago, paclitaxel (nab-paclitaxel), factor plaquetario 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados sulfatados de quitina (preparados a partir de caparazones de cangrejo reina), complejo polisacárido peptidoglicano sulfatado (sp-pg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluidos análogos de la prolina como el ácido 2-azetidina-3,4-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,1-4,4-dehidroprolina, tiaprolina, a,a'-dipiridil, beta-aminopropionitrilo fumarato, 5-propil-4-(2-piridinil)-2(3h)-oxazolona, metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, 3 macroglobulina-suero, inhibidor de la metaloproteinasa-3 de pollo (ChIMP-1), quimostatina, beta-ciclodextrina tetradecasulfato, eponemycin, fumagillin, tiomalato sódico de oro, d-penicilamina, beta-2-anticolagenasa-suero, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-4-carboxifenil-94-cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida, esteroide angiostático, carboxi aminoimidazol, inhibidores de metaloproteinasas como BB-94, inhibidores de S100A9 como tasquinimod. Otros agentes antiangiogénicos incluyen anticuerpos, por ejemplo, anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: beta-FGF, alfa-FGF,<f>GF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-1/Ang-2.
Agentes antifibróticos
[0348] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un agente antifibrótico. Los agentes antifibróticos que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, compuestos como el beta-aminoproprionitrilo (BAPN), así como los compuestos descritos en el documento US 4965288, relativo a los inhibidores de la lisil oxidasa y su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con el depósito anormal de colágeno, y el documento US 4997854, relativo a los compuestos que inhiben la LOX para el tratamiento de diversos estados fibróticos patológicos. Otros inhibidores ejemplares se describen en los documentos US 4943593, relativo a compuestos como 2-isobutil-3-fluoro-, cloro-, o bromo-alilamina, US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, US 5252608, relativo a 2-(1-naftiloximemil)-3-fluoroalilamina, y US 2004-0248871.
[0349] Los agentes antifibróticos ejemplares también incluyen las aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisiloxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse con el carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, tales como las siguientes aminas primarias emilenemamina, hidrazina, fenilhidrazina y sus derivados; semicarbazida y derivados de la urea; aminonitrilos como BAPN o 2-nitroetilamina; haloaminas insaturadas o saturadas como 2-bromo-etilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina y phalobenzilaminas; y selenohomocisteína lactona.
[0350] Otros agentes antifibróticos son agentes quelantes de cobre que penetran o no penetran en las células. Los compuestos ejemplares incluyen inhibidores indirectos que bloquean los derivados aldehídicos originados por la desaminación oxidativa de los residuos lisil e hidroxilisil por las lisil oxidasas. Algunos ejemplos son las tiolaminas, en particular la D-penicilamina, y sus análogos como el ácido 2-amino-5-mercapto-5-metilhexanoico, el ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoico, sulfurato de sodio-4-((p-1-dimetil-2-amino-2-carboxietil)ditio)butano, sulfanato de 2-acetamidoetil-2-acetamidoetanotiol y trihidrato de sodio-4-mercaptobutanosulfato.
Agentes antiinflamatorios
[0351] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un agente antiinflamatorio. Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen, sin limitación, inhibidores de uno o más de arginasa (ARG1 (NCBI Gene ID: 383), ARG2 (ID Gene NCBI: 384)), anhidrasa carbónica (CA1 (ID Gene NCBI: 759), CA2 (ID Gene NCBI: 760), CA3 (ID Gene NCBI: 761), CA4 (ID Gene NCBI: 762), CA5A (ID Gene NCBI: 763), CA5B (ID Gene NCBI: 11238), CA6 (ID Gene NCBI: 765), CA7 (ID Gene NCBI: 766), CA8 (ID Gene NCBI: 767), CA9 (ID Gene NCBI: 768), CA10 (ID Gene NCBI: 56934), CA11 (ID Gene NCBI: 770), CA12 (ID Gene NCBI: 771), CA13 (ID Gene NCBI: 377677), CA14 (ID Gene NCBI: 23632)), prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1; ID Gene NCBI: 5742), prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2; ID Gene NCBI: 5743), fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PGES; Gene ID: 9536), araquidonato 5-lipoxigenasa (A<l>O<x>5, 5-L<o>X; ID Gene NCBI: 240), epóxido hidrolasa soluble 2 (EPHX2, SEH; NCBI Gene ID: 2053) y/o la proteína quinasa activada por mitógenos quinasa 8 (MAP3K8, TPL2; NCBI Gene ID: 1326). En algunas realizaciones, el inhibidor es un inhibidor dual, porejemplo,un inhibidor dual de COX-2/COX-1, COX-2/SEH, COX-2/CA, COX-2/5-LOX.
[0352] Ejemplos de inhibidores de la prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1; NCBI Gene ID: 5742) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, mofezolac, GLY-230 y TRK-700.
[0353] Ejemplos de inhibidores de la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2; NCBI Gene ID: 5743) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación diclofenaco, meloxicam, parecoxib, etoricoxib, AP-101, celecoxib, AXS-06, diclofenaco potásico, d Rg T-46, AAT-076, meisuoshuli, lumiracoxib, meloxicam, valdecoxib, zaltoprofeno, nimesulida, Anitrazafeno, Apricoxib, Cimicoxib, Deracoxib, Flumizol, Firocoxib, Mavacoxib, NS-398, Pamicogrel, Parecoxib, Robenacoxib, Rofecoxib, Rutecarpina, Tilmacoxib y Zaltoprofeno. Ejemplos de inhibidores duales C O X1/CO X2 que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, HP-5000, lomoxicam, ketorolaco trometamina, bromfenaco sódico, ATB-346, HP-5000. Algunos ejemplos de inhibidores duales de la COX-2/anhidrasa carbónica (AC) que pueden coadministrarse son, entre otros, el polmacoxib y el imrecoxib.
[0354] Ejemplos de inhibidores de la fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PG ES; Gene ID: 9536) que pueden coadministrarse incluyen sin limitación LY3023703, G R C 27864, y los compuestos descritos en el documento W<o>2015158204, documento WO2013024898, documento WO2006063466, documento WO2007059610, documento WO2007124589, documento WO2010100249, documento WO2010034796, documento WO2010034797, documento W O2012022793, documento WO2012076673, documento WO2012076672, documento WO2010034798, documento WO2010034799, documento W O2012022792, documento WO2009103778, documento WO2011048004, documento W O2012087771, documento W O2012161965, documento W O 2013118071, documento W O2013072825, documento W O2014167444, documento WO2009138376, documento W O 2011023812, documento W O2012110860, documento W O2013153535, documento WO2009130242, documento WO2009146696, documento WO2013186692, documento WO2015059618, documento WO2016069376, documento WO2016069374, documento WO2009117985, documento WO2009064250, documento WO2009064251, documento WO2009082347, documento WO2009117987 y W O2008071173. Además, se ha descubierto que la metformina reprime el eje CO X2/PG E2/STA T3 y puede administrarse conjuntamente.Véase,porejemplo,Tong, et al., Cancer Lett. (2017) 389:23-32; and Liu, et al., Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46.
[0355] Ejemplos de inhibidores de la anhidrasa carbónica(porejemplo,uno o más de CA1 (NCBI Gene ID: 759), CA2 (ID Gene NCBI: 760), CA3 (ID Gene NCBI: 761), CA4 (ID Gene NCBI: 762), CA5A (ID Gene NCBI: 763), CA5B (ID Gene NCBI: 11238), CA6 (ID Gene NCBI: 765), CA7 (ID Gene NCBI: 766), CA8 (ID Gene NCBI: 767), CA9 (ID Gene NCBI: 768), CA10 (ID Gene NCBI: 56934), C A 11 (ID Gene NCBI: 770), C A 12 (ID Gene NCBI: 771), C A 13 (ID Gene NCBI: 377677), CA14 (ID Gene NCBI: 23632)) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, acetazolamida, metazolamida, dorzolamida, zonisamida, brinzolamida y diclorfenamida. Un inhibidor dual de la C O X -2/C A 1/CA 2 que puede administrarse conjuntamente es el CG100649.
[0356] Ejemplos de inhibidores de araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX5, 5-LOX; NCBI Gene ID: 240) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, meclofenamato sódico, zileutón.
[0357] Ejemplos de inhibidores de la epóxido hidrolasa soluble 2 (EPHX2, SEH; NCBI Gene ID: 2053) que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, los compuestos descritos en el documento WO2015148954. Entre los inhibidores duales de la CO X-2/SEH que pueden coadministrarse se encuentran los compuestos descritos en el documento WO2012082647. Inhibidores duales de la SEH y de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH; NCBI Gene ID: 2166) que pueden coadministrarse incluyen los compuestos descritos en el documento W O2017160861.
[0358] Ejemplos de inhibidores de la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos 8 (MAP3K8, loci de progresión tumoral-2, TPL2; NCBI Gene ID: 1326) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, GS-4875, GS-5290, BHM-078 y los descritos, por ejemplo, en el documento WO2006124944, documento WO2006124692, documento W O2014064215, documento WO2018005435, Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70; Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35; Wu, et al., BioorgMed Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8; Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42; and Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61.
Agentes de oxigenación tumoral
[0359] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un agente que promueve o aumenta la oxigenación o reoxigenación tumoral, o previene o reduce la hipoxia tumoral. Los agentes ilustrativos que pueden coadministrarse incluyen, p. ej., inhibidores del factor-1 alfa inducible por hipoxia (HIF-1a), como PT-2977, PT-2385; inhibidores del VEG F, como bevasizumab, IMC-3C5, G N R -011, tanibirumab, LYN-00101, ABT-165; y/o una proteína transportadora de oxígeno(p. ej.,una proteína hemo de óxido nítrico y/o de unión a oxígeno (HNOX)), como las proteínas OMX-302 y HNOX descritas en los documentos WO 2007/137767, documento WO 2007/139791, documento WO 2014/107171 y WO 2016/149562.
Agentes inmunoterapéuticos
[0360] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en el presente documento, se combina con un agente inmunoterapéutico. Ejemplos de agentes inmunoterapéuticos que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, abagovomab, ABP-980, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, CC49, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, dacetuzumab, dalotuzumab, daratumumab, detumomab, dinutuximab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, ecromeximab, elotuzumab, emibetuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab (YERVOY®, MDX-010, BMS-734016, y M DX-101), iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, mogamulizumab, moxetumomab, naptumomab, narnatumab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomab, OBI-833, obinutuzumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, pasudotox, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, ramucirumab (Cyramza®), rilotumumab, rituximab, robatumumab, samalizumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, solitomab, simtuzumab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ubilituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab y 3F8. El rituximab puede utilizarse para el tratamiento de cánceres indolentes de células B, como el linterna de la zona marginal, el WM, la CLL y el linterna linfocítico pequeño. La combinación de Rituximab y agentes quimioterápicos es especialmente eficaz.
[0361] Los anticuerpos terapéuticos ejemplificados pueden marcarse adicionalmente o combinarse con una partícula radioisotópica como indio-111, itrio-90 (90Y-clivatuzumab) o yodo-131.
[0362] En algunas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC). Los ADC ilustrativos que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, anticuerpos conjugados con fármacos, fragmentos de los mismos o miméticos de anticuerpos dirigidos a las proteínas o antígenos enumerados anteriormente y en el presente documento. Ejemplos de ADC que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, gemtuzumab, brentuximab, trastuzumab, inotuzumab, glembatumumab, anetumab, mirvetuximab, depatuxizumab, rovalpituzumab, vadastuximab, labetuzumab, sacituzumab, lifastuzumab, indusatumab, polatzumab, pinatuzumab, coltuximab, indatuximab, milatuzumab, rovalpituzumab, ABBV-399, A G S-16 C 3F, ASG-22M E, AGS67E, AM G172, AMG575, BAY1129980, BAY1187982, BAY94-9343, GSK2857916, Humax-TF-ADC, IMGN289, IMGN529, IMGN853, LOP628, PCA062, MDX-1203 (BMS936561), MEDI-547, PF-06263507, PF-06647020, PF-06647263, PF-06664178, RG7450, RG7458, RG7598, SAR566658, SGN -CD 19A, SGN-CD33A, SGN-CD70A, SG N -LIV1A y SYD985. Los ADC que pueden coadministrarse se describen, porejemplo,en Lambert, et al., Adv Ther (2017) 34: 1015-1035 y en de Goeij, Current Opinion in Immunology (2016) 40: 14-23.
[0363] Agentes terapéuticos ilustrativos (por ejemplo, agentes anticancerígenos o antineoplásicos) que pueden conjugarse con los anticuerpos conjugados con fármacos, fragmentos de los mismos, o miméticos de anticuerpos incluyen sin limitación monometil auristatina E (MMAE), monometil auristatina F (MMAF), una calicheamicina, ansamitocina, maytansina o un análogo de lamisma(porejemplo,mertansina/emtansina (DM1), ravtansina/soravtansina (DM4)), una antracilina(porejemplo,doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina), un agente de reticulación del ADN con pirrolobenzodiazepinas (PBD) SC-DR002 (D6.5), duocarmicina, un inhibidor de los microtúbulos( ITM)(p.ej.,un taxano, un alcaloide de vinca, una epothilona), una pirrolobenzodiazepina (PBD) o dímero de la misma, una duocarmicina (A, B1, B2, C 1, C2, D, SA, CC-1065), y otros agentes anticancerígenos o antineoplásicos descritos en el presente documento. Terapia Génica y Terapia Celular del Cáncer
[0364] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito en el presente documento, se combina con una terapia génica contra el cáncer y una terapia celular. La terapia génica y la terapia celular del cáncer incluyen la inserción de un gen normal en las células cancerosas para sustituir a un gen mutado o alterado; la modificación genética para silenciar un gen mutado; enfoques genéticos para destruir directamente las células cancerosas; incluida la infusión de células inmunitarias diseñadas para sustituir a la mayor parte del sistema inmunitario del propio paciente con el fin de potenciar la respuesta inmunitaria frente a las células cancerosas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente (células T o linfocitos asesinos) para destruir las células cancerosas, o encontrar y destruir las células cancerosas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular con el fin de alterar aún más la respuesta inmunitaria endógena frente al cáncer. Terapias celulares
[0365] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con una o más terapias celulares. Las terapias celulares ilustrativas incluyen sin limitación la coadministración de una o más de una población de células inmunitarias. En algunas realizaciones, las células inmunitarias son células asesinas naturales (NK), células NK-T, células T, células T gamma delta, células B, células asesinas inducidas por citocinas (CIK), células macrófagas (MAC), linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), un granulocito, una célula linfoide innata, un megacariocito, un monocito, un macrófago, una plaqueta, un timocito, una célula mieloide y/o células dendríticas (DC). En algunas realizaciones, la terapia celular implica una terapia de células T, por ejemplo, la coadministración de una población de células T TC R alfa/beta, células TCR gamma/delta, células T reguladoras (Treg) y/o células T TRuC™. En algunas realizaciones, la terapia celular conlleva una terapia de células NK, por ejemplo, la coadministración de células NK-92. Según proceda, una terapia celular puede conllevar la coadministración de células autólogas, singénicas o alogénicas al sujeto.
[0366] En algunas realizaciones, la terapia celular implica la coadministración de células inmunitarias diseñadas para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR) TCR. En determinadas realizaciones, una población de células inmunitarias se diseña para expresar un CAR, en el que el CAR comprende un dominio de unión a antígeno tumoral. En otras realizaciones, una población de células inmunitarias se diseña para expresar receptores de células T (TCR) diseñados para dirigirse a péptidos derivados de tumores que se presentan en la superficie de las células tumorales. En una realización, la célula inmunitaria modificada para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR) T C R es una célula T. En otra realización, la célula inmunitaria modificada para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR) es una célula NK.
[0367] Con respecto a la estructura de un CAR, en algunas realizaciones, el CAR comprende un dominio de unión a antígeno, un dominio transmembrana y un dominio de señalización intracelular. En algunas realizaciones, el dominio intracelular comprende un dominio de señalización primario, un dominio costimulador, o ambos, un dominio de señalización primario y un dominio costimulador. En algunas realizaciones, el dominio de señalización primario comprende un dominio de señalización funcional de una o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en CD3 zeta, CD3 gamma, CD3 delta, CD3 épsilon, FcR gamma común (FCERIG), FcRbeta (Fc Epsilon Rlb), CD79a, CD79b, Fcgamma RIIa, DAP10, y DAP12 4-1BB/CD137, receptores activadores de células NK, una proteína inmunoglobulina, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD100 (SEMA4D), CD103, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD28, CD29, CD3 delta, CD3 epsilon, CD3 gamma, CD30, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD7, CD84, CD8alfa, CD8beta, CD96 (Táctil), CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CDS, CEACAM1, CRT AM, receptor de citoquinas, DAP-10, DNAM1 (CD226), receptor Fc gamma, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, Ig alfa (CD79a), IL-2R beta, IL-2R gamma, IL-7R alfa, coestimulador inducible de células T (ICOS), integrinas, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGB1, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, ligando que se une con CD83, LIGHT, LIGHT, LTBR, Ly9 (CD229), Ly108), antígeno-1 asociado a la función linfocitaria (LFA-1; CD1-1a/CD18), molécula MHC de clase 1, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), OX-40, PAG/Cbp, muerte programada-1 (PD-1), PSGL1, SELPLG (CD162), moléculas de activación linfocítica de señalización (proteínas SLAM), SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A, SLAMF7, SLP-76, proteínas receptoras de t Nf , TNFR2, TNFSF14, un receptor de ligando Toll, TRANCE/RANKL, VLA1, o VLA-6, o un fragmento, truncamiento, o una combinación de los mismos.
[0368] En algunas realizaciones, el dominio coestimulador comprende un dominio funcional de una o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en CD27, CD28, 4-1BB(Cd 137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, antígeno-1 asociado a función linfocitaria (LFA-1), MYD88, B7-H3, un ligando que se une específicamente con CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL2R beta, IL2R gamma, IL7R alfa, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1A (NCBI Gene ID: 909), CD1B (NCBI Gene ID: 910), CD1C (NCBI Gene ID: 911), CD1D (NCBI Gene ID: 912), CD1E (NCBI Gene ID: 913), ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2 (CD18, LFA-1), ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 y NKG2D.
[0369] En algunas realizaciones, el dominio transmembrana comprende un dominio transmembrana derivado de una proteína seleccionada del grupo que consiste en la cadena alfa, beta o zeta del receptor de células T, CD28, CD3 épsilon, CD3 delta, CD3 gamma, CD45, CD4, CD5, CD7, CD8 alfa, CD8 beta, CD9, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD16, CD18, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, ICOS (CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD19, CD19a, IL2R beta, IL2R gamma, IL7R alfa, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1A, CD1B, CD1C, CD1D, CD1E, ITGAE, CD103, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, CD29, ITGB2 (LFA-1, CD18), ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (TACTILE), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D y NKG2C receptores activadores de células Nk , una proteína de inmunoglobulina, BTLA, CD247, CD276 (B7-H3), c D30, CD84, CDS, receptor de citocina, receptor Fc gamma, GADS, ICAM-1, Ig alfa (CD79a), integrinas, LAT, un ligando que se une con CD83, LIGHT, molécula MHC de clase 1, PAG/Cbp, TNFSF14, un receptor de ligando Toll, TRANCE/RANKl , o un fragmento, truncamiento, o una combinación de los mismos.
[0370] En algunas realizaciones, el CAR comprende un dominio bisagra. Un dominio bisagra puede derivarse de una proteína seleccionada del grupo formado por las proteínas CD2, CD3 delta, CD3 épsilon, CD3 gamma, CD4, CD7, CD8.alfa, CD8.beta, CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD28T, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (cadena alfa asociada al complejo receptor de antígeno de células b ), CD79B (cadena beta asociada al complejo receptor de antígeno de células B), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-zeta), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), coestimulador inducible de células T (ICOS), LFA-1 (CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80 (KLRF1), IL-2R beta, IL-2R gamma, IL-7R alfa, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (LCP2), PAG1/CBP, un ligando CD83, un receptor Fc gamma, una molécula MHC de clase 1, una molécula MHC de clase 2, una proteína receptora TNF, una proteína de inmunoglobulina, un receptor de citocina, una integrina, receptores activadores de células NK, o receptor de ligando Toll, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM o fragmento o combinación de los mismos.
[0371] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden una inmunoterapia, una terapia inmunoestimuladora, una terapia de citoquinas, una terapia de quimioquinas, una terapia celular, una terapia génica y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, la inmunoterapia comprende la coadministración de uno o más anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno de los mismos, o conjugados anticuerpo-fármaco de los mismos, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD3, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD16, o dominios de unión a antígeno no inmunoglobulínicos o proteínas miméticas de anticuerpos dirigidas contra una o más dianas o antígenos asociados a tumores (TAA).
[0372] En algunas realizaciones, el dominio de unión a antígeno del T C R o CAR o el agente inmunoterapéutico descrito en el presente documentofporejemplo,anticuerpo monoespecífico o multiespecífico o fragmento de unión a antígeno del mismo o anticuerpo mimético) se une a un antígeno asociado a tumor (TAA). En algunas realizaciones, el antígeno asociado al tumor se selecciona del grupo que consiste en: CD19; CD 123; CD22; CD30; C D 171; C S -1 (también conocido como subgrupo 1 de CD2, CRACC, SLAMF7, CD319, y 19A24); Molécula similar a lectina tipo C -1 (CLL-1 o CLECLI); CD33; Receptor del factor de crecimiento epidérmico variante III (EGFRvIII); Gangliósido<g>2 (GD2); Gangliósido GD3 (aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)pDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); Gangliósido GM3 (aNeuSAc(2-3)pDGalp(1-4)pDGlcp(1-1)Cer); Receptor GM -CSF; Receptor de T<n>F de la superfamilia miembro 17 (TN FR SF17, BCMA); Molécula de adhesión celular B-linfocitaria; Antígeno Tn (Tn Ag) o (GaINAcu-Ser/Thr); Antígeno específico de próstata (PSMA); Receptor huérfano tipo quinasas de tirosina 1 (ROR1); Glucoproteína asociada al tumor 72 (TAG72); CD38; CD44v6; Antígeno carcinoembrionario (CEA); Molécula de adhesión celular epitelial (EPCAM); B7H3 (<c>D276); KIT (CD117); Subunidad alfa-2 del receptor de Interleucina-13 (IL-13Ra2 o CD213A2); Mesotelina; Receptor alfa de interleucina 11 (IL-11Ra); Antígeno de células madre prostáticas (PSCA); Proteasa Serina 21 (Testisina o PR SS21); Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2); Antígeno clase I del complejo principal de histocompatibilidad A-2 alfa; Antígeno HLA; Antígeno Lewis(Y); CD24; Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta (PDGFR-beta); Antígeno específico embrionario de etapa 4 (SSEA-4); CD20; Delta-like 3 (DLL3); Receptor alfa de folato; Receptor beta de folato; Receptor alfa 4 de GDNF, Receptor de tirosina-proteína quinasa, ERBB2 (Her2/neu); Mucina 1, asociada a la superficie celular (MUC1); Receptor APRIL; ADP ribosil ciclasas-1; Receptor de tirosina quinasa Ephb4, DCAMKL1 quinasa serina treonina, Aspartato beta-hidroxilasa, Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); Molécula de adhesión celular neuronal (NCAM); Prostase; Fosfatasa ácida prostática (PAP); Factor de elongación 2 mutado (ELF2M); Efrina B2; Proteína de activación de fibroblastos alfa (FAP); Receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-I receptor); Anhidrasa carbónica IX (CAIX); Proteasoma (Prosome, Macropain) Subunidad, Tipo Beta, 9 (LMP2); Glucoproteína 100 (gp100); Proteína de fusión del oncogén formada por el cluster de ruptura del región (BCR) y Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 (Abl) (bcr-abl); Tirosinasa; Receptor tipo-A de efrina 2 (EphA2); Receptor tipo-A de efrina 3 (EphA3), Fucosil GM1; Molécula de adhesión sialilada Lewis (sLe); Transglutaminasa 5 (TGS5); Antígeno de melanoma de alto peso molecular asociado a melanoma (HMWMAA); Gangliósido O-acetilado-GD2 (OAcGD2); Receptor de folato beta; Marcador endotelial tumoral 1 (TEM1/CD248); Marcador endotelial tumoral relacionado 7 (TEM7R); Antígeno epitelial transmembrana de la próstata I (STEAP1); Claudina 6 (CLDN6); Receptor de hormona estimulante de tiroides (TSHR); Receptor acoplado a proteína G clase C grupo 5, miembro D (GPRCSD); Receptor de IL-15 (IL-15); Marco de lectura abierta del cromosoma X 61 (CXORF61); CD97; CD179a; Quinasa de tirosina anaplásica del linfoma (ALK); Ácido polisialico; Placenta-específica 1 (PLAC1); Porción hexasacárida de glucoceramida GloboH (GloboH); Antígeno de diferenciación mamaria (NY-BR-1); Uroplakin 2 (UPK2); Receptor celular de Hepatitis A (HAVCR1); Adrenoceptor beta 3 (ADRB3); Pannexina 3 (PANX3); Receptor acoplado a proteína G 20 (GPR20); Antígeno de linfocitos 6 complejo, locus K 9 (LY6K); Receptor olfatorio<5 1>E<2>(ORS IE2); Proteína de marco alterno del receptor del T C R Gamma (T<a>R<p>); Proteína de tumor de Wilms (WT1); Antígeno cáncer/prueba 1 (NY-ESO -1); Antígeno cáncer/prueba 2 (LAGE-la); Antígeno asociado al melanoma 1 (MAGE-A1); Antígeno asociado al melanoma 3 (MAGE-A3); Antígeno asociado al melanoma 4 (MAGE-A4); Cadena beta del receptor de células T 2; Gen de variante de translocación de ETS 6, ubicado en el cromosoma 12p (ETV6-AML); Proteína espermática 17 (SPA17); Familia de antígenos X, miembro 1A (XAGE1); Receptor de superficie celular unido a angiopoyetina 2 (Tie 2); Antígeno testicular melanoma-1 (MADCT-1); Antígeno testicular melanoma-2 (MAD-CT-2); Fosfoproteína relacionada con Fos 1; Proteína del tumor p53, (p53); Mutante de p53; Prostein; Survivin; Telomerasa; Antígeno del carcinoma prostático tumor-1 (PCTA-1 o Galectina 8), Antígeno reconocido por células T del melanoma 1 (MelanA o MART1); Mutante de Rat Sarcoma (Ras); Telomerasa reversa transcriptasa humana (hTERT); Puntos de ruptura de translocación del sarcoma; Inhibidor de apoptosis de melanoma (ML-IAP); ER G (proteasa transmembrana, serina 2 (TM PRSS2) ETS gen de fusión); N-Acetil glucosaminil-transferasa V (NA17); Proteína de caja emparejada Pax-3 (PAX3); Receptor androgénico; Ciclin-A1; Ciclin B1; Oncogén aviar myelocytomatosis viral derivado de neuroblastoma (MYCN); Miembro de la familia Ras homolog C (RhoC); Proteína relacionada con tirosinasa 2 (TRP-2); Citocromo P450 1B1(C<y>P 1B1); Factor de unión C C C T C (Proteína de dedo de zinc)-Like (BORIS o Hermano del Regulador de Sitios Imprimidos), Antígeno de carcinoma de células escamosas reconocido por células T 3 (SART3); Proteína de caja emparejada Pax-5 (PAX5); Proteína de unión a proacrosina sp32 (O Y-TES 1); Quinasa de tirosina de linfocitos específica (LCK); Proteína ancla de quinasa A 4 (AKAP-4); Proteína de reconocimiento de peptidoglucano, sarcoma sinovial, punto de ruptura X 2 (SSX2); Receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE-I); Renal ubicuo 1 (RUI); Renal ubicuo 2 (RU2); Legumaina; Virus del papiloma humano E6 (HPV E6); Virus del papiloma humano E7 (HPV E7); Esterasa carboxílica intestinal; Proteína de choque térmico 70-2 mutada (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; Receptor de inmunoglobulina asociado a leucocitos 1 (LAIRI); Fragmento Fc de receptor de IgA (FCAR o CD89); Receptor de inmunoglobulina similar a leucocitos subfamilia A miembro 2 (LILRA2); Miembro f de la familia de moléculas CD300 (CD300LF); Miembro A de la familia C lectina tipo 12 (CLEC12A); Antígeno 2 de células estromales de médula ósea (BST2); Módulo similar a EG F que contiene hormona tipo mucina 2 (EMR2); Antígeno 75 de linfocito (LY75); Glipicano-2 (GPC2); Glipicano-3 (GPC3); Receptor similar a Fc 5 (FCRL5); y polipéptido similar a inmunoglobulina lambda 1 (IGLL1) En algunas realizaciones, la diana es un epítopo del antígeno asociado al tumor presentado en un CMH.
[0373] En algunas realizaciones, el antígeno tumoral se selecciona de CD150, 5T4, ActRIIA, B7, TNF receptor superfamily member 17 (TN FR SF17, BCMA), CA -125, CCN A 1, CD 123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD 15, CD19, CD20, CD200, CD 21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, C S -1, CSPG4, ED-B fibronectina, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, H ER 1-H ER 2 en combinación, HER2-HER3 en combinación, HERV-K, glicoproteína de la envoltura del VIH-1 gp120, glicoproteína de la envoltura del VIH-1 gp41, HLA-DR, antígeno HLA clase I alfa G, HM1.24, K-Ras GTPasa, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11R-alfa, IL-13R-alfa2, IL-2, IL-22R-alfa, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, molécula de adhesión celular L1, Lewis Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, ligandos NKG2C, ligandos NKG2D, N YESO -1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T 101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-R1 (DR4), TRAIL-R2 (DR5), VEGF, VEG FR 2, WT-I, un receptor acoplado a proteína G, alfafetoproteína (AFP), un factor de angiogénesis, una molécula exógena de unión a cognado (ExoCBM), producto oncogénico, receptor antifolato, c-Met, antígeno carcinoembrionario (CEA), ciclina (D 1), efrinaB2, antígeno tumoral epitelial, receptor de estrógenos, receptor fetal de acetilcolina e, proteína de unión a folatos, gp100, antígeno de superficie de la hepatitis B, antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr, proteína de membrana latente 1, proteína secretada BARF1, purinoceptor P2X7, Syndecan-1, cadena kappa, cadena ligera kappa, kdr, cadena lambda, livina, antígeno asociado al melanoma, mesotelina, homólogo doble minuto 2 de ratón (MDM2), mucina 16 (MUC16), p53 mutado, ras mutado, antígenos de necrosis, antígeno oncofetal, ROR2, receptor de progesterona, antígeno prostético específico, tEGFR, tenascina, P2-Microgiobuiin, similar a Receptor Fc 5 (FcRL5).
[0374] Ejemplos de terapias celulares incluyen sin limitación: AM G-119, Algenpantucel-L, ALOFISEL®, Sipuleucel-T, (BPX-501) rivogenlecleucel US9089520, documento WO2016100236, AU-105, ACTR-087, células asesinas naturales alogénicas activadas CNDO-109-AANK, M G-4101, AU -101, BPX-601, FATE-NK100, LFU-835 células madre hematopoyéticas, Imilecleucel-T, baltaleucel-T, PNK-007, U CA R TCS1, ET-1504, E T-1501, ET-1502, ET-190, CD 19 -ARTEMIS, ProHema, terapia de células madre de médula ósea tratada con FT-1050, células CD4CARNK-92, SNK-01, NEXI-001, CryoStim, AlloStim, células huCART-meso transducidas por lentivirus, células CART-22, células EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T, células T autólogas 4H11-28z/fIL-12/EFGRt, C C R S -S B C -728 -H S P C , CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-R TS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502, CMD-601, CMD-602, CSG-005, terapia de células T LAAP, terapia de células TknockoutPD-1 (cáncer de esófago/NSCLC), terapia CAR T contra MUC1 (cáncer de esófago/NSCLC), terapia CAR T contra MUC1 células TknockoutPD-1 (cáncer de esófago/NSCLC), terapia con mTCR anti-KRAS G 12D PBL, terapia CAR T contra CD 123, terapia de células T con TCR contra neoantígenos mutados, vacuna de células dendríticas cargada con lisado tumoral/MUC1/survivin PepTivator, vacuna de células dendríticas autólogas (melanoma maligno metastésico, intradérmica/intravenosa), células CAR T anti-LeY-scFv-CD28-zeta, PRGN-3005, células iC9-G D 2-CA R -IL-15, HSC-100, A TL-D C -101, MIDRIX4-LUNG, MIDRIXNEO, FCR-001, terapia con células madre PLX, M DR-101, GeniusVac-Mel4, ilixadencel, terapia de células madre mesenquimales alogénicas, romyelocel L, CYNK-001, ProTrans, ECT-100, MSCTRAIL, dilanubicel, FT-516, A STVA C-2, E -C E L UVEC, CK-0801, células madre alogénicas CD3+ alfa/beta y CD19+ B depletadas (enfermedades hematológicas), TBX-1400, HLCN-061, células Hu-PHEC derivadas de cordón umbilical (malignidades hematológicas/anemia aplésica), A P-011, apceth-201, apceth-301, SEN TI-101, terapia de células madre (cáncer de páncreas), ICO VIR15-cBiTE, CD 33H SC/CD 33 CAR-T, PLX-Immune, SUBCUVAX, terapia génica basada en células T gamma-delta alogénicas editadas con C R ISPR (cáncer), terapia génica basada en células NK donantes sanas editadas ex vivo con CR ISPR (cáncer), terapia génica basada en células NK derivadas de células madre pluripotentes inducidas alogénicas ex vivo (tumores sólidos) y terapia CAR T contra CD20 (linfoma no Hodgkin).
Agentes adicionales para atacar tumores incluyen sin limitación:
[0375]
Alfa-fetoproteína, como ET-1402, y AFP-TCR;
Receptor 1 de la toxina del ántrax, como la terapia de células T CAR anti-TEM8;
Receptor TNF superfamilia miembro 17 (TN FRSF17, BCMA), como bb-2121 (ide-cel), bb-21217, JCA RH 125, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, ET-140, P-BCM A-101, AUTO-2 (APRIL-CAR), JNJ-68284528;
Anticuerpos anti-CLL-1, como KITE-796. Véase, por ejemplo, PCT/US2017/025573;
Terapia celular anti-PD-L1-CAR tanque, como KD-045;
Anti-PD-L1 t-haNK, como PD-L1 t-haNK;
anticuerpos anti-CD45, como 131I-B C 8 (lomab-B);
anticuerpos anti-HER3, como LJM716, GSK2849330;
anticuerpos anti-CD52, como el alemtuzumab;
Modulador del receptor APRIL, como la terapia de células T CAR anti-BCMA, Descartes-011;
Modulador del receptor ADP ribosil ciclasa-1/APRIL, como la terapia dual de células T CAR anti-BCMA/anti-CD38; CART-ddBCMA;
B7 homólogo 6, como CAR-NKp30 y CAR-B7H6;
Antígeno CD 19 de linfocitos B, como TBI-1501, células T huCART-19 C T L-119 , iso-cel, JCA R -015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (WO2016196388, documento WO2016033570, documento W O2015157386), axicabtagene ciloleucel (KTE-C19, Yescarta®), KTE-X19, US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, tisagenlecleucel-T (CTL019), documento WO2012079000, documento WO2017049166, células T que expresan CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt, terapia con células CAR T blindadas CD19/4-1BBL, C -C A R -011, CIK-CAR.CD19, células T CD19CAR-28-zeta, PCAR-019, MatchCART, D SCAR-01, IM19 CAR-T, T C -110 ; terapia CAR T anti-CD19 (leucemia linfoblástica aguda de células B, Universiti Kebangsaan Malaysia); terapia CAR T anti-CD19 (leucemia linfoblástica aguda/linfoma no Hodgkin, Hospital Universitario de Heidelberg), terapia CAR T anti-CD19 (expresión silenciada de IL-6, cáncer, Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology), M B-CART2019.1 (CD19/CD20), G C -197 (CD19/CD7), CLIC -1901, ET-019003, células T anti-CD19-STAR, AVA-001, BCM A-CD19 cCAR (CD19/APRIL), ICG-134, IC G -132 (CD19/CD20), C TA -101, WZTL-002, células CAR T duales anti-CD19/anti-CD20 (leucemia linfocítica crónica/linfomas de células B), HY-001, ET-019002, YTB-323, G C -012 (CD19/APRIL), G C-022 (CD19/CD22), células Tn/mem que expresan CD 19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt; U CAR-011, ICTCAR-014, GC-007F, PTG -01, CC-97540.
Células CART alogénicas anti-CD 19, como GC-007G;
Células T alogénicas que expresan CD20 CAR, como LB-1905;
Modulador del receptor APRIL; modulador del miembro 7 de la familia SLAM, BCM A-CS1 cCAR; Antígeno tumoral de células dendríticas autólogas (ADCTA), como A D CTA-SSI-G;
Antígeno de linfocitos B CD20, como ACTR707 ATTCK-20, PBCAR-20A;
Antígeno de linfocitos B CD19/Antígeno de linfocitos B 22, como TC-310;
Adhesión celular del antígeno 22 de los linfocitos B, como UCART-22, JCAR-018 WO2016090190; Moduladores de N Y-ESO -1, como GSK-3377794, TBI-1301, GSK3537142;
Anhidrasa carbónica, como DC-Ad-GMCAIX;
Gen suicida de la caspasa 9, como CaspaCIDe DLI, BPX-501;
C C R S, como el SB-728;
Inhibidor del gen CCR5/gen TTAT/estimulador del TRIM5, Células progenitoras hematopoyéticas CD34 positivas autólogas inducidas por señuelos ARNsh/TRIM5alfa/TAR C C R 5 del vector lentivirus;
CDw123, como MB-102, IM-23, JEZ-567, U CART-123;
CD4, como ICG -122;
moduladores CDS, como las células CD5.28z CART;
Anti-CD22, como anti-CD22 CART;
Anti-CD30, como T T -11;
CD33, como CIK-CAR.CD33, CD33CART;
Doble anti-CD33/anti-CLL1, como LB-1910;
CD38, como T-007, UCART-38;
Ligando CD40, como BPX-201, MEDI5083;
CD56, como las células asesinas naturales alogénicas CD56 positivas CD3 negativas (neoplasias mieloides);
modulador CD 19/CD7, como G C-197;
Modulador del antígeno de células T CD7, como la terapia de células T CAR anti-CD7 (neoplasias hematológicas CD7-positivas);
modulador CD 123, como UniCAR02-T-CD123;
Anti-CD276, como anti-CD276 CART;
Moduladores de la proteína 5 CEACAM, como MG7-CART;
Claudina 6, como CSG-002;
Claudina 18.2, como LB-1904;
Clorotoxina, como CLTX-CART;
dirigidos al EBV, como el CMD-003;
M UC16EGFR, como la célula T autóloga 4H 11 -2 8z/flL- 12/EFGRt;
Endonucleasas, como PGN-514, PGN-201;
Linfocitos T específicos del virus de Epstein-Barr, como TT-10;
Modulador del antígeno nuclear de Epstein-Barr 1/proteína de membrana latente 1/proteína segregada BARF1, como TT-10X;
Erbb2, como C ST-102, CIDeCAR;
Gangliósido (GD2), como 4SCAR-GD2;
Células T gamma delta, como ICS-200;
folato hidrolasa 1 (FOLH1, Glutamato carboxipeptidasa II, PSMA; NCBI Gene ID: 2346), como CIK-CAR.PSMA, CART-PSM A-TGFpRDN, P-PSM A-101;
Glypican-3(GPC3), como TT-16, GLYCAR;
Hemoglobina, como PGN-236;
Receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, como CAR T de ARN anti-cMet;
Modulador del antígeno HLA clase I A-2 alfa, como FH-M CVA2TCR;
Modulador del antígeno HLA de clase I A-2 alfa/antígeno 4 asociado al melanoma, como ADP-A2M4CD8;
Modulador del antígeno HLA, como FIT-001, NeoTCR-P1;
Proteína E7 del virus del papiloma humano, como KITE-439. Véase, por ejemplo, PCT/US2015/033129; Modulador ICAM-1, como el AIC-100;
Receptor Fc III de inmunoglobulina gamma, como ACTR087;
IL-12, como D C-R TS-IL-12;
Agonista de IL-12/mucina 16, como JCAR-020;
IL-13 alfa 2, como MB-101;
Agonista del receptor de IL-15, como PRGN-3006, ALT-803; proteína de fusión interleucina-15/Fc (por ejemplo, XmAb24306); interleucina-15 recombinante (por ejemplo, AM0015, NIZ-985); IL-15 pegilada (por ejemplo, NKTR-255);
IL-2, como el CST-101;
Ligando de interferón alfa, como vacuna autóloga de células tumorales CpG-B sistémico IFN-alfa (cáncer);
K-Ras GTPasa, como la terapia celular anti-KRAS G12V mTCR;
Molécula de adhesión de células neurales L1 L1CAM (CD171), como JCAR-023;
Proteína de membrana latente 1/Proteína de membrana latente 2, como las células dendríticas autólogas inducidas por Ad5f35-LMPd1-2;
Modulador de antígeno de melanoma MART-1, como PBMC con ingeniería TCR MART-1 F5;
Antígeno 10 asociado al melanoma, como MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR;
Antígeno 3 asociado al melanoma/Antígeno 6 asociado al melanoma (MAGE A3/A6), como KITE-718 (véase, por ejemplo, PCT/US2013/059608);
Mesotelina, como CSG-MESO, TC-210;
Modulador de mucina 1, como ICTCAR-052, Tn MUC-1 CAR-T, ICTCAR-053;
Anti-MICA/MICB, como CYAD-02;
NKG2D, como NKR-2;
Receptor de tirosina quinasa Ntrkr1, como JCAR-024;
Receptor celular PRAMET, como BPX-701;
Modulador del antígeno de células madre prostáticas, como MB-105;
Modulador del homólogo 1 de la rotonda, como el ATCG-427;
Modulador de la proteína de reconocimiento del peptidoglicano, como la vacuna de células tumorales autólogas modificadas con el gen Tag-7;
PSMA, como la terapia de células T PSMA-CAR (vector lentiviral, cáncer de próstata resistente a la castración);
Modulador del miembro 7 de la familia SLAM, como IC9-Luc90-CD828Z;
modulador del receptor TGF beta, como las células T DNR.NPC;
linfocitos T, como TT-12;
Estimulador de linfocitos T, como ATL-001;
Modulador del receptor de TSH, como ICTCAR-051;
Linfocitos infiltrantes del tumor, como LN-144, LN-145; y/o
Proteína del tumor de Wilms, como JTCR-016, WT1-CTL.
Agonistas del receptor tirosina quinasa 3 relacionado con fms (FLT3)
[0376] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un agonista del receptor tirosina quinasa 3 relacionado con aletas (FL<t>3); FLK2; STK1; CD135; FLK-2; NCBI Gene ID: 2322). Algunos ejemplos de agonistas de FLT3 son CDX-301 y G<s>-3583.
Regulador de la apoptosis MCL1, miembro de la familia BCL2 (MCL1) Inhibidores
[0377] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un inhibidor del regulador de apoptosis MCL1, miembro de la familia BCL2 (MCL1, TM; EAT; MCL1L; MCL1S; Mcl-1; BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3; mcl1/EAT; NCBI Gene ID: 4170). Ejemplos de inhibidores de MCL1 incluyen AMG-176, AMG-397, S-64315, y AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037, y los descritos en el documento WO2018183418, documento WO2016033486, documento WO2019222112 y WO2017147410.
Inhibidores de la proteína SH2 inducible por citocinas (CISH)
[0378] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito aquí, se combina con un inhibidor de la proteína SH2 inducible por citoquinas (CISH; CIS; G18; SOCS; CIS-1; BACTS2; n Cb I Gene ID: 1154). Algunos ejemplos de inhibidores de CISH son los descritos en los documentos WO2017100861, documento WO2018075664 y WO2019213610.
Editores Genéticos
[0379] En algunas realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un editor de genes. Los sistemas ilustrativos de edición génica que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasas de dedos de cinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas de localización (por ejemplo, un ARCUS) y un sistema de meganucleasas de localización.
Otros fármacos con objetivos no especificados
[0380] En algunas realizaciones, un compuesto como el aquí descrito, se combina con inmunoglobulina humana (formulación líquida al 10%), Cuvitru (inmunoglobulina humana (solución al 20%), levofolinato disódico, IMSA-101, BMS-986288, IMUNO BGC Moreau RJ, R-OKY-034F, GP-2250, AR-23, levofolinato cálcico, porfimer sódico, RG6160, ABBV-155, CC-99282, polifeprosán 20 con carmustina, Veregen, gadoxetato disódico, gadobutrol, gadoterato meglumina, gadoteridol, 99mTc-sestamibi, pomalidomida, pacibanil o valrubicina.
2. Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)
[0381] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-HIV. En algunos casos, el agente terapéutico adicional puede ser inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa reversa, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa reversa, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores no catalíticos (o alostéricos) de la integrasa del HIV, inhibidores de la entrada del HIV, inhibidores de la maduración del HIV, inhibidores de la cápside del HIV, inhibidores de Tat o Rev del HIV, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados de anticuerpo y fármaco, modificadores genéticos, editores de genes (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedo de zinc, nucleasas de localización, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares (como células T con receptor de antígeno quimérico, CAR-T, y receptores T de células T modificados, TCR-T, terapias autólogas de células T, células B modificadas), agentes de reversión de latencia, terapias basadas en el sistema inmune, inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra el HIV, anticuerpos bispecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo", inhibidores de la proteína matriz p17 del HIV, antagonistas de IL-13, moduladores de la peptidil-propilisomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidores de la metiltransferasa de ADN, moduladores del gen vif del HIV, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral HIV-1, moduladores de Nef del HIV-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa de linaje mixto-3 (MLK-3), inhibidores del empalme del HIV-1, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores de factores de empalme, moduladores de la proteína 1 del dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del HIV, moduladores de retrociclinas, inhibidores de CDK-9, inhibidores de ICAM-3 dendrítica grabadora no integrina 1, inhibidores de la proteína GAG del HIV, inhibidores de la proteína POL del HIV, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de ligasa de ubiquitina, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas, estimuladores de la convertasa de proproteína PC9, inhibidores de la helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X, inhibidores del complejo de priming de la transcriptasa reversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica contra el HIV, vacunas contra el HIV y combinaciones de estos.
[0382] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos combinados para el HIV, otros fármacos para tratar el HIV, inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV de sitio no catalítico (o alostéricos), inhibidores de la entrada (fusión) del HIV, inhibidores de la maduración del HIV, agentes de reversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias inmunológicas, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el HIV y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", y combinaciones de los mismos.
3. Virus de la hepatitis B
[0383] En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre medicamentos combinados para HBV, vacunas contra HBV, inhibidores de la ADN polimerasa de HBV, inmunomoduladores, moduladores del receptor tipo toll (TLR), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores del antígeno central del virus de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de ciclopilina, inhibidores de entrada viral de HBV, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARN viral, ARN pequeños de interferencia (ARNsi) y ddARNi, moduladores de endonucleasa, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del HBV, inhibidores del ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), agonistas del receptor farnesoide X, agonistas de STING, anticuerpos anti-HBV, antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen inducible por ácido retinoico 1, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), inhibidores de la vía de la indoleamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del HBV, inhibidores de la arginasa, terapia génica y terapia celular, editores genéticos, terapia con células CAR-T, terapia con células T C R -T y otros medicamentos para HBV.
[0384] En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse o combinarse con uno o más de un agente quimioterapéutico, un inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, una vacuna terapéutica, un anticuerpo biespecífico y una proteína terapéutica "proteína terapéutica similar a anticuerpo" (como DARPins®, anticuerpos anti-pMHC similares a TCR, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), modificadores o editores de genes (como CR ISPR Cas9, nucleasas de dedos de zinc, endonucleasas homing, meganucleasas homing (e.g., ARCUS), nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares como CA R -T (receptor quimérico de antígeno de células T), y T C R -T (un receptor de células T de ingeniería) agente o cualquier combinación de los mismos.
[0385] En algunas realizaciones, un agente como el descrito aquí se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, inhibidores de la indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), moduladores de apolipoproteína A1, inhibidores de la arginasa, inhibidores de atenuadores de linfocitos B y T, inhibidores de la quinasa de Bruton (BTK), antagonistas de la quimiocina CCR 2, inhibidores de CD 137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), moduladores alostéricos de la proteína central, inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), inhibidores de ciclopilina, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la polimerasa de ADN, moduladores de endonucleasas, modificadores epigenéticos, agonistas del receptor farnesoide X, inhibidores de la polimerasa de ADN del HBV, inhibidores de la replicación del HBV, inhibidores de ARNasa del HBV, inhibidores de entrada viral del HBV, inhibidores de HBx, moduladores de la proteína envolvente grande de la hepatitis B, estimuladores de la proteína envolvente grande de la hepatitis B, moduladores de proteínas estructurales del HBV, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidores de proteínas estructurales del virus de la hepatitis, inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV-1, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores de la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAPs), agonistas de IL-2, agonistas de IL-7, inmunomoduladores, inhibidores de indoleamina-2, inhibidores de ribonucleótido reductasa, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de desmetilasa de lisina, inhibidores de desmetilasa de histonas, inhibidores de KDM1, inhibidores de KDM5, inhibidores del receptor de lectina de células asesinas subfamilia G miembro 1, inhibidores del gen de activación de linfocitos 3, activadores del receptor de linfotoxina beta, moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de C D 161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalpha, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores de Na+-cotransportador de taurocolato polipeptídico (NTCP), inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, estimuladores del gen NOD2, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores de nucleoproteínas, agonista del receptor OX-40, inhibidores de PD -1, inhibidores de PD-L1, inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de ribonucleasa, inhibidores de polimerasa de ARN-ADN, inhibidores del gen SLC 10 A 1, miméticos de SMAC, inhibidores de la tirosina quinasa Src, agonistas de STING, estimuladores de NOD1, inhibidores de la glicoproteína de superficie celular T CD28, moduladores de la glicoproteína de superficie celular T CD8, agonistas de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonistas de TLR-3, agonistas de TLR-7, agonistas de TLR-9, agonistas de TLR9 o estimuladores genéticos, moduladores de receptores tipo Toll (TLR), inhibidores de ribonucleótido reductasa viral, y combinaciones de estos.
B. Ejemplos de terapias combinadas
1. Cáncer
Terapia combinada para linfoma o leucemia
[0386] Algunos agentes quimioterapéuticos son adecuados para tratar el linfoma o la leucemia. Estos agentes incluyen aldesleukina, alvocidib, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, antineoplastón A10, antineoplastón A S 2-1, globulina antitimocítica, trióxido de arsénico, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, betaaletina, BMS-341, bortezomib (VELCADE®), bortezomib (VELCADE®, PS-1), briostatina 5103, bulsulfán, campath-345541bortezomib, carboplatino, carfilzomib (Kyprolis®), carmustina, acetato de caspofungina, CC-10, clorambucil, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), cisplatino, cladribina, clofarabina, curcumina, CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 17, doxorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido), enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (1H), FCM (fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab), fenretinida, filgrastim, flavopiridol, fludarabina, FR (fludarabina y rituximab), geldanamicina (5013-AAG), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato y citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), ifosfamida, clorhidrato de irinotecán, interferón alfa-RAD001, ixabepilona, lenalidomida (REVLIMID®, CC-070), células asesinas activadas por linfocinas, MCP (mitoxantrona, clorambucil y prednisolona), melfalán, mesna, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafin gadolinio, micofenolato mofetilo, nelarabina, obatoclax (2b-3), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-11, Omr-IgG-am (WNIG, Omrix), oxaliplatino, paclitaxel, palbociclib (GX15), pegfilgrastim, clorhidrato de doxorrubicina liposomal PEGilado, perifosina, prednisolona, prednisona, ligando PD0332991 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, interferón alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-779 recombinante, rituximab, R-CHOP (rituximab y CHOP), R-CVP (rituximab y CVP), R-FCM (rituximab y FCM), R-ICE (rituximab e ICE), y R-MCP (rituximab y MCP), R-roscovitina (seliciclib, flt3), sargramostim, citrato de sildenafilo, simvastatina, sirolimus, estirilsulfonas, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CYC202-199), talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, vincristina, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, SAHA (ácido suberanilohidroxámico, o suberoil, anilida y ácido hidroxámico), vemurafenib (Zelboraf ®), venetoclax (ABT-199).
[0387] Un enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula radioisotópica, como indio-111, itrio-90 y yodo-131. Algunos ejemplos de terapias combinadas son, entre otros, tositumomab con yodo 131 (BEXXAR®), ibritumomab tiuxetan con itrio 90 (ZEVALIN®) y BEXXAR® con CHOP.
[0388] Las terapias mencionadas pueden complementarse o combinarse con el trasplante o tratamiento de células madre. Los procedimientos terapéuticos incluyen el trasplante de células madre de sangre periférica, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, el trasplante autólogo de médula ósea, la terapia con anticuerpos, la terapia biológica, la terapia con inhibidores enzimáticos, la irradiación corporal total, la infusión de células madre, la ablación de médula ósea con apoyo de células madre, trasplante de células madre de sangre periféricatratadas in vitro,trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica inmunoenzimática, terapia con rayos gamma cobalto-60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico no mieloablativo de células madre hematopoyéticas.
Terapia Combinada para Linfomas no Hodgkin
[0389] El tratamiento de los linfomas no Hodgkin (LNH), especialmente los de origen de células B, incluye el uso de anticuerpos monoclonales, enfoques de quimioterapia estándar (por ejemplo, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona),<f>C<m>(fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona), MCP (mitoxantrona, clorambucil y prednisolona), todos ellos incluyendo opcionalmente rituximab (R) y similares), radioinmunoterapia y combinaciones de los mismos, especialmente la integración de una terapia de anticuerpos con quimioterapia.
[0390] Ejemplos de anticuerpos monoclonales no conjugados para el tratamiento de cánceres de NHL/células B incluyen rituximab, alemtuzumab, anticuerpos anti-CD20 humanos o humanizados, lumiliximab, ligando inductor de apoptosis relacionado con anti-TNF (anti-TRAIL), bevacizumab, galiximab, epratuzumab, SGN-40 y anti-CD74.
[0391] Ejemplos de agentes anticuerpos experimentales utilizados en el tratamiento de NHL/cánceres de células B incluyen ofatumumab, ha20, PRO131921, alemtuzumab, galiximab, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumab, lumiliximab, apolizumab, milatuzumab, y bevacizumab.
[0392] Ejemplos de regímenes estándar de quimioterapia para cánceres de LNH/células B incluyen CHOP, FCM, CVP, MCP, R-Ch Op (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), R-FCM, R-CVP y R MCP.
[0393] Entre los ejemplos de radioinmunoterapia para el NHL/cánceres de células B se incluyen el itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®) y el yodo-131 tositumomab (B<e>XXAR®).
Terapia Combinada para Linfoma de Células del Manto
[0394] Los tratamientos terapéuticos para el linfoma de células del manto (MCL) incluyen quimioterapias combinadas como CHOP, hiperCVAD y FCM. Estos regímenes también pueden complementarse con el anticuerpo monoclonal rituximab para formar terapias combinadas R-CHOP, hyperCVAD-R y R-FCM. Cualquiera de las terapias mencionadas puede combinarse con el trasplante de células madre o la ICE para tratar la MCL.
[0395] Un enfoque alternativo para tratar el MCL es la inmunoterapia. Una inmunoterapia utiliza anticuerpos monoclonales como el rituximab. Otra utiliza vacunas contra el cáncer, como la GTOP-99, que se basan en la composición genética del tumor de cada paciente.
[0396] Un enfoque modificado para tratar el MCL es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como el yodo-131 tositumomab (BEXXAR®) y el itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®). En otro ejemplo, BEXXAR® se utiliza en tratamiento secuencial con CHOP.
[0397] Otros enfoques para tratar la MCL incluyen el trasplante autólogo de células madre junto con quimioterapia a dosis altas, la administración de inhibidores del proteasoma como bortezomib (VELCADE®o PS-341), o la administración de agentes antiangiogénesis como talidomida, especialmente en combinación con rituximab.
[0398] Otro enfoque de tratamiento es la administración de fármacos que conducen a la degradación de la proteína Bcl-2 y aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, como el oblimersen, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.
[0399] Otro enfoque de tratamiento incluye la administración de inhibidores de mTOR, que pueden conducir a la inhibición del crecimiento celular e incluso a la muerte celular. Ejemplos no limitantes son sirolimus, temsirolimus (TORISEL®, C C I-779), C C -115 , C C-223, S F -1126 , PQR-309 (bimiralisib), voxtalisib, GSK-2126458, y temsirolimus en combinación con RITUXAN®, VELCADE®, u otros agentes quimioterapéuticos.
[0400] Se han divulgado otras terapias recientes para MCL. Tales ejemplos incluyen flavopiridol, palbociclib (PD0332991), R-roscovitina (selicicilib, CYC202), estirilsulfonas, obatoclax (GX15-070), TRAIL, anticuerpos anti-TRAIL receptores de muerte DR4 y DR5, temsirolimus (TORISEL®, CCI-779), everolimus (RAD001), BMS-345541, curcumina, SAHA, talidomida, lenalidomida (REVLIMID®, CC -5013) y geldanamicina (17-AAG).
Terapia Combinada para Macroglobulinemia de Waldenstrom
[0401] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) incluyen aldesleucina, alemtuzumab, alvocidib, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, antineoplastón A10, antineoplastón AS2-0401, globulina antitimocítica, trióxido de arsénico, H SPPC-1 autólogo derivado de tumor humano, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-96 ABT-2, betaaletina, bortezomib (VELCADE®), briostatina 263, busulfán, campath-1H, carboplatino, carmustina, acetato de caspofungina, C C -1 , cisplatino, clofarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 5103, clorhidrato de doxorrubicina, DT-PACE, enzastaurina, epoetina alfa, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2- anti-CD22), etopósido, everolimus, fenretinida, filgrastim, fludarabina, ifosfamida, anticuerpo monoclonal M N -111 de indio-10, tositumomab de yodo-14, clorhidrato de irinotecán, ixabepilona, células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, mesna, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, anticuerpo monoclonal CD 19 (como tisagenlecleucel-T, C A R T-131, CTL-19), anticuerpo monoclonal CD20, motexafin gadolinio, micofenolato mofetil, nelarabina, oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-019, oxaliplatino, paclitaxel, pegfilgrastim, clorhidrato de doxorrubicina liposomal PEGilado, pentostatina, perifosina, prednisona, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, interferón alfa recombinante, interleucina-3 recombinante, interleucina-11 recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafilo (VIAGRA®), simvastatina, sirolimus, tacrolimus, tanespimicina, talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, tositumomab, ulocuplumab, veltuzumab, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, vorinostat, vacuna peptídica WT1 12, vacuna peptídica análoga W T-126-134, ibritumomab tiuxetan itrio-1, epratuzumab humanizado itrio-90 y cualquier combinación de los mismos.
[0402] Entre los ejemplos de procedimientos terapéuticos utilizados para tratar la WM se incluyen el trasplante de células madre de sangre periférica, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, el trasplante autólogo de médula ósea, la terapia con anticuerpos, la terapia biológica, la terapia con inhibidores enzimáticos, la irradiación corporal total, la infusión de células madre, ablación de médula ósea con apoyo de células madre, trasplante de células madre de sangre periféricatratadas in vitro,trasplante de sangre de cordón umbilical, técnicas inmunoenzimáticas, terapia con rayos gamma cobalto-60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico no mieloablativo de células madre hematopoyéticas.
Tratamiento combinado del linfoma difuso de células B grandes
[0403] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, anticuerpos monoclonales anti-CD20, etopósido, bleomicina, muchos de los agentes enumerados para WM y cualquier combinación de los mismos, como ICE y R-ICE.
Terapia Combinada para Leucemia Linfocítica Crónica
[0404] Algunos ejemplos de agentes terapéuticos utilizados para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL) son el clorambucilo, la ciclofosfamida, la fludarabina, la pentostatina, la cladribina, la doxorrubicina, la vincristina, la prednisona, la prednisolona, el alemtuzumab, muchos de los agentes enumerados para la WM, y la quimioterapia combinada y la quimioinmunoterapia, incluidos los siguientes regímenes combinados comunes: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR y FR. Terapia Combinada para Mielofibrosis
[0405] Los agentes inhibidores de la mielofibrosis incluyen, entre otros, inhibidores de erizo, inhibidores de histona deacetilasa (HDAC) e inhibidores de tirosina quinasa. Ejemplos no limitantes de inhibidores de hedgehog son saridegib y vismodegib. Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a, pracinostat y panobinostat. Ejemplos no limitantes de inhibidores de la tirosina quinasa son lestaurtinib, bosutinib, imatinib, radotinib y cabozantinib.
Terapia Combinada para Trastornos Hiperproliferativos
[0406] La gemcitabina, el nab-paclitaxel y la gemcitabina/nab-paclitaxel pueden usarse con un inhibidor de JAK y/o un inhibidor de PI3K8 para tratar trastornos hiperproliferativos.
Terapia Combinada para Cáncer de Vejiga
[0407] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de vejiga incluyen atezolizumab, carboplatino, cisplatino, docetaxel, doxorrubicina, fluorouracilo (5-FU), gemcitabina, idosfamida, interferón alfa-2b, metotrexato, mitomicina, nabpaclitaxel, paclitaxel, pemetrexed, tiotepa, vinblastina y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Combinada para Cáncer de Mama
[0408] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de mama incluyen paclitaxel unido a albúmina, anastrozol, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, everolimus, exemestano, fluorouracilo, fulvestrant, gemcitabina, ixabepilona, lapatinib, letrozol, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, doxorrubicina liposomal pegilada, pertuzumab, tamoxifeno, toremifeno, trastuzumab, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos. Terapia Combinada para Cáncer de Mama Triple Negativo
[0409] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de mama triple negativo incluyen ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, fluorouracilo, paclitaxel y combinaciones de los mismos.
Terapia Combinada para Cáncer Colorrectal
[0410] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer colorrectal incluyen bevacizumab, capecitabina, cetuximab, fluorouracilo, irinotecán, leucovorina, oxaliplatino, panitumumab, ziv-aflibercept y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Combinada para Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
[0411] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración incluyen abiraterona, cabazitaxel, docetaxel, enzalutamida, prednisona, sipuleucel-T y cualquier combinación de los mismos.
Terapia combinada del cáncer de esófago y de la unión esofagogástrica
[0412] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de esófago y de la unión esofagogástrica incluyen capecitabina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, epirubicina, fluoropirimidina, fluorouracilo, irinotecán, leucovorina, oxaliplatino, paclitaxel, ramucirumab, trastuzumab y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Combinada para Cáncer Gástrico
[0413] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer gástrico incluyen capecitabina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, epirubicina, fluoropirimidina, fluorouracilo, irinotecán, leucovorina, mitomicina, oxaliplatino, paclitaxel, ramucirumab, trastuzumab y cualquier combinación de los mismos.
Tratamiento combinado del cáncer de cabeza y cuello
[0414] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de cabeza y cuello incluyen afatinib, bleomicina, capecitabina, carboplatino, cetuximab, cisplatino, docetaxel, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, metotrexato, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Combinada para Cáncer Hepatobiliar
[0415] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer hepatobiliar incluyen capecitabina, cisplatino, fluoropirimidina, 5-fluorourcil, gemecitabina, oxaliplatino, sorafenib y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Combinada para Carcinoma Hepatocelular
[0416] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el carcinoma hepatocelular incluyen capecitabina, doxorrubicina, gemcitabina, sorafenib y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Combinada para Cáncer de Pulmón no Microcítico
[0417] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) incluyen afatinib, paclitaxel unido a albúmina, alectinib, bevacizumab, cabozantinib, carboplatino, cisplatino, crizotinib, dabrafenib, docetaxel, erlotinib, etopósido, gemcitabina, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, pemetrexed, ramucirumab, trametinib, trastuzumab, vandetanib, vemurafenib, vinblastina, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Combinada para Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas
[0418] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) incluyen bendamustina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, gemcitabina, ipilimumab, irinotecán, nivolumab, paclitaxel, temozolomida, topotecán, vincristina, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos. Terapia combinada para Melanoma
[0419] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de melanoma incluyen paclitaxel unido a albúmina, carboplatino, cisplatino, cobiemtinib, dabrafenib, dacrabazina, IL-2, imatinib interferón alfa-2b, ipilimumab, nitrosourea, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, pilimumab, temozolomida, trametinib, vemurafenib, vinblastina y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Combinada para Cáncer de Ovario
[0420] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de ovario incluyen 5-flourouracilo, paclitaxel unido a albúmina, altretamina, anastrozol, bevacizumab, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, exemestano, gemcitabina, ifosfamida, irinotecán, letrozol, acetato de leuprolida, doxorrubicina liposomal, acetato de megestrol, melfalán, olaparib, oxaliplatino, paclitaxel, pazopanib, pemetrexed, tamoxifeno, topotecán, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Combinada para Cáncer de Páncreas
[0421] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de páncreas incluyen 5-fluorourcil, paclitaxel unido a albúmina, capecitabina, cisplatino, docetaxel, erlotinib, fluoropirimidina, gemcitabina, irinotecán, leucovorina, oxaliplatino, paclitaxel y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Combinada para Carcinoma de Células Renales
[0422] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el carcinoma de células renales incluyen axitinib, bevacizumab, cabozantinib, erlotinib, everolimus, levantinib, nivolumab, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus y cualquier combinación de los mismos.
Mutaciones Fc que prolongan la vida media en suero
[0423] En algunas realizaciones, la región Fc o el dominio Fc del anticuerpo dirigido comprenden modificaciones de aminoácidos que promueven un aumento de la semivida sérica de la molécula antienlazante. Se han descrito mutaciones que aumentan la vida media de un anticuerpo. En una realización, la región Fc o el dominio Fc de una o ambas cadenas pesadas que se dirigen a CD3 y la cadena pesada que se dirige al antígeno del HIV comprenden una sustitución de metionina por tirosina en la posición 252 (numeración UE), una sustitución de serina por treonina en la posición 254 (numeración UE), y una sustitución de treonina por ácido glutámico en la posición 256 (numeración UE).Véase, p. ej.,Patente de EE. UU. N.° 7,658,921. Este tipo de mutante, denominado "mutante YTE", presenta una semivida cuatro veces superior a la de las versiones de tipo salvaje del mismo anticuerpo (Dall'Acqua, et al., J Biol Chem, 281.): 23514-24 (2006); Robbie, et al., Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6 l47-6153 (2013)). En ciertas realizaciones, la región Fc o el dominio Fc de una o ambas cadenas pesadas que se dirigen a CD3 y la cadena pesada que se dirige al antígeno del HIV comprenden un dominio constante IgG que comprende una, dos, tres o más sustituciones de aminoácidos de residuos de aminoácidos en las posiciones 251-257, 285-290, 308-314, 385-389 y 428-436 (numeración UE). Alternativamente, las sustituciones M428L y N434S ("LS") pueden aumentar la semivida farmacocinética de la molécula de unión a antígeno multiespecífico. En otras realizaciones, la región Fc o el dominio Fc de una o ambas cadenas pesadas que se dirigen a CD3 y la cadena pesada que se dirige al antígeno del HIV comprenden una sustitución M428L y N434S (numeración UE). En otras realizaciones, la región Fc o el dominio Fc de una o ambas cadenas pesadas que se dirigen a CD3 y la cadena pesada que se dirige al antígeno del HIV comprenden las mutaciones T250Q y M428L (numeración EU). En otras realizaciones, la región Fc o el dominio Fc de una o ambas cadenas pesadas que se dirigen a CD3 y la cadena pesada que se dirige al antígeno del HIV comprenden mutaciones H433K y N434F (numeración UE).
Mutaciones Fc potenciadoras de efectores
[0424] En algunas realizaciones, la región Fc o el dominio Fc del anticuerpo comprenden modificaciones postraduccionales y/o de aminoácidos que aumentan la actividad efectora, por ejemplo, han mejorado la unión de FcyIIIa y aumentado la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). En algunas realizaciones, la región Fc o dominio Fc del anticuerpo comprende modificaciones DEfesdecir,S239D e I332E por numeración UE) en la región Fc. En algunas realizaciones, la región Fc o dominio Fc del anticuerpo comprende modificaciones DELfesdecir,S239D, I332E y A330L por numeración UE) en la región Fc. En algunas realizaciones, la región Fc o dominio Fc del anticuerpo comprende modificaciones DEAfesdecir,S239D, I332E y G236A por numeración UE) en la región Fc. En algunas realizaciones, la región Fc o dominio Fc del anticuerpo comprende modificaciones DEALfesdecir,S239D, I332E, G236A y A330L por numeración UE) en la región Fc.Véase, p. ej.,Patentes de EE.UU. N.° 7,317,091; 7,662,925; 8,039,592; 8,093,357, y 8,093,359. Otras modificaciones de aminoácidos que aumentan la actividad efectora, p. ej, han mejorado la unión de FcylIIa y aumentado la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) incluyen sin limitación (numeración UE) F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L; S298A/E333A/K334A; o L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A en un primer dominio Fc y D270E/K326D/A330M/K334E en un segundo dominio Fc. Las mutaciones de aminoácidos que aumentan la unión de C1q y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) incluyen sin limitación (numeración UE) S267E/H268F/S324T o K326W/E333S. Las mutaciones de la región Fc que potencian la actividad efectora se revisan en, porejemplo,Wang, et al., Protein Cell (2018) 9(1): 63-73; y Saunders, Front Immunol. (2019) 10:1296.
[0425] En otras realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo tiene glicosilación modificada, que, porejemplo,puede introducirse postraduccionalmente o mediante ingeniería genética. En algunas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo está afucosilado, porejemplo,en un sitio de glicosilación presente en el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo. La mayoría de los anticuerpos monoclonales aprobados son del isotipo IgG1, en el que dos oligosacáridos de tipo complejo biantenario ligados a N están unidos a la región Fc. La región Fc ejerce la función efectora de la ADCC a través de su interacción con los receptores leucocitarios de la familia FcyR. Los anticuerpos monoclonales afucosilados son anticuerpos monoclonales diseñados para que los oligosacáridos de la región Fc del anticuerpo no tengan ninguna unidad de azúcar fucosa.
2. Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)
[0426] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un medicamento combinado contra el HIV. Ejemplos de fármacos combinados que pueden emplearse con un agente de la presente divulgación son ATRIPLA®(efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY® (tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); SYMTUZA® (darunavir, tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y cobicistat); SYMFITM (efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato); CIMDUTM (lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato); tenofovir y lamivudina; tenofovir alafenamida y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y rilpivirina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); KALETRA® (ALUVIA; lopinavir y ritonavir); TR iUm EQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); BIKTARVY (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), DOVATO, TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir sulfato y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir e hidrocloruro de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil, dolutegravir lamivudina, lamivudina abacavir zidovudina, lamivudina abacavir, lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina zidovudina nevirapina, lopinavir ritonavir, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lopinavir ritonavir zidovudina lamivudina, tenofovir lamivudina, y tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina clorhidrato de rilpivirina, lopinavir, ritonavir, zidovudina y lamivudina; cabotegravir rilpivirina; elpida (elsulfavirina; VM-1500; VM-1500A).
[0427] Ejemplos de otros fármacos para tratar el VIH que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen acemanano, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, metenkefalina, naltrexona, Prolastina, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, ácido 1,5-dicafoilquínico, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo y VIR-576.
Inhibidores de la Proteasa del HIV
[0428] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de la proteasa del HIV. Ejemplos de inhibidores de la proteasa del HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, indinavir sulfato, lopinavir, nelfinavir, nelfinavir mesilato, ritonavir, saquinavir, saquinavir mesilato, tipranavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607 y TMC-310911.
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa del HIV
[0429] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor no nucleósido o no nucleótido. Ejemplos de inhibidores no nucleósidos o no nucleósidos de la transcriptasa inversa del HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinan, nevirapina, rilpivirina, Ac C-007, AIC-292, KM-023, PC-1005 y elsulfavirina (VM-1500.).
[0430] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor nucleósido o nucleótido del HIV. Ejemplos de inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen adefovir, adefovir dipivoxil, azvudina, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato, VIDEX® y VIDEX EC® (didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR-5753, tenofovir disoproxil orotato, fozivudina tidoxil, lamivudina, fosfazid, estavudina, zalcitabina, zidovudina, rovafovir etalafenamida (Gs -9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-8583, VM-2500 y KP-1461.
Inhibidores de la Integrasa del HIV
[0431] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de la integrasa del HIV. Ejemplos de inhibidores de la integrasa del HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen elvitegravir, curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenílico del ácido cafeico, derivados del éster fenílico del ácido cafeico, tifostina, derivados de la tifostina, quercetina, derivados de la quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (inyectable de acción prolongada), derivados de la diketo quinolina-4-1, inhibidor de la integrasa-LEDGF, ledgins, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenedisulfónico, T-169, VM-3500 y cabotegravir.
[0432] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de la integrasa del HIV de sitio no catalítico, o alostérico (NCINI). Algunos ejemplos de inhibidores de la integrasa no catalíticos o alostéricos (NCINI) del HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación son CX-05045, CX-05168 y CX-14442.
Inhibidores de Entrada del HIV
[0433] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de entrada del HIV. Ejemplos de inhibidores de la entrada (fusión) del HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41, inhibidores de la fijación de CD4, inhibidores de gp120 e inhibidores de CXCR4.
[0434] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de CCR5. Ejemplos de inhibidores de CCR5 que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, leronlimab (PRO-140), adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), anticuerpos biespecíficos anti-GP120/CD4 o CCR5, B-07, MB-66, polipéptido C25P, TD-0680 y vMIP (Haimipu).
[0435] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de gp41. Ejemplos de inhibidores de gp41 que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen albuvirtida, enfuvirtida, BMS-986197, enfuvirtida biobetter, enfuvirtida biosimilar, inhibidores de la fusión HIV-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 trimer y sifuvirtida.
[0436] En algunas realizaciones, los agentes se combinan con un inhibidor de la fijación de CD4. Ejemplos de inhibidores de la fijación de CD4 que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen ibalizumab y análogos de CADA.
[0437] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de gp120. Ejemplos de inhibidores de la gp 120 que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen Radha-108 (receptol) 3B3-PE38, BanLec, nanomedicina basada en bentonita, fostemsavir trometamina, IQP-0831 y BMS-663068.
[0438] En algunas realizaciones, el agente aquí descrito se combina con un inhibidor de CXCR4. Ejemplos de inhibidores de CXCR4 que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen plerixafor, ALT-1188, péptido N15 y vMIP (Haimipu).
[0439] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de la maduración del HIV. Algunos ejemplos de inhibidores de la maduración del HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación son BMS-955176, GSK-3640254 y GSK-2838232.
Agentes de Inversión de Latencia
[0440] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agente reversor de latencia (ARL). Entre los ejemplos de agentes de reversión de la latencia que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación se incluyen los agonistas de los receptores tipo Toll (TLR) (incluidos los agonistas de TLR7, p. ej., GS-9620), GS-9620), inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), inhibidores del proteasoma como velcade, activadores de la proteína quinasa C (PKC), inhibidores de Smyd2, inhibidores del BET-bromodominio 4 (BRD4), ionomicina, antagonistas de IAP (inhibidor de proteínas de apoptosis, como APG-1387, LBW-242), miméticos de S<m>AC (incluidos TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406), p Ma , SAHA (ácido suberanilohidroxámico, o suberoil, anilida y ácido hidroxámico), NIZ-985, anticuerpos moduladores de la IL-15 (incluyendo IL-15, proteínas de fusión de IL-15 y agonistas del receptor de IL-15), JQ1, disulfiram, anfotericina B e inhibidores de la ubiquitina como los análogos del largazol, APH-0812 y GSK-343. Ejemplos de activadores de PKC incluyen indolactam, prostratina, ingenol B, y DAG-lactonas.
Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)
[0441] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de una histona deacetilasa, por ejemplo, histona deacetilasa 9 (HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; Gene ID: 9734). Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, sin limitación, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, Ck D-581, Cs -055 (HBI-8000), CUDC-907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, romidepsina, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), vorinostat, tinostamustina, remetinostat, entinostat.
Inhibidor de cápside
[0442] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de cápside. Ejemplos de inhibidores de la cápside que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos disruptores de la cápside, inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7) del HIV como la azodicarbonamida, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del HIV, las series GS-6207, GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 y AVI-CAN1-15, y los compuestos descritos en esta patente (GSK WO2019/087016).
Moduladores del Punto de Control Inmunitario
[0443] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios y/o con uno o más estimuladores, activadores o agonistas de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores. El bloqueo o la inhibición de los puntos de control inmunitarios inhibitorios puede regular positivamente la activación de las células T o NK e impedir el escape inmunitario de las células infectadas. La activación o estimulación de puntos de control inmunitarios estimuladores puede aumentar el efecto de los inhibidores de puntos de control inmunitarios en la terapéutica infecciosa. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario regulan las respuestas de las células T(p. ej.,revisado en Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110). En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario regulan las respuestas de las células NK(p. ej.,revisado en Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75 y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688).
[0444] Ejemplos de proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47,<c>D48 (SLAMF2), transmembrana y dominio de inmunoglobulina que contiene 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); dominio en V que contiene inhibidor de activación de células T 1 (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador en V (VSIR, B7H5, VISTA); miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas 11 (IGSF11, VSIG3); ligando 1 del receptor de citotoxicidad de células natural killer 3 (NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR-asociado 2 (HHLA2, B7H7); co-estimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando del co-estimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia de TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10 (TRAIL); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFSF13B (BAFF); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); secuencia relacionada con el polipéptido de clase I de<m>H<c>A (MICA); secuencia relacionada con el polipéptido de clase I de MHC B (MICB); CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); proteína de muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA4, CD152); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); receptor del poliovirus (PVR) molécula de adhesión celular (PVR, CD155); dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR que contiene (PVRIG, CD 112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene 4 (TIMD4; TIM4); receptor celular del virus de la hepatitis A 2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); activador de linfocitos 3 (<l>A<g>3, CD223); miembro 1 de la familia de moléculas de activación linfocítica (SLAMF1, SL<a>M, CD150); antígeno linfocítico 9 (LY9, CD229, SLAMF3); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6, Cd 352); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7, CD319); proteína de unión UL16 1 (ULBP1); proteína de unión UL162 (ULBP2); proteína de unión UL163 (ULBP3); transcripción temprana de ácido retinoico 1E (RAET1E; ULBP4); transcripción temprana de ácido retinoico 1G (RAET1G; ULBP5); transcripción temprana de ácido retinoico 1L (RAET1L; ULBP6); activador de linfocitos 3 (CD223); receptor inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y una cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor de lectina de células asesinas C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor de lectina de células asesinas K1 (K<l>RK1, NKG2D, CD314); receptor de lectina de células asesinas C2 (KLRC2, CD159c, NKG2C); receptor de lectina de células asesinas C3 (KLRC3, NKG2E); receptor de lectina de células asesinas C4 (KLRC4, NKG2F); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y una cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor de lectina de células asesinas D1 (KLRD1); y miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7).
[0445] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos, se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunológico inhibitorios de células T. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); ligando 2 de muerte celular programada 1 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD276); B7H3 (VTCN1); inhibidor 152 de la activación de células T con dominio V-set (B7H4, B7H5); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, IGSF11, VISTA); miembro 1 de la superfamilia de inmunoglobulinas (VSIG3, TNFRSF14); CD270 (HVEM, TNFSF14), CD272 (HVEML); CD112R (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); dominio de inmunoglobulinas relacionado con PVR (PVRIG, LAG3); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITiM (TIGIT); activador de linfocitos 11 (CD223, HAVCR2); receptor celular 3 del virus de la hepatitis A (TIMD3, TIM3, LGALS9); galectina 2 (CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 9 (KIR, KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR3DL1); y receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR3DL1). En algunas realizaciones, los agentes, tal como se describen en el presente documento, se combinan con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG; coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando coestimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); CD80 (B7-1), CD28; molécula 2 de adhesión celular nectina (NECTIN2, CD112); CD226 (DNa M-1); CD244 (2B4, SLAMF4), molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR) (PVR, CD155). Véase,p. ej.,Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110.
[0446] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunológico inhibitorios de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor similar a la lectina de células asesinas C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); y receptor similar a la lectina de células asesinas D1 (KLRD1, CD94). En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, CD16, CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4); receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7). Véase,p. ej.,Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54; y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688.
[0447] En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende un inhibidor proteináceo (por ejemplo, anticuerpo o fragmento del mismo, o anticuerpo mimético) de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende una pequeña molécula orgánica inhibidora de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el inhibidor de molécula pequeña de CD274 o PDCD1 se selecciona del grupo que consiste en GS-4224, GS-4416, INCB086550 y MAX10181. En algunas realizaciones, la molécula pequeña inhibidora de CTLA4 comprende BPI-002.
[0448] Ejemplos de inhibidores de CTLA4 que pueden coadministrarse incluyen sin limitación ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, así como los inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1).
[0449] Ejemplos de inhibidores de PD-L1 (CD274) o PD-1 (PDCD1) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, pidilizumab, AMP-224, MEDI0680 (AMP-514), spartalizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317 (tislelizumab), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001 (toripalimab), JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210 (camrelizumab), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042 (dostarlimab), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, S H R -1316 , CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308 (sintilimab), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A 1015 (IMC-001), BCD -135, FAZ-053, TQB-2450, M DX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, M AX10181, así como los inhibidores multiespecíficos FP T-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD -1/ CTLA4), M GD-013 (PD-1/LAG-3), FS -118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), R O -7121661 (PD-1/TIM -3), Xm Ab-20717 (PD-1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1), M7824 (PD-LI/dominio TGFp-EC), CA -170 (PD-L1/VISTA), CD X-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM3/PDL1) e INBRX-105 (4-1BB/PDL1).
[0450] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con anticuerpos anti-TIGIT, como BMS-986207, RG-6058, A G EN -1307
Agonistas o Activadores Miembros de la Superfamilia de Receptores del TNF (TNFRSF)
[0451] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agonista de uno o más miembros de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF), por ejemplo, un agonista de uno o más de T N FR S F1A (NCBI Gene ID: 7132), TN FR S F1B (ID Gene NCBI: 7133), TNFRSF4 (OX40, CD134; ID Gene NCBI: 7293), TN FRSF5 (CD40; ID Gene NCBI: 958), TN FRSF6 (FAS, ID Gene NCBI: 355), TN FR SF7 (CD27, ID Gene NCBI: 939), TN FRSF8 (CD30, ID Gene NCBI: 943), TNFRSF9 (4-1BB, CD 137, ID Gene NCBI: 3604), TN FR SF10A (CD261, DR4, TRAILR1, ID Gene NCBI: 8797), TN FR SF10B (CD262, DR5, TRAILR2, ID Gene NCBI: 8795), T N FR SF10 C (CD263, TRAILR3, ID Gene NCBI: 8794), TN FR SF10D (CD264, TRAILR4, ID Gene NCBI: 8793), T N F R S F 11A (CD265, RANK, ID Gene NCBI: 8792), T N F R S F 11B (ID Gene NCBI: 4982), T N FR S F12A (CD266, ID Gene NCBI: 51330), TN FR SF13B (CD267, ID Gene NCBI: 23495), T N F R S F 13 C (CD268, ID Gene NCBI: 115650), TN FR SF16 (NGFR, CD 271, ID Gene NCBI: 4804), T N F R S F 17 (BCMA, CD269, ID Gene NCBI: 608), TN FR SF18 (GITR, CD357, ID Gene NCBI: 8784), TN FR SF19 (ID Gene NCBI: 55504), TN FR SF21 (CD358, DR6, ID Gene NCBI: 27242), y TN FRSF25 (DR3, ID Gene NCBI: 8718).
[0452] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF4 (OX40) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, y los descritos en el documento W O 2016179517, documento WO2017096179, documento WO2017096182, documento WO2017096281 y WO2018089628.
[0453] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF5 (CD40) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación RG7876, SEA-CD40, APX-005M y ABBV-428.
[0454] En algunas realizaciones, se coadministra el anticuerpo anti-TNFRSF7 (CD27) varlilumab (CD X -1127).
[0455] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF9 (4-1BB, CD 137) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN 2373 y ADG-106.
[0456] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF18 (GITR) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, y aquellos descritos en el documento WO2017096179, documento WO2017096276, documento WO2017096189, y WO2018089628. En algunas realizaciones, se coadministra un anticuerpo, o fragmento del mismo, dirigido a TN FRSF4 (OX40) y TN FR SF18 (GITR). Tales anticuerpos se describen,p. ej.,en los documentos W O2017096179 y WO2018089628.
Activadores Biespecíficos y Triespecíficos de Células Asesinas Naturales (NK)
[0457] En algunas realizaciones, los agentes descritos en este documento se combinan con un enlazador de células NK biespecífico (BiKE) o un enlazador de células NK trispecífico (TriKE) (por ejemplo, sin tener un Fc) o un anticuerpo biespecífico (por ejemplo, con un Fc) contra un receptor de activación de células NK, por ejemplo, CD16A, receptores de lectina tipo C (CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H y NKG2F), receptores de citotoxicidad natural (NKp30, NKp44 y NKp46), receptor de lectina tipo C de células asesinas (NKp65, NKp80), receptor Fc FcyR (que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), receptores de la familia SLAM (por ejemplo, 2B4, SLAM6 y SLAM7), receptores inmunoglobulina tipo K de células asesinas (KIR) (KIR-2DS y KIR-3DS), D<n>A<m>-1 y C D 137 (41BB). Según proceda, las moléculas biespecíficas de unión anti-CD16 pueden tener o no un Fc. Los captadores de células NK biespecíficos ilustrativos que pueden coadministrarse se dirigen a CD 16 y a uno o más antígenos asociados al VIH como se describe en el presente documento. Las BiKE y TriKE se describen,p. ej.,en Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54. Entre los ejemplos de generadores de células NK triespecíficos (TRiKE) se incluyen OXS-3550 y CD 16 -IL-15-B 7H 3 TriKe.
Inhibidores de la ¡ndolam¡na-p¡rrol-2,3-d¡ox¡genasa (IDO1)
[0458] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; NCBI Gene ID: 3620). Ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen, sin limitación, BLV-0801, epacadostat, F-001287, G B V -1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de pirano-naftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, BMS-986205, y shIDO-ST, EO S-200271, KHK-2455, LY-3381916.
Agonistas de los receptores tipoToll(TLR)
[0459] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agonista de un receptor tipo Toll (TLR),por ejemplo,un agonista de TLR1 (NCBI Gene ID: 7096), TLR2 (ID Gene NCBI: 7097), TLR3 (ID Gene NCBI: 7098), TLR4 (ID Gene NCBI: 7099), TLR5 (ID Gene NCBI: 7100), TLR6 (ID Gene NCBI: 10333), TLR7 (ID Gene NCBI: 51284), TLR8 (ID Gene NCBI: 51311), TLR9 (ID Gene NCBI: 54106), y/o TLR10 (ID Gene NCBI: 81793). Algunos ejemplos de agonistas de TLR7 que pueden coadministrarse son, entre otros, AL-034, DSP-0509, GS-9620 (vesatolimod), LHC-165, TMX-101 (imiquimod), GSK-2245035, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, y los compuestos divulgados en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento W O2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), documento W O2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), U S20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), U S20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Un agonista de TLR7/TLR8 que puede coadministrarse es N<k>TR-262, telratolimod y BDB-001. Algunos ejemplos de agonistas de TLR8 que pueden coadministrarse son, entre otros, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, y los compuestos divulgados en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento W O2014/076221 (Janssen), documento W O2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), documento W O2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), U S20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), U S20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y U S20130251673 (Novira Therapeutics). Ejemplos de agonistas TLR9 que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, AST-008, cobitolimod, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, litenimod, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, D V-1179, AZD-1419, lefitolimod (MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, tilsotolimod y PUL-042. Algunos ejemplos de moduladores de TLR3 son rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y N D -1.1. Algunos ejemplos de agonistas de TLR4 son G-100 y G SK-1795091.
Agonistas de STING, moduladores de RIG-I y NOD2
[0460] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un estimulador de genes de interferón (STING). En algunas realizaciones, el agonista o activador del receptor STIN G se selecciona del grupo que consiste en ADU-S100 (MIW-815), SB -11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), GAMP cíclico (cGAMP) y di-AMP cíclico. En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un modulador de RIG-I, como el RGT-100, o un modulador de NOD2, como el SB-9200, y el IR-103.
Inhibidores de LAG-3 y TIM-3
[0461] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un anticuerpo anti-TIM-3, como TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390.
[0462] En algunas realizaciones, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno aquí descritos se combinan con un anticuerpo anti LAG-3 (activación linfocitaria), como relatlimab (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385.
Agonistas de la interleucina
[0463] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agonista de interleucina, como agonistas de IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12; ejemplos de agonistas de IL-2, como proleucina (aldesleucina, IL-2); IL-2 pegilada (p. ej., NKTR-214); variantes modificadas de IL-2 (p. ej., THOR-707), bempegaldesleucina, AIC-284, ALKS-4230, CU I-101, Neo-2/15; ejemplos de agonistas de la IL-15, como ALT-803, NKTR-255, y hetIL-15, proteína de fusión interleucina-15/Fc, AM-0015, N<i>Z-985, S O -C 101, IL-15 Synthorin (Il-15 pegilada), P-22339, y una proteína de fusión IL-15 -P D -1 N-809; ejemplos de IL-7 incluyen CYT-107.
[0464] Ejemplos de terapias inmunológicas adicionales que pueden combinarse con un agente de esta divulgación incluyen interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; agonistas Flt3; gepon; normferón, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, RPI-MN.
Inhibidores de la Fosfatidilinositol 3-Quinasa (PI3K)
[0465] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de PI3K. Ejemplos de inhibidores de PI3K que pueden combinarse con un agente de esta divulgación incluyen idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, sodio de rigosertib, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, C<l>R-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 y ZSTK-474.
Antagonistas alfa-4/beta-7
[0466] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un antagonista alfa-4/beta-7. Ejemplos de antagonistas de la integrina alfa-4/beta-7 que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, carotegrast metil y vedolizumab.
Anticuerpos contra el HIV
[0467] Ejemplos de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" que pueden combinarse con el agente de la presente divulgación proteínas terapéuticas que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab, bNAbs (anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH-1),, TMB-360, y los dirigidos contra el VIH gp120 o gp41, moléculas reclutadoras de anticuerpos dirigidos contra el VIH, anticuerpos monoclonales anti-CD63 anticuerpos anti-GB virus C, anticuerpos biespecíficos anti-GP120/CD4, CCR5, anticuerpos de dominio único anti-Nef, anticuerpo anti-Rev, anticuerpos anti-CD18 derivados de camélidos, anticuerpos anti-ICAM-1 derivados de camélidos, DCVax-001, anticuerpos dirigidos contra la gp140, anticuerpos terapéuticos contra el VIH basados en la gp41, mAbs recombinantes humanos (PGT-121), ibalizumab, Immuglo, M<b>-66.
[0468] Varios bNAbs son conocidos en el arte y pueden ser usados en esta invención. Los ejemplos incluyen, entre otros, los descritos en Patentes n° 8673307, 9.493.549, 9.783.594, documento WO2014/063059, documento WO2012/158948, documento WO2015/117008, y PCT/US2015/41272, y WO2017/096221, incluidos los anticuerpos 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195. 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10- 847, 10-996, 10-1074, 10 1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369 y 10-1074GM. Otros ejemplos son los descritos en Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013), Scheid, et al., Science, 333: 1633-1637 (2011), Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009), Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014), Mascola et al., Immunol Rev., 254(1):225-44 (2013), como 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E81 (todos los cuales se unen al MPER de gp41); PG9,<p>G16, CH01-04 (todos los cuales se unen al glicano V1V2), 2G12 (que se une al glicano del dominio externo); b12, HJ16, CH103-106, VRC01-03, VRC-PG04, 04b, VRC-CH30-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176, y 8ANC131 (todos los cuales se unen al sitio de unión de CD4).
[0469] Otros anticuerpos ampliamente neutralizantes que pueden utilizarse como segundo agente terapéutico en una terapia combinada se describen,p. ej.,en Patentes de E<e>.UU. N.° 8.673.307; 9.493.549; 9.783.594; y<w>O 2012/154312; WO2012/158948; WO 2013/086533; WO 2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152, documento WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO 2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO 2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; WO 2017/133640. Otros ejemplos son los descritos en Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795; Sajadi, et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64; Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci USA, 110(41): 16538-43 (2013), Scheid, et al., Science, 333: 1633-1637 (2011), Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009), Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014), Mascola et al., Immunol Rev., 254(1):225-44 (2013), como 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2 y LN01 (todos los cuales se unen al MPER de la gp41).
[0470] Ejemplos de anticuerpos adicionales incluyen bavituximab, UB-421, BF520.1, CH01, CH59, C2F5, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, DH270.1, DH270.6, D1D2, 10-1074-LS, GS-9722, DH411-2, BG18, PGT145, PGT121, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-151, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-128, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, MDX010 (ipilimumab), DH511, DH511-2, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P7.1, N49P9, N49P11, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31.1, N60P22, NIH 45-46,, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGDM1400, PGDM12, PGDM21, PCDN-33A, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010 (ipilimumab), VRC01, VRC-01-LS, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC24, VRC41.01, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, IMC-HIV, iMabm36, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26.25, DRVIA7,VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12, VRC07, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, VRC29.03, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E y VRC38.01, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, ACS202, VRC34 y VRC34.01, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 y LN01.
[0471] Ejemplos de anticuerpos biespecíficos y triespecíficos contra el HIV incluyen MGD014, B12BiTe, TMB-biespecífico, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 10E8v4/PGT121-VRC01.
[0472] Ejemplo de bnabs administrados in vivo como AAV8-VRC07; ARNm que codifica el anticuerpo contra el HIV VRC01; y células B manipuladas que codifican 3BNC117 (Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301).
Potenciadores Farmacocinéticos
[0473] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un potenciador farmacocinético. Ejemplos de potenciadores farmacocinéticos que pueden combinarse con un agente de esta divulgación incluyen cobicistat y ritonavir.
Agentes Terapéuticos Adicionales
[0474] Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen los compuestos divulgados en el documento WO 2004/096286 (Gilead Sciences), documento WO 2006/015261 (Gilead Sciences), documento WO 2006/110157 (Gilead Sciences), documento WO 2012/003497 (Gilead Sciences), documento WO 2012/003498 (Gilead Sciences), documento WO 2012/145728 (Gilead Sciences), documento<w>O 2013/006738 (Gilead Sciences), documento WO 2013/159064 (Gilead Sciences), documento WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pensilvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), documento WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), documento<w>O 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), documento WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) y WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).
Vacunas contra el HIV
[0475] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con una vacuna contra el HIV. Entre los ejemplos de vacunas contra el HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación se incluyen vacunas peptídicas, vacunas de subunidades proteicas recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas peptídicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, vacunas de vectores adenovirales (un vector adenoviral como Ad5, Ad26 o Ad35), adenovirus de simios (chimpancé, gorila, rhesus i.e. rhAd), vacunas con vectores de virus adenoasociados, vacunas adenovirales de chimpancé (por ejemplo, ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), vacunas a base de Coxsackievirus, vacunas a base de virus entéricos, vacunas a base de adenovirus de gorila, vacunas a base de vectores lentivirales, vacunas a base de arenavirus (como LCMV, Pichinde), vacunas a base de arenavirus bisegmentados o trisegmentados, vacunas a base de virus del sarampión, vacunas a base de vectores de flavivirus, vacunas a base de vectores del virus del mosaico del tabaco, vacunas a base del virus de la varicela-zóster, vacunas a base del virus de la parainfluenza humana 3 (PIV3), vacunas a base de poxvirus (cepas modificadas del virus vaccinia Ankara (MVA), NYVAC derivada del ortopoxvirus y ALVAC derivada del avipoxvirus (virus de la viruela canaria); vacuna a base de virus de la viruela aviar, vacunas a base de rabdovirus, como VSV y marabavirus; vacuna a base de CMV humano recombinante (rhCMV), vacunas a base de alfavirus, como virus del bosque semliki, virus de la encefalitis equina venezolana y virus sindbis; (véase Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10.1128/CVI.00298-16); vacunas terapéuticas basadas en ARNm formuladas con LNP; vacunas de ARN autorreplicante/ARN autoamplificante formuladas con LNP.
[0476] Ejemplos de vacunas incluyen: rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 HIV-1 subtipo C, Remune, ITV-1, Centre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, ADN recombinante multiclade de adenovirus-5 (rAdS), vacuna rAd5 gag-pol env A/B/C, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, vacuna HIV-TriMix-ARNm, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas adyuvantadas con poly-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140[delta]V2.TV1+MF-59, vacuna rVSVIN HIV-1 gag, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, ADN-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, ADN-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, vacuna Ad26.Mod.HIV, vacuna Ad26.Mod.HIV vacuna MVA mosaico gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, y vacunas de partículas similares a virus como la vacuna pseudovirión, CombiVICHvac, vacuna de fusión LFn-p24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN HIV gag/pol/nef/env, vacuna anti-TAT HIV, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas (como DermaVir), vacuna de ADN basada en gag, GI-2010, vacuna gp41 HIV-1, vacuna HIV (adyuvante PIKA), vacunas híbridas i-key/MHC clase II epítopo, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacuna multiclade Env, vacuna MVA, Pennvax-GP, vacuna HIV gag con vector HCMV deficiente en pp71, vacuna rgp160 HIV, vacuna RNActive HIV, SCB-703, vacuna Tat Oyi, TBC-M4, UBI HIV gp120, Vacc-4x romidepsina, vacuna de polipéptido variante gp120, vacuna rAd5 gag-pol env A/<b>/C, ADN.HTI y MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; vacuna basada en eOD-GT8 60mer, PD-201401, vacuna de env (A, B, C, A/E)/gag (C) ADN, vacuna de proteína gp120 (A,B,C,A/E), PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, vacuna EnvSeq-1 Envs HIV-1 (adyuvante GLA-SE), vacuna ADN sensibilización-refuerzo HIV p24gag, vacunas basadas en vectores de arenavirus (Vaxwave, TheraT), régimen de vacuna MVA-BN HIV-1, UBI HIV gp120, vacunas profilácticas basadas en ARN mensajero, y TBL-1203HI.
Terapia combinada anticonceptiva
[0477] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un régimen anticonceptivo o de control de la natalidad. Los agentes terapéuticos utilizados para el control de la natalidad (anticonceptivos) que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinilestradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretynodrel, norgestimato, ormeloxifeno, acetato de segestersona, acetato de ulipristal y cualquier combinación de los mismos.
[0478] En algunas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF FTC); DESCO<v>Y® (tenofovir alafenamida y emtricitabina);<o>D<e>FSEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); BIKTARVY (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), adefovir; adefovir dipivoxil; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxil; tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir alafenamida; tenofovir alafenamida hemifumarato; TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir y lamivudina; maraviroc; enfuvirtida; ALUVIA® (KALETRA®; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); rilpivirina; clorhidrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir y cobicistat; darunavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir cálcico efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferón; didanosina; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleukina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; fosfazid; lamivudina, nevirapina y zidovudina; abacavir; y sulfato de abacavir.
[0479] En algunas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del HIV y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV. En otra realización específica, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleotídico de la transcriptasa inversa del HIV y un compuesto inhibidor de la proteasa del HIV. En una realización adicional, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH y un potenciador farmacocinético. En algunas realizaciones, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con al menos un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En algunas realizaciones, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con dos inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV.
[0480] En algunas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0481] En algunas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0482] En algunas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato, y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
[0483] En algunas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato, y un segundo agente terapéutico adicional, donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.
[0484] En algunas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional (un anticonceptivo) seleccionado del grupo que consiste en acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinilestradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretynodrel, norgestimato, ormeloxifeno, acetato de segestersona, acetato de ulipristal y cualquier combinación de los mismos.
Terapia Genética y Terapia Celular
[0485] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un régimen de terapia génica o celular. La terapia génica y la terapia celular incluyen, sin limitación, la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para eliminar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunitarias diseñadas para sustituir la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente con el fin de mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células infectadas, o encontrar y eliminar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular con el fin de alterar aún más la respuesta inmunitaria endógena contra la infección. Entre los ejemplos de terapia con células dendríticas se incluye el AGS-004. Entre los agentes de edición génica del CCRS se incluye el SB-728T. Los inhibidores del gen CCRS incluyen Cal-1. En algunas realizaciones, las células T CD4 positivas que expresan C34-CCR5/C34-CXCR4 se coadministran con una o más moléculas de unión a antígenos multiespecíficos. En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se coadministran con terapia de células T autólogas transducidas con AGT-103 o terapia génica AAV-eCD4-Ig.
Editores Genéticos
[0486] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un editor génico,por ejemplo,un editor génico dirigido al HIV. En algunas realizaciones, el sistema de edición del genoma puede seleccionarse del grupo que consiste en: un complejo CRISPR/Cas9, un complejo de nucleasas de dedos de zinc, un complejo TALEN, un complejo de endonucleasas homing y un complejo de meganucleasas. Un sistema CRISPR/Cas9 ilustrativo dirigido al HIV incluye, sin limitación, el EBT-101.
Terapia con células CAR-T
[0487] En algunas realizaciones, los agentes descritos aquí pueden ser coadministrados con una población de células efectoras inmunes diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde el CAR comprende un dominio de unión al antígeno del HIV. El antígeno del HIV incluye una proteína de envoltura del HIV o una porción de la misma, gp120 o una porción de la misma, un sitio de unión a CD4 en gp120, el sitio de unión inducido por<c>D4 en gp120, N glicano en gp120, el V2 de gp120, la región proximal de membrana en gp41. La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas. Algunos ejemplos de CAR-T contra el HIV son VC-CAR-T, CMV-N6-CART, terapia celular CART anti-CD4, células T CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN, células madre hematopoyéticas autólogas modificadas genéticamente para expresar un CAR CD4 y el péptido C46.
Terapia con células TCR-T
[0488] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con una población de células TCR-T. Las células TCR-T están diseñadas para dirigirse a péptidos derivados del HIV presentes en la superficie de las células infectadas por el virus, por ejemplo ImmTAV
Terapia de células B
[0489] En algunas realizaciones, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno aquí descritos se combinan con una población de células B modificadas genéticamente para expresar anticuerpos ampliamente neutralizantes, como 3BNC117 (Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301, Moffett et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 de mayo de 2019).
3. Virus de la hepatitis B
[0490] Ejemplos de otros fármacos para el tratamiento del HBV incluyen alfa-hidroxitropolonas, amdoxovir, antroquinonol, nucleósidos de beta-hidroxicitosina,, ARB-199, CCC-0975, ccc-R08, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrósido), HH-003, hepalatida, JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapant, NJK14047, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligotida, mivotilato, feron, g St -HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-ARNn, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbama, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasHIoster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrósido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutatión reducido, RO-6864018, RG-7834, QL-007sofosbuvir, ledipasvir, UB-551, y ZH-2N, y los compuestos divulgados en US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), documento WO2015173164, documento WO2016023877, US2015252057A (Roche), documento WO16128335A1 (Roche), documento WO16120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), documento WO16107833A1 (Roche), documento WO16107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), documento WO16102438A1 (Roche), documento WO16012470A1 (Roche), US2016220586A (Roche) y US2015031687A (Roche).
Vacunas contra el HVB
[0491] Las vacunas contra el HBV incluyen vacunas profilácticas y terapéuticas. Algunos ejemplos de vacunas profilácticas contra el HBV son Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna recombinante contra el antígeno de superficie de la hepatitis B, Bimmugen, CARG-101, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-HBV, vacuna DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, ADN-001, Shan5, Shan6, vacuna rhHBsAG, vacuna pentavalente HBI, LBVD, Infanrix HeXa, YS-HBV-001 y vacuna DTaP-rHB-Hib.
[0492] Ejemplos de vacunas terapéuticas contra el HBV incluyen el complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, Gs -4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2 (HepTcell), NU-500, HBVax, im/TriGrid/vacuna antigénica, Mega-CD40L-vacuna adyuvada, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050, VVX-001, GSK-3528869A (ChAd155-hli-HBV MVA-HBV Hbc-HBs/AS01B-4), VBI-2601, VTP-300 (ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh sensibilización y MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh refuerzo), MVA-BN, y Lm HBV. Las vacunas contra el Arenavirus HBV se describen,p. ej.,en los documentos WO2017076988 y WO2017198726.
Inhibidores de la ADN polimerasa del HBV
[0493] Algunos ejemplos de inhibidores de la ADN polimerasa del HBV son adefovir (HEPSERA®), emtricitabina (EMTRIVA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster, CMX-157, tenofovir exalidex, besifovir, entecavir (BARACLUDE®), entecavir maleato, telbivudina (TYZEKA®), filocilovir, pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV®), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, tenofovir disoproxil aspartato, tenofovir disoproxil orotato y HS-10234.
Inmunomoduladores
[0494] Ejemplos de inmunomoduladores incluyen rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleuquina, hidroxiurea, micofenolato mofetil (MPA) y su derivado ester micofenolato mofetil (MMF), JNJ-440,WF-10,AB-452, ribavirina, IL-12, INO-9112, polímero de polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, BMS-936559,GS-9688, RO-7011785, RG-7854,RO-6871765, AIC-649, e IR-103.
Agonistas de los receptores tipoToll(TLR)
[0495] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agonista de un receptor tipo Toll (TLR), porejemplo,un agonista de TLR1 (NCBI Gene ID: 7096), TLR2 (ID Gene NCBI: 7097), TLR3 (ID Gene NCBI: 7098), TLR4 (ID Gene NCBI: 7099), TLR5 (ID Gene NCBI: 7100), TLR6 (ID Gene NCBI: 10333), TLR7 (ID Gene NCBI: 51284), TLR8 (ID Gene NCBI: 51311), TLR9 (ID Gene NCBI: 54106), y/o TLR10 (ID Gene NCBI: 81793), TLR11, TLR12 y TLR13.
[0496] Ejemplos de moduladores de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y ND-1.1.
Algunos ejemplos de agonistas de TLR4 son G-100 y GSK-1795091.
[0497] Algunos ejemplos de agonistas de TLR7 que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, AL-034, DSP-0509, GS-9620 (vesatolimod), LHC-165, TMX-101 (imiquimod), GSK-2245035, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, y los compuestos divulgados en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics).
[0498] Un agonista TLR7/TLR8 que puede coadministrarse es NKTR-262, telratolimod y BDB-001.
[0499] Ejemplos de agonistas de TLR8 que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, selgantolimod (GS-9688), VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, ZG-170607, y los compuestos divulgados en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics), US Patent No. 9670205 (Gilead Sciences, Inc.), US20160289229 (Gilead Sciences, Inc.), documento WO2017/048727 (Gilead Sciences, Inc.), US20180065938 (Gilead Sciences, Inc.) y US20180086755 (Gilead Sciences, Inc.).
[0500] Ejemplos de agonistas TLR9 que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, AST-008, cobitolimod, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, litenimod, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, D V-1179, AZD-1419, lefitolimod (MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, tilsotolimod y PUL-042.
[0501] Ejemplos de moduladores de TLR7, TLR8 y TLR9 incluyen los compuestos divulgados en el documento WO2017047769 (Teika Seiyaku), documento W O 2015014815 (Janssen), documento W O2018045150 (Gilead Sciences Inc), documento WO2018045144 (Gilead Sciences Inc), documento W O2015162075 (Roche), documento WO2017034986 (Universidad de Kansas), documento WO2018095426 (Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), documento WO2016091698(Roche), documento WO2016075661 (GlaxoSmithKline Biologicals), documento W O2016180743 (Roche), documento WO2018089695 (Dynavax Technologies), documento WO2016055553 (Roche), documento W O2015168279 (Novartis), documento W O2016107536 (Medshine Discovery), documento WO2018086593 (Livo (Shanghai) Pharmaceutical), documento WO2017106607 (Merck), documento W O2017061532 (Sumitomo Dainippon Pharma), documento W O2016023511 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), documento WO2017076346 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), documento W O 2017046112 (Roche), documento WO2018078149 (Roche), documento W O2017040233 (3M Co), documento W O2016141092 (Gilead Sciences), documento WO2018049089 (BristolMyers Squibb), documento WO2015057655 (Eisai Co Ltd), documento W O2017001307 (Roche), documento WO2018005586 (BristolMyers Squibb), documento WO201704023 (3M Co), documento W O2017163264 (Consejo de Investigación Científica e Industrial (India)), documento WO2018046460 (GlaxoSmithKline Biologicals), documento WO2018047081 (Novartis), documento W O2016142250 (Roche), documento W O2015168269 (Novartis), documento W O201804163 (Roche), documento WO2018038877 (3M Co), documento WO2015057659 (Eisai Co Ltd), documento WO2017202704 (Roche), documento WO2018026620 (BristolMyers Squibb), documento WO2016029077 (Janus Biotherapeutics), documento W O201803143 (Merck), documento WO2016096778 (Roche), documento WO2017190669 (Shanghai De Novo Pharmatech), US09884866 (Universidad de Minnesota), documento W O2017219931 (Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical), documento W O2018002319 (Janssen Sciences), documento W O2017216054 (Roche), documento W O2017202703 (Roche), documento W O2017184735 (IFM Therapeutics), documento W O2017184746 (IFM Therapeutics), documento WO2015088045 (Takeda Pharmaceutical), documento WO2017038909 (Takeda Pharmaceutical), documento WO2015095780 (Universidad de Kansas), documento WO2015023958 (Universidad de Kansas).
[0502] En algunas realizaciones, un agente como el descrito en el presente documento se coadministra con un agonista de TLR7, TLR8 o TLR9.
Ligandos del Receptor de Interferón Alfa
[0503] Ejemplos de ligandos del receptor de interferón alfa incluyen interferón alfa-2b (INTRON A®), interferón pegilado alfa-2a (P<e>G<a>SYS®), interferón pegilado alfa-1b, interferón alfa 1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, Y P E G -interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P -1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón recombinante supercompuesto), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON®, interferón alfa-n1 (HUMOFERON®), interferón beta-1a (AVONEX®), Shaferon, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferón alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferón alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión intereferón alfa 2a de albúmina sérica humana recombinante), rHSA-IFN alfa 2b, interferón alfa humano recombinante (1b, 2a, 2b), peginterferón alfa-2b (Amega), peginterferón alfa-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Instituto de Productos Biológicos de Changchun), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b, SFR-9216, e Interapo (Interapa).
Inhibidores de la Hialuronidasa
[0504] Ejemplos de inhibidores de hialuronidasa incluyen astodrimer.
Inhibidores del Antígeno de Superficie de la Hepatitis B (HBsAg)
[0505] Ejemplos de inhibidores de HBsAg incluyen AK-074, HBF-0259, PBHBV-001, PBH BV-2-15, PBH BV-2-1, R EP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca,, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031,REP-006, y REP-9AC'.
[0506] Ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg incluyen BM601, G S T -H G -131, AB-452
Inhibidores de la Proteína 4 Asociada a los Linfocitos T Citotóxicos (¡p¡4)
[0507] Ejemplos de inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4) incluyen AGEN -2041, AGEN 1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, tremelimumab y JHL-1155.
Inhibidores de la ciclofilina
[0508] Ejemplos de inhibidores de ciclofilina incluyen CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-0l9,<s>T<g>-175, y los compuestos divulgados en US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), y US20130344029 (Gilead Sciences).
Inhibidores de Entrada Viral de HBV
[0509] Ejemplos de inhibidores de la entrada viral del HBV incluyen Myrcludex B.
Oligonucleótido Antisentido de Marcación del ARNm Viral
[0510] Ejemplos de oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral incluyen ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-HBV-LRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404 y RG-6004.
ARN de interferencia corto (ARNsi) y ddARNi
[0511] Ejemplos de ARNsi incluyen TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-ARNn, ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467, AB-729, DCR-HBVS, RG-6084 (PD-L1), RG-6217, ALN-HBV-02, JNJ-3989 (ARO-HBV), STSG-0002, ALG-010133, ALG-ASO, LUNAR-HBV y DCR-HBVS (DCR-S219).
[0512] Ejemplos de ARN de interferencia dirigido al ADN (ddARNi) incluyen BB-HB-331.
Moduladores de Endonucleasas
[0513] Entre los ejemplos de moduladores de endonucleasas se incluye el PGN-514.
Inhibidores de la Ribonucleótido Reductasa
[0514] Ejemplos de inhibidores de la ribonucleótido reductasa incluyen Trimidox.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
[0515] Los ejemplos de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTR) incluyen los compuestos divulgados en el documento WO2018118826 (Merck), documento WO2018080903(Merck), documento WO2018119013 (Merck), documento WO2017100108 (Idenix), documento WO2017027434 (Merck), documento WO2017007701 (Merck), documento WO2008005555 (Gilead).
Inhibidores de la replicación del HBV
[0516] Ejemplos de inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B incluyen GP-31502, isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 y Xingantie.
Inhibidores del ADN Circular Covalentemente Cerrado (ADNccc)
[0517] Ejemplos de inhibidores de cccADN incluyen BSBI-25, ccc-R08, y CHR-101.
Agonista del receptor X farnesoide
[0518] Ejemplos de agonistas del receptor famesoide x incluyen,p. ej.,EYP-001, GS-9674, EDP-305, MET-409, Tropifexor, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 y GS-8670.
Anticuerpos HBV adicionales
[0519] Entre los ejemplos de anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B se incluyen lenvervimab (GC-1102), Xt L-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulin SN, VIR-3434 y la terapia con anticuerpos monoclonales totalmente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed).
[0520] Ejemplos de anticuerpos contra el HBV, incluidos anticuerpos monoclonales y policlonales, son Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B Hyperimmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect Cp , HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina de la hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por HBV, Shanghai RAAS Blood Products) y Fovepta (BT-088).
[0521] Entre los ejemplos de anticuerpos monoclonales totalmente humanos se incluye el HBC-34.
[0522] Los anticuerpos contra los complejos péptido viral del HBV/complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase I (pMHC) se describen,p. ej.,en Sastry, et al., J Virol. 2011 Mar;85(5):1935-42 y en el documento WO2011062562.
Antagonistas de la Quimiocina C C R 2
[0523] Ejemplos de antagonistas de la quimiocina C C R 2 incluyen el propagermanio.
Agonistas de la Timosina
[0524] Ejemplos de agonistas de timosina incluyen timalfasina, y timosina alfa 1 recombinante (GeneScience).
Citocinas
[0525] Ejemplos de citoquinas incluyen IL-7 recombinante, CYT-107, interleuquina-2 (IL-2, Immunex), interleuquina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24, y celmoleuquina.
Agonistas de la interleucina
[0526] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agonista de interleucina, como agonistas de IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12; ejemplos de agonistas de IL-2, como proleucina (aldesleucina, IL-2); IL-2 pegilada (p. ej., NKTR-214); variantes modificadas de IL-2 (p. ej., THOR-707), bempegaldesleucina, AIC-284, ALKS-4230, CU I-101, Neo-2/15; ejemplos de agonistas de la IL-15, como ALT-803, NKTR-255, y hetIL-15, proteína de fusión interleucina-15/Fc, AM-0015, N<i>Z-985, S O -C 101, IL-15 Synthorin (Il-15 pegilada), P-22339, y una proteína de fusión IL-15 -P D -1 N-809; ejemplos de IL-7 incluyen CYT-107.
Moduladores de Nucleoproteínas
[0527] Los moduladores de nucleoproteínas pueden ser inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del HBV. Algunos ejemplos de moduladores de nucleoproteínas son GS-4882, AB-423, AT-130, ALG-001075, ALG-001024, A LG -000184, EDP-514, GLS4, N V R -1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, ARB-168786, ARB-880, ARB-1820, G S T-H G -141, JNJ-379, JNJ-632, RG-7907, G S T-H G -141, HEC-72702, KL-060332, AB-506, ABI-H0731, ABI-H3733, JNJ-440, ABI-H2158, CB-HBV-001 y DVR-23.
[0528] Ejemplos de inhibidores de cápside incluyen los compuestos divulgados en US20140275167 (Novira Therapeutics), U S20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), documento WO2014037480 (Roche), U S20130267517 (Roche), documento W O 2014131847 (Janssen), documento W O2014033176 (Janssen), documento W O2014033170 (Janssen), documento W O2014033167 (Janssen), documento W O2015/059212 (Janssen), documento W O2015118057(Janssen), documento W O 2015011281 (Janssen), documento W O2014184365 (Janssen), documento W O2014184350 (Janssen), documento W O2014161888 (Janssen), documento WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), U S20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), documento W O2014184350 (Janssen), documento W O 2013144129 (Roche), documento W O2017198744 (Roche), US 20170334882 (Novira), US 20170334898 (Roche), documento WO2017202798(Roche), documento W O2017214395 (Enanta), documento WO2018001944 (Roche), documento WO2018001952(Roche), documento WO2018005881 (Novira), documento WO2018005883 (Novira), documento W O2018011100(Roche), documento W O 2018011160 (Roche), documento W O 2018011162 (Roche), documento W O2018011163(Roche), documento WO2018036941 (Roche), documento WO2018043747 (Kyoto Univ), US20180065929 (Janssen), documento W O2016168619 (Indiana University), documento W O2016195982 (The Penn State Foundation), documento W O2017001655 (Janssen), documento WO2017048950 (Assembly Biosciences), documento WO2017048954 (Assembly Biosciences), documento WO2017048962 (Assembly Biosciences), U S20170121328 (Novira), U S20170121329 (Novira).
[0529] Ejemplos de inhibidores de transcripción incluyen los compuestos divulgados en el documento W O2017013046 (Roche), documento WO2017016960 (Roche), documento W O2017017042 (Roche), documento W O2017017043 (Roche), documento WO2017061466 (Toyoma chemicals), documento W O2016177655 (Roche), documento W O2016161268 (Enanta). W O2017001853 (Redex Pharma), documento W O 2017211791 (Roche), documento W O2017216685 (Novartis), documento W O2017216686 (Novartis), documento W O2018019297 (Ginkgo Pharma), documento WO2018022282 (Newave Pharma), US20180030053 (Novartis), documento W O2018045911 (Zhejiang Pharma).
Agonistas de STING, moduladores de RIG-I y NOD2
[0530] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un estimulador de genes de interferón (STING). En algunas realizaciones, el agonista o activador del receptor STIN G se selecciona del grupo que consiste en ADU-S100 (MIW-815), S B -11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, STINGVAX, GSK-532, SYN-STING, M SA-1, SR -8291, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), GAMP cíclico (cGAMP) y di-AMP cíclico. En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un modulador de RIG-I, como el RGT-100, o un modulador de NOD2, como el SB-9200, y el IR-103.
[0531] Ejemplos de agonistas de STIN G incluyen los compuestos divulgados en el documento WO 2018065360 ("Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Alemania), documento WO 2018009466 (Aduro Biotech), documento WO 2017186711 (InvivoGen), documento WO 2017161349 (Immune Sensor), documento WO 2017106740 (Aduro Biotech), US 20170158724 (Glaxo Smithkiline), documento WO 2017075477 (Aduro Biotech), US 20170044206 (Merck), documento WO 2014179760 (Universidad de California), documento WO2018098203 (Janssn), documento W O2018118665 (Merck), documento W O2018118664 (Merck), documento WO2018100558 (Takeda), documento WO2018067423 (Merck), documento WO2018060323 (Boehringer).
Estimuladores del Gen 1 Inducible por Ácido Retinoico
[0532] Entre los ejemplos de estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico se incluyen inarigivir soproxil (SB-9200), SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, O RI-7170 y RGT-100.
Estimuladores NOD2
[0533] Ejemplos de estimuladores de NOD2 incluyen inarigivir soproxil (SB-9200).
Inhibidores de la Fosfatidilinositol 3-Quinasa (PI3K)
[0534] Ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, A CP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CD Z-173, CLR -457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TG R -1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, orotato CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, M LN -1117, S F -1126 , RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301,TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib y CLR -1401.
Moduladores del Punto de Control Inmunitario
[0535] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios y/o con uno o más estimuladores, activadores o agonistas de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores. El bloqueo o la inhibición de los puntos de control inmunitarios inhibitorios puede regular positivamente la activación de las células T o NK e impedir el escape inmunitario de las células infectadas. La activación o estimulación de puntos de control inmunitarios estimuladores puede aumentar el efecto de los inhibidores de puntos de control inmunitarios en la terapéutica infecciosa. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario regulan las respuestas de las célulasT(p. ej.,revisado en Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110). En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario regulan las respuestas de las células NK(p. ej.,revisado en Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75 y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688).
[0536] Ejemplos de proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47,<c>D48 (SLAMF2), transmembrana y dominio de inmunoglobulina que contiene 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); dominio en V que contiene inhibidor de activación de células T 1 (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador en V (VSIR, B7H5, VISTA); miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas 11 (IG S F11, VSIG3); ligando 1 del receptor de citotoxicidad de células natural killer 3 (N CR3LG1, B7H6); HERV-H LTR-asociado 2 (HHLA2, B7H7); co-estimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando del co-estimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia de TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TN FR SF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TN FRSF9 (CD137), TN FSF9 (CD137L); TN FR SF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TN FR SF10 (TRAIL); TN FR SF14 (HVEM, CD270), TN FSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); T N F R S F 17 (BCMA, CD269), TN FSF13B (BAFF); TN FR SF18 (GITR), T N FSF18 (GITRL); secuencia relacionada con el polipéptido de clase I de<m>H<c>A (MICA); secuencia relacionada con el polipéptido de clase I de MHC B (MICB); CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); proteína de muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA4, CD152); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2, C D 112); CD226 (DNAM-1); receptor del poliovirus (PVR) molécula de adhesión celular (PVR, CD155); dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR que contiene (PVRIG, CD 112R ); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene 4 (TIMD4; TIM4); receptor celular del virus de la hepatitis A 2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); activador de linfocitos 3 (<l>A<g>3, CD223); miembro 1 de la familia de moléculas de activación linfocítica (SLAMF1, SL<a>M, CD150); antígeno linfocítico 9 (LY9, CD229, SLAMF3); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6, C<d>352); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7, CD319); proteína de unión UL16 1 (ULBP1); proteína de unión UL162 (ULBP2); proteína de unión UL16 3 (ULBP3); transcripción temprana de ácido retinoico 1E (RAET1E; ULBP4); transcripción temprana de ácido retinoico 1G (RAET1G; ULBP5); transcripción temprana de ácido retinoico 1L (RAET1L; ULBP6); activador de linfocitos 3 (CD223); receptor inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y una cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD 158E1); receptor de lectina de células asesinas C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor de lectina de células asesinas K1 (KLRK1, NKG2D, CD314); receptor de lectina de células asesinas C2 (KLRC2, cD l59c, NKG2C); receptor de lectina de células asesinas C3 (KLRC3,<n>K<g>2E); receptor de lectina de células asesinas C4 (KLRC4, NKG2F); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y una cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor de lectina de células asesinas D1 (KLRD1); y miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7).
[0537] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos, se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunológico inhibitorios de células T. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); ligando 2 de muerte celular programada 1 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD276); B7H3 (VTCN1); inhibidor 152 de la activación de células T con dominio V-set (B7H4, B7H5); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, IG S F 11, VISTA); miembro 1 de la superfamilia de inmunoglobulinas (VSIG3, TN FRSF14); CD270 (HVEM, TNFSF14), CD272 (HVEML); C D 112 R (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); dominio de inmunoglobulinas relacionado con PVR (PVRIG, LAG3); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e IT<i>M (TIGIT); activador de linfocitos 11 (CD223, HAVCR2); receptor celular 3 del virus de la hepatitis A (TIMD3, TIM3, LGALS9); galectina 2 (CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 9 (KIR, KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR3DL1); y receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR3DL1). En algunas realizaciones, los agentes, tal como se describen en el presente documento, se combinan con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG; coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando coestimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia TNF (TNFSF4, OX40L); TN FRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TN FR SF18 (GITR), TN FSF18 (GITRL); CD80 (B7-1), CD28; molécula 2 de adhesión celular nectina (NECTIN2, C D 112); CD226 (DN<a>M-1); CD244 (2B4, SLAMF4), molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR) (PVR, CD155). Véase,p. ej.,Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110.
[0538] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD 158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor similar a la lectina de células asesinas C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); y receptor similar a la lectina de células asesinas D1 (KLRD1, CD94). En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, CD16, CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4); receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7). Véase,p. ej.,Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54; y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688.
[0539] En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende un inhibidor proteináceo (por ejemplo, anticuerpo o fragmento del mismo, o anticuerpo mimético) de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) 0 CTLA4. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende una pequeña molécula orgánica inhibidora de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el inhibidor de molécula pequeña de CD274 o PDCD1 se selecciona del grupo que consiste en GS-4224, GS-4416, INCB086550 y M AX10181. En algunas realizaciones, la molécula pequeña inhibidora de CTLA4 comprende BPI-002.
[0540] Ejemplos de inhibidores de CTLA4 que pueden coadministrarse incluyen sin limitación ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, A G E N 1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN -2041, JH L-1155, KN-044, C G -0161, A TO R-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, así como los inhibidores multiespecíficos FP T-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), Xm Ab-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1).
[0541] Ejemplos de inhibidores de PD-L1 (CD274) o PD-1 (PDCD1) que pueden coadministrarse incluyen sin limitación pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, pidilizumab, AMP-224, MEDI0680 (AMP-514), espartalizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, ALN-PDL, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-108, BG B-A 317 (tislelizumab), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), GB-226, AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, PDR-001, AGEN-2034, JS -001 (toripalimab), JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SH R -1201, SH R -1210 (camrelizumab), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, RO-6084 (oligonucleótido antisentido PD-L1), STI-1110, GX-P2, RG-7446, mDX-400, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042 (dostarlimab), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155), MEDI-0680, envafolimab (KN-035), KD-033, KY-1003, IBI-308 (sintilimab), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015 (IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, MSB-0010718C, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181, así como los inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-013 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), RO-7121661 (PD-1/TIM-3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1), M7824 (PD-Ll/dominio TGFp-EC), CA-170 (PD-L1/VISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM3/PDL1), GNS-1480 (antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico; ligando 1 de la muerte celular programada), M-7824 (proteína de fusión bifuncional PD-L1/TGF-p) e INBRX-105 (4-1BB/PDL1).
[0542] Ejemplos de inhibidores de PD-1 incluyen los compuestos divulgados en los documentos linhibitors (Incyte Corp), documento WO2017112730 (Incyte Corp), documento WO2017087777, documento WO2017017624 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2014151634 (BristolMyers Squibb Co), documento WO201317322 (Incyte Corp), documento WO2018119286 (Incyte Corp), documento WO20l8119266(Incyte Corp), documento WO2018119263 (Incyte Corp), documento W o2oi8l19236(Incyte Corp), documento WO201811922l (BristolMyers Squibb Co), documento WO2018118848(BristolMyers Squibb Co), documento WO20161266460 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2017087678 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2016149351 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO20l5033299(Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute), documento WO2015179615(BristolMyers Squibb Co), documento WO2017066227(Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2016142886(Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2016142852 (Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual), documento WO2016142835 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2016142833 (BristolMyers Squibb Co), documento WO20l8085750 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2015033303 (Incyte Corp), documento WO2017205464 (WO2016019232 Co; Individual; Texas A&M University System), 3M (BristolMyers Squibb Co), documento WO2015160641 (Incyte Corp), documento WO2017079669 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2015033301 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2015034820 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2018073754 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2016077518 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2016057624 (Incyte Corp), documento WO2018044783 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2016100608 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2016100285 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2016039749 (Cambridge Enterprise Ltd), documento WO2015019284 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2016142894 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2015l34605 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2018051255 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2018051254 (Incyte Corp), documento WO2017222976 (Incyte Corp), documento WO2017070089 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2018044963 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento W o 2o131447o4 (Incyte Corp), documento WO2018013789 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2017176608 (BristolMyers Squibb Co), documento WO2018009505 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2011161699 (Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp), documento WO2015119944 (Incyte Corp), documento WO2017192961 (Incyte Corp), documento WO2017106634 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2013132317 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2012168944 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2015036927 (Aurigene Discovery Technologies Ltd), documento WO2015044900 (Arising International).
[0543] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con anticuerpos anti-TIGIT, como BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307.
Agonistas o Activadores Miembros de la Superfamilia de Receptores del TNF (TNFRSF)
[0544] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agonista de uno o más miembros de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF),p. ej.,un agonista de uno o más de TNFRSF1A (NCBI Gene ID: 7132), TNFRSF1B (ID Gene NCBI: 7133), TNFRSF4 (OX40, CD134; ID Gene NCBI: 7293), TNFRSF5 (CD40; ID Gene NCBI: 958), TNFRSF6 (FAS, ID Gene NCBI: 355), TNFRSF7 (CD27, ID Gene NCBI: 939), TNFRSF8 (CD30, ID Gene NCBI: 943), TNFRSF9 (4-1BB, CD137, ID Gene NCBI: 3604), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1, ID Gene NCBI: 8797), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2, ID Gene NCBI: 8795), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3, ID Gene NCBI: 8794), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4, ID Gene NCBI: 8793), TNFRSF11A (CD265, RANK, ID Gene NCBI: 8792), TNFRSF11B (ID Gene NCBI: 4982), TNFRSF12A (CD266, ID Gene NCBI: 51330), TNFRSF13B (CD267, ID Gene NCBI: 23495), TNFRSF13C (CD268, ID Gene NCBI: 115650), TNFRSF16 (NGFR, CD271, ID Gene NCBI: 4804), TNFRSF17 (BCMA, CD269, ID Gene NCBI: 608), TNFRSF18 (GITR, CD357, ID Gene NCBI: 8784), TNFRSF19 (ID Gene NCBI: 55504), TNFRSF21 (CD358, DR6, ID Gene NCBI: 27242), y TNFRSF25 (DR3, ID Gene NCBI: 8718).
[0545] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF4 (OX40) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, IBI-101 y los descritos en el documento WO2016179517, documento WO2017096179, documento WO2017096182, documento WO2017096281 y WO2018089628.
[0546] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF5 (CD40) que pueden coadministrarse incluyen sin limitación RG7876, SEA-CD40, APX-005M y ABBV-428.
[0547] En algunas realizaciones, se coadministra el anticuerpo anti-TNFRSF7 (CD27) varlilumab (CDX-1127).
[0548] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF9 (4-1BB, CD137) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN2373 y ADG-106.
[0549] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF18 (GITR) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, y los descritos en el documento WO2017096179, documento WO2017096276, documento WO2017096189, y WO2018089628. En algunas realizaciones, se coadministra un anticuerpo, o fragmento del mismo, dirigido a TNFRSF4 (OX40) y TNFRSF18 (GITR). Tales anticuerpos se describen,p. ej.,en los documentos WO2017096179 y WO2018089628.
Inhibidores de la ¡ndolamina-p¡rrol-2.3-d¡ox¡genasa (IDO1)
[0550] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; NCBI Gene ID: 3620). Ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen, sin limitación, BLV-0801, epacadostat, resminostat, F-001287, GBV-1012, GbV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, NLG-919 basado en la vacuna, PF-06840003, derivados de piranoantoquinona (SN-35837), SBLK-200802, BMS-986205, y shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916, y los compuestos divulgados en US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), documento WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.) y WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.). Inhibidores de LAG-3 y TIM-3
[0551] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un anticuerpo anti-TIM-3, como TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390.
[0552] En algunas realizaciones, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno aquí descritos se combinan con un anticuerpo anti LAG-3 (activación linfocitaria), como relatlimab (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385.
[0553] Ejemplos de terapias inmunológicas adicionales que pueden combinarse con un agente de esta divulgación incluyen interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; agonistas Flt3; gepon; normferón, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, RPI-MN.
Proteínas de la familia de las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP)
[0554] Ejemplos de inhibidores de IAP incluyen APG-1387.
Timosina Alfa-1 Recombinante
[0555] Ejemplos de timosina alfa-1 recombinante incluyen NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada.
Inhibidores de Tirosina Quinasa de Bruton (BTK)
[0556] Ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, y los compuestos divulgados en los documentos US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical) y US20130217880 (Ono Pharmaceutical).
Inhibidores de KDM
[0557] Ejemplos de inhibidores de KDM5 incluyen los compuestos divulgados en el documento WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics), US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel) y WO2014164708 (Quanticel).
[0558] Ejemplos de inhibidores de KDM1 incluyen los compuestos divulgados en US9186337B2 (Oryzon Genomics), GSK-2879552, RG-6016, y ORY-2001.
Inhibidores de Arginasa
[0559] Ejemplos de inhibidores de arginasa incluyen CB-1158, C-201, y resminostat.
Activadores Biespecíficos y Triespecíficos de Células Asesinas Naturales (NK)
[0560] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un activador biespecífico de células NK (BiKE) o un activador triespecífico de células NK (TriKE)(porejemplo,sin Fc) o un anticuerpo biespecífico(porejemplo,con Fc) contra un receptor activador de células NK,por ejemplo,CD16A, receptores de lectina de tipo C (CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H y NKG2F), receptores de citotoxicidad natural (NKp30, NKp44 y NKp46), receptor de lectina de tipo C de células asesinas (NKp65, NKp80), receptor Fc FcyR (que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), receptores de la familia SLAM (por ejemplo, 2B4, SLAM6 y SLAM7), receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) (KIR-2DS y KIR-3DS),<d>N<a>M-1 y CD137 (41BB). Según proceda, las moléculas biespecíficas de unión anti-CD16 pueden tener o no un Fc. Los captadores de células NK biespecíficos ilustrativos que pueden coadministrarse se dirigen al CD 16 y a uno o más antígenos asociados al HBV como se describe en el presente documento. Las BiKE y TriKE se describen,p. ej.,en Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54.
Tratamientos de Acción Prolongada
[0561] Entecavir de acción prolongada (depósito subcutáneo), tenofovir de acción prolongada (TFD y TAF) implantes (dispositivos) o depósito subcutáneo. Un ejemplo de entecavir de acción prolongada se describe en Exploration of longacting implant formulations of hepatitis B drug entecavir, Eur J Pharm Sci. 2019 Ago 1;136:104958;
Terapia Genética y Terapia Celular
[0562] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un régimen de terapia génica o celular. La terapia génica y la terapia celular incluyen, sin limitación, la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para eliminar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunitarias diseñadas para sustituir la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente con el fin de mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células infectadas, o encontrar y eliminar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular con el fin de alterar aún más la respuesta inmunitaria endógena contra la infección.
Editores Genéticos
[0563] El sistema de edición del genoma se selecciona del grupo que consiste en: un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasas de dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasashomingy un sistema de meganucleasas(p. ej.,un sistema ARCUS);p. ej.,eliminación de ADNccc mediante escisión dirigida y alteración de uno o más de los genes virales del virus de la hepatitis B (HVB). La alteración(p. ej., knocking outy/oknocking down)del genPreC,C, X,P reS I, PreS2,S,P o S Pse refiere a (1) reducir o eliminar la expresión del genPreC,C, X,P reS I, PreS2,S,P o S P ,(2) interferir con la proteína Prenúcleo, Núcleo, X, proteína de superficie larga, proteína de superficie media, S (también conocida como antígeno HBs y HBsAg), proteína polimerasa, y/o la función de la proteína empalmada de la hepatitis B (HBe, HBc, HBx, PreS 3, PreS1, S, Pol, y/o HBSP o (3) reducir o eliminar los niveles intracelulares, séricos y/o intraparenquimatosos de las proteínas HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, y/o HBSP. La supresión de uno o más de los genes PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P y/o SP se lleva a cabo dirigiendo el gen o genes dentro del ADNccc del HBV y/o del ADN integrado del HBV. Ejemplo de terapia génica, como la terapia génica anti-HBV dirigida al hígado (utilizando la tecnología ARCUS), o utilizando la tecnología de edición génica CRISPR/Cas9, o EBT-106 (nucleasa CRISPR/CasX administrada por PNL.
Terapia Celular CAR-T
[0564] La terapia celular CAR-T incluye una población de células efectoras inmunitarias diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que el CAR incluye un dominio de unión a antígeno del HBV. En algunas realizaciones, el dominio de unión a antígeno es un dominio descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el dominio de unión a antígeno es distinto de un dominio descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el antígeno es HBsAg (es decir, HbsAg- CART). La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+, una célula NK o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas. En Citoterapia se describe un ejemplo de CART dirigido al HBV. 2018 May;20(5):697-705. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.02.
Terapia Celular TCR-T
[0565] La terapia con células TCR-T incluye células T que expresan receptores de células T específicos del HBV. Las células TCR-T están diseñadas para dirigirse a los péptidos derivados del HBV que se presentan en la superficie de las células infectadas por el virus. Un ejemplo de TCR dirigido al HBV se describe en Wisskirchen, K. et al. El injerto de receptores de células T permite el control virológico de la infección por el virus de la hepatitis B. J Clin Invest.
2019;129(7):2932-2945.
[0566] La terapia con células TCR-T incluye células T que expresan un TCR específico para el antígeno de superficie del HBV (HBsAg).
[0567] La terapia celular TCR-T incluye la terapia TCR-T dirigida al tratamiento del HBV, como la LTCR-H2-1.
[0568] En otra realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del HBV, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores del HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje del HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV incluyendo anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y "similares a anticuerpos" proteínas terapéuticas (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del h Bv , inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos del HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNsi, agentes de terapia génica ARNmi, ARNssh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del HBV).
[0569] En otra realización específica, un agente divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: Inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores del HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV, incluidos los anticuerpos contra el HBV dirigidos contra los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos (como DARPins®, anticuerpos anti-pMHC similares a TCR, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
[0570] En otra realización específica, un agente divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: Inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos del HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNsi, agentes de terapia génica ARNmi, sshARNs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (inhibidores de las proteínas del núcleo o de la cápside del HBV).
[0571] En una realización particular, un agente divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con compuestos como los divulgados en Publicación de EE.UU. n.° 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. n.° 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N.° 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente de EE.UU. n° 8722054 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. n.° 2014/0045849 (Janssen), Publicación de EE.UU. N.° 2014/0073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento WO2014/128189 (Janssen), Publicación de EE.UU. n.° 2014/0350031 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), Publicación de EE.UU. N.° 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicación de EE.UU. N.° 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación de EE.UU. N.° 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.° 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.° 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. n.° 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. n.° 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. n.° 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. n.° 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicación de EE.UU. n.° 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente de EE.UU. N.° 8513184 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. n.° 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. n.° 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. n.° 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Publicación de EE.UU. n.° 2014/0343032 (Roche), documento WO2014037480 (Roche), Publicación de EE.U<u>. No. 2013/0267517 (Roche), documento WO2014131847 (Janssen), documento WO2014033176 (Janssen), documento WO2014033170 (Janssen), documento WO2014033167 (Janssen), documento WO2015/059212 (Janssen), documento WO2015118057 (Janssen), documento WO2015011281 (Janssen), documento WO2014184365 (Janssen), documento WO2014184350 (Janssen), documento WO2014161888 (Janssen), documento WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), documento WO2014184350 (Janssen), documento WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), documento WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), documento WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), Publicación de EE.UU. n.° 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicación de EE.UU. n.° 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicación de EE.UU. N.°. 2013/0217880 (Ono pharmaceutical), documento WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), documento WO2014164708 (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon Genomics), y otros medicamentos para el tratamiento del HBV, y combinaciones de los mismos.
[0572] En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida. En algunas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. En algunas realizaciones, un agente descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida. En algunas realizaciones, un agente descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida. Un agente como el aquí divulgado puede combinarse con los agentes aquí proporcionados en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
[0573] En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-400 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir. En algunas realizaciones, un agente descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 o 300-400 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir. En algunas realizaciones, un agente descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir. En algunas realizaciones, un agente descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 250 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir. En algunas realizaciones, un agente del presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 150 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir. Un agente como el aquí divulgado puede combinarse con los agentes aquí proporcionados en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
VI. MÉTODOS DE TRATAMIENTO
[0574] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir DGKa en un sujeto que lo necesita, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la presente divulgación. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir DGKa en un sujeto que lo necesita, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, p. ej., un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Ila), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la presente divulgación.
[0575] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de inhibición de DGKa en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R 1 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxi C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, o -CN;
R2 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, -CN, -NO, -NO<2>, - C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, - OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), - N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -O R 2a, -S R 2a, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), - S(NR2a)(NR2b)(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R 2a)(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C^-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1_6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C<1_6>-(heteroarilo), donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R2d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2g, y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2h;
cada R2a, R2b, y R2c es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, C<3 -10>cicloalquilo, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo), donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R2j;
alternativamente,R2a, R2b, y R2c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R2d es independientemente -CN, -C(O)R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -O R 2d1, -S R 2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)<2>R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), - N(R2d1)S(O)<2>R2d2, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, C<1 -6>alquilo-(heterocicloalquilo), heteroarilo o C1-6 alquilo-(heteroarilo);
cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<2-6>o haloalquilo C<1 -6>;
cadaR2e, R2f, R2g, y R2h es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1.6>, -CN o -OH;
cada R2j es independientemente alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>o haloalcoxi C<1 -6>;
R3 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, -CN, -NO, -NO<2>, - C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, - OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), - N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -O R 3a, -S R 3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), - S(NR3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R 3a)(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1>-e-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo), donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R3d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3g, y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3h; cada R3a, R3b y R3c es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2>-6, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3.10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3.10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo;
alternativamente, R3a, R3b y R3c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R3d es independientemente -N(R3d1)(R3d2), -O R 3d1, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
cada R3d1 y R3d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, o -C(O)O-(alquilo C<1.6>);
cada R3e, R3f, R3gy R3h es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>o haloalcoxi C<1.6>;
R4 es hidrógeno, alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxi C<1.6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1 -6>, o -CN;
R5 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a;
R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3);
R5a1, R5a2 y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -6>; y
R6 es alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, arilo C<6 -12>o heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6a;
cada R6a es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, - C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -O R 6b, -S R 6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, - S(NR6b)(NR6c)R6d, -S(O)(NR6b)(R6c), -S(O)2N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)<2>(R6c), - P(R6b)(R6c), -P(O)(R6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(R6c), -P(O)(OR6b)(OR6c), cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6e, el alquilo está opcionalmente sustituido con R6f, y el alquino está opcionalmente sustituido con 1 a 4 R6j;
cada R6b, R6c y R6d es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1>.
6, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R6k; cada R6k es independientemente alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo Ci-6-cicloalquilo C<3 -10>, heterocicloalquilo, o alquilo Ci-6-(heterocicloalquilo);
cada R6e es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>haloalcoxi, -CN, -NO<2>, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, - OC(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)OR6e2, -C(=NR6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), =O, - OR6e1, -S R 6e1, -S(O)R6e1, -S(NR6e1)(NR6e2), -S(O)(NR6e1)(R6e2), -S(O)<2>R6e1, - S(O)<2>N(R6e1)(R6e2), -S F<5>, -N(R6e1)S(O)<2>(R6e2), -P(R6e1)(R6e2), -P(O)(R6e1)(R6e2), - P(O)(OR6e1)(R6e2), -P(O)(OR6e1)(OR6e2), -S i(R 6e1)(R6e2)(R6e3), cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-heterocicloalquilo, heteroarilo o alquilo C<1 -6>-heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6h, y el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6m;
cada R6e1, R6e2 y R6e3 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<1.6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -10>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -10>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6n; cada R6n es alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1.6>, -CN, -C(O )R6n1, -C(O)OR6n1, -OC(O)R6n1, -C(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6n1)(R6n2), -N(R6n1)C(O)OR6n2, -C(=NR6n1)N(R6n2)(R6n3), -N(R6n1)(R6n2), =O, -OH, -S R 6n1, -S(O)R6n1, -S(NR6n1)(NR6n2)R6n3, -S(O)(NR6n1)(R6n2), -S(O)<2>R6n1, -S(O)<2>N(R6n1)(R6n2), o -N(R6n1)S(O)<2>(R6n2);
cada R6n1, R6n2 y R6n3 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<1.6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -10>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -10>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo); cada R6h es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, -CN, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, - OC(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)OR6h2, -C(=N R6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), =O, -OH, -S R 6h1, -S(O)R6h1, -S(NR6h1)(NR6h2)R6h3, -S(O)(NR6h1)(R6h2), -S(O)2R6h1, - S(O)2N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)S(O)2(R6h2), cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, heterocicloalquilo, o alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo); cada R6h1, R6h2 y R6h3 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<1.6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -10>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -10>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo); cada R6m es independientemente halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1.6>, -CN, -C(O)R6m1, -C(O)OR6m1, -OC(O)R6m1, -C(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, - OC(O)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)C(O)OR6m2, -C(=N R6m3)N(R6m1)(R6m2), -N(R6m1)(R6m2), =O, -OH, -S R 6m1, -S(O)R6m1, -S(NR6m1)(NR6m2)R6m3, -S(O)(NR6m1)(R6m2), -S(O)<2>R6m1, - S(O)<2>N(R6m1)(R6m2), o -N(R6m3)S(O)<2>(R6m2); cada R6m1, R6m2y R6m3 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<1.6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -10>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -10>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo); R6f es -O Si(R6f1)(R6f2)(R6f3);
R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -6>;
cada R6j es independientemente alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1 -6>, -CN, -C(O)R6j1, -C(O)OR6j1, -OC(O)R6j1, -C(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j3)C(O)R6j2, - OC(O)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)C(O)OR6j2, -C(=N R6j3)N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)(R6j2), =O, - OR6j1, -S R 6j1, -S(O)R6j1, -S(NR6j1)(NR6j2), -S(N R6j1)(NR6j2)R6j3, -S(O)(NR6j1)(R6j2), - S(O)2R6j1, -S(O)2N(R6j1)(R6j2), -N(R6j1)S(O)2(R6j2), -Si(R6j1)(R6j2)(R6j3), cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p;
cada R6j1, R6j2y R6j3 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1>.
6, alcoxialquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquiloC<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -10>, alquilo C<1>-6-arilo C<6 -10>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo); cada R6p es independientemente alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1.6>, -CN, -C(O)R6p1, -C(O)OR6p1, - OC(O)R6p1, -C(O)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), - N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=NR6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -S R 6p1, - S(O)R6p1, -S(N R6p1)(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)<2>R6p1, -S(O)<2>N(R6p1)(R6p2), o -N(R6p1)S(O)<2>(R6p2);
cada R6p1, R6p2 y R6p3 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<1.6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -10>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -10>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo); o R5 y un R6a junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6g;
cada R6g es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1 -6>, o -CN;
R7 es hidrógeno, alquilo C<1.6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, alquiltio C<1.6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, -CN,-OH, -NH<2>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1.6>-C<3 -10>, heterocicloalquilo, o alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo);
cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 20 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y
cada heteroarilo es un anillo de 5 a 18 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S.
[0576] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de inhibición de DGKa en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R 1 es hidrógeno, alquilo C^e, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, alcoxi C^e, halógeno, haloalquilo C^e, haloalcoxi C^e, o -CN;
R2 es hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alcoxialquilo C<2>-<6>, halógeno, haloalquilo C<1>-<6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -O R 2a, -S R 2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), cicloalquilo C<3>-<10>, alquilo C<1>-e-cicloalquilo C<3>-<10>, arilo Ce-<12>, alquilo C<1>-e-arilo Ce-<12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 grupos R2d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2g y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2h;
cada R2a, R2b y R2c es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-e, hidroxialquilo C<1>-e, alcoxialquilo C<2>-e, haloalquilo C^e, cicloalquilo C<3>-<10>, alquilo C^e-cicloalquilo C<3>-<10>, arilo Ce-<12>, alquilo C^-arilo Ce-<12>, heterocicloalquilo o heteroarilo;
alternativamente,R2a, R2b, y R2c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C<3>-<10>, alquilo C<1>-e-cicloalquilo C<3>-<10>, arilo Ce-<12>, alquilo C^e-arilo Ce-<12>, heterocicloalquilo o heteroarilo;
cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-e, o -C(O)O-(alquilo C<1>-e); cada R2e, R2f, R2gy R2h es independientemente hidrógeno, alquilo C^e, alcoxi C^e, halógeno, haloalquilo C<1>-e o haloalcoxi C<1>-e;
R3 es hidrógeno, alquilo C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, hidroxialquilo C<1>-e, alcoxi C<1>-e, alcoxialquilo C<2>-e, halógeno, haloalquilo C<1>-e, haloalcoxi C<1>-e, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -O R 3a, -S R 3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), cicloalquilo C<3>-<10>, alquilo C<1>-e-cicloalquilo C<3>-<10>, arilo Ce-<12>, alquilo C<1>_e-arilo Ce-<12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 grupos R3d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3g y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3h;
cada R3a, R3b y R3c es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-e, hidroxialquilo C<1>-e, alcoxialquilo C<2>-e, haloalquilo C^e, cicloalquilo C<3>-<10>, alquilo C^e-cicloalquilo C<3>-<10>, arilo Ce-<12>, alquilo C<1>_e-arilo Ce-<12>, heterocicloalquilo o heteroarilo;
alternativamente, R3a, R3b y R3c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo;
cada R3d es independientemente -N(R3d1)(R3d2), -O R 3d1, cicloalquilo C<3>-<10>, alquilo C<1>-e-cicloalquilo C<3>-<10>, arilo Ce-<12>, alquilo C^e-arilo Ce<- 12>arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
cada R3d1 y R3d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-e, o -C(O)O-(alquilo C<1>-e); cada R3e, R3f, R3g y R3h es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-e, alcoxi C<1>-e, halógeno, haloalquilo C<1>-e o haloalcoxi C<1>-e;
R4 es hidrógeno, alquilo C^e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, alcoxi C^e, halógeno, haloalquilo C<1>-e, haloalcoxi C<1>-e, o -CN;
23e
R5 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo Ci-6-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-6-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a;
R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3);
R5a1, R5a2 y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -6>; y
R6 es alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, arilo C<6 -12>o heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6a;
cada R6a es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxi C<1>-6, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=NR6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -O R 6b, -S R 6b, -S(O)R6b, -S(O)<2>R6b, -S(O)<2>N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)<2>(R6c), cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6e, y el alquilo está opcionalmente sustituido con R6f;
o R5 y un R6a junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6g;
cada R6b, R6c y R6d es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2>-6, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo;
cada R6e es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, alcoxi C<1>.
6, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -C(=N R6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), -O R 6e1, -S R 6e1, -S(O )R6e1, -S(O)<2>R6e1, -S(O)<2>N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)<2>(R6e2), cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6h;
cada R6e1, R6e2 y R6e3 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>;
R6f es -O Si(R6f1)(R6f2)(R6f3);
R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -6>;
cada R6g es independientemente alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1 -6>o -CN;
cada R6h es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxi C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2), -N(R6h1)C(O)R6h2, -C(=N R6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), -OH, -S R 6h1, -S(O)R6h1, - S(O)2R6h1), -S(O)2N(R6h1)(R6 o -N(R6h1)S(O)2(R6h2);
cada R6h1, R6h2 y R6h3 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<6>;
R7 es hidrógeno, alquilo C<1>.<6>, halógeno, haloalquilo C<1>-<6>, -CN o -OH;
cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 10 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y
cada heteroarilo es un anillo de 5 a 10 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S.
[0577] En algunas realizaciones, un método de inhibición de DGKa en un sujeto que lo necesita comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene la estructura de un compuesto de la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 1C, Tabla 1D, Tabla 1E, Tabla 1F, Tabla 1G, Tabla 1H, Tabla 1I, Tabla 1J, Tabla 2A, Tabla 2B, Tabla 2C, Tabla 2D, Tabla 2E, Tabla 2F, Tabla 2G, Tabla 2H, Tabla 2I, Tabla 2J, Tabla 2K, Tabla 2L, Tabla 3A, Tabla 3B, Tabla 3C, Tabla 3D, Tabla 3E, Tabla 3F, Tabla 3G, Tabla 3H, Tabla 3I, Tabla 3J, o Tabla 3K, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, un método de inhibición de DGKa en un sujeto que lo necesita comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene la estructura de un compuesto de la Tabla 3F, Tabla 3H, Tabla 3I, Tabla 3J, o Tabla 3K, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
[0578] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
[0579] En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer del SNC, cáncer cerebral, cáncer óseo, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de colon. En algunas realizaciones, el cáncer es una leucemia linfocítica aguda (ALL), una leucemia mieloide aguda (AML), una leucemia linfocítica crónica (CLL), un linfoma linfocítico pequeño (SLL), un síndrome mielodisplásico (MDS), una enfermedad mieloproliferativa (EMP), una leucemia mieloide crónica (CML), un mieloma múltiple (MM), un linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B o linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). En algunas realizaciones, el cáncer es cerebral (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, mama, colon, cabeza y cuello, riñón, pulmón, hígado, melanoma, ovario, páncreas, adenocarcinoma, adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células acinares, glucagonoma, insulinoma, próstata, sarcoma o tiroides.
[0580] En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido, un cáncer hematológico o una lesión metastásica. En algunas realizaciones, el tumor sólido es un sarcoma, un sarcoma fibroblástico, un carcinoma o un adenocarcinoma. En algunas realizaciones, el cáncer hematológico es una leucemia, un linfoma o un mieloma.
[0581] En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de pulmón, un melanoma, un cáncer renal, un cáncer de hígado, un mieloma, un cáncer de próstata, un cáncer de mama, un cáncer de ovario, un cáncer colorrectal, un cáncer de páncreas, un cáncer de cabeza y cuello, un cáncer anal, un cáncer gastroesofágico, un mesotelioma, un cáncer nasofaríngeo, un cáncer de tiroides, un cáncer de cuello uterino, un cáncer epitelial, un cáncer peritoneal, una enfermedad linfoproliferativa, una leucemia linfoblástica aguda (ALL), una leucemia mielógena aguda (AML), una leucemia linfocítica crónica (CLL), una leucemia mielógena crónica (CML), una leucemia mielomonocítica crónica (CMML), una leucemia de células pilosas, un linfoma de células B, un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), un linfoma difuso de células B grandes de tipo células B activadas (ABC), un linfoma difuso de células B grandes de centro germinal (GCB), un linfoma de células del manto, un linfoma de Hodgkin, un linfoma no Hodgkin, un linfoma no Hodgkin recidivante, un linfoma no Hodgkin refractario, un linfoma no Hodgkin folicular recidivante, un linfoma de Burkitt, un linfoma linfocítico pequeño, un linfoma folicular, un linfoma linfoplasmocitario o un linfoma de zona marginal extraganglionar.
[0582] En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor epitelial (por ejemplo, un carcinoma, un carcinoma de células escamosas, un carcinoma de células basales, una neoplasia intraepitelial escamosa), un tumor glandular (por ejemplo, un adenocarcinoma, un adenoma, un adenomioma), un tumor mesenquimal o de tejido blando (por ejemplo, un sarcoma, un rabdomiosarcoma, un leiomiosarcoma, un liposarcoma, un fibrosarcoma, un dermatofibrosarcoma, un neurofibrosarcoma, un histiocitoma fibroso, un angiosarcoma, un angiomixoma, un leiomioma, un condroma, un condrosarcoma, un sarcoma alveolar de partes blandas, un hemangioendotelioma epitelioide, un tumor de Spitz, un sarcoma sinovial), o un linfoma.
[0583] En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido en o que surge de un tejido u órgano seleccionado del grupo que consiste en: hueso (por ej. adamantinoma, quistes óseos aneurismáticos, angiosarcoma, condroblastoma, condroma, fibroma condromixoide, condrosarcoma, cordoma, condrosarcoma desdiferenciado, encondroma, hemangioendotelioma epitelioide, displasia fibrosa ósea, tumor óseo de células gigantes, hemangiomas y lesiones afines, osteoblastoma, osteocondroma, osteosarcoma, osteoma osteoide, osteoma, condroma perióstico, tumor desmoide, sarcoma de Ewing); labios y cavidad oral (e.g., ameloblastoma odontogénico, leucoplasia oral, carcinoma oral de células escamosas, melanoma primario de la mucosa oral); glándulas salivales (por ejemplo, adenoma pleomórfico de glándulas salivales, carcinoma adenoide quístico de glándulas salivales, carcinoma mucoepidermoide de glándulas salivales, tumores de Warthin de glándulas salivales); esófago (por ejemplo, esófago de Barrett, displasia y adenocarcinoma); tracto gastrointestinal, incluido el estómago (por ejemplo, adenocarcinoma gástrico, linfoma gástrico primario, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), depósitos metastásicos, carcinoides gástricos, sarcomas gástricos, carcinoma neuroendocrino, carcinoma escamoso primario gástrico, adenoacantomas gástricos), intestinos y músculo liso (p. ej., leiomiomatosis intravenosa), colon (por ejemplo, adenocarcinoma colorrectal), recto, ano; páncreas (por ejemplo, neoplasias serosas, incluido el cistoadenoma seroso microquístico o macroquístico, el cistoadenoma seroso sólido, la neoplasia quística serosa asociada a Von Hippel-Landau (VHL), el cistoadenocarcinoma seroso, las neoplasias quísticas mucinosas (MCN), las neoplasias papilares mucinosas intraductales (IPMN), las neoplasias papilares oncocíticas intraductales (IOPN), neoplasias tubulares intraductales, neoplasias acinares quísticas, incluido el cistoadenoma de células acinares, el cistoadenocarcinoma de células acinares, el adenocarcinoma pancreático, los adenocarcinomas ductales pancreáticos invasivos, incluido el adenocarcinoma tubular, el carcinoma adenoescamoso, el carcinoma coloide, el carcinoma medular, el carcinoma hepatoide, el carcinoma de células en anillo de sello; carcinoma indiferenciado, carcinoma indiferenciado con células gigantes similares a osteoclastos, carcinoma de células acinares, neoplasias neuroendocrinas, microadenoma neuroendocrino, tumores neuroendocrinos (NET), carcinoma neuroendocrino (NEC), incluyendo NEC de células pequeñas o células grandes, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, NET productor de serotonina, somatostatinoma, VIPoma, neoplasias sólido-pseudopapilares (SPN), pancreatoblastoma); vesícula biliar (p. ej.p. ej. carcinoma de vesícula biliar y vías biliares extrahepáticas, colangiocarcinoma intrahepático); neuroendocrino (p. ej, carcinoma cortical suprarrenal, tumores carcinoides, feocromocitoma, adenomas hipofisarios); tiroides (por ejemplo, carcinoma anaplásico (indiferenciado), carcinoma medular, tumores oncocíticos, carcinoma papilar, adenocarcinoma); hígado (por ejemplo, adenoma, hepatocarcinoma y colangiocarcinoma combinados, carcinoma fibrolamelar, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, mesenquimal, tumor epitelial estromal anidado, carcinoma indiferenciado, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, cistoadenocarcinoma de vías biliares, hemangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma, sarcoma embrionario; rabdomiosarcoma, tumor fibroso solitario, teratoma, tumor del saco de York, carcinosarcoma, tumor rabdoide); riñón (p. ej, carcinoma de células renales con ALK, carcinoma cromófobo de células renales, carcinoma de células renales claras, sarcoma de células claras, adenoma metanéfrico, adenofibroma metanéfrico, carcinoma tubular mucinoso y carcinoma de células fusiformes, nefroma, nefroblastoma (tumor de Wilms), adenoma papilar, carcinoma papilar de células renales, oncocitoma renal, carcinoma de células renales, carcinoma de células renales con deficiencia de succinato deshidrogenasa, carcinoma del conducto colector); mama (p. ej., carcinoma ductal invasivo, incluyendo sin limitación, carcinoma de células acinosas, carcinoma adenoide quístico, carcinoma apocrino, carcinoma cribiforme, carcinoma de células ricas en glucógeno/claras, carcinoma inflamatorio, carcinoma rico en lípidos, carcinoma medular, carcinoma metaplásico, carcinoma micropapilar, carcinoma mucinoso, carcinoma neuroendocrino, carcinoma oncocítico, carcinoma papilar, carcinoma sebáceo, carcinoma mamario secretor, carcinoma tubular, carcinoma lobular, incluyendo sin limitación; carcinoma pleomórfico, carcinoma de células en anillo de sello, peritoneo (p. ej., mesotelioma, cáncer peritoneal primario)); tejidos de órganos sexuales femeninos, incluido ovario (p. ej., coriocarcinoma, tumores epiteliales, tumores de células germinales, tumores del estroma del cordón sexual), trompas de Falopio (p. ej., adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma de células claras, carcinoma de células transicionales, carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado, tumores mullerianos, adenosarcoma, leiomiosarcoma, teratoma, tumores de células germinales, coriocarcinoma, tumores trofoblásticos), útero (por ejemplo, carcinoma del cuello uterino, pólipos endometriales, hiperplasia endometrial, carcinoma intraepitelial (EIC), carcinoma endometrial (por ejemplo, carcinoma endometrioide, carcinoma seroso, carcinoma de células claras, carcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma transicional, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado, neoplasia mesenquimal), leiomioma (por ejemplo, nódulo estromal endometrial, leiomiosarcoma, sarcoma estromal endometrial (ESS), tumores mesenquimales), tumores mixtos epiteliales y mesenquimales (p. ej., adenofibroma, carcinofibroma, adenosarcoma, carcinosarcoma (sarcoma mesodérmico mixto maligno - MMMT)), tumores del estroma endometrial, tumores endometriales mullerianos malignos mixtos; tumores trofoblásticos gestacionales (mola hidatiforme parcial, mola hidatiforme completa, mola hidatiforme invasiva, tumor del sitio placentario)), vulva, vagina; tejidos de órganos sexuales masculinos, incluidos próstata, testículos (por ejemplo, tumores de células germinales, seminoma espermatocítico), pene; vejiga (por ejemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma urotelial, carcinoma urotelial de vejiga); cerebro, (por ejemplo, gliomas (por ejemplo, astrocitomas, incluidos los no infiltrantes, de bajo grado, anaplásicos, glioblastomas; oligodendrogliomas, ependimomas), meningiomas, gangliogliomas, schwannomas (neurilemmomas), craneofaringiomas, cordomas, linfomas no Hodgkin, tumores hipofisarios; ojo (p. ej., retinoma, retinoblastoma, melanoma ocular, melanoma uveal posterior, hamartoma del iris); cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma nasofaríngeo, tumor del saco endolinfático (ELST), carcinoma epidermoide, cánceres laríngeos, incluido el carcinoma de células escamosas (SCC) (por ejemplo, carcinoma glótico, carcinoma supraglótico, carcinoma subglótico, carcinoma transglótico), carcinoma in situ, S C C verrucoso, de células fusiformes y basaloide, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma laríngeo, carcinoma adenoide quístico, carcinomas neuroendocrinos, sarcoma laríngeo), paragangliomas de cabeza y cuello (por ejemplo, cuerpo carotídeo, yugulotímpano, vagal); timo (por ejemplo, timoma); corazón (por ejemplo, mixoma cardíaco); pulmón (por ejemplo, carcinoma de células pequeñas (SCLC), carcinoma pulmonar de células no pequeñas (SCC), incluidos carcinoma de células escamosas (SCC), adenocarcinoma y carcinoma de células grandes, carcinoides (típicos o atípicos), carcinosarcomas, blastomas pulmonares, carcinomas de células gigantes, carcinomas de células fusiformes, blastoma pleuropulmonar); linfáticos (por ejemplo, linfomas, incluidos linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr (EBV), incluidos linfomas de células B y linfomas de células T (por ejemplo, Linfoma de Burkitt, linfoma de células B grandes, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma indolente de células B, linfoma de células B de bajo grado, linfoma difuso de células grandes asociado a fibrina; linfoma de efusión primaria; linfoma plasmablástico; linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal; linfoma periférico de células T, linfoma cutáneo de células T, linfoma angioinmunoblástico de células T; linfoma folicular de células T; linfoma sistémico de células T), linfangioleiomiomatosis); sistema nervioso central (CNS) (por ejemplo, gliomas, incluidos los tumores astrocíticos (por ejemplo, astrocitoma pilocítico, astrocitoma pilomixoide, astrocitoma subependimario de células gigantes, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma difuso, astrocitoma fibrilar, astrocitoma gemistocítico, astrocitoma protoplásmico, astrocitoma anaplásico, glioblastoma (por ejemplo, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma, glioblastoma multiforme) y gliomatosis cerebri), tumores oligodendrogliales (por ejemplo, oligodendroglioma, oligodendroglioma anaplásico), tumores oligoastrocíticos (por ejemplo, oligoastrocitoma, oligoastrocitoma anaplásico), tumores ependimarios (por ejemplo, subependimoma, ependimoma mixopapilar, ependimomas (por ejemplo, celulares, papilares, de células claras, tanicíticos), ependimoma anaplásico), glioma del nervio óptico y no gliomas (p. ej., tumores del plexo coroideo, tumores neuronales y mixtos neuronales-gliales, tumores de la región pineal, tumores embrionarios, meduloblastoma, tumores meníngeos, linfomas primarios del CNS, tumores de células germinales, adenomas hipofisarios, tumores de los nervios craneales y paraespinales, tumores de la región estelar), neurofibroma, meningioma, tumores de la vaina nerviosa periférica, tumores neuroblásticos periféricos (incluidos, entre otros, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma), ependimoma de la trisomía 19); tejidos neuroendocrinos (p. ej., sistema paragangliónico, incluida la médula suprarrenal (feocromocitomas) y los paraganglios extra suprarrenales (paragangliomas (extra suprarrenales)); piel (por ejemplo, hidradenoma de células claras, histiocitomas fibrosos benignos cutáneos, cilindroma, hidradenoma, melanoma (incluidos melanoma cutáneo, melanoma mucoso), pilomatricoma, tumores de Spitz); y tejidos blandos (por ejemplo, angiomixoma agresivo, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, angiofibroma, histiocitoma fibroso angiomatoide, sarcoma sinovial, sarcoma sinovial bifásico, sarcoma de células claras, dermatofibrosarcoma protuberante, fibromatosis de tipo desmoide, tumor de células redondas pequeñas, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, elastofibroma, rabdomiosarcoma embrionario, tumores de Ewings tumors/primitive neurectodermal tumors (PNET), condrosarcoma mixoide extraesquelético, osteosarcoma extraesquelético, sarcoma paraespinal, tumor miofibroblástico inflamatorio, bpoblastoma, lipoma, lipoma condroide, bposarcoma / tumores lipomatosos malignos, bposarcoma, bposarcoma mixoide, sarcoma fibromixoide, linfangioleiomioma, mioepitelioma maligno, melanoma maligno de partes blandas, carcinoma mioepitelial, mioepitelioma, sarcoma fibroblástico mixoinflamatorio, sarcoma indiferenciado, pericitoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de partes blandas no rabdomiosarcoma (NRSTS), leiomiosarcoma de partes blandas, sarcoma indiferenciado, bposarcoma bien diferenciado.
[0584] En algunas realizaciones, el cáncer es un melanoma, un cáncer gástrico, un cáncer de mama triple negativo (TNBC), un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), un adenocarcinoma rectal, un cáncer colorrectal, un carcinoma de células renales, un cáncer de ovario, un cáncer de próstata, un carcinoma oral de células escamosas (SCC), un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), un cáncer urotelial de vejiga, un glioblastoma (GBM), un meningioma, un cáncer suprarrenal o un cáncer de endometrio.
[0585] En algunas realizaciones, el método comprende además la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales al sujeto. El agente terapéutico adicional puede incluir cualquier agente terapéutico descrito anteriormente para la terapia combinada. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es independientemente un agente antineoplásico, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, quimioterapia, radioterapia o terapia de resección. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es independientemente rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab, artezolizumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab o ipilimumab.
[0586] En algunas realizaciones, el método comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, donde el agente terapéutico adicional es un inhibidor PD -1/PD -L1.
[0587] En algunas realizaciones, el agente antineoplásico es un agente antimicrotúbulos, un complejo de coordinación de platino, un agente alquilante, un agente antibiótico, un inhibidor de la topoisomerasa II, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, una hormona o un análogo hormonal, un inhibidor de la vía de transducción de señales, un angiogénesis no receptor de tirosina quinasa, un inhibidor, un agente inmunoterapéutico, un agente proapoptótico, un inhibidor de la señalización del ciclo celular, un inhibidor del proteasoma, un inhibidor del metabolismo del cáncer, un agente anti-PD-L1, un antagonista de PD-1, un inmunomodulador, un compuesto modulador de STING, un inhibidor de CD39, un antagonista de la adenosina A2a y A2a, un antagonista de TLR4, un anticuerpo de ICOS u OX40.
[0588] En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales que comprenden un activador o agonista de un receptor de tirosina quinasa 3 relacionado con aletas (FLT3; CD 135), un receptor tipo Toll (TLR) o un receptor estimulador de genes de interferón (STING).
[0589] En algunas realizaciones, el agonista o activador TLR es un agonista TLR2, un agonista TLR3, un agonista TLR7, un agonista TLR8 y un agonista TLR9.
[0590] En algunas realizaciones, el agonista o activador del receptor STIN G es ADU-S100 (MIW-815), SB -11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN -STIN G, MSA-1, SR-8291, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), GAMP cíclico (cGAMP) y di-AMP cíclico.
[0591] En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales que comprenden un inhibidor o antagonista de: proteína tirosina fosfatasa, no receptora tipo 11 (PTPN 11 o SHP2), regulador de la apoptosis de la secuencia 1 de la leucemia de células mieloides (MCL1); proteína quinasa quinasa activada por mitógenos 1 (MAP4K1) (también denominada quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1)) diacilglicerol quinasa alfa (DGKA,<d>A<g>K, D<a>G<k>1 o DGK-alfa); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E o CD73); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1 o TGF); hemo oxigenasa 1 (HMOX1, HO-1 o HOl); factor de crecimiento endotelial vascular A (VEG FA o VEGF); receptor tirosina quinasa 2 erb-b2 (ERBB2 HER2, HER2/neu o CD340); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EG<f>R, ERBB, ERBB1 o HER1); receptor tirosina quinasa ALK (ALK, CD246); poli(ADP- ribosa) polimerasa 1 (PARP1 o PARP); quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4); quinasa dependiente de ciclina 6 (CDK6); receptor 8 de quimioquinas con motivo C -C (CCR8, CDwl98); molécula CD274 (CD274, PDL1 o PD-L1); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1 o PD-1); y/o proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CTLA-4, CD 152).
[0592] En algunas realizaciones, el inhibidor comprende una molécula de unión a antígeno, un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
[0593] En algunas realizaciones, el inhibidor de MCL1 es AM G-176, AMG-397, S-64315, AZD-5991,483-LM , A1210477, UMI-77, o JKY-5-037.
[0594] En algunas realizaciones, el inhibidor de PTP N 11 o SH P2 es TN0155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068 y RMC-4630.
[0595] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un quimioterapéutico, un antineoplásico, un radioterapéutico o un agente dirigido a puntos de control. En algunas realizaciones, el uno o más agentes antineoplásicos o quimioterapéuticos son un análogo de nucleósido (por ejemplo, 5-fluorouracilo, gemcitabina, citarabina), un taxano (por ejemplo, paclitaxel, nab- paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel), un complejo de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, triplatino tetranitrato, fenantripatino, picoplatino, satraplatino, dicicloplatino, eptaplatino, lobaplatino, miriplatino), un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR) (p. ej., metotrexato, trimetrexato, pemetrexed), un inhibidor de la topoisomerasa (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán, mitoxantrona, pixantrona, sobuzoxano, topotecán, irinotecán, MM-398 (irinotecán liposomal), vosaroxina y GPX-150, al doxorrubicina, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010), irofulven (MGI-114)), un agente alquilante (por ej.g., una mostaza nitrogenada (p. ej., ciclofosfamida, clormetina, uramustina o mostaza uracilo, melfalán, clorambucilo, ifosfamida, bendamustina, temozolomida, carmustina), una nitrosourea (p. ej., carmustina, lomustina, estreptozocina), un alquilsulfonato (p. ej., busulfán)), o mezclas de los mismos.
[0596] En algunas realizaciones, el agente dirigido al punto de control es un anticuerpo anti-PD-1 antagonista, un anticuerpo anti-PD- Ll antagonista, un anticuerpo anti-PD-L2 antagonista, un anticuerpo anti-CTLA-4 antagonista, un anticuerpo anti-TIM-3 antagonista, un anticuerpo antagonista anti-LAG-3, un anticuerpo antagonista anti-CEACAMl, un anticuerpo agonista anti-GITR, un anticuerpo antagonista anti-TIGIT, un anticuerpo antagonista anti-VISTA, un anticuerpo agonista anti-CD 137, o un anticuerpo agonista anti-OX40.
[0597] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional comprende una o más terapias celulares. En algunas realizaciones, la terapia celular comprende una o más de una población de células asesinas naturales (NK), células NK-T, células T, células asesinas inducidas por citocinas (CIK), células macrófagas (MAC), linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y/o células dendríticas (DC). En algunas realizaciones, la terapia celular implica una terapia de células T, por ejemplo, la coadministración de una población de células T TC R alfa/beta, células TC R gamma/delta, células T reguladoras (Treg) y/o células T TRuC™. En algunas realizaciones, la terapia celular conlleva una terapia de células NK, por ejemplo, la coadministración de células NK-92. Una terapia celular puede implicar la coadministración de células autólogas, singénicas o alogénicas al sujeto. En algunas realizaciones, la una o más de una población de células inmunitarias comprenden uno o más receptores de antígenos quiméricos (CAR).
[0598] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, o un conjugado anticuerpo-fármaco del mismo, una molécula multiespecífica dirigida a CD3, una molécula multiespecífica dirigida a CD16, una molécula de unión a antígeno no inmunoglobulina o una proteína mimética de anticuerpo.
[0599] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprende una inmunoterapia, una terapia inmunoestimuladora, una terapia de citoquinas, una terapia de quimioquinas, una terapia celular, una terapia génica, y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, la inmunoterapia comprende la coadministración de uno o más anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno de los mismos, o conjugados anticuerpo-fármaco de los mismos, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD3, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD16, o dominios de unión a antígeno no inmunoglobulínicos o proteínas miméticas de anticuerpos dirigidas contra una o más dianas o antígenos asociados a tumores (TAA).
[0600] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por el HIV o el virus de la hepatitis B en un sujeto que lo necesita, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprende una vacuna.
[0601] En algunas realizaciones, un método para fabricar un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita se caracteriza porque se utiliza un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0602] En algunas realizaciones, un método para fabricar un medicamento para inhibir la metástasis del cáncer en un sujeto que lo necesita se caracteriza porque se utiliza un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0603] En algunas realizaciones, un método para fabricar un medicamento para tratar una infección por el HIV o el virus de la hepatitis B en un sujeto que lo necesita se caracteriza porque se utiliza un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0604] En algunas realizaciones, un uso del compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un sujeto.
[0605] En algunas realizaciones, un uso del compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para la fabricación de un medicamento para inhibir la metástasis del cáncer en un sujeto.
[0606] En algunas realizaciones, un uso del compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por HIV o hepatitis B en un sujeto.
[0607] En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación es para uso en terapia. En algunas realizaciones, el compuesto es para uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, el compuesto se utiliza para inhibir la metástasis del cáncer en un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, el compuesto es para uso en el tratamiento de una infección por HIV o virus de la hepatitis B en un sujeto que lo necesite.
VII. MÉTODOS DE SÍNTESIS
[0608] Abreviaturas: En la descripción de los detalles experimentales se utilizan algunas abreviaturas y acrónimos. Aunque la mayoría de ellas serían comprensibles para un experto en la materia, la Tabla 4 contiene una lista de muchas de estas abreviaturas y acrónimos.
Tabla 4. Lista de abreviaturas y acrónimos.
Esquemas sintéticos generales
[0609] Los compuestos de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Ila), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) de la presente divulgación pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes esquemas. Durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos en cuestión, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales como se describe en obras estándar, como T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed., Wiley, Nueva York 2006. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un protector incluye un grupo benciloxicarbonilo o un grupo terc-butiloxicarbonilo como grupo amino-protector, y/o un grupo terc-butilmetilsililo, etc. como grupo hidroxi-protector. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
[0610] Entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de las realizaciones se describirán ahora por referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general en el presente documento y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los varios compuestos en este documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente, de modo que los sustituyentes finalmente deseados serán llevados a través del esquema de reacción con o sin protección cuando apropiado de rendir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda ser llevado a través del esquema de reacción y sustituido según convenga con el sustituyente deseado. Además, un experto en la materia reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes pueden realizarse en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales, a menos que se especifique lo contrario, puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado. Cada uno de los sitios variables divulgados en los esquemas siguientes es aplicable a cada grupo funcional en los compuestos de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (Me), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) proporcionados por la presente divulgación.
[0611] Las realizaciones también se dirigen a procesos e intermedios útiles para preparar los compuestos sujetos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0612] Los compuestos de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) pueden prepararse según el Esquema Sintético General 1, en el que R1,R2, R3, R4, R5y R6 son como se ha descrito anteriormente.
[0613] De acuerdo con el Esquema Sintético General 1, un compuesto de Fórmula (1-a) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (1-b) en un disolvente para generar un compuesto de Fórmula (1-c). Para esta reacción puede utilizarse cualquier disolvente no reactivo adecuado, como DMF. Esta reacción puede llevarse a cabo a un tiempo y temperatura adecuados para generar una cantidad deseada de un compuesto de Fórmula (1-c), por ejemplo a una temperatura que oscile entre temperatura ambiente y 100°C y a un tiempo que oscile entre varios minutos y varias horas, por ejemplo a temperatura ambiente durante una hora.
[0614] Un compuesto de Fórmula (1-a), puede adquirirse o sintetizarse fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, tales como los métodos descritos en J.M ed.Chem .2014,57,5141-5156 o métodos similares. Los compuestos de fórmula (1-b) están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente por expertos en la materia según métodos conocidos.
[0615] Un compuesto de Fórmula (1-c) puede combinarse con hidracina en un disolvente adecuado, tal como un alcohol, para generar un compuesto de Fórmula (1-d). Los disolventes adecuados pueden incluir disolventes no reactivos, y la reacción puede llevarse a cabo a un tiempo y temperatura adecuados para generar una cantidad deseada de un compuesto de Fórmula (1-d), tal como una temperatura que oscile entre temperatura ambiente y 100°C y un tiempo que oscile entre varios minutos y varias horas. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en disolvente etanol a una temperatura inferior a 50°C durante una hora.
[0616] Un compuesto de Fórmula (1-d) puede convertirse en un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) haciendo reaccionar de 1 a 5 moles equivalentes de ortoformato de trietilo con un compuesto de Fórmula (1-d) a un tiempo y temperatura adecuados para generar una cantidad deseada de un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (Nc-8). Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (1-d) puede someterse a reacción con ortoformato de trietilo a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y 120°C, por ejemplo a una temperatura de 100°C, durante varios minutos a varios días, tal como de un minuto a una hora.
Esquema Sintético General 2
[0617] Un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) también puede prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema Sintético General 2:
donde R1,R2, R3, R4, R5 y R6 son como se describen en el presente documento.
[0618] De acuerdo con el Esquema Sintético General 2, un compuesto de Fórmula (2-a) puede combinarse con hidracina en un disolvente no reactivo adecuado, tal como un alcohol. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100°C, durante un tiempo suficiente para producir una cantidad deseada de un compuesto de Fórmula (2-b), por ejemplo, entre varios minutos y varias horas. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (2-b) puede generarse adecuadamente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 50°C durante una hora. Un compuesto de Fórmula (2-a) puede obtenerse comercialmente o puede prepararse fácilmente por una persona con conocimientos ordinarios en la materia mediante métodos conocidos, como por ejemplo mediante una reacción de un compuesto de Fórmula (1-a) con una base en un disolvente adecuado.
[0619] Un compuesto de Fórmula (2-b) puede combinarse con 1 a 5 equivalentes molares de ortoformato de trietilo en condiciones de reacción adecuadas para producir un compuesto según la Fórmula (2-c). Por ejemplo, una reacción para generar un compuesto de Fórmula (2-c) puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y 120 °C en un tiempo que oscila entre varios minutos y varios días. Por ejemplo, puede generarse una cantidad deseada del compuesto de Fórmula (2-c) a una temperatura de reacción de 100°C durante 1 minuto a una hora.
[0620] Puede obtenerse un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8), de acuerdo con el Esquema Sintético General 2 haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (2-c) con 1 a 5 moles equivalentes de un compuesto de Fórmula (1-b) utilizando 1 a 5 moles equivalentes de un agente condensante deshidratante en un disolvente en presencia de una base. Puede utilizarse cualquier disolvente adecuado, incluidos disolventes que no sean reactivos en la reacción. Ejemplos no limitativos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen acetonitrilo, NMP, DMF y similares. Los expertos en la materia conocen los agentes condensantes deshidratantes adecuados, entre los que se incluyen, por ejemplo, un agente condensante deshidratante a base de fosfonio, como el reactivo BOP. Las bases ejemplares adecuadas para esta reacción incluyen, por ejemplo, una base inorgánica como el carbonato de cesio, o una amina orgánica como la trietilamina.
[0621] La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando un disolvente acetonitrilo, usando de 1 a 5 moles equivalentes de reactivo BroP (hexafluorofosfato de bromotris(dimetilamino)fosfonio) como agente condensante deshidratante y de 1 a 5 moles equivalentes de DBU como base a una temperatura entre temperatura ambiente y 120 °C durante varios minutos a varios días, tal como a 50°C durante 1 minuto a una hora.
[0622] Alternativamente, la conversión de un compuesto de Fórmula (2-c) a un compuesto de Fórmula (I), (I-1), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) puede llevarse a cabo sin utilizar un agente condensante deshidratante. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (2-c) puede hacerse reaccionar con 1 a 5 moles equivalentes del compuesto de Fórmula (1-b) en un disolvente en presencia de una base fuerte. Se considera adecuado para la reacción cualquier disolvente no reactivo, como un disolvente a base de éter o, por ejemplo, THF. Ejemplos no limitantes de bases fuertes adecuadas incluyen una base orgánica como nBuLi. En algunas realizaciones, pueden utilizarse de 1 a 5 moles equivalentes de LDA. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre -100 °C y 0 °C durante varios minutos o varios días. Por ejemplo, una cantidad deseada del compuesto de Fórmula (I), (I-1), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (IIa), (IIa-1), (IIc), (IIc-1), (IIc-2), (IIc-2), (IIc-3), (IIc-4), (IIc-5), (IIc-6), (IIc-7), o (IIc-8) puede generarse llevando a cabo esta reacción a una temperatura de -78 °C durante 1 a 20 horas.
[0623] Además, un compuesto de la presente divulgación que tiene un grupo funcional deseado en una posición deseada puede prepararse mediante una combinación adecuada de los métodos anteriores, o un procedimiento llevado a cabo habitualmente en una síntesis orgánica (por ejemplo, reacción de alquilación de un grupo amino, reacción de oxidación de un grupo alquiltio en un grupo sulfóxido o un grupo sulfona, reacción de conversión de un grupo alcoxi en un grupo hidroxi, o reacción de conversión opuesta de los mismos).
VIII. EJEMPLOS
[0624] Se dispone de muchas referencias generales que proporcionan esquemas químicos sintéticos comúnmente conocidos y condiciones útiles para sintetizar los compuestos divulgados (véase, por ejemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013).
[0625] Los compuestos descritos en el presente documento pueden purificarse por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluidos los medios cromatográficos, como la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), la cromatografía preparativa en capa fina, la cromatografía en columna flash y la cromatografía de intercambio iónico. Puede utilizarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluidas fases normales e invertidas, así como resinas iónicas. Por ejemplo, los compuestos divulgados pueden purificarse mediante cromatografía en gel de sílice.Véase, p. ej.,Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2.a ed., ed., L. R., eds. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, Nueva York, 1969.
[0626] Los compuestos se caracterizaron utilizando métodos instrumentales estándar. La identificación del compuesto se llevó a cabo mediante espectro de resonancia magnética nuclear de hidrógeno (1H-NMR) y espectro de masas (MS). La 1H-NMR se midió a 400 MHz, a menos que se especifique lo contrario. En algunos casos, el hidrógeno intercambiable no pudo observarse claramente en función del compuesto y de las condiciones de medición. La designación br. o broad, utilizada aquí, se refiere a una señal amplia. La cromatografía preparativa HPLC se llevó a cabo mediante una columna ODS comercial en modo gradiente utilizando agua/metanol (con ácido fórmico) como eluyentes, a menos que se especifique lo contrario.
[0627] Los Ejemplos aquí proporcionados describen la síntesis de los compuestos aquí divulgados, así como los intermedios utilizados para preparar los compuestos. Debe entenderse que las etapas individuales aquí descritas pueden combinarse. También debe entenderse que los lotes separados de un compuesto pueden combinarse y luego llevarse a cabo en la etapa sintética siguiente.
[0628] En la siguiente descripción de los Ejemplos, se describen realizaciones específicas. Estas realizaciones se describen con suficiente detalle para permitir a los expertos en la materia poner en práctica determinadas realizaciones de la presente divulgación. Otras realizaciones pueden ser utilizadas y cambios lógicos y otros pueden hacerse sin apartarse del alcance de la divulgación. Por lo tanto, la siguiente descripción no pretende limitar el alcance de la presente divulgación.
[0629] Las síntesis representativas de los compuestos de la presente divulgación se describen en los esquemas a continuación, y en los ejemplos particulares que siguen.
A. Intermedios
Intermedio 1. 5-cloro-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazoline
[0630]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloroquinazolin-4(1H)-ona
[0631]
[0632] A una solución agitada de 2,4-didoroquinazolina (5,0 g, 25 ,12 mmol) en THF (50 mL) se añadió solución de NaOH 1M (50 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 16 h a RT. La mezcla de reacción se acidificó con ácido acético hasta pH ~ 6. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 181.08 [M+H]+. (Etapa 2) Síntesis de 2-hidrazinilquinazolin-4(1H)-ona
[0633]
[0634] A una solución agitada de 2-cloroquinazolin-4(1H)-ona (4,0 g, 22,22 mmol) en EtOH (80 mL) se añadió hidrato de hidrazina (3,33 g, 66,66 mmol) a RT y la mezcla se calentó a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter de petróleo. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 177.13 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (Intermedio 2)
[0635]
[0636] La mezcla de 2-hidrocinilquinazolin-4(1H)-ona (4,0 g, 22,22 mmol) y ácido fórmico (80 mL) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se lavó con etanol y n-hexano. Los sólidos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna (columna Si, hexano: AcOEt = 10: 0 - 4: 6) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 187.05 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[0637] La mezcla de [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (1,0 g, 5,37 mmol) y oxicloruro de fósforo (20 mL) se calentó a 110 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se neutralizó con solución de bicarbonato sódico sat. a 0 °C. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 204.93 [M+H]+.
Intermedio 2. r1.2.41tr¡azolor4.3-a1quinazol¡n-5(4H)-one
[0638]
[0639] La [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (Intermedio 2) puede sintetizarse alternativamente según la ruta siguiente.
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-4(3H)-quinazolinona
[0640]
[0641] Una mezcla de 2,4-dicloroquinazolina (5 g, 25,1 mmol) en solución de NaOH 2M (60 mL, 60 mmol) y THF (60 mL) se agitó durante 1,5 h a RT. La mezcla de reacción se enfrió y se ajustó a pH 5 con AcOH. Los sólidos precipitados se recogieron y lavaron con agua, EtOH para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 181.06 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-cloro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)qumazolm-4(3H)-ona
[0642]
[0643] Una solución de 2-cloro-4(3H)-quinazolinona (3,9 g, 21,60 mmol), SEM -Cl (4,21 ml, 23,76 mmol) y K<2>CO<3>(3,58 g, 25,9 mmol) en DMF (50 mL) se agitó durante la noche a RT. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El crudo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.
(Etapa 3) Síntesis de 2-hidraziml-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)qumazolm-4(3H)-ona
[0644]
[0645] Una solución de 2-cloro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona (170 mg, 0,547 mmol) en una mezcla de hidrato de hidracina (0,5 mL, 15,93 mmol) y EtOH (2 mL) se agitó durante 1,5h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El material crudo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS(m/z) 307.18 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-aqumazolm-5(4W)-ona
[0646]
[0647] Una solución de la 2-hidrazinil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona resultante en trietoximetano (3 mL) se agitó durante una noche a 100 °C. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, hexano: AcOEt = 100: 0 - 0: 100) para obtener el producto deseado.
(Etapa 5) Síntesis de [1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5(4H)-ona
[0648] Una mezcla de 4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (187 mg, 0,591 mmol) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (2 mL, 0,591 mmol) se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Los sólidos resultantes se recogieron para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 187.11 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 812.80 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.96 -7.85 (m, 1H), 7.57 (ddd,J= 8.1, 7.4, 1.0 Hz, 1H).
Intermedio 3. 8-bromo-5-cloro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline
[0649]
(Etapa 1) Síntesis de 7-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[0650]
[0651] Se calentó a 150 °C durante 16 h una mezcla de ácido 2-amino-4-bromobenzoico (20 g, 92,59 mmol) y urea (55,55 g, 925,92 mmol). El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua helada y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos resultantes se recogieron, se trituraron con ácido acético glacial y se lavaron con éter de petróleo para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 241.06 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-2,4-dicloroquinazolina
[0652]
[0653] A una solución agitada de 7-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (19 g, 79,17 mmol) en oxicloruro de fósforo (74 mL, 791,67 mmol) se añadió N, N-diisopropiletilamina (19,6 mL, 118,75 mmol) a 0 °C, y la mezcla se calentó a 110 °C durante 16 horas. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua helada y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos resultantes se recogieron, se lavaron con agua fría y se secaron al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 277.08 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 7-bromo-2-cloroquinazolin-4(3H)-ona
[0654]
[0655] A una solución agitada de 7-bromo-2,4-dicloroquinazolina (22,0 g, 79,71 mmol) en THF (200 mL) se añadió NaOH 1M (191 mL, 191,30 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con ácido acético glacial hasta pH ~ 5. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 259.17 [M+H]+. (Etapa 4) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona
[0656]
[0657] A una solución agitada de 7-bromo-2-cloroquinazolin-4(3H)-ona (14,5 g, 56,20 mmol) en DMF (150 mL) se añadieron carbonato potásico (8,53 g, 61,82 mmol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (10,96 mL g, 61,82 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 4 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado.
(Etapa 5) Síntesis de 7-bromo-2-hidrazinil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-quinazolin-4(3H)-ona
[0658]
[0659] A una solución agitada de 7-bromo-2-cloro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona (15 g, 38,66 mmol) en EtOH (150 mL) se añadió hidracina (386 mL, 386,60 mmol, 1,0 M en THF) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con metanol/diclorometano al 10 % . La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 385.40 [M+H]+. (Etapa 6) Síntesis de 8-bromo-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona
[0660]
[0661] Una mezcla de 7-bromo-2-hidrazinil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona (17 g, 44,27 mmol) y trietilortoformato (43,74 mL, 265,62 mmol) se calentó a 100 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 397,35 [M+H+2, masa isotópica]+.
(Etapa 7) Síntesis de 8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona
[0662]
[0663] A una solución agitada de 8-bromo-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (1,5 g, 5,1 mmol) en metanol (15 mL) se añadió ácido trifluoroacético (1,5 mL) a RT, y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 265.27 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 12.88 (br. s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.55 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd,J= 1.6, 8.4 Hz, 1H).
Síntesis de 8-bromo-5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[0664] Se sometió a reflujo durante 6 h una mezcla de 8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (2,0 g, 7,57 mmol) en oxicloruro de fósforo (15 mL). El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno y se evaporó dos veces para obtener el producto deseado: LCMs(m/z) 283.20 [M+H]+.
Intermedio 4. 8-Nitro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5(4H)-one
[0665]
(Etapa 1) Síntesis de 7-nitroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[0666]
[0667] Se calentó a 150 °C durante 16 h una mezcla de ácido 2-amino-4-nitrobenzoico (10 g, 54,94 mmol) y urea (32,96 g, 549,45 mmol). El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua helada y se agitó durante 10 minutos. Los sólidos resultantes se recogieron y se trituraron con ácido acético glacial para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 208.14 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2,4-dicloro-7-nitroquinazolina
[0668]
[0669] A una solución agitada de 7-nitroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (10,3 g, 49,76 mmol) en oxicloruro de fósforo (48 mL, 497,58 mmol) yN, N-diisopropiletilamina(13mL, 74,64 mmol) a 0 °C y la mezcla se calentó a 110 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se extinguió con hielo picado y se agitó durante 10 minutos. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 244.11 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 2-cloro-7-nitroquinazolin-4(3H)-ona
[0670]
[0671] A una solución agitada de 2,4-dicloro-7-nitroquinazolina (20 g, 82,3 mmol) en THF (5 mL) se añadió solución 1M de NaOH (197 mL, 197,53 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con ácido acético hasta pH ~ 5 a 0 °C. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 226.21 [M+H]+. (Etapa 4) Síntesis de 2-cloro-7-nitro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona
[0672]
[0673] A una solución agitada de 2-cloro-7-nitroquinazolin-4(3H)-ona (15,6 g, 69,33 mmol) en DMF (160 mL) se añadieron carbonato potásico (10,54 g, 76,27 mmol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (13,52 mL, 76,27 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 4 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 356.42 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de 2-hidraziml-7-mtro-3-((2-(trímetilsilil)etoxi)metM)-qumazolm-4(3ft)-ona
[0674]
[0675] A una solución agitada de 2-cloro-7-nitro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3tf)-ona 5 (cruda, 10 g, 28,17 mmol) en EtOH (100 mL) se añadió hidrazina (281 mL, 281,69 mmol, 1,0M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con metanol/diclorometano al 10 % . La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 352.53 [M+H]+.
(Etapa 6) Síntesis de 8-nitro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona
[0676]
[0677] La mezcla de 2-hidrazinil-7-nitro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona (cruda, 12,0 g, 34,19 mmol) y trietilortoformato (34,15 mL, 205,13 mmol, 6,0 eq.) se calentó a 100 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 362.40 [M+H]+.
(Etapa 7) Síntesis de 8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona
[0678] A una solución agitada de 8-nitro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (6,3 g, 24,14 mmol) en MeOH (60 mL) se añadió trietilamina (6,09 mL, 43,45 mmol) a RT y la mezcla se agitó durante 16 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se lavó sucesivamente con éter dietílico, n-pentano y se secó al vacío para obtener el producto deseado: LCMS(m/z) 231.9 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 = 13.10 (brs, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.10 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 -8.36 (m, 1H), 8.31 (dd,J= 2.0, 9.0 Hz, 1H).
<Intermedio 5. 5.8-Dicloro->n<.2.4]triazolor4.3-a]quinazoline>
[0679]
(Etapa 1) síntesis de 7-cloroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[0680]
[0681] Se agitó a 150 °C durante 16 h una mezcla de ácido 2-amino-4-clorobenzoico (10 g, 58,48 mmol) y urea (35,09 g, 584,79 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con agua helada a 100 °C . Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío para obtener el producto deseado: LCMS(m/z) 197.13 [M+H]+.
(Etapa 2) síntesis de 2,4,7-Tricloroquinazolina
[0682]
[0683] A una solución de 7-cloroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (9,1 g, 46,43 mmol) en oxicloruro de fósforo (43,39 mL, 464,28 mmol) se añadió N, N-diisopropiletilamina (12 ,14 mL, 69,64 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el producto deseado.
(Etapa 3) síntesis de 2,7-Dicloroqumazolm-4(3H)-ona
[0684]
[0685] A una solución de 2,4,7-tricloroquinazolina (10 g, 43,10 mmol) en THF (100 mL) se añadió solución de NaOH 1M (103,45 mL, 103,45 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se acidificó con ácido acético hasta pH ~ 5 a 0 °C . Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua, éter de petróleo y se secaron al vacío para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 215.09 [M+H]+.
(Etapa 4) síntesis de 2,7-dicloro-3-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metil)qumazolm-4(3H)-ona
[0686]
[0687] A una solución de 2,7-dicloroquinazolin-4(3H)-ona (8,6 g, 40 mmol) en DMF (90 mL) se añadieron carbonato potásico (6,07 g, 44 mmol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (7,80 mL, 44 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 4 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua helada, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 345.33 [M+H]+.
(Etapa 5) síntesis de 7-cloro-2-hidrazinil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-quinazolin-4(3H)-ona
[0688]
[0689] A una solución de 2,7-dicloro-3-((2-(trimetilslilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona (5 g, 14,53 mmol) en EtOH (50 mL) se añadió hidrazina (145 mL, 145,35 mmol, 1,0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con metanol/diclorometano al 10 % . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter dietílico para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 341.37 [M+H]+.
(Etapa 6) síntesis de 8-cloro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona
[0690]
[0691] Una mezcla de 7-doro-2-hidrazinil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona (4,9 g, 14,41 mmol) y ortoformato de trietilo (14,39 mL, 86,47 mmol) se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico y se evaporó para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 351.42 [M+H]+.
(Etapa 7) síntesis de 8-cloro-4-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona
[0692]
[0693] A una solución de 8-cloro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona 7 (2,18 g, 6,23 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió ácido trifluoroacético (5,72 mL, 74,74 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 16 h a RT. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se evaporó. Los sólidos resultantes se lavaron con éter dietílico para dar el producto deseado.
(Etapa 8) síntesis de 8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona
[0694]
[0695] A una solución de 8-cloro-4-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (1,8 g, 7,2 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió trietilamina (2,02 mL, 14,4 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 16 h a RT. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en éter dietílico y se evaporó. Los sólidos resultantes se lavaron con éter dietílico para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 221.21 [M+H]+.
(Etapa 9) síntesis de 5,8-dicloro-[1,2,4]triazolo[4,3-aquinazolina
[0696] Se agitó a 100 °C durante 6 h una solución de 8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (1,2 g, 5,45 mmol) en oxicloruro de fósforo (15 mL). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno y se evaporó para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 239.17 [M+H]+.
B. Ejemplos
Ejemplo 1. N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0697]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0698] Se añadieron N-metil anilina (59,2 mg, 0,553 mmol) e hidróxido sódico (20 mg, 0,500 mmol) a una solución de DMF (5 ml) de 2,4-didoroquinazolina (100 mg, 0,502 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la solución de reacción y se separó una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo=1:0 a 4:1) para dar 2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 67.70 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.44 -7.36 (m, 3H), 7.11 (ddd, J = 8.4, 4.8, 3.5 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 3.56); LCMS(m/z) 270.13 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-hidrazil-N-metil-7-fenilquinazolin-4-amina
[0699] Una solución de etanol (3 ml) de 2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina(135 mmol, 0,500 mmol) e hidrazina monohidrato(75 mg, 1,50 mmol) se agitó a 50°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-hidrocil-N-metil-7-fenilquinazolina-4-amina: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 68.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 266.13 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0700] Una mezcla de 2-hidracil-N-metil-7-fenilquinazolin-4-amina(78 mg, 0,294 mmol) y ortoformato de trietilo(1 ml) se agitó a 50°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=1:0 a 10:1) para dar el compuesto titulado: 1 H-NMR 400 MHz, DMSO-d6) 69.62 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.4, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44 -7.21 (m, 7H), 3.32 (s, 3H).; LCMS(m/z) 276.1 [M+H]+.
Ejemplo 2. N-(3-clorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0701]
(Etapa 1) Síntesis de 2-hidrocil-quinazolin-4(3H)-ona
[0702] Una solución de etanol (2 ml) de 2-cloroquinazolin-4(3H)-ona (50 mg, 0,277 mmol) e hidrazina monohidrato (41,6 mg, 0,831 mmol) se calentó a 50°C y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y se obtuvo la 2-hidrazil-quinazolin-4(3H)-ona: 1 H-NMR (DMSO-d6) 6(ppm): 8.08 - 6.85 (m, 4H); LCMS(m/z) 177.11 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de [1,2,4]-triazolo-[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona
[0703] Una mezcla de 2-hidrocil-quinazolin-4(3H)-ona (1,26 g, 7,15 mmol) y ortoformato de trietilo (10 ml) se calentó a 80°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con una cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol=1:0 a 20:1) para dar
[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona: 1 H-NMR (DMSO-de) 6(ppm): 12,80 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 -8 ,12 (m, 2H), 7,96 -7 ,85 (m, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,1,7,4, 1,0 Hz, 1H); LCMS(m/z) 187,1 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-(3-clorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0704] Se añadió LDA (0,147 ml, 0,293 mmol) a 0°C a una solución de THF(2 ml) de [1,2,4]-triazolo-[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona(30 mg, 0,147 mmol) y se agitó durante 30 minutos. A esta solución se añadió una solución de THF (31 ml) de 3-doro-N-metilalinina (31,1 mg, 0,22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron acetato de etilo y agua a la solución de reacción y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó con una cromatografía HPLC preparativa para dar el compuesto titulado: 1 H-NMR (DMSO-de) 6(ppm): 9,66 (s, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,5, 6,4, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 -7 ,21 (m, 5H), 3,55 (s, 3H); LCMS(m/z) 310 ,13 [M+H]+.
Ejemplo 3. N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0705]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-fenilquinazolin-4-amina
[0706]
[0707] A una solución de 2,4-dicloroquinazolina (100 mg, 0,502 mmol) en DMF (2,5 mL) se añadieron anilina (46,8 mg, 0,502 mmol) e hidróxido sódico (20,1 mg, 0,502 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto bruto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS(m/z) 256.09 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina
[0708] Una mezcla de la 2-cloro-N-fenilquinazolin-4-amina resultante (70 mg, 0,274 mmol) y formohidrazida (32,9 mg, 0,548 mmol) en tolueno (1,37 mL) se sometió a reflujo durante 2,5 días. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/AcOEt y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se evaporó para eliminar el disolvente residual. El residuo se suspendió con MeOH, y los sólidos resultantes se recogieron y lavaron para dar el producto deseado: 1H-NMR (DMSO-d6) 69.80 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.67 (dd,J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H); LCMS(m/z) 262.2 [M+H]+.
Ejemplo 4. 5-(3,4-dihvdroquinolin-1(2H)-il)-M,2,41]riazolo[4,3-a]quinazoline
[0709]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina
[0710]
[0711] A una solución de 2,4-didoroquinazolina (150 mg, 0,615 mmol) en DMF (2,5 mL) se añadieron 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (66,9 mg, 0,502 mmol) e hidruro sódico (22,1 mg, 0,553 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 296.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[0712] Una mezcla de la 2-cloro-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina resultante (50 mg, 0,172 mmol) y formohidrazida (20,3 mg, 0,338 mmol) en tolueno (0,84 mL) se sometió a reflujo durante 2,5 días. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/AcOEt y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-d6) 69.70 (s, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12 -1.96 (m, 2H). LCMS(m/z) 302.2 [M+H]+.
Ejemplo 5. N-(4-metoxifenil)-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0713]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-N-metilquinazolin-4-amina
[0714]
[0715] A una solución de 2,4-didoroquinazolina (100 mg, 0,502 mmol) en DMF (2,5 mL) se añadieron 4-metoxi-N-metilanilina (68,9 mg, 0,502 mmol) e hidróxido sódico (20,1 mg, 0,502 mmol), y la mezcla se agitó durante 0,5 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 300.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-(4-metoxifenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0716] Una mezcla de la 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-N-metilquinazolin-4-amina resultante (71 mg, 0,237 mmol) y formohidrazida (21,3 mg, 0,355 mmol) en tolueno (1,18 mL) se agitó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/AcOEt y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d^ 69.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 -7.16 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (d, J = 2.6 Hz, 3H); LCMS(m/z) 306.2 [M+H]+.
Ejemplo 6. N-(2-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0717]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-(2-fluorofenil)-N-metilquinazolin-4-amina
[0718]
[0719] A una suspensión de 2,4-dicloroquinazolina (100 mg, 0,502 mmol) en DMF (2,5 mL) se añadieron 2-fluoro-N-metilanilina (62,9 mg, 0,502 mmol) e hidróxido sódico (20,1 mg, 0,502 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, hexano: AcOEt = 10: 0 - 6: 4) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 288.13 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-(2-fluorofenN)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0720] Una mezcla de 2-cloro-N-(2-fluorofenil)-N-metilquinazolin-4-amina (47 mg, 0,163 mmol) y formohidrazida (19,62 mg, 0,327 mmol) en tolueno (0,82 mL) se sometió a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/AcOEt y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d^ 69.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 6H), 3.63 (s, 3H). LCMS(m/z) 294.2 [M+H]+.
Ejemplo 7. N.N-dimetil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[0721]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N,N-dimetilquinazolin-4-amina
[0722]
[0723] A una suspensión de 2,4-dicloroquinazolina (80 mg, 0,402 mmol) en DMF (2,01 ml) se añadieron dimetilamina (18 ,12 mg, 0,402 mmol) e hidróxido sódico (16,08 mg, 0,402 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 208.10 [M+H]+. (Etapa 2) Síntesis de N,N-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0724] Una mezcla de 2-cloro-N,N-dimetilquinazolin-4-amina (83 mg, 0,4 mmol) y formohidrazida (48 mg, 0,8 mmol) en tolueno (2 mL) se sometió a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se disolvió en MeOH/AcOEt y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (MetanokU) 89.34 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H). LCMS(m/z) 214.1 [M+H]+.
Ejemplo 8. 7-metox¡-N-met¡l-N-fen¡l-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]quinazol¡n-5-am¡na
[0725]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-6-metoxi-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0726]
[0727] A una suspensión de 2,4-dicloro-6-metoxiquinozolina (100 mg, 0,437 mmol) en 2-propanol (2,1 mL) se añadieron N-metilanilina (46,8 mg, 0,437 mmol) y NaOH (15,62 mg, 0,428 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 días a RT. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con 2-propanol para dar el producto deseado. El producto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LCMS(m/z) 309.09 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 7-metoxi-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0728] Una mezcla de 2-doro-6-metoxi-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (70 mg, 0,234 mmol) y formohidrazida (28,0 mg, 0,467 mmol) en tolueno (0,5 mL) se sometió a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/AcOEt y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se evaporó, y el residuo se purificó por prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d4) 69.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). LCMS(m/z) 306.2 [M+H]+.
Ejemplo 9. N-(3-metoxifeniH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0729]
[0730] A una mezcla de [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (50 mg, 0,269 mmol) y DBU (0,061 mL, 0,403 mmol) en NMP (1 mL) se añadió BOP (143 mg, 0,322 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 10 min a RT. A continuación, se añadió 3-metoxi-N-metilanilina (47,9 mg, 0,349 mmol) a la mezcla a RT, y se continuó la agitación durante 3 h a RT y después durante toda la noche a 55 °C . La mezcla de reacción se purificó por LCMS prep. (condición ácida) para obtener el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (columna Si, hexano: AcOEt = 100: 0 - 0: 100, luego MeOH) para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-d6) 69.62 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.37 -7.20 (m, 3H), 6.93 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). LCMS(m/z) 306.1 [M+H]+.
Ejemplo 10. 9-fluoro-N-metil-N-fenil-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-amina
[0731]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-8-fluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[07321
[0733] A una suspensión de 2,4-dicloro-8-fluoroquinazolina (120 mg, 0,553 mmol) en 2-propanol (2,7 mL) se añadieron N-metilanilina (59,3 mg, 0,553 mmol) e hidróxido sódico (23 mg, 0,55 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a RT. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con 2-propanol para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 288.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 8-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0734]
[0735] Se agitó durante 4 h a 55 °C una mezcla de 2-doro-8-fluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (63 mg, 0,219 mmol) e hidrato de hidrazina (54,8 mg, 1,095 mmol) en EtOH (1,1 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 284.18 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 9-fluoro-N-metil-N-1fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0736] Se agitó a 70 °C durante 3 h una mezcla de 8-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (61 mg, crudo) y trietoximetano (17,26 mg, 0 ,116 mmol). Se añadió una pequeña cantidad de AcOH a la mezcla de reacción y ésta se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 95: 5) para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d4) 69.25 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 -7.28 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.5 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 1.9 Hz, 3H). LCMS(m/z) 294.1 [M+H]+.
Ejemplo 11. 8-cloro-N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0737]
(Etapa 1) Síntesis de 2,7-dicloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0738]
[0739] A una suspensión de 2,4,7-tricloroquinazolina (513 mg, 2,197 mmol) en DMF (1,1 mL) se añadieron N-metilanilina (235 mg, 2,197 mmol) e hidróxido sódico (111 mg, 2,78 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 305.1 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 7-cloro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0740]
[0741] A una solución de 2,7-didoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (572 mg, 2,2 mmol) en EtOH (11 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,11 g, 2,2 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 300.13 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 8-cloro-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0742] Se agitó durante 1 h a 100 °C una mezcla de 7-cloro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (659 mg, 2,2 mmol) y trietoximetano (324 mg, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (Metanold<4>) 69.45 -9.40 (m, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 -7.39 (m, 2H), 7.34 -7.13 (m, 5H), 3.65 (s, 3H). LCMS(m/z) 310.0 [M+H]+.
Ejemplo 12. 9-metoxi-N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0743]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-8-metoxi-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0744]
[0745] A una suspensión de 2,4-dicloro-8-metoxiquinozolina (100 mg, 0,437 mmol) en DMF (2,2 mL) se añadieron N-metilanilina (46,8 mg, 0,437 mmol) e hidróxido sódico (17,46 mg, 0,437 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 300.18 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-hidrazinil-8-metoxi-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0746]
[0747] A una solución de 2-doro-8-metoxi-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (131 mg, crudo) en EtOH (2,2 mL) se añadió hidrato de hidrazina (43,8 mg, 0,874 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 296.18 [M+H]+. (Etapa 3) Síntesis de 9-metoxi-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0748] Se agitó a 90 °C durante 1 h una mezcla de 2-hidrocinil-8-metoxi-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (119 mg, crudo) y trietoximetano (259 mg, 1,748 mmol) y una gota de ácido acético (12,04 mg, 0,201 mmol). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 - 9: 1) para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol^) 69.51 (s, 1H), 7.44 -7.16 (m, 6H), 7.08 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). LCMS(m/z) 306.1 [M+H]+.
Ejemplo 13. N-(4-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0749]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-(4-fluorofenil)-N-metilquinazolin-4-amina
[0750]
[0751] A una suspensión de 2,4-dicloroquinazolina (100 mg, 0,502 mmol) en DMF (0,25 mL) se añadieron N-metil-4-fluoroanilina (62,9 mg, 0,502 mmol) e hidróxido sódico (20,1 mg, 0,502 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. El residuo resultante se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 288.03 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-(4-f1uorofenil)-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina
[0752]
[0753] A una solución de 2-doro-N-(4-fluorofenil)-N-metilquinazolin-4-amina (68 mg, bruto) en EtOH (1,2 mL) se añadió hidrato de hidrazina (23,66 mg, 0,473 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-(4-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0754] Una mezcla de N-(4-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina (51 mg, crudo) y trietoximetano (175 mg, 1,182 mmol) y ácido acético (12,04 mg, 0,201 mmol) a 90 °C . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9 : 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol^) 69.44 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.27 -7.20 (m, 1H), 7.19 -7.15 (m, 2H), 3.63 (s, 3H). LCMS(m/z) 294.1 [M+H]+.
Ejemplo 14. 6-cloro-N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0755]
(Etapa 1) Síntesis de 2,5-dicloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0756]
[0757] A una suspensión de 2,4,5-tricloroquinazolina (100 mg, 0,428 mmol) en 2-propanol (2,1 mL) se añadió N-metilanilina (45,9 mg, 0,428 mmol) y conc. HCl (37%, 15,62 mg, 0,428 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. Los precipitados se recogieron y se lavaron con 2-propanol para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 304.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 5-cloro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0758]
[0759] A una solución de 2,5-didoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (61 mg, 0,201 mmol) en EtOH (1 mL) se añadió hidrato de hidrazina (20,08 mg, 0,401 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 300.08 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 6-cloro-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0760] Se calentó a 90 °C durante 2 h una mezcla de 5-cloro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (54 mg, crudo) y trietoximetano (29,7 mg, 0,201 mmol) y una gota de ácido acético (12,04 mg, 0,201 mmol). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCfe: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d4) 69.46 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 -7.33 (m, 1H), 7.25 -7.15 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 -6.93 (m, 2H), 3.68 (s, 3H). LCMS(m/z) 310.1 [M+H]+.
Ejemplo 15. N-etil-N-fenil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0761]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-etil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0762]
[0763] A una solución de 2,4-dicloroquinazolina (200 mg, 1,005 mmol) en DMF (5 mL) se añadieron N-metilanilina (121 mg, 1,005 mmol) e hidróxido sódico (40,2 mg, 1,005 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 h a RT. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre Na<2>SO<4>. El residuo resultante se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-hidrazinil-N-etil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0764]
[0765] A una solución de 2-cloro-N-etil-N-fenilquinazolin-4-amina (210 mg, en bruto) en EtOH (3,7 mL) se añadió hidrato de hidrazina (37 mg, 0,74 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 280.18 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-etil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0766] Una mezcla de 2-hidrazinil-N-etil-N-fenilquinazolin-4-amina (185 mg, bruto) y trietoximetano (110 mg, 0,740 mmol) y ácido acético (12,04 mg, 0,201 mmol) a 90 °C . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCfe: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (CDCls) 68.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.43 -7.32 (m, 2H), 7.32 -7.22 (m, 2H), 7.19 -7.04 (m, 3H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
Ejemplo 16. N.9-dimetil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0767]
(Etapa 1) Síntesis de 8-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[0768]
[0769] A una suspensión de ácido 2-amino-3-metilbenzoico (500 mg, 3,31 mmol) en agua (5 mL) se añadió ácido acético (0,5 mL), y la suspensión se calentó a 35 °C . Una solución recién preparada de cianato potásico (268 mg, 3,31 mmol) en agua (0,5 mL) se añadió gota a gota a la suspensión durante 1 h. La mezcla se agitó durante 1 h a 40°C. Se añadió NaOH (8 g) en porciones a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura interna por debajo de 50°C, y la mezcla se agitó más durante 2 h. El precipitado se recogió por filtración para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 177.11 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2,4-dicloro-8-metilquinazolina
[0770]
[0771] Se agitó durante 3 h a 100 °C una mezcla de 8-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (120 mg, 0,68 mmol) y tricloruro de fosforilo (1521 mg, 9,92 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 213.10 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 2-cloro-N,8-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0772]
[0773] A una suspensión de 2,4-didoro-8-metilquinazolina (100 mg, 0,469 mmol) en DMF (2,35 mL) se añadieron N-metilanilina (50,3 mg, 0,469 mmol) e hidróxido sódico (18,77 mg, 0,469 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 284.8 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 2-hidrazinil-N,8-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0774]
[0775] A una solución de 2-cloro-N,8-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina (69 mg, 0,243 mmol) en EtOH (1,2 mL) se añadió hidrato de hidrazina (24,35 mg, 0,486 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 280.18 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de N,9-dimetil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0776] Una mezcla de 2-hidrazinil-N,8-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina (54 mg, 0,192 mmol) y trietoximetano (108 mg, 0,729 mmol) se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d<4>) 69.41 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (q, J = 8.3, 7.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.1 [M+H]+.
Ejemplo 17. N-(3-fluorofenil)-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0777]
[0778] A una solución de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (70 mg, 0,376 mmol), BOP (183 mg, 0,414 mmol) y DBU (0,068 ml, 0,451 mmol) en NMP (2 mL) se añadió 3-fluoro-N-metilanilina (51,8 mg, 0,414 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 4,5 h a 55 °C. La mezcla de reacción se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-d6) 69.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 4H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 3.56 (s, 3H). LCMS(m/z) 294.1 [M+H]+.
Ejemplo 18. 6-fluoro-N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0779]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-5-fluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0780]
[0781] A una suspensión de 2,4-didoro-5-fluoroquinazolina (100 mg, 0,461 mmol) en 2-propanol (2,3 mL) se añadió N-metilanilina (49,4 mg, 0,461 mmol) y una gota de conc. HCl (37%), y la mezcla se agitó durante 30 min a RT. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con 2-propanol para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 288.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 5-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0782]
[0783] A una solución de 2-cloro-5-fluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (43 mg, 0,149 mmol) en etanol (0,75 mL) se añadió hidrato de hidrazina (11,22 mg, 0,224 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 6-fluoro-N-metN-N-fenN-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoNn-5-amina
[0784] Una mezcla de 5-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (39 mg, crudo) y trietoximetano (111 mg, 0,747 mmol) y ácido acético (12,04 mg, 0,201 mmol) durante 2 h a 90 °C . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol^) 69.44 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.32 -7.23 (m, 2H), 7.21 -7.06 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 295.1 [M+H]+.
Ejemplo 19. N-metil-N.8-difenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0785]
[0786] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (50 mg, 0,161 mmol), ácido fenilborónico (49,2 mg, 0,404 mmol), fluoruro de cesio (73,6 mg, 0.484 mmol) yB\s[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(0) (11 mg, 0,016 mmol) en dioxano (0,8 mL) se trató en un reactor de microondas durante 2 h a 100°C, y después a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH, 10:0-9 : 1 para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanold<4>) 69.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 5H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H). LCMS(m/z) 352.1 [M+H]+.
Ejemplo 20. 8-metoxi-N-metil-N-fenil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0787]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-7-metoxi-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0788]
[0789] A una solución de 2,4-dicloro-7-metoxiquinozolina (100 mg, 0,44 mmol) en DMF (7 mL) se añadieron N-metilanilina (46,7 mg, 0,44 mmol) e hidróxido sódico (18,4 mmol, 0,46 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a RT y durante 2 h a 60 °C . La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 300.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-hidrocinil-7-metoxi-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0790]
[0791] A una solución de 2-cloro-7-metoxi-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (92 mg, 0,340 mmol) en EtOH (1,7 mL) se añadió hidrato de hidrazina (17,01 mg, 0,340 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 296.18 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 8-metoxi-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0792] Una mezcla de 2-hidrocinil-7-metoxi-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (67 mg, crudo) y trietoximetano (201 mg, 1,359 mmol) y ácido acético (12,04 mg, 0,201 mmol) durante 2 h a 90 °C . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-de) 69.62 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 -7.33 (m, 2H), 7.31 -7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). LCMS(m/z) 306.1 [M+H]+.
Ejemplo 21. 7-fluoro-N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0793]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-6-fluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0794]
[0795] A una solución de N-metilanilina (148 mg, 1,382 mmol) y NaH (60,8 mg, 1,521 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 2,4-dicloro-6-fluoroquinazolina (300 mg, 1,382 mmol) a RT, y la mezcla se agitó durante 3,5 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación. LCMS(m/z) 288.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 6-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0796]
[0797] A una solución de 2-cloro-6-fluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (398 mg, cruda) en EtOH (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (1 mL, 20,61 mmol) a RT, y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para obtener el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación. LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 7-fluoro-N-metN-N-fenN-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0798] Se agitó durante 2 h a 100 °C una mezcla de 6-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (42 mg, crudo) y trietoximetano (3 mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para obtener el producto bruto.
El compuesto crudo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-de) 6 9.63 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H). LCMS(m/z) 294.2 [M+H]+.
Ejemplo 22: N-metil-N-(piridin-2-iH-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0799]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-A-metil-A-(piridin-2-il)quinazolin-4-amina
[0800]
[0801] A una solución agitada de 2,4-didoroquinazolina (0,5 g, 2,51 mmol) en DMF (10 mL) se añadió hidruro sódico al 60% (0,150 g, 3,77 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguida de la adición de N-metilpiridin-2-amina (0,407 g, 3,77 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, AcOEt: éter de petróleo=3:7 -1:1) para dar el producto deseado.
(Etapa 2) Síntesis de N-metil-N-(piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0802] A una solución agitada de 2-cloro-N-metil-N (piridin-2-il)quinazolin-4-amina (0,1 g, 0,37 mmol) en tolueno (2 mL) se añadió formohidrazida (0,044 g, 0,74 mmol) a<r>T, y la mezcla se calentó a 110 °C durante 48 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-de) 69.73 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 5.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.2, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.41 -7.23 (m, 3H), 7.12 (ddd, J = 7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 277.2 [M+H]+.
Ejemplo 23: N-metil-N-(piridin-3-il)-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-amina
[0803]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-A-metil-A-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina
[0804]
[0805] A una solución agitada de 2,4-dicloroquinazolina (0,5 g, 2,51 mmol) en DMF (10 mL) se añadió hidruro sódico al 60% (0,150 g, 3,77 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, seguida de la adición de N-metilpiridin-3-amina (0,407 g, 3,77 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, AcOEt: éter de petróleo=3:7 -1:1) para dar el producto deseado.
(Etapa 2) Síntesis de W-metil-W-(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0806] A una solución agitada de 2-c/oro-N-metil-N-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (0,120 g, 0,44 mmol) en tolueno (4 mL) se añadió formohidrazida (0,053 g, 0,88 mmol) a RT y la mezcla se calentó a 120 °C durante 48 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-de) 69.66 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.37 -8.27 (m, 1H), 7.87 -7.71 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.2, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 3.58 (s, 3H); LCMS(m/z) 277.2 [M+H]+.
Ejemplo 24. N-metil-N-(piridin-4-il)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0807]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-metil-A-(piridin-4-il)quinazolin-4-amina
[0808]
[0809] A una solución agitada de 2,4-dicloroquinazolina (0,5 g, 2,51 mmol) en DMF (10 mL) se añadieron hidróxido de sodio (0,1 g, 2,51 mmol) y N-metilpiridin-4-amina (0,271 g, 2,51 mmol) a R<t>, y la mezcla se agitó durante 4 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado.
(Etapa 2) Síntesis de N-metil-N-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0810] A una solución agitada de 2-c/oro-N-meti/-N-(piridin-4-il)quinazolin-4-amina (0,250 g, 0,92 mmol) en tolueno (5 mL) se añadió formohidrazida (0,111 g, 1,85 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 120 °C durante 48 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-de) 69.80 (s, 1H), 8.57 8.29 (m, 3H), 7.92 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.19 - 6.98 (m, 2H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 277.2 [M+H]+.
Ejemplo 25: N-(2-clorofeniH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0811]
[0812] A una solución de 5-doro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (50 mg, 0,269 mmol), hexafluorofosfato de bromotris(dimetilamino)fosfonio (BrOP) (125 mg, 0,322 mmol) y DBU (49,1 mg, 0,322 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se añadió 2-cloro-N-metilanilina (41,8 mg, 0,322 mmol).322 mmol) y DBU (49,1 mg, 0,322 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se añadió a la 2-cloro-N-metilanilina (41,8 mg, 0,295 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH, 100 : 0 -95: 5) para obtener un producto bruto. El compuesto crudo se purificó mediante LCMS prep. para obtener el producto deseado:<1>H-NMR (CDCls)<6>8.94 (s, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.3, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.4, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 -7.52 (m, 1H), 7.34 -7.29 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.20 -7.10 (m, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 310.2 [M+H]+.
Ejemplo 26: N-(2-cianofeniH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0813]
[0814] A una solución de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (80 mg, 0,430 mmol), BrOP (200 mg, 0,516 mmol) y DBU (79 mg, 0,516 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se añadió 2-ciano-N-metilanilina (56,8 mg, 0,430 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80 °C . La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. A continuación, el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para obtener el producto deseado:<1>H-NMR (CDCls)<6>9.05 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 5.2, 3.4 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.24 -7.14 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H); LCMS(m/z) 301.2 [M+H]+.
Ejemplo 27: N-(2-bromofenil)-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[0815]
[0816] A una solución de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (50 mg, 0,269 mmol), BrOP (125 mg, 0,322 mmol) y DBU (49,1 mg, 0,322 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se añadió 2-bromo-N-metilanilina (50 mg, 0,269 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80°C. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. A continuación, el residuo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado:<1>H-NMR (CDCl<3>)<6>9.13 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.29 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 355.6 [M+H]+.
Ejemplo 28. 8-bromo-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0817]
(Etapa 1) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0818]
[0819] A una solución de N-metilanilina (0,327 mL, 3,02 mmol) y NaH (121 mg, 3,02 mmol) en DMF (30 mL) se añadió 7-bromo-2,4-dicloroquinazolina (800 mg, 2,88 mmol) a RT. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a rt. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 347.98 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0820]
[0821] La 7-bromo-2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina resultante y el hidrato de hidrazina (2 mL) en EtOH (5 mL) se agitó durante 1 h a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS(m/z) 344.08 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0822] La 7-bromo-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina resultante y trietoximetano (5 mL) en EtOH (20 mL) se agitó durante la noche a 100 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH, 100 : 0 - 95: 5) para obtener el producto deseado:<1>H-NMR (Metanol-d<4>)<6>9.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 6.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 2.2 Hz, 3H); LCMS(m/z) 355.0 [M+H]+.
Ejemplo 29. N.8-dimetil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-alquinazolin-5-amina
[0823]
(Etapa 1) Síntesis de 7-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[0824]
[0825] A una suspensión de ácido 2-amino-4-metilbenzoico (500 mg, 3,31 mmol) en agua (5mL) se añadió ácido acético (0,5 mL), y la suspensión se calentó a 35 °C. Una solución recién preparada de cianato potásico (268 mg, 3,31 mmol) en agua (0,5 mL) se añadió gota a gota a la suspensión durante 1 h. La mezcla se agitó durante 1 h a 40°C. Se añadió NaOH (8 g) en porciones a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura interna por debajo de 50°C, y la mezcla se agitó más durante 2 h. El precipitado se recogió por filtración para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 177.11 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2,4-dicloro-7-metilquinazolina
[0826]
[0827] Se calentó a 100 °C durante 3 h una mezcla de 7-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (100 mg, 0,568 mmol) y tricloruro de fosforilo (435 mg, 2,84 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 213.05 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 2-cloro-N.7-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0828]
[0829] A una solución de 2,4-dicloro-7-metilquinazolina (100 mg, 0,47 mmol) en DMF (2,3 mL) se añadieron N-metilanilina (55,3 mg, 0,516 mmol) e hidróxido sódico (18,77 mg, 0,469 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con H<2>Oy salmuera, y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 284.8 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 2-hidrazinil-N,7-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0830]
[0831] A una solución de 2-doro-N,7-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina (71 mg, 0,25 mmol) en EtOH (1,25 mL) se añadió hidrato de hidracina (25,05 mg, 0,5 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 280.18 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de N,8-dimetil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0832] Se calentó a 90 °C durante 2 h una mezcla de 2-hidrazinil-N,7-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina (68 mg, crudo) y trietoximetano (111 mg, 0,751 mmol) y una gota de ácido acético (12,04 mg, 0,201 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d<4>) 69.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 -7.39 (m, 2H), 7.34 -7.22 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
Ejemplo 30. 8-ciclopropil-N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina.
[0833]
[0834] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), K<3>PO<4>(30,0 mg, 0,141 mmol), Pd(OAc)<2>(2,54 mg, 0,011 mmol) y ácido ciclopropilborónico (12 ,13 mg, 0,141 mmol).011 mmol), triciclohexilfosfina (1,583 mg, 5,65 pmol) y ácido ciclopropilborónico (12 ,13 mg, 0,141 mmol) en dioxano/agua (0,28 mL) se trató en un reactor de microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d4) 69.44 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 1.31 (m, 2H), 7.36 -7.20 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.10 -1.98 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 2H), 0.87 (dt, J = 7.0, 4.7 Hz, 2H); LCMS(m/z) 316.0 [M+H]+.
Ejemplo 31. N-metil-N-fenil-8-piridin-4-ilH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0835]
[0836] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), K<3>PO<4>(30,0 mg, 0,141 mmol), Pd(OAc)<2>(2,54 mg, 0,011 mmol) y ácido triciclohexilfosfina (1,583 mg, 5,65 pmol) y piridin-4-ilborónico (17,35 mg, 0,141 mmol).011 mmol), triciclohexilfosfina (1,583 mg, 5,65 pmol) y ácido piridin-4-ilborónico (17,35 mg, 0,141 mmol) en dioxano/agua (0,28 mL) se trató en un reactor de microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado: 1 HNMR (Metanol-d<4>) 69.61 (s, 1H), 8.71 - 8.61 (m, 4H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 353.2 [M+H]+.
Ejemplo 32: N-(2-iodofeniH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0837]
[0838] A una solución de 5-doro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoNna (32 mg, 0,172 mmol), BrOP (73,3 mg, 0,189 mmol) y DBU (28,7 mg, 0,189 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se añadió 2-yodo-N-metilanilina (40 mg, 0,172 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCfe: MeOH, 100 : 0 -95: 5) para obtener el producto bruto. El compuesto crudo se purificó mediante LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d4) 69.44 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.25 -7.09 (m, 3H), 3.56 (s, 3H); LCMS(m/z) 402.1 [M+H]+.
Ejemplo 33: N-metil-N-(o-tolvl)-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-amina
[0839]
[0840] A una solución de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (50 mg, 0,269 mmol), BrOP (115 mg, 0,295 mmol) y DBU (45 mg, 0,295 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se añadió N,2-dimetilanilina (32,5 mg, 0,269 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80 °C . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCfe: MeOH, 100 : 0 -95: 5) para obtener el producto bruto. El compuesto crudo se purificó mediante LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d4) 69.40 (s, 1H), 8.17 (dt, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.46 -7.39 (m, 1H), 7.39 -7.21 (m, 2H), 7.19 -7.07 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
Ejemplo 34: N-metil-N-(m-tolvlH1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[0841]
[0842] A una solución de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (50 mg, 0,269 mmol), BrOP (115 mg, 0,295 mmol) y DBU (45,0 mg, 0,295 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se añadió N,3-dimetilanilina (32,5 mg, 0,269 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante toda la noche a 50 °C . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCI<3>: MeOH, 100 : 0 - 95: 5) para obtener el producto bruto. El compuesto crudo se purificó mediante LCMS prep. para obtener el producto deseado:<1>H-NMR (Metanol-d<4>)<8>9.43 (s, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.33 (d, J = 0.8 Hz, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
Ejemplo 35. 7-cloro-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-alquinazolin-5-amina
[0843]
[0845] A una solución de N-metilanilina (138 mg, 1,285 mmol) y NaH (56,5 mg, 1,413 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 2,4,6-tricloroquinazolina (300 mg, 1,285 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación. LCMS(m/z) 304.03 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 6-cloro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0846]
[0847] A una solución de 2,6-dicloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (117 mg, cruda) en EtOH (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (2 mL) a RT. La mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El producto bruto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS(m/z) 300.08 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 7-cloro-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0848] Una solución de 6-cloro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina cruda en trietoximetano (5 mL) se agitó durante la noche a 100 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, hexano: AcOEt = 100: 0 - 0: 100, después MeOH) para dar el producto bruto. El compuesto crudo se purificó mediante LCMS prep. para obtener el producto deseado:<1>H-NMR (DMsO-d<6>)<8>9.62 (s, 1H), 8.33 (d, J =<8 .8>Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H). LCMS(m/z) 310.1 [M+H]+.
Ejemplo 36: N■7-d¡met¡l-N-fen¡l-f1■2■4ltr¡azolof4■3-alqu¡nazol¡n-5-am¡na
[0849]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N,6-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0850]
[0851] A una solución de N-metilanilina (151 mg, 1,408 mmol) y NaH (61,9 mg, 1,549 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 2,4-didoro-6-metilquinazolina (300 mg, 1,408 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 5 h a RT. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se diluyó con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-hidrazinil-N,6-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0852]
[0853] Una mezcla de 2-cloro-N,6-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina (123 mg, 0,43 mmol) e hidrato de hidrazina (2 mL) en EtOH (5 mL) se agitó durante la noche a 50 °C . La mezcla de reacción se enfrió a RT, se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación. LCMS(m/z) 280.18 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N,7-dimetil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0854] Se agitó durante 4 h a 100 °C una solución de 2-hidrocinil-N,6-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina (89 mg, en bruto) y trietoximetano (5 mL) en EtOH (5 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCfe: MeOH, 100 : 0 -95: 5) para obtener el producto bruto. El compuesto crudo se purificó mediante LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMsO-de) 69.57 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
Ejemplo 37: N-metil-N-fenil-8-(prop-1-in-1-ilH1,2,4]triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina
[0855]
[0856] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (30 mg, 0,085 mmol), prop-1-ino (8,48 mg, 0,212 mmol), trietilamina (8,57 mg,<0 . 0 8 5>mmol), Pd(OAc)<2>(3,80 mg, 0,017 mmol), trifenilfosfina (19,99 mg, 0,076 mmol) y yoduro de cobre(I) (3,23 mg, 0,017 mmol) en dioxano (0,4 mL) se trató en un reactor de microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCls: MeOH = 10:0 -9 : 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (CDCls) 68.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 -7.32 (m, 2H), 7.31 -7.22 (m, 1H), 7.23 -7.11 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LCMS(m/z) 314.2 [M+H]+.
Ejemplo 38. 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-ol
[0857]
[0858] A una solución de 8-metoxi-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 20) (20 mg, 0,066 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 mL) se añadió tribromoborano (0,197 mL, 0,197 mmol) a RT, y la mezcla se agitó durante 1 h a 50°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCls: MeOH = 100: 0 - 90: 10) para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-d6) 69.48 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); LCMS(m/z) 292.2 [M+H]+.
Ejemplo 39: N-fenil-N-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0859]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-W-fenil-W-propilquinazolin-4-amina
[0860]
[0861] A una solución de hidruro de sodio al 60 % (0,12 g, 3,01 mmol) en DMF (10 mL) se añadió N-propilanilina (0,339 g, 2,51 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguida de la adición de 2,4-didoroquinazolina (0,5 g, 2,51 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 16 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para obtener el producto deseado. LCMS 298.14 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-hidrazinil-N-fenil-N-propilquinazolin-4-amina
[0862]
[0863] A una solución agitada de 2-cloro-N-fenil-N-propilquinazolin-4-amina (cruda, 0,2 g, 0,67 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,067 g, 1,34 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS 294.09 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-fenil-N-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-aquinazolin-5-amina
[0864] Se agitó a 80 °C durante 3 h una mezcla de2-hidrazinil-N-fenil-N-propilquinazolin-4-amina(cruda,0,15 g, 0,51 mmol) y ortoformato de trietilo (3 mL). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-d6) 69.60 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 -7.33 (m, 2H), 7.30 -7.14 (m, 5H), 4.13 -3.94 (m, 2H), 1.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS(m/z) 304.18 [M+H]+.
Ejemplo 40: N-benzil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0865]
[0866] A una solución de N-benzilanilina (0,018 g, 0,098 mmol) en THF (1 mL) se añadió LDA (0,1 mL, 0,2 mmol, 2.0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 1 h, seguida de la adición de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,02 g, 0,098 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 5 % , para obtener el producto deseado: ‘ H-NMR (DMSO-d6) 6 9.64 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.05 (m, 13H), 5.40 (s, 2H); LCMS(m/z) 352.2 [M+H]+.
Ejemplo 41: N-(ciclopropilmetil)-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0867]
(Etapa 1) Síntesis de W-(ciclopropilmetil)anilina
[0868]
[0869] A una solución de anilina (2,0 g, 21,47 mmol) en EtOH (20 mL) se añadieron ciclopropanocarbaldehído (3,01 g, 42,95 mmol) y una cantidad catalítica de ácido acético a RT y la mezcla se agitó a RT durante 1 h, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (9,10 g, 42,95 mmol) a RT, y la mezcla se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 10 % para dar el producto deseado. LCMS 148.31 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de W -(cidopropilmetil)-(ciclopropil-metil)-(ciclopropil-metil)-(ciclopropil-metil)W -fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-aquinazolin-5-amina
[0870] A una solución de N-(ciclopropilmetil)anilina (cruda, 0,014 g, 0,098 mmol) en THF (1 mL) se añadió LDA (0,15 mL, 0,20 mmol, 1.0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A continuación se añadió 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quelato.0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 0,5 h, seguido de la adición de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,02 g, 0,098 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 100 % para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-d6) 89.60 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40 -7.36 (m, 2H), 7.30 -7.17 (m, 5H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 0.44 - 0.33 (m, 2H), 0.20 - 0.09 (m, 2H); LCMS(m/z) 316.4 [M+H]+.
Ejemplo 42. 4-(r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-il)-3.4-dihvdro-2H-benzorbir1.41oxazine
[0871]
(Pasol) Síntesis de 4-(2-cloroquinazolin-4-il)-3.4-dihidro-2H-benzo[b] [1.4]oxazina
[0872]
[0873] A una solución agitada de hidruro sódico al 60 % (0,120 g, 3,01 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 3,4-dihidro-2H-benzo[8][1,4]oxazina (0,339 g, 2,51 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT.51 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT, seguido de la adición de 2,4-dicloroquinazolina (0,5 g, 2,51 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 8 h a RT. La mezcla de reacción se extinguió con agua helada. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para obtener el producto deseado. LCMS 298.11 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 4-(2-hidrodnilquinazolin-4-il)-3.4-dihidro-2H-benzo[¿][1.4]oxazina
[0874]
[0875] A una solución de 4-(2-cloroquinazolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0,3 g, 1,01 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,101 mL, 2,02 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con n-pentano y éter dietílico para dar el producto deseado. LCMS 294.18 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4] oxazina
[0876] Se agitó a 90 °C durante 2 h una mezcla de 4-(2-hidrazinilquinazolin-4-il)-3,4-d/b/dro-2H-benzo/b][1,4]oxazina (crudo, 0,2 g, 0,68 mmol) y ortoformato de trietilo (0,3 g, 2,05 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con etanol y los sólidos resultantes se recogieron por filtración para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-de) 69.74 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.00 -6.92 (m, 2H), 6.92 -6.84 (m, 1H), 6.71 (ddd, J = 8.4, 5.5, 3.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.5 Hz, 2H); LCMS(m/z) 304.2.
Ejemplo 43: N.N-difenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0877]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N,N-difenilquinazolin-4-amina
[0878]
[0879] A una solución de 2,4-dicloroquinazolina (1,0 g, 5,02 mmol) en DMF (20 mL) se añadió hidruro sódico al 60 % (0,241 g, 6,03 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguido de la adición de difenilamina (0,849 g, 5,02 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS 332.15 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-hidrazinil-N,N-difenilquinazolin-4-amina
[0880]
[0881] A una solución de 2-cloro-N,N-difenilquinazolin-4-amina (0,3 g, 0,90 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,090 g, 1,8 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS 328.23 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N,N-difenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0882] Se agitó a 80 °C durante 3 h una mezcla de2-h\draz\n\\-N,N-difenilquinazolin-4-amina(0,3g, 0,91 mmol) y ortoformato de trietilo (0,407 g, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMsO-de) 69.72 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48 -7.29 (m, 5H), 7.29 -7.10 (m, 6H); LCMS(m/z) 338.3 [M+H]+.
Ejemplo 44: N-metil-N-(thiophen-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0883]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-metil-N-(tiofen-3-il)quinazolin-4-amina
[0884]
[0885] A una solución agitada de N-metiltiofeno-3-amina (0,051 g, 0,45 mmol) en DMF (3 mL) se añadió hidruro sódico al 60 % (0,018 g, 0,45 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguida de la adición de 2,4-dicloroquinazolina (0,09 g, 0,45 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 12 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con metanol/diclorometano al 4 % para dar el producto deseado: LCMS(m/z) 276.07 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-metil-N-(tiofen-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0886] A una solución agitada de 2-cloro-N-metil-N-(tiofen-3-il)quinazolin-4-amina (0,030 g, 0,11 mmol) en tolueno (3 mL) se añadió formohidrazida (0,013 g, 0,22 mmol) a RT y la mezcla se calentó a 120 °C durante 72 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (CDCh) 68.93 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 -7.34 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.04 -6.95 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 282.1 [M+H]+.
Ejemplo 45. 8-(1furan-2-il)-N-metil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[0887]
[0888] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (30 mg, 0,085 mmol), K<3>PO<4>(17,98 mg, 0,085 mmol), Pd(OAc)<2>(3,80 mg, 0,017 mmol) y ácido furan-2-ilborónico (23,69 mg, 0,017 mmol).80 mg, 0,017 mmol), triciclohexilfosfina (4,75 mg, 0,017 mmol) y ácido furano-2-ilborónico (23,69 mg, 0,212 mmol) en dioxano/agua (0,42 mL) se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 -9 : 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d<4>) 69.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.49 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.0.
Ejemplo 46: N-metil-N-fenil-8-(1H-pvrazol-4-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[0889]
[0890] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), K<3>PO<4>(30,0 mg, 0,141 mmol), Pd(OAc)<2>(2,54 mg, 0,011 mmol) y ácido (1H-pirazol-4-il)borónico (15,79 mg, 0,011 mmol).011 mmol), triciclohexilfosfina (3,17 mg, 0,011 mmol) y ácido (1H-pirazol-4-il)borónico (15,79 mg, 0,141 mmol) en dioxano/agua (0,28 mL) se trató en un reactor de microondas a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d4) 69.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.48 -7.25 (m, 7H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.2 [M+H]+.
Ejemplo 47: N-metil-N-fenil-8-(thiophen-2-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[0891]
[0892] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), K<3>PO<4>(23,97 mg, 0 ,113 mmol), Pd(OAc)<2>(2,54 mg, 0,011 mmol) y ácido tiofen-2-ilborónico (18,06 mg, 0,141 mmol).011 mmol), triciclohexilfosfina (3,17 mg, 0,011 mmol) y ácido tiofen-2-ilborónico (18,06 mg, 0,141 mmol) en dioxano/agua (0,28 ml) se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (CDCh) 6 9.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.31 -7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 -7.14 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 358.2 [M+H]+.
Ejemplo 48. 4-([1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-iUmetil)amino)fenol.
[0893]
[0894] A una solución de N-(4-metoxifenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 5) (15 mg, 0,049 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 mL) se añadió BBr<3>(0,147 mL, 0,147 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 1,5 h a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-de) 69.64 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.29 -8.21 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.16 -7.02 (m, 2H), 6.84 -6.71 (m, 2H), 3.46 (s, 3H); LCMS(m/z) 292.2 [M+H]+.
Ejemplo 49. 2-([1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)fenol
[0895]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-(2-metoxifenil)-N-metilquinazolin-4-amina
[0896]
[0897] A una suspensión de 2,4-dicloroquinazolina (100 mg, 0,502 mmol) en DMF (2,5 mL) se añadieron 2-metoxi-N-metilanilina (68,9 mg, 0,502 mmol) e hidróxido sódico (20,1 mg, 0,502 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS 300.18 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-(2-metoxifenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0898]
[0899] Una mezcla de 2-doro-N-(2-metoxifenil)-N-metilquinazolin-4-amina (59 mg, crudo) y formohidrazida (23,64 mg, 0,394 mmol) en tolueno (1 mL) se agitó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se disolvió en MeOH/AcOEt y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se evaporó, y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto deseado. LCMS 306.13 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)fenol
[0900] A una solución de N-(2-metoxifenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (15 mg, 0,049 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 mL) se añadió BBr<3>(0,147 mL, 0,147 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 1,5 h a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-de) 69.91 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.23 -7.11 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H); LCMS(m/z) 292.2 [M+H]+.
Ejemplo 50. 3-(r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-il(metil)amino)fenol.
[0901]
[0902] A una solución de N-(3-metoxifenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 9) (10 mg, 0,033 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 mL) se añadió BBr<3>(0,098 mL, 0,098 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 1,5 h a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d4) 69.42 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 3H), 6.67 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H); LCMS(m/z) 292.2 [M+H]+.
Ejemplo 51: N-butil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-aquinazolin-5-amina
[0903]
[0904] A una solución de N-butilanilina (0,036 g, 0,24 mmol) en THF (10 mL) se añadió LDA (0,24 mL, 0,49 mmol, 2.0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 1 h, seguida de la adición de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,05 g, 0,24 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-Nm R (500 MHz, DMSO-d6) 6 9.61 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.45 -7.34 (m, 2H), 7.30 -7.14 (m, 5H), 4.11 -4.03 (m, 2H), 1.70 (ddt, J = 9.4, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 1.38 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS(m/z) 318.2 [M+H]+.
Ejemplo 52: N-(2-metoxietil)-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0905]
(Etapa 1) Síntesis de W-(2-metoxietil)anilina
[0906]
[0907] A una solución de anilina (1,0 g, 10,74 mmol) enN-m etil 2pirrolidona (10 mL) se añadieron carbonato potásico (1,48 g, 10,74 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (1,18 g, 8,59 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 20 % para dar el producto deseado. LCMS 152.13 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de W-(2-metoxietil)-(2-metoxietil)W-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-aquinazolin-5-amina
[0908] A una solución de N-(2-metoxietil)anilina (0,014 g, 0,098 mmol) en THF (1 mL) se añadió LDA (0,1 mL, 0,20 mmol, 2.0 M en THF) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.0 M en THF) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,02 g, 0,098 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 5 % , para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.62 (s, 1H), 8.28 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 5H), 4.24 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.1 [M+H]+.
Ejemplo 53: N-(c¡clohex¡lmet¡l)-N-fen¡l-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na
[0909]
(Etapa 1) Síntesis de N-(ciclohexilmetil)anilina
[0910]
[0911] A una mezcla de anilina (2,0 g, 21,47 mmol) y ciclohexanecarbaldehído (2,59 mL, 21,47 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se añadió ácido acético (5 mL, 85.9 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (13,66 g, 64,42 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 3 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 2 % , para dar el producto deseado. LCMS 190.12 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-cloro-W-(ciclohexil-metil)-W-fenilquinazolin-4-amina
[0912]
[0913] A una mezcla de 2,4-dicloroquinazolina (0,525 g, 2,64 mmol) y /V-(ciclohexilmetil)anilina (0,501 g, 2,64 mmol) en DMF (5 mL) se añadió hidróxido sódico (0,211 g, 5,28 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 72 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 5 % , para dar el producto deseado. LCMS 352.32 [M+H]+.
(Etapa 3) S íntesis de W-(ciclohexilmetil)-2-hidrazinil-W-fenilquinazolin-4-amina
[0914]
[0915] A una solución agitada de 2-cloro-N-(ciclohexilmetil)-A/-fenilquinazolin-4-amina (0,24 g, 0,68 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,068 g, 1,36 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS 348.22 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de N-(ciclohexilmetil)-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0916] Se agitó a 100 °C durante 16 h una mezcla de N-(ciclohexilmetil)-2-hidrazinil-N-fenilquinazolin-4-amina (0,215 g, 0,62 mmol) y ortoformato de trietilo (2 mL). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-d6) 69.62 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.39 -7.16 (m, 7H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.13 (q, J = 10.8 Hz, 5H); LCMS(m/z) 358.3 [M+H]+.
Ejem plo 54: N-neopentil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0917]
(Etapa 1) S íntesis de N-neopentilanilina
[0918]
[0919] A una solución de anilina (0,5 g, 5,37 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadieron pivalaldehído (0,508 g, 5,91 mmol) y ácido acético (1,288 g, 21.48 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT, seguido de la adición de triacetoxiborohidmro sódico (2,27 g, 10,74 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 5 % para dar el producto deseado. LCMS 164.09 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-Neopentil-N-feml-[1,2,4]triazolo[4,3-aqumazolm-5-amma
[0920] A una solución de W-neopentilanilina (0,024 g, 0,15 mmol) en THF (2 mL) se añadió LDA (0,09 mL, 0,18 mmol, 2.0M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 1 h, seguida de la adición de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,025 g, 0,12 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua helada y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 4 % para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 9.70 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.35 -7.24 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 0.98 (s, 9H); LCMS(m/z) 332.2 [M+H]+.
Ejemplo 55: N-(But-2-m-1-il)-N-feml-H.2.4]tríazolo[4.3-a]qumazolm-5-amma
[0921]
(Etapa 1) Síntesis de N-(but-2-m-1-il)amlma
[0922]
[0923] A una solución de anilina (0,3 g, 3,22 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió carbonato potásico (0,445 g, 3,22 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 10 min, seguida de la adición de 1-bromobut-2-ino (0,385 g, 2,90 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 30 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 146.09 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-(but-2-m-1-il)-2-cloro-N-femlqumazolm-4-amma
[0924]
[0925] A una solución de W-(but-2-in-1-il)aml¡na (0,131 g, 0,9 mmol) en DMF (5 mL) se añadió hidruro sódico al 60% (0,036 g, 0,90 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 1 h, seguida de la adición de 2,4-dicloroquinazolina (0,180 g, 0,90 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 25 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 308.23 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de W-(But-2-¡n-1-¡l)-W-fen¡l-[1,2,4]tnazolo[4,3-aqu¡nazol¡n-5-am¡na
[0926] A una solución agitada de A/-(but-2-¡n-1-¡l)-2-cloro-W-fen¡lqu¡nazol¡n-4-am¡na (0,07 g, 0,23 mmol) en tolueno (4 mL) se añadió formohidrazida (0,027 g, 0,46 mmol) a RT y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, seguida de prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 89.64 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 5H), 4.80 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 2.3 Hz, 3H). LCMS(m/z) 314.1 [M+H]+.
Ejemplo 56: N-(but-3-¡n-1-¡l)-N-fen¡l-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-aqu¡nazol¡n-5-am¡na
[0927]
(Etapa 1) Síntes¡s de N-(but-3-¡n-1-¡l)an¡l¡na
[0928]
[0929] A una solución agitada de anilina (0,5 g, 5,38 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se añadieron 4-bromobut-1-ino (0,643 g, 4,84 mmol) y carbonato potásico (0,742 g, 5,38 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 10 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 146.09 [M+H]+. (Etapa 2) Síntes¡s de N-(but-3-¡n-1-¡l)-N-fen¡l-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-aqu¡nazol¡n-5-am¡na
[0930] A una solución de /V-(but-3-in-1 -il)anilina (0,021 g, 0,15 mmol) en THF (2 mL) se añadió LDA (0,09 mL, 0,18 mmol, 2,0M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se añadió 5-cloro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]quinazina.0M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 1 h, seguida de la adición de 5-cloro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]quinazolina (0,025 g, 0,12 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua helada y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMsO-d6) 89.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.15 (m, 7H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 7.5, 2.7 Hz, 2H); LCMS(m/z) 314.2 [M+H]+.
Ejemplo 57: N-met¡l-N-(th¡ophen-2-¡l)-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na
[0931]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-metil-N-(tiofen-2-il)quinazolin-4-amina
[0932]
[0933] A una solución agitada de 2,4-didoroquinazolina (0,280 g, 1,40 mmol) en DMF (4 mL) se añadió hidruro de sodio al 60 % (0,056 g, 1,40 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguida de la adición de clorhidrato de N-metiltiofeno-2-amina (0,209 g, 1,40 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 16 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 15 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 276.04 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-metil-N-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0934] A una solución agitada de 2-cloro-N-metil-N-(tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (0,06 g, 0,22 mmol) en tolueno (4 mL) se añadió formohidrazida (0,026 g, 0,44 mmol) a RT y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH/ THF y se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con metanol/diclorometano al 4 % para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 69.65 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.44 -7.27 (m, 2H), 7.03 -6.89 (m, 2H), 3.57 (s, 3H); LCMS(m/z) 282.1 [M+H]+.
Ejemplo 58. Ácido 2-(r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-il(metil)amino)benzoico.
[0935]
[0936] A una solución de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (600 mg, 3,22 mmol), BrOP (1376 mg, 3,55 mmol) y DBU (589 mg, 3,87 mmol) en acetonitrilo (10,0 ml) se añadió 2-(metilamino)benzoato de metilo (0,518 mL, 3,55 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH, 100 : 0 -95 : 5) para dar un producto bruto. El compuesto crudo se purificó mediante LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMsO-d6) 611.50 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (q, J = 8.3, 7.9 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.2 [M+H]+.
Ejemplo 59: N-met¡l-8-n¡tro-N-fen¡l-ri.2.41tr¡azolor4.3-alqu¡nazolin-5-am¡na
[0937]
(Etapa 1) Síntes¡s de 7-n¡troqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
[0938]
[0939] Una mezcla de ácido 2-amino-4-nitrobenzoico (3,34 g, 18,3 mmol) y urea (3,30 g, 55 mmol) en NMP (10 mL) se agitó durante 5,5h a 160 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Los precipitados resultantes se recogieron y lavaron con agua, EtOH para dar el producto deseado. LCMS: m/z=206.01 (M+H)+.
(Etapa 2) Síntes¡s de 2,4-d¡cloro-7-n¡troqu¡nazol¡na
[0940]
[0941] Se agitó a 100 °C durante 6 h una mezcla de 7-nitroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (500 mg, 2,414 mmol) y tricloruro de fosforilo (10 mL, 2,414 mmol). La reacción se monitorizó por LCMS (extinguida con MeOH). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre hielo. Los sólidos resultantes se recogieron y se secaron. Los sólidos obtenidos se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(Etapa 3) Síntes¡s de 2-cloro-N-met¡l-7-n¡tro-N-fen¡lqu¡nazol¡n-4-am¡na
[0942]
[0943] A una solución de 2,4-dicloro-7-nitroquinazolina (1,5 g, 6,15 mmol) en DMF (30,7 mL) se añadieron N-metilanilina (0,659 g, 6,15 mmol) e hidruro de sodio (0,148 g, 6,15 mmol), y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 315.03 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntes¡s de 2-h¡draz¡n¡l-N-met¡l-7-n¡tro-N-fen¡lqu¡nazol¡n-4-am¡na
[0944]
[0945] La 2-doro-N-metil-7-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina resultante (1,2 g, 3,81 mmol) e hidrato de hidrazina (0,191 g, 3,81 mmol) en etanol (19,06 mL) se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 311.08 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de N-metil-8-nitro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0946] Una mezcla de 2-hidrazinil-N-metil-7-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina (800 mg, 2,58 mmol) y trietoximetano (10 mL, 2,58 mmol) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-de) 69.89 (s, 1H), 9.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.1,2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 3.56 (s, 3H); LCMS(m/z) 321.2.
Ejemplo 60: N-(2.6-difluorofenil)-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0947]
[0948] A una solución de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (50 mg, 0,269 mmol), BrOP (115 mg, 0,295 mmol) y DBU (82 mg, 0,537 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se añadió clorhidrato de 2,6-difluoro-N-metilanilina (48,2 mg, 0,269 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 2 h a 80 °C . La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. A continuación, el residuo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-d6) 69.66 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (tt, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 3.49 (s, 3H); LCMS(m/z) 312.1 [M+H]+.
Ejemplo 61. 5-(2.3.4.5-tetrahidrobenzorb1azepin-1-il)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina
[0949]
(Etapa 1) Síntesis de 1-(2-cloroquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[üazepina
[0950]
[0951] A una mezcla agitada de 2,4-dicloroquinazolina (0,15 g, 0,75 mmol) y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo/b]azepina (0,11 g, 0,75 mmol) en DMF (10 mL) se añadió hidróxido sódico (0,060 g, 1,5 mmol) a RT y la mezcla se agitó a continuación a la misma temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS 310.13 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 1-(2-Hidrazinilquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[bazepina
[0952]
[0953] A una solución agitada de 1-(2-cloroquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina (crudo, 0,1 g, 0,32 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,032 g, 0,65 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS 306.21 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 5-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-aquinazolina
[0954] La mezcla de 1-(2-hidrazinilquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina (0,1 g, 0,33 mmol) y ortoformato de trietilo (0,145 g, 0,99 mmol) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-d6) 69.57 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.03 (m, 3H), 6.89 (ddd, J = 29.0, 8.1, 1.3 Hz, 2H), 4.44 -3.57 (m, 2H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.91 -1.59 (m, 4H); LCMS(m/z) 316.2 [M+H]+.
Ejemplo 62. 7-bromo-N-metil-N-fenil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0955]
(Etapa 1) Síntesis de 6-bromo-2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0956]
[0957] A una solución de N-metilanilina (38,6 mg, 0,360 mmol) y NaH (14,39 mg, 0,360 mmol) en DMF (1,8 mL) se añadió 6-bromo-2,4-didoroquinazolina (100 mg, 0,360 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 1h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 348.27 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 6-bromo-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0958]
[0959] La 6-bromo-2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina resultante (134 mg, 0,384 mmol) e hidrato de hidrazina (38,5 mg, 0,769 mmol) en EtOH (3 mL) se agitó durante 2 h a 50 °C . La mezcla de reacción se enfrió a RT y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El material crudo resultante se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS(m/z) 346.10 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 7-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0960] La 6-bromo-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina resultante (136 mg, 0,158 mmol) y trietoximetano (3 mL) se agitó durante la noche a 100 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH, 100 : 0 - 95: 5) para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d4) 69.42 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 6H), 4.99 - 4.77 (m, 3H); LCMS(m/z) 354.1 [M+H]+.
Ejemplo 63: N-metil-N-fenil-8-(piridin-3-il)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0961]
[0962] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), K<3>PO<4>(23,97 mg, 0 ,113 mmol), Pd(OAc)<2>(2,54 mg, 0.011 mmol), triciclohexilfosfina (3,17 mg, 0,011 mmol) y ácido piridin-3-ilborónico (17,35 mg, 0,141 mmol) en dioxano/agua (0,28 ml) se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d<4>) 69.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.47 -8.40 (m, 1H), 8.23 -8.14 (m, 1H), 7.58 -7.37 (m, 4H), 7.36 -7.21 (m, 4H), 3.64 (d, J = 3.3 Hz, 3H); LCMS(m/z) 353.2 [M+H]+.
Ejemplo 64. 8-iodo-N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0963]
(Etapa 1) Síntesis de 8-(hidroxiamino)-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0964]
[0965] Una mezcla de N-metil-8-nitro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 59) (30 mg, 0,094 mmol) y Pd/C (30 mg, 0,282 mmol) en EtOH (3 mL) se agitó durante 3 h a RT bajo atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró al vacío para obtener el producto deseado.
(Etapa 2) Síntesis de 8-yodo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0966] A una solución de 8-(hidroxiamino)-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (25 mg, 0,082 mmol) y diiodometano (0,033 ml, 0,408 mmol) en THF (1 mL) se añadió nitrito de terc-butilo (0,041 ml, 0,343 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 2 h a 60 °C . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH, 100 : 0 -95: 5) para obtener el producto bruto. El compuesto crudo se purificó mediante LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d<4>) 69.43 (s, 1H),<8 .6 4>(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46 -7.38 (m, 2H), 7.36 -7.30 (m, 1H), 7.30 -7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H); LCMS(m/z) 401.7 [M+H]+.
Ejemplo 65: N-(4-bromofenil)-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0967]
[0968] A una solución de N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 1) (30 mg, 0,109 mmol) en DMF (0,55 mL) se añadió NBS (5,82 mg, 0,033 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Después se añadió a la mezcla otro NBS (5,82 mg, 0,033mmol), y se agitó durante 1 h a 0 °C . La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado:<1>H-NMR (Metanol^)<6>9.45 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.61 -7.50 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 3.63 (s, 3H); LCMS(m/z) 354.3.
Ejemplo 66: N-5-metil-N5-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina
[0969]
[0970] Una mezcla de N-metil-8-nitro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 59) (429 mg, 1,339 mmol) y Pd/C (20 mg) en etanol (6,7 mL) se agitó a 60 °C bajo atmósfera de H2 durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna (columna de Si, CHCh: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-da) 69.28 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.35 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H); LCMS(m/z) 291.2 [M+H]+.
Ejemplo 67: N.6-d¡met¡l-N-fen¡l-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]quinazol¡n-5-am¡na
[0971]
(Etapa 1) Síntes¡s de 5-met¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona
[0972]
[0973] A una suspensión de ácido 2-amino-6-metilbenzoico (1,5 g, 9,92 mmol) en agua (10 mL) se añadió ácido acético (1 mL), y la suspensión se calentó a 35 °C. A esta suspensión se añadió gota a gota, durante 1 h, una solución recién preparada de cianato potásico (2,012 g, 24,81 mmol) en agua (2 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a 40 °C. Se añadió NaOH (20 g) en porciones a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura interna por debajo de 50°C, y la mezcla se agitó más durante 2 h. Los precipitados se recogieron por filtración para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 177.16 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntes¡s de 2,4-d¡cloro-5-met¡lqu¡nazol¡na
[0974]
[0975] Se agitó durante 3 h a 110 °C una solución de 5-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (300 mg, 1,703 mmol) en N,N-dimetilanilina (0,5 mL, 1,703 mmol) y POCh (3 mL). La mezcla de reacción se enfrió a RT, se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, hexano: AcOEt = 100: 0 - 80: 20) para obtener el producto deseado.
(Etapa 3) Síntes¡s de 2-cloro-N,5-d¡met¡l-N-fen¡lqu¡nazol¡n-4-am¡na
[0976]
[0977] A una mezcla de N-metilanilina (58,1 mg, 0,542 mmol) e hidruro de sodio (21,68 mg, 0,542 mmol) en DMF (5 mL) se añadió 2,4-didoro-5-metilquinazolina (105 mg, 0,493 mmol) a RT. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con NH<4>Cl(aq) y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, hexano: AcOEt = 100: 0 - 90: 10) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 284.8 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 2-hidrazinil-N,5-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina
[0978]
[0979] Una solución de 2-cloro-N,5-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina (80 mg, 0,282 mmol) en hidrato de hidracina (1 mL) y EtOH (2 mL) se agitó durante 1,5h a 50 °C . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS(m/z) 280.23 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de N,6-dimetil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[0980] Se agitó durante 3 h a 100 °C una solución de 2-hidrazinil-N,5-dimetil-N-fenilquinazolin-4-amina cruda en trietoximetano (1 mL). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH, 100 : 0 - 95: 5) para obtener el producto bruto. El compuesto crudo se purificó mediante LCMS para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d<4>) 69.45 (s, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.2, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
Ejemplo 68: N-(5-(metil(fenil)amino)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-8-il)acetamida
[0981]
[0982] Una solución de N5-metil-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina (Ejemplo 66) (50 mg, 0,172 mmol) y cloruro de acetilo (0,037 mL, 0,517 mmol) en DMA (1 mL) se agitó durante 4h a 80°C. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 - 95: 5) y se purificó mediante LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-d6) 610.61 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 7.6, 2.1 Hz, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LCMS(m/z) 333.2 [M+H]+.
Ejemplo 69: N5.N8-dimetil-N5-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina
[0983]
[0984] A una solución de N5-metil-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina (Ejemplo<6 6>) (50 mg, 0,172 mmol) y AcOH (0,039 mL, 0,689 mmol) en C H<3>CN (2 mL) se añadió formaldehído (0,021 mL, 0,775 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió NaCNBH<4>(64,9 mg, 1,033 mmol) a la mezcla a RT, y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado:<1>H-NMR (DMSO-d<6>)<6>9.50 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.23 -7.14 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 305.0 [M+H]+.
Ejemplo 70: N-metil-N-(p-tolvH-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0985]
[0986] A una solución de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (50 mg, 0,269 mmol), BrOP (115 mg, 0,295 mmol) y DBU (49,1 mg, 0,322 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se añadió N,4-dimetilanilina (35,8 mg, 0,295 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C . La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. A continuación, el residuo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-d6)<6>9.61 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.14 (m,<6>H), 3.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS(m/z) 290.2 [M+H]+.
Ejemplo 71: N-(4-clorofenil)-N-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[0987]
[0988] A una solución de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (50 mg, 0,269 mmol), BrOP (115 mg, 0,295 mmol) y DBU (49,1 mg, 0,322 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se añadió 4-cloro-N-metilanilina (41,8 mg, 0,295 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C . La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. A continuación, la mezcla se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (Metanol-d<4>)<6>9.44 (s, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.4, 1.2, 0.5 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 8.5, 1.4, 0.5 Hz, 1H), 7.31 -7.17 (m, 3H), 3.63 (s, 3H); LCMS(m/z) 310.0 [M+H]+.
Ejemplo 72. 8-(furan-3-iH-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0989]
[0990] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (15 mg, 0,042 mmol), K<3>PO<4>(27,0 mg, 0,127 mmol), Pd(OAc)<2>(1,901 mg, 8,47 pmol) y ácido 3-furilborónico (13,68 mg, 0,0 pmol).901 mg, 8,47 pmol), triciclohexilfosfina (2,375 mg, 8,47 pmol) y ácido 3-furilborónico (13,68 mg, 0,040 mmol) en dioxano/agua (0,21 mL) se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCfe: MeOH = 10:0 -9 :1) para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (CDCls) 69.02 (s, 1H), 7.91 -7.83 (m, 2H), 7.54 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 -7.32 (m, 2H), 7.35 -7.14 (m, 5H), 6.79 -6.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.0 [M+H]+.
Ejemplo 73: N-metil-N-fenil-8-(thiophen-3-iH-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[0991]
[0992] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (15 mg, 0,042 mmol), K<3>PO<4>(27,0 mg, 0,127 mmol, Pd(OAc)<2>(1,901 mg, 8,47 pmol) y ácido tiofen-3-ilborónico (13,55 mg, 0,106 mmol).47 pmol), triciclohexilfosfina (2,375 mg, 8,47 pmol) y ácido tiofen-3-ilborónico (13,55 mg, 0,106 mmol) en dioxano/agua (0,21 mL) se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CH C^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (CDCls) 69.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 358.1 [M+H]+.
Ejemplo 74: N-metil-N-fenil-8-(1H-pvrazol-3-ilH1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[0993]
[0994] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (15 mg, 0,042 mmol), K<3>PO<4>(27,0 mg, 0,127 mmol), Pd(OAc)<2>(1,901 mg, 8,47 pmol) y ácido (1H-pirazol-3-il)borónico (11,85 mg, 0,85 pmol).47 pmol), triciclohexilfosfina (2,375 mg, 8,47 pmol) y ácido (1H-pirazol-3-il)borónico (11,85 mg, 0,106 mmol) en dioxano/agua (0,21 mL) se calentó a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCI<3>: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado:<1>H NMR (DMSO-de)<6>13.21 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.66 (dd, J =<8>.<8>, 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 6.97 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.0 [M+H]+.
Ejemplo 75: N-metil-N-fenil-7-(piridin-4-il)-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-amina
[0995]
[0996] Una mezcla de 7-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 62) (15 mg, 0,042 mmol), K<3>PO<4>(27,0 mg, 0,127 mmol), Pd(OAc)<2>(1,901 mg, 8.47 pmol), triciclohexilfosfina (2,375 mg, 8,47 pmol) y ácido piridin-4-ilborónico (13,01 mg, 0,106 mmol) en dioxano/agua (0,21 mL) se calentó a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CH C^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H NMR (Metanold<4>)<6>9.49 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 2H), 8.32 (d, J =<8 .6>Hz, 1H), 8.16 (dd, J =<8>.<6>, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 353.2 [M+H]+.
Ejemplo 76: N5.N8.N8-trimetil-N5-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina
[0997]
[0998] A una mezcla de N5-metil-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina (Ejemplo<6 6>) (30 mg, 0,103 mmol) y NaH (12,4 mg, 0,310 mmol) en DMF (2 mL) se añadió Mel (0,039 mL, 0,620 mmol) a RT. La mezcla se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con agua (15 mL). La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (Metanol^)<6>9.41 (s, 1H), 7.45 -7.36 (m, 2H), 7.31 -7.19 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.10 (s,<6>H); LCMS(m/z) 319.0 [M+H]+.
Ejemplo 77: N-(ciclobutilmetil)-N-fenil-^1,2,41triazolo^4,3-a1quinazolin-5-amina
[0999]
[1000]
[1001] A una mezcla de anilina (0,2 g, 2,15 mmol) y ciclobutanocarbaldehído (0,180 g, 2,15 mmol) en MeOH (10 mL) se añadióN,N-diisopropiletilamina (2,25 mL, 12.90 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 1 h, seguida de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (0,338 g, 5,38 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a RT durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 10%, para dar el producto deseado. LCMS 162.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-cloro-W-(c¡clobut¡l-met¡l)-W-fen¡lqu¡nazol¡n-4-am¡na
[1002]
[1003] A una mezcla de 2,4-dicloroquinazolina (0,09 g, 0,45 mmol) y N-(ciclobutilmetil)anilina (0,073 g, 0,45 mmol) en DMF (2 mL) se añadió hidróxido sódico (0,036 g, 0,90 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 72 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 5% para dar el producto deseado. LCMs 324.13 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de W-(c¡clobut¡lmet¡l)-2-h¡draz¡n¡l-W-fen¡lqu¡nazol¡n-4-am¡na
[1004]
[1005] A una solución de 2-cloro-N-(ciclobutilmetil)-N-fenilquinazolin-4-amina (0,045 g, 0,14 mmol) en EtOH (2 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,014 g, 0,28 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS 320.21 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de N-(c¡dobut¡lmet¡l)-(C¡clobut¡lmet¡l)-(C¡clobut¡lmet¡l)-(C¡clobut¡lmet¡l)N-fen¡l-[1,2,4]triazolo[4,3-aquinazol¡n-5-am¡na
[1006] Se agitó a 100 °C durante 16 h una mezcla de N-(ciclobutilmetil)-2-hidrazinil-N-fenilquinazolin-4-amina (0,045 g, 0,14 mmol) y ortoformato de trietilo (1 mL). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-d6) 89.60 (s, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.37 -7.12 (m, 7H), 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 -2.84 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.82 -1.71 (m, 4H); LCMS(m/z) 330.2 [M+H]+.
Ejemplo 78: N-fen¡l-N-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-aqu¡nazol¡n-5-am¡na
[1007]
(Etapa 1) Síntesis de W-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)anilina
[1008]
[1009] A una mezcla de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,4 g, 3,28 mmol) y ácido fenilborónico (0,754 g, 6,56 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadieron acetato de cobre (0,595 g, 3,28 mmol) y trietilamina (0,92 mL, 6,55 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita, y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 25 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 192.18 [M+H]+. (Etapa 2) Síntesis de 2-cloro-W-fenil-W-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinazolin-4-amina
[1010]
[1011] A una solución de W-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)anilina (0,240 g, 1,26 mmol) en DMF (6 mL) se añadió hidróxido sódico (0,050 g, 1.26 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguido de la adición de 2,4-dicloroquinazolina (0,250 g, 1,26 mmol) a RT, y la mezcla se agitó a RT durante 24 h y después se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 25 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 354.18 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-fenil-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-[1.2.4]triazolo[4.3-aquinazolin-5-amina
[1012] A una solución agitada de 2-cloro-A/-fen¡l-A/-((tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)met¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na (0,1 g, 0,28 mmol) en tolueno (5 mL) se añadió formohidrazida (0,034 g, 0,56 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, seguida de HPLC preparativa para obtener el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-d6) 89.64 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 7H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.15 (m, 3H), 2.16 (ddd, J = 12.0, 9.2, 5.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 2H); LCMS(m/z) 360.2 [M+H]+.
Ejemplo 79. 5-(3.4.5.6-tetrahidrobenzo[b]azocin-1(2H)-il)-H.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline
[1013]
(Etapa 1) Síntesis de 3,4,5,6-Tetrahidrobenzo[b]azocin-2(1H)-ona
[1014]
[1015] A una solución de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]annulen-5-ona (4 g, 25 mmol) en HCl concentrado (40 mL) se añadió azida sódica (6,5 g, 100 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 50 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 176.13 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 1,2,3,4,5,6-hexahidrobenzo[b]azocina
[1016]
[1017] A una solución agitada de 3,4,5,6-tetrahidrobenzo[b]azocin-2(1H)-ona (1,2 g, 6,85 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió LDA (13,7 mL, 13,71 mmol, 1,0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 162.06 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 5-(3,4,5,6-tetrahidrobenzo[b]azocin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[1018] A una solución de 1,2,3,4,5,6-hexahidrobenzo[b]azocina (0,024 g, 0,15 mmol) en THF (10 mL) se añadió LDA (0,17 mL, 0,17 mmol, 1..0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 1 h, seguida de la adición de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,03 g, 0,15 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, seguida de prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-d6) 89.55 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.6, 3.3, 1.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 4H); LCMS(m/z) 330.2 [M+H]+.
Ejemplo 80: N-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-N-fen¡l-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1019]
(Etapa 1) Síntesis de W-(2-((ferc-butMd¡metMs¡Ml)oxi)et¡l)amlma
[1020]
[1021] A una solución de 2-(fenilamino)etan-1-ol (0,2 g, 1,46 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadieron cloruro deterc-butildimetilsililo(0,219g, 1,46 mmol) e imidazol (0,099 g, 1,46 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 20% para dar el producto deseado. LCMS 252.50 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de ^-^-((fe rc-butM dim etM sili^ox^eti^-W -fem l-n^^tnazo lo^^-aqum azolm ^-am m a
[1022] A una solución de A/-(2-((terc-but¡ld¡metils¡l¡l)ox¡)et¡l)an¡l¡na (0,024 g, 0,098 mmol) en THF (2 mL) se añadió LDA (0,1 mL, 0,2 mmol, 2.0 M en T<h>F) a 0 °C y la mezcla se agitó 1 h a RT.0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguida de la adición de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,02 g, 0,098 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 3% de metanol/diclorometano para obtener el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-d6) 89.63 (s, 1H), 8.37 - 8.23 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.79 (s, 9H), -0.06 (s, 6H); LCMS(m/z) 420.2 [M+H]+.
Ejemplo 81: N-metM-N-(3-(trífluorometM)fenM)-H.2.4]tríazolo[4.3-aqumazolm-5-amma
[1023]
[1024] A una solución agitada de A/-met¡l-3-(tr¡fluorometil)an¡l¡na (0,052 g, 0,29 mmol) en THF (5 mL) se añadió LDA (0,22 mL, 0,44 mmol, 1,5 eq., 2,0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguido de la adición de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,067 g, 0,29 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se extinguió con solución NH<4>Cl sat. y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-d6) 89.68 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 344.1 [M+H]+.
Ejemplo 82: N -m etM -N-fó-ftrifluorom etoxhfenin-H^^tríazoloM ^-ataum azoM n^-am m a
[1025]
[1027] A una solución agitada de 3-(trifluorometoxi)anilina (1,0 g, 5,64 mmol) en MeOH (10 mL) se añadieron formaldehído al 37 % (0,254 g, 8,47 mmol) y metóxido sódico (1,52 g, 28.22 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 3 h a RT, seguido de la adición de borohidruro sódico (0,214 g, 5,64 mmol) a 0 °C , y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 10 % para dar el producto deseado. LCMS 192.11 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de W-met¡l-W-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-3qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1028] A una solución agitada de A/-metil-3-(tr¡fluorometox¡)an¡l¡na (0,188 g, 0,98 mmol) en THF (10 mL) se añadió LDA (0,27 mL, 0,54 mmol, 2.0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 1 h, seguida de la adición de 5-cloro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]quinazol.0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 1 h, seguida de la adición de 5-cloro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]quinazolina (0,1 g, 0,49 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se extinguió con solución saturada de NH<4>Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 1 % y HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-da) 89.67 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (ddt, J = 8.3, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H); LCMS(m/z) 360.1 [M+H]+.
Ejemplo 83: (3-(ri.2.41tr¡azolor4.3-a1qu¡nazol¡n-5-¡l(met¡l)am¡no)fen¡l)metanol
[1029]
[1030] A una solución de N-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)fenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 104) (0,06 g, 0,14 mmol) en THF (4 mL) se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,041 g, 0,16 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 4 % , seguida de HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-d6) 89.62 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H); LCMS(m/z) 306.2 [M+H]+.
Ejemplo 84: N-metil-N-fenil-8-(1H-pvrrol-2-il)-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[1031]
[1032] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (15 mg, 0,042 mmol), K<3>PO<4>(27,0 mg, 0,127 mmol), Pd(OAc)<2>(1,901 mg, 8,47 pmol), triciclohexilfosfina (2.375 mg, 8,47 pmol) y 2-(5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (22,34 mg, 0,106 mmol) en dioxano/agua (0,21 mL) se calentó a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 -9 :1 ) para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d^ 69.36 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 -7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 -6.92 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 3.6, 1.4 Hz, 1H), 6.27 - 6.20 (m, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 341.0 [M+H]+.
Ejemplo 85: N-(5-(metiUfenil)aminoH1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-8-il)metanosulfonamida
[1033]
[1034] Se agitó durante 4,5 h a 70°C una mezcla de N5-metil-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina (Ejemplo 66) (40 mg, 0,138 mmol), trietilamina (0,192 mL, 1,378 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (6M en 1,2-dicloroetano, 2 mL). La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DMA (2 mL) y se añadió cloruro de metanosulfonilo (6M en 1,2-dicloroetano, 2 mL) a la solución a RT. La mezcla se agitó durante toda la noche a 110 °C . La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por LCMS prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-d6) 610.67 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 -7.33 (m, 2H), 7.27 (dt, J = 8.2, 1.8 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.1 ,2.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); LCMS(m/z) 369.3 [M+H]+.
Ejemplo 86. N-metil-N-fenil-8-(piperidin-1-ilH1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[1035]
[10361 Se agitó durante una noche a 100 °C una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), K<2>CO<3>(15,61 mg, 0 ,113 mmol), Pd(dba)<3>(0,011 mmol) y piperidina (5,77 mg, 0,068 mmol) en DMF (282 pL). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 0-20%) para obtener el producto deseado: 1 H NMR (Metanol-d<4>) 8 9.36 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 4H), 6.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 6.2, 4.0 Hz, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 6H); LCMS(m/z) 359.2 [M+H]+.
Ejemplo 87: 5-(met¡l(fen¡nam¡no)-ri.2.41tr¡azolor4.3-alqu¡nazolina-8-carbox¡lato de metilo
[1037]
[1038] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (10 mg, 0,028 mmol), Mo(CO)6 (7,45 mg, 0,028 mmol), Pd(OAc)<2>1,268 mg, 0,0056 mmol) y Pd(dppf)<2>(0,0056 mmol) en DMA/MeOH (1: 1, 0,14 mL) se agitó durante 2 h a 100 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (Metanol-d<4>) 8 9.74 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); LCMS(m/z) 334.2 [M+H]+.
Ejemplo 88: N-met¡l-N-(3-n¡trofen¡n-f1.2.4ltr¡azolof4.3-alqu¡nazol¡n-5-am¡na
[1039]
(Etapa 1) Síntes¡s de 2-cloro-N-met¡l-N-(3-n¡trofen¡l)qu¡nazol¡n-4-am¡na
[1040]
[1041] A una solución agitada de N-metil-3-nitrobencenamina (0,382 g, 2,51 mmol) en DMF (10 mL) se añadió hidruro sódico al 60 % (0,120 g, 3,01 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguido de la adición de 2,4-dicloroquinazolina (0,5 g, 2,51 mmol) a 0 °C . La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para obtener el producto deseado. LCMS 315.10 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntes¡s de N-metil-N-(3-nitrofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-aquinazolin-5-amina
[1042] A una solución agitada de 2-cloro-W-metil-A/-(3-nitrofenil)quinazolin-4-amina (0,1 g, 0,32 mmol) en tolueno (4 mL) se añadió hidrazida fórmica (0,038 g, 0,63 mmol) a RT y la mezcla se calentó a 120 °C durante 72 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter dietílico y se purificó por prep. HPLC prep. para dar el producto deseado: 1 H NMR (DMSO-d6) 8 9.70 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.19 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.63 (s, 3H); LCMS(m/z) 321.1 [M+H]+.
Ejemplo 89: N-(3-(metoximetil)fenil)-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[1043]
[1044] A una solución de (3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)fenil)metanol (Ejemplo 83) (0,03 g, 0,098 mmol) en DMF (2 mL) se añadió hidruro sódico al 60% (0.005 g, 0,12 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 15 min a RT, seguido de la adición de yoduro de metilo (0,007 mL, 0,12 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-<n>M<r>(DMSO-de) 6 9.62 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.31 -7.17 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.20 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.2 [M+H]+.
Ejemplo 90: N-(3-(fluorometil)fenil)-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[1045]
[1046] A una solución de (3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)fenil)metanol (Ejemplo 83) (0,05 g, 0,16 mmol) en diclorometano (4 mL) se añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (0,04 mL, 0,33 mmol) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se extinguió con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 69.64 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.4, 1.7 Hz, 3H), 7.25 -7.22 (m, 1H), 5.37 (d, J = 47.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 308.1 [M+H]+.
Ejemplo 91: N-(3-etilfenil)-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[1047]
[10481 A una solución agitada de 3-etil-N-metilanilina (0,066 g, 0,49 mmol) en THF (3 mL) se añadió LDA (0,18 mL, 0,37 mmol, 2,0 M en THF) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. A continuación, se añadió 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,05 g, 0,24 mmol) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-N<m>R (DMSO-d6) 69.61 (s, 1H), 8.43 - 8.23 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 3H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS(m/z) 304.2 [M+H]+.
Ejemplo 92. 8-(ciclopropiletiH-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina.
[1049]
[1050] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), prop-1-ino (0,02 mL, 2 mmol, solución 0,1 M de THF), trietilamina (22,85 mg, 0,226 mmol), Pd(OAc)2 (3,80 mg, 0,017 mmol) y trifenilfosfina (19,99 mg, 0,076 mmol).226 mmol), Pd(OAc<)2>(3,80 mg, 0,017 mmol), trifenilfosfina (19,99 mg, 0,076 mmol) y yoduro de cobre(I) (3,23 mg, 0,017 mmol) en dioxano (0,4 mL) se trató en un reactor de microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (CDCls) 68.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.31 -7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 0.48 - 0.35 (m, 2H), 0.20 - 0.10 (m, 2H); LCMS(m/z) 340.3 [M+H]+.
Ejemplo 93. 9-cloro-N-met¡l-N-fen¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1051]
(Etapa 1) Síntesis de 2,8-dicloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1052]
[1053] A una solución de 2,4,8-tricloroquinazolina (100 mg, 0,428 mmol) en DMF (2,1 mL) se añadieron N-metilanilina (45,9 mg, 0,428 mmol) e hidróxido sódico (17 ,13 mg, 0,428 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS: m/z=303.98 (M+H)+.
(Etapa 2) Síntesis de 8-cloro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1054]
[1055] A una solución de 2,8-didoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (61 mg, 0,201 mmol) en EtOH (1 mL) se añadió hidrato de hidrazina (20,08 mg, 0,401 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 300.13 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 9-cloro-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1056] Se agitó durante 1 h a 100 °C una mezcla de 8-cloro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (53 mg, 0,177 mmol) y trietoximetano (52 mg, 0,354 mmol). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si,<c>H<c>^: MeOH = 10: 0 - 9: 1), seguido de HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1 H NMR (M etano l^) 6 10.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 -7.13 (m, 5H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 310.1 [M+H]+.
Ejemplo 94. 5-(metil(fenil)amino)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbonitrilo.
[1057]
[1058] A una solución de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (30 mg, 0,085 mmol) en DMF (423 pL) se añadió cianuro de cinc (19,89 mg, 0,169 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(19,57 mg, 0,017 mmol), y la mezcla se trató en un reactor de microondas durante 2 h a 100 °C. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 -9 : 1) permitirse el producto deseado: 1 H NMR (Metanol-d4) 69.45 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 7H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 301.2 [M+H]+.
Ejemplo 95: N-metil-N-fenil-8-(trifluorometil)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1059]
(Etapa 1) Síntesis de 7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[1060]
[1061] Una mezcla de ácido 2-amino-4-clorobenzoico (5 g, 29,1 mmol) y urea (6,13 g, 102 mmol) se agitó durante toda la noche a 200 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Los sólidos resultantes se recogieron y se lavaron con agua para obtener el producto deseado.
(Etapa 2) Síntesis de 2,4-dicloro-7-(trifluorometil)quinazolina
[1062]
[1063] Se agitó durante 6 h a 100 °C una mezcla de 7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (500 mg, 2 ,17 mmol) y tricloruro de fosforilo (833 mg, 5,43 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua helada al residuo y los sólidos resultantes se recogieron y lavaron con agua para obtener el producto deseado. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación.
(Etapa 3) Síntesis de 2-cloro-N-metil-N-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-4-amina
[1064]
[1065] A una solución de 2,4-dicloro-7-(trifluorometil)quinazolina (130 mg, cruda) en DMF (2,4 mL) se añadieron hidruro sódico (11,68 mg, 0,487 mmol) y N-metilanilina (52,2 mg, 0,487 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a RT. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 338.03 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 2-hidrazinil-N-metil-N-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-4-amina
[1066]
[1067] A una solución de 2-cloro-N-metil-N-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-4-amina (171 mg, cruda) en EtOH (2,5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (50,7 mg, 1,013 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para la siguiente etapa. LCMS(m/z) 334.13 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de N-metil-N-fenil-8-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina
[1068] Se agitó durante 2 h a 90 °C una mezcla de 2-hidrazinil-N-metil-N-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-4-amina (162 mg, crudo) y trietoximetano (224 mg, 1,519 mmol). La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 -9 : 1) y HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d<4>) 69.70 (s, 1H), 8.75 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 3.79 (s, 3H); LCMS(m/z) 344.2 [M+H]+.
Ejemplo 96. N-metil-N-fenil-8-(prop-1-en-2-il)-r1,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-amina
[1069]
[1070] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (25 mg, 0,071 mmol), K<3>PO<4>(17,98 mg, 0,085 mmol), Pd(OAc)<2>(7,92 mg, 0.035 mmol), triciclohexilfosfina (19,79 mg, 0,071 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (11,86 mg, 0,071 mmol) en dioxano/agua (0,35 mL) se calentó a 67 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CH Cl<3>: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H-NMR (Metanol-d4) 69.54 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.16 (m, 7H), 5.65 - 5.64 (m, 1H), 5.33 -5.32 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H); LCMS(m/z) 316.2 [M+H]+.
Ejemplo 97. 8-(2-fluorofenil)-N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina.
[1071]
[1072] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), K<3>PO<4>(23,97 mg, 0 ,113 mmol), Pd(OAc)<2>(2,54 mg, 0.011 mmol), triciclohexilfosfina (3,17 mg, 0,011 mmol) y ácido (2-fluorofenil)borónico (15,80 mg, 0 ,113 mmol) en dioxano/agua (0,28 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1 H NMR (Metanold<4>) 69.49 (s, 1H), 8.31 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 -7.40 (m, 3H), 7.36 -7.17 (m, 7H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
Ejemplo 98. 8-(4-fluorofenil)-N-metil-N-fenil-r1,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-amina.
[1073]
[1074] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), K<3>PO<4>(23,97 mg, 0 ,113 mmol), Pd(OAc)<2>(2,54 mg, 0.011 mmol), triciclohexilfosfina (3,17 mg, 0,011 mmol) y ácido (4-fluorofenil)borónico (19,75 mg, 0,141 mmol) en dioxano/agua (0,28 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCfe: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1 H NMR (Metanold<4>) 69.54 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
Ejemplo 99. 5-(metil(fenil)amino)-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolina-8-carbonitrilo
[1075]
[1076] Se calentó a 80 °C durante 1 h una mezcla de 7-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 62) (20 mg, 0,056 mmol), cianuro de cinc (13,26 mg, 0 ,113 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(13,05 mg, 0,011 mmol) en dioxano/agua (0,35 mL). La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1 H NMR (Metanol^) 69.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 301.2.
Ejemplo 100. N-(3-bromonfenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1077]
(Etapa 1) Síntesis de W-(3-bromofenil)-2-cloro-(3-bromofenil)W-metilquinazolin-4-amina
[1078]
[1079] A una mezcla agitada de 2,4-dicloroquinazolina (1,0 g, 5,02 mmol) y 3-bromo-N-metilanilina (0,96 mL, 7,54 mmol) en DMF (15 mL) se añadió hidróxido sódico (0,402 g, 10,05 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 5 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 19 % , para dar el producto deseado. LCMS 348.34 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de W-(3-bromo1fenil)-(3-bromofenil)W-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-aquinazolin-5-amina
[1080] A una solución agitada de N-(3-bromofenil)-2-cloro-N-metilquinazolin-4-amina (0,1 g, 0,29 mmol) en tolueno (3 mL) se añadió hidrazida fórmica (0,034 g, 0,57 mmol) a RT y la mezcla se calentó a 120 °C durante 78 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter dietílico y se purificó por prep. prep. para obtener el producto deseado: 1 H-NMR (DMSO-de) 6 9.65 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.5, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (ddt, J = 8.8, 4.0, 2.4 Hz, 4H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 354.1 [M+H]+.
Ejemplo 101: N-(3-vodofenil)-N-metil-M,2,4]triazolo[4,3-aquinazolin-5-amina
[1081]
[1082] A una solución agitada de 3-yodo-N-metilanilina (0,228 g, 0,98 mmol) en THF (5 mL) se añadió LDA (0,36 mL, 0,73 mmol, 2,0 M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. Se añadió 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,1 g, 0,49 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 4 % , y seguido de prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.64 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.5, 5.5, 3.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dq, J = 4.8, 1.6, 1.1 Hz, 3H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H); LCMS(m/z) 402.0 [M+H]+.
Ejemplo 102: N1-(M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-N1-metilbenceno-1.3-diamina
[1083]
[1084] A una solución agitada de N-metil-N-(3-nitrofenilH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 88) (0,350 g, 1,09 mmol) en EtOH/agua (20 mL, 1:1) se añadió cinc (0,715 g, 10,94 mmol) y NHaCl (0,585 g, 10,94 mmol) a RT y la mezcla se agitó durante 16 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con metanol/diclorometano al 5 % para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-da) 89.58 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 1H), 6.51 - 6.35 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); LCMS(m/z) 291.2 [M+H]+.
Ejemplo 103: 3-(ri.2.41tr¡azolor4.3-alqu¡nazol¡n-5-¡l(met¡l)amino)benzoato de metilo
[1085]
(Etapa 1) Síntes¡s de met¡l-3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)benzoato (2)
[1086]
[1087] A una solución agitada de metil-3-aminobenzoato (10 g, 66,14 mmol) en THF/agua (60 mL, 5:1) se añadieron bicarbonato sódico ( 11 ,11 g, 132,27 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (14,42 g, 66,14 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 18 % , para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 252.11 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntes¡s de 3-((terc-butox¡carbon¡l)(met¡l)am¡no)benzoato de met¡lo
[1088]
[1089] A una solución agitada de metil-3-((terc-butoxicarbonil)amino)benzoato (12,3 g, 48,96 mmol) en DMF (120 mL) se añadió hidruro sódico al 60 % (1,95 g, 48,96 mmol) y yoduro de metilo (3,65 mL, 58,76 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 266.21 [M+H]+. (Etapa 3) Síntes¡s de 3-(met¡lam¡no)benzoato de met¡lo
[1090]
[1091] A una solución agitada de 3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)benzoato de metilo (2,0 g, 7,55 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió HCl 4N en 1,4-dioxano (15 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se neutralizó con solución de NaHCO<3>y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 166.46 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 3-((2-cloroquinazolin-4-il)(metil)amino)benzoato de metilo
[1092]
[1093] A una solución agitada de 3-(metilamino)benzoato de metilo (crudo, 0,249 g, 1,50 mmol) en DMF (6 mL) se añadió hidruro de sodio al 60 % (0,048 g, 1,21 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguido de la adición de 2,4-dicloroquinazolina (0,2 g, 1,0 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 5 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 10 % , para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 328.18 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de 3-((2-hidrocinilquinazolin-4-il)(metil)amino)benzoato de metilo
[1094]
[1095] A una solución agitada de 3-((2-cloroquinazolin-4-il)(metil)amino)benzoato de metilo (0,04 g, 0,12 mmol) en etanol (2 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,006 mL, 0,12 mmol) a RT y la mezcla se calentó a 50 °C durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con éter de petróleo. Los sólidos obtenidos se filtraron y se secaron al vacío para dar el producto deseado. LC-MS: 324.19 [M+H]+.
(Etapa 6) Síntesis de 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)benzoato de metilo
[1096] La mezcla de 3-((2-hidrocinilquinazolin-4-il)(metil)amino)benzoato de metilo (0,035 g, 0,11 mmol) y ortoformato de trietilo (2 mL) se calentó a 80 °C durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se purificó por prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 6 9.65 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.94 -7.66 (m, 3H), 7.70 -7.40 (m, 2H), 7.38 -7.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H); LCMS(m/z) 334.2 [M+H]+.
Ejemplo 104: N-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)fenil)-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1097]
(Etapa 1) Síntesis de 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)anilina
[1098]
[1099] A una solución de (3-aminofenil)metanol (1,0 g, 8,12 mmol) en DMF (10 mL) se añadió imidazol (0,828 g, 12,18 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 10 min, seguido de la adición de cloruro de terc-butildimetilsililo (1,34 g, 8,93 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 16 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SÜ<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 15 % para dar el producto deseado. LCMS 238.57 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-metilanilina
[1100]
[1101] A una solución agitada de 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)anilina (0,5 g, 2 ,11 mmol) en MeOH (10 mL) se añadieron formaldehído al 37 % (0,28 mL, 3.16 mmol) y metóxido sódico (0,228 g, 4,22 mmol) a 0 °C y la mezcla se calentó a 50 °C durante 4 h, seguido de la adición de borohidruro sódico (0,159 g, 4,22 mmol) a RT. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se extinguió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 30%, para dar el producto deseado. LC-MS: 252.72 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)fenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo [4,3-a] quinazolin-5-amina [1102]
A una solución agitada de 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-metilanilina (0,22 g, 0,88 mmol) en THF (6 mL) se añadió LDA (0,65 mL, 1,31 mmol, 2.0M en THF) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguida de la adición de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,214 g, 1,05 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se extinguió con NH<4>Cl sat. y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 30 % para dar el producto deseado: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 89.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.79 (ddt, J = 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 24.6, 7.8 Hz, 1H), 7.30 -7.11 (m, 5H), 4.55 (d, J = 87.9 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 9H), -0.05 (d, J = 5.8 Hz, 6H); LCMS(m/z) 420.2 [M+H]+.
Ejemplo 105: N-(3-c¡cloprop¡lfen¡l)-N-met¡l-r1.2.41tr¡azolor4.3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1103]
[1104] A una solución agitada de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (0,140 g, 0,35 mmol) en una mezcla de tolueno y agua (7,5 mL, 4:1) se añadieron ácido ciclopropilborónico (0,060 g, 0,70 mmol) y fosfato potásico (0.222 g, 1,05 mmol) a RT y la mezcla se desoxigenó con argón durante 10 min, seguido de la adición de triciclohexilfosfina (0,019 g, 0,07 mmol) y acetato de paladio(II) (0,004 g, 0,02 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 69.6o (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 7.08 - 6.84 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 1H), 1.00 - 0.79 (m, 2H), 0.71 - 0.54 (m, 2H); LCMS(m/z) 316.2 [M+H]+.
Ejemplo 106: N-([1.1,-bifenil]-3-il)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1105]
[1106] La mezcla agitada de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (0,02 g, 0,05 mmol), carbonato sódico (0,011 g, 0,11 mmol) y ácido fenilborónico (0,008 g, 0.07 mmol) en 1,4-dioxano/agua (4 mL, 1:1) se desoxigenó con argón durante 10 min, seguido de la adición de trifenilfosfina (0,0026 g, 0,009 mmol) y acetato de paladio(II) (0,0005 g, 0,002 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>S O<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 10 % , para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.62 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.13 (m, 7H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 352.2 [M+H]+.
Ejemplo 107: N-metil-N-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1107]
[1108] A una solución agitada de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (0,1 g, 0,25 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) se añadieron pirrolidina (0,03 mL, 0,37 mmol) y NatOBu (0,048 g, 0,49 mmol) a RT, y la mezcla se desoxigenó con argón durante 10 min. Cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4l, 6l-triisopropil-1,1lbifenil] [2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (BrettphosPd-G1, 0,04 g, 0.05 mmol) y 2-diclohexilfosfino-2|,6|-diisopropoxibifenilo (RuPhos, 0,035 g, 0,07 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con metanol/diclorometano al 4 % , seguido de prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.57 (s, 1H), 8.45 - 8.12 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.10 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 4H), 2.11 - 1.78 (m, 4H); LCMS(m/z) 345.3 [M+H]+.
Ejemplo 108. N-metil-N-(3-morfolinofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1109]
[1110] A una solución agitada de N-(3-yodofenil)-N-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (0,1 g, 0,25 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) se añadieron morfolina (0,032 g, 0,37 mmol) y terc-butóxido sódico (0,048 g, 0.49 mmol) a RT y la mezcla se desoxigenó con argón durante 10 min, seguido de la adición de cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4', 6l-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio(N) (BrettphosPd-G1, 0,04 g, 0,05 mmol).04 g, 0,05 mmol) y 2-didohexilfosfino-2',6l-diisopropoxibifenilo (RuPhos, 0,035 g, 0,07 mmol) a RT. La mezcla se calentó a 100 °C durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/ diclorometano al 4 % , seguido de prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 69.59 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.27 -7.17 (m, 2H), 6.92 -6.80 (m, 2H), 6.75 - 6.61 (m, 1H), 3.73 -3.64 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 4H); LCMS(m/z) 361.2 [M+H]+.
Ejemplo 109: N-metil-N-(3-(prop-1-in-1-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1111]
[1112] A una solución agitada de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (0,03 g, 0,07 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadió trietilamina (0,01 mL, 0.07 mmol) a RT y la mezcla se desoxigenó con argón durante 10 min, seguido de la adición de acetato de paladio(II) (0,003 g, 0,01 mmol), trifenilfosfina (0,018 g, 0,07 mmol) y yoduro de cobre (0,003 g, 0,014 mmol) a RT. La mezcla se purgó con gas prop-1-ino durante 10 min y, a continuación, se trató en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.63 (s, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.5, 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 6H), 3.53 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); LCMS(m/z) 314.2 [M+H]+.
Ejemplo 110: N-metil-N-fenil-8-vinil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1113]
[1114] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (50 mg, 0,141 mmol), K<3>PO<4>(47,5 mg, 0.423 mmol), Pd(PPh3)4 (32,6 mg, 0,028 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (43,5 mg, 0,282 mmol) en BuOH (0,71 ml) se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, C H Cl<3>: MeOH = 10: 0 -9 : 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metano!^) 69.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.07 (m, 5H), 6.80 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 302.2 [M+H]+.
Ejemplo 111. 8-Isopropil-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina.
[1115]
[1116] A una solución de N-metil-N-fenil-8-(prop-1-en-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 96) (20 mg, 0,063 mmol) en EtOH (0,32 mL) se añadió Pd/C (7 mg, 0,066 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 h a RT bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) al producto deseado: 1H NMR (<c>D<c>^) 68.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 -7.32 (m, 2H), 7.33 -7.12 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.01 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS(m/z) 318.2 [M+H]+.
Ejemplo 112. 8-et¡l-N-met¡l-N-fen¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1117]
[1118] A una solución de N-metil-N-fenil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 110) (20 mg, 0,066 mmol) en EtOH (0,33 mL) se añadió Pd/C (7 mg), y la mezcla se agitó durante 3 h a RT bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCls: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d4) 69.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 -7.95 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.11 (m, 4H), 7.00 (dq, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 1.26 (td, J = 7.7, 0.8 Hz, 3H); LCMS(m/z) 304.2 [M+H]+.
Ejemplo 113: N-metil-N-fenil-8-(feniletinil)-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-amina
[1119]
[1120] Se calentó a 80 °C durante 1 h una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (15 mg, 0,042 mmol), etilbenceno (6,49 mg, 0,064 mmol) y yoduro de cobre(I) (8,07 mg, 0,042 mmol) en acetonitrilo (0,21 mL). La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCls: MeOH = 0-20%), y HPLC prep. (condición general) para obtener el producto deseado: 1H NMR (CDCI<3>) 68.94 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 7.33 - 7.13 (m, 5H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 376.3 [M+H]+.
Ejemplo 114. 8-(2-MetoxifeniH-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina.
[1121]
[1122] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), K<3>PO<4>(36,0 mg, 0,169 mmol), Pd(OAc)<2>(2,54 mg, 0.011 mmol), triciclohexilfosfina (3,17 mg, 0,011 mmol) y ácido (2-metoxifenil)borónico (21,45 mg, 0,141 mmol) en dioxano/agua (0,28 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDCh) 6 8.97 (s, 1H), 8.01 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.20 (m, 6H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z)382.3 [M+H]+.
Ejemplo 115. 3-(5-(metiUfenil)aminoH1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-8-il)prop-2-in-1-ol
[1123]
(Etapa 1)Síntesis de N-metil-N-fenil-8-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)-[1,2,4]triazolo [4,3-a] quinazolin-5-amina
[1124]
[1125] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (15 mg, 0,042 mmol), PdCl<2>(dppf) (6,20 mg, 8,47 pmol), trietilamina (17,14 mg, 0.169 mmol), 2-(prop-2-in-1-iloxi)tetrahidro-2H-pirano (17,81 mg, 0,127 mmol) y yoduro de cobre(I) (1,613 mg, 8,47 pmol) en DMF (0,21 mL) se trató en un reactor de microondas durante 2 h a 80°C. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 414.28 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 3-(5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-il)prop-2-in-1-ol
[1126] Una mezcla de N-metil-N-fenil-8-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (12 mg, 0,029 mmol) y 2N HCl aq. (1 mL) se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH ac. 2N y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CH CI<3>: MeOH = 10: 0 -<8>: 2) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDCb)<6>10.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.51 (td, J = 10.8, 9.5, 4.3 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS(m/z) 330.2 [M+H]+.
Ejemplo 116. 8-(3-Fluorofenil)-N-metil-N-fenil-ri,2,41triazolor4,3-alquinazolin-5-amina.
[1127]
[1128] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), K<3>PO<4>(23,97 mg, 0 ,113 mmol), Pd(OAc)<2>(2,54 mg, 0.011 mmol), triciclohexilfosfina (3,17 mg, 0,011 mmol) y ácido (4-fluorofenil)borónico (19,75 mg, 0,141 mmol) en dioxano/agua (0,28 m l) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCb: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1H NMR (CDCb)<6>9.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 -7.27 (m,<8>H), 7.23 -7.17 (m, 2H), 7.13 (tdd, J = 8.3, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
Ejemplo 117. 5-(MetiUfeniHaminoH1.2.4ltriazolo [4,3-a1quinazol¡na-8-carbaldehído.
[1129]
[1130] A una solución de N-metil-N-fenil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 110) (50 mg, 0,166 mmol) en acetona/agua (1:1,0 ,83 mL) se añadieron óxido de osmio(VlII) (8,44 mg, 0,033 mmol) y periodato sódico (42,6 mg, 0,199 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó con HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>)<6>9.49 (s, 1H), 7.44 (td, J = 6.9, 6.5, 1.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.26 (m,<6>H), 5.61 (s, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 304.2 [M+H]+.
Ejemplo 118. Ácido 5-(metiUfeniHaminoH1.2.4^triazolo^4.3-a^quinazolina-8-carboxílico■
[1131]
[1132] Se calentó a 80 °C durante 5 h una mezcla de 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbonitrilo (Ejemplo 94) (50 mg, 0,166 mmol) y ácido sulfúrico (2 mL, 0,166 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se neutralizó con NaOH 4N aq. La mezcla se concentró al vacío. Se añadió DMSO a la mezcla y se filtraron los sólidos resultantes. El filtrado se purificó por HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 89.52 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 6H), 3.69 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.2 [M+H]+.
<Ejemplo 119: N-(H.1'-B¡fen¡>n<-3-¡l)-N-met¡l-8-n¡tro-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na>
[1133]
(Etapa 1) Síntes¡s de N-(b¡fen¡l-3-¡l)-2-cloro-N-met¡l-7-n¡troqu¡nazol¡n-4-am¡na
[1134]
[1135] A una solución de N-metilbifenil-4-amina (22,9 mg, 0,125 mmol) en DMF (0,62 mL) se añadieron 2,4-dicloro-7-nitroquinazolina (30,5 mg, 0,125 mmol) e hidruro sódico (3 mg, 0,125 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó con Na<2>S<04>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 391.18 [M+H]+. (Etapa 2 Síntes¡s de N-(b¡fen¡l-3-¡l)-2-h¡draz¡n¡l-N-met¡l-7-n¡troqu¡nazol¡n-4-am¡na
[1136]
[1137] Una mezcla de N-(bifenil-3-il)-2-cloro-N-metil-7-nitroquinazolin-4-amina (cruda, 61 mg, 0,156 mmol) e hidrato de hidrazina (15,63 mg, 0,312 mmol) en EtOH (0,78 mL) se agitó a RT a 50 °C hasta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 387.23 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntes¡s de N-([1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-N-met¡l-8-n¡tro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1138] Se calentó a 95 °C durante 1 h una mezcla de N-(bifenil-3-il)-2-hidrazinil-N-metil-7-nitroquinazolin-4-amina (cruda, 62 mg, 0,160 mmol) y trietoximetano (71,3 mg, 0,481 mmol). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDCla) 89.08 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.33 (m, 9H), 7.17 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS(m/z) 397.3 [M+H]+.
Ejemplo 120: N-(4'-Fluoro-r1.1'-b¡fen¡l1-3-¡l)-N-met¡l-r1.2.41tr¡azolor4.3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1139]
[1140] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (13,08 mg, 0.093 mmol), K<3>PO<4>(23,81 mg, 0 ,112 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 7,48 pmol) y triciclohexilfosfina (2,097 mg, 7,48 pmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDCh) 6 8.99 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 5H), 7.32 (dq, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 3.73 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
Ejemplo 121: N-(3-(Furan-2-il)fenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1141]
[1142] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1.679 mg, 0,0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,10 mg, 0,0075 mmol), y ácido furano-2-ilborónico (6,27 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDCh) 6 8.96 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.2 [M+H]+.
Ejemplo 122. 3-([1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)benzaldehído.
[1143]
[1144] A una solución agitada de (3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)fenil)metanol (Ejemplo 83) (0,06 g, 0,19 mmol) en diclorometano (6 mL) se añadió óxido de manganeso(IV) (0,173 g, 1,97 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 24 h. El progreso de la reacción se controló mediante T<l>C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 4 % para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.95 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.41 - 8.17 (m, 1H), 7.91 -7.71 (m, 3H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 304.1 [M+H]+.
Ejemplo 123. 7-etil-N-metil-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-alquinazolin-5-amina
[1145]
(Etapa 1) Síntesis de 6-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[1146]
[1147] Se calentó a 150 °C durante 16 h una mezcla agitada de ácido 2-amino-5-bromobenzoico (2,0 g, 9,26 mmol) y urea (5,5 g, 92,59 mmol). Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se agitó durante 5 minutos. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para dar el producto bruto. El compuesto bruto se trituró con ácido acético glacial para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 241.07 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina
[1148]
[1149] A una solución de 6-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (1,7 g, 7,08 mmol) en oxicloruro de fósforo (6,62 mL, 70,83 mmol) se añadió N, N-diisopropiletilamina (1,85 mL, 10,62 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 120 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se recogieron los sólidos resultantes. Los sólidos se disolvieron en diclorometano y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 277.15 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 6-bromo-2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1150]
[1151] A una solución de N-metilanilina (0,2 mL, 1,81 mmol) en DMF (10 mL) se añadió hidróxido sódico (0,072 g, 1,81 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguida de la adición de 6-bromo-2,4-dicloroquinazolina (0,5 g, 1,81 mmol) a 0 °C . A continuación, la mezcla se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 15 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 348.27 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 6-bromo-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1152]
[1153] A una solución de 6-bromo-2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (1 g, 2,87 mmol) en EtOH (15 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,28 mL, 5,74 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 346.10 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de 7-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-aquinazolin-5-amina
[1154]
[1155] Se calentó a 100 °C durante 16 h una mezcla de 6-bromo-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (0,9 g, 2,62 mmol) y ortoformato de trietilo (1,3 mL, 7,87 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se agitó durante unos minutos. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para dar el producto bruto. El compuesto bruto se lavó con éter dietílico para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 354.13 [M+H]+.
(Etapa 6) Síntesis de 7-etil-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1156] A una solución de 7-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (0,05 g, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano/agua (5 mL, 4:1) se añadió ácido etilborónico (0,026 g, 0,35 mmol) y fosfato potásico (0,090 g, 0.42 mmol) a RT y la mezcla se desoxigenó con argón durante 10 min, seguido de la adición de triciclohexilfosfina (0,04 g, 0,14 mmol) y Pd(OAc)<2>(0,006 g, 0,03 mmol) a RT, y la mezcla se trató en un reactor de microondas a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto bruto. El compuesto bruto se purificó por prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.57 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS(m/z) 304.3 [M+H]+.
Ejemplo 124: N-metil-7-nitro-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1157]
(Etapa 1) Síntesis de 6-nitroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[1158]
[1159] Se calentó a 150 °C durante 16 h una mezcla de ácido 2-amino-5-nitrobenzoico (4,0 g, 21,98 mmol) y urea (13,18 g, 219,78 mmol). Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se agitó durante 5 minutos. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para dar el producto bruto. El compuesto bruto se trituró con ácido acético glacial para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 208.06 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2,4-dicloro-6-nitroquinazolina
[1160]
[1161] A una solución de 6-nitroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (1,5 g, 7,24 mmol) en oxicloruro de fósforo (6,94 mL, 72,46 mmol) se añadió N, N-diisopropiletilamina (1,89 mL, 10,87 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 10 % para dar el producto deseado.
(Etapa 3) Síntesis de 2-cloro-N-metil-6-mtro-N-femlqumazolma-4-amma
[1162]
[1163] A una solución de N-metilanilina (0,132 g, 1,23 mmol) en DMF (8 mL) se añadió hidróxido sódico (0,050 g, 1,23 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a RT, seguido de la adición de 2,4-dicloro-6-nitroquinazolina (0,3 g, 1,23 mmol) a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó durante 16 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua helada, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 20 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 315.15 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 2-hidraziml-N-metM-6-mtro-N-femlqumazolma-4-amma
[1164]
[1165] A una solución de 2-doro-A/-metil-6-nitro-A/-fenilquinazoNn-4-amina 4 (0,38 g, 1,21 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,12 mL, 2,42 mmol) a RT y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 311.01 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de N-metil-7-nitro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1166] Se agitó a 100 °C durante 16 h una mezcla de 2-hidrocinil-N-metil-6-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina (0,3 g, 0,97 mmol) y ortoformato de trietilo (1 mL, 5,80 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se agitó durante unos minutos. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para dar el producto bruto. El compuesto bruto se lavó con éter dietílico para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.71 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.1,2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 -7.39 (m, 4H), 7.38 -7.29 (m, 1H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 321.1 [M+H]+.
Ejemplo 125. 5-(Metil(fenil)amino)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina-7-carboxamida.
[1167]
(Etapa 1) Síntesis de 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-7-carbonitrilo
[1168]
[1169] A una solución de 7-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (0,1 g, 0,28 mmol) en DMF (4 mL) se añadieron cianuro de cinc (0,166 g, 1,42 mmol) y polvo de cinc (0.055 g, 0,84 mmol) a RT y la mezcla se desoxigenó con argón durante 10 min, seguido de la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,065 g, 0,06 mmol) a RT. A continuación, la mezcla se trató en un reactor de microondas a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 4 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 301.31 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-7-carboxamida
[1170] A una solución de 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-7-carbonitrilo (0,1 g, 0,33 mmol) en MeOH (5 mL) se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel(ii) (0,031 g, 0,13 mmol) y borohidruro sódico (0,177 g, 4,66 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 48 h a RT. La mezcla de reacción se extinguió con solución saturada de NH<4>Cl y se extrajo con metanol/diclorometano al 10 % . La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 4 % , seguida de prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.63 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.41 -7.27 (m, 5H), 7.27 -7.18 (m, 1H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 319.3 [M+H]+.
<Ejemplo 126: N5-(r1.1,-Bifeni>n<-3-il)-N5-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina>
[1171]
[1172] A una solución de N-([1,1l-bifenil]-3-il)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 119) (23 mg, 0,058 mmol) en EtOH (0,29 ml) se añadió Pd/C (6,17 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a 70 °C bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d^ 69.19 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 5H), 7.43 (ddd, J = 7.7, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.8, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 367.3 [M+H]+.
Ejemplo 127: N-metil-N-(3-(piridin-4-il)fenil)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1173]
[1174] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (4,60 mg, 0.037 mmol), K<3>PO<4>(7,94 mg, 0,037 mmol), Pd(OAc)<2>(8,39 mg, 0,037 mmol) y triciclohexilfosfina (10,48 mg, 0,037 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1H NMR (CDCh) 6 8.99 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 2H), 7.91 -7.81 (m, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.57 -7.52 (m, 2H), 7.46 -7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H); LCMS(m/z) 353.3 [M+H]+.
<Ejemplo 128: N-(M.1,-Bifeni>n<-3-il)-8-bromo-N-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina>
[1175]
(Etapa 1) Síntesis de N-(bifenil-3-il)-7-bromo-2-cloro-N-metilquinazolin-4-amina
[1176]
[1177] A una solución de 7-bromo-2,4-didoroquinazolina (291 mg, 1,049 mmol) en DMF (5 mL) se añadieron N-metilbifenil-4-amina (183 mg, 0,999 mmol) e hidruro sódico (23,96 mg, 0,999 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 424.13 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-(bifenil-3-il)-7-bromo-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina
[1178]
[1179] Se agitó durante 3 h a 50 °C una mezcla de N-(bifenil-3-il)-7-bromo-2-cloro-N-metilquinazolin-4-amina (310 mg, crudo) e hidrato de hidrazina (73,1 mg, 1,460 mmol) en EtOH (3,6 mL). La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 420.18 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-([1,1'-bifenil]-3-il)-8-bromo-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1180] Se calentó a 100 °C durante 2 h una mezcla de N-(bifenil-3-il)-7-bromo-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina (256 mg, bruto) y trietoximetano (89 mg, 0,603 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDCls) 68.91 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.54 -7.36 (m, 8H), 7.28 -7.24 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 432.2/433.2 [M+H]+.
Ejemplo 129. 3-(r1.2.41Triazolor4.3-a1quinazolin-5-il(metil)amino)benzamida.
[1181]
(Etapa 1) Síntesis del ácido 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)benzoico
[1182]
[1183] A una solución agitada de 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)benzoato de metilo (Ejemplo 103) (0,065 g, 0,19 mmol) en THF/agua (4 mL, 1:1) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,025 g, 0,58 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 16h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se acidificó con HCl diluido y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. HPLC para dar el producto deseado. LCMS 320.19 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)benzamida
[1184] A una solución agitada de ácido 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)benzoico (0,040 g, 0,12 mmol) en DMF (1 mL) se añadió 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio3-óxidohexafluorofosfato (0.095 g, 0,25 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,043 mL, 0,25 mmol) a RT, seguido de la adición de amoniaco 7N en metanol (12 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 16 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 69.65 (s, 1H), 8.47 - 8.23 (m, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.83 -7.70 (m, 3H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (brs, 1H), 7.29 -7.19 (m, 2H), 3.57 (s, 3H); LCMS(m/z) 319.3 [M+H]+.
Ejemplo 130: (5-(metiUfenillaminoH1.2.41triazolor4.3-aquinazolin-7-illmetanol
[1185]
(Etapa 1) Síntesis de N-metil-N-fenil-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1186]
[1187] A una solución agitada de 7-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (0,5 g, 1,41 mmol) en n-butanol (10 mL) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,48 mL, 2,82 mmol) a RT y la mezcla se desoxigenó con argón durante 10 min, seguido de la adición de terc-butóxido potásico (0,475 g, 4,23 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,325 g, 0,28 mmol) a RT. A continuación, la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 5 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 302.21 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-7-carbaldehído
[1188]
[1189] A una solución de N-metil-N-fenil-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (0,5 g, 1,66 mmol) en acetonitrilo/agua (15 mL, 2:1) se añadieron periodato sódico (0.426 g, 1,99 mmol) y osmato(VI) de potasio dihidratado (0,122 g, 0,33 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 304.12 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de (5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-aquinazolin-7-il)metanol
[1190] A una solución agitada de 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-7-carbaldehído (crudo, 0,480 g, 1,58 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió borohidruro sódico (0,120 g, 3 ,17 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 3 h a RT. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 5 % de metanol/ diclorometano para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 69.58 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.32 -7.17 (m, 4H), 5.13 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 306.1 [M+H]+.
Ejemplo 131: N5-metil-N5-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.7-diamina
[1191]
[1192] A una solución de N-metil-7-nitro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 124) (0,2 g, 0,62 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/ C (0,04 g) a RT y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H<2>durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 69.44 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 2H), 7.28 - 7.11 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); LCMS(m/z) 291.1 [M+H]+.
Ejemplo 132: N (5-(metil(feniHaminoH1.2.41triazolor4.3-aquinazolin-7-iHmetanosulfonamida
[1193]
[1194] A una solución agitada de N5-metil-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,7-diamina (Ejemplo 131) (0,08 g, 0,27 mmol) en THF (5 mL) se añadieron trietilamina (0,058 mL, 0,41 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,032 mL, 0,41 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 24 h a RT. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.94 (brs, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.40 -7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 -7.23 (m, 2H), 7.24 -7.19 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); LCMS(m/z) 369.1 [M+H]+.
Ejemplo 133: N-(2,-Fluoro-[1.1,-bifenil1-3-il)-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[1195]
[1196] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc<)2>(1,679 mg, 7.48 pmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 7,48 pmol) y ácido (1H pirazol-4-il)borónico (6,28 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,20 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDCh)<6>8.96 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.46 -7.40 (m, 3H), 7.35 -7.28 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 4H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
<Ejemplo 134: N-(4,-m etoxi-ri.1 ,-bifeni>n<-3-iH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1197]
[1198] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol), y ácido (4-metoxifenil)borónico (8,52 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1H NMR (CDCh)<6>8.95 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 -7.39 (m, 5H), 7.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 -7.08 (m, 2H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 382.3 [M+H]+.
<Ejemplo 135: N-(3,-metoxi-r1.1,-bifeni>n<-3-iH-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1199]
[1200] Una mezcla deN-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), v (1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol), y ácido pirimidin-5-ilborónico (6,95 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,20 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>)<6>9.40 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58 -7.46 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.33 -7.20 (m, 2H), 7.17 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.2, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 382.3 [M+H]+.
Ejemplo 136. 7-(metoximetil)-N-metil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1201]
[1202] A una solución agitada de (5-(metil(fenil)aminoH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-il)metanol (Ejemplo 130) (0,150 g, 0,49 mmol) en DMF (5 mL) se añadió hidruro sódico al 60% (0.0.023 g, 0.59 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min a RT, seguido de la adición de yoduro de metilo (0.036 mL, 0.59 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 16 h a RT. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMsO-de) 69.60 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.95 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.4 [M+H]+.
Ejemplo 137: N-metil-N-(3-(piridin-3-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1203]
[1204] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol) y ácido pirimidin-5-ilborónico (6,95 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDCh) 6 8.97 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 -7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H); LCMS(m/z) 353.3 [M+H]+.
Ejemplo 138: N-(3-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1205]
[1206] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0,0075 mmol), y ácido (1H-pirazol-4-il)borónico (6,28 mg, 0,0075 mmol).0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol) y ácido (1H-pirazol-4-il)borónico (6,28 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCl<3>: MeOH = 10:0 -9 : 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDO b) 68.96 (s, 1H), 7.90 -7.74 (m, 3H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 -7.41 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.7, 0.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.2, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.3 [M+H]+.
Ejemplo 139: (5-(metiUfenil)aminoH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-il)metanol
[1207]
[1208] A una solución de 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído (Ejemplo 117) (89 mg, 0,293 mmol) en MeOH (1,48 mL) se añadió NaBH<4>(22,20 mg, 0,587 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>)<6>9.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 306.2 [M+H]+.
Ejemplo 140: N-metil-N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1209]
[1210] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0,0075 mmol), triciclohexilfosfina (2.097 mg, 0,0075 mmol), y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (11,67 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,20 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 -9:1) para obtener el producto deseado: 1H NMR (CDCls)<6>8.95 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 13.9, 0.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.01 (dt, J =<6>.<8>, 2.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 356.3 [M+H]+.
Ejemplo 141: N-metil-N-(3-(tiofen-3-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1211]
[1212] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), triciclohexilfosfina (2.,097 mg, 0,0075 mmol), y ácido tiofen-3-ilborónico (7,18 mg, 0,0075 mmol).097 mg, 0,0075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0,0075 mmol), y ácido tiofen-3-ilborónico (7,18 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCl<3>: MeOH = 10:0 -9 : 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDO b)<6>8.96 (s, 1H), 7.85 -7.79 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.45 -7.35 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 358.2 [M+H]+.
Ejemplo 142: 5-(metiUfenillaminoH1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina-7-carboxilato de metilo
[1213]
(Etapa 1) Síntesis de 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-aquinazolina-7-carboxnico
[12141
[1215] A una solución agitada de 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-7-carbaldehído (0,2 g, 0,66 mmol) en DMF (6 mL) se añadió oxona (0,405 g, 1,32 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. HPLC para dar el producto deseado. LC-MS: 320.23 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-7-carboxilato de metilo
[1216] A una solución de ácido 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-7-carboxílico (0,15 g, 0,47 mmol) en MeOH (6 mL) se añadió HCl 4N en MeOH (1 mL) a RT y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H-NMR (DMSO-d6) 69.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 3H); LCMS(m/z) 334.3 [M+H]+.
Ejemplo 143. 6-Bromo-N-met¡l-N-fen¡l-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-5-am¡na
[1217]
(Etapa 1) Síntesis de 5-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[1218]
[1219] Se calentó a 150 °C durante 16 h una mezcla de ácido 2-amino-6-bromobenzoico (5 g, 23,14 mmol) y urea (13,88 g, 231,37 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos resultantes se recogieron y se trituraron con ácido acético glacial, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 241.02 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 5-bromo-2,4-dicloroquinazolina
[1220]
[1221] A una solución agitada de 5-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (cruda, 3,2 g, 13,33 mmol) en oxicloruro de fósforo (13 mL, 133,33 mmol) se añadió N, N-diisopropiletilamina (3,48 mL, 19,99 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 277.11 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 5-bromo-2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1222]
[1223] A una mezcla agitada de N-metilanilina (0,892 g, 8,33 mmol) en DMF (25 mL) se añadió hidróxido de sodio (0,333 g, 8,33 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 1 h, seguida de la adición de 5-bromo-2,4-dicloroquinazolina (cruda, 2,3 g, 8,33 mmol) a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 348.15 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 5-bromo-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1224]
[1225] A una solución agitada de 5-bromo-2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (0,5 g, 1,44 mmol) en EtOH (6 mL) se añadió hidrato de hidracina (0,14 mL g, 2,87 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 344.36 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de 6-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1226] La mezcla de 5-bromo-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (0,5 g, 1,45 mmol) y ortoformato de trietilo (1,45 mL, 8,72 mmol) se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 5 % y purificándose de nuevo mediante prep. para obtener el producto deseado: 1H-NMR (DMSO-d6) 89.70 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 3.51 (s, 3H); LCMS(m/z) 354.27/356.25 [M+H]+.
Ejemplo 144. 8-(metoximetiH-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1227]
[1228] A una solución de (5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-il)metanol (Ejemplo 139) (15 mg, 0,049 mmol) en DMF (0,25 mL) se añadieron yodometano (8,37 mg, 0,059 mmol) e hidruro sódico (1,415 mg, 0,059 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró in vacuo y se purificó por HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.46 (s, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.46 -7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.17 -7.06 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (s, 3H); LCMS(m/z) 320.2 [M+H]+.
Ejemplo 145: N-metil-N-(3-(pirimidin-5-iHfeniH-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1229]
[1230] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol) y ácido pirimidin-5-ilborónico (6,95 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDCh) 6 8.81 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.80 (td, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 3.9, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.30 -6.19 (m, 1H), 3.61 (s, 3H); LCMS(m/z) 354.3 [M+H]+.
Ejemplo 146: N-(3-(1H-pirrol-2-il)fenil)-N-metil-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-amina
[1231]
[1232] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0,0075 mmol), triciclohexilfosfina (2.097 mg, 0,0075 mmol) y ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il)borónico (11,83 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se trató en un reactor de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDOb) 6 10.56 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.77 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.13 -7.04 (m, 2H), 6.78 (td, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 3.9, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 341.3 [M+H]+.
Ejemplo 147. 3-(ri.2.41Triazolor4.3-a1quinazolin-5-iUmetillaminolbenzonitrilo.
[1233]
[1234] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (20 mg, 0,050 mmol), cianuro de cinc(N) (11,71 mg, 0,100 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(11,52 mg, 0,010 mmol) en<d>MF (0,25 mL) se trató en un reactor de microondas a 80 °C durante 1 h. A continuación se añadió cianuro de cinc(N) (11,71 mg, 0,100 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(11,52 mg, 0,010 mmol), y se trató en un reactor de microondas a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.50 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.85 -7.75 (m, 1H), 7.77 -7.69 (m, 1H), 7.63 (ddd, J = 6.2, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 301.2 / 302.2 [M+H]+.
Ejemplo 148: N-(2,-metoxi-^1.1,-binhenil1-3-iH-N-metil-^1.2.41triazolo^4.3-a1quinazolin-5-amina
[1235]
[1236] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol), y ácido (2-metoxifenil)borónico (8,52 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1H NMR (CDCh) 6 8.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.19 -7.12 (m, 2H), 6.98 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 382.3 [M+H]+.
Ejemplo 149. (3-(5-(met¡Ufen¡ham¡no)-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazolin-8-¡hprop-2-¡n-1-¡hcarbamato de terc-butilo.
[1237]
[1238] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (30 mg, 0,085 mmol), Pd(dppf)<2>Cl (12,39 mg, 0,017 mmol), trietilamina (25,7 mg, 0.254 mmol), prop-2-in-1-ilcarbamato de terc-butilo (26,3 mg, 0,169 mmol) y yoduro de cobre(I) (3,23 mg, 0,017 mmol) en acetonitrilo (0,42 mL) se trató en un reactor de microondas a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El filtrado se purificó por HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 -7.37 (m, 2H), 7.37 -7.30 (m, 1H), 7.30 -7.19 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); LCMS(m/z) 429.4 [M+H]+.
Ejemplo 150. 8-(3-Aminoprop-1-in-1-il)-N-metil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1239]
[1240] Se agitó una mezcla de (3-(5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-il)prop-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 149) (25 mg, 0,058 mmol) y TFA (5 mL) durante 3 h a RT, y después se agitó durante la noche a 50 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió HCl 4N (5 mL) al residuo y la solución se agitó durante 3 h a RT, después se agitó durante toda la noche a 50 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d4) 69.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LCMS(m/z) 329.2 [M+H]+.
<Ejemplo 151. N-metil-N-(4,-(trifluorometiH-r1.1,-bifeni>n<-3-iH-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1241]
[1242] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol), y ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico (10,65 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.42 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.76 -7.66 (m, 5H), 7.66 -7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 420.3 [M+H]+.
<Ejemplo 152. N-metil-N-(4,-metil-r1.1,-bifeni>n<-3-iH-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1243]
[1244] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1.679 mg, 0,0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol), y ácido p-tolilborónico (7,62 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH3 en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CH C^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanold<4>) 69.40 (s, 1H), 8.19 -8.08 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.50 -7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 3H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS(m/z) 366.3 [M+H]+.
<Ejemplo 153. N-(3,-F luoro-ri.1 ,-biteni>n<-3-i>H<-N-metil-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[1245]
[1246] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol) y ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico (10,65 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H-NMR (Metanol-d<4>) 69.45 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.40 -7.31 (m, 3H), 7.06 (tdd, J = 8.5, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 370.3 [M+H]+.
Ejemplo 154. N8-(2-metoxietil)-N5-metil-N5-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline-5.8-diamina
[1247]
[1248] A una disolución de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol) en acetonitrilo (0,28 mL) se añadió 2-metoxietan-1-amina (4.24 mg, 0,056 mmol), K<2>C O<3>(7,80 mg, 0,056 mmol), Pd(dba)<3>(0,056 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (32,7 mg, 0,056 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 80 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 85: 15), y se purificó mediante HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol^) 69.32 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.25 -7.19 (m, 2H), 7.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.40 (ddd, J = 9.3, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 5H), 3.41 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H); LCMS(m/z) 349.3 [M+H]+.
<Ejemplo 155. 3,-(r1,2,4]Triazolor4,3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)-n,1,-biteni>n<-4-ol>
[1249]
[1250] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol), y ácido (4-hidroxifenil)borónico (7,74 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanold<4>) 6 9.44 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 368.3 [M+H]+.
<Ejemplo 156. N-(4,-cloro-1.1,-biteni>n<-3-i>H<-N-metil-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[1251]
[1252] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol), y ácido (4-clorofenil)borónico (8,77 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanold<4>) 69.44 (s, 1H), 8.26 -8.08 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.56 -7.48 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.28 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 386.3 [M+H]+.
Ejemplo 157. 2-((5-(metiUfenil)aminoH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-il)amino)etanol.
[1253]
[1254] A una solución de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol) en acetonitrilo (0,42 mL) se añadieron 2-aminoetano-1-ol (6,21 mg, 0,102 mmol), K<2>CO<3>(17,56 mg, 0,127 mmol) y Pd(dba)<3>(0,085 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 - 85: 15), y se purificó mediante HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1H N<m>R (Metanol-d<4>) 69.31 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 335.3 [M+H]+.
<Ejemplo 158. 3,-(ri.2.41Triazolor4.3-a1quinazolin-5-il(metillaminoH1.1,-bifeni>n<-2-ol>
[1255]
[1256] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol), y ácido (2-hidroxifenil)borónico (7,74 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CH C^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanold<4>) 69.39 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 -7.47 (m, 2H), 7.46 -7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.05 (m, 4H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 368.3 [M+H]+.
Ejemplo 159. N-met¡l-N-f3-f1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡hfen¡h-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1257]
[1258] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol) y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (11,67 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 -9 : 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol^) 69.44 (s, 1H), 8.24 -8.10 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 -7.55 (m, 1H), 7.45 -7.39 (m, 4H), 7.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 356.3 [M+H]+.
Ejemplo 160. N-met¡l-N-(2,-met¡l-r1,1,-b¡fen¡ll-3-¡h-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-5-am¡na
[1259]
[1260] Una mezcla deN-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1.679 mg, 0,0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol) y ácido o-tolilborónico (7,62 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CH C^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanold<4>) 69.40 (s, 1H), 8.23 - 8.08 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.27 -7.20 (m, 2H), 7.17 -7.13 (m, 3H), 7.07 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LCMS(m/z) 366.3 [M+H]+.
<Ejemplo 161. N-(4,-(terc-butiH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-N-metiiri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1261]
Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol), y ácido (4-(tercbutil)fenil)borónico (9,98 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH, 100 : 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.43 (s, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.1 ,2.1 Hz, 1H), 7.48 -7.41 (m, 6H), 7.29 -7.11 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); LCMS(m/z) 408.3.
Ejemplo 162. N-(3,-([1.2.4]Triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il(metil)amino)-[1.1,-bifenil]-4-il)acetamida
[1262]
[1263] Una mezcla deN-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (15 mg, 0,037 mmol), K<3>PO<4>(15,87 mg, 0,075 mmol), Pd(OAc)<2>(1,679 mg, 0.0075 mmol), triciclohexilfosfina (2,097 mg, 0,0075 mmol) y ácido (4-acetamidofenil)borónico (9,98 mg, 0,056 mmol) en dioxano/agua (0,2 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH, 100 : 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 -7.69 (m, 1H), 7.60 -7.55 (m, 3H), 7.50 (ddd, J = 10.8, 5.8, 3.2 Hz, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.24 -7.13 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LCMS(m/z) 409.3.
<Ejemplo 163. N5-f4,-Fluoro-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡>h<-N5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡ne-5,8-d¡am¡na>
[1264]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-(3-yodofenil)-N-metil-7-nitroquinazolin-4-amina
[1265]
[1266] A una solución de 2-doro-7-nitroquinazolin-4(3H)-ona (400 mg, 1,639 mmol) en DMF (8,2 mL) se añadieron 3-yodo-N-metilanilina (382 mg, 1,639 mmol) e hidruro sódico (39,3 mg, 1,639 mmol), y la mezcla se agitó durante 0,5 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 440.99 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2-hidrocinil-N-(3-yodofenil)-N-metil-7-nitroquinazolin-4-amina
[1267]
[1268] Se agitó durante 2 h a 50 °C una mezcla de 2-cloro-N-(3-yodofenil)-N-metil-7-nitroquinazolin-4-amina (cruda, 256 mg, 0,581 mmol) e hidrato de hidrazina (58,2 mg, 1,162 mmol) en EtOH (2,9 mL). La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 437.03 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-(3-yodofenil)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1269]
[1270] Una mezcla de 2-hidrocinil-N-(3-yodofenil)-N-metil-7-nitroquinazolin-4-amina (208 mg, 0,477 mmol) y trietoximetano (5 mL, 0,477 mmol) se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 447.04 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de N-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1271]
[1272] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (50 mg, 0 ,112 mmol), triciclohexilfosfina (6,28 mg, 0,022 mmol), K<3>PO<4>(47.6 mg, 0,224 mmol), Pd(OAc)<2>(5,03 mg,<0 , 0 2 2>mmol) y ácido (4-fluorofenil)borónico (23,52 mg, 0,168 mmol) en dioxano/agua (0,56 mL) se agitó durante 1 h a 100 °C . La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 415.18 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de N5-(4'-fluoro-[1,1'-bi1fenN]-3-N)-N5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoNna-5,8-diamina
[1273] Una mezcla de N-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (cruda, 36 mg) y Pd/C (10 mg) en EtOH (0,43 mL) se agitó durante una noche a<6 0>°C bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, C H Cl<3>- MeOH = 10: 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (CDCls)<6>8.81 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 4H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 9.1,2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 385.3.
<Ejemplo 164. N-metil-N-(4,-metil-r1.1,-bifeni>n<-3-il)-8-nitroso-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1274]
[1275] A una solución de N-metil-N-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 179, Etapa 1 ,41 ,0 mg, crudo) en EtOH (0,5 mL) se añadió Pd/C<( 6>mg), y la suspensión se agitó durante la noche a 60 °C bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d4)<6>8.05 (s, 1H), 6.21 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.14 (m, 3H), 5.96 - 5.90 (m, 3H), 5.86 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 395.3.
Ejemplo 165. N-(3-ciclohexilfenil)-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1276]
(Etapa 1) Síntesis de N-(3-ciclohexenilfenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1277]
[1278] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (20 mg, 0,050 mmol), triciclohexilfosfina (2,80 mg, 0,010 mmol), K<3>PO<4>(21,16 mg, 0.100 mmol), Pd(OAc)<2>(2,238 mg, 0,010 mmol) y ácido cidohex-1-en-1-ilborónico (9,42 mg, 0,075 mmol) en dioxano/agua (0,25 mL) se trató en un reactor de microondas durante 1 h a 100 °C. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS 356.18 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-(3-ciclohexilfenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1279] A una solución de N-(3-ciclohexenilfenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (cruda, 31 mg, 0,087 mmol) en EtOH (0,436 mL) se añadió Pd/C (5 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, C<h>C^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>)<6>9.39 (s, 1H), 8.09 (ddd, J = 8.4, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 -7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.04 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.45 (tt, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.65 (m,<6>H), 1.37 - 1.28 (m, 4H); LCMS(m/z) 358.3.
<Ejemplo 166. N-(4,-etil-r1.1,-bifeni>n<-3-il)-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1280]
[1281] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 101) (20 mg, 0,050 mmol), triciclohexilfosfina (2,80 mg, 0,010 mmol), K<3>PO<4>(21,16 mg, 0.100 mmol), Pd(OAc)<2>(<2 , 2 3 8>mg, 0,010 mmol) y ácido (4-etilfenil)borónico (11,21 mg, 0,075 mmol) en dioxano/agua (0,25 mL) se trató en un reactor de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut SCX (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9 : 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d^<6>9.40 (s, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.49 -7.39 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.22 -7.11 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (m/z) 380.3.
<Ejemplo 167. N5-(4,-metoxi-r1.1,-bifeni>n<-3-il)-N5-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina>
[1282]
(Etapa 1) Síntesis de N-(4,-metoxi-[1,1,-bifenil]-3-il)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] quinazolin-5-amina
[1283]
[1284] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina 6 (40 mg, 0,090 mmol), triciclohexilfosfina (5,03 mg, 0,018 mmol), K<3>PO<4>(38,1 mg, 0.179 mmol), Pd(OAc)<2>(4,03 mg, 0,018 mmol) y ácido (4-metoxifenil)borónico (20,43 mg, 0,134 mmol) en dioxano/agua (0,45 mL) se trató en un reactor de microondas durante 1 h a 100 °C . La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 427.18 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N5-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina
[1285] A una solución de N-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (cruda, 24 mg) en EtOH (0,28 mL) se añadió Pd/C (5 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a 60 °C bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.13 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (s, 3H). LCMS (m/z):
<Ejemplo 168. N-(3,-((8-Amino-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-il)(metil)amino)-r1.1,-bifeni>n<-4-il)acetamida>
[1286]
(Etapa 1) Síntesis de N-(3'-(metil(8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida
[1287]
[1288] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (40 mg, 0,090 mmol), triciclohexilfosfina (5,03 mg, 0,018 mmol), K<3>PO<4>(38.1 mg, 0,179 mmol), Pd(OAc)<2>(4,03 mg, 0,018 mmol) y ácido (4-acetamidofenil)borónico (24,07 mg, 0,134 mmol) en dioxano/agua (0,45 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 454.19 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-(3'-((8-amino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida
[1289] A una solución de N-(3'-(metil(8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida (30 mg, en bruto) en EtOH (0,33 mL) se añadió Pd/C (5 mg), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H<2>durante toda la noche a 50 °C . Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d4) 69.16 (s, 1H), 7.67 -7.37 (m, 7H), 7.19 -7.13 (m, 1H), 7.07 -7.00 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LCMS(m/z) 424.3.
Ejemplo 169. N5-(3-Fluorofenil)-N5-metil-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazoline-5,8-diamina
[1290]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-7-nitroquinazolin-4-amina
[1291]
[1292] A una solución de 2,4-dicloro-7-nitroquinazolina (100 mg, 0,41 mmol) en DMF (2,1 mL) se añadieron 3-fluoro-N-metilanilina (51,3 mg, 0,41 mmol) e hidruro sódico (9,83 mg, 0,41 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 332.8 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-(3-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metil-7-nitroquinazolin-4-amina
[1293]
[1294] A una solución de 2-cloro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-7-nitroquinazolin-4-amina (cruda, 114 mg, 0,343 mmol) en EtOH (1,7 mL) se añadió hidrato de hidrazina (17 ,15 mg, 0,343 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a 50 °C . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 328.9 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-(3-fluorofenil)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1295]
[1296] Una mezcla de N-(3-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metil-7-nitroquinazolin-4-amina (cruda, 101 mg, 0,308 mmol) y trietoximetano (3 mL, 0,308 mmol) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCfe: MeOH = 10: 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 339.08 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de N5-(3-fluorofenil)-N5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinazolina-5,8-diamina
[1297] A una solución de N-(3-fluorofenil)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (66 mg, 0,195 mmol) en EtOH (0,98 mL) se añadió Pd/C (10 mg), y la suspensión se agitó bajo atmósfera de H<2>durante la noche a 60 °C . Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 5H), 6.42 (dt, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 1.3 Hz, 3H); LCMS(m/z) 309.1.
Ejemplo 170. N5-etil-N5-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina
[1298]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-etil-7-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina
[1299]
[1300] A una solución de 2,4-dicloro-7-nitroquinazolina (200 mg, 0,820 mmol) en DMF (4,1 mL) se añadieron N-etilanilina (99 mg, 0,820 mmol) e hidruro sódico (19,67 mg, 0,820 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 329.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-etil-2-hidrazinil-7-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina
[1301]
[1302] A una solución de 2-doro-N-etil-7-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina (cruda, 171 mg, 0,52 mmol) en EtOH (2,6 mL) se añadió hidrato de hidrazina (65,1 mg, 1,3 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 325.08 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-etil-8-nitro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1303]
[1304] Una mezcla de N-etil-2-hidrazinil-7-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina (147 mg, 0,453 mmol) y trietoximetano (5 mL, 0,453 mmol) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCfe: MeOH = 10: 0 - 9: 1) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 335.03 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de N5-etil-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina
[1305] A una solución de N-etil-8-nitro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (102 mg, 0,305 mmol) en EtOH (1,5 mL) se añadió Pd/C (15 mg), y la suspensión se agitó durante la noche a 60 °C bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCls: MeOH = 10: 0 -9 : 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (CDCls) 68.78 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.36 - 6.25 (m, 1H), 3.72 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 305.2.
Ejemplo 171. 5-(3,4-Dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina
[1306]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-nitroquinazolina
[1307]
[1308] A una solución de 2,4-didoro-7-nitroquinazolina (500 mg, 2,049 mmol) en DMF (3,1 mL) se añadieron 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (273 mg, 2,049 mmol) e hidruro sódico (49,2 mg, 2,049 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 341.03 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-hidrazinil-7-nitroquinazolina
[1309]
[1310] A una solución de 2-cloro-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-nitroquinazolina (462 mg, bruto) en EtOH (6,8 mL) se añadió hidrato de hidrazina (136 mg, 2,71 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 337.08 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[1311]
[1312] Una mezcla de 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-hidrazinil-7-nitroquinazolina (387 mg, 1,151 mmol) y trietoximetano (171 mg, 1,151 mmol) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 - 9: 1). LCMS(m/z) 347.13 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina
[1313] Una mezcla de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (60 mg, 0,173 mmol) y Pd/C (5 mg) en EtOH (0,87 mL) se agitó durante la noche a 60 °C bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 -9 : 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d^ 69.14 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 -7.11 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 -6.82 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 317.2.
<Ejemplo 172. 8-Bromo-N-metil-N-(4,-metil-r1.1,-bifeni>n<-3-il)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1314]
(Pasol) Síntesis de N,4'-Dimetil-[1,1'-bifenil]-3-amina
[1315]
[1316] A una solución agitada de 3-yodo-N-metilanilina (2,0 g, 8,58 mmol) y ácido p-tolilborónico (2,33 g, 17,16 mmol) en 1,4-dioxano/agua (30 mL, 5: 1) se añadieron carbonato sódico (1,82 g, 171,7 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0,630 g, 0,86 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 10% para dar el producto deseado.
(Etapa 2) Síntesis de 8-bromo-N-metil-N-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1317] A una solución agitada de 8-bromo-5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,06 g, 0,21 mmol) y N,4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-amina (0,063 g, 0,32 mmol) en MeOH (4 mL) se añadió trietilamina (0,06 mL, 0,42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.063 g, 0,32 mmol) en MeOH (4 mL) se añadió trietilamina (0,06 mL, 0,42 mmol) a r T, y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se extinguió con agua y se extrajo con metanol/diclorometano al 10%. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con metanol/diclorometano al 4% y se purificó de nuevo mediante prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 89.63 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS(m/z) 444.28/446.26.
Ejemplo 173. 8-Bromo-N-(4'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-N-met¡l-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1318]
(Etapa 1) Síntesis de 3-yodo-N-metilanilina
[1319]
[1320] A una solución agitada de 3-yodoanilina (10 g, 45,66 mmol) en metanol (150 mL) se añadió solución de formaldehído al 37% (5,55 mL, 68,49 mmol), seguida de la adición de metóxido sódico (4,93 g, 91,32 mmol) a RT y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h. A continuación, se añadió borohidruro sódico (3,45 g, 91,32 mmol) a la solución a RT y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 10%, para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 234.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 4'-metoxi-W-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina
[1321]
[1322] A una solución agitada de 3-yodo-N-metilanilina (2 g, 8,58 mmol) en 1,4-dioxano/agua (30 mL, 5:1) se añadieron ácido (4-metoxifenil)borónico (2,61 g, 17 ,17 mmol), carbonato sódico (1.82 g, 171,7 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0,630 g, 0,86 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 15 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 214.36 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 8-bromo-N-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina [1323] A una solución agitada de 8-bromo-5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,04 g, 0,14 mmol) en MeOH (2 mL) se añadieron 4'-metox/-N-met/l-[1,1'-bifenil]-3-amina (0,039 g, 0,18 mmol) y trietilamina (0,03 mL, 0,21 mmol).039 g,<0 , 1 8>mmol) y trietilamina (0,03 mL, 0,21 mmol) a RT, y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d<6>)<8>9.64 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 3H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (d, J = 2.1 Hz, 3H); LCMS(m/z) 460.19/462.20.
Ejemplo 174. N-(3'-((8-Bromo-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-¡l)(met¡l)am¡no)-[1.1'-b¡nhen¡l]-4-¡l)acetam¡da [1324]
(Etapa 1) Síntes¡s de N-(3'-(met¡lam¡no)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)acetam¡da
[1325]
[1326] A una solución agitada de 3-yodo-N-metilanilina (2,0 g, 8,58 mmol) y ácido (4-acetamidofenil)borónico (3,07 g, 17 ,16 mmol) en 1,4-dioxano/agua (30 mL, 5:1) se añadió carbonato sódico (1,82 g, 171.7 mmol) a RT y la mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, seguido de la adición de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,630 g, 0,86 mmol) a RT y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo al 20 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 241.17 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntes¡s de N-(3'-((8-bromo-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5-¡l)(met¡l)am¡no)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)acetam¡da [1327] A una solución agitada de 8-bromo-5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,110 g, 0,39 mmol) en MeOH<( 6>mL) se añadió N-(3'-(metilamino)-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida (0,140 g, 0,58 mmol) y trietilamina (0,109 mL, 0,78 mmol).140 g, 0,58 mmol) y trietilamina (0,109 mL, 0,78 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con metanol/diclorometano al 10 % . La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 6 10.02 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 6H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LCMS(m/z) 486.8/488.8.
<Ejemplo 175. 8-cloro-N-(4,-m etoxi-ri.1 ,-bifeni>n<-3-i>H<-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1328]
[1329] A una solución agitada de 5,8-dicloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,1 g, 0,42 mmol) en DMF (5 mL) se añadieron 4-metoxi-N-metN-[1,1-bifenN]-3-amina (0,134 g, 0,63 mmol) e hidróxido sódico (0,34 g, 0,84 mmol) a TA y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 6 % , para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.63 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 3H), 7.54 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.01 -6.94 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 416.3.
Ejemplo 176. 8-cloro-N-f4,-cloro-[1,1,-b¡fen¡l1-3-¡h-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1330]
[13311 A una solución agitada de 5,8-dicloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,150 g, 0,63 mmol) en DMF (10 mL) se añadieron 4-cloro-N-metil-[1,1-bifenil]-3-amina (0.178 g, 0,82 mmol) y trietilamina (0,18 mL, 1,26 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 6 % , seguida de Purificación por HPLC para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.64 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 420.2.
Ejemplo 177. 8-Bromo-N-et¡l-N-fen¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1quinazol¡n-5-am¡na
[13321
(Etapa 1) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-N-etil-N-fenilquinazolin-4-amina
[13331
[1334] A una solución de 7-bromo-2,4-didoroquinazolina (300 mg, 1,079 mmol) en DMF (5,4 mL) se añadieron hidruro sódico (25,9 mg, 1,079 mmol) y N-etilanilina (131 mg, 1,079 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 363.7 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-N-etil-2-hidrazinil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1335]
[1336] A una solución de 7-bromo-2-cloro-N-etil-N-fenilquinazolin-4-amina (234 mg, en bruto) en EtOH (3,2 ml) se añadió hidrato de hidrazina (64,6 mg, 1,290 mmol), y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 359.8 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 8-bromo-N-etil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1337] Una mezcla de 7-bromo-N-etil-2-hidrazinil-N-fenilquinazolin-4-amina (198 mg, crudo) y trietoximetano (7 mL, 0,553 mmol) se agitó durante la noche a 100 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.38 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 368.0/380.1.
Ejemplo 178. N5-(Ciclopropilmetil)-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina
[1338]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-(ciclopropilmetil)-7-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina
[1339]
[1340] A una solución de 2,4-didoro-7-nitroquinazolina (250 mg, 1,024 mmol) en DMF (5,1 mL) se añadieron N-(ciclopropilmetil)anilina (151 mg, 1,024 mmol) e hidruro sódico (24,58 mg, 1,024 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 355.18 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-(ciclopropilmetil)-2-hidrazinil-7-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina
[1341]
[1342] A una solución de 2-cloro-N-(ciclopropilmetil)-7-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina (302 mg, bruto) en EtOH (4,3 mL) se añadió hidrato de hidrazina (42,6 mg, 0,851 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 50 °C . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 351.18 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-(ciclopropilmetil)-8-nitro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1343]
[1344] Se agitó a 100 °C durante 4 h una mezcla de N-(ciclopropilmetil)-2-hidrazinil-7-nitro-N-fenilquinazolin-4-amina (238 mg, crudo) y trietoximetano (7 mL, 0,679 mmol). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 -9 : 1) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 361.13 [M+H]+.
(Etapa 4) N5-(ciclopropilmetil)-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina
[1345] A una solución de N-(ciclopropilmetil)-8-nitro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (212 mg, 0,588 mmol) en EtOH (3,1 mL) se añadió Pd/C (10 mg) y la suspensión se agitó durante la noche a 60 °C bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d4) 69.23 (m, 1H), 7.45 -7.36 (m, 2H), 7.30 -7.21 (m, 3H), 7.04 -6.91 (m, 2H), 6.42 -6.22 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 - 1.02 (m, 1H), 0.43 - 0.37 (m, 2H), 0.19 - 0.10 (m, 2H); LCMS(m/z) 331.1.
<Ejemplo 179. N5-metil-N5-(4,-metil-r1,1,-bifeni>n<-3-il)-r1,2,4]triazolor4,3-a]quinazoline-5,8-diamina>
[1346]
(Etapa 1) Síntesis de N-metil-N-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-8-nitro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] quinazolin-5-amina
[1347]
[1348] Una mezcla de N-(3-yodofenil)-N-metil-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (50 mg, 0 ,112 mmol), Pd(OAc)<2>(5,03 mg, 0,022 mmol), K<3>PO<4>(47,6 mg, 0.224 mmol), triciclohexilfosfina (6,28 mg, 0,022 mmol) y ácido ptolilborónico (18,28 mg, 0,134 mmol) en dioxano/agua (0,56 mL) se calentó durante 1 h a 100 °C . La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 411.1 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N5-metil-N5-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina
[1349] A una solución de N-metil-N-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (45 mg, 0 ,110 mmol) en EtOH (0,55 mL) se añadió Pd/C (5 mg), y la suspensión se calentó a<6 0>°C bajo atmósfera de H<2>durante la noche. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 80: 20) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>)<6>9.17 (s, 1H), 7.53 -7.47 (m, 1H), 7.44 -7.41 (m, 3H), 7.24 -7.21 (m, 3H), 7.20 -7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LCMS(m/z) 381.2.
Ejemplo 180. (5-(etil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-il)metanol
[1350]
(Etapa 1) Síntesis de N-etil-N-1Fenil-8-vinil-[1,2,4]tnazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1351]
[1352] Una mezcla de 8-bromo-N-etil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 177) (300 mg, 0,815 mmol), K<3>PO<4>(346 mg, 1,629 mmol), Pd(OAc)<2>(36,6 mg, 0.163 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (188 mg, 1,222 mmol) y triciclohexilfosfina (45,7 mg, 0,163 mmol) en dioxano/agua (4,1 mL) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, C H Cl<3>: MeOH = 10: 0 - 9: 1) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 316.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 5-(etil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído
[1353]
[1354] A una solución de N-etil-N-fenil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (100 mg, 0,317 mmol) en acetona/agua (1:1, 1,6 mL) se añadió óxido de osmio(VNI) (8,1 mg, 0,032 mmol) y periodato sódico (81 mg, 0,317 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 318.03 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de (5-(etil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-il)metanol
[1355] A una solución de 5-(etil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído (98 mg, 0,31 mmol) en MeOH (1,5 mL) se añadió NaBH<4>(12,90 mg, 0,341 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 -85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d^<6>9.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 -7.21 (m,<6>H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 1.36 - 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 320.1.
Ejemplo 181. N-etil-8-(metoximetil)-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1356]
[1357] A una solución de (5-(etil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-il)metanol (Ejemplo 180) (50 mg, 0,157 mmol) en DMF (0,78 mL) se añadieron yodometano (24,44 mg, 0,172 mmol) e hidruro sódico (4,51 mg, 0,188 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 h a RT. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CH C^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanold<4>)<6>9.37 (s, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 334.1.
Ejemplo 182. 7.8-Difluoro-N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1358]
(Etapa 1) Síntesis de 6,7-difluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[1359]
[1360] Se agitó durante 15 h a 150 °C una mezcla de ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico (1 g, 5,78 mmol) y urea (0,520 g, 8,66 mmol) en NMP (5 mL). La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se recogieron los sólidos resultantes. Los sólidos crudos se utilizaron en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 199.19 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 2,4-dicloro-6,7-difluoroquinazolina
[1361]
[1362] Se agitó durante 2 días a 110 °C una mezcla de 6,7-difluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (1,26 g, 6,36 mmol) y tricloruro de fosforilo (10 mL, 6,36 mmol). La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua helada. Los sólidos resultantes se recogieron para obtener el producto deseado. Los sólidos crudos se utilizaron en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 235.09 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 2-cloro-6,7-difluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1363]
[1364] A una solución de la 2,4-dicloro-6, 7-difluoroquinazolina resultante (450 mg, 1,915 mmol) en DMF (9,57 mL) se añadió hidruro sódico (46,0 mg, 1,915 mmol) y N-metilanilina (215 mg, 2,011 mmol), y la mezcla se agitó durante 0,5 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 306.03 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 6,7-difluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1365]
[1366] Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (0,035 g, 0,697 mmol) a una solución agitada de la 2-cloro-6,7-difluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina resultante (0,71 g, 2,32 mmol) en etanol (11,6 mL) a RT. Después de 1h y 2h, se añadieron lentamente a la solución porciones adicionales de hidrato de hidracina (0,035 g x 2, 1,394 mmol), y se continuó agitando durante 1h. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>.
La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 302.10 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de 7,8-difluoro-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1367] Se calentó a 100 °C durante 16 h una mezcla de la 6,7-difluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina resultante (0,65 g, 2,16 mmol) y trietilortoformato (7 mL, 2,18 mmol). El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.37 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.35 -7.29 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 312.1.
<Ejemplo 183. N-metil-N-(4,-metil-r1,1,-biteni>n<-3-il)-8-(prop-1-in-1-il)-r1,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-amina>
[1368]
[1369] A una solución agitada y desgasificada de 8-bromo-5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,150 g, 0,34 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) se añadió trietilamina (0,047 mL, 0,34 mmol) a RT y la mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, seguido de la adición de trifenilfosfina (0.080 g, 0,30 mmol), yoduro de cobre (0,013 g, 0,07 mmol), Pd(OAc)<2>(0,015 g, 0,07 mmol) y 1-propina (0,13 mL, 1,69 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 4 h en un tubo sellado. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con metanol/diclorometano al 4 % y se purificó de nuevo por prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 -7.20 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LCMS(m/z) 404.2.
<Ejemplo 184. N-(4,-metoxi-r1.1,-bifeni>n<-3-il)-N-metil-8-(prop-1-in-1-il)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1370]
[1371] A una solución agitada y desgasificada de 8-bromo-N-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 173) (0,1 g, 0,22 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió trifenilfosfina (0,051 g, 0,19 mmol).051 g, 0,19 mmol), trietilamina (0,03 mL, 0,22 mmol), yoduro de cobre (0,008 g, 0,04 mmol), acetato de paladio (0,010 g, 0,04 mmol) y 1-propina (0,13 mL, 2,18 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.54 -7.49 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.01 -6.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LCMS(m/z) 420.2.
<Ejemplo 185. 8-Bromo-N-(4,-cloro-r1,1,-bifeni>n<-3-il)-N-metil-r1,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-amina>
[1372]
(Etapa 1) Síntesis de 7-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[1373]
[1374] Se calentó a 150 °C durante 16 h una mezcla de ácido 2-amino-4-bromobenzoico (20,0 g, 92,59 mmol) y urea (55,55 g, 925,92 mmol). El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua helada y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos resultantes se filtraron y se trituraron con ácido acético glacial. Los sólidos resultantes se recogieron y lavaron con éter de petróleo para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 241.06 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-2,4-dicloroquinazolina
[1375]
[1376] A una solución agitada de 7-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (19,0 g, 79,17 mmol) en oxicloruro de fósforo (74 mL, 791,67 mmol) se añadió A/,W-diisopropiletilamina (19,6 mL, 118,75 mmol) a 0 °C, y la mezcla se calentó a 110 °C durante 16 horas. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua helada y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío para dar el producto deseado en bruto. LCMS(m/z) 279.06 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 7-bromo-2-cloroquinazolin-4(3H)-ona
[1377]
[1378] A una solución agitada de 7-bromo-2,4-dicloroquinazolina (cruda, 22,0 g, 79,71 mmol, cruda) en tetrahidrofurano (200 mL) se añadió hidróxido sódico 1M (191 mL, 191,30 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con ácido acético glacial hasta pH ~ 5. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 259.17 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona
[1379]
[1380] A una solución agitada de 7-bromo-2-cloroquinazolin-4(3H)-ona (14,5 g, 56,20 mmol) en W,W-dimetilformamida (150 mL) se añadieron carbonato potásico (8,53 g, 61,82 mmol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (10,96 mL, 61,82 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 4 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado.
(Etapa 5) Síntesis de 7-bromo-2-hidrazinil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona
[1381]
[1382] A una solución agitada de 7-bromo-2-cloro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona (15,0 g, 38,66 mmol) en etanol (150 mL) se añadió hidracina (386 mL, 386,60 mmol, 1,0 M en tetrahidrofurano) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con metanol/diclorometano al 10 % . La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 385.44 [M+H]+.
(Etapa 6) Síntesis de 8-bromo-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (26)
[1383]
[1384] Se calentó a 100 °C durante 16 h una mezcla de 7-bromo-2-hidrazinil-3-((2-(trimetilsililil)etoxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona (cruda, 17 g, 44,27 mmol) y trietilortoformato (43,74 mL, 265,62 mmol). El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el compuesto crudo. El compuesto bruto se trituró con éter dietílico y se recogió para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 397.35 [M+H]+.
(Etapa 7) Síntesis de 8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona
[1385]
[1386] A una solución agitada de 8-bromo-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (1,5 g, 5,10 mmol) en metanol (15 mL) se añadió ácido trifluoroacético (1,5 mL) a RT, y la mezcla se agitó durante 16 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el compuesto crudo. El compuesto bruto se trituró con éter dietílico y se recogió para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 265.27 [M+H]+.
(Etapa 8) Síntesis de 8-bromo-5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[1387]
[1388] La mezcla de 8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (2,0 g, 7,57 mmol) en oxicloruro de fósforo (15 mL) se agitó durante 6 h a reflujo. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se disolvió en tolueno y se evaporó dos veces para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 283.20 [M+H]+.
(Etapa 9) Síntesis de 8-bromo-N-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina [1389] A una solución agitada de 8-bromo-5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,1 g, 0,35 mmol) enN ,N -dimetilformamida (5 mL) se añadieron 4'-cloro-N-metilbifenil-3-amina (0,115 g, 0,53 mmol) y carbonato potásico (0,028 g, 0,71 mmol) a TA, y la mezcla se agitó durante 3 h a TA. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un residuo crudo. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 89.64 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 464.32/466.34.
Ejemplo 186. 8-Bromo-N-(4'-(terc-but¡l)-[1.1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-N-met¡l-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na [1390]
(Etapa 1) Síntesis de 4'-(terc-butil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina
[1391]
[1392] A una solución agitada de 3-yodo-N-metilbencenamina (0,8 g, 3,43 mmol) en 1,4-dioxano/agua (20 mL, 3:1) se añadió ácido (4-(terc-butil)fenil)borónico (1,22 g, 6,87 mmol) y carbonato sódico (0,728 g, 6,87 mmol), carbonato sódico (0,728 g, 6,87 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,250 g, 0,34 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo al 15 % para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 240.23 [M+H]+. (Etapa 2) Síntesis de 8-bromo-N-(4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1393] A una solución agitada de 8-bromo-5-doro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,5 g, 1,77 mmol) en DMF (10 mL) se añadieron 4'-(terc-butil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina (0.635 g, 2,66 mmol) y carbonato potásico (0,489 g, 3,54 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 3 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 10 % , seguida de prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 69.64 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 4H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 -7.39 (m, 3H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS(m/z) 486.14/488.14.
<Ejemplo 187. 8-cloro-N-metil-N-(4,-m etil-ri.1 ,-bifeni>n<-3-i>H<-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1394]
[1395] A una solución agitada de N,4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-amina (0,124 g, 0,63 mmol) en DMF (6 mL) se añadió carbonato potásico (0,116 g, 0.84 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min a RT, seguido de la adición de 5,8-dicloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,1 g, 0,42 mmol) a RT, y la mezcla se agitó a RT durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.62 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS(m/z) 400.2.
<Ejemplo 188. N-(3,-((8-cloro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-ill(metillaminoH1.1,-binheni>n<-4-illacetamida>
[1396]
[1397] A una solución agitada de N-(3'-(metilamino)-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida (0,151 g, 0,63 mmol) en DMF (5 mL) se añadió hidróxido sódico (0,033 g, 0.84 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min a RT, seguido de la adición de 5,8-dicloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,1 g, 0,42 mmol) a RT, y la mezcla se agitó a RT durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 610.02 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 6H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS(m/z) 443.4.
Ejemplo 189. (5-((3-Fluorofenil)(metvl)aminoH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-il)metanol
[1398]
(Etapa 1) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-N-(3-fluorofenM)-N-metMqumazolm-4-amma
[1399]
[1400] A una solución de 7-bromo-2,4-didoroquinazolina (450 mg, 1,619 mmol) en DMF (8,1 mL) se añadieron 3-fluoro-N-metilanilina (203 mg, 1,619 mmol) e hidruro sódico (38,9 mg, 1,619 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 367.98 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-N-(3-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina
[1401]
[1402] A una solución de 7-bromo-2-cloro-N-(3-fluorofenil)-N-metilquinazolin-4-amina (387 mg, bruto) en EtOH (5,3 mL) se añadió hidrato de hidrazina (52,8 mg, 1,056 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 363.18 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 8-bromo-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1403]
[1404] Una mezcla de 7-bromo-N-(3-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina (300 mg, crudo) y trietoximetano (10 mL, 0,828 mmol) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) al producto deseado. LCMS(m/z) 373.13 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de N-(3-fluorofenil)-N-metil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1405]
[1406] Una mezcla de 8-bromo-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (232 mg, 0,623 mmol), K<3>PO<4>(265 mg, 1,247 mmol), Pd(OAc)<2>(28,0 mg, 0.125 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (144 mg, 0,935 mmol) y triciclohexilfosfina (35,0 mg, 0,125 mmol) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CH C^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 319.9 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de 5-((3-fluorofenil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído
[1407]
[1408] A una solución de N-(3-fluorofenil)-N-metil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (128 mg, 0,401 mmol) en acetona/agua ( 1 : 1 ,2 mL) se añadió óxido de osmio(VIII) (0.2 N en BuOH, 0,4 mL, 0,080 mmol) y periodato sódico (103 mg, 0,481 mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche a RT. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 322.08 [M+H]+.
(Etapa 6) Síntesis de (5-((3-fluorofenil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-il)metanol
[1409] A una solución de 5-((3-fluorofenil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído (crudo, 129 mg, 0,4 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió NaBH4 (16,65 mg, 0,440 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a RT. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, C H Cl<3>: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado:<1>H NMR (Metanol-d<4>) 69.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1<h>), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 -7.00 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 324.1.
<Ejemplo 190. 5-((4,-metoxi-r1.1,-bifeni>n<-3-il)(metil)amino)->n<.2.4]triazolor4.3-a]quinazolina-8-carbaldehído.>
[1410]
[1411] A una solución agitada de N-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 192) (0,150 g, 0,37 mmol) en THF/agua (9 mL, 2: 1) se añadieron periodato sódico (0,235 g, 1,10 mmol) y osmato potásico (VI) dihidratado (0,007 g, 0,02 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó a RT durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 8 % de metanol/diclorometano para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 610.05 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64 -7.50 (m, 5H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.01 -6.92 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 410.2.
<Ejemplo 191. M-(4,-(ferf-buti>H<-r i.1 ,-bifeni>n<-3-i>H<-M-metil-8-(prop-1-in-1-i>H<-ri.2.41triazolor4.3-aquinazolin-5-amina>
[1412]
[1413] A una solución desgasificada de 8-bromo-N-(4'-(terc-butilH1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 186) (0,1 g, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se añadió trifenilfosfina (0.048 g, 0,18 mmol), trietilamina (0,029 mL, 0,21 mmol), yoduro de cobre (0,0078 g, 0,04 mmol), acetato de paladio (0,009 g, 0,04 mmol) y 1-propina (0,06 mL, 1,03 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 -7.50 (m, 4H), 7.50 -7.37 (m, 3H), 7.33 -7.24 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS(m/z) 446.3.
<Ejemplo 192. N-f4,-metox¡-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡>h<-N-met¡l-8-v¡n¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na>
[1414]
[1415] A una solución agitada de 8-bromo-N-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 173) (0,1 g, 0,22 mmol) en t-butanol (5 mL) se añadió terc-butóxido de potasio (0 .048 g, 0,43 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,025 g, 0,02 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,05 g, 0,33 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 -7.55 (m, 3H), 7.53 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 -7.16 (m, 1H), 7.01 -6.92 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 408.2.
<Ejemplo 193. N-(3,-(metiU8-vinil-r1.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-iHamino)-r1.1,-bifeni>n<-4-iHacetamida>
[1416]
[1417] A una solución agitada de N-(3|-((8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)aminoH1,1'-bifenil]-4-il)acetamida (Ejemplo 174) (0,2 g, 0,41 mmol) en DMF (6 mL) se añadió carbonato de cesio (0,267 g, 0.82 mmol) a RT y la mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, seguido de la adición de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,029 g, 0,04 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,127 g, 0,82 mmol) a RT. La mezcla se calentó a 100 °C durante 3 h en un tubo sellado. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó durante unos minutos. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 6 10.02 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 -7.59 (m, 5H), 7.55 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS(m/z) 435.1.
<Ejemplo 194. N-(4,-(terc-butil)-ri,1 ,-bifeni>n<-3-il)-N-metil-8-vinil-ri,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-amina>
[1418]
[1419] A una solución agitada de 8-bromo-N-(4'-(terc-butilH1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 186) (0,1 g, 0,21 mmol) en butanol (5 mL) se añadió terc-butóxido de potasio (0,046 g, 0,41 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,024 g, 0,02 mmol).046 g, 0,41 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,024 g, 0,02 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,048 g, 0,31 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 -7.24 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS(m/z) 434.3.
<Ejemplo 195. N-(4,-(terc-buti>H<-r1.1,-bifeni>n<-3-i>H<-8-cloro-N-metil-r1.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[1420]
[1421] A una solución agitada de 5,8-dicloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (0,1 g, 0,42 mmol) en DMF (5 mL) se añadieron 4'-(terc-butil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina (0.150 g, 0,63 mmol) y carbonato potásico (0,115 g, 0,84 mmol) a RT y la mezcla se agitó a RT durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 8 % de metanol/diclorometano, seguida de prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 69.63 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS(m/z) 442.2.
Ejemplo 196. 8-etil-N-(3-fluorofeniH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1422]
[1423] A una solución de N-(3-fluorofenil)-N-metil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (128 mg, 0,401 mmol) en acetona/agua ( 1 : 1 ,2 mL) se añadió óxido de osmio(VNI) (0.2 N en BuOH, 0,4 mL, 0,080 mmol) y periodato sódico (103 mg, 0,481 mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche a RT. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 -9 : 1) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.46 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.12 -7.03 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 3H); LCMS(m/z) 322.1.
Ejemplo 197. (5-(3.4-Dihidroquinolin-1(2H)-iH-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-8-iHmetanol
[1424]
(Etapa 1) Síntesis de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[1425]
[1426] Una mezcla de 8-bromo-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (Ejemplo 205) (600 mg, 1,578 mmol), K<3>PO<4>(670 mg, 3,16 mmol), Pd(OAc)<2>(70,9 mg, 0,316 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (365 mg, 2,367 mmol).316 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (365 mg, 2,367 mmol) y triciclohexilfosfina (89 mg, 0,316 mmol) en dioxano/agua (7,9 mL) se calentó durante 1 h a 100 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 328.13 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído
[1427]
[1428] A una solución de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (630 mg) en acetona/agua (1:1, 9,6 mL) se añadieron óxido de osmio(VNI) (98 mg, 0,385 mmol) y periodato sódico (823 mg, 3,85 mmol), y la mezcla se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto deseado en bruto. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 330.08 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de (5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-il)metanol
[1429] A una solución de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído (crudo, 680 mg, 2,065 mmol) en DMF (10 mL) se añadió NaBH<4>(86 mg, 2,271 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a RT. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d4) 69.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.05 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 6.7 Hz, 2H); LCMS(m/z) 332.1.
<Ejemplo 198. 5-(Metil(4,-metil-r1,1,-bifeni>n<-3-il)amino)-r1,2,4]triazolor4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído.>
[1430]
[1431] A una solución agitada de N-metil-N-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 204) (0,550 g, 1.40 mmol) en THF/agua (15 mL, 2:1) se añadieron periodato sódico (0,903 g, 4,22 mmol) y osmato potásico (VI) dihidratado (0,026 g, 0,07 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 16 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se extinguió con agua helada y se agitó durante unos minutos. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 610.04 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS(m/z) 394.4.
<Ejemplo 199. N-(3,-((8-Formil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-il)(metil)amino)-r1.1,-bifeni>n<-4-il)acetamida>
[1432]
[1433] A una solución agitada de N-(3'-(metil(8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida (Ejemplo 193) (0,080 g, 0.18 mmol) en THF/agua (6 mL, 2:1) se añadieron periodato sódico (0,118 g, 0,55 mmol) y osmato potásico (VI) dihidratado (0,003 g, 0,009 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se agitó durante unos minutos. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 8 % de metanol/diclorometano para obtener el producto deseado: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 10.05 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.61 -7.52 (m, 7H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS(m/z) 437.2.
<Ejemplo 200. N-(3,-(meti>U<8-(prop-1-in-1-i>H<-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-i>H<amino)->n<.1,-bifeni>n<-4-i>H<acetamida>
[1434]
[1435] A una solución agitada y desgasificada de N-(3'-((8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)aminoH1,1'-bifenil]-4-il)acetamida (Ejemplo 174) (0,2 g, 0,41 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) se añadió trietilamina (0,057 mL, 0,41 mmol) a RT y la mezcla se desgasificó con argón durante 10 min.41 mmol) a RT y la mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, seguido de la adición de trifenilfosfina (0,097 g, 0,37 mmol), yoduro de cobre (0,015 g, 0,08 mmol), acetato de paladio (0,018 g, 0,07 mmol) y 1-propina (0,15 mL, 2,06 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 3 h en un tubo sellado. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 4 % y purificándose de nuevo por prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 6 10.01 (brs, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 -7.52 (m, 6H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS(m/z) 447.2.
<Ejemplo 201. (5-(met¡l(4,-met¡l-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡l)am¡no)-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-8-¡l)metanol>
[1436]
[1437] A una solución agitada de 5-(metil(4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído (Ejemplo 198) (0.370 g, 0,94 mmol) en THF (10 mL) se añadió borohidruro sódico (0,071 g, 1,88 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 4 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se extinguió con agua helada y se agitó durante unos minutos. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.63 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS(m/z) 396.4.
<Ejemplo 202. f5-ff4,-metox¡-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡l)fmet¡l)am¡no)-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-8-¡l)metanol>
[1438]
[1439] A una solución agitada de 5-((4'-metoxi-[1,1|-bifenil]-3-il)(metil)aminoH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído (Ejemplo 190) (0.1 g, 0,24 mmol) en THF/agua (5 mL, 1:1) se añadió borohidruro sódico (0,018 g, 0,49 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó a RT durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 8 % de metanol/diclorometano para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 69.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 5.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 412.5.
<Ejemplo 203. N-(3,-((8-(Hidroximeti>H<-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-i>H<(meti>H<amino)->n<.1,-biteni>n<-4-i>H<acetamida>
[1440]
[1441] A una solución agitada de N-(3'-((8-formil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)aminoH1,1'-bifenil]-4-il)acetamida (Ejemplo 199) (0.220 g, 0,50 mmol) en THF (6 mL) se añadió borohidruro sódico (0,038 g, 1,01 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a RT durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó durante unos minutos. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 6 10.01 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 -7.50 (m, 6H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS(m/z) 439.2.
<Ejemplo 204: N-metil-N-(4,-metil-r1.1,-bifeni>n<-3-iH-8-vinil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1442]
[1443] A una solución agitada de 8-bromo-N-metil-N-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 172) (0,3 g, 0,68 mmol) en t-butanol (10 mL) se añadió terc-butóxido potásico (0,228 g, 2,03 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se desgasificó con argón durante 10 min.03 mmol) a RT y la mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, seguido de la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,156 g, 0,13 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,208 g, 1,35 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 80 °C durante 4 h en un tubo sellado. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 9.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 -7.20 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS(m/z) 392.3.
Ejemplo 205. 8-Bromo-5-(3.4-dihidroquinolin-1(2H)-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline
[1444]
(Etapa 1) Síntesis de 7-bromo-2-cloro-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina
[1445]
[1446] A una solución de 6-bromo-2,4-didoroquinazolina (2 g, 7,20 mmol) en DMF (36 mL) se añadieron 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,958 g, 7,20 mmol) e hidruro sódico (0,173 g, 7,20 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 376.03 [M+H]+. (Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-hidrazinilquinazolina
[1447]
[1448] A una solución de 7-bromo-2-cloro-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina (1,22 g, 3,26 mmol) en EtOH (16,28 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,326 g, 6,51 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 370.08 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 8-bromo-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[1449] Una mezcla de 7-bromo-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-hidrazinilquinazolina (cruda, 1,1 g, 2,97 mmol) y trietoximetano (15 mL, 2,97 mmol) se agitó durante una noche a 100 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.71 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.78 -6.74 (m, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 380.1/382.1.
Ejemplo 206. 7-Fluoro-N5-metil-N5-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina
[1450]
(Etapa 1) Síntesis de 8-azido-7-fluoro-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina
[1451]
[1452] A una solución de 7,8-difluoro-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 182) (20 mg, 0,064 mmol) en DMSO (321 pL) se añadió azida sódica (20,68 mg, 0,318 mmol), y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 336.14 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 7-fluoro-N5-metil-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina
[1453] Una mezcla de la 8-azido-7-fluoro-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina resultante (80 mg, 0,239 mmol) y Pd/C (10 mg) en etanol (1,2 mL) se calentó a 60 °C durante 2 días bajo atmósfera de H<2>. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 0 -15 % ) para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.31 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 6.65 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); LCMS(m/z) 309.1.
Ejemplo 207. N5-etil-7-fluoro-N5-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina
[1454]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-N-etil-6,7-difluoro-N-fenilquinazolin-4-amina
[1455]
[1456] A una solución de 2,4-didoro-6,7-difluoroquinazolina (1,1 g, 4,68 mmol) en DMF (23,4 mL) se añadió hidruro sódico (0,112 g, 4,68 mmol) y N-metilanilina (0,567 g, 4,68 mmol), y la mezcla se agitó durante 0,5 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 320.14 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de N-etN-6,7-difluoro-2-hidrazmN-N-fenNqumazoNn-4-amma
[1457]
[1458] Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (0,038 g, 0,760 mmol) a una solución agitada de 2-cloro-N-etil-6,7-difluoro-N-fenilquinazolin-4-amina (cruda, 0,81 g, 2,53 mmol) en etanol (12,67 mL) a RT. Después de 1 h y 2 h, se añadieron lentamente a la solución porciones adicionales de hidrato de hidracina (0,038 g x 2, 1,520 mmol), y se continuó agitando durante 1 h. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 316.14 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-etN-7,8-difluoro-N-fenN-[1,2,4]tnazolo[4,3-a]qumazoNn-5-amma
[1459]
[1460] Se calentó a 100 °C durante 3 h una mezcla de N-etil-6,7-difluoro-2-hidrazinil-N-fenilquinazolin-4-amina (cruda, 0,69 g, 2,188 mmol)) y trietilortoformato (10 mL, 2,188 mmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 -9 : 1) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 326.14 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 8-azido-N-etil-7-fluoro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1461]
[1462] A una solución deN-etil-7,8-difluoro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (cruda, 400 mg, 1,23 mmol) en DMSO (6148 pL) se añadió azida sódica (84 mg, 1,291 mmol), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>so<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 349.14 [M+H]+. (Etapa 5) Síntesis de N5-etil-7-fluoro-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina
[1463] Una mezcla de 8-azido-N-etil-7-fluoro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (crudo, 0,46 g, 1,321 mmol) y Pd/C (30 mg) en etanol (6,6 mL) se calentó a 60 °C durante una noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, Ch C^: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d^ 6 9.17 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.31 -7.17 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 13.5, 1.3 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 323.1.
Ejemplo 208. 7-Fluoro-N5-(3-fluorofenM)-N5-metM-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline-5.8-diamina
[1464]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-6,7-difluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metilquinazolin-4-amina
[1465]
[1466] A una solución de 2,4-dicloro-6, 7-difluoroquinazolina (1,05 g, 4,47 mmol) en DMF (22,3 mL) se añadieron 3-fluoro-N-metilanilina (0,559 g, 4,47 mmol) e hidruro sódico (0,107 g, 4,47 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 324.04 [M+H]+. (Etapa 2) Síntesis de 6,7-difluoro-N-(3-fluoro1enil)-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina
[1467]
[1468] Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (0,118 g, 2,354 mmol) a una solución agitada de 2-cloro-6,7-difluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metilquinazolin-4-amina (cruda, 2,54 g, 7,85 mmol) en etanol (39,2 mL) a temperatura ambiente. Tras 1 h y 2 h, se añadieron lentamente a la solución porciones adicionales de hidrato de hidracina (0,118 g x 4,708 mmol), y se continuó agitando durante 1 h. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 320.14 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 7,8-difluoro-N-(3-fluoro1enil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1469]
[1470] Se agitó a 100 °C durante 4 h una mezcla de 6,7-difluoro-N-(3-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina (cruda, 0,51 g, 1,597 mmol) y trietoximetano (5 mL, 1,597 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCfe: MeOH = 0 -15 % ) para dar el producto deseado. LCMS(m/z) 330.09 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 8-azido-7-fluoro-N-(3-fluoro1fenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1471]
[1472] A una solución de 7,8-difluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (0,29 g, 0,881 mmol) en DMSO (2,94 mL) se añadió azida sódica (0,057 g, 0,881 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 60 °C . La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
(Etapa 5) Síntesis de 7-fluoro-N5-(3-fluorofenil)-N5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina
[1473] A una solución de 8-azido-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (cruda, 0,32 g, 0,908 mmol) en etanol (4,54 mL) se añadió Pd/C (30 mg), y la suspensión se agitó durante 5 h a 60 °C bajo atmósfera de gas H<2>. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10:0 - 9:1) para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.37 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); LCMS(m/z) 327.1.
<Ejemplo 209. (5-((4,-cloro-r1,1,-bifeni>n<-3-il)(metil)amino)-r1,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-8-il)metanol>
[1474]
[1475] A una solución agitada de 5-((4'-cloro-[1,1l-bifenil]-3-il)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído (Ejemplo 211) (0.1 g, 0,24 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió borohidruro sódico (0,018 g, 0,48 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 3 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con metanol/diclorometano al 10 % . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto bruto. El crudo se purificó por HPLC prep. para obtener el compuesto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 416.4.
<Ejemplo 210. N-(4,-cloro-r1,1,-bifeni>n<-3-il)-N-metil-8-vinil-r1,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-amina>
[1476]
[1477] A una solución agitada de 8-bromo-N-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 185) (0,2 g, 0,43 mmol) ent-butanol(5mL) se añadió terc-butóxido de potasio (0 .096 g, 0,86 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,049 g, 0,04 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,099 g, 0,65 mmol) a RT, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un residuo crudo. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 69.63 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 -7.64 (m, 3H), 7.58 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.51 -7.44 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.32 -7.25 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 412.4.
<Ejemplo 211. 5-((4,-c lo ro-ri.1 ,-bifeni>n<-3-ill(metillaminoH1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina-8-carbaldehído.>
[1478]
[1479] A una solución agitada de N-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 210) (0,140 g, 0.34 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (13 mL, 10:3) se añadieron periodato sódico (0,218 g, 1,02 mmol) y osmato potásico (VI) dihidratado (0,006 g, 0,02 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar un residuo crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 6 % , para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 610.05 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 -7.43 (m, 3H), 7.35 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 414.4.
<Ejemplo 212. 5-((4,-(terc-butilH1.1,-bifeni>n<-3-ill(metillaminol-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina-8-carbaldehído.>
[1480]
[1481] A una solución agitada de N-(4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 194) (0,360 g, 0.83 mmol) en THF/agua (20 mL, 2:1) se añadieron periodato sódico (0,533 g, 2,49 mmol) y osmato potásico (VI) dihidratado (0,015 g, 0,04 mmol) a 0 °C , y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío. Los sólidos brutos se purificaron por prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-d6) 6 10.05 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.58 -7.51 (m, 4H), 7.49 (m, 1H), 7.43 -7.39 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LCMS(m/z) 436.3.
<Ejemplo 213. (5-((4,-(terc-butiH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH(metiHamino)-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-8-iHmetanol>
[1482]
[1483] A una solución agitada de 5-((4|-(terc-butilH1,1|-bifenil]-3-il)(metil)aminoH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído (Ejemplo 212) (0.09 g, 0,21 mmol) en THF/agua (5 mL, 1:1) se añadió borohidruro sódico (0,015 g, 0,41 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a RT durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 4 % para obtener el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 69.63 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS(m/z) 438.5.
<Ejemplo 214. N-f4,-cloro-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡>h<-N-met¡l-8-fprop-1-¡n-1-¡>h<-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na>
[1484]
[1485] A una solución agitada y desgasificada de 8-bromo-N-(4|-cloro-[1,1-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 185) (0,1 g, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadió trifenilfosfina (0,051 g, 0,19 mmol).051 g, 0,19 mmol), trietilamina (0,03 mL, 0,21 mmol), yoduro de cobre (0,008 g, 0,04 mmol), acetato de paladio (0,010 g, 0,04 mmol) y 1-propina (0,13 mL, 2,16 mmol) a RT y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 9.64 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 -7.63 (m, 3H), 7.57 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.50 -7.44 (m, 3H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LCMS(m/z) 424.4.
Ejemplo 215. 8-Bromo-7-fluoro-N-metil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1486]
[1487] A una solución de 7-fluoro-N5-metil-N5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina (Ejemplo 206) (25 mg, 0,081 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se añadió bromuro de cobre(II) (49,1 mg, 0,220 mmol) y nitrito de terc-butilo (24,75 mg, 0,240 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 0 -15 % ) para dar el producto bruto. La mezcla de reacción se purificó mediante extracción en fase sólida (lavada con MeOH y luego eluida con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron para obtener el producto deseado: 1H NMR (MetanokU)<8>9.33 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 374.1/375.2.
Ejemplo 216. 7-Fluoro-5-(7-fluoro-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-ih-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-8-amina
[1488]
(Etapa 1) Síntesis de 3-(4-fluoro-2-nitrofenil)acrilato de metilo
[1489]
[1490] Se agitó durante 4 h a 60 °C una mezcla de 4-fluoro-2-nitroanilina (200 mg, 1,281 mmol), acrilato de metilo (132 mg, 1,537 mmol), nitrito de tertbutilo (145 mg, 1,409 mmol) y Pd(OAc)<2>(57,5 mg, 0,256 mmol) en MeOH (6,4 mL). La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado.
(Etapa 2) Síntesis de 7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
[1491]
[1492] Se agitó durante una noche a 60 °C una mezcla de 3-(4-fluoro-2-nitrofenil)acrilato de metilo (163 mg, 0,724 mmol) y Pd(OAc<)2>(163 mg, 0,724 mmol) en MeOH (3,6 mL). La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, hexano: AcOEt = 10: 0 - 9: 1) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 166.14 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
[1493]
[1494] Una mezcla de 7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (97 mg, 0,587 mmol) y bh<3>en THF (solución 0,2 M) (12,19 mg, 0,881 mmol) en THF (2,9 mL) se agitó durante la noche a 50 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, hexano: AcOEt = 10: 0 -9 : 1) para obtenerel producto deseado: 1H NMR (400 MHz, CDCls) 66.85 (ddt, J = 8.4, 6.6, 1.0 Hz, 1H), 6.27 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 2H).
(Etapa 4) Síntesis de 2-cloro-6,7-difluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-N)qumazoNna
[1495]
[1496] A una solución de 2,4-dicloro-6,7-difluoroquinazolina (0,89 g, 3,79 mmol) en DMF (18,93 ml) se añadieron 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,573 g, 3,79 mmol) e hidruro de sodio (0,091 g, 3,79 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 350.14 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de 6,7-difluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-hidrazinilquinazolina
[1497]
[1498] A una solución de 2-cloro-6,7-difluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina (0,35 g, cruda) en EtOH (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,015 g, 0,3 mmol) lentamente, y la mezcla se agitó durante 30 min a RT. Tras 0,5 h y 1 h, se añadieron lentamente a la solución porciones adicionales de hidrato de hidracina (0,015 g x 2, 0,6 mmol), y se continuó la agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 346.14 [M+H]+.
(Etapa 6) Síntesis de 7,8-difluoro-5-(7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina [1499]
[1500] Una mezcla de 6,7-difluoro-4-(7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-hidrazinilquinazolina (0,21 g, en bruto) y trietoximetano (10 mL, 0,608 mmol) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 356.0 [M+H]+.
(Etapa 7) Síntesis de 8-azido-7-fluoro-5-(7-fluoro-3,4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-[1,2,4]triazolo [4,3-a] quinazolina [1501]
[1502] Se agitó a 60 °C durante 30 min una mezcla de 7,8-difluoro-5-(7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (50 mg, 0,141 mmol) y azida sódica (4,57 mg, 0,07 mmol) en DMSO (0,35 mL). La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 379.19 [M+H]+.
(Etapa 8) Síntesis de 7-fluoro-5-(7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina [1503] Una mezcla de 8-azido-7-fluoro-5-(7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (12 mg, 0,032 mmol) y Pd/C (3 mg) en EtOH (0,16 mL) se agitó durante la noche a 60 °C bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si,<c>H<c>I<3>: MeOH = 10: 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (ddt, J = 8.4, 6.4, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.47 -6.37 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12 (p, J = 6.5 Hz, 2H); LCMS(m/z) 353.3.
Ejemplo 217. 5-(3,4-Dihidroquinolin-1(2H)-M)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-8-amina
[1504]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-difluoroquinazolina
[1505]
[1506] A una solución de 2,4-dicloro-6,7-difluoroquinazolina (1,1 g, 4,68 mmol) en DMF (23,4 mL) se añadieron 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,623 g, 4,68 mmol) e hidruro sódico (0,112 g, 4,68 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 332.19 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-difluoro-2-hidrazinilquinazolina
[1507]
[1508] A una solución de 2-doro-4-(3,4-dihidroquinoNn-1(2H)-N)-6,7-difluoroquinazoNna (0,35 g, 1,055 mmol) en EtOH (5,28 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,017 g, 0,351 mmol), y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Tras 0,5 h y 1 h, se añadieron lentamente a la solución porciones adicionales de hidrato de hidracina (0,017 g x 2, 0,7 mmol), y se continuó agitando durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 328.14 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7,8-difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[1509]
[1510] Una mezcla de 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-difluoro-2-hidrazinilquinazolina (0,21 g, bruto) y trietoximetano (3 mL, 0,642 mmol) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 85: 15) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 338.18 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 8-azido-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[1511]
[1512] Se agitó a 60 °C durante 1 h una mezcla de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7,8-difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (62 mg, 0,184 mmol) y azida sódica (12,55 mg, 0,193 mmol) en DMSo (0,92 mL). La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 361.19 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina
[1513] Una mezcla de 8-azido-5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (51 mg, crudo) y Pd/C (5 mg) en EtOH (0,71 mL) se agitó durante la noche a 60 °C bajo atmósfera de H<2>. Tras eliminar el Pd/C por filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 -85: 15) para obtener el producto deseado: 1H NMR (M etanol^) 69.23 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.72 -6.65 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 335.2.
Ejemplo 218. 8-Fluoro-N-met¡l-N-fen¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1514]
(Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-7-fluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1515]
[1516] A una suspensión de 2,4-didoro-7-fluoroquinazolina (100 mg, 0,461 mmol) en 2-propanol (2,3 mL) se añadieron N-metilanilina (49,4 mg, 0,461 mmol) y HCl concentrado (37%, 15,62 mg, 0,428 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a RT. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, hexano: AcOEt = 10: 0 - 6: 4) para obtener el producto deseado: LCMS(m/z) 288.08 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 7-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina
[1517]
[1518] A la 2-cloro-7-fluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (25 mg, 0,087 mmol) se añadió hidrato de hidrazina (21,75 mg, 0,434 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 -9: 1) para obtener el producto deseado: LCMS(m/z) 284.13 [M+H]+.
<(Etapa 3) Síntesis de 8-fiuoro-N-metN-N-fenN-[1,2,4]t>N<azolo[4,3-a]qu>m<azoNn-5-am>m<a>
[1519] Se calentó a 70 °C durante 20 min una mezcla de 7-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (12 mg, 0,042 mmol) y trietoximetano (18,83 mg, 0,127 mmol). La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna (columna Si, chci<3>: MeOH = 10: 0 -9: 1) permitirse el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 6 9.42 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 6H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 294.1. Ejemplo 219. 8-f3,3-D¡met¡lbut-1-¡n-1-¡h-N-met¡l-N-fen¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1520]
[1521] Una mezcla de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) (20 mg, 0,056 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(8,26 mg, 0,011 mmol), trietilamina (17 ,14 mg, 0.169 mmol), 3,3-dimetilbut-1-ino (11,60 mg, 0,141 mmol) y yoduro de cobre(I) (2,151 mg, 0,011 mmol) en acetonitrilo (0,28 mL) se trató en un reactor de microondas durante 2 h a 80°C. La mezcla de reacción se sometió a extracción en fase sólida (se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH<3>en MeOH) utilizando el cartucho Bond Elut S C X (Agilent), y las fracciones recogidas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por HPLC prep. para obtener el producto deseado: 1H NMR (Metanol-d<4>) 69.57 (s, 1H), 7.55 (m, 7H), 7.14 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (m, 9H); LCMS(m/z) 356.2.
Ejemplo 220. Ácido 7-fluoro-5-((3-fluorofenil)(metM)amino)-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolina-8-carboxíMco.
[1522]
(Etapa 1) Síntesis de 8-bromo-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1523]
[1524] A una solución de 7-fluoro-N5-(3-fluorofenil)-N5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina (Ejemplo 208) (315 mg, 0,965 mmol) en acetonitrilo (4,8 mL) se añadió nitrito de terc-butilo (149 mg, 1,448 mmol) y bromuro de cobre(II) (237 mg, 1,062 mmol).8 mL) se añadieron nitrito de terc-butilo (149 mg, 1,448 mmol) y bromuro de cobre(II) (237 mg, 1,062 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla de reacción se filtró y se lavó sucesivamente con AcOEt y MeOH, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS(m/z) 390.09 / 392.09 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 7-fluoro-N-(3-f1uorofenil)-N-metil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1525]
[1526] Una mezcla de 8-bromo-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (200 mg, bruto), K<3>PO<4>(109 mg, 0,513 mmol), Pd(OAc)<2>(115 mg, 0.513 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (118 mg, 0,769 mmol) y triciclohexilfosfina (28,7 mg, 0,103 mmol) en dioxano/agua ( 1 :1 ,2 ,3 mL) se agitó a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHC^: MeOH = 10: 0 - 8: 2) para obtener el producto deseado.
(Etapa 3) Síntesis del ácido 7-fluoro-5-((3-fluoro1fenN)(metN)aminoH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoNna-8-carboxflico
[1527]
[1528] Una mezcla de 7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-8-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (50 mg, 0,148 mmol), óxido de osmio(VIII) (0.2 M en BuOH, 0,15 mL, 0,030 mmol) y periodato sódico (79 mg, 0,371 mmol) en acetona/agua (1:1, 0,74 mL, relación=1:1) se agitó toda la noche a RT. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna Si, CHCh: MeOH = 10: 0 - 8: 2) permitirse el producto deseado: 1H NMR (DMSO-de) 69.86 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.25 -7.14 (m, 2H), 6.96 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H); LCMS(m/z) 356.2.
Ejemplo 221. 7-fluoro-N5.N8-dimetil-N5-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina
[1529]
[1530] Una mezcla vigorosamente agitada del Ejemplo 182 (7,1 mg, 23 pmol) y solución de metilamina (9,8 M en metanol, 1,5 mL, 15 mmol) se calentó a 110 °C en un reactor de microondas. Tras 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.83 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 6.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.91 (d, J = 4.7 Hz, 3H); LCMS(m/z) 323.3.
Ejemplo 222. 7-fluoro-N5.N8.N8-trimetil-N5-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina
[1531]
[1532] El Ejemplo 222 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 221, excepto usando dimetilamina en lugar de metilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.88 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 4H), 6.46 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.11 (d, J = 2.4 Hz, 6H); LCMS(m/z) 337.3.
Ejemplo 223. 7-fluoro-8-metoxi-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1533]
[1534] El Ejemplo 223 fue sintetizado de manera similar al Ejemplo 221 usando solución de amoníaco (7.0 M en metanol) en lugar de solución de metilamina (9.8 M en metanol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.89 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 6.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 324.3. Ejemplo 224. 7-fluoro-8-metoxi-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1535]
[1536] Se añadió mediante jeringa una solución acuosa de hidróxido sódico (2,0 M, 3,0 mL, 6,0 mmol) a una mezcla del Ejemplo 182 (64,5 mg, 0,207 mmol) en dimetilsulfóxido (3,0 mL) vigorosamente agitada, y la mezcla resultante se calentó a 90 °C. Tras 1 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11.64 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 4H), 6.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.52 (s, 3H); LCMS(m/z) 310.3.
Ejemplo 225. 8-etoxi-7-fluoro-N-metil-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1537]
[1538] Se añadió yodoetano (9,1 |j|, 110 jmol) mediante jeringa a una mezcla agitada vigorosamente de carbonato potásico (15,6 mg, 0 ,113 mmol) y Ejemplo 224 (7,00 mg, 22,6 jmol) en acetona (0,5 mL), y la mezcla resultante se calentó a 50 °C . Tras 90 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente acetato de etilo (5 mL) y agua (5 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.76 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 338.3.
Ejemplo 226. 8-(alliloxi)-7-fluoro-N-metil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1539]
[1540] El Ejemplo 226 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 225, excepto usando 3-bromoprop-1-eno en lugar de yoduro de etilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.80 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 5H), 6.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.12 (ddt, J = 17.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.38 (dt, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 9.7 Hz, 3H); LCMS(m/z) 350.3.
Ejemplo 227. 8-cloro-N-(3-(5-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1541]
[1542] Una mezcla vigorosamente agitada del Ejemplo 308 (9.5 mg, 24.4 jmol), ácido bórico (5-ciclopropil-3-piridil) (6.05 mg, 37.1 jmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (1.73 mg, 2.4 jmol) y solución acuosa de carbonato de sodio (2.0 M, 122 jL , 244 jmol) en 1,4-dioxano (0.5 mL) se calentó a 100 °C . Tras 5 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 69.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 - 8.24 (m, 2H), 7.80 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (q, J = 4.0, 2.2 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 22.1, 8.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 2H), 0.83 (dt, J = 6.6, 4.3 Hz, 2H); LCMS(m/z) 427.3.
Ejemplo 228. 8-cloro-N-metil-N-(3-(5-metilpiridin-3-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1543]
[1544] El Ejemplo 228 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 227 utilizando 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar de ácido (5-cidopropil-3-piridil)borónico y doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1 , 1 l-bifenil)[2-(2'-amino-1,1l-bifenil)]paladio(N) en lugar de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 69.46 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 29.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); LCMS(m/z) 401.3.
[1545] El compuesto 229-1 se preparó a partir del bromuro correspondiente del Ejemplo 308 según el procedimiento descrito en el primer paso del Ejemplo 413.
Ejemplo 229. 8-cloro-N-(3-(5-((dimetilamino)metil)pirazin-2-il)fenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1546]
[1547] Etapa 1: Una mezcla vigorosamente agitada del Compuesto 229-1 (50.0 mg, 11.5 pmol), 5-bromopirazina-2-carbaldehído (258 mg, 1.38 mmol), [2-(2-aminofenil)fenil]-cloropaladio; diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano; diciclohexil-[3-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (43.0 mg, 27.3 pmol) y solución acuosa de carbonato de sodio (2.0 M, 1.1 mL, 2.3 mmol) en 1,4-dioxano (3.0 mL) se calentó a 60 °C . Tras 90 min, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y agua (15 mL) secuencialmente. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 % a 100 % de metanol en diclorometano) para dar el Compuesto 229-2.
[1548] Etapa 2: Se añadió una solución de dimetilamina (2,0 M en tetrahidrofurano, 140 pL, 290 pmol) a una mezcla de ácido acético glacial (16,3 pL, 289 pmol), triacetoxiborohidruro sódico (61,2 mg, 289 pmol) y el Compuesto 229-2 (15,0 mg, 36,1 pmol) en diclorometano (1,5 mL) que se agitaba vigorosamente. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C . Tras 10 min, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.55 (s, 1H), 9.37 -9.19 (m, 1H), 8.89 - 8.69 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 -8.14 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 -7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (s, 6H); LCMS(m/z) 445.2.
Ejemplo 230. 8-cloro-N-metil-N-(3-(5-(morfolinometil)pirazin-2-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[1549]
[1550] El Ejemplo 230 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 229, excepto usando morfolina pura en lugar de solución de dimetilamina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 69.57 (s, 1H), 9.37 -9.15 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.13 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.22 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (s, 2H); LCMS(m/z) 487.3.
Ejemplo 231. 2-(5-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)pirazin-2-il)propan-2-ol.
[1551]
[1552] Etapa 1: Se añadió por jeringa bromo(metil)magnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,9 mL, 8,7 mmol) a una mezcla de 5-doropirazina-2-carboxilato de metilo (Compuesto 231-1 , 500 mg, 2,90 mmol) en tetrahidrofurano (12,1 mL) a 0 °C, que se agitó vigorosamente. Después de<1>h, la reacción se extinguió con ácido clorhídrico acuoso (<2 , 0>M, 18 mL, 36 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 % a 30 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el Compuesto 231-2.
[1553] Etapa 2: Se añadió 2-(5-cloropirazin-2-il)propan-2-ol (24,2 mg, 140 pmol) a una mezcla agitada vigorosamente que contenía el Compuesto 229-1 (12,2 mg, 28.9 mmol), [2-(2-aminofenil)fenil]-cloro-paladio;diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano;diciclohexil-[3-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (4.4 mg, 2,8 pmol), y solución acuosa de carbonato sódico (2,0 M, 70,0 pL, 140 pmol) en 1,4-dioxano (1,0 mL). La reacción se selló y se calentó a 60 °C . Tras 90 min, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C. Tras 20 min, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y agua (15 mL) secuencialmente. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<6>9.53 (s, 1H), 8.99 (d, J = 34.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74 - 7.12 (m,<6>H), 3.82 (s, 3H), 1.60 (s,<6>H); LCMS(m/z) 446.3.
<Ejemplo 232. Ácido 3,-((8-cloro-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-il)(metil)amino)-M,1,-bifeni>n<-4-carboxílico.>
[1554]
[1555] El Ejemplo 232 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 227, excepto usando ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico en lugar de ácido (5-ciclopropil-3-piridil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<6>9.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.05 (m, 2H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1,2.1 Hz, 1H), 7.36 -7.28 (m, 1H), 3.87 (s, 3H); LCMS(m/z) 430.3.
<Ejemplo 233. Ácido 2-(3,-((8-cloro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-ill(metillaminoH1.1,-bifeni>n<-4-ill-2->metilpropanoico.
[1556]
[1557] El Ejemplo 233 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 227, excepto usando ácido 2-(4-boronofenil)-2-metilpropanoico en lugar de ácido (5-ciclopropil-3-piridil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<6>9.55 (s, 1H),<8 .4 6>(s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 -7.54 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 19.1, 5.0 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); LCMS(m/z) 472.4.
Ejemplo 234. 2-(3,-((8-cloro-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-il)(metil)amino)-[1,1,-bifenil1-4-il)-2-metilpropanamida
[1558]
[1559] Se añadió una solución de amoníaco (0,4 M en tetrahidrofurano, 700 |j|, 300 jmol) a una mezcla agitada vigorosamente de clorhidrato de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (26,4 mg, 138 jmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (33,7 mg, 275 jmol) y el Ejemplo 233 (13,0 mg, 27,5 jmol).4 mg, 138 jmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (33,7 mg, 275 jmol), y Ejemplo 233 (13,0 mg, 27,5 jmol) en diclorometano (1,3 mL), y la mezcla resultante se calentó a 40 °C . Tras 2 h, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 2H), 7.53 -7.42 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 9.1 ,2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 471.3.
Ejemplo________ 235._________2-(3,-((8-cloro-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-¡l)(met¡l)am¡no)-[1,1,-b¡fen¡l1-4-¡l)-2-metilpropanenitrilo.
[15601
[15611 El Ejemplo 235 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 227, excepto usando ácido [4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]borónico en lugar de ácido (5-ciclopropil-3-piridil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 5H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); LCMS(m/z) 453.3.
Ejemplo 236. 8-cloro-N-(3,-metox¡-4,-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1,-b¡fen¡l1-3-¡l)-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-amina
[15621
[15631 El Ejemplo 236 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 227, excepto usando ácido [3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]borónico en lugar de ácido (5-ciclopropil-3-piridil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.81 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 484.3.
Ejemplo 237. 8-cloro-N-(3,-fluoro-4,-(trifluorometil)-r1,1,-bifenil1-3-il)-N-metil-r1,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5amina
[1564]
[1565] El Ejemplo 237 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 227, excepto usando ácido [3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]borónico en lugar de ácido (5-cidopropil-3-piridil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 -7.83 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.49 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4.5 Hz, 3H); LCMS(m/z) 472.3.
<Ejemplo 238. 8-cloro-N-(3,-cloro-4,-(trifluorom etiH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5->amina
[1566]
[1567] El Ejemplo 238 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 227, excepto usando ácido [3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]borónico en lugar de ácido (5-ciclopropil-3-piridil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 20.9, 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 3.87 (s, 3H); LCMS(m/z) 488.3.
<Ejemplo 239. N-(3,,4,-bis(trifluorometil)-r1,1,-bifeni>n<-3-il)-8-cloro-N-metil-r1,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-amina>[1568]
[1569] El Ejemplo 239 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 227, excepto utilizando ácido [3,4-bis(trifluorometil)fenil]borónico en lugar de ácido (5-ciclopropil-3-piridil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.50 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 3H), 7.99 (s, 2H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 -7.37 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H); LCMS(m/z) 522.3.
Ejemplo 240. 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[1570]
[1571] Se añadió hidruro sódico (4,3 mg, 190 pmol) a una mezcla del Ejemplo 286 (5,00 mg, 12,4 pmol) y 2,2,2-trifluoroetanol (13,3 pL, 185 pmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) a 0 °C , que se agitó enérgicamente. La mezcla de reacción se calentó a 45 °C . Tras 50 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.96 (s, 2H); LCMS(m/z) 485.3.
Ejemplo______241._____ 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[1572]
[1573] El Ejemplo 241 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 240, excepto usando 1,1,1-trifluoropropan-2-ol en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.66 -7.59 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.95 -6.90 (m, 1H), 5.88 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(m/z) 499.3.
Ejemplo 242. 4-(3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-2-cicloropilbut-3-in-2-ol
[1574]
[1575] A una mezcla del Ejemplo 308 (18,5 mg, 47,6 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (12,2 mg, 16,7 pmol), se añadió 2-Ciclopropilbut-3-in-2-ol (75 % de pureza en peso, 44 pL, 240 pmol) agitada vigorosamente.6 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (12,2 mg, 16,7 pmol), trietilamina (166 pL, 1,19 mmol) y bromuro de cinc (53,6 mg, 238 mmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (0,5 mL). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C. Tras 10 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50 - 7.22 (m, 5H), 3.68 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 2H), 0.49 (q, J = 5.5, 4.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 418.1.
Ejemplo 243. N-metil-N-(naphthalen-1-il)-8-nitro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1576]
[1577] Síntesis de 5-doro-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (Compuesto 243-2): Se agitó a 100 °C durante 6 h una mezcla de 8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ona (Intemediate 4, 1,0 g, 4,33 mmol) y tricloruro de fosforilo (13,3 g, 86 mmol). La reacción se monitorizó mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó a presión reducida. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[1578] Síntesis de N-metil-N-(naphthalen-1-il)-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: A una solución de 5-cloro-8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina cruda (50 mg, 0,20 mmol) en DMF (5 ml) se añadió N-metilnaftalen-1-amina (22 mg, 0,14 mmol) e hidruro sódico (5,6 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO<4>. La capa orgánica se concentróin vacuo.El residuo resultante se purificó en cromatografía de fase inversa ACN/agua 15 -95 % 0,1%TFA 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.83 (s, 1H), 9.24 (d,J=2.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.45 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); LCMS(m/z) 371.3.
Ejemplo 244. N-metil-N-(naphthalen-2-il)-8-nitro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1579]
[1580] El Ejemplo 244 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 243, excepto usando N-metilnaftalen-2-amina en lugar de N-metilnaftalen-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.34 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 3.91 (s, 3H); LCMS(m/z) 371.3.
Ejemplo 245. N-(2,2-difluoroetil)-8-nitro-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1581]
[1582] El Ejemplo 245 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 243, excepto usando N-(2,2-difluoroetil)anilina en lugar de N-metilnaftalen-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.42 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.0-3.8 (m, 3H); LCMS(m/z) 371.3.
Ejemplo 246. N-metil-N-(8-nitro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)benzo[d]thiazol-2-amina
[1583]
[1584] El Ejemplo 246 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 243, excepto usando N-metilbenzo[d]tiazol-2-amina en lugar de N-metilnaftalen-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.42 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 1H), 7.69 -7.57 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 3.90 (s, 3H); LCMS(m/z) 378.2.
Ejemplo 247. N-metil-N-(8-nitro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)benzo[d]thiazol-2-amina
[1585]
[1586] El Ejemplo 247 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 243, excepto usando N,1-dimetil-1H-indazol-6-amina en lugar de N-metilnaftalen-1-amina. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.49 (s, 1H), 7.36 (t,J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.90 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.64 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 3H); LCMS(m/z) 375.2.
Ejemplo 248. 1-(5-(metiUfenil)aminoH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-il)propan-1-ol.
[1587]
[1588] Se evacuó un matraz y se alimentó con nitrógeno. Después de añadir THF (6 mL) y 5-(metil(fenil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído (Ejemplo 11.7, 2,5 mg, 0,082 mmol) como solución, la mezcla se mantuvo a 0 °C en baño de agua helada. A continuación se añadió EtMgBr (1,0 M, 0,082 mmol), la mezcla se agitó más a temperatura ambiente durante 24 h y después se añadieron agua y DCM. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>y se evaporó a presión reducida. Los productos crudos se sometieron a cromatografía de fase inversa ACN/agua 15 -95 % con 0 ,1 % de TFA durante 15 min para obtener el compuesto base como mezcla de isómeros: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS(m/z) 334.3.
Ejemplo 249. 7.8-difluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1589]
[1590] Síntesis de 2-doro-6,7-difluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metilquinazolin-4-amina (Compuesto 249-2): A una solución de 2,4-didoro-6,7-difluoroquinazolina (Compuesto 249-1, 3 g, 12,8 mmol) en DMF (20 ml) se añadieron 3-fluoro-N-metilanilina (1,76 g, 14 mmol) e hidruro sódico (587 mg, 14,7 mmol), después la mezcla se agitó durante 1 h a RT. Se añadió agua a la mezcla de reacción y ésta se filtró. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[1591] Síntesis de 6,7-difluoro-N-(3-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina (Compuesto 249-3): Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (0,018 g, 0,23 mmol) a una solución agitada de 2-doro-6,7-difluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metilquinazolin-4-amina cruda (Compuesto 249-2, 254 mg, 0,78 mmol) en etanol (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO<4>. La capa orgánica se concentróin vacuo.El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[1592] Síntesis de 7,8-difluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Una mezcla de 6,7-difluoro-N-(3-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina cruda (Compuesto 249-3) (340 mg, 1,06 mmol) y trietoximetano (789 mg, 5,32 mmol) se agitó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentróin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa ACN/agua al 15 -95 % con TFA al 0 ,1 % durante 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.90 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.2 , 8.0 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.99 -6.87 (m, 2H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 330.3.
Ejemplo 250. 8-cloro-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1593]
[1594] Síntesis de 8-azido-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 250-2): A una solución de 7,8-difluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 249, 2,4 g, 7,71 mmol) en DMSO (10 ml) se añadió azida sódica (2,5 g, 38,8 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO<4>. La capa orgánica se concentróin vacuo.El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[1595] Síntesis de 7-fluoro-N5-(3-fluorofenil)-N5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina (Compuesto 250-3): A una solución de 8-azido-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (2) cruda (0,6 g, 1,7 mmol) en etanol (5 ml) se añadió Pd/C y la suspensión se agitó durante 5 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de gas hidrógeno. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentróin vacuo.El producto bruto se utilizó en el siguiente paso.
[1596] Síntesis de 8-cloro-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (23,3 mg, 0,33 mmol) en agua (2 ml) a una suspensión agitada de 7-fluoro-N5-(3-fluorofenil)-N5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina (100 mg, 0,306 mmol) en ácido clorhídrico (37 % p/v, 4 ml) a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 30 min y después se añadió en porciones a una solución agitada y en ebullición de cloruro de cobre (I) (48 mg, 0,33 mmol) en ácido clorhídrico (37 % p/v, 2 ml). La mezcla agitada se hirvió durante 15 minutos más y se dejó enfriar toda la noche. Se añadió agua y el producto se extrajo en DCM. El extracto etéreo se lavó con agua, solución de hidróxido sódico al 10 % p/v y se secó sobre MgSO<4>. El disolvente se eliminóin vacuo.El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa ACN/agua al 15 -95 % con 0 ,1 % de TFA durante 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.22 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.8, 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 2.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 346.
Ejemplo 251. (7-fluoro-5-((3-fluorofenil)(metil)aminoH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-il)metanol
[1597]
[1598] A una solución de metiltiometil p-tolil sulfona (131 mg, 0,6 mmol) en DMF (5 mL) se añadió hidruro sódico al 60 % (24 mg, 0,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se añadió 7,8-difluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 249, 100 mg, 0,30 mmol). A continuación, la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 24 h y se extinguió añadiendo 5 ml de HCl al 10 % . A la mezcla se añadió DCM y agua. A continuación, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO<4>y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa ACN/agua al 15 -95 % con TFA al 0 ,1 % durante 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.71 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.2 Hz, 1<h>), 7.72 - 7.53 (m, 1H), 7.43 -7.18 (m, 3H), 6.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.2.
Ejemplo 252. 8-cloro-N-(3-(6-(1.1-difluoroetil)piridin-3-il)fenil)-N-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1599]
[1600] Síntesis de N-(3-bromofenil)-2,7-didoro-N-metilquinazolin-4-amina (Compuesto 252-2): A una solución de 2,4,7-tridoroquinazolina (1 g, 4,28 mmol) en DMF (20 ml) se añadieron 3-fluoro-N-metilanilina (837 mg, 4,5 mmol) e hidruro sódico (965 mg, 24,1 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y ésta se filtró. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[1601] Síntesis de N-(3-bromofenil)-7-cloro-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina (Compuesto 252-3): Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (2,8 g, 56,4 mmol) a una solución agitada de N-(3-bromofenil)-2,7-dicloro-N-metilquinazolin-4-amina cruda (252-2) (800 mg, 2,1 mmol) en etanol (6 ml) y THF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se evaporó, se disolvió en DCM y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. La capa orgánica se concentróin vacuo.El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[1602] Síntesis de N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 252-4): Una mezcla de N-(3-bromofenil)-7-cloro-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina (252-3) cruda (550 mg, 1,45 mmol) y trietoximetano (3,2 g, 21 mmol) se agitó a 100 °C durante 4 h. Se añadieron hexanos a la mezcla de reacción para precipitar un producto bruto, que se utilizó en la siguiente etapa.
[1603] Síntesis de 8-cloro-N-(3-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)fenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: A una solución de N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (252-4, 20 mg, 0,05 mmol) y 2 -( 1 ,1 -difluoroetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (15 mg, 0,056 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadieron Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) y 2 ml de solución acuosa saturada de Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,01 mmol).056 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadieron Pd(dppf)Cl<2>(8 mg, 0,01 mmol) y 2 ml de una solución acuosa saturada de Na<2>C O<3>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 10 min. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa ACN/agua al 15 -95 % con TFA al 0 ,1 % durante 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.74 (d, J = 24.2 Hz, 3H), 7.64 - 7.34 (m, 2H), 7.26-7.3 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.06 (t, J = 18.1 Hz, 3H); LCMS(m/z) 451.4.
Ejemplo 253. 4-(5-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
[1604]
[1605] Ejemplo 253 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.14 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.5 Hz, 7H), 3.65 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 4H), 1.49 (d, J = 20.5 Hz, 9H); LCMS(m/z) 571.3.
<Ejemplo 254. 8-cloro-N-metil-N-(4,-(thiazol-2-il)-ri,1,-bifeni>n<-3-il)-ri,2,4ltriazolor4,3-alquinazolin-5-amina>[1606]
[1607] Ejemplo 254 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.10 (s, 1H), 8.15 -7.92 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 -7.60 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 9.5 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 469.3.
Ejemplo 255. N-f3-f1H-p¡rrolo[3,2-blp¡r¡d¡n-6-¡hfen¡h-8-cloro-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na [1608]
[1609] Ejemplo 255 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.56 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LCMS(m/z) 426.2.
<Ejemplo 256. 8-cloro-N-(3,-metoxi-4,-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-r1,1,-bifeni>n<-3-il)-N-metil-r1,2,4ltriazolor4,3->alquinazolin-5-amina
[1610]
[1611] Ejemplo 256 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 -7.02 (m, 1H), 4.93 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.50 (tt, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.86 (s, 4H), 3.31 (d, J = 1.5 Hz, 3H); LCMS(m/z) 556.4.
Ejemplo 257. 8-cloro-N-(4,-(1.1-difluoroetiH-^1.1,-bifeni^-3-iH-N-metil-^1.2.4^triazolo^4.3-a^quinazolin-5-amina [1612]
[1613] Ejemplo 257 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.97 (d, J = 36.2 Hz, 3H); LCMS(m/z) 450.3.
Ejemplo 258. 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina [1614]
[1615] A una solución de 4-(5-(3-((8-doro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 253, 20 mg, 0,05 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El residuo se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en fase inversa ACN/agua 15 -95 % con 0 ,1 % de TFA durante 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.48 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.13 (s, 8H); LCMS(m/z) 471.3.
Ejemplo 259. 2-(5-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol.
[1616]
[1617] Ejemplo 259 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.62 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.75 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 -7.53 (m, 1H), 7.41 -7.25 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.67 (s, 5H); LCMS(m/z) 445.3. Ejemplo 260. 2-(5-(3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol.
[1618]
[1619] Ejemplo 260 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 -7.27 (m, 2H), 7.10 -7.03 (m, 1H), 4.93 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.50 (tt, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); LCMS(m/z) 403.3.
Ejemplo 261. 8-cloro-N-metil-N-(3-(2-morfolinopirimidin-5-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1620]
[1621] Ejemplo 261 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.14 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.5 Hz, 7H), 3.65 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 4H); LCMS(m/z) 473.2.
Ejemplo 262. N-(3-bromofenil)-8-cloro-6-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1622]
[1623] Síntesis de 7-cloro-5-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (Compuesto 262-2): A una solución de ácido 2-amino-4-cloro-6-fluorobenzoico (5,0 g, 26,4 mmol) disuelto en ácido acético (20 ml) se añadió KOCN (3,2 g, 39,6 mmol) disuelto en 10 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió otra porción de KOCN (640 mg, 7,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas más. Se añadió lentamente a la mezcla una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y se filtraron los sólidos.
[1624] Síntesis de 2,4,7-tricloro-5-fluoroquinazolina (Compuesto 262-3): Se agitó a 100 °C durante 1 h una mezcla de 7-cloro-5-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (Compuesto 262-2, 1,3 g, 6,06 mmol), tricloruro de fosforilo (2,3 g, 15,1 mmol) y DIPEA (2,2 ml, 12 ,12 mmol). La reacción se monitorizó mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía en fase normal Hex:EtOAc 1:2. Se evaporaron las fracciones apropiadas y se utilizaron en la siguiente etapa.
[1625] Síntesis de N-(3-bromofenil)-2,7-dicloro-N-metilquinazolin-4-amina (Compuesto 262-4): Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min una solución de 3-bromo-N-metilanilina (160 mg, 0,86 mmol) e hidruro sódico (109 mg, 2,7 mmol) en DMF. A esta mezcla se añadió 2,4,7-tricloro-5-fluoroquinazolina (Compuesto 262-3, 173 mg, 0,68 mmol) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y DCM a la mezcla y la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso.
[1626] Síntesis de N-(3-bromofenil)-7-cloro-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina (Compuesto 262-5): Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (1 g, 20,2 mmol) a una solución agitada de N-(3-bromofenil)-2,7-dicloro-N-metilquinazolin-4-amina cruda (Compuesto 262-4) (300 mg, 0,74 mmol) en etanol 6 ml y THF 1 ml a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida y se disolvió con DCM, después se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La capa orgánica se concentróin vacuo.El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[1627] Síntesis de N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Una mezcla de N-(3-bromofenil)-7-cloro-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina cruda (Compuesto 262-5) (200 mg, 0,5 mmol) y trietoximetano (1,4 g, 10 mmol) se agitó a 95 °C durante 4 h. El residuo se evaporó a presión reducida y después se purificó por cromatografía en fase inversa ACN/agua al 15-95% con 0,1% de TFA durante 15 min para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 6.96 -6.89 (m, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 408.2.
<Ejemplo 263. N-(4,-(terc-buti>H<-ri.1 ,]-b ifeni>n<-3-i>H<-8-cloro-6-fluoro-N-metil-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[1628]
[1629] El Ejemplo 263 se preparó de manera similar al Ejemplo 252, excepto usando el Ejemplo 262 en lugar del Compuesto 252-4 y ácido (4-(terc-butil)fenil)borónico en lugar de 2-(1,1-difluoroetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 9.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 -7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.4.
Ejemplo 264. N-(6-(4-(terc-butil)fenil)piridin-2-il)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1630]
[1631] La ruta sintética para preparar 6-(4-(terc-butil)fenil)-N-metilpiridin-2-amina.(Compuesto 264-2) fue análoga a la utilizada en la preparación del Ejemplo 252.
[1632] Síntesis de N-(6-(4-(terc-butil)fenil)piridin-2-il)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 264-4): A una solución de 2,4,7-tricloroquinazolina (173 mg, 0,68 mmol) en THF (5 ml) a -20 °C se añadieron 6-(4-(tercbutil)fenil)-N-metilpiridin-2-amina (160 mg, 0,86 mmol) y LiHMDS en<t>H<f>(1M, 0,3 ml, 0,32 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a - 20 °C. Se añadieron agua y DCM a la mezcla y la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>y se evaporó a presión reducida. Los sólidos se utilizaron en la siguiente etapa.
[1633] Las rutas sintéticas para preparar el Compuesto 264-5 y el compuesto base fueron análogas a las descritas en la preparación del Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 9.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 -7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 443.4.
Ejemplo 265. 6-(3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenilM-fluoro-1-metil-1.3-dihidro-2H-benzordlimidazol-2-ona
[1634]
[1635] Ejemplo 265 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 -7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 3H); LCMS(m/z) 474.4.
Ejemplo 266. 6'-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)espiro[ciclopropano-1,3'-¡ndol¡n1-2'-ona.
[1636]
[1637] Ejemplo 266 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 -7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.78 - 1.53 (m, 4H); LCMS(m/z) 467.2.
Ejemplo 267. 3-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona.
[1638]
[1639] Ejemplo 267 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 3.87 (s, 3H); LCMS(m/z) 519.4.
Ejemplo 268. 8-cloro-N-(3-(6-(1.1-difluoroetil)piridin-3-il)fenil)-6-fluoro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1640]
[1641] Ejemplo 268 se preparó de manera similar al Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.60 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.51 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 23.4, 9.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.17 -1.78 (m, 3H); LCMS(m/z) 469.4.
Ejemplo 269. 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1642]
[1643] Se añadió una solución de 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)fenilH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 258, 20 mg, 0,04 mmol) y oxetan-3-ona (10 mg, 0,15 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente.04 mmol) y oxetan-3-ona (10 mg, 0,15 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se añadió triacetoxiborohidruro sódico (40 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron agua y DCM a la mezcla y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa ACN/agua 15 -95 % con 0 ,1 % de TFA durante 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.59 (s, 1H), 8.58 - 8.36 (m, 2H), 8.02 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.56 (m, 3H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 4.40 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.30 (s, 8H); LCMS(m/z) 527.3.
Ejemplo 270. 1-(4-(5-(3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2.2-dimetilpropan-1-ona.
[1644]
[1645] Una solución de 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 258, 20 mgs, 0,04 mmol) y anhídrido piválico (10 mgs, 0,15 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.15 mmol) en piridina (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó y después se purificó en cromatografía de fase inversa ACN/agua al 15 -95 % con TFA al 0 ,1 % durante 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1 ,2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.9 Hz, 7H), 3.74 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 4H), 1.34 (s, 9H); LCMS(m/z) 555.4.
Ejemplo 271. 1-(4-(5-(3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona.
[1646]
[1647] Ejemplo 271 se preparó siguiendo un procedimiento análogo al de la preparación del Ejemplo 270. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.84 -7.71 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1,2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 -3.62 (m, 8H); LCMS(m/z) 529.4.
Ejemplo 272. 8-cloro-N-(6-(4-(1.1-difluoroetil)fenil)piridin-2-il)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1648]
[1649] Síntesis de N-(6-bromopiridin-2-il)-2,7-didoro-N-metNquinazoNn-4-amina (Compuesto 272-2): A una solución de 2,4,7-tridoroquinazolina (280 mg, 1,2 mmol) en THF (5 ml) a -20 C se añadieron 6-bromo-N-metilpiridin-2-amina (234 mg, 1,25 mmol) y LiHMDS en THF (1,0 M, 1,6 ml, 1,2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a -20 °C . Se añadieron agua y DCM a la mezcla y la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[1650] La síntesis de los Compuestos 272-3 y 272-4 se logró mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 249.
[1651] La etapa final de la síntesis de 8-cloro-N-(6-(4-(1,1-difluoroetil)fenil)piridin-2-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina se consiguió mediante un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 252. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.04 - 1.76 (m, 3H); LCMS(m/z) 451.4.
Ejemplo 273. 8-cloro-N-metil-N-(6-(2-morfolinopirimidin-5-il)piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[1652]
[1653] Ejemplo 273 se sintetizó de manera similar a la descrita para el Ejemplo 272. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.68 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.34 -7.13 (m, 1H), 3.99 - 3.68 (m, 11H); LCMS(m/z) 474.4.
Ejemplo 274. 8-cloro-N-metil-N-(6-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1654]
[1655] Ejemplo 274 se sintetizó de manera similar a la descrita para el Ejemplo 272. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.4 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.17 -6.95 (m, 9H), 3.14 (s, 6H); LCMS(m/z) 465.3.
Ejemplo 275. 8-cloro-N-(6,-(1.1-difluoroetiH-r2.3,-bipiridin1-6-iH-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina [1656]
[1657] Ejemplo 275 se sintetizó de manera similar a la descrita para el Ejemplo 272. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 6.74 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.24 -1.73 (m, 3H); LCMS(m/z) 452.3.
Ejemplo 276. 8-cloro-N-(6-(4-clorofenil)piridin-2-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1658]
[1659] Ejemplo 276 se sintetizó de manera similar a la descrita para el Ejemplo 272. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.59 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 -7.01 (m, 6H), 3.90 (s, 3H); LCMS(m/z) 421.3.
Ejemplo 277. 8-cloro-N-metil-N-(3-(oxetano-3-iletil)fenil)-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina.
[1660]
[1661] Se cargó un vial con barra agitadora con N-(3-bromofenil)-8-doro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 308, 50 mg, 0,13 mmol), 3-etiniloxetano (21 mg, 0,26 mmol), Pd(PPh<3>)Cl<2>(0,9 mg, 0,0013 mmol) y CuI (1,2 mg, 0,0064 mmol). A continuación se cargó el vial con DMF (2,0 mL) y DIPEA (0,045 mL, 0,26 mmol) y se burbujeó la suspensión con nitrógeno durante 5 minutos. La reacción se calentó a 100 °C durante 24 horas, momento en el que LC/MS indicó una conversión incompleta. Se añadió una porción adicional de alquino, Pd, CuI y DIPEA y se calentó la reacción durante 24 horas más. LC/MS indicó una conversión casi completa y la reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se eluyó con EtOAc. El filtrado se evaporó hasta obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía flash en fase normal utilizando 3:1 EtOAc:EtOH en heptanos. El producto bruto se purificó mediante HPLC prep. para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 -7.47 (m, 1H), 7.46 -7.35 (m, 4H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 7.1, 5.4 Hz, 2H), 4.12 (ddd, J = 15.6, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H); LCMS(m/z) 390.1.
Ejemplo 278. 8-cloro-N-(4,-(2-(dimetilaminotetoxiH1.1,-bifenil1-3-iH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[16621
[16631 Se cargó un vial con barra agitadora con N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 308, 30 mg, 0.077 mmol), N,N-dimetil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanamina (45 mg, 0,15 mmol), y (dtbpf)PdCl<2>(2,7 mg, 0,004 mmol). A continuación, el vial se enjuagó con nitrógeno y se cargó con dioxano (1,0 mL) y Na<2>CO<3>acuoso 2M rociado con nitrógeno (0,2 mL). La reacción se calentó a 50°C y se monitorizó mediante LC/MS. Una vez completada (unas 18 horas), la reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se eluyó con EtOAc. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC prep. para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.72 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 -7.58 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 -7.29 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 473.2.
Ejemplo 279. 4-((3,-((8-cloro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-iH(metiHaminoH1.1,-bifenil1-4-iHoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo.
[16641
[16651 Ejemplo 279 se sintetizó según un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 278. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 5H), 3.27 -3.12 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LCMS(m/z) 585.2.
Ejemplo 280. 1-(3,-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-[1.1,-bifenil]-4-il)imidazolidin-2-ona
[1666]
[1667] Ejemplo 280 se sintetizó según un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 278. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.75 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 4H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 -3.36 (m, 2H); LCMS(m/z) 470.1.
Ejemplo 281. 1-(3,-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-[1.1,-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-ona
[1668]
[1669] Un vial de reacción de microondas (0,5-2 mL) con paleta agitadora se cargó con 1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona (15 mg, 0,064 mmol), bis(pinacolato)diboro (20 mg, 0,077 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (4,5 mg, 0,0064 mmol) y KOAc (19 mg, 0,19 mmol). A continuación se enjuagó el vial con nitrógeno y se cargó con dioxano (1,0 mL). La reacción se irradió (iniciador Biotage) a 120 °C hasta que se observó la conversión completa al boronato intermedio mediante LC/MS (normalmente 45-90 minutos). A continuación se añadieron N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (25 mg, 0,064 mmol) y Na<2>CO<3>acuoso 2M rociado con nitrógeno (0,16 mL) y la reacción se calentó a 100°C hasta que se observó la conversión completa mediante LC/MS (normalmente 15-60 minutos). A continuación, la reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se eluyó con EtOAc. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC prep. para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.56 (s, 1<h>), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 3H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.61 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.25 -2.14 (m, 2H); LCMS(m/z) 469.1.
<Ejemplo 282. 8-cloro-N-met¡l-N-(4,-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na>
[1670]
[1671] A una solución de 4-[3-[(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]fenil]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 279, 98 mg, 0,15 mL) en DCM (5 mL) se añadió TFA (0,23 mL, 3,0 mmol). Después de 3 horas, se evaporó la reacción. El residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.71 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 -7.57 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.34 -7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 -7.01 (m, 2H), 4.73 -4.64 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 485.2.
Ejemplo 283. 3-((3-((8-cloro-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-¡l)(met¡l)am¡no)fen¡l)et¡l)oxetan-3-ol
[1672]
[1673] Ejemplo 283 se sintetizó de manera similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 277. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.75 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.1.
Ejemplo 284. 1-f4-ff3,-ff8-cloro-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-¡l)fmet¡l)am¡no)-[1,1,-b¡fen¡l1-4-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona
[16741
[16751 Una suspensión de 8-doro-N-metil-N-[3-[4-(4-piperidiloxi)fenil]fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 282, 10 mg, 0,017 mmol) en DCM (0,75 mL) se trató con anhídrido acético (0,017 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Tras 2 horas, se añadió trietilamina (0,002 mL, 0,017 mmol) y la solución se agitó una hora más, momento en el que la LC/MS indicó una conversión completa. La reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.27 -7.22 (m, 1H), 7.05 -6.99 (m, 2H), 4.68 -4.61 (m, 1H), 3.87 -3.78 (m, 1H), 3.71 -3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.28 -3.17 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.00 -1.91 (m, 1H), 1.93 -1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H); LCMS(m/z) 527.2.
Ejemplo 285. 8-cloro-N-met¡l-N-f4,-ff1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-[1,1,-b¡fen¡l1-3-¡l)-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-amina
[16761
[16771 Una suspensión de 8-cloro-N-metil-N-[3-[4-(4-piperidiloxi)fenil]fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 282, 15 mg, 0,025 mmol) en DCM (1,0 mL) se trató con formaldehído (0,005 mL, 0,063 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación se añadió Na(OAc)<3>BH (5,8 mg, 0,028 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una segunda porción de borohidruro y la reacción se agitó 45 minutos más para conseguir una conversión completa. La reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC prep. para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.70 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.81 - 4.51 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.23 -3.02 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 3H), 2.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.95 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H); LCMS(m/z) 499.2.
Ejemplo 286. 8-cloro-N-(3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[1678]
[1679] Ejemplo 286 se sintetizó de manera similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 278. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.86 -7.81 (m, 1H), 7.76 -7.70 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 -7.36 (m, 2H), 7.32 -7.25 (m, 2H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 405.1.
Ejemplo 287. 5-((3-bromofenil)(metil)amino)-8-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a]quinazolin-1(2H)-ona.
[1680]
[1681] Una solución de N-(3-bromofenil)-7-cloro-2-hidrazino-N-metil-quinazolin-4-amina (216 mg, 0,46 mmol) y carbonildiimidazol (CDI, 89 mg, 0,55 mmol) en THF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A continuación, se evaporó la solución y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash utilizando MeOH/DCM al 10 % . Una porción se purificó mediante HPLC prep. para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.17 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 -7.41 (m, 1H), 7.36 -7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.0/404.0.
Ejemplo 288. 5-((4,-(terc-butiH-r1.1,-bifenil1-3-iH(metiHamino)-8-cloro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-1(2H)-ona
[1682]
[16831 Se cargó un vial con barra agitadora con 5-(3-bromo-N-metil-anilino)-8-cloro-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-1-ona (Ejemplo 287, 36 mg, 0,079 mmol), ácido 4-terc-butilfenilborónico (15 mg, 0,083 mmol), y Pd(PPh3)Cl2 (5,5 mg, 0,008 mmol). A continuación, el vial se enjuagó con nitrógeno y se cargó con dioxano (1,0 mL) y Na<2>CO<3>acuoso 2M rociado con nitrógeno (0,08 mL). La reacción se calentó a 100°C durante 18 horas, momento en el que LC/MS indicó una conversión parcial. Se añadió una porción adicional de ácido borónico, catalizador y base, y la reacción se calentó durante 4,5 horas más, momento en el que la LC/MS indicó una conversión casi completa. La reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se eluyó con EtOAc. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 612.11 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 -7.54 (m, 4H), 7.50 -7.42 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.19 -7.10 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LCMS(m/z) 458.2.
Ejemplo 289. 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)fenilH1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina [1684]
[1685] Una solución de 8-doro-N-[3-(6-fluoro-3-piridil)fenil]-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 286, 16,5 mg, 0,037 mmol) en DMF (0,5 mL) se trató con pirrolidina (0,005 mL, 0,055 mmol) y la reacción se calentó a 80°C. Tras 18 horas, la LC/MS indicó una conversión parcial. Se añadió pirrolidina (0,002 mL, 0,028 mmol) y la reacción se calentó otras 5 horas. A continuación, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó una vez con salmuera saturada. A continuación, la fase orgánica se filtró a través de un tapón de Celite, se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 -7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54 -3.44 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 4H); LCMS(m/z) 456.1.
Ejemplo 290. 1-(3,-((8-cloro-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-iH(metiHamino)-ri.1,-bifenil1-4-iH-3-metilimidazolidin-2-ona
[16861
[1687] Ejemplo 290 se sintetizó según la ruta general descrita para el Ejemplo 281. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 -7.64 (m, 1H), 7.62 (s, 4H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS(m/z) 484.2.
Ejemplo 291. 8-cloro-N-(3-(6-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)fenil)-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina.
[16881
[16891 Una solución de 8-cloro-N-[3-(6-fluoro-3-piridil)fenil]-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 286, 20 mg, 0,045 mmol) en DMSO (0,75 mL) se trató con N aHCo<3>(19 mg, 0,22 mmol) y 4-metoxi-piperidina (0,009 mL, 0,078 mmol). La reacción se calentó a 100°C durante 3,5 horas y a 130 °C durante 18 horas más. A continuación, la reacción se filtró y se purificó mediante HPLC prep. para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 -7.66 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 13.4, 4.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.25 -3.19 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H); LCMS(m/z) 500.2.
Ejemplo 292. 5-(3-((8-cloro-ri,2,41triazolor4,3-alquinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)indolin-2-ona.
[1690]
[1691] Ejemplo 292 se sintetizó según la ruta general descrita para el Ejemplo 278. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 610.49 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 -7.63 (m, 1H), 7.57 -7.51 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); LCMS(m/z) 441.1.
<Ejemplo 293. (3,-((8-cloro-ri.2.4ltriazolor4.3-alquinazolin-5-iH(metiHamino)->n<.1,-bifeni>n<-4-iHcarbamato de terc->butilo.
[1692]
[1693] Ejemplo 293 se sintetizó según la ruta general descrita para el Ejemplo 278. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.78 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 -7.49 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.35 -7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LCMS(m/z) 501.2.
<Ejemplo 294. 1-f3,-ff8-cloro-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-¡>h<fmet¡>h<am¡no)-[1,1'-b¡fen¡>n<-4-¡>h<p¡per¡d¡n-2-ona>
[1694]
[1695] Ejemplo 294 se sintetizó según la ruta general descrita para el Ejemplo 281. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.77 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 -7.68 (m, 1H), 7.68 -7.63 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 4H); LCMS(m/z) 483.2.
Ejemplo 295. 1-(3'-((8-cloro-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-il)(metil)amino)-[1,1'-bifenil1-4-il)piperid2-(3'-((8-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-il)(metil)aminoH1.1'-bifenil1-4-il)isotiazolidina 1,1-dióxido
[1696]
[1697] Ejemplo 295 se sintetizó según la ruta general descrita para el Ejemplo 278. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.79 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 -7.65 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1,2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42 (p, J = 6.9 Hz, 2H); LCMS(m/z) 505.1.
Ejemplo 296. 3-((3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)etil)-3-hidroxi-1-metilpirrolidin-2-ona.
[1698]
[1699] Ejemplo 296 se sintetizó según la ruta general descrita para el Ejemplo 277. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 5H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.43 -2.35 (m, 1H), 2.20 -2.10 (m, 1H); LCMS(m/z) 447.1.
Ejemplo 297. 8-cloro-N-(3-(6-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-3-il)fenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[1700]
[1701] Ejemplo 297 se sintetizó según la ruta general descrita para el Ejemplo 291. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.77 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (s, 3H); LCMS(m/z) 474.2.
<Ejemplo 298. 1-(3,-((8-cloro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5-¡l)(met¡l)am¡no)-[1,1,-b¡fen¡>n<-4-¡l)azet¡d¡n-2-ona>
[1702]
[1703] Ejemplo 298 se sintetizó según la ruta general descrita para el Ejemplo 281. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 4.5 Hz, 2H); LCMS(m/z) 455.1.
Ejemplo 299. 5-(3-((8-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-ilHmetihamino)fenih-1-metilindolin-2-ona.
[1704]
[1705] Ejemplo 299 se sintetizó según la ruta general descrita para el Ejemplo 278. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 4.5 Hz, 2H); LCMS(m/z) 455.1.
Ejemplo 300. 6-(3-((8-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-ilHmetihamino)fenih-2.6-diazasniro[3.31heptano-2-carboxilato de terc-butilo
[17061
[17071 Síntesis de N-(3-bromofenil)-N-metil-carbamato de bencilo: Una solución de 3-bromo-N-metilanilina (500 mg, 2,7 mmol) en tolueno (13 mL) se trató con carbonato potásico (743 mg, 5,4 mmol) y cloroformato de bencilo (0,66 mL, 4,7 mmol). La reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 16 horas. A continuación, la reacción se repartió entre EtOAc y agua. El acuoso se extrajo una vez con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO<4>. Los orgánicos se filtraron, evaporaron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en fase normal utilizando EtOAc/Hexanos al 30%. ES/MS m/z: [322.0/320.11
[17081 Síntesis de 6-[3-[benciloxicarbonil(metil)amino]fenil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo: Se cargó un vial con barra agitadora con 2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (650 mg, 3,3 mmol), RuPhos Pd Gen 4 (93 mg, 0,11 mmol), RuPhos (98 mg, 0,22 mmol) y C s<2>C O<3>(1780 mg, 5,5 mmol). A continuación, se enjuagó el vial con nitrógeno y se cargó con N-(3-bromofenil)-N-metil-carbamato de bencilo (700 mg, 2,2 mmol) como solución en alcohol terc-amílico (8 mL). La reacción se calentó a 100°C durante 2,5 horas y después se filtró a través de un tapón de Celite. El producto se eluyó con EtOAc y el filtrado se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash de fase normal utilizando EtOAc/Hexanos al 50 % para dar el producto purificado: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.31 (d,J= 3.7 Hz, 5H), 7.17 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dt,J= 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.92 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); ES/MS m/z: 438.4.
[1709] Síntesis de 6-[3-(metilamino)fenil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo: Se añadió Pd/C al 10 % (100 mg) a un vial enjuagado con nitrógeno y se mojó con EtOH (5 mL). A continuación se añadieron 6-[3-[benciloxicarbonil(metil)amino]fenil]-2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (809 mg, 1,66 mmol) y EtOH (37 mL). El espacio de cabeza se purgó con nitrógeno y, a continuación, se añadió hidrógeno gaseoso mediante un globo. La mezcla se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 2 horas antes de filtrar el catalizador. El filtrado se evaporó para dar el producto: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.91 (ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J = 7.9, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.42 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.83 (s, 4H), 1.38 (s, 9H); ES/MS m/z: 304.3.
[1710] Síntesis de 6-[3-[(2,7-dicloroquinazolin-4-il)-metil-amino]fenil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tercbutilo: Una solución de 6-[3-(metilamino)fenil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (239 mg, 0,79 mmol) y 2,4,7-tricloroquinazolina (184 mg, 0,79 mmol) en DMF (2,0 m) se trató con DIPEA (0,34 mL, 2,0 mmol) y se calentó a 50°C. Tras 45 minutos, la reacción se enfrió y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en fase normal utilizando EtOAc/Hexanos al 40 % para obtener el producto: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.66 -6.61 (m, 1H), 6.49 - 6.43 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.91 (s, 4H), 3.51 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); ES/MS m/z: [502.2/500.3]
[1711] Síntesis de 6-[3-[(7-cloro-2-hidrazino-quinazolin-4-il)-metil-amino]fenil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo: Una solución de 6-[3-[(2,7-dicloroquinazolin-4-il)-metil-aminojfenilj-2,6-diazaspiro[3.3jheptano-2-carboxilato de terc-butilo (331 mg, 0,63 mmol) en EtOH (14 ml) y THF (6,9 ml) se trató con hidrato de hidrazina (0,31 mL, 6,3 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se calentó a 50°C durante 21 horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se trituró con heptanos para dar el producto: ES/MS m/z: 496.4.
[1712] Síntesis de terc-butil 6-[3-[(8-cloro-[1,2,4jtriazolo[4,3-ajquinazolin-5-il)-metil-aminojfenilj-2,6-diazaspiro[3,3]heptane-2-carboxilate: terc-butil 6-[3-[(7-cloro-2-hydrazino-quinazolin-4-il)-metil-aminojfenilj-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato (312 mg, 0,63 mmol) se suspendió en ortoformato de trietilo (5,0 mL, 30 mmol) y se calentó a 100°C durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en fase normal utilizando 80% (3:1 EtOAc:EtOH)/Heptanes para obtener el producto. Una pequeña porción se purificó mediante HPLC prep. para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.28 -7.20 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.49 -6.38 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.58 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LCMS(m/z) 506.2.
Ejemplo 301. N-(3-(2.6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil)-8-cloro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1713]
[1714] Una solución de 6-[3-[(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]fenil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 300, 80 mg, 0,14 mmol) en DCM (3,0 mL) se trató con ácido fosfórico acuoso al 85 % (0,029 mL, 0,43 mmol) y se agitó a temperatura ambiente.14 mmol) en DCM (3,0 mL) se trató con ácido fosfórico acuoso al 85 % (0,029 mL, 0,43 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante HpLC prep. para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.66 (s,<1>H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 -6.57 (m, 1H), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.41 -6.37 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.53 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.1.
Ejemplo 302. (6-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)(ciclopropil)metanona
[1715]
[1716] Una suspensión de 8-cloro-N-[3-(2,6-diazaspiro[3.3jheptan-2-il)fenilj-N-metil-[1,2,4jtriazolo[4,3-ajquinazolin-5-amina (Ejemplo 301, 13 mg, 0,023 mmol) en DCM (1,0 mL) se trató con cloruro de ácido ciclopropanocarboxílico (0,003 mL, 0,028 mmol) y TEA (0,025 mmol).0,023 mmol) en DCM (1,0 mL) se trató con cloruro de ácido ciclopropanocarboxílico (0,003 mL, 0,028 mmol) y TEA (0,010 mL, 0,068 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos y después se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.46 (m, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 0.74 - 0.63 (m, 4H); LCMS(m/z) 474.2.
Ejemplo 303. 8-cloro-N-(3-(6-(ciclopropilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina.
[1717]
[1718] Una suspensión de 8-cloro-N-[3-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil]-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 301, 15 mg, 0,026 mmol) en DCM (1,2 mL) se trató con cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,003 mL, 0,031 mmol) y TEA (0,011 mmol).026 mmol) en DCM (1,2 mL) se trató con cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,003 mL, 0,031 mmol) y TEA (0,011 mL, 0,078 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.28 -7.21 (m, 2H), 6.68 -6.61 (m, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.58 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 2H); LCMS(m/z) 510.2.
Ejemplo 304. 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(2.2.2-trifluoroetil)-2.6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil)-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1719]
[1720] Una solución de 8-cloro-N-[3-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil]-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (13 mg, 0.022 mmol) en ACN (1,0 mL) se trató con 2,2,2-Trifluoroetil trifluorometanosulfonato (0,004 mL, 0,026 mmol) y DIPEA (0,011 mL, 0,066 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar el producto: 1H NMR (400 MHz, A cetona^) 69.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 -6.61 (m, 1H), 6.49 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.47 -6.42 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.66 (s, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.23 (q, J = 9.8 Hz, 2H); LCMS(m/z) 488.1.
Ejemplo 305. 8-(but-1 -in-1 -il)-N-metil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1721]
[1722] Una mezcla vigorosamente agitada del 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28, 10.0 mg, 28.2 pmol), but-1-ino (36.7 mg, 678 pmol), trietilamina (100 pL, 717 pmol), yoduro de cobre(I) (5.4 mg, 28 pmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (9.1 mg, 19 pmol), tris(dibencilidenacetona)paladio(0) (5.2 mg, 5.7 pmol) y 1 -metilpirrolidin-2-ona (0.5 mL) se calentó a 75 °C. Tras 4 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1% en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A cetona^) 68.30 (s, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 7H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS(m/z) 328.3.
Ejemplo 306. (E)-N-metil-N-fenil-8-(prop-1-en-1-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1723]
[1724] Una mezcla vigorosamente agitada del 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28, 10,0 mg, 28,2 pmol), trans-1-propeniltrifluoroborato de potasio (16.7 mg, 113 pmol), doro(2-didohexilfosfino-2',4l,6ltriisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-am ino-1,1l-bifenil)]paladio(N) (4,4 mg, 5,7 pmol), y 1,4-dioxano (0,5 mL) se calentó a 100 °C. Tras 10 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 69.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (dq, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 15.9, 1.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 3H); LCMS(m/z) 316.3.
Ejemplo 307. 8-etinil-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1725]
[1726] El Ejemplo 307 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 306, excepto que se utilizóetiltrifluoroboratode potasio en lugar detrans-1-propeniltrifluoroborato depotasio. 1H N<m>R (400 MHz, Acetona-d6) 69.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.51 -7.24 (m, 8H), 4.07 (s, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 300.3.
Ejemplo 308. N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1727]
[1728] Etapa 1: Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 382 mg, 9,97 mmol) a una mezcla de 2,4,7-tricloroquinazolina (Compuesto 308-1, 1,94 g, 8,31 mmol) y 3-bromo-N-metilanilina (1,11 mL, 8,72 mmol) enN,N-dimetilformamida (30 mL) a 0 °C , que se agitó vigorosamente. Tras 60 min, se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 260 mg, 6,79 mmol). Tras 2 h, la mezcla resultante se vertió en una mezcla de solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mL), salmuera (5100 mL) y hielo (75 g), y la suspensión resultante se agitó enérgicamente hasta que se derritió todo el hielo. La suspensión resultante se filtró, y la torta de filtración se lavó secuencialmente con agua helada (2 * 25 mL) y hexanos (25 mL) para dar el Compuesto 308-2.
[1729] Etapa 2: Se añadió monohidrato de hidracina (3,22 mL, 66,5 mmol) mediante jeringa a una solución de 308-2 (3,18 g, 8,31 mmol) agitada vigorosamente en etanol (60 mL) y tetrahidrofurano (40 mL) a temperatura ambiente. Después de 35 min, se añadió monohidrato de hidracina (6,00 mL, 123 mmol) mediante jeringa. Tras 19 h, se añadieron secuencialmente agua (100 mL), salmuera (100 mL), acetato de etilo (150 mL) y tetrahidrofurano (75 mL). Se agitó la mezcla bifásica y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de acetato de etilo (200 mL) y tetrahidrofurano (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de agua (235 mL) y salmuera (115 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el Compuesto 308-3.
[1730] Etapa 3: Una mezcla vigorosamente agitada del Compuesto 308-3 (3,15 g, 8,31 mmol) y ortoformato de trietilo (60 mL), se calentó a 120 °C. Tras 212 min, la mezcla resultante se calentó a 150 °C. Después de 90 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta que el volumen de las suspensiones resultantes fue de aproximadamente 10 mL. Se añadieron hexanos (70 mL) y se trituró el material crudo resultante. La suspensión resultante se enfrió a 0 °C. Después de 20 min, la suspensión resultante se filtró, y la torta del filtro se lavó secuencialmente con una mezcla de hexanos y éter dietílico (4:1 v:v, 60 mL) y hexanos (75 mL) y se secó a presión reducida para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.67 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 -7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 3.54 (s, 3H); LCMS(m/z) 388.1.
Ejemplo 309. (E)-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-8-(prop-1-en-1-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1731]
[1732] El Ejemplo 309 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 306, excepto que se utilizó 8-bromo-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-Ñ-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 215) en lugar de 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28) y utilizando etiltrifluoroborato de potasio en lugar detrans-1-propeniltrifluoroborato de potasio. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.58 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.34 -7.25 (m, 2H), 7.18 (tdd, J = 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.86 (dq, J = 15.9, 6.7 Hz, 1H), 6.70 - 6.56 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 3H); LCMS(m/z) 352.3.
Ejemplo 310. (Z)-N-metil-N-fenil-8-(prop-1-en-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1733]
[1734] El Ejemplo 310 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 306, excepto usando ácidods-1-propen-1-ilborónicoenlugar detrans-1-propeniltrifluoroboratodepotasio. 1H NMR (400 MHz, A cetona^) 69.56 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 11.7 , 2.0 Hz, 1H), 6.09 (dq, J = 11.7 , 7.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 316.3.
Ejemplo 311. (E)-8-(but-2-en-2-il)-N-metil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1735]
[1736] El Ejemplo 311 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 306, excepto usando (2Z)-2-buten-2-iltrifluoroborato de potasio en lugar de trans-1-propeniltrifluoroborato de potasio. 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 5 9.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.11 (t, J = 1.3 Hz, 3H), 1.86 (dq, J = 6.9, 1.1 Hz, 3H); LCMS(m/z) 330.3.
<Ejemplo 312. 8-cloro-N-(4,-isoprop il-ri.1 ,-bifeni>n<-3-iH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1737]
[1738] Una mezcla vigorosamente agitada del Ejemplo 308 (5,0 mg, 13 pmol), ácido (4-isopropilfenil)borónico (8,4 mg, 52 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N), solución acuosa de carbonato sódico (2,0 M, 97 pL, 190 pmol), y 1,4-dioxano (0,5 mL) se calentó a 100 °C. Tras 5 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400<m>H<z>, A cetona^) 59.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1<h>), 7.66 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.08 -2.75 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS(m/z) 428.3.
Ejemplo 313. 8-cloro-N-f4,-c¡cloprop¡l-[1,1,-b¡fen¡l1-3-¡h-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1739]
[17401 El Ejemplo 313 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando ácido (4-ciclopropilfenil)borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 5 9.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.57 -7.45 (m, 4H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.18 -7.06 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.03 -0.93 (m, 2H), 0.77 -0.64 (m, 2H); LCMS(m/z) 426.3.
Ejemplo 314. 8-cloro-N-(4,-(d¡fluoromet¡l)-[1,1,-b¡fen¡l1-3-¡l)-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[17411
[17421 El Ejemplo 314 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando ácido [4-(difluorometil)fenil]borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 59.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 3H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 436.3.
Ejemplo 315. 8-cloro-N-metil-N-(2,.4,.6,-trimetil-r1.1,-bifenil1-3-il)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1743]
[1744] El Ejemplo 315 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando ácido (2,4,6-trimetilfenil)borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 59.51 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 6H); LCMS(m/z) 428.3.
Ejemplo 316. N-metil-8-(2-metilprop-1-en-1-il)-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1745]
[1746] El Ejemplo 316 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 306 excepto usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilprop-1-en-1-il)-1,3,2-dioxaborolano en lugar de frans-1-propeniltrifluoroborato de potasio. 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 59.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.47 -7.37 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.97 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 1.4 Hz, 3H); LCMS(m/z) 330.3.
Ejemplo 317. N-(3-(6-(terc-butil)piridin-3-il)fenil)-8-cloro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina [1747]
[1748] El Ejemplo 317 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 5-bromo-2-terc-butil-piridina en lugar de 2-bromo-5-ciclopropil-pirazina y usando cloro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenilo)[2-(2l-am ino-1,1lbifenilo)]paladio(II) en lugar de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H N<m>R (400 MHz, A cetona^) 5 9.47 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 -7.47 (m, 2H), 7.47 -7.41 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LCMS(m/z) 443.3.
Ejemplo 318. N-(3-(5-(terc-butil)piridin-2-il)fenil)-8-cloro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1749]
[1750] El Ejemplo 318 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 5-terc-butil-2-cloro-piridina en lugar de 2-bromo-5-cidopropil-pirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1, 1l-bifenilo)[2-(2'-amino-1,1lbifenilo)]paladio(M) en lugar de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 59.51 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 -7.83 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LCMS(m/z) 443.3.
Ejemplo 319. N-(3-(5-(terc-butil)pirimidin-2-vl)fenvl)-8-cloro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1751]
[1752] El Ejemplo 319 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 2-bromo-5-terc-butil-pirimidina en lugar de 2-bromo-5-ciclopropil-pirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropiM,1l-bifenilo)[2-(2-amino-1,1lbifenilo)]paladio(II) en lugar de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H N<m>R (400 MHz, Acetona-de) 5 9.46 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.48 -8.40 (m, 3H), 7.64 -7.41 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.3.
Ejemplo 320. N-(3-(2-(terc-butil)pirimidin-5-il)fenil)-8-cloro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1753]
[1754] El Ejemplo 320 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 5-bromo-2-terc-butil-pirimidina en lugar de 2-bromo-5-ciclopropil-pirazina y usando cloro(2-diclohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil) [2-(2-amino-1,1-bifenil)]paladio(II) en lugar de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, A ce tona^) 59.54 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.3.
Ejemplo 321. N-(3-(6-(terc-buti)piridazin-3-il)fenil)-8-cloro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1755]
[1756] El Ejemplo 321 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 3-bromo-6-terc-butil-piridazina en lugar de 2-bromo-5-cidopropil-pirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenilo)[2-(2l-am ino-1,1lbifenilo)]paladio(M) en lugar de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 5 9.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 -8.15 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.3.
Ejemplo 322. N-(3-(5-(terc-butil)pirazin-2-il)fenil)-8-cloro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1757]
[1758] El Ejemplo 322 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 2-terc-butil-5-cloro-pirazina en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropiM,1l-bifenilo)[2-(2-amino-1,1lbifenilo)]paladio(II) en lugar de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H N<m>R (400 MHz, A cetona^) 5 9.50 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.3.
Ejemplo 323. (E)-8-(but-1-en-1-il)-N-metil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1759]
[1760] El Ejemplo 323 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 306, excepto usando ácido [(E)-but-1-enil]borónico en lugar de frans-1-propeniltrifiuoroboratodepotasio. 1H NMR (400 MHz, Acetona^) 59.56 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 -7.47 (m, 2H), 7.47 -7.38 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (pd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS(m/z) 330.3.
Ejemplo 324. 8-(but-1-in-1-il)-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1761]
[1762] El Ejemplo 324 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 305, excepto usando 8-bromo-7-fluoro-A/-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 215) en lugar de 8-bromo-A/-metil-A/-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina. 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 69.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.1, 6.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.05 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS(m/z) 364.3.
Ejemplo 325. 8-(ciclopent-1-en-1-il)-N-metil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1763]
[1764] El Ejemplo 325 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 306, excepto usando ácido ciclopenten-1-ilborónico en lugar de frans-1-propeniltrifluoroborato de potasio. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.59 (s, 1H), 8.37 - 8.19 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 2H); LCMS(m/z) 342.3.
Ejemplo 326. 8-(ciclohex-1-en-1-il)-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1765]
[1766] El Ejemplo 326 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 306, excepto usando ácido ciclohexen-1-ilborónico en lugar de frans-1-propeniltrifluoroborato de potasio. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.65 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54 (td, J = 4.1 ,2.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.55 -2.44 (m, 2H), 2.35 -2.23 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H); LCMS(m/z) 356.3.
Ejemplo 327. N-metil-8-(metilsulfonil)-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1767]
[1768] Una mezcla vigorosamente agitada del 8-bromo-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 28, 10,0 mg, 28,2 pmol), metanosulfinato sódico (28,8 mg, 282 pmol), yoduro de cobre(l) (53,8 mg, 282 pmol) y 1-metilpirrolidin-2-ona (0,5 mL) se calentó a 140 °C . Tras 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 69.67 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25 (s, 3H); LCMS(m/z) 354.3.
Ejemplo 328. N-(3-bromofenil)-8-(4-(terc-butvl)-1H-imidazol-1-il)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1769]
[1770] Una mezcla vigorosamente agitada del Ejemplo 308 (10,0 mg, 25,7 pmol), 4-(terc-butil)-1tf-imidazol (9,6 mg, 77 pmol), yoduro de cobre(l) (2,5 mg, 13 pmol), carbonato potásico (17,9 mg, 129 pmol), L-prolina (3,0 mg, 26 pmol) y dimetilsulfóxido (0,7 mL) se calentó a 90 °C . Tras 30 min, la mezcla resultante se calentó a 120 °C. Tras 13,5 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A cetona^) 69.49 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 -7.65 (m, 3H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 -7.38 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); LCMS(m/z) 476.3.
<Ejemplo 329. 8-cloro-N-(4,,4,-dimetil-2,,3,,4,,5,-tetrahidro-r1,1,-bifeni>n<-3-il)-N-metil-n,2,4]triazolo [4,3-aVquinazolin->5-amina
[1771]
[1772] El Ejemplo 329 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando ácido (4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 -7.36 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (tt, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.01 -1.95 (m, 2H), 1.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H); LCMS(m/z) 476.3.
<Ejemplo 330. N-(4,-(terc-buti>H<-2,-metil-r1.1,-bifeni>n<-3-i>H<-8-cloro-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1773]
[1774] El Ejemplo 330 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 4-(terc-butil)-2-metilfenil trifluorometanosulfonato en lugar de 2-bromo-5-cidopropilpirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2'-amino-1,1l-bifenil)]paladio(N) en lugar de [1,1'-bis(diíenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 69.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.61 -7.14 (m, 8H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); LCMS(m/z) 456.4.
<Ejemplo 331. N-(4,-(terc-buti>H<-2,-c lo ro-ri.1 ,-bifeni>n<-3-i>H<-8-cloro-N-metil-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>[1775]
[1776] El Ejemplo 331 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 337, excepto que se utilizó 4-(terc-butil)-2-clorofenil trifluorometanosulfonato en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina y se utilizó doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1l-bifenil)]paladio(N) en lugar de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H N<m>R (400 MHz, Acetona-d6) 69.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 6H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); LCMS(m/z) 476.3.
Ejemplo 332. 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-metilpiridin-3-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1777]
[1778] El Ejemplo 332 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 5-bromo-2-metilpiridina en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenilo)[2-(2l-amino-1,1lbifenilo)]paladio(II) en lugar de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H N<m>R (400 MHz, A ce tona^) 6 9.44 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); LCMS(m/z) 401.2. Ejemplo 333. 8-cloro-N-metil-N-(3-(5-metilpiridin-2-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1779]
[1780] El Ejemplo 333 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto que se utilizó 2-bromo-5-metilpiridina en lugar de 2-bromo-5-cidopropilpirazina y se utilizó doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenilo)[2-(2l-amino-1,1lbifenilo)]paladio(M) en lugar de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 59.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 -7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); LCMS(m/z) 401.2.
Ejemplo 334. 8-cloro-N-metil-N-(3-(5-metilpirazin-2-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1781]
[1782] El Ejemplo 334 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 2-bromo-5-metilpirazina en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropiM,1l-bifenilo)[2-(2-amino-1,1lbifenilo)]paladio(II) en lugar de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H N<m>R (400 MHz, Acetona-de) 5 9.48 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 2H), 7.70 - 7.41 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); LCMS(m/z) 402.2.
Ejemplo 335. 8-cloro-N-(3-(6-ciclopropilpiridin-3-vl)vhenil)-N-metvl-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1783]
[1784] El Ejemplo 335 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, A ce tona^) 59.59 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1,2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 3.79 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.08 -0.99 (m, 4H); LCMS(m/z) 427.3.
Ejemplo 336. 8-cloro-N-(3-(5-ciclopropilpiridin-2-il)fenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1785]
[1786] El Ejemplo 336 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 2-bromo-5-ddopropilpiridina en lugar de 2-bromo-5-ddopropilpirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenilo)[2-(2l-amino-1,1lbifenilo)]paladio(M) en lugar de [1,1l-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 5 9.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 -8.02 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 -7.41 (m, 3H), 7.42 -7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.03 - 1.52 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 427.3.
Ejemplo 337. 8-cloro-N-(3-(5-ciclopropilpirazin-2-il)fenvl)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1787]
[1788] Etapa 1: Una mezcla del Ejemplo 308 (300 mg, 772 pmol), 4,4,4l,4l,5,5,5l,5-od:ametN-2,2l-bi(1,3,2-dioxaborolano) (216 mg, 849 pmol), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (28.2 mg, 38,6 pmol), acetato potásico (379 mg, 3,86 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL) se calentó a 110 °C. Tras 20 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente gel de sílice (12 g) y acetato de etilo (75 mL), y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 a 15% de metanol en diclorometano) para dar el Compuesto 337-1.
[1789] Etapa 2: Una mezcla vigorosamente agitada del Compuesto 313-1 (60,0 mg, 138 pmol), 2-bromo-5-ciclopropilpirazina (41,1 mg, 207 pmol), [1,1l-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (10,1 mg, 13,8 pmol), solución acuosa de carbonato sódico (2,0 M, 689 pL, 1,38 pmol) y 1,4-dioxano (0,5 mL) se calentó a 120 °C. Tras 35 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 5 9.48 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 -8.03 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 4H); LCMS(m/z) 428.3.
Ejemplo 338. N-(3,-(terc-butiH-r1.1,-bifenil-3-iH-8-cloro-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1790]
[1791] El Ejemplo 338 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando ácido(3-terc-butilfenil)borón\coen lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400<m>H<z>, Acetona-d6) 5 9.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 -7.34 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LCMS(m/z) 442.3.
<Ejemplo 339. 8-cloro-N-(3-(5-(4.5-dihidro-1H-imidazol-2-iH-6-metoxipiridin-2-iHfeniH-N-metil->n<.2.41triazolor4.3->alquinazolin-5-amina
[1792]
[1793] Etapa 1: Se calentó a 115 °C una mezcla agitada de 6-doro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-N)-2-metoxipiridina (500 mg, 2,36 mmol), hexametil ditina (967 mg, 2,95 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (86,4 mg, 118 pmol) y tolueno (10 mL). Tras 17 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 a 100 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el Compuesto 339 1.
[1794] Etapa 2: Una mezcla vigorosamente agitada del Ejemplo 308 (10,0 mg, 25,7 pmol), 339-1 (13,1 mg, 38,6 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (3,8 mg, 5,2 pmol), fluoruro de cesio (39,1 mg, 257 pmol) y 1,4-dioxano (1,0 mL), se calentó a 105 °C . Tras 7 min, la mezcla resultante se calentó a 120 °C . Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió a 80 °C . Tras 13 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. La torta del filtro se extrajo con diclorometano y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 1H), 7.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.38 -7.33 (m, 1H), 7.33 -7.28 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.11 (s, 4H), 3.88 (s, 3H); LCMS(m/z) 485.3.
Ejemplo 340. 8-cloro-N-(3-(6-c¡cloprop¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)fen¡l)-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na.
[1795]
[1796] El Ejemplo 340 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 3-bromo-6-ciclopropilpiridazina en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina y usando cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo) [2-(2'-am ino-1,1-bifenilo)]paladio(II) en lugar de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 -6.99 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.34 -2.17 (m, 1H), 1.33 -0.94 (m, 4H); LCMS(m/z) 428.3.
Ejemplo 341. 8-cloro-N-(3-(5-c¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)fen¡l)-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[1797]
[1798] El Ejemplo 341 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 2-bromo-5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol en lugar de 2-bromo-5-cidopropilpirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenilo)[2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]paladio(N) en lugar de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(II). 1H NMR (400 m Hz , Acetona-de) 69.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 -7.52 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.50 -2.19 (m, 1H), 1.41 -0.79 (m, 4H); LCMS(m/z) 418.2.
Ejemplo 342. 8-cloro-N-(3-(5-ciclopropil-1.3.4-thiadiazol-2-il)phenvl)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1799]
[1800] El Ejemplo 342 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 337, excepto utilizando 2-bromo-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina y utilizando doro(2-didohexilfosfino-2|,4|,6|-triisopropil-1,1|-bifenil)[2-(2-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) en lugar de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(II). 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 6 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.1,2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.54 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 2H); LCMS(m/z) 434.2.
Ejemplo 343. 8-cloro-N-metil-N-(4,-((metilsulfonil)metil)-[1,1,-bifenil-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[1801]
[1802] El Ejemplo 343 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 1-bromo-4-((metilsulfonil)metil)benceno en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina y usando cloro(2-didohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) en lugar de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(II). 1H NMR (400 MHz, A ce to na ^) 6 9.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.42 (m, 8H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.88 (s, 3H); LCMS(m/z) 478.2.
Ejemplo 344. 5-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)isoindolina-1,3-diona.
[1803]
[1804] El Ejemplo 344 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolina-1,3-diona en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, A ce tona^) 6 10.14 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 -8.10 (m, 1H), 8.10 -8.03 (m, 1H), 7.95 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.25 (m, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS(m/z) 455.3.
<Ejemplo 345. 2-(3,-((8-cloro-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-iH(metiHamino)->n<.1,-bifeni>n<-4-vHpropan-2-ol>
[1805]
[1806] El Ejemplo 345 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando ácido (4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H<n>M<r>(400 MHz, Metanol-d<4>) 69.55 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 4H), 7.39 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.56 (s, 6H); LCMS(m/z) 444.3.
Ejemplo 346. 4-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo.
[1807]
[1808] El Ejemplo 346 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.56 -7.43 (m, 3H), 7.43 -7.36 (m, 1H), 7.36 -7.26 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.08 -3.93 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 -3.54 (m, 2H), 2.58 -2.37 (m, 2H), 1.46 (d, J = 3.1 Hz, 9H); LCMS(m/z) 491.2.
<Ejemplo 347. 8-cloro-N-(2-cloro-4,-c¡cloprop¡l-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡l)-N-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na>
[1809]
[1810] El Ejemplo 347 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando el Compuesto 349-3 en lugar del Ejemplo 308 y usando ácido (4-ciclopropilfenil)borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 6 9.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 -7.48 (m, 3H), 7.48 -7.36 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.30 - 1.80 (m, 1H), 1.18 - 0.58 (m, 4H); LCMS(m/z) 460.3.
<Ejemplo 348. 8-cloro-N-f4-cloro-4,-c¡cloprop¡l-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡l)-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na>
[1811]
[1812] El Ejemplo 348 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando el Compuesto 349-2 en lugar del Ejemplo 308 y usando ácido (4-cidopropilfenil)borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 69.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 -7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 9.1,2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 -7.11 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.28 - 1.79 (m, 1 H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.80 - 0.61 (m, 2H); LCMS(m/z) 460.3.
<Ejemplo 349. 8-cloro-N-(6-cloro-4,-c ic loprop il-ri.1 ,-bifeni>n<-3-i>H<-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1813]
[1814] Etapa 1: Se añadió 2-cloro-1,3-bis(metoxicarbonil)guanidina (10,8 mg, 51,5 pmol) a una solución agitada del Ejemplo 308 (20,0 mg, 51,5 pmol) en acetonitrilo (0,8 mL) y cloroformo (0,5 mL) a 0 °C . Tras 5 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Tras 25 min, se añadió mediante jeringa una solución de cloruro de hidrógeno (4,0 M en 1,4-dioxano, 12,9 pl, 52 pmol). Tras 95 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar los compuestos 349-1, 349-2 y 349-3.
[1815] Etapa 2: El Ejemplo 349 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando el Compuesto 349-1 en lugar del Ejemplo 308 y usando ácido (4-ciclopropilfenil)borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.60 (m, 2H); LCMS(m/z) 460.3.
Ejemplo 350. 8-cloro-N-metil-N-(3-(1,2,3,6-tetrahvdropiridin-4-vl)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1816]
[1817] Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 mL) mediante jeringa a una solución agitada del Ejemplo 346 (61,5 mg, 125 pmol) en diclorometano (2,0 mL) a temperatura ambiente. Tras 20 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 69.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.1,2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.23 (dt, J = 3.9, 2.1 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 391.2.
Ejemplo 351._____ 8-cloro-N-metil-N-(3-(1-(metilsulfonil)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1818]
[1819] Se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,0 pL, 64 pmol) mediante jeringa a una mezcla agitada del Ejemplo 350 (5,0 mg, 13 pmol) y trietilamina (35,7 pL, 256 pmol) en diclorometano (0,5 mL) a temperatura ambiente. Tras 20 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 69.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 6.29 - 6.20 (m, 1H), 3.91 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 2H); LCMS(m/z) 469.3.
Ejemplo 352. 8-cloro-N-(3-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1820]
[1821] Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (54,0 mg, 256 pmol) a una mezcla agitada del Ejemplo 350 (5,0 mg, 13 pmol), acetona (18,9 pL, 256 pmol), trietilamina (17,8 pL, 128 pmol), y ácido acético (7,3 pL, 128 pmol) en diclorometano (0,5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó a 45 °C . Tras 150 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 -7.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.28 -6.20 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 -3.70 (m, 2H), 3.66 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS(m/z) 433.2.
Ejemplo 353. 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1822]
[1823] El Ejemplo 353 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 5 9.50 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.95 -7.85 (m, 2H), 7.85 -7.73 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 -7.45 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H); LCMS(m/z) 455.3. Ejemplo 354. 8-cloro-N-(3-(6-(difluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1824]
[1825] El Ejemplo 354 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(difluorometil)piridina en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 5 9.63 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1,2.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); LCMS(m/z) 437.3.
<Ejemplo 355. 3,-((8-cloro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-ill(metillaminoM-(trifluorometilH1.1,-bifeni>n<-2->carboxamida.
[1826]
[1827] El Ejemplo 355 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)benzonitrilo en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilods) 5 9.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 -7.80 (m, 2H), 7.70 -7.41 (m, 4H), 7.43 -7.18 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS(m/z) 497.3.
Ejemplo 356. 1-(4-(3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-3.6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona.
[1828]
[1829] Se añadió anhídrido acético (9,6 pL, 100 pmol) mediante jeringa a una mezcla agitada del Ejemplo 350 (4,0 mg, 1o pmol) y N,N-diisopropiletilamina (28,5 pL, 164 pmol) en diclorometano (0,5 mL) a temperatura ambiente. Tras 10 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 5 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 6.28 - 6.14 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.72 -3.64 (m, 2H), 2.65 -2.52 (m, 1H), 2.52 -2.38 (m, 1H), 2.16 -1.94 (m, 3H); LCMS(m/z) 433.3.
Ejemplo 357. 1-(4-(3-((8-cloro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-3.6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona.
[1830]
[1831] Se añadió anhídrido piválico (12,6 pL, 62,1 pmol) mediante jeringa a una mezcla agitada del Ejemplo 350 (4,0 mg, 10 pmol) y N,N-diisopropiletilamina (28,5 pL, 164 pmol) en diclorometano (0,5 mL) a temperatura ambiente. Tras 20 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 5 9.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 -7.29 (m, 2H), 6.25 (tt, J = 3.5, 1.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.54 (dt, J = 7.9, 3.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H); LCMS(m/z) 475.3.
Ejemplo_______358._______ 8-cloro-N-metil-N-(3-(1-((1-metilciclopropil)sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-n<.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina.>
[1832]
[1833] Se añadió cloruro de 1-metilciclopropano-1-sulfonilo (16,0 mg, 104 pmol) a una mezcla agitada del Ejemplo 350 (4,0 mg, 10 pmol) y N,N-diisopropiletilamina (28,5 pL, 164 pmol) en diclorometano (0,5 mL) a temperatura ambiente. Tras 23 min, la mezcla resultante se calentó a 60 °C . Tras 30 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400<m>H<z>, Acetona-d6) 59.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1<h>), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 6.28 - 6.16 (m, 1H), 4.04 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 0.91 - 0.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 509.3.
Ejemplo 359. 8-cloro-N-metil-N-(3-(1-((trifluorometil)sulfonil)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina.
[1834]
[1835] Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2,6 pL, 15 pmol) mediante jeringa a una mezcla agitada del Ejemplo 350 (4,0 mg, 10 pmol) y N,N-diisopropiletilamina (28,5 pL, 164 pmol) en diclorometano (0,5 mL) a -78 °C . Tras 10 min, se añadió agua (0,1 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A ce to na^) 69.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 -7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.32 - 6.16 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.91 - 3.69 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 - 2.61 (m, 2H); LCMS(m/z) 523.2.
Ejemplo 360. N-metil-8-(metilsulfonil)-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1836]
[1837] Una mezcla vigorosamente agitada del Ejemplo 308 (5,0 mg, 13 pmol), ácido (2-ciano-4-(trifluorometil)fenil)borónico (4,2 mg, 19 pmol), fluoruro de cesio (19,5 mg, 129 pmol), [ 1 ,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (1,0 mg, 1,4 pmol) y 1,4-dioxano se calentó a 100 °C . Tras 14 min, la mezcla resultante se calentó a 120 °C. Tras 50 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d<3>) 69.13 (s, 1H), 8.36 - 8.17 (m,<2>H), 8.17 -7.99 (m, 1H), 7.84 -7.60 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS(m/z) 479.3.
<Ejemplo 361. 8-cloro-N-metil-N-(4,-(trifluorom eti>H<-r1.1,-bifeni>n<-3-i>H<-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1838]
[1839] El Ejemplo 361 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 69.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 -7.41 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.3.
Ejemplo_____362._____ 3,-((8-cloro-r1,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-il)(metil)amino)-4-ciclopropil-M,1,-bifenin-2-carbonitrilo.
[1840]
[1841] El Ejemplo 362 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando 5-ciclopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d<3>) 69.11 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 -7.50 (m, 4H), 7.49 -7.43 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.25 - 0.94 (m, 2H), 0.80 (dt, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 451.3.
Ejemplo 363. (E)-8-cloro-N-(3-(3.3-dimetilbut-1-en-1-il)fenil)-N-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1842]
[1843] El Ejemplo 363 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando ácido [(E)-3,3-dimetilbut-1-enil]borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400<m>H<z>, A ceto na^) 69.43 (s, 1<h>), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.10 (s, 9H); LCMS(m/z) 392.3.
<Ejemplo 364. 1.8-dicloro-N-(4,-ciclopropil-r1.1,-bifeni>n<-3-i>H<-N-metil-r1.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[1844]
[1845] Etapa 1: Una mezcla vigorosamente agitada del Compuesto 308-3 (1,00 g, 2,64 mmol), disulfuro de carbono (1,36 mL, 22,7 mmol) y piridina (13,6 mL, 169 mmol) se calentó a 110 °C. Tras 17 h, la mezcla resultante se vertió en una mezcla de hielo (75 g), agua (25 mL) y solución acuosa saturada de cloruro amónico (40 mL), y la suspensión resultante se agitó hasta que se derritió todo el hielo. La suspensión resultante se filtró, y la torta de filtración se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y hexanos (30 mL) y se secó a presión reducida para dar el Compuesto 364-1.
[1846] Etapa 2: Se calentó a 110 °C una mezcla agitada del Compuesto 364-1 (98,0 mg, 233 pmol) y tricloruro de fosforilo (2,3 mL). Tras 19 min, la mezcla resultante se calentó a 120 °C. Tras 17 h, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el Compuesto 364-2.
[1847] Etapa 3: Una mezcla vigorosamente agitada del Compuesto 364-2 (21,2 mg, 50,1 pmol), ácido (4-ciclopropilfenil)borónico (16,2 mg, 100 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (3.7 mg, 5,0 pmol), solución acuosa de carbonato sódico (2,0 M, 250 pL, 500 pmol), y 1,4-dioxano (0,5 mL) se calentó a 90 °C . Tras 25 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0,4 mL) mediante jeringa, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A ce to na^) 68.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 -7.61 (m, 2H), 7.59 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.54 -7.47 (m, 3H), 7.37 -7.31 (m, 2H), 7.18 -7.12 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.78 - 0.68 (m, 2H); LCMS(m/z) 460.3.
<Ejemplo 365. 8-cloro-N-metil-N-(4,-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-ri,1,-bifeni>n<-3-il)-ri,2,4]triazolor4,3->a]quinazolin-5-amina
[1848]
[1849] El Ejemplo 365 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 5H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.88 -6.80 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
<Ejemplo 366. 8-cloro-N-(4,-ciclopropil-r1.1,-bifeni>n<-3-i>H<-1-metoxi-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1850]
[1851] Etapa 1: Se añadió mediante jeringa una solución acuosa de hidróxido sódico (2,0 M, 360 pL, 720 pmol) a una solución agitada del Compuesto 364-1 (316 mg, 631 pmol) en etanol (9,0 mL) y tetrahidrofurano (3,0 mL) a temperatura ambiente. Después de 5 min, la mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se añadió yodometano (78,8 pl, 1,26 mmol) con una jeringa. Tras 90 min, se añadieron secuencialmente ácido cítrico (200 mg), agua (60 mL), acetato de etilo (120 mL) y salmuera (40 mL). Se agitó la mezcla bifásica resultante y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 a 100 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el Compuesto 366-1.
[1852] Etapa 2: Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (77 % en peso, 6,0 mg, 27 pmol) a una solución agitada del compuesto 366-1 (5,0 mg, 12 pmol) en metanol (1,0 mL) a temperatura ambiente. Tras 25 min, se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (77 % en peso, 8,0 mg, 36 pmol). Tras 29 min, la mezcla resultante se calentó a 60 °C . Tras 30 min, la mezcla resultante se calentó a 70 °C . Tras 80 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió trietilamina (16,0 pl, 115 pmol) mediante jeringa. Después de 2 min, se añadió mediante jeringa una solución de metóxido de sodio (25 % en peso en metanol, 78,9 pl, 350 pmol). Después de 35 min, se añadieron secuencialmente solución acuosa saturada de cloruro amónico (1,0 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (25 mL) y una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente ácido (4-ciclopropilfenil)borónico (2,8 mg, 17 pmol), [ 1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (,8 mg, 1 pmol) y solución acuosa de carbonato sódico (2,0 M, 58 pL, 120 pmol), y la mezcla resultante se calentó a 100 °C . Tras 5 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0,1 mL) mediante jeringa, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 68.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 6H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.19 -7.10 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.07 - 0.89 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H); LCMS(m/z) 456.3.
Ejemplo 367. 1-cloro-N5-(4,-ciclopropil-[1,1,-bifenil]-3-il)-N5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline-5,8-diamina
[1853]
[1854] Se calentó a 80 °C una mezcla agitada del compuesto 364-2 (20,0 mg, 47,3 pmol), azida sódica (38,3 mg, 589 pmol) y dimetilsulfóxido (0,7 mL). Tras 44 min, la mezcla resultante se calentó a 95 °C . Después de 30 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente ácido acético (33,8 pl, 591 pmol), solución de trimetilfosfina (1,0 M en tetrahidrofurano, 615 pl, 620 pmol) y agua (0,5 mL). Tras 75 min, se añadieron secuencialmente acetato de etilo (30 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y una mezcla de agua y salmuera (6:1 v:v, 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (1,3 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente ácido (4-ciclopropilfenil)borónico (15,3 mg, 94,5 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (2,1 mg, 2,8 pmol) y solución acuosa de carbonato sódico (2,0 M, 180 pL, 360 pmol), y la mezcla resultante se calentó a 100 °C . Tras 35 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0,1 mL) mediante jeringa, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 67.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.00 -1.89 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 3H), 0.72 (dt, J = 6.6, 4.5 Hz, 3H); LCMS(m/z) 441.3.
Ejemplo 368. 4-(3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-1.1.1-trifluoro-2-metilbut-3-in-2-ol
[1855]
[1856] Etapa 1: Se calentó a 110 °C una mezcla agitada del Ejemplo 308 (38,6 mg, 99,3 pmol), trimetil((tributilestanil)etil)silano (55,5 pL, 149 pmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (7,3 mg, 9,9 pmol) en 1-metilpirrolidin-2-ona (2,0 mL). Tras 20 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente metanol (2,0 mL) y carbonato potásico (207 mg, 1,49 mmol). Tras 20 min, la mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el Compuesto 368-1.
[1857] Etapa 2: Se añadió mediante jeringa una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 150 pl, 150 pmol) a una solución agitada del compuesto 368-1 (5,0 mg, 15 pmol) en tetrahidrofurano (1,0 mL) a -20 °C. Tras 10 min, se añadió 1,1,1-trifluoroacetona (26,8 pl, 300 pmol) mediante jeringa. Tras 10 min, se añadió ácido trifluoroacético (0,1 mL) mediante jeringa, y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 69.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.43 -7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.96 (br-s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.68 (d, J = 1.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 446.3. Ejemplo 369. 1-((3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)etil)ciclobutan-1-ol
[1858]
[1859] El Ejemplo 369 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 368, excepto usando ciclobutanona en lugar de 1 ,1 ,1 -trifluoroacetona. 1H NMR (400 MHz, A ce to na^) 69.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 -7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.50 - 1.69 (m, 8H); LCMS(m/z) 446.3.
<Ejemplo 370. 1-(3,-((8-cloro-r1,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-r1,1,-biteni>n<-4-il)-2,2,2-trifluoroetan->1-ol
[1860]
[1861] El Ejemplo 370 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando 2,2,2-trifluoro-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etan-1-ol en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetonad6) 69.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 6H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (br-s, 1H), 5.27 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 484.3.
Ejemplo 371. 8-cloro-N-(3-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)fenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina [1862]
[1863] El Ejemplo 371 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 376, excepto usando el Ejemplo 308 en lugar del Compuesto 364-2 y usando 3-metoxi-3-metilbut-1-ino en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 6 9.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); LCMS(m/z) 406.2.
Ejemplo 372. 4-(3-((8-cloro-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-1,1-difluoro-2-metilbut-3-vn-2-ol
[1864]
[1865] El Ejemplo 372 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 376, excepto usando el Ejemplo 308 en lugar del Compuesto 364-2 y usando 1,1-difluoro-2-metilbut-3-in-2-ol en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, Acetonade) 69.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 -7.30 (m, 6H), 5.84 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.54 (t, J = 1.6 Hz, 3H); LCMS(m/z) 428.3.
Ejemplo 373. (RM-(3-((8-cloro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-iH(metiHamino)feniH-1-fluoro-2-metilbut-3-in-2-ol
[1866]
[1867] Etapa 1: Se calentó a 80 °C una mezcla heterogénea agitada de (S)-(2-metiloxiran-2-il)4-nitrobenzoato de metilo (4,00 g, 16,9 mmol) y trihidrofluoruro de trietilamina (6,87 mL, 42,2 mmol). Después de que la mezcla se volviera homogénea, se calentó a 120 °C . Tras 90 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico (1,0 M) a las capas orgánicas combinadas, y la mezcla resultante se agitó enérgicamente. Tras 15 minutos, la mezcla resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 a 20 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el Compuesto 373 1.
[1868] Etapa 2: Se añadió trifluorometanosulfonato de trietilsililo (3,82 mL, 16,9 mmol) mediante jeringa a una mezcla agitada de Compuesto 373-1 (2,90 g, 11 ,3 mmol) y 2,6-lutidina (3,94 mL, 33,8 mmol) en diclorometano (30 mL) a -78 °C, y la mezcla resultante se calentó a 0 °C . Tras 60 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y la capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico (1,0 M, 50 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de ácido acético (20 % v, 50 mL), y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice ( 10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el Compuesto 373-2.
[1869] Etapa 3: Se añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en hexanos, 23,6 mL, 24 mmol) gota a gota mediante una jeringa a una solución agitada del compuesto 373-2 (3,48 g, 9,37 mmol) en diclorometano (30 mL) y hexanos (10 mL) a -78 °C . Tras 60 min, se añadió lentamente solución acuosa saturada de tartrato sódico potásico (50 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta 0 °C. Tras 45 min, se añadió Celite® y se filtró la suspensión resultante. La torta de filtración se extrajo con diclorometano y la capa acuosa de los filtrados combinados se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 a 10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el Compuesto 373-3.
[1870] Etapa 4: A una solución agitada del compuesto 373-3 (840 mg, 3,78 mmol) en diclorometano (15 mL) a temperatura ambiente se añadió 1,1,1-Tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-('/H)-ona (1,76 g, 4,16 mmol). Tras 90 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con hexanos (10 mL). La suspensión resultante se filtró y la torta del filtro se extrajo con hexanos. Los filtrados combinados se lavaron secuencialmente con agua (10 mL) y solución acuosa de bicarbonato sódico (1,0 M). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto 373-4.
[1871] Etapa 5: Se añadió una solución de tetrabromuro de carbono (3,76 g, 11 ,3 mmol) en tolueno (6 mL) a una mezcla agitada del compuesto 373-4 (832 mg, 3,78 mmol) y trifenilfosfina (5,94 g, 22,7 mmol) en tolueno (30 mL) a temperatura ambiente. Tras 90 min, se filtró la mezcla no homogénea resultante y la torta del filtro se extrajo con hexanos. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en hexanos y la mezcla resultante se filtró a través de un tapón de sílice. La torta del filtro se extrajo con hexanos (100 mL) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (hexanos) para dar el Compuesto 373-5.
[1872] Etapa 6: Se añadió una solución de bromuro de etilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 3,80 mL, 11 mmol) gota a gota mediante una jeringa a una solución agitada del Compuesto 373-5 (1,10 g, 2,92 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (12 mL) a 0 °C . Se añadió una solución de bromuro de etilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 3,80 mL, 11 mmol) mediante una jeringa. Tras 2 h, se añadieron secuencialmente solución acuosa de cloruro amónico (4,0 M, 20 mL) y 2-metiltetrahidrofurano (10 mL). Se agitó la mezcla bifásica resultante y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (pentano) para dar el Compuesto 373-6.
[1873] Etapa 7: Una mezcla vigorosamente agitada del Ejemplo 308 (5,0 mg, 13 pmol), Compuesto 373-6 (8,4 mg, 39 pmol), bromuro de cinc(II) (14,5 mg, 64,3 pmol), trietilamina (35.9 pL, 257 pmol), y [1 ,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (2,8 mg, 3,9 pmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (0,9 mL) se calentó a 110 °C. Tras 5 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (69,2 pl, 425 pmol) mediante una jeringa. Tras 20 min, se añadió ácido bórico (40,0 mg, 647 pmol). Tras 5 min, la mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A cetona^) 69.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 -7.39 (m, 3H), 7.34 (tdd, J = 8.9, 4.3, 1.8 Hz, 3H), 4.36 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.52 (d, J = 2.1 Hz, 3H); LCMS(m/z) 410.3.
Ejemplo 374. (S)-4-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-1-fluoro-2-metilbut-3-in-2-ol
[1874]
[1875] El Ejemplo 374 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 373, excepto usando (R)-(2-metiloxiran-2-il)4-nitrobenzoato de metilo en lugar defS)-(2-metiloxiran-2-il)4-nitrobenzoato de metilo. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 6 9.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 4.36 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.52 (d, J = 2.1 Hz, 3H); LCMS(m/z) 410.3.
Ejemplo 375. 3-((3-((8-cloro-ri,2,41triazolor4,3-alquinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)etil)tetrahidrofurano-3-ol
[1876]
[1877] Una mezcla vigorosamente agitada del Ejemplo 308 (5,0 mg, 13 pmol), 3-((trimetilsilil)etil)tetrahidrofurano-3-ol (10 mg, 54,3 pmol), bromuro de cinc(N) (14,5 mg, 64,3 pmol), trietilamina (35.9 pL, 257 pmol), fluoruro de cesio (19,7 mg, 130 pmol), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (2,8 mg, 3,9 pmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (0,9 mL) se calentó a 110 °C . Tras 5 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 69.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 6H), 4.10 - 3.64 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.36 - 2.16 (m, 2H); LCMS(m/z) 420.3.
Ejemplo 376. 4-(3-((1.8-dicloro-ri.2.4ltriazolor4.3-alquinazolin-5-vH(metiHamino)phenvH-2-metilbut-3-in-2-ol
[1878]
[1879] Una mezcla vigorosamente agitada del Compuesto 364-2 (10,0 mg, 23,6 pmol), 2-metilbut-3-in-2-ol (6,9 pL, 71 pmol), bromuro de cinc(II) (26,6 mg, 118 pmol), trietilamina (65.9 pL, 473 pmol), [ 1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (5,2 mg, 7,1 pmol), y 1 -metilpirrolidin-2-ona (0,9 mL) se calentó a 110 °C. Tras 5 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 68.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 -7.36 (m, 3H), 7.36 -7.28 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.51 (s, 6H); LCMS(m/z) 426.2.
Ejemplo 377. 1,8-d¡cloro-N-f3-f5-c¡cloprop¡lp¡raz¡n-2-¡hfen¡h-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1quinazol¡n-5-am¡na.
[1880]
[1881] Una mezcla vigorosamente agitada del Compuesto 364-2 (14,0 mg, 33,1 pmol), 4,4,4',4l,5,5,5l,5l-octametil-2,2lbi(1,3,2-dioxaborolano) (10,1 mg, 39.7 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (3,6 mg, 5,0 pmol), acetato potásico (32,5 mg, 331 mmol) y 1,4-dioxano (1,0 mL) se calentó a 115 °C . Después de 10 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,1 mg, 17 pmol) y [1 ,1 ’bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (1,8 mg, 2,5 pmol).2 mg, 17 pmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (1,8 mg, 2,5 pmol) se añadieron secuencialmente. La mezcla resultante se calentó a 125 °C . Tras 47 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente 2-bromo-5-ciclopropilpirazina (32,9 mg, 165 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (2,4 mg, 3,3 pmol) y solución acuosa de carbonato sódico (2,0 M, 165 pL, 330 pmol). La mezcla resultante se calentó a 110 °C . Tras 40 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 68.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 - 1.88 (m, 1H), 1.18 -0.99 (m, 4H); LCMS(m/z) 462.3.
Ejemplo 378. 1-((3-((8-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)etil)-3.3-difluorociclobutan-1-ol
[1882]
[1883] Se añadió mediante jeringa una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 193 pL, 190 pmol) a una solución agitada de 1-etinil-3,3-difluorociclobutan-1-ol (8,5 mg, 64 pmol) en tetrahidrofurano (0,5 mL) a 0 °C. Después de 10 min, se añadió cloruro de tributilestaño (41,9 pl, 154 pmol) mediante una jeringa. Después de 1 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Tras 25 min, se añadieron secuencialmente éter dietílico (30 mL) y solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 mL), y la capa orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 1-metilpirrolidin-2-ona (0,9 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente el Ejemplo 308 (5,0 mg, 13 pmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (2,8 mg, 3,9 pmol), y la mezcla resultante se calentó a 120 °C. Tras 25 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.52 -7.29 (m, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.17 -3.03 (m, 2H), 3.02 -2.69 (m, 2H); LCMS(m/z) 440.1.
Ejemplo 379. 8-cloro-N-(7-ciclopropildibenzo[b.d1furan-4-il)-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina.
[1884]
[18851 Etapa 1: Una mezcla vigorosamente agitada del 4-ciclopropil-2-fluoro-1-yodobenceno (250 mg, 954 pmol), ácido (3-cloro-2-hidroxifenil)borónico (164 mg, 954 pmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (33,1 mg, 28,6 pmol) y tetrahidrofurano (2,4 mL).1 mg, 28,6 pmol), solución acuosa de carbonato sódico (2,0 M, 1,43 mL, 2,9 mmol), y tetrahidrofurano (2,4 mL) se calentó a 75 °C. Tras 16 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente acetato de etilo (60 mL) y solución acuosa de ácido cítrico ( 10 % en peso, 5 mL). La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y salmuera (2:1 v:v, 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 a 20 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el Compuesto 379-1.
[1886] Etapa 2: Una mezcla vigorosamente agitada del Compuesto 379-1 (240 mg, 914 |jml) y carbonato potásico (158 mg, 1 ,13 mmol) en W,W-dimetilformamida (5,0 mL), se calentó a 100 °C. Tras 69 min, la mezcla resultante se calentó a 140 °C. Tras 125 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente acetato de etilo (20 mL), éter dietílico (100 mL) y solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 * 100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 a 5 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el Compuesto 379-2.
[1887] Etapa 3: Una mezcla vigorosamente agitada del Compuesto 379-2 (100 mg, 412 jmol), solución de metilamina (2,0 M en tetrahidrofurano, 412 jL , 820 jmol), solución de terc-butóxido sódico (2.0 M en tetrahidrofurano, 278 jL , 560 jmol), y metanosulfonato de [(2-di-ciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-(metilamino)-1,1' -bifenil)]paladio(II) (19,0 mg, 20,6 jmol) en alcohol terc-butílico (1,0 mL) se calentó a 65 °C. Tras 15 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron secuencialmente solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 mL) y acetato de etilo (60 mL). La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 a 20 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el Compuesto 379 3.
[1888] Etapa 4: Se añadió mediante jeringa una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica (1,0 M en tetrahidrofurano, 62,1 jl, 120 jmol) a una solución agitada del compuesto 379-3 (27,0 mg, 113 jmol) en W,W-dimetilformamida (0,3 mL) a 0 °C. Después de 5 seg, se añadió mediante jeringa una solución del intermedio 5 (13,4 mg, 56,5 jmol) en W,A/-dimetilformamida (0,7 mL) y tetrahidrofurano (0,3 mL). Después de 1 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Tras 15 min, se añadió ácido acético (0,1 mL) y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A ce to na^) 89.56 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 -7.36 (m, 3H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.18 -1.95 (m, 1H), 1.13 -1.01 (m, 2H), 0.89 -0.76 (m, 2H); LCMS(m/z) 440.2.
Ejemplo 380. N-metil-8-(metilsulfonih-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1889]
[1890] Etapa 1: Se añadió una solución de n-butil litio (2,2 M en heptano, 1,27 mL, 2,8 mmol) durante 1 min mediante jeringa a una solución agitada de (2-metilbut-3-in-2-il)carbamato de terc-butilo (252 mg, 1,38 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 mL) a -78 °C , y la mezcla resultante se calentó hasta 0 °C . Tras 15 min, se añadió cloruro de tributilestaño (747 jl, 2,75 jm ol) mediante una jeringa. Tras 20 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Tras 90 min, se añadieron secuencialmente éter dietílico (50 mL) y solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 mL). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (30 mL) y una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 30 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto 380-1.
[1891] Etapa 2: Ejemplo 380 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 385, excepto utilizando el Compuesto 380-1 en lugar del Compuesto 385-3. 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 89.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.39 (s, 9H); LCMS(m/z) 491.3.
Ejemplo 381. N-metil-8-(metilsulfonin-N-fenil-H.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1892]
[1893] Ejemplo 381 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 350, excepto que partiendo del Ejemplo 380. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 -7.46 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 9.1,2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.71 (s, 6H); LCMS(m/z) 391.2.
Ejemplo 382. N-metil-8-(metilsulfonil)-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1894]
[1895] El Ejemplo 382 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 376, excepto usando el Ejemplo 308 en lugar del Compuesto 364-2 y usando 1-metoxi-2-metilbut-3-in-2-ol en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 6 9.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS(m/z) 422.2.
Ejemplo 383. N-metil-8-(metilsulfonil)-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1896]
[1897] Etapa 1: Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (257 pL, 1,53 mmol) durante 3 min mediante jeringa a una mezcla agitada de 4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenol (122 mg, 763 pmol) y N,N-diispropiletilamina (532 pL, 3,05 mmol) en diclorometano (3,0 mL) a 0 °C . Tras 20 min, la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (hexanos) para dar el Compuesto 383-1.
[1898] Etapa 2: El Ejemplo 383 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337 utilizando el Compuesto 383-1 en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina. 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 69.43 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 -7.47 (m, 5H), 7.40 -7.31 (m, 1H), 7.31 -7.22 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.10 (s, 6H); LCMS(m/z) 452.3. Ejemplo 384. N-metil-8-(metilsulfonil)-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1899]
[1900] Etapa 1: Una mezcla de 5-bromo-2-yodopiridina (500 mg, 1,76 mmol), solución de tnc¡clo[1.1.1.013]pentano (0,77 M en éter dietílico, 4,55 mL, 3.5 mmol), hexafluorofosfato de [4,4,-6/s(''/,'/-d¡met¡let¡l)-2,2'-bip¡nd¡na-N1,N1']b¡s[3,5-d¡fluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-p/r/d/n//-W]feml-C]irid¡o(III) (49.4 mg, 44,0 pmol), y se desgas¡f¡có trimetilacetonitrilo (11,7 mL) med¡ante tres c¡clos de congelac¡ón-descongelac¡ón-bombeo (con pres¡ón reduc¡da apl¡cada sólo a -78 °C), se colocó bajo atmósfera de argón y se agitó a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ¡rrad¡ó con luz azul durante 16 h y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna sobre gel de síl¡ce (d¡clorometano) para dar el Compuesto 384-1.
[1901] Etapa 2: Se añad¡ó med¡ante jer¡nga una soluc¡ón de tr¡et¡lborano (1,0 M en hexano, 80,4 pl, 80 pmol) a una mezcla ag¡tada de compuesto 384-1 (281 mg, 804 pmol) y tr¡but¡lestano (237 pl, 884 pmol) en tetrah¡drofurano a -78 °C . Tras 15 m¡n, la mezcla resultante se calentó a temperatura amb¡ente, se ag¡tó enérg¡camente y se abr¡ó al a¡re. Después de 120 m¡n, se añad¡eron secuenc¡almente una soluc¡ón acuosa de t¡osulfato sód¡co (1,0 M, 5 mL), una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (5 mL) y agua (30 mL). La capa acuosa se extrajo con éter d¡etíl¡co (60 mL), y la capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltró, y se pur¡f¡có por cromatografía en columna flash sobre gel de síl¡ce (0 a 90 % d¡clorometano en hexanos) para dar el Compuesto 384-2.
[1902] Etapa 3: El Ejemplo 384 se s¡ntet¡zó de manera s¡m¡lar al Ejemplo 337 ut¡l¡zando el Compuesto 384-2 en lugar de 2-bromo-5-c¡cloprop¡lp¡raz¡na. 1H NMR (400 MHz, Acetona-da) 89.46 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.16 (s, 6H); LCMS(m/z) 453.3.
Ejemplo 385. N-metil-8-(metilsulfonih-N-fenil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1903]
[1904] Etapa 1: A una soluc¡ón ag¡tada de ác¡do b¡c¡clo[1.1.1]pentano-1-carboxíl¡co (223 mg, 1.99 mmol) en d¡clorometano (2.5 mL) a temperatura amb¡ente se añad¡ó clorh¡drato de 3-(((et¡l¡m¡no)met¡leno)am¡no)-N,N d¡met¡lpropan-1-am¡na (573 mg, 2.99 mmol). Tras 5 m¡n, se añad¡eron secuenc¡almente 1-h¡drox¡benzotr¡azol (53,8 mg, 398 pmol), clorh¡drato deN,O -d/met/lh/drox/lam/na(389mg, 3,98 mmol) yN,N-d//soprop/let/lam/na(1,21mL, 6,97 mmol). Tras 63 h, la mezcla resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna sobre gel de síl¡ce (0 a 65 % de éter d¡etíl¡co en hexanos) para dar el Compuesto 385-1.
[1905] Etapa 2: Se añad¡ó una soluc¡ón de h¡druro de dMsobut¡lalum¡n¡o (1,0 M en d¡clorometano, 2,32 mL, 2,3 mmol) durante 2 m¡n med¡ante jer¡nga a una soluc¡ón ag¡tada del compuesto 385-1 (266 mg, 1,72 mmol) en d¡clorometano (3,0 mL) a -78 °C. Tras 85 m¡n, la mezcla resultante se calentó a 0 °C. Después de 17 m¡n, la mezcla resultante se calentó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó med¡ante jer¡nga una soluc¡ón de h¡druro de dMsobut¡lalum¡n¡o (1,0 M en d¡clorometano, 1,80 mL, 1,8 mmol). Después de 273 m¡n, la mezcla resultante se enfr¡ó a 0 °C, y se añad¡eron secuenc¡almente agua (2,0 mL) y soluc¡ón acuosa de cloruro de h¡drógeno (2,0 M, 3,0 mL). La mezcla resultante se calentó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó agua (15 mL). La mezcla resultante se f¡ltró a través de Cel¡te®, y la torta del f¡ltro se extrajo con d¡clorometano (25 mL). Se ag¡taron los f¡ltrados comb¡nados y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con d¡clorometano (25 mL), y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se f¡ltraron a través de Cel¡te®. Se añad¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (3,69 g, 14,1 mmol) al f¡ltrado, y la mezcla resultante se ag¡tó y se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó tetrabromuro de carbono (2,28 g, 6,87 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura amb¡ente. Tras 12 h, la mezcla resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da hasta un volumen de aprox¡madamente 60 mL. La mezcla se trituró a fondo con una mezcla de hexanos y éter d¡etíl¡co (10:1 v:v, 60 mL), y se f¡ltró. La torta del f¡ltro se extrajo con hexanos (60 mL) y los f¡ltrados comb¡nados se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (hexanos) para dar el Compuesto 385-2.
[1906] Etapa 3: A una solución agitada del compuesto 385-2 (7,1 mg, 28,2 pmol) en tetrahidrofurano (3,0 mL) a -78 °C se añadió durante 1 min mediante jeringa una solución de n-butil-litio (2,7 M en heptanos, 83,5 pL, 230 pmol). Tras 60 min, la mezcla resultante se calentó a 0 °C . Tras 45 min, se añadió cloruro de tributilestaño (61,2 pl, 225 pmol) mediante una jeringa, y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Tras 45 min, se añadieron secuencialmente éter dietílico (40 mL), hexanos (20 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mL). La capa orgánica se lavó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 385-3.
[1907] Etapa 4: Una mezcla vigorosamente agitada del Ejemplo 308 (5,0 mg, 13 pmol), el Compuesto 385-3 (16,0 mg, 41,9 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (2,8 mg, 3,9 pmol) y 1 -metilpirrolidin-2-ona (0,9 mL) se calentó a 110 °C . Después de 12 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1% en acetonitrilo/agua) para dar un producto parcialmente purificado, que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100 % en hexanos al 0 al 10 % de metanol en diclorometano), y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, A ceto na^) 6 9.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.13 (s, 6H); LCMS(m/z) 400.2.
<Ejemplo 386. N-(4,-(terc-buti>H<-4-fluoro-ri.1,-bifeni>n<-3-i>H<-8-cloro-N-metil-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[1913] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.61 (s, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 1H), 7.88 (ddd, J = 10.5, 7.3, 3.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 3H), 6.82 (t, J = 56.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.3.
Ejemplo 389. 8-cloro-N-(3-(6-metoxipiridin-3-iHfeniH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[1914]
[1915] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 -7.92 (m, 1H), 7.88 -7.59 (m, 3H), 7.54 - 7.23 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); LCMS(m/z) 417.3.
Ejemplo 390. 8-cloro-N-metil-N-(3-(1-(metilsulfoniH-1H-pirazol-4-iHfeniH-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina.
[1916]
[1917] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.60 (s, 1H), 8.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 -7.77 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 -7.25 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.1.
Ejemplo 391. 5-(3-((8-cloro-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-5-¡l)(met¡l)am¡no)fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo.
[1918]
[1919] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.60 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.58 - 8.46 (m, 1H), 7.93 (dt, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 -7.51 (m, 1H), 7.44 -7.26 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); LCMS(m/z) 413.3.
Ejemplo 392. 8-cloro-N-met¡l-N-(4,-(met¡lsulfon¡l)-r1,1,-b¡fen¡l-3-¡l)-H,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-5-am¡na
[1920]
[1921] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 -7.88 (m, 1H), 7.85 -7.60 (m, 3H), 7.55 - 7.20 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H); LCMS(m/z) 464.3.
Ejemplo 393. 8-cloro-N-(5-(5-ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorofenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1922]
[1923] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 413: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.63 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.66 -8.49 (m, 2H), 8.43 -8.18 (m, 2H), 7.70 -7.31 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (ddd, J = 8.0, 5.3, 3.1 Hz, 1H), 1.23 - 0.99 (m, 4H); LCMS(m/z) 446.3.
Ejemplo 394. N-(5-bromo-2-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1924]
[1925] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.67 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.23 (m, 3H), 3.33 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.3.
Ejemplo 395. N-(3-bromo-2-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1926]
[1927] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.67 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.2.
<Ejemplo 396. N-(4,-(terc-but¡l)-2-fluoro-ri,1,-b¡fen¡>n<-3-¡l)-8-cloro-N-met¡l-ri,2,41tr¡azolor4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na>[1928]
[1929] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 - 7.37 (m, 9H), 3.77 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.4.
Ejemplo 397. 8-cloro-N-f4,-c¡cloprop¡l-2-fluoro-[1,1,-b¡fen¡l1-3-¡l)-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na [1930]
[19311 El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 -7.34 (m, 7H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.94 (tt, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.06 - 0.91 (m, 2H), 0.72 (dt, J = 6.6, 4.5 Hz, 2H); LCMS(m/z) 444.4.
Ejemplo 398. 8-cloro-N-f4,-fd¡fluoromet¡l)-2-f1uoro-[1,1,-b¡fen¡l1-3-vl)-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-amina
[19321
[19331 El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 -7.38 (m, 9H), 6.84 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.3.
Ejemplo 399. 8-cloro-N-(3-(5-c¡cloprop¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorofen¡l)-N-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na.
[19341
[1935] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 413: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.63 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 -8.03 (m, 1H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 -7.34 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.26 (tt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.14 (ddt, J = 15.1, 5.0, 2.7 Hz, 4H); LCMS(m/z) 446.3.
Ejemplo 400. N-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1936]
[1937] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 7.59 -7.37 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.2.
<Ejemplo 401. N-(4,-(terc-butiH-6-fluoro-r1.1,-bifeni>n<-3-iH-8-cloro-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>[1938]
[1939] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 -7.08 (m, 9H), 3.84 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.4.<Ejemplo 402. 8-cloro-N-(4,-ciclopropil-6-fluoro-r1.1,-bifeni>n<-3-i>H<-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>[1940]
[1941] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.45 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 -7.05 (m, 9H), 3.70 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.10 - 0.66 (m, 4H); LCMS(m/z) 444.4.
<Ejemplo 403. 8-cloro-N-(4,-(difluorom etil)-6-fluoro-ri,1,-bifeni>n<-3-il)-N-metil-ri,2,4ltriazolor4,3-alquinazolin-5->amina
[1942]
[1943] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 -7.30 (m, 9H), 6.83 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.3.
Ejemplo 404. 8-cloro-N-(3-(5-ciclopropilpirazin-2-iH-4-fluorofeniH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina.
[1944]
[1945] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 413: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.60 (s, 1H), 8.92 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 -8.02 (m, 1H), 7.61 -7.26 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.24 (tt, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 1.14 (tt, J = 7.8, 2.8 Hz, 4H); LCMS(m/z) 446.3. Ejemplo 405. N-(3,-((8-cloro-[1,2,4^tr¡azolo[4,3-a^qu¡nazol¡n-5-¡l)(met¡l)am¡no)-[1,1,-b¡fen¡^-4-¡l)metanosulfonam¡da [1946]
[1947] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 -7.54 (m, 3H), 7.51 - 7.23 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); LCMS(m/z) 479.3.
Ejemplo 406. 3,-((8-cloro-^1.2.4^triazolo^4.3-a^quinazolin-5-ill(metillaminoH1.1,-bifenil-4-carboxamida■
[1948]
[1949] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 17.1, 8.3 Hz, 3H), 7.56 -7.48 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1,2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); LCMS(m/z) 429.3.
Ejemplo 407. 8-cloro-N-(3-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-2-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[1950]
[1951] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 421: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LCMS(m/z) 408.3.
Ejemplo 408. N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1.2.4] triazolor4.3-a1 quinazolin-5-amina
[1952]
[1953] Etapa 1: A una solución de 2,4,7-tricloroquinazolina (400 mg, 1,71 mmol) y 3-bromo-5-fluoro-N-metilanilina (447 mg, 2,19 mmol, 1,28 equiv.) en DMF (5 mL) a 0 °C se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 51 mg, 2,19 mmol, 1,28 equiv.) en una porción. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se extinguió añadiendo lentamente una solución acuosa saturada de cloruro amónico. El material se recogió por filtración, se lavó con agua, hexanos y hexanos/éter (2:1) para eliminar todas las impurezas. El residuo se volvió a secar a alto vacío para obtener N-(3-bromo-5-fluorofenil)-2,7-dicloro-N-metilquinazolin-4-amina.
[1954] Etapa 2: A una solución de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-2,7-dicloro-N-metilquinazolin-4-amina (1,71 mmol) en THF (15 mL)/etanol (10 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (1,7 ml, 34,3 mmol, 20 equiv.) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada, se añadieron a la mezcla acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>) y se concentróin vacuo.Al crudo (1,71 mmol) se añadió ortoformato de trietilo (12 ml, 74,3 mmol, 43,4 equiv.) y la mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 30 min. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta un volumen mínimo (<1 ml). El residuo se trituró con hexanos y se sonicó durante unos minutos. El residuo se recogió por filtración, se lavó con hexanos: éter (5:1) y se secó a alto vacío para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.64 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 -7.46 (m, 3H), 7.37 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.2.
<Ejemplo 409. N-(4,-(terc-butiH-5-fluoro-ri.1,-b1teni>n<-3-iH-8-cloro-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>[1955]
[1956] Se disolvieron N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-doro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina (ejemplo 408, 25 mg, 61,5 pmol), ácido (4-terc-butilfenil) borónico (11 mg, 61,5 pmol, 1,0 equiv.) en dimetilformamida (1 ml) y agua (0,1 ml). Se añadieron carbonato potásico (21 mg, 154 pmol, 2,5 equiv.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (14 mg, 12,3 pmol, 20 mol%). La mezcla se purgó con argón y se calentó a 84°C. Al finalizar, se añadieron a la mezcla acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentróin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.50 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 -7.43 (m, 5H), 7.45 -7.28 (m, 3H), 7.13 (dt, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.4.
<Ejemplo 410. 8-cloro-N-(4,-c¡cloprop¡l-5-fluoro-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡l)-N-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na>[1957]
[1958] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 14.6, 8.7 Hz, 3H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.19 - 7.00 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 0.78 -0.62 (m, 2H); LCMS(m/z) 444.4.
<Ejemplo 411. 8-cloro-N-(4'-(d¡f1uoromet¡l)-5-fluoro-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡l)-N-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazoMn-5->amina
[1959]
[1960] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.61 (s, 1H), 8.52 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 -7.55 (m, 4H), 7.50 -7.39 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 9.1,2.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LCMS(m/z) 454.3.
<Ejemplo 412. 8-cloro-N-(3,-fluoro-4,-(m etilsulfoniH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5->amina
[1961]
[1962] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 -7.81 (m, 2H), 7.79 -7.65 (m, 3H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (s, 3H); LCMS(m/z) 482.2.
Ejemplo 413. 8-cloro-N-(3-(5-ciclopropilpirazin-2-iH-5-fluorofeniH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina.
[1963]
[1964] A la mezcla de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-doro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (ejemplo 408, 60 mg, 148 pmol) y bis(pinacolato)diboro (41 mg, 162 pmol, 1,0 equiv.1 equiv.) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió acetato potásico (72 mg, 738 pmol, 5,0 equiv.), dicloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (5,4 mg, 7,38 pmol, 5 mol%). La mezcla se purgó con argón y se calentó a 110 °C . Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron gel de sílice (250 mg) y acetato de etilo, y la mezcla se concentró hasta sequedad. El crudo se cargó en seco en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 0-20%/diclorometano para obtener una mezcla de 8-cloro-N-(3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y su correspondiente ácido borónico.
[1965] A la mezcla anterior (148 pmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,1 ml) se añadió 2-bromo-5-ciclopropilpirazina (44 mg, 221 pmol, 1,5 equiv.), carbonato potásico (72 mg, 516 pmol, 3,5 equiv.) y dicloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (12 mg, 14,8 pmol, 10 mol%). La mezcla se purgó con argón y se calentó a 120 °C . Al finalizar, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite®, se enjuagó el Celite® con acetato de etilo y el filtrado se concentróin vacuo.El residuo se disolvió en metanol (3 ml) y ácido trifluoroacético (0,2 ml), y se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.64 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.49 -7.24 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.23 (tt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.12 (ddt, J = 14.5, 5.0, 2.7 Hz, 4H); LCMS(m/z) 446.3.
Ejemplo 414. 3'-((8-cloro-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-¡l)(met¡l)am¡no)-[1,1,-b¡fen¡l1-4-sulfonam¡da
[1966]
[1967] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 - 7.77 (m, 4H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.43 -7.27 (m, 2H), 3.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 465.3.
Ejemplo 415. 8-cloro-N-(3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)fenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[1968]
[1969] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.59 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 3.2, 1.9 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.36 -7.26 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.33 (s, 6H); LCMS(m/z) 430.3.
<Ejemplo 416. (3,-((8-cloro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-ill(metillaminoH1.1,-bifeni>n<-4-ill(morfolinolmetanona>
[1970]
[1971] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 4H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 - 3.38 (m, 8H); LCMS(m/z) 499.3.
Ejemplo 417. 8-cloro-5-(5-fluoro-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline
[1972]
[1973] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 498: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17 -6.93 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (q, J = 6.5 Hz, 2H); LCMS(m/z) 354.3.
Ejemplo 418. 9-bromo-5-(8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-2.3.4.5-tetrahidrobenzo[b][1.4]oxazepine
[1974]
[1975] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 498: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.18 -6.95 (m, 3H), 4.50-4.29 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 2H); LCMS(m/z) 430.4.
Ejemplo 419. 8-cloro-5-(1,1a,2,7b-tetrahidro-3H-ciclopropa[c]quinolin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[1976]
[1977] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 498: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.6, 1.7 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J = 12.7, 2.0 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.16 (dp, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.13 (m, 2H); LCMS(m/z) 348.3.
<Ejemplo 420. 8-cloro-N-(5-fluoro-4,-(metilsulfoniH-r1.1,-bifeni>n<-3-i>n<-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5->amina
[1978]
[1979] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.64 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (s, 3H); LCMS(m/z) 482.3.
Ejemplo 421. 4-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-5-fluorofenil)-2-metilbut-3-in-2-ol
[1980]
[1981] N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina (20 mg, 49,2 jmol), 2-metilbut-3-in-2-ol (12 mg, 148 |jmol, 3,0 equiv.) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (1 ml). Se añadieron bromuro de cinc (55 mg, 246 jmol, 5,0 equiv.), dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (11 mg, 14,8 jmol, 30 mol%) y trietilamina (0,14 ml, 984 jmol, 20,0 equiv.). La mezcla se calentó a 110 °C durante 10 minutos. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla. La capa orgánica se concentróin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.63 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1,2.1 Hz, 1H), 7.43 -7.19 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); LCMS(m/z) 410.2.
<Ejemplo 422. N-(4,-(terc-buti>H<-5-f1uoro-ri.1,-bioheni>n<-3-i>H<-7-fluoro-N-metil-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[1982]
[1983] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.62 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 9.2, 7.5, 2.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 6H), 7.35 -7.23 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.4.
<Ejemplo 423. N-(4,-ciclopropil-5-fluoro-r1.1,-bifeni>n<-3-i>H<-7-fluoro-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1984]
[1985] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 9.2, 7.5, 2.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 6H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.02 -1.91 (m, 1H), 1.06 -0.96 (m, 2H), 0.79 -0.68 (m, 2H); LCMS(m/z) 428.3.
<Ejemplo 424. N-(4,-(terc-buti>H<-r1.1,-bifeni>n<-3-i>H<-7-fluoro-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[1986]
[1987] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.60 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.33 (m, 8H), 6.88 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 426.3.
<Ejemplo 425. N-(4,-c ic loprop il-ri.1 ,-biteni>n<-3-i>H<-7-fluoro-N-metil-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>[1988]
[1989] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.59 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.94 -7.38 (m, 9H), 6.95 -6.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.99 -1.90 (m, 1H), 1.06 -0.97 (m, 2H), 0.82 -0.67 (m, 2H); LCMS(m/z) 410.4.
Ejemplo 426. N-(3-(3,3-dimetMbut-1-in-1-M)-5-fluorofenM)-7-fluoro-N-metM-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-5-amina [1990]
[1991] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 421: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.63 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 9.2, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); LCMS(m/z) 392.4.
Ejemplo 427. N-(3-(ciclopropMetM)-5-fluorofenM)-7-fluoro-N-metM-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina [1992]
[1993] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 421: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 10.0, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 0.91 (dt, J = 8.2, 3.3 Hz, 2H), 0.85 - 0.66 (m, 2H); LCMS(m/z) 376.3.
Ejemplo 428. N-(3-(3.3-dimetilbut-1-in-1-il)fenil)-7-fluoro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina [1994]
[1995] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 421: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.60 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.2, 7.5, 2.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.37 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); LCMS(m/z) 374.3.
Ejemplo 429. N-(3-(ciclopropiletil-tinil)fenil)-7-fluoro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1996]
[1997] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 421: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.60 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.64 - 7.32 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (ddd, J = 8.2, 5.0, 3.3 Hz, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.76 (dt, J = 4.9, 3.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 358.3.
Ejemplo 430. N-(3-bromo-5-fluorofenil)-7-fluoro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[1998]
[1999] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.65 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.2, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H); LCMS(m/z) 390.2.
Ejemplo 431. N-(3-bromofenil)-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2000]
[2001] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 409: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.63 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 9.2, 7.5, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (tq, J = 3.1, 1.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); LCMS(m/z) 372.2.
<Ejemplo 432. N-(4,-(terc-buti>H<-ri.1 ,-bifeni>n<-3-i>H<-8-cloro-7-fluoro-N-metil-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2002]
[2003] Síntesis de 7-cloro-6-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona: El ácido 2-amino-4-cloro-5-fluorobenzoico (10 g, 51,7 mmol) se disolvió en AcOH (100 ml) y se trató lentamente con una solución de cianato potásico (8,7 g, 103 mmol) en agua (100 ml). Tras agitar a rt durante 24 h, se añadió agua (500 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El material resultante se suspendió en MeOH (500 ml) y se añadió NaOH 3 N (110 mL). La suspensión se agitó a rt durante 12 h, tras lo cual se ajustó el pH de la mezcla de reacción a ~3 con HCl 6N. El material resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (100 ml) y se secó a alto vacío para obtener el producto deseado: MS (m/z) 215.0 [M+H]+.
[2004] Síntesis de 2,4,7-tricloro-6-fluoroquinazolina: A una mezcla de 7-cloro-6-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (1 g, 4,66 mmol) y DIPEA (1,51 mL, 8,68 mmol) se añadió cloruro de fosforilo (3,25 mL, 34,9 mmol) gota a gota a rt y la mezcla se agitó durante 5 min y después se calentó a 100 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo picado y se agitó enérgicamente hasta que se formó una suspensión. A esta mezcla se añadió DCM y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución al 10 % de ácido cítrico (aq), se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>. El disolvente se eliminó a presión reducida y se secó a presión reducida para proporcionar la 2,4,7-tricloro-6-fluoroquinazolina: MS (m/z) 252.4 [M+H]+.
[2005] Síntesis de N-(3-bromofenil)-2,7-dicloro-6-fluoro-N-metilquinazolin-4-amina: A una solución de 2,4,7-tricloro-6-fluoroquinazolina (860 mg, 3,42 mmol) y 3-bromo-N-metilanilina (636 mg, 3,42 mmol) en DMF (5,0 mL) a temperatura ambiente se añadió DIPEA (1,52 mL, 8,55 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 2 h. Una vez completada, la reacción se vertió en agua, se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El residuo se suspendió en heptano, se filtró y se secóin vacuopara obtener el producto deseado: MS (m/z) 402.0 [M+H]+.
[2006] Síntesis de (E)-N-(3-bromofenil)-7-cloro-6-fluoro-2-hidrazono-N-metil-1,2-dihidroquinazolin-4-amina: A una solución de N-(3-bromofenil)-2,7-dicloro-6-fluoro-N-metilquinazolin-4-amina (1470 mg, 3,67 mmol) en THF (20 mL) y etanol (20 mL) se añadió hidrazina (1470 mg, 39,5 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez completada, la reacción se concentró a presión reducida y se secóin vacuopara obtener el producto: MS (m/z) 398.0 [M+H]+.
[2007] Síntesis de N-(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Se calentó a 100 °C durante 1 h una solución de (EJ-N-(3-bromofenil)-7-cloro-6-fluoro-2-hidrazono-N-metil-1,2-dihidroquinazolin-4-amina (1400 mg, 3,53 mmol) y ortoformato de trietilo (6,27 g, 42,4 mmol). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano. El material resultante se recogió por filtración, se lavó con heptano: éter (1:1) y se secóin vacuopara obtener el Compuesto 432-1.
[2008] Síntesis de N-(4'-(terc-butil)-[1,1l-bifenil]-3-il)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: A una solución de N-(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 432-1,25,0 mg, 0,062 mmol) en dioxano (1,0 mL) se añadió ácido (4-(terc-butil)fenil)borónico (24.2 mg, 0,14 mmol) tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,16 mg, 1,9 pmmol), y una solución 2 M de Na<2>CO<3>(aq) (0,154 mL, 0,307 mmol) y la mezcla se purgó con gas nitrógeno y se calentó a 80°C durante 20 min. Al finalizar, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 4.3, 2.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 3H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 6.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LCMS(m/z) 460.2.
<Ejemplo 433. 8-cloro-7-fluoro-N-[3-[2-fluoro-4-(trifluorometM)feni>n<feni>n<-N-metM-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoMn-5->amina
[2009]
[2010] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 432 comenzando conN-(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y 2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.72 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.69 -7.59 (m, 4H), 7.55 (dt, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 490.1.
<Ejemplo 434. 8-cloro-7-fluoro-N-metM-N-[3-[4-(trifluorometM)feni>n<feni>n<-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoMn-5-amina>
[2011]
[2012] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 432 comenzando conN-(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y ácido (trifluorometil)fenil]borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.73 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.97 -7.76 (m, 7H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 -7.42 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 472.1.
<Ejemplo 435. 8-cloro-7-fluoro-N-metM-N-[3-[6-(trifluorometM)-3-piridi>n<feni>n<-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-5-amina>
[2013]
[2014] A una solución de N-(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 432-1, 25 mg, 0,062 mmol) en dioxano (2 mL) se añadió ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico (24.6 mg, 0,13 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(2,54 mg, 3,07 pmol), y solución 2 M de Na<2>CO<3>(aq) (0,154 mL, 0,307mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 20 min. Al finalizar, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1,2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 473.1.
<Ejemplo 436. 8-cloro-N-[3-(6-ciclopropil-3-piridil)feni>n<-7-fluoro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2015]
[2016] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y ácido (6-ciclopropil-3-piridil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.70 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 17.8, 7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.95 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H); LCMS(m/z) 445.1.
<Ejemplo 437. 3-cloro-4-[3-[(8-cloro-7-fluoro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]feni>n<benzonitrile>
[2017]
[2018] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y ácido (2-cloro-4-ciano-fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.72 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.53 (m, 3H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.05 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 463.0.
<Ejemplo 438. N-[3-(6-amino-3-piridil)feni>n<-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2019]
[2020] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-bromofenN)-8-doro-7-fluoro-N-metN-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.68 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 16.9, 9.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 420.1.
<Ejemplo 439. N-[3-(2-aminopirimidin-5-il)feni>n<-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina>[2021]
[2022] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-bromofenN)-8-doro-7-fluoro-N-metN-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.79 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 -7.29 (m, 1H), 7.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 421.1.<Ejemplo 440. 8-cloro-7-fluoro-N-metil-N-[3-(4-propoxifenil)feni>n<-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina>[2023]
[2024] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-bromofenN)-8-doro-7-fluoro-N-metN-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y ácido (4-propoxifenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.71 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 -7.69 (m, 2H), 7.68 -7.63 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 -7.34 (m, 3H), 7.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 462.1.
<Ejemplo 441. 8-cloro-7-fluoro-N-metil-N-[3-[4-(trifluorometoxi)feni>n<fen i>n<-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina>[2025]
[2026] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.72 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.86 -7.76 (m, 3H), 7.76 -7.70 (m, 1H), 7.58 (q, J = 7.2, 6.5 Hz, 2H), 7.48 -7.42 (m, 3H), 7.03 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 488.1.
<Ejemplo 442. 8-cloro-7-fluoro-N-metil-N-[3-[6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-3-piridi>n<feni>n<-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoMn-5->amina
[2027]
[2028] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y ácido [6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.72 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 -7.37 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 12.0, 9.7 Hz, 2H), 5.03 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H); LCMS(m/z) 503.1.
<Ejemplo 443. 8-cloro-7-fluoro-N-[3-(5-fluoro-6-metoxi-3-piridM)feni>n<-N-metM-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5->amina
[2029]
[2030] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y ácido (5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.75 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.86 -7.76 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 453.1.
<Ejemplo 444. 8-cloro-N-[3-(6-etoxi-3-piridM)feni>n<-7-fluoro-N-metil->M<.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoMn-5-amina>
[2031]
[2032] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y 2-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS(m/z) 449.1.
Ejemplo 445. 8-cloro-7-fluoro-N-metil-N-[3-(4-metilsulfonilfenil)fenil1-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina.
[2033]
[2034] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-bromofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y ácido (4-metilsulfonilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.05 -7.92 (m, 4H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.24 (s, 3H); LCMS(m/z) 482.2.
Ejemplo 446. 8-cloro-N-[3-[6-(difluorometil)-3-piridil1fenil1-7-fluoro-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[2035]
[20361 Síntesis de 2,7-dicloro-6-fluoro-N-(3-yodofenil)-N-metilquinazolin-4-amina: A una solución de 2,4,7-tricloro-6-fluoroquinazolina 760 mg, 3,02 mmol) y 3-yodo-N-metilanilina (704 mg, 3,02 mmol) en DMF (5,0 mL) a RT se añadió DIPEA (1,35 mL, 7,56 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 2 h. Una vez completada, la reacción se vertió en agua, se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El residuo se suspendió en heptano, se filtró y se secóin vacuopara obtener el compuesto deseado: MS (m/z) 449.0 [M+H]+.
[20371 Síntesis de (EJ-N-(3-yodofenil)-7-cloro-6-fluoro-2-hidrazono-N-metil-1,2-dihidroquinazolin-4-amina: A una solución de 2,7-dicloro-6-fluoro-N-(3-yodofenil)-N-metilquinazolin-4-amina (653 mg, 1,46 mmol) en THF (10 mL) y etanol (10 mL) se añadió hidrazina (503 mg, 15,7 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez completada, la reacción se concentró a presión reducida y se secóin vacuopara obtener el producto: MS (m/z) 444.0 [M+H]+.
[20381 Síntesis de N-(3-yodofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 446-1): Se calentó a 100 °C durante 1 h una solución de (EJ-N-(3-yodofenil)-7-cloro-6-fluoro-2-hidrazono-N-metil-1,2-dihidroquinazolin-4-amina (647 mg, 1,46 mmol) y ortoformato de trietilo (2,59 g, 17,5 mmol). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano. El material resultante se recogió por filtración, se lavó con heptano:éter (1:1) y se secóin vacuopara obtener el compuesto deseado: MS (m/z) 454.0 [M+H]+.
[2039] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-Iodofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y 2-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.74 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 -7.43 (m, 1H), 7.17 -6.80 (m, 2H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 455.1.
<Ejemplo 447. 8-cloro-7-fluoro-N-metil-N-[3-[2-(1-metilciclopropil)etini>n<feni>n<-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5->amina
[2040]
[2041] A una disolución de N-(3-yodofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 446 -1,25 mg, 0,055 mmol) en DMF (2 mL) se añadió 1-etinil-1-metil-ciclopropano (5.3 mg, 0,07 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(1,55 mg, 2,2 pmol), Cul (0,3 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (0,7 mL, 5,51 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 84 °C durante 10 min. Al terminar, la mezcla se repartió entre EA (20 mL) y agua (20 mL), se separaron los orgánicos y se secó sobre Na<2>SO<4>. El resultante se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.72 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 -7.38 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.92 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.77 -0.57 (m, 2H); LCMS(m/z) 406.1.
<Ejemplo 448. 4-[3-[(8-cloro-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]feni>n<-2-metil-but-3-in-2-ol>
[2042]
[2043] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 447 comenzando conN -(3-Iodofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 446-1) y 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.73 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); LCMS(m/z) 410.1.
<Ejemplo 449. 1-[2-[3-[(8-cloro-7-fluoro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]feni>n<etin i>n<ciclopropanol>
[2044]
[2045] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 447 comenzando conN -(3-Iodofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 446-1) y 1 -etinilciclopropanol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.70 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50 -7.41 (m, 2H), 7.40 -7.33 (m, 2H), 6.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 3H), 0.97 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 2H), 0.94 (dd, J = 3.2, 2.2 Hz, 2H); LCMS(m/z) 408.1.
<Ejemplo 450. 8-cloro-N-[3-(2-ciclopropiletiltinil)feni>n<-7-fluoro-N-metil->M<.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.>
[2046]
[2047] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 447 comenzando conN -(3-Iodofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 446-1) y etilciclopropano. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.71 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.52 (tt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.72 (dq, J = 5.0, 3.9 Hz, 2H); LCMS(m/z) 392.1.
<Ejemplo 451. 8-cloro-N-[3-(5-ciclopropilpirazin-2-il)feni>n<-7-fluoro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2048]
[2049] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-Iodofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 446-1) y 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.70 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 -8.05 (m, 2H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 -7.42 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.24 (td, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.07 (dt, J = 8.0, 3.1 Hz, 2H), 1.01 -0.93 (m, 2H); LCMS(m/z) 446.1.
<Ejemplo 452. 8-cloro-N-etil-N-[3-(4-metilsulfonilfenil)feni>n<-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.>
[2050]
[2051] El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 455 comenzando con N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y ácido (4-metilsulfonilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.77 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 4H), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 478.1.
Ejemplo 453. 4-[3-[(8-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-il)-etil-amino1fenil1-2-metil-but-3-in-2-ol
[2052]
[2053] A una solución deN-(3-bromofenil)-8-doro-N-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 455-1, 25 mg, 0,62 mmol) en DMF (2 mL) se añadió 2-metilbut-3-in-2-ol (52 mg, 0.06 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(5,13 mg, 6,2 pmol), dibromozinc (70 mg, 0,31 mmol) y EtsN (0,173 mL, 1,24 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 10 min. Una vez completada, la reacción se vertió en agua, se transfirió a un embudo separador y se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 -7.41 (m, 3H), 7.37 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 406.1.
Ejemplo 454. 8-cloro-7-fluoro-N-[3-(5-metoxipirazin-2-il)fenil1-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina [20541
[20551 El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 435 comenzando conN -(3-Iodofenil)-8-cloro-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.95 - 8.73 (m, 2H), 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.13 -7.98 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 -7.42 (m, 1H), 7.13 -6.91 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 436.1.
Ejemplo 455. 8-cloro-N-[3-[6-(difluorometil)-3-piridil1fenil1-N-etil-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-amina [20561
[2057] Síntesis de A/-(3-bromofenil)-2,6,7-tridoro-A/-etN-quinazolin-4-amina: A una solución de 2,4,7-tricloroquinazolina (1000 mg, 4,28 mmol) y 3-bromo-N-etilanilina (998 mg, 4,99 mmol) en DMF (5,0 mL) a RT se añadió DIPEA (1,91 mL, 10,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 2 h. Una vez completada, la reacción se vertió en agua, se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 0 -30 % de EA en hexanos como eluyente para obtener el producto deseado: MS (m/z) 398.0 [M+H]+.
[2058] Síntesis de A/-(3-bromofenil)-7-cloro-N-etil-2-hidrazino-quinazolin-4-amina: A una solución de N-(3-bromofenil)-2,7-dicloro-N-etil-quinazolin-4-amina (511 mg, 1,29 mmol) en THF (10 mL) y etanol (10 mL) se añadió hidrazina (412 mg, 12,9 mmol) a 0 °C . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez completada, la reacción se vertió en agua, se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto: MS (m/z) 393.0 [M+H]+.
[2059] Síntesis de N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 455-1): Una solución de N-(3-bromofenil)-7-cloro-N-etil-2-hidrazino-quinazolin-4-amina (450 mg, 1 ,15 mmol) y ortoformato de trietilo (2,04 g, 13,8 mmol) se calentó a 100 °C durante 1 h. Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y el material se recogió por filtración, se lavó con heptano:éter (1:1) y se secóin vacuopara obtener el producto deseado: MS (m/z) 403.0 [M+H]+.
[2060] A una solución deN-(3-bromofenil)-8-cloro-N-etil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (25 mg, 0,062 mmol) en dioxano (2 mL) se añadió 2-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (15.8 mg, 0,06 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(2,57 mg, 3,1 pmol), y solución 2 M de Na<2>CO<3>(aq) (0,154 mL, 0,307mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 20 min. Al finalizar, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.77 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 16.7, 8.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 -7.41 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 451.1.
Ejemplo 456. 8-cloro-7-fluoro-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2061]
[2062] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 11: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.60 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 6.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H); LCMS(m/z) 328.1.
Ejemplo 457. 5-(4-(te/t-butil)fenil)-.N-(8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-N-metiltiazol-2-amina
[2063]
[2064] A una solución de 2,4,7-tridoroquinazolina (124 mg, 0,526 mmol) y clorhidrato de 5-bromo-N-metiltiazol-2-amina (130,0 mg, 0,565 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) enfriada a -20 °C se añadió una solución 1 molar de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (1,55 mL, 1,55 mmol). La reacción se agitó a -20 °C durante una hora y después se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo a diclorometano, los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 186 mg de 5-bromo-N-(2,7-dicloroquinazolin-4-il)-N-metiltiazol-2-amina que se llevó a cabo sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.02 (d,J=9.1 Hz, 1H), 7.95 (d,J=2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 4.08 (s, 3H).
[2065] A una solución de5-bromo-N-(2,7-dicloroquinazolin-4-il)-N-metiltiazol-2-amina(186mg, 0,477 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) y etanol (0,8 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,25 mL, 5,14 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y luego se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para obtener 5-bromo-N-(7-cloro-2-hidrazinilquinazolin-4-il)-N-metiltiazol-2-aminacruda, que se llevó a cabo sin purificación adicional.
[2066] Una suspensión de 5-bromo-N-(7-cloro-2-hidrazineilquinazolin-4-il)-N-metiltiazol-2-amina cruda (0,477 mmol máximo) y ortoformato de trietilo (2,00 mL, 12,0 mmol) se agitó a 100 °C durante 90 minutos, momento en el que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron hexanos para precipitar sólidos, que se recogieron por filtración con trituración de hexanos. Los sólidos recogidos se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-100% acetato de etilo:hexanos) para obtener 5-bromo-N-(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-N-metiltiazol-2-amina.
[2067] Una solución de 5-bromo-N-(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-N-metiltiazol-2-amina (24,0 mg, 0,0607 mmol), ácido (4-terc-butilfenil)borónico (22,0 mg, 0.124 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (11,0 mg, 0,0153 mmol) en dioxano (1 mL) y carbonato sódico acuoso saturado (0,1 mL) se agitó a 90 °C durante 18 horas, y después a 120 °C durante 3,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió enN,N-dimetilfomamida,se pasó por un filtro de jeringa y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 10 -100 % en agua, tampón TFA al 0 ,1% ) para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMsO-d6) 69.83 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 -7.41 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LCMS(m/z) 449.3.
Ejemplo 458. 2-(4-(te/t-butil)fenil)-.N-(8-cloro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-N-metiltiazol-5-amina
[2068]
[2069] A una solución de 2,4,7-tricloroquinazolina (34 mg, 0 ,114 mmol) y2-(4-(terc-butil)fenil)-N-metiltiazol-5-amina(35,7mg, 0,145 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) enfriada a -20 °C se añadió una solución 1 molar de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (0,3 mL, 0,3 mmol). La reacción se agitó a -20 °C durante 30 minutos y después se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo a diclorometano, los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% acetato de etilo:hexanos) para obtener 2-(4-(terc-butil)fenil)-N-(2,7-dicloroquinazolin-4-il)-N-metiltiazol-5-amina. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.96 (d,J=9.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.85 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (dd,J= 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
[2070] A una solución de 2-(4-(terc-butil)fenil)-N-(2,7-dicloroquinazolin-4-il)-N-metiltiazol-5-amina (28 mg, 0,063 mmol) en tetrahidrofurano (1,6 mL) y etanol (0,8 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,05 mL, 1,03 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas.Se añadió hidrato de hidrazina (0,05 mL, 1,03 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas, momento en el que se añadió hidrato de hidrazina adicional (0,05 mL, 1,03 mmol) y se continuó agitando durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y luego se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para obtener 2-(4-(terc-butil)fenil)-N-(7-cloro-2-hidrocineilquinazolin-4-il)-N -metiltiazol-5-amina cruda, que se llevó a cabo sin purificación adicional.
[2071] Una suspensión de 2-(4-(terc-butil)fenil)-N-(7-cloro-2-hidrazinilquinazolin-4-il)-N-metiltiazol-5-amina cruda (0,063 mmol máximo) y ortoformato de trietilo (1,00 mL, 6,0 mmol) se agitó a 100 °C durante 90 minutos, momento en el que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron hexanos para precipitar material que se recogió por filtración con trituración de hexanos. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa (10 -100 % acetonitrilo en agua, tampón TFA al 0 ,1% ) para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 610.10 (dd, J = 12.2, 7.2 Hz, 2H), 9.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 449.3.
Ejemplo 459. N-(3-bromofenih-7.8-difluoro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2072]
[2073] Etapa 1: Síntesis de 4, 5-difluoro-2-ureido-benzoato de metilo: Se disolvió 2-amino-4, 5-difluoro-benzoato de metilo (52,2 g, 273 mmol) en ácido acético (350 mL) y se trató lentamente con una solución de cianato potásico (46,2 g, 547 mmol) en agua (150 mL). Tras agitar a temperatura ambiente durante 20 horas y después a 60 °C durante 2 horas, se añadieron 350 mL de agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El precipitado se utilizó directamente en la siguiente etapa.
[2074] Etapa 2: Síntesis de 6, 7-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona: A una suspensión del material obtenido anteriormente en metanol (500 mL) se añadieron 109 mL de solución acuosa de hidróxido sódico 3N. La suspensión se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadieron lentamente 165 mL de solución acuosa de HCl 2N con agitación vigorosa para ajustar el pH a ~3. El sólido se recogió por filtración seguida de un lavado con agua (50 mL). El filtrado se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente orgánico. El precipitado se recogió por filtración. Los dos lotes se combinaron y se secaron en un liofilizador durante 24 h para obtener el producto deseado: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 611.48 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.1 , 6.6 Hz, 1H).
[2075] Etapa 3 : Síntesis de 2,4-dicloro-6,7-difluoro-quinazolina: Se añadió 6,7-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (9,4 g, 47,4 mmol) en tolueno (150 mL) en un matraz de fondo redondo de dos bocas de 1,0 litros. La mezcla se trató con POcl3 (10,2 mL, 109 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se calentó a 55 °C . Se añadió tripropilamina (19 mL, 99,6 mmol). Tras agitar a 55 °C durante 10 min, la mezcla se calentó a 105 °C durante 4 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución se vertió lentamente en 300 mL de agua (con 2 mL de HCl acuoso 1N) mientras se agitaba y se diluyó con tolueno (200 ml). Tras agitar durante 30 minutos, se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica (con la capa de trapo) se filtró y la torta del filtro se lavó con tolueno (50 mL) y agua (40 mL). Se separaron las dos capas del filtrado, la capa orgánica se lavó con agua (200mLx2) y salmuera (200 mL) hasta pH>3. Se secó sobre MgSO<4>y se concentró hasta sequedad para obtener el producto deseado: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-J) 58.05 (dd, J = 9.4, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H).
[2076] Etapa 4: Síntesis de N-(3-bromofenil)-2-cloro-6,7-difluoro-N-metil-quinazolin-4-amina: A una solución de 3-bromo-N-metilanilina (1,6 mL, 12,5 mmol) y 2,4-dicloro-6,7-difluoro-quinazolina (2,68 g, 11,4 mmol) en DMF (50 mL) a 0 °C se añadió NaH (pureza del 60%) (547 mg, 13,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta RT y se agitó durante 4 h. La mezcla se extinguió con solución acuosa saturada de NH<4>Cl helada (40 mL), se diluyó con EtoAc (150 mL) y se lavó con agua (100 mL). Se recogió por filtración el precipitado formado entre las capas acuosa y orgánica, que era el producto deseado. La capa orgánica se lavó de nuevo con salmuera (50 ml), se secó sobre Na3SO<4>y se concentróin vacuo.El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0 -35 % EtoAc en hexanos para obtener el producto deseado. Se combinaron los dos lotes de producto: [M+H]+= 384.2.
[2077] Etapa 5 : Síntesis de N-(3-bromofenil)-6,7-difluoro-2-hidrazino-N-metil-quinazolin-4-amina: El producto resultante (1,94 g, 5,0 mmol) del paso 4 se añadió a EtOH (21 mL) y THF (5 mL). Se añadió monohidrato de hidracina (7,5 ml, 150 mmol) lentamente en varias porciones y la mezcla de reacción se agitó a RT durante la noche hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentróin vacuo.El crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. [M+H]+= 380.2.
[2078] Etapa 6 : Al crudo resultante de lo anterior se añadió ortoformato de trietilo (4 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se concentróin vacuoy se añadió EtOAc (100 mL) al residuo resultante. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentróin vacuo.El crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando MeOH al 0 -10 % en DCM para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)59.43 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (m,1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 11.8 , 8.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 390.2.
<Ejemplo 460. N-(4'-(terc-butil)-[1.1'-bifeni>n<-3-il)-7.8-difluoro-N-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina>
[2079]
[2080] A una mezcla de N-(3-bromofenil)-7,8-difluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (ejemplo 459, 100 mg, 0,256 mmol), ácido (4-terc-butilfenil)borónico (91 mg, 0,51 mmol) se añadió DM<e>, Pd(PPh3)4 (30 mg, 26 ^mol).256 mmol), ácido (4-terc-butilfenil)borónico (91 mg, 0,51 mmol), Pd(PPh3)<4>(30 mg, 26 ^mol) se añadieron DME (3mL) y carbonato sódico acuoso 2M (0,26 mL). Tras desgasificar y rellenar con nitrógeno varias veces, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 6 h. Tras enfriar a RT, se añadieron agua y EtOAc. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se secó y concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc al 60 -100 % en hexanos para obtener el producto deseado: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 59.36 (s,1H), 8.32 - 8.20 (m, 1H), 7.64 (dt,J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 6H), 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LCMS(m/z) 444.4.
<Ejemplo 461. 7.8-difluoro-N-metil-N-(4'-(trifluorometil)-[1.1'-bifeni>n<-3-i>n<-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2081]
[2082] Ejemplo 461 se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 460. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.37 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 7.79 -7.65 (m, 5H), 7.64 -7.55 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 11.8, 8.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H); LCMS(m/z) 456.3.
<Ejemplo 462. N5-(4,-(terc-butiH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-7-fluoro-N5-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8-diamina>
[2083]
[2084] Etapa 1: Síntesis de 8-azido-N-[3-(4-terc-butilfenil)fenil]-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Se calentó a 90 °C durante 4 h una mezcla de N-[3-(4-terc-butilfenil)fenil]-7,8-difluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 460, 175 g, 0,40 mmol), azida sódica (129 mg, 1,98 mmol) en DMSO (3 mL). A la mezcla se añadió EtOAc (100 mL) y la solución se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener el producto bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente. [M+H]+= 467.1.
[2085] Etapa 2: Síntesis de N5-[3-(4-terc-butilfenil)fenil]-7-fluoro-N5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-5,8-diamina: Al producto de la Etapa 1 se añadió EtOH/EtOAc (3/3mL) y 10 % Pd/C (20 mg). La mezcla de reacción se desgasificó y se recargó con hidrógeno (bolsa de gas) varias veces. Después se agitó bajo hidrógeno durante toda la noche. El Pd/C se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando MeOH al 5 -10 % en DCM para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 69.09 (s,1H), 7.59 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.53 -7.47 (m, 3H), 7.46 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 13.1, 1.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LCMS(m/z) 441.4.
<Ejemplo 463. 7-fluoro-N5-metil-N5-(4,-(trifluorom etiH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-5.8->diamina
[2086]
[2087] Ejemplo 463 se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 462 partiendo del Ejemplo 461. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.14 (s, 1H), 7.68 (s, 3H), 7.62 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H); LCMS(m/z) 453.3.
<Ejemplo 464. 7-fluoro-N5-metil-N5-(4,-(trifluorom etoxi)-ri,1 ,-bifeni>n<-3-il)-ri,2,4]triazolor4,3-a]quinazoline-5,8->diamina
[2088]
[2089] Ejemplo 464 se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 462 partiendo del Ejemplo 465. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.33 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.63 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.78 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.55 (s, 3H); LCMS(m/z) 469.3.
Ejemplo 465. 7,8-difluoro-N-metil-N-(4,-(trifluorometoxi)-[1,1,-bifenil]-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2090]
[2091] Ejemplo 465 se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 460. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 9.99 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 7.76 -7.68 (m, 2H), 7.68 -7.59 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 11.7 , 7.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 472.3.
Ejemplo 466. (5-((4,-(terc-butilH1.1,-bifenil]-3-il)(metil)amino)-7-fluoro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-il)metanol
[2092]
[2093] Etapa 1: Síntesis de N-(4l-(terc-butil)-[1,1l-bifenil]-3-il)-7-fluoro-N-metil-8-((metiltio)(tosil)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Se disolvieron N-[3-(4-terc-butilfenil)fenil]-7,8-difluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 460, 167 mg, 0,38 mmol) y 1-metil-4-metilsulfanilmetilsulfonil)benceno (163 mg, 0,75 mmol) en DMF (6 mL). Se añadió hidruro sódico (60%, 45 mg, 1 ,13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h hasta completarse. La mezcla se vertió en NH<4>Cl sat. y se diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna utilizando EtOAc al 80-100% en hexanos para dar el producto deseado: [M+H]+= 640.1.
[2094] Etapa 2: Síntesis de 5-((4’-(terc-butil)-[1,1’-bifenil]-3-il)(metil)amino)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbaldehído: El producto de la Etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (4 mL) en 20 ml de tubo de reacción, se añadió HCl(12 N) concentrado (1 mL). El tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante 18 h. Se añadió THF (5 mL) y se concentró la mezcla. La adición de THF y la evaporación se repitieron cuatro veces para obtener el aldehído deseado: [M+H]+= 454.4.
[2095] Etapa 3: Síntesis de N-[3-(4-terc-butilfenil)fenil]-7,8-difluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: El producto de la Etapa 2 obtenido anteriormente se disolvió en THF (6 mL) y agua (0,2 mL). Se añadieron 5 eq de NaBH<4>y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 4 h. Se añadieron 5 mL de solución acuosa saturada de NaHCO<3>. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (30 mL) y DCM/EtOH (5/1, 30 mLx2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por RP-H PLC para obtener el producto deseado: 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 6.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS(m/z) 456.4.
Ejemplo 467. 3-r7-fluoro-5-(3-fluoro-N-met¡l-an¡l¡no)-ri.2.4ltr¡azolor4.3-alqu¡nazolin-8-¡llpropan-1-ol
[2096]
[2097] Etapa 1: Síntesis de 4-bromo-5-fluoro-2-ureido-benzoato de metilo: El 2-amino-4-bromo-5-fluoro-benzoato de metilo (20,0 g, 79,0 mmol) se disolvió en ácido acético (200 mL) y se trató lentamente con una solución de cianato potásico (13,4 g, 158 mmol) en agua (40 mL). Tras agitar a temperatura ambiente durante 20 h y después a 60 °C durante 2 h, se añadieron 250 mL de agua a la mezcla de reacción. El material resultante se recogió por filtración y lavado con agua. Se utilizó directamente en la etapa siguiente. [M+H]+= 290,77.
[2098] Etapa 2: Síntesis de 7-bromo-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona: A una suspensión del producto de la Etapa 1 obtenido anteriormente en metanol (300 mL) se añadieron 95 mL de solución acuosa de hidróxido sódico 1N. La suspensión se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron lentamente 49 mL de solución acuosa de HCl 2N con agitación vigorosa para ajustar el pH a ~3. El material se recogió por filtración seguida de lavado con agua (50 mL). El filtrado se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente orgánico. El precipitado se recogió por filtración. Los dos lotes se combinaron y se secaron en estufa de vacío para obtener el producto deseado: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.51 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 7.77 (d,J= 34.5, 1H), 7.44 (d,J= 5.6 Hz, 1H).
[2099] Etapa 3: Síntesis de 7-bromo-2,4-dicloro-6-fluoro-quinazolina: Se añadió 7-bromo-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (6,4 g, 24,7 mmol) en tolueno (100 mL) en un matraz de fondo redondo de dos bocas de 1 litro. La mezcla se trató con POCla (5,3 mL, 56,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se calentó a 55 °C. Se añadió tripropilamina (9,9 mL, 51,9 mmol). Tras agitar a 55 °C durante 10 min, la mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante 5 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución se vertió lentamente en 200 mL de agua (con 2 mL de HCl acuoso 1N) mientras se agitaba y se diluyó con tolueno (200 ml). Tras agitar durante 30 minutos, se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica (con la capa de trapo) se filtró y la torta del filtro se lavó con tolueno (50 mL) y agua (40 mL). Se separaron las dos capas del filtrado, la capa orgánica se lavó con agua (200mLx2) y salmuera (200 mL) hasta pH>3. Se secó sobre MgSO<4>y se concentró hasta sequedad para obtener el producto deseado: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.33 (d,J=6.3 Hz, 1H), 7.95 (d,J=7.8 Hz, 1H).
[2100] Etapa 4: Síntesis de 7-bromo-2-cloro-6-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-quinazolin-4-amina: A una solución de 3-fluoro-N-metilanilina (1,76 mL, 15,6 mmol) y 7-bromo-2,4-dicloro-6-fluoro-quinazolina (4,2 g, 14,2 mmol) en DMF (78 mL) a 0 °C se añadió NaH (pureza del 60%) (738 mg, 18,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se extinguió con solución acuosa saturada de NH<4>Cl helada (40 mL), se diluyó con AcOEt (200 mL) y se lavó con agua (100 mL). La capa orgánica se lavó de nuevo con salmuera (50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentróin vacuo.El residuo resultante se recargó con EtOAc (30 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración, que era el producto deseado. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0-40% EtOAc en hexanos para obtener el producto deseado. Se combinaron los dos lotes de producto: [M+H]+= 384.3.
[2101] Etapa 5: Síntesis de 7-bromo-N-(3-fluorofenil)-6-fluoro-2-hidrazino-N-metil-quinazolin-4-amina: El producto (3,8 g, 5,0 mmol) de la Etapa 4 se añadió a EtOH (44 mL) y THF (11 mL). Se añadió lentamente monohidrato de hidracina (7,5 ml) en varias porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche hasta que la reacción se completó. El precipitado resultante se recogió por filtración, siendo el producto deseado según LC/MS. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentróinvacuo.El crudo se combinó con el lote de precipitados y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. [M+H]+= 380.2.
[2102] Etapa 6: Síntesis de 8-bromo-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Al producto resultante de la Etapa 5 obtenido anteriormente se añadió ortoformato de trietilo (33 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentróin vacuoy se añadió EtOAc (100 mL) al residuo resultante. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentróin vacuo.El crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando MeOH al 5 -10 % en DCM para obtener el producto deseado.
[M+H]+= 390.2.
[2103] Etapa 7: Síntesis de 3-[7-fluoro-5-(3-fluoro-N-metil-anilino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-il]propanoato de etilo: En un matraz de 100 mL se añadieron 8-bromo-7-fluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (90 mg, 0,23 mmol), Pd(dba<)2>(13 mg, 0,023 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (16 mg, 0,023 mmol). La mezcla se desgasificó y se rellenó con nitrógeno varias veces y después se añadió THF (4 mL) seguido de la adición del reactivo bromo-(3-etoxi-3-oxo-propil)cinc (0,5 M en THF, 0,92 mL). La mezcla se agitó a RT durante 15 min y la reacción se completó. Se añadieron 10 mL de solución acuosa saturada de NH<4>Cl para extinguir la reacción. Se añadieron 60 mL de EtOAc y 20 mL de agua. Se separaron las dos capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró y el crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc para obtener el éster deseado: [M+H]+= 412.3.
[2104] Etapa 8: Al éster obtenido anteriormente (36 mg, 0,088 mmol) en THF (4 mL) se añadieron LiBH<4>(4 mg, 0,18 mmol) y 0,2 mL de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 18 h hasta su finalización. Se añadieron 10 mL de solución acuosa saturada de NH<4>Cl para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con 60 mL de EtOAc y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró y el crudo se purificó por RP-H PLC para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 89.63 (s, 1H), 8.40 -8.28 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 11.4 , 8.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 -2.90 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H); LCMS(m/z) 370.3.
Ejemplo 468. 8-cloro-N-met¡l-N-[3-[4-[2-(tr¡fluoromet¡l)oxetan-2-¡l]fen¡l]fen¡l]-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-amina
[2105]
[2106] Etapa 1: Síntesis de 2-(4-bromofenil)-2-(trifluorometil)oxetano: A un matraz de fondo redondo que contenía tercbutóxido potásico (3,30 g, 29,3 mmol) en DMSO (40 mL) se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (6,45 g, 29,3 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió gota a gota a la reacción una solución de 4-bromotrifluoroacetofenona (2,6 g, 9,76 mmol) en DMSO (10 mL), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción cruda se repartió entre éter dietílico y salmuera. La capa orgánica se separó, se lavó una vez más con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0 -50 % EtOAc en hexano para obtener el correspondiente trifluorometil oxetano: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.60 -7.55 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.89 (m, 1H).
[2107] Etapa 2: Síntesis del ácido (4-(2-(trifluorometil)oxetan-2-il)fenil)borónico: Al trifluorometil oxetano de la Etapa 1 anterior (1,5 g, 5,07 mmol) en THF (15 mL) a -78 °C se añadió 1,6M de butilitio en hexano (3,5 mL, 5,58 mmol). Tras agitar una hora, se añadió trimetilborato (0,87 mL, 7,6 mmol). Tras calentar a temperatura ambiente, el THF se eliminóin vacuo.El residuo se recogió en agua y se extrajo con éter para eliminar las impurezas no polares. La capa acuosa se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta sequedad. El crudo se purificó mediante columna utilizando 20-80% EtOAc en hexano para obtener el ácido fenilborónico deseado: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.89 (m,, 1H), 4.74 -4.56 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 19.5, 10.0 Hz, 1H).
[2108] Se añadieron N-(3-bromofenil)-8-doro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 308, 80 mg, 0,20 mmol), ácido [4-[2-(trifluorometil)oxetan-2-il]fenil]borónico (76 mg, 0,31 mmol) y Pd(PPh<3)4>(24 mg, 0,02 mmol) en dioxano (3 mL) y se añadió solución acuosa 2M de carbonato sódico (0,2 mL). La mezcla se desgasificó y se rellenó con N<2>varias veces. La mezcla se calentó a 80 °C durante 90 min. Tras enfriar a RT, se añadieron agua y EtOAc. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc al 80-100% en hexanos para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 89.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 4H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H); LCMS(m/z) 510.3.
Ejemplo 469. 8-cloro-N-met¡l-N-(4'-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡n-[1.1'-b¡fen¡l]-3-¡n-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-amina.
[2109]
[2110] El Ejemplo 469 se sintetizó utilizando el método descrito para el Ejemplo 468 con el correspondiente ácido borónico o éster. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 89.55 (s, 1H), 8.55 - 8.43 (m, 1H), 7.77 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (m,1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.12 -1.10 (m, 1H); LCMS(m/z) 494.3.
Ejemplo 470. N-(3-(1-(terc-butvn-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡n-8-cloro-N-met¡l-H.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na
[2111]
[2112] El Ejemplo 470 se sintetizó utilizando el método descrito para el Ejemplo 468 con el correspondiente ácido borónico o éster. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 89.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); LCMS(m/z) 432.3.
<Ejemplo 471. 8-cloro-N-met¡l-N-[3-(3-met¡l-3-met¡lsulfon¡l-but-1-¡no)fen¡>n<-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5->am¡naSíntes¡sde 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-ino
[2113]
[2114] A una suspensión agitada de metanosulfinato sódico (8,96 g, 83,4 mmol), yoduro de cobre(I) (1,39 g, 7,3 mmol) en DMF (25 mL) se añadió 3-cloro-3-metilbut-1-ino (8,2 mL, 73,1 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 20 h. Tras enfriar a RT, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 10-60% EtOAc en hexano para obtener el producto deseado: 1H N<m>R (400 MHz, Cloroformo-d) 83.06 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 1.69 (s, 6H).
[2115] Una mezcla de N-(3-bromofenil)-8-doro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 308, 30 mg, 0,077 mmol), 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-ino (23 mg, 0,154 mmol), DIPEA (27 uL, 0.154 mmol), CuI (3 mg, 0,015 mmol), PdCl<2>(PPh<3 ) 2>(5,4 mg, 8 umol) en DMF (2 mL) se desgasificó y rellenó con nitrógeno varias veces y después se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 20-100%de (EtOAc/EtOH 3/1) en hexanos para obtener el producto deseado: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 69.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.45 -7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.71 (s, 6H); LCMS(m/z) 454.1.
Ejemplo 472. 8-cloro-N-(3-(3.3-dimetilbut-1-in-1-il)fenil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2116]
[2117] El Ejemplo 472 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 471 con el Ejemplo 308 y el alquino correspondiente. 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 5.7, 2.1 Hz, 3H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); LCMS(m/z) 390.3.
Ejemplo 473. N-metil-8-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-N-(3-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)fenil)-n<.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2118]
[2119] Ejemplo 473 se aisló como un producto adicional de la reacción de Sonogashira descrita en el Ejemplo 471. 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.69 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (m,1H), 7.27 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 1.80 (s, 6H), 1.67 (s, 6H); LCMS(m/z) 564.1.
Ejemplo 474. N-metil-N-(3-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-ino-1-il)fenil)-8-(metilsulfonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina
[2120]
[2121] Ejemplo 474 se aisló como un producto adicional de la reacción de Sonogashira descrita en el Ejemplo 471. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<6>9.84 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =<8>.<8>, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.48 (dt, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.71 (s,<6>H); LCMS(m/z) 498.1.
<Ejemplo 475. 5-(metiU4,-(2-(trifluorometilloxetan-2-ilH1.1,-bifeni>n<-3-illaminoH1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina-8->carbonitrilo.
[2122]
[2123] 8-Cloro-N-metil-N-[3-[4-[2-(trifluorometN)oxetan-2-N]fenN]fenNH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoNn-5-amina (Ejemplo 468, 18 mg, 0.035mmol), K<4>Fe(CN)<6>.<3>H<2>O (4 mg, 9 umol), Pd(oAc<)2>(1 mg, 4 umol), XPhos (3 mg, 7 umol), K<2>CO<3>(1 mg, 9 umol) se añadieron en THF/agua (1 mL/1 mL). La mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó con nitrógeno varias veces. Se calentó a 120 °C durante 10 h. Tras enfriar a RT, se añadieron agua y EtOAc. Las dos capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 50 -100 % EtOH/ EtOAc (1/3) en hexanos para obtener el producto deseado: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<6>9.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 -7.59 (m, 4H), 7.58 -7.45 (m, 3H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 -7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 -3.24 (m, 1H), 3.05 -2.92 (m, 1H); LCMS(m/z) 510.3.
<Ejemplo 476. N-(3,-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-[1,1,-bifeni>n<-4-il)pivalamida>
[2124]
[2125] El Ejemplo 476 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 468 utilizando el Ejemplo 308 y el correspondiente ácido borónico o éster. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<6>9.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (m,1H), 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 3H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); LCMS(m/z) 485.4.
Ejemplo 477. 4-(3-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2126]
[2127] El Ejemplo 477 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 471 con el Ejemplo 308 y el alquino correspondiente. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 69.61 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 -7.51 (m, 2H), 7.51 -7.48 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1,2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1, 1.2 Hz,1H), 3.78 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); LCMS(m/z) 392.2.
Ejemplo 478. 8-cloro-N-(3-((4-clorofenil)etil)fenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[2128]
[2129] El Ejemplo 478 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 471 con el Ejemplo 308 y el alquino correspondiente. 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 -7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H); LCMS(m/z) 444.3. Ejemplo 479. 8-cloro-N-metil-N-(3-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2130]
[2131] El Ejemplo 479 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 471 con el Ejemplo 308 y el alquino correspondiente. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 3.2 Hz, 2H); LCMS(m/z) 442.3.
Ejemplo 480. 4-(3-((8-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2132]
[2133] El Ejemplo 480 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 471 con el Ejemplo 308 y el alquino correspondiente. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 69.62 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.48 -7.40 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz,1H), 3.79 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.54 (s, 6H); LCMS(m/z) 440.3.
Ejemplo 481. 1-((3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)etil)ciclopentan-1-ol [2134]
[2135] El Ejemplo 481 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 471 con el Ejemplo 308 y el alquino correspondiente. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.48 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 5H), 1.65 (s, 2H), 1.21 (m, 1H); LCMS(m/z) 418.2.
Ejemplo 482. N-(3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)benzamida
[2136]
[2137] El Ejemplo 482 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 483, excepto partiendo de (3-aminofenil)(metil)carbamato de terc-butilo y ácido benzoico en lugar de anilina y ácido 3-((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)benzoico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 610.39 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 429.1.
Ejemplo 483. 3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-N-fenilbenzamida.
[2138]
[2139] Etapa 1: N-(3-bromofenil)-N-metil-carbamato de terc-butilo: A una solución de 3-bromo-N-metil-anilina (4,00 g, 2 l,5 mmol) y Di-terc-butil decarbonato (5,16 g, 23,6 mmol) en DCM se añadió trietilamina (12 mL, 86,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (5,25 g, 4,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo (unos 150 mL cada una). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con HCl 0,5 N, después con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash (elución con 0-10% v/v de acetato de etilo en hexanos) proporcionó N-(3-bromofenil)-N-metil-carbamato de terc-butilo.
[2140] Etapa 2: Ácido 3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]benzoico: Una solución de N-(3-bromofenil)-N-metil-carbamato de terc-butilo (1,25 g, 4,37 mmol) en THF (50 mL) se roció con nitrógeno durante 15 min y se enfrió a -78 °C seguida de la adición de n-BuLi (3,49 mL, 2,50 M, 8,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h, momento en el que se hizo burbujear dióxido de carbono a través de la mezcla de reacción y se dejó que la solución se calentara a temperatura ambiente. Una vez que la mezcla de reacción alcanzó la temperatura ambiente, se interrumpió la adición de dióxido de carbono y la solución se vertió en agua. La mezcla acuosa resultante se hizo básica con la adición de NaOH 1 N y se lavó con diclorometano. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta un pH de 3 y se extrajo dos veces con acetato de etilo (unos 75 mL cada una). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía flash (elución con 10-100% v/v de acetato de etilo en hexanos) proporcionó ácido 3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]benzoico.
[2141] Etapa 3: 3-(metilamino)-N-fenil-benzamida: A una solución de ácido 3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]benzoico (62,8 mg, 0,250 mmol) y anilina (34,2 pL, 0,375 mmol) en DMF (1 mL) se añadió HATU (190 mg, 0,500 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (131 pL, 0,750 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, después se lavó dos veces con agua, después con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se recogió en diclorometano (4 mL) seguido de la adición de ácido trifluoroacético (0,5 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h, después se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, después con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash (elución con 0-100% v/v de acetato de etilo en hexanos) permitió obtener 3-(metilamino)-N-fenilbenzamida.
[2142] Etapa 4: N-[3-[(2,7-dicloroquinazolin-4-il)-metil-amino]fenil]benzamida: A una solución de N-[3-(metilamino)fenil]benzamida (15 mg, 66,3 pmol) y 2,4,7-tricloroquinazolina (23,2 mg, 99,4 pmol) en DMF (0,5 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (29 pL, 0,166 mmol). La solución resultante se calentó a 40 °C durante 1 h, después se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua y después con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía flash (elución con 0-100% v/v de acetato de etilo en hexanos) proporcionó N-[3-[(2,7-dicloroquinazolin-4-il)-metil-amino]fenil]benzamida.
[2143] Etapa 5: N-[3-[(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]fenil]benzamida: A una solución de N-[3-[(2,7-dicloroquinazolin-4-il)-metil-amino]fenil]benzamida (17,6 mg, 39,5 pmol) en etanol (2,2 mL) y THF (1,2 mL) se añadió hidrato de hidrazina (19,2 pL, 0,395 mmol). La solución resultante se agitó a 40 °C durante 16 h y, a continuación, se concentró a presión reducida. A continuación, el material bruto se tomó en ortoformato de trietilo (0,66 mL) y se calentó a 100 °C durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC en fase inversa permitió obtener el compuesto base: 1H<n>M<r>(400 MHz, DMSO-d6) 8 10.29 (s,<1>H), 9.79 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS(m/z) 429.1.
Ejemplo 484. 8-cloro-N-(3-(5-(difluorometiHfuran-2-iHfeniH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina.
[2144]
[2145] N-[3-(5-formil-2-furil)fenil]-N-metil-carbamato de tere-butilo: A una solución de N-(3-bromofenil)-N-metil-carbamato de terc-butilo (560 mg, 1,96 mmol) y ácido (5-formil-2-furil)borónico (411 mg, 2,94 mmol) en 1,4-dioxano (19 mL) se añadió carbonato sódico acuoso (9,8 mL, 2 N, 19,6 mmol) y XPhos Pd G3 (73,6 mg, 97,8 pmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 1,5 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash (elución con 0-100% v/v de acetato de etilo en hexanos) proporcionó N-[3-(5-formil-2-furil)fenil]-N-metil-carbamato de terc-butilo.
[2146] 3-[5-(difluorometil)-2-furil]-N-metil-anilina: A una solución de N-[3-(5-formil-2-furil)fenil]-N-metil-carbamato de tercbutilo (150 mg, 0,498 mmol) en DCM (4 mL) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, después se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo resultante se tomó en DCM (4 mL) seguido de la adición de trifluoruro de dietilaminosulfuro (0,257 mL, 1,95 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, después con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash (elución con 0-100% v/v de acetato de etilo en hexanos) permitió obtener 3-[5-(difluorometil)-2-furil]-N-metil-anilina.
[2147] El Ejemplo 484 se preparó por el método descrito para el Ejemplo 483, excepto usando 3-[5-(difluorometil)-2-furil]-N-metil-anilina en lugar de 3-(metilamino)-N-fenil-benzamida. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 -7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.29 -6.98 (m, 4H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 426.1.
Ejemplo 485. 3-((8-cloro-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-5-¡lHmet¡ham¡no)-N-met¡l-N-fen¡lbenzam¡da.
[2148]
[2149] El Ejemplo 485 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 483, excepto usando N-metilanilina en lugar de anilina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 -7.25 (m, 6H), 7.22 -7.13 (m, 4H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); LCMS(m/z) 443.1.
Ejemplo 486. N-(3-((8-cloro-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-¡l)(met¡l)am¡no)fen¡l)-N-met¡lbenzam¡da
[2150]
[2151] N-metil-N-[3-(metilamino)fenil]benzamida: A una solución de ácido benzoico (100 mg, 0,819 mmol) y N,N'-dimetilbenceno-1,3-diamina (0,210 mL, 1,64 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (544 mg, 1,43 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,374 mL, 2,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, después se lavó dos veces con agua, después con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash (elución con 0-100% v/v de acetato de etilo en hexanos) proporcionó N-metil-N-[3-(metilamino)fenil]benzamida.
[2152] El Ejemplo 486 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 483, excepto usando N-metil-N-[3-(metilamino)fenil]benzamida en lugar de 3-(metilamino)-N-fenilbenzamida. 1H<n>M<r>(400 MHz, DMSO-de) 6 9.75 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 -7.22 (m, 9H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); LCMS(m/z) 443.1.
Ejemplo 487. 8-cloro-N-metil-N-(3-(5-(morfolinometil)furan-2-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2153]
D PEA DV h
[2154] 2,7-dicloro-N-metil-N-[3-[5-(morpholinometil)-2-furil]fenil]quinazolin-4-amina: A una solución de N-[3-(5-formil-2-furil)fenil]-N-metil-carbamato de terc-butilo (40 mg, 0,133 mmol), morfolina (23 pL, 0,265 mmol) y ácido acético (38 pL) en 1,2-dicloroetano (1,5 mL) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (56,3 mg, 0,265 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se recogió en DCM (4 mL) seguido de la adición de ácido trifluoroacético (0,5 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se combinó con 2,4,7-tricloroquinazolina (46,6 mg, 0,200 mmol) en DMF (1,5 mL) seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (58 pL, 0,333 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 2 h, después se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía flash (elución con 0-100% v/v de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 2,7-dicloro-N-metil-N-[3-[5-(morfolinometil)-2-furil]fenil]quinazolin-4-amina.
[2155] El Ejemplo 487 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 483, excepto usando 2,7-dicloro-N-metil-N-[3-[5-(morfolinometil)-2-furil]fenil]quinazolin-4-amina en lugar de N-[3-[(2,7-dicloroquinazolin-4-il)-metilamino]fenil]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.33 -7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.37 - 3.03 (m, 4H); LCMS(m/z) 475.1.
<Ejemplo 488. [5-[3-[(8-cloro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]feni>n<-2-furi>n<metanol>
[2156]
[2157] 5-[3-[(8-doro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]fenil]furan-2-carbaldehído: A una solución de N-(3-bromofenil)-8-doro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 308, 100 mg, 0,257 mmol) y ácido (5-formil-2-furil)borónico (39.6 mg, 0,283 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se añadió Pd(dppf)Cl<2>(21,3 mg, 25,7 pmol) y carbonato sódico acuoso (0,643 mL, 2 M, 1,29 mmol). La solución resultante se calentó a 100 °C durante 1 h, después se filtró a través de Celite®, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash (elución con 0 -100 % v/v de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 5-[3-[(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]fenil]furano-2-carbaldehído.
[2158] [5-[3-[(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]fenil]-2-furil]metanol: A una solución de 5-[3-[(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]fenil]furano-2-carbaldehído (45 mg, 0 ,111 mmol) en etanol (5 mL) a 0 °C se añadió borohidruro sódico (5 mg, 0,134 mmol). Tras 20 min a esta temperatura, la mezcla de reacción se extinguió con agua y se concentró a presión reducida. El material bruto resultante se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC en fase inversa permitió obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 -7.65 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.30 -7.22 (m, 2H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.1.
<Ejemplo 489. 8-cloro-N-[3-[5-(metoximetil)-2-furi>n<feni>n<-N-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2159]
[2160] 8-cloro-N-[3-[5-(metoximetil)-2-furil]fenil]-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: A una solución de [5-[3-[(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-metil-aminojfenil]-2-furil]metanol (25 mg, 61,6 pmol) y yodometano (37,5 pL, 0,616 mmol) en DMSO (2 mL) a 0 °C se añadió NaH (3,4 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 92,4 pmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se extinguió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC en fase inversa dio el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 -7.66 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); LCMS(m/z) 420.1.
Ejemplo 490. 8-cloro-N-(6-(6-ciclopropilpiridin-3-il)pirazin-2-il)-N-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2161]
[2162] 6-(6-cidopropil-3-piridil)-N-metil-pirazin-2-amina: A una solución de 6-doro-N-metil-pirazin-2-amina (57,3 mg, 0,399 mmol) y ácido (6-ddopropil-3-piridil)borónico (50 mg, 0,307 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se añadió Pd(PPh<3)4>(35,5 mg, 30,7 pmol) y carbonato sódico acuoso (0,46 mL, 2 N, 0,920 mmol). La solución resultante se calentó a 90 °C durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash (elución con 0-100% v/v de acetato de etilo en hexanos) permitió obtener 6-(6-ciclopropil-3-piridil)-N-metil-pirazin-2-amina.
[2163] El Ejemplo 490 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 483, excepto usando 6-(6-ciclopropil-3-piridil)-N-metil-pirazin-2-amina en lugar de 3-(metilamino)-N-fenil-benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.86 (s, 1H), 8.96 - 8.89 (m, 2H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 4H); LCMS(m/z) 429.1.
Ejemplo 491.8-cloro-N-(6-(6-metoxipiridin-3-il)pirazin-2-il)-N-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2164]
[2165] La 6-(6-metoxipiridin-3-il)-N-metilpirazin-2-amina se preparó según el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Ejemplo 490, excepto usando 6-cloro-N-metilpirazin-2-amina y ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico. El Ejemplo 491 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 483, excepto utilizando 6-(6-metoxipiridin-3-il)-N-metilpirazin-2-amina en lugar de 3-(metilamino)-N-fenil-benzamida. 1H N<m>R (400 MHz, DMSO-d6) 69.87 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); LCMS(m/z) 419.1.
Ejemplo 492. 8-cloro-N-(2-(6-metoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)-N-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2166]
[2167] La 2-(6-metoxipiridin-3-il)-N-metilpirimidin-4-amina se preparó según el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito para el Ejemplo 490, excepto que se utilizó 2-doro-N-metilpirimidin-4-amina y ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico. El Ejemplo 492 se preparó según el método descrito para el Ejemplo 483, excepto usando 2-(6-metoxipiridin-3-il)-N-metilpirimidin-4-amina en lugar de 3-(metilamino)-N-fenil-benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.95 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 419.1.
Ejemplo 493. 8-cloro-N-(6-(6-(difluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)-N-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[2168]
[2169] Se preparó 6-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-N-metilpirazin-2-amina según el método del Ejemplo 490, excepto usando 2-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar de ácido (6-ciclopropil-3-piridil)borónico. El Ejemplo 493 se preparó según el método descrito en el Ejemplo 483, excepto usando 6-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-N-metilpirazin-2-amina en lugar de 3-(metilamino)-N-fenil-benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.87 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H); LCMS(m/z) 439.1.
Ejemplo 494. 8-cloro-N-(2-(6-(difluorometil)piridin-3-il)pirimidin-4-il)-N-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2170]
[2171] 2-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-4-amina se preparó según el método del Ejemplo 490, excepto usando 2-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina en lugar de ácido (6-ciclopropil-3-piridil)borónico y 6-cloro-N-metil-pirazin-2-amina. El Ejemplo 494 se preparó según el método descrito en el Ejemplo 483, excepto usando 2-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-4-amina en lugar de 3-(metilamino)-N-fenil-benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 6.84 (m, 2H), 3.74 (s, 3H); LCMS(m/z) 439.1.
Ejemplo 495. 8-cloro-N-(6-(6-(difluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)-7-fluoro-N-metil-M.2.4]triazolo [4,3-alquinazolin-5-amina.
[2172]
[2173] 7-doro-6-fluoro-1H-quinazoline-2,4-diona: Se añadió lentamente una solución de cianato potásico (8,74 g, 103 mmol) en agua (40 mL) a una solución de ácido 2-amino-4-doro-5-fluorobenzoico (10 g, 51,7 mmol) en ácido acético (200 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se vertió en agua (500 mL). El precipitado se recogió por filtración y se añadió a MeOH (300 mL) seguido de la adición de hidróxido sódico acuoso (25,8 mL, 4 M, 103 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se acidificó con HCl 1N hasta pH 3, y el precipitado se recogió por filtración y se secóin vacuopara obtener 7-cloro-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona.
[2174] 2,4,7 -tricloro-6-fluoro-quinazoline: La 7-cloro-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (1 g, 4,66 mmol) se disolvió en poci<3>(3,25 mL, 35 mmol) seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (1,51 mL, 8,68 mmol). La solución resultante se calentó a 100 °C durante 1 h y, a continuación, se vertió cuidadosamente en agua (500 mL). El precipitado se recogió por filtración, se disolvió en diclorometano y se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se volvió a secarin vacuopara obtener 2,4,7-tricloro-6-fluoro-quinazolina.
[2175] El Ejemplo 495 se preparó según el método del Ejemplo 483, excepto usando 2,4,7-tricloro-6-fluoro-quinazolina y 6-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-N-metilpirazin-2-amina en lugar de 2,4,7-tricloroquinazolina y N-[3-(metilamino)fenil]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.86 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS(m/z) 457.1.
Ejemplo 496. 8-cloro-N-(2-(6-(difluorometM)piridin-3-M)pirimidin-4-M)-7-fluoro-N-metil-[1,2,4]triazolo [4,3-a]quinazolin-5-amina.
[2176]
[2177] El Ejemplo 496 se preparó según el método del Ejemplo 483, excepto usando 2,4,7-tricloro-6-fluoro-quinazolina y 2-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-4-amina en lugar de 2,4,7-tricloroquinazolina y N-[3-(metilamino)fenil]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.94 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.01 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.63 -8.56 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 -6.85 (m, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 457.1.
Ejemplo 497. 7,8-difluoro-N,1-dimetil-N-fenM-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-5-amina
[2178]
[2179] Etapa 1: Preparación de 6,7-difluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina: Una solución de 2-cloro-6,7-difluoro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (174,7 mg, 0,571 mmol) en etanol (4 mL) y THF (1 mL) se trató con hidrato de hidrazina (1092 mg, 38,1 eq) a rt durante 20 h. La suspensión resultante se filtró. El filtrado se recogió para dar 6,7-difluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina. LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. paraC<15>H-i<3>F<2>N<5>: 302,11 (M+1), encontrado: 302.20 (M+1).
[2180] Etapa 2: Preparación de 7,8-difluoro-N,1-dimetil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Una solución de 6,7-difluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (30,0 mg, 0,0996 mmol) en ortoformato de trietilo (80,0 mg, 0,498 mmol, 5 equiv.) se agitó y calentó a 100 °C durante 19 h. La suspensión resultante se filtró. El filtrado se recogió para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.19 (dd, J = 11.5 , 7.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 3H), 7.15 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.93 (s, 3H); LCMS(m/z) 326.2.
Ejemplo 498. 1-(7-bromo-2-cloro-6-fluoroqu¡nazol¡n-4-vl)-2.3.4.5-tetrahvdro-1H-benzo[b]azep¡ne
[2181]
[2182] Etapa 1: Preparación de 1-(7-bromo-2-cloro-6-fluoroquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina: Se trató 7-bromo-2,4-dicloro-6-fluoroquinazolina (500 mg, 1,69 mmol), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina (249 mg, 1,69 mmol, 1 equiv.) con hidruro sódico (155,4 mg, 4,1 mmol, 2,4 equiv.) en DMF (5 mL) a rt durante 3 h. A la mezcla se añadió agua (30 mL), seguida de extracción con EtOAc (30 mL, x3). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para obtener el producto bruto, que se utilizó para el paso siguiente sin purificación adicional. LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-igH-izBrFNs: 406,00 (M-1 1), 408,00 (M+1 1), encontrado: 406.19 (M-1 1), 408.14 (M+1 1).
[2183] Etapa 2: Preparación de 1-(7-bromo-6-fluoro-2-hidrazineilquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina: 1-(7-bromo-2-cloro-6-fluoroquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina (506 mg, de la Etapa 1) en etanol (15 mL) y THF (4 mL) se trató con hidrato de hidrazina (1675 mg, 27 eq.) a 55 °C durante 16 h. A la mezcla se añadió agua (30 mL) y el conjunto se extrajo con EtOAc (30 mL, x3). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa preparativa para dar 1-(7-bromo-6-fluoro-2-hidrazineilquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina: LCM S-ESl+ (m/z): [M+H]+ calc. para C<1>sH<17>BrFN<5>: 402,07 (M-1 1), 404,06 (M+1 1), encontrada: 402.23 (M-1 1), 404.19 (M+1 1).
[2184] Etapa 3: Preparación de 8-bromo-7-fluoro-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina: Una solución de 1-(7-bromo-6-fluoro-2-hidrazinilquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina (de la Etapa 1) en ortoformato de trietilo (427 mg, 2,88 mmol, 5 eq) se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 69.71 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.03 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.44 - 1.25 (m, 4H); LCMS(m/z) 412.2/414.2.
Ejemplo 499. 8-bromo-1-etil-7-fluoro-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[2185]
[2186] El Ejemplo 499 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 500, excepto usando 1,1,1-trimetoxipropano en lugar de 1,1,1-trietoxietano. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS(m/z) 400.3/402.2. Ejemplo 500. 8-bromo-7-fluoro-N,1-d¡met¡l-N-fen¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na
[2187]
[2188] Se agitó y calentó a 100 °C durante 1 h una solución de 7-bromo-6-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (20,0 mg, 0,0552 mmol) en 1,1,1-trietoxietano (74,1 mg, 0,457 mmol, 8,3 equiv.). La suspensión resultante se filtró. El filtrado se recogió para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMsO-d6) 68.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.82 -7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.47 (s, 3H); LCMS(m/z) 386.2/388.1.
Ejemplo 501. 8-bromo-7-fluoro-1-¡soprop¡l-N-met¡l-N-fen¡l-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-5-am¡na
[2189]
[2190] El Ejemplo 501 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 500, excepto utilizando 1,1,1-trimetoxi-2-metilpropano en lugar de 1,1,1-trietoxietano. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.82 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS(m/z) 414.2/416.2.
Ejemplo 502. (7-fluoro-1-met¡l-5-(met¡Ufen¡ham¡no)-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-8-¡hmetanol
[2191]
[2192] Una solución de 7,8-difluoro-N,1-dimetil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 497, 15,0 mg, 0.0461 mmol) y 1-metil-4-(metilsulfanilmetilsulfonil)benceno (MT sulfona, 20 mg, 0,092 mmol, 2 equiv.) en DMF (2 mL) se trató con hidruro sódico (60% en aceite mineral, 10 mg) a rt durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió TFA (0,3 mL). La mezcla de reacción se inyectó directamente en cromatografía líquida preparativa de alta resolución en fase inversa (columna Phenomenex Luna C18, gradiente de 5 % a 100 % de acetonitrilo en agua con 0 ,1 % de TFA) para dar 7-fluoro-N,1-dimetil-8-((metiltio)(tosil)metil)-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina. LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C<26>H<24>FN<5>O<2>S<2>: 522,14 (M+1), encontrada: 522.02 (M+1).
[2193] Se disolvió 7-Fluoro-N,1-dimetil-8-((metiltio)(tosil)metil)-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en MeOH (3 mL) y se agitó HCl 12N (1 mL) y se calentó a 80 °C durante 16,5 h. A la mezcla se añadió THF (20 mL) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Esto se repitió tres veces para eliminar el MeOH del sistema (el aldehído y su hidrato se observaron por LCMS). El residuo se disolvió en THF (2 mL) y agua (1 mL). A la mezcla se añadió borohidruro sódico (cantidad en exceso) y la mezcla se agitó a rt durante 10 min. A la mezcla se añadió agua (30 mL) y el conjunto se extrajo con EtOAc (30 mL, x3). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. La capa acuosa se concentró hasta ~2 mL. La capa acuosa se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alto rendimiento para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<8 8 .4 6>(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.80 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (s, 3H); LCMS(m/z) 338.3.
Ejemplo 503. 7-fluoro-N-met¡l-N-fen¡l-8-(prop-1-¡n-1-¡lH1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-5-am¡na
[2194]
[2195] 8-Bromo-7-fluoro-N-metil-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (20 mg, 0,539 mmol), trimetil(prop-2-inoil)silano (12,1 mg, 0,108 mmol, 2 equiv.), DIPEA (13,9 mg, 0,108 mmol, 2 equiv.), Cul (2,1 mg, 0,108 mmol, 0,2 equiv.) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (3,8 mg, 0,0539 mmol, 0,1 equiv.) se calentó a 80 °C durante 1 h, 100 °C durante 1 h y después 150 °C durante 1 h en DMF (2 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Tras una filtración, la mezcla se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa preparativa para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>9.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.38 (m, 2H),<6 .6 8>(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LCMS(m/z) 332.2.
Ejemplo 504. 7-fluoro-5-(2.3.4.5-tetrahvdro-1H-benzo[b]azep¡n-1-¡n-[1.2.4]tr¡azolo[4.3-a]qu¡nazol¡n-8-am¡na
[2196]
[2197] Etapa 1: Preparación de 8-azido-7-fluoro-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-ilH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina: La 8-bromo-7-fluoro-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (Ejemplo 498, 30,0 mg, 0,728 mmol) se trató con azida sódica (23,8 mg, 0,366 mmol, 5 equiv.) en DMSO (1 mL) a 100 °C durante 60 min. A la mezcla se añadió agua (30 mL), seguido de extracción con EtOAc (30 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para dar el producto bruto. Se utilizó para el paso siguiente sin purificación adicional. 8-azido-7-fluoro-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline: LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C<19>H<15>FN<8>: 375,14 (M+1), encontrada: 375.02 (M+1).
[2198] Etapa 2: Preparación de 7-fluoro-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-ilH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina: 8-Azido-7-fluoro-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (35,5 mg, 0,0948 mmol) se trató con carbono de paladio al 10 % (15,2 mg) en THF (2 mL) bajo atmósfera de hidrógeno a rt durante 30 min. Después de una filtración, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.25 (s,<1>H), 7.62 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.13 (s, 0H), 2.95 (s, 2H), 1.97 (d, J = 29.4 Hz, 4H), 1.63 (s, 2H); LCMS(m/z) 349.2.
Ejemplo 505. 8-cloro-7-fluoro-5-(2.3.4.5-tetrahvdro-1H-benzo[b]apenin-1-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline
[2199]
[2200] Se disolvió 7-Fluoro-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina (Ejemplo 504, 15,7 mg, 0,0451 mmol) en HCl 12N (1 mL). A la solución se añadió nitrito sódico (4,7 mg, 0,0676 mmol, 1,5 equiv) en agua (1 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió una solución de Cu(I)Cl (6,6 mg, 0,0676 mmol, 1,5 equiv.) en HCl 12N (1 mL). A continuación, la temperatura de reacción se aumentó a 100 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Tras una filtración, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.52 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.06 (d, J = 19.6 Hz, 4H), 1.68 (s, 1H); LCMS(m/z) 350.4.
Ejemplo 506. 8-bromo-5-(7-bromo-3.4-dihvdroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline
[2201]
[2202] El compuesto base se preparó según el procedimiento descrito para el Ejemplo 498. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.63 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16 (p, J = 6.7 Hz, 2H); LCMS(m/z) 478.1.
Ejemplo_____ 507._____ 7-fluoro-8-(prop-1-in-1-il)-5-(2.3.4.5-tetrahvdro-1H-benzo[b]azepin-1-il)-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline
[2203]
[2204] 8-Bromo-7-fluoro-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (Ejemplo 498, 38,2 mg, 0,0929 mmol), trimetil(prop-2-inoil)silano (20,9 mg, 0,186 mmol, 2 equiv.), DIPEA (24,0 mg, 0,186 mmol, 2 equiv.), CuI (3,5 mg, 0,186 mmol, 0,2 equiv.) y bis(trifenilfosfina)paladio (3,5 mg, 0,186 mmol, 0,2 equiv.).0 mg, 0,186 mmol, 2 equiv.), CuI (3,5 mg, 0,186 mmol, 0,2 equiv.) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (6,5 mg, 0,0539 mmol, 0,1 equiv.) se calentó a 100 °C durante 15,5 h en DMF (2 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Tras una filtración, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 3.20 (br s, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (br s, 2H), 1.67 (br s, 1H), 1.30(br d, J = 5.1 Hz, 1H); LCMS(m/z) 372.3.
Ejemplo 508. 5-(7-(4-(terc-butil)fenil)-3.4-dihvdroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-amina
[2205]
[2206] El Ejemplo 508 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 510, excepto usando ácido (4-(terc-butil)fenil)borónico en lugar de ácido p-tolilborónico. 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.27 (s, 1H), 7.42 -7.27 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H); LCMS(m/z) 467.4.
Ejemplo 509. 5-(7-bromo-3,4-dihvdroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina
[2207]
[2208] El compuesto base se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 504. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.41 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13 (p, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 413.2/415.2.
Ejemplo 510. 7-fluoro-5-(7-(p-tolvll-3.4-dihvdroquinolin-1(2Hl-ilH1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-8-amina
[2209]
[2210] 5-(7-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina (Ejemplo 509, 7,2 mg, 0,0174 mmol), ácido p-tolilborónico (4,7 mg, 0,0348 mmol, 2 equiv.), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (4,0 mg, 0,00348 mmol, 0,2 equiv.) y 2M -Na2CO3 (0,5 mL) se calentó en 1,4-dioxano (2 mL) a 100 °C durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno. Tras una filtración, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa. A continuación, el producto se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0 % a 20 % MeOH/cH<2>Cl<2>) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.27 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (p, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 425.3.
Ejemplo 511. 5-(7-(4-(terc-butiHfeniH-3.4-dihvdroquinolin-1(2H)-iH-8-cloro-7-fluoro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline
[2211]
[2212] La 5-(7-(4-(terc-butil)fenil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina (Ejemplo 508, 5,0 mg, 0,0107 mmol) se disolvió en HCl 12N (1 mL). A la solución se añadió nitrito sódico (1,1 mg, 0,0161 mmol, 1,5 equiv.) en agua (1 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió una solución de Cu(I)Cl (1,6 mg, 0,0161 mmol, 1,5 equiv.) en HCl 12N (1 mL). A continuación se aumentó la temperatura de reacción a 100 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. A la mezcla se le añadió agua (30 mL) y el conjunto se extrajo con EtOAc (30 mL, x3). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para dar una mezcla cruda. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alto rendimiento para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 69.60 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 2H), 7.42 -7.20 (m, 6H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 8.1,4.9 Hz, 2H), 2.20 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H); LCMS(m/z) 486.4.
Ejemplo 512. 7-fluoro-8-(met¡lth¡o)-5-(2,3,4,5-tetrahvdro-1H-benzo[b1azep¡n-1-¡l)-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡ne
[2213]
[2214] 8-Bromo-7-fluoro-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (Ejemplo 498) y 1-metil-4-(metilsulfanilmetilsulfonil)benceno (MT sulfona, 15.7 mg, 0,0728 mmol, 2 equiv.) en DMF (2 mL) se trató con hidruro sódico (60% en aceite mineral, 10 mg) a rt durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inyectó directamente en cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alto rendimiento para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.55 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.02 - 1.71 (m, 4H), 1.28 (d, J = 19.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 380.3.
Ejemplo 513. 5-(5-bromo-3,4-dihvdroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-8-amina
[2215]
[2216] El compuesto base se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 504. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.38 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H),4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.17 (p, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 413.2/415.2.
Ejemplo 514. 7-fluoro-5-(5-(p-tolvl)-3,4-dihvdroquinolin-1(2H)-il)-r1,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-8-amina
[2217]
[2218] Ejemplo 514 se sintetizó según el método del Ejemplo 510, excepto usando el Ejemplo 513 en lugar del Ejemplo 509. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.41 (s, 1H), 7.38 -7.23 (m, 5H), 7.12 -6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H); LCMS(m/z) 425.4.
Ejemplo 515. 7-fluoro-5-(5-(4-fluoronhen¡l)-3,4-d¡hvdroqu¡nol¡n-1(2H)-¡l)-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-8-am¡na
[2219]
[2220] El Ejemplo 515 se sintetizó según el método del Ejemplo 510, excepto usando el Ejemplo 513 y ácido (4-fluorofenil)borónico en lugar del Ejemplo 509 y ácido p-tolilborónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.25 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 4H); LCMS(m/z) 429.3.
Ejemplo 516. 7-fluoro-5-(5-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-amina.
[2221]
[2222] El Ejemplo 516 se sintetizó según el método del Ejemplo 510, excepto usando el Ejemplo 513 y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en lugar del Ejemplo 509 y ácido p-tolilborónico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.38 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 -1.97 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.10 (m, 2H); LCMS(m/z) 519.4.
Ejemplo 517. 5-(5-(3.3-dimetilbut-1-in-1-il)-3.4-dihvdroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-amina
[2223]
[2224] El Ejemplo 517 se preparó según el método del Ejemplo 522, excepto usando 3,3-dimetilbut-1-ino en lugar de etilciclopropano. 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.24 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LCMS(m/z) 415.4.
Ejemplo 518. (R)-7-fluoro-5-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina
[2225]
[2226] El compuesto base se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 504. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.33 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.96 -6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.00 -2.75 (m, 2H), 2.53 (dq, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.64 (ddt, J = 13.7, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(m/z) 349.2.
Ejemplo 519. (R)-8-cloro-7-fluoro-5-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline [2227]
[2228] El compuesto base se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 505. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.55 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 2.99 -2.86 (m, 3H), 2.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 4H); LCMS(m/z) 368.2.
Ejemplo 520. 7-fluoro-5-(2-metil-3.4-dihvdroquinolin-1(2H)-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-amina
[2229]
[2230] El compuesto base se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 504. LCMS (m/z):
Ejemplo 521. 8-cloro-7-fluoro-5-(2-metil-3.4-dihvdroquinolin-1(2H)-il)-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline
[2231]
[2232] El compuesto base se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 505. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.57 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.17 (dt, J = 7.8, 6.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 2H), 2.67 (ddt, J = 13.3, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.62 (ddt, J = 12.7, 9.6, 6.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(m/z) 368.2.
Ejemplo 522. 5-(5-(ciclopropiletil)-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-amina.
[2233]
[2234] 5-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina (Ejemplo 513, 35,0 mg, 0,0847 mmol), etilciclopropano (56,0 mg, 0,847 mmol, 10 equiv.), DIPEA (219,0 mg, 1,69 mmol, 20 equiv.), bromuro de cinc (191.0 mg, 0,847 mmol, 10 equiv.) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] didoropaladio(N) (6,3 mg, 0,00847 mmol, 0,1 equiv.) se calentaron en NMP (2 mL) a 100 °C durante 30 min, 120 °C durante 1 h y 120 °C durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras una filtración, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.37 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.08 -6.95 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.95 (dt, J = 8.2, 3.2 Hz, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 399.3.
Ejemplo 523. 5-(5-(ciclopropiletil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina.
[2235]
[2236] Se disolvió 5-(5-(ciclopropiletilinil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina (Ejemplo 522, 6,5 mg, 0,0163 mmol), cloruro de cobre(I) (2,4 mg, 0,0245 mmol, 1,5 equiv.) en acetonitrilo (0,5 mL). A la mezcla se añadió una solución de nitritodetere-butilo (2,5 mg, 0,0245 mmol, 1,5 equiv.) en acetonitrilo (0,5 mL). Como la reacción no se completó tras 40 min a rt, se añadieron reactivos adicionales [cloruro de cobre(I) (4,8 mg, 3,0 equiv.) y nitritode tere-butilo(5,0mg, 3,0 equiv.)]. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h 20 min. Tras una filtración, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa preparativa para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 -7.18 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.57 (tt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.09 - 0.90 (m, 2H), 0.89 -0.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 418.3.
Ejemplo 524. 5-(5-ciclopropil-3.4-dihvdroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-amina
[2237]
[2238] 5-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina (Ejemplo 513, 35,0 mg, 0,0847 mmol), ácido cidopropilborónico (43,6 mg, 0,508 mmol, 6 equiv.), diacetoxipaladio (3,8 mg, 0,0169 mmol, 0.2 equiv.), triciclohexilfosfano (19 mg, 0,0678 mmol, 0,8 equiv.) y dipotasiooxifosforiloxipotasio (162 mg, 0,762 mmol, 9 equiv.) se calentaron en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0,2 mL) a 100 °C durante 21 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras una filtración, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, M etano l^) 69.34 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 -6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 (ddd, J = 13.9, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 2H), 0.80 - 0.63 (m, 2H); LCMS(m/z) 375.2.
<Ejemplo 525. 8-cloro-N-metil-N-(4,-m orpholino-ri.1 ,-bifeni>n<-3-i>H<-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[2239]
[2240] A una solución de A/-(3-bromofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 308, 35,0 mg, 0,090 mmol) en dioxano (1,0 mL) se añadió 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina (26,0 mg, 0,09 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,72 mg, 4,5 pmmol) y una solución 2 M de Na<2>CO<3>(aq) (47,7 mg, 0,450 mmol) y se purgó la mezcla con gas nitrógeno y se calentó a 100°C durante 15 min. Una vez completada, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite®y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H<n>M<r>(400 MHz, DMSO-d6) 6 9.80 (s, 1H), 8.63 (d,J=1.9 Hz, 1H), 7.66 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 6.99 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.18 -3.10 (m, 4H); LCMS(m/z) 471.1.
-((8-cloro-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-iH(metiHamino)-ri.1,-bifenil-4-iHciclopropano-1-
carbonitrilo.
[2241]
[2242] Ejemplo 526 se preparó según el método del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.78 (s, 1H), 8.63 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.67 (d,J= 8.5 Hz, 3H), 7.56 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 5H), 7.26 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H); LCMS(m/z) 451.1.
Ejemplo 527. (1-(3,-((8-cloro-r1.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-iH(metiHamino)-r1.1,-bifenil-4-iHciclopropiHmetanol
[2243]
[2244] Síntesis de (1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)cidopropil)metanol: Se cargó un vial de microondas equipado con una barra agitadora con (1-(4-bromofenil)cidopropil)metanol (60,0 mg, 0,264 mmol), bis(pinacolato)diboro (80,5 mg, 0,317 mmol), PdCh(PPh<3 ) 2>(9,27 mg, 0,013 mmol), KOAc (77,8 mg, 0,793 mmol) y dioxano (1 mL). El vial se purgó con nitrógeno, se selló y la mezcla se irradió a 120 °C durante 45 minutos. A continuación, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite®, se concentró a presión reducida y se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (m/z) 297.1 [M+Na]+.
[2245] Síntesis de (1-(3'-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)metanol: A una solución de N-(3-bromofenil)-8-c/oro-N-mef//-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 308, 103 mg, 0,264 mmol) en dioxano (2,6 mL) se añadió (1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropil)metanol (72 mg, 0,264 mmol), y una solución 2 M de Na<2>CO<3>(aq) (140 mg, 1,32 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a 100°C durante 10 min. Una vez completada, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.80 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.61 -7.50 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 456.2.
<Ejemplo______528._____ (ff)-8-cloro-N-met¡l-N-(4'-(3-(tr¡fluoromet¡l)morfol¡noH1.1'-b¡fen¡>n<-3-¡>n<-H.2.4]tr¡azolo[4.3->alquinazolin-5-amina
[2246]
[2247] Síntesis de('R)-4-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)morfolina: Se purgó con nitrógeno gaseoso una solución de 1,4-diboromobenceno (200 mg, 0,848 mmol), clorhidrato de('R)-3-(trifluorometil)morfolina (171 mg, 0,890 mmol), terc-butóxido sódico (204 mg, 2 ,12 mmol) y Pd<2>(dba<)3>(38,8 mg, 0,042 mmol) en tolueno (1,00 mL) y se calentó a 90 °C durante 30 minutos. Una vez completada, la reacción se diluyó con EA, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó con cromatografía en gel de sílice eluyendo con EA en hexanos 0 -100%. MS (m/z) 310.1 [M+H]+.
[2248] Síntesis de('R)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)morfolina: Se cargó un vial de microondas equipado con una barra agitadora con (R)-4-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)morfolina (30,0 mg, 0,097 mmol), bis(pinacolato)diboro (29,5 mg, 0 ,116 mmol), PdCl<2>(PPh<3 ) 2>(3,40 mg, 0,0048 mmol), KOAc (28,5 mg, 0,290 mmol) y dioxano (1 mL). El vial se purgó con gas nitrógeno, se selló y la mezcla de reacción se irradió a 120 °C durante 45 minutos. A continuación, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite®, se concentró a presión reducida y se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (m/z) 358.2 [M+H]+.
[2249] Síntesis de (R)-8-cloro-N-metil-N-(4'-(3-(trifluorometil)morfolinoH1,1'-bifenil]-3-ilH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Un vial de microondas cargado con N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (37,6 mg, 0,097 mmol), (R)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)morfolina (34.6 mg, 0,097 mmol), PdCl<2>(PPhs<) 2>(3,40 mg, 0,0048 mmol), una solución 2 M de Na<2>CO<3>(aq) (51,3 mg, 0,484 mmol) y dioxano (1,0 mL). La mezcla se purgó con nitrógeno, se selló y se irradió a 100 °C durante 1 h. Una vez completada, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite®y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>9.73 (s, 1H),<8 .6 0>(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d,J= 8.9 Hz, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.16 (d,J= 12.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 539.2.
Ejemplo 529. 7.8-dicloro-N-metil-N-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2250]
[2251] Síntesis de 7,8-dicloro-N-metil-N-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenilH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 528 comenzando con el Ejemplo 530 y ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>9.72 (s, 1H), 9.06 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (dd,J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd,J= 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.66 (s, 3H); LCMS(m/z) 489.
Ejemplo 530. N-(3-bromofenil)-7.8-dicloro-N-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2252]
[2253] Síntesis de 6,7-dicloroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona: Una mezcla de urea (2,86 g, 47,6 mmol) y ácido 2-amino-4,5-diclorobenzoico (1,00 g, 4,76 mmol) se calentó a 160 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a 100 °C , se añadió agua para suspender el material y se continuó calentando durante 10 minutos más. La mezcla resultante se filtró y se transfirió a un matraz. Se añadió una solución de NaOH (aq) 0,5 N hasta que se formó una suspensión, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 10 min. A continuación se enfrió la reacción hasta rt, se ajustó el pH a pH de 2 con HCl (cónico) y se filtró la mezcla. El residuo resultante se lavó con agua:MeOH (1:1) (60 mL) y se secóin vacuopara obtener el producto: MS (m/z) 230.9 [M+H]+.
[2254] Síntesis de 2,4,6,7-tetradoroquinazolina: A una mezcla de 6,7-didoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (467 mg, 1,98 mmol) y DIPEA (538 mg, 4,16 mmol) se añadió cloruro de fosforilo (3,84 g, 25,1 mmol) gota a gota a rt y la mezcla se agitó a rt durante 5 min y después se calentó a 107 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo picado y se agitó enérgicamente hasta que se formó una suspensión. A esta mezcla se añadió DCM y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución al 10 % de ácido cítrico (aq), se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el intermedio deseado..
[2255] Síntesis de N-(3-bromofenil)-2,6,7-tricloro-N-metilquinazolin-4-amina: A una solución de 2,4,6,7-tetracloroquinazolina (451 mg, 1,68 mmol) y 3-bromo-N-metilanilina (329 mg, 1,77 mmol) en DMF (4,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (148 mg, 3,87 mmol) en una porción. Se retiró el baño frío y la mezcla se agitó a rt durante 2 h. Una vez completada, la reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente una solución de NH4Cl sat. (aq). La reacción se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto, que se suspendió en heptano, se filtró y se volvió a secarin vacuopara obtener el intermedio indicado: MS (m/z) 416.1 [M+H]+.
[2256] Síntesis de(E)-N-(3-bromofenil)-6,7-dicloro-2-hidrazono-N-metil-1,2-dihidroquinazolin-4-amina: A una solución de N-(3-bromofenil)-2,6,7-tricloro-N-metilquinazolin-4-amina (236 mg, 0,565 mmol) en THF (5,60 mL) y etanol (9,40 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (141 mg, 2,81 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hr. Una vez completada, la reacción se enfrió hasta rt, se concentró a presión reducida y se secóin vacuopara obtener el intermedio. MS (m/z) 414.1 [M+H]+.
[2257] Síntesis de N-(3-bromofenil)-7,8-dic/oro-N-mefi/-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Se calentó a 100 °C durante 30 min una solución de(E)-N-(3-bromofenil)-6,7-dicloro-2-hidrazono-N-metil-1,2-dihidroquinazolin-4-amina (234 mg, 0,566 mmol) y ortoformato de trietilo (1,65 g, 11 ,1 mmol). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y los materiales se recogieron por filtración, se lavaron con heptano:éter (3:1) y se secaronin vacuopara obtener un producto parcialmente purificado. El material bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.74 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 422.1.
<Ejemplo 531. 8-cloro-N-(4,(c ic loprop ilsu lfon il)-ri,1 ,-bifeni>n<-3-il)-N-metil-ri,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-amina.>
[2258]
[2259] Ejemplo 531 se preparó según el método del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.81 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.93 -2.85 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H); LCMS(m/z) 490.1.
<Ejemplo 532. 8-cloro-N-metil-N-(4,-((trifluorometiHsulfoniH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5->amina.
[2260]
[2261] Ejemplo 532 se preparó según el método del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H); LCMS(m/z) 518.1.
<Ejemplo______533._____ (S)-8-cloro-N-metil-N-(4,-(3-(trif1uorometiHmorfolino)-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-ri.2.4]triazolor4.3->a]quinazolin-5-amina
[2262]
[2263] Síntesis de (S)-8-doro-N-metil-N-(4l-(3-(trifluorometil)morfolino)-[1,1'-bifenil]-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 528, excepto empezando con (S)-3-(trifluorometil)morfolina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.31 -7.24 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91 -4.79 (m, 1H), 4.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (td, J = 12.9, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 16.0 Hz, 2H); LCMS(m/z) 540.2.
<Ejemplo 534. N-(4,-((2-oxa-6-azaspiror3.3]heptan-6-iHsulfoniH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-8-cloro-N-metil->n<.2.4]triazolor4.3->alquinazolin-5-amina
[2264]
[2265] Ejemplo 534 se preparó según el método del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.53 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 4.44 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.61 (s, 3H); LCMS(m/z) 547.1.
<Ejemplo 535. 3,-((8-cloro-ri,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-N(1-metilciclobutil)-n,1,-bifeni>n<-4->sulfonamida.
[2266]
[2267] Síntesis de 4-ibromo-N-(1-metilciclobutil)bencenosulfonamida: A una suspensión de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (200 mg, 0,783 mmol), 1-metilddobutanamina (80,0 mg, 0,939 mmol) en DCM (3,10 mL) se añadió DIPEA (202 mg, 1,57 mmol) a rt bajo atmósfera inerte. La reacción se agitó durante 18 horas y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó con cromatografía en gel de sílice eluyendo con EA en hexanos 0 -25 % para obtener la sulfonamida deseada. MS (m/z) 303.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.75 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 2.16 (d,J= 9.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).
[2268] Síntesis de N-(1-metilciclobutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida: Una disolución de 4-jbromo-N-(1-metilciclobutil)bencenosulfonamida (52,0 mg, 0,171 mmol), bis(pinacolato)diboro (52,1 mg, 0,205 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(2,79 mg, 0,0034 mmol), KOAc (50,3 mg, 0,513 mmol) y dioxano (1,10 mL) se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 90 min. Una vez completado, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite®, se concentró a presión reducida y se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (m/z) 352.2 [M+H]+.
[2269] Síntesis de 3l-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-N-(1-metilciclobutilH1,1l-bifenil]-4-sulfonamida: A una solución de N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 308, 30,0 mg, 0,077 mmol) en dioxano (0,7 mL) se añadió N-(1-metilciclobutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (29,8 mg, 0,085 mmol) y una solución 2 M de Pd(dppf)Cl<2>(3,19 mg, 3,90 pmol), y solución 2 M de Na<2>C O<3>(aq) (40,9 mg, 0,386 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 87°C durante 10 min. Una vez completado, se añadió EA, y la mezcla se filtró a través de Celite®, y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.79 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 5H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 3H); LCMS(m/z) 533.1.
<Ejemplo 536. 7.8-dicloro-N-metil-N-(4,-(m etilsulfoni>H<-ri.1 ,-bifeni>n<-3-i>H<-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2270]
[2273] Síntesis deN-(4'-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-8-doro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 528, excepto empezando con 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 -7.44 (m, 4H), 7.39 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J= 1.2 Hz, 2H), 7.19 -7.13 (m, 1H), 6.45 (dd,J= 9.0, 2.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.58 (s, 3H); LCMS(m/z) 483.2.
<Ejemplo 538. 8-cloro-N-(4,-(isobutilsu lfon il)-ri,1 ,-bifeni>n<-3-il)-N-metil-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-amina>
[2274]
[2275] Síntesis de 8-doro-N-(4l-(isobutilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9.75 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LCMS(m/z) 506.1.
<Ejemplo 539. 8-cloro-N-(4,-(1-((dimetilamino)metiHcicloproniH-ri.1,-binheni>n<-3-iH-N-metil->n<.2.4]triazolo [4,3->a]quinazolin-5-amina.
[2276]
[2277] Síntesis de 1-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-N,N-d/met/lmetanam/na: A una solución de 1-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarbaldehído (176 mg, 0,782 mmol) en THF (6,0 mL) se añadió una solución de dimetilamina en THF (2M, 0,938 mmol), ácido acético glacial (56,3 mg, 0,938 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (199 mg, 0,938 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, se extinguió con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener la amina deseada. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.55 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 3.44 (d,J= 5.8 Hz, 2H), 2.68 (d,J= 4.8 Hz, 6H), 1.02 (m, 4H); MS (m/z) 254.1 [M+H]+.
[2278] Síntesis de 8-cloro-N-(4|-(1-((dimetilamino)metil)ciclopropil)-[1,1|-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 535 comenzando con 1-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-N,N-d/metilmetanam/na. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.71 (s, 1H), 8.87 (brs, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 -7.60 (m, 4H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.03 (m, 4H); LCMS(m/z) 483.1.
<Ejemplo 540. 8-cloro-N-(4,-(isopropilsulfoniH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>
[2279]
[2280] Síntesis de 8-doro-N-(4l-(isopropilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9.80 (s, 1H), 8.64 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.79 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,J= 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (dd,J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.44 (q,J= 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d,J= 6.8 Hz, 6H); LCMS(m/z) 492.1.
Ejemplo 541. 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(2.2.2-trifluoroetil)piridin-3-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2281]
[2282] Ejemplo 541 se preparó según el método del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.77 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1,2.4 Hz, 1H), 7.86 -7.82 (m, 1H), 7.78 -7.70 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 -7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H); LCMS(m/z) 469.1.
<Ejemplo 542. 3,-((8-cloro-r1.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-i>H<(meti>H<amino)-N.N-dimetil-r1.1,-bifeni>n<-4-sultbnamida.>
[2283]
[2284] Ejemplo 542 se preparó según el método del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.63 (s, 6H); LCMS(m/z) 493.1.
<Ejemplo 543. 8-cloro-N-(4,-((ciclopropilmetiHsulfoniH-r1.1,-bifeni>n<-3-iH-N-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5->amina.
[2285]
[2286] Ejemplo 543 se preparó según el método del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94 (s, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.45 (q, J = 6.0, 5.3 Hz, 2H), 0.13 (d, J = 6.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 504.1.
<Ejemplo 544. 8-cloro-N-(4,-(etilsulfoniH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina>[2287]
[2288] Ejemplo 544 se preparó según el método del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.73 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H); LCMS(m/z) 478.1.<Ejemplo 545. 8-cloro-N-metil-N-(4,-((4-metilpiperazin-1-iHsulfoniH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin->5-amina
[2289]
[2290] Ejemplo 545 se preparó según el método del Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 8.62 -8.61 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.54 -3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.50 (m, 2H); LCMS(m/z) 548.1.
<Ejemplo______ 546.______ 1-(3,-((8-cloro-7-fluoro-ri,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-n,1,-biteni>n<-4->iHciclopropano-1 -carbonitrilo.
[2291]
[2292] El compuesto base se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9.73 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H); LCMS(m/z) 469.1.
Ejemplo 547. 1-(5-(3-((8-cloro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)ciclopropano-1-carbonitrilo.
[2293]
[2294] Síntesis de 1-(5-(3-((8-doro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)cidopropano-1-carbonitrilo: El compuesto base se preparó según el método presentado para la síntesis del Ejemplo 527, excepto empezando con 1-(5-bromopiridin-2-il)ciclopropano-1-carbonitrilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.80 (s, 1H), 8.79 -8.76 (m, 1H), 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.86 -1.82 (m, 2H), 1.70 (q, J = 4.9, 4.5 Hz, 2H); LCMS(m/z) 452.1.
<Ejemplo 548. N-(4,-(1-(aminometiHciclopropiH-r1.1,-biteni>n<-3-iH-8-cloro-N-metil-r1.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5->amina
[2295]
[2296] Síntesis de terc-butil-4-bromofenetilcarbamato (Intermedio 548-1): A una solución de 2-(4-bromofenil)etanamina (300 mg, 1,33 mmol) en DCM (7,0 mL) se añadió trietilamina (161 mg, 1,59 mmol) y dicarbonato dedi-terc-butilo(347mg, 1,59 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta rt y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EA en hexanos 0-100% para obtener el carbamato intermedio. MS (m/z) 350.1 [M+Na]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.26 -7.18 (m, 2H), 6.87 (t,J= 5.9 Hz, 1H), 3.16 (d,J= 6.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.83 (t,J= 3.1 Hz, 2H), 0.69 (q,J= 4.4 Hz, 2H).
[2297] Síntesis de ((1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 il)fenil)ciclopropil)metil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 548-2): Se cargó un vial de microondas equipado con una barra agitadora con terc-butil-4-bromofenetilcarbamato (50,0 mg, 0,153 mmol), bis(pinacolato)diboro (46,7 mg, 0,184 mmol), PdCh(PPh3)2 (11,9 mg, 0,017 mmol), KOAc (45,1 mg, 0,460 mmol) y dioxano (2,0 mL). El vial se purgó con gas nitrógeno, se selló y la mezcla de reacción se irradió a 120 °C durante 45 minutos. A continuación, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite®, se concentró a presión reducida y se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (m/z) 396.3 [M+Na]+.
[2298] Síntesis de ((1-(3'-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)metil)carbamatodeterc-butilo (Intermedio 548-3): A una solución de A/-(3-bromofenil)-8-cloro-A-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 308, 59,0 mg, 0,152 mmol) en dioxano (1,7 mL) se añadió carbamato de terc-butilo ((1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 yl)fenil)ciclopropil)metilo) (57,8 mg, 0,155 mmol), y solución 2 M de Pd(dppf)Cl<2>(6,28 mg, 7,59 pmol), y solución 2 M de Na<2>CO<3>(aq) (80,4 mg, 0,759 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 20 min. Una vez completado, la mezcla se diluyó con EA, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de sílice eluyendo con EA en hexanos 0-100%, seguido de MeOH en EA 0-35% para obtener el intermedio deseado. MS (m/z) 554.2 [M+H]+.
[2299] A una solución de ((1-(3'-((8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)metil)carbamato de terc-butilo (77 mg.0 mg, 0,139 mmol) en DCM (1,4 mL) a rt se añadió TfA (347 mg, 6,94 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.73 (s, 1H), 8.60 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.73 (brs, 2H), 7.69 -7.62 (m, 3H), 7.62 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.55 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 8.2 Hz, 3H), 7.35 (dd,J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H); LCMS(m/z) 455.2.
Ejemplo 549. N-metil-8-((metilamino)metil)-N-fenil-H.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2300]
[2301] Isopropóxido de titanio (IV) (0,39 ml, 1,45 mmol) se añadió gota a gota a una solución comercial de dimetilamina 2M en metanol (0,14 ml, 1,9 mmol) seguida de la adición del aldehído Ejemplo 117 (200 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h, tras lo cual se añadió borohidruro sódico (48 mg, 1,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó de nuevo durante otro periodo de 1,5 h. La reacción se extinguió añadiendo agua, el precipitado inorgánico resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y el filtrado acuoso se extrajo con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se secaron con MgSO<4>y se concentraronin vacuopara dar N-metil-8-((metilamino)metil)-N-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d+) 69.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 -7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (s, 3H); LCMS(m/z) 319.2.
Ejemplo 550. N-metil-8-(morfolinometiH-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[2302]
[2303] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 549: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.52 (d,J= 3.1 Hz, 1H), 8.48 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 7.63 -7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.81 (d,J= 7.2 Hz, 4H), 3.27 -3.13 (m, 4H); LCMS(m/z) 375.1.
Ejemplo 551. 8-((dimetilamino)metil)-N-metil-N-fenil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina.
[2304]
[2305] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 549: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 24.2, 1.7 Hz, 1H), 7.62 -7.50 (m, 3H), 7.49 -7.35 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 43.9 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H); LCMS(m/z) 333.2.
Ejemplo 552. 7-fluoro-N-metil-N-(4,-(trifluorometiH-^1.1,-bifenil1-3-iH-8-(4-(trifluorometiHfenoxiH1.2.41triazolo^4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2306]
[2307] El compuesto base se aisló de la mezcla de productos crudos durante la síntesis del Ejemplo 465. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.09 (s, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 9H), 7.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H); LCMS(m/z) 598.4.
Ejemplo 553. (E)-N-(5-((3-bromofenil)(metil)amino)-7-fluoro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-8-il)formohidrazonato de etilo.
[2308]
[2309] El compuesto base se aisló de la mezcla de productos crudos durante la síntesis del Ejemplo 459. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.59 (s, 1H), 8.76 -8.61 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 -7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS(m/z) 458.2.
Ejemplo 554. 1-((Dimetilamino)metil)-N-metil-N-fenil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2310]
[2311] Síntesis de 2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (554-2): A una solución de 2,4-dicloroquinazolina (Intermedio 554-1, 4 g, 20,1 mmol) en DMF (20 ml) se añadieron N-metilanilina (2,58 g, 24,1 mmol) e hidruro sódico (965 mg, 24,1 mmol), después la mezcla se agitó durante 1 h a RT. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se filtró la mezcla resultante. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[2312] Síntesis de 2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina (554-3): Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (817 mg, 16,3 mmol) a una solución agitada de 2-cloro-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina cruda (Intermedio 554-2, 2,2 g, 8,16 mmol) en una solución de etanol y THF 2:1 (10 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO<4>. La capa orgánica se concentróin vacuo.El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[2313] Se agitó a 100 °C durante 24 h una solución de 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano (1,7 g, 10,9 mmol) y la 2-hidrocineil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina cruda (Intermedio 554-3, 20 mg, 0,08 mmol). La mezcla se concentróin vacuo,se disolvió en una solución de dimetilamina 2N en THF (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 horas. La mezcla se concentróin vacuoy el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa ACN/agua al 15 -95 % con 0 ,1 % de TFA durante 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.56 -7.49 (m, 2H), 7.48 -7.40 (m, 2H), 7.40 -7.25 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (s, 6H); LCMS(m/z) 333.2.
Ejemplo 555. 8-bromo-1-ciclopropil-7-fluoro-N-metil-N-fenil-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-amina
[2314]
[2315] El Ejemplo 555 se sintetizó de forma similar al Ejemplo 500, excepto utilizando trimetoximetilcidopropano en lugar de 1,1,1-trietoxietano. LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C ^ H ^ B r F ^ : 412,05 (M-1+1), 414,05 (M+1+1), encontrada: 412.22 (M-1+1), 414.17 (M+1+1).
Ejemplo 556. 7-fluoro-N-(3-fluorofen¡l)-8-h¡draz¡n¡l-N-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na.
[2316]
[2317] Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (304 mg, 6 mmol) a una solución agitada de 7,8-difluoro-N-(3-fluorofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina cruda (Ejemplo 249, 20 mg, 0,06 mmol) en una solución de etanol y THF 2:1 (5 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO<4>. La mezcla se concentróin vacuoy el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa ACN/agua al 15 -95 % con 0 ,1 % de TFA durante 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.33 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (tt, J = 8.9, 4.0 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H); LCMS(m/z) 342.1.
Ejemplo 557. 3-(7-fluoro-5-((3-fluorofen¡lHmet¡l)am¡no)-r1,2,41tr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-8-¡l)propanoato de etilo [2318]
[2319] El compuesto base se aisló en la Etapa 7 de la síntesis del Ejemplo 467. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS(m/z) 412.3.
Ejemplo 558. (3,-((8-cloro-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-¡l)(met¡l)am¡no)-[1,1,-b¡fen¡l-4-¡l)óx¡do de dim etilfosfina [2320]
[2321] El compuesto base se sintetizó de manera similar a la descrita para el Ejemplo 337, excepto usando óxido de (4-bromofenil)dimetilfosfina en lugar de 2-bromo-5-cidopropilpirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2',4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenilo)[2-(2'-amino-1,1l-bifenilo)]paladio(N) en lugar de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 69.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 -7.73 (m, 5H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 -7.41 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.71 (d, J = 13.3 Hz, 6H); LCMS(m/z) 462.2.
<Ejemplo 559. (3,-((8-cloro-ri.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-il(meti)amino)->n<.1,-bifeni>n<-4-iH(imino)(metiH-16->sulfanona
[2322]
[2323] El compuesto base se sintetizó de manera similar a la descrita para el Ejemplo 337, excepto usando (4-bromofenil)(imino)(metil)_A6_sulfanona en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina y usando doro(2-didohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) en lugar de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, A ce to na ^) 69.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 -7.97 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.44 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.09 (s, 3H); LCMS(m/z) 463.2.
Ejemplo 560. 2-(terc-butil)-5-(3-((8-cloro-r2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)óxido de p irid ina l.
[2324]
[2325] El compuesto base se sintetizó de manera similar a la descrita para el Ejemplo 337, excepto usando 1-óxido de 5-bromo-2-(terc-butil)piridina en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina y usando cloro(2-didohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) en lugar de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N). 1H N<m>R (400 MHz, Acetona-d6) 69.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.43 (m, 7H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); LCMS(m/z) 459.3.
Ejemplo 561. 1-Óxido de 5-(terc-butil)-2-(3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridina.
[2326]
[2327] Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (77 % en peso, 109 mg, 485 pmol) a una solución agitada de 5-(terc-butil)-2-doropiridina (30,0 mg, 177 pmol) en diclorometano (0,5 mL) a temperatura ambiente. Tras 19 h, la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (hexanos) para dar el Intermedio 561-1.
[2328] El compuesto base se sintetizó de manera similar a la descrita para el Ejemplo 337, excepto usando el Intermedio 561-1 en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina y usando cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo)[2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]paladio(M) en lugar de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N). 1H NMR (400 MHz, Acetonade) 69.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 -7.49 (m, 3H), 7.49 -7.41 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LCMS(m/z) 459.3.
Ejemplo 563. 8-cloro-N-(3-((5-((dimetilamino)metil)pirazin-2-il)oxi)fenil)-N-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2329]
[2330] El compuesto base se aisló a partir de la mezcla de productos crudos en la síntesis del Ejemplo 229. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.53 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (s, 6H); LCMS(m/z) 461.3. Ejemplo 564. 8-cloro-N-metil-N-(3-((5-(morfolinometil)pirazin-2-il)oxi)fenil)-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[233i]
[2332] El compuesto base se aisló a partir de la mezcla de productos crudos en la síntesis del Ejemplo 230. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.56 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (m, 4H); LCMS(m/z) 503.3.
Ejemplo 565. 3,-((8-cloro-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)-5-metoxi-4-((tetrahidro-2H-piran-2<i>H<oxi)->n<.1,-bifeni>n<-3-carbonitrilo.>
[2333]
[2334] El compuesto base se sintetizó de manera similar a la descrita para el Ejemplo 252: 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 6 9.57 (s, 1H), 8.49 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dt,J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 4.93 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.35 -3.29 (m, 6H); LCMS(m/z) 541.3.
<Ejemplo 566. 8-cloro-N-met¡l-N-f4,-fpentafluoro-16-sulfane¡h-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡h-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5->amina
[2335]
[2336] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando ácido (4-(pentafluoro_A6_ sulfanil)fenil)borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 m Hz , Acetona-de) 69.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 3.2 Hz, 2H), 7.38 -7.26 (m, 1H), 3.75 (s, 3H); LCMS(m/z) 512.3.
Ejemplo 567. N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-metil-1-(metiltio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2337]
[2338] El compuesto base se preparó como se describe para el Intermedio 366-1: 1H NMR (400 MHz, A ce tona^) 68.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); LCMS(m/z) 434.3.
<Ejemplo 569. 8-cloro-N-(4,-c¡cloprop¡l-[1,1,-b¡fen¡>n<-3-¡l)-N-met¡l-1-(met¡lth¡o)-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]qu¡nazol¡n-5->amina
[2339]
[2340] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 312, excepto usando ácido (4-cidopropilfenil)borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico y usando el Intermedio 366-1 en lugar del Ejemplo 308. 1H NMR (400 MHz, Acetona-de) 6 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.18 -7.11 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.04 -0.94 (m, 2H), 0.76 -0.65 (m, 2H); LCMS(m/z) 472.3.
<Ejemplo 570. N-(4,-((2-oxa-6-azaspiror3.3]heptan-6-iHsulfoniH-ri.1,-bifeni>n<-3-iH-8-cloro-N-metil->n<.2.4]triazolor4.3->a]quinazolin-5-amina
[2341]
[2342] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 535. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 4.44 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.61 (s, 3H); LCMS(m/z) 547.1.
Ejemplo 571. 1-(4-(5-(3-((8-cloro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)piperazin-1-illetan-1-ona.
[2343]
[2344] Una solución de 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 258, 20 mg, 0,04 mmol), DIPEA (52,2 mg, 0,4 mmol) y ácido acético (7 mg, 0,12 mmol) y HATU (32 mg, 0,08 mmol) en DM.04 mmol), DIPEA (52,2 mg, 0,4 mmol), ácido acético (7 mg, 0,12 mmol) y HATU (32 mg, 0,08 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa ACN/agua al 15-95% con 0,1% de t Fa durante 15 min para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, M etano l^) 6 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 - 8.19 (m, 2H), 7.85 - 7.63 (m, 3H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 9.1, 1.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 - 3.73 (m, 8H), 2.18 (s, 3H); LCMS(m/z) 513.4.
Ejemplo 572. 1-(4-(5-(3-((8-cloro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)piperazin-1-vl)-2-hidroxietan-1 -ona.
[2345]
[2346] El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 571. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 -8.15 (m, 2H), 7.86 -7.61 (m, 3H), 7.52 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.41 -7.21 (m, 3H), 4.31 (s, 3H), 3.99 - 3.56 (m, 11H); LCMS(m/z) 529.5.
Ejemplo 573. 8-cloro-N-metil-N-(3-(6-(pentafluoro-16-sulfaneil)piridin-3-il)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2347]
[2348] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 337, excepto usando 5-bromo-2-(pentafluoro_A6_ sulfanil)piridina en lugar de 2-bromo-5-ciclopropilpirazina. 1H NMR (400 MHz, A cetona^) 69.46 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 -7.50 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H); LCMS(m/z) 513.3.
Ejemplo 574. 8-cloro-N5-(4,-ciclopropil-r1.1,-biphenv1-3-iH-N5-metil-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazoline-1.5-diamina [2349]
[2350] El compuesto base se preparó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 367. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 -7.31 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.76 -0.65 (m, 2H); LCMS(m/z) 441.3.
Ejemplo 575. 6-(3-((8-cloro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)-1-metoxi-4-(metoximetil)-2-metilhex-5-ino-2,4-diol.
[2351]
[2356] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 421, excepto usando 5-(5-bromo-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.44 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 4.04 -3.95 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.53 (s, 6H); LCMS(m/z) 417.7[M+H]+.
Ejemplo______578.______5-(5-((1-(difluorometil)ciclopropil)etil)-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-1-metilr1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2357]
[2358] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 421, excepto usando 5-(5-bromo-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4.[3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4.[3-a] quinazolina,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina, y utilizando 1-(difluorometil)-1-etinilciclopropano en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.44 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17 -2.01 (m, 2H), 1.29 (dq, J = 7.8, 2.7 Hz, 4H); LCMS(m/z) 469.6[M+H]+.
Ejemplo 579. 7-fluoro-1-metil-5-(5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-3.4-dihvdro-1.7-naphthvridin-1(2H)-iH-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[2359]
[2360] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 421, excepto usando 5-(5-bromo-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4.[3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4.[3-a] quinazolina,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina, y utilizando 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbut- 1-ino en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.45 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.11 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H). LCMS(m/z) 469.6[M+H]+.
Ejemplo______580._____ 7-fluoro-1-metil-5-(5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiH-3.4-dihidro-1.7-naftiridin-1(2H)-iH-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2361]
[2362] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 421, excepto usando 5-(5-bromo-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4.[3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4.[3-a] quinazolina,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina, y utilizando 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.45 (dd,J= 9.4, 4.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (ddd,J= 9.4, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.81 (dd,J= 9.3, 2.9 Hz, 1H), 4.02 (t,J= 5.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (t,J= 6.7 Hz, 2H), 2.10 (p,J= 6.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.51 -1.41 (m, 2H). LCMS(m/z) 467.7[M+H]+.
Ejemplo 581. 4-(1-(7-fluoro-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-5-M)-1,2,3,4-tetrahvdro-1,7-naphthvridin-5-il)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2363]
[2364] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 421, excepto usando 5-(5-bromo-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.91 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (ddd, J = 9.2, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 4.17 - 3.88 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 (dd, J = 11.3 , 5.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H). LCMS(m/z) 403.6[M+H]+.
<Ejemplo 582. 5-(5-((1-(difluorometiHciclopropiHetiH-3.4-dihidro-1.7-naftiridin-1(2H)-iH-7-fluoro->n<.2.4]triazolor4.3->alquinazolina.
[2365]
[2366] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 421, excepto que se usó 5-(5-bromo-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4 ,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina, y utilizando 1-(difluorometil)-1-etinilciclopropano en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.87 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18 -2.01 (m, 2H), 1.40 - 1.19(m , 4H); LCMS(m/z) 435.7[M+H]+.
Ejemplo 583._____7-fluoro-5-(5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-3.4-dihvdro-1.7-naphthvridin-1(2H)-iH-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[2367]
[2368] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 584, excepto usando 5-(5-bromo-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4.[3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4.[3-a]quinazolina,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina, y utilizando 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-ino en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.90 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.57 (s, 6H); LCMS(m/z) 455.6[M+H]+.
Ejemplo 584. 7-fiuoro-5-(5-((1-(trifiuorometM)ciclopropM)etM)-3,4-dihidro-1,7-na1tiridin-1(2H)-M)-M,2,4]triazolo[4,3-alquinazolina.
[2369]
[2370] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 585, excepto usando 5-(5-bromo-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4.[3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4.[3-a] quinazolina,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina, y utilizando 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.89 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (ddd, J = 9.1, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.63 - 1.36 (m, 4H); LCMS(m/z) 453.6[M+H]+.
Ejemplo________ 585.________ 5-(5-((1-(difluorometiHciclopropiHetiH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-6-fluoro-1-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2371]
[2372] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 421, excepto que se usó 5-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4 ,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina, y utilizando 1-(difluorometil)-1-etinilciclopropano en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.26-3.96 (m, 2H), 3.0-2.7(m, 5H), 2.29 - 1.80 (m, 2H), 1.38 - 1.14 (m, 4H); LCMS(m/z) 448.3[M+H]+.
Ejemplo________ 586.________5-(5-((1-(difluorometiHciclopropiHetiH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-7-fluoro-1-metilr1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2373]
[2374] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 421, excepto que se usó 5-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4 ,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina, y utilizando 1-(difluorometil)-1-etinilciclopropano en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.37 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 5.7 Hz, 5H), 2.21 -2.00 (m, 2H), 1.26 (dt, J = 10.1, 2.8 Hz, 4H). LCMS(m/z) 448.3[M+H]+.
Ejemplo 587. N-(3-(5-ciclopropilpirazin-2-il)-5-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2375]
[2376] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 591, excepto usando N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-metil-8-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 6.91 (m, 2H), 6.80 - 6.36 (m, 1H), 4.89 -4.62 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.23 (tt, J = 8.1,4.7 Hz, 1H), 1.18 -1.00 (m, 2H), 0.96 (dt, J = 4.6, 3.0 Hz, 2H); LCMS(m/z) 491.1[M+H]+.
Ejemplo_____ 588._____ 7-fluoro-5-(5-((1-metilciclopropil)etil)-3,4-dihidro-1,8-na11tiridin-1(2H)-il)-M,2,4]triazolo[4,3-alquinazolina.
[2377]
[2378] El compuesto 588-1 (5-(5-bromo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina) se sintetizó de manera similar al Ejemplo 498, excepto que se usó 2,4-didoro-6-fluoroquinazolina en lugar de 7-bromo-2,4-didoro-6-fluoroquinazolina, y utilizando 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina en lugar de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina.
[2379] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 421, excepto usando 5-(5-bromo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4.[3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4.[3-a] quinazolina,3-a]quinazolina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina, y utilizando 1-etinil-1-metilciclopropano en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 69.85 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 9.2, 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 6.7, 4.6 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.04 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.89 -0.78 (m, 2H); LCMS(m/z) 399.1 [M+H]+.
Ejemplo 589. N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)fenM)-N-metM-8-(trifluorometM)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2380]
[2381] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 421, excepto usando N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-metil-8-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en lugar de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina, y utilizando 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.92 (s, 1H), 8.98 - 8.80 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 -7.32 (m, 2H), 7.32 -7.18 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.45 (dt, J = 6.8, 3.8 Hz, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H). LCMS(m/z) 494.1[M+H]+.
Ejemplo 590. N-(3-(5-ciclopropMpirazin-2-il)-5-fluorofenM)-N-metM-7-(trifluorometMH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2382]
[2383] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 591, excepto usando 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)quinazolina en lugar de 2,4-dicloro-7-(trifluorometil)quinazolina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.88 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 9.8, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.64 -7.47 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.25 (td, J = 8.1,4.1 Hz, 1H), 1.14 -1.03 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 2H); LCMS(m/z) 480.1[M+H]+.
Ejemplo 591. N-(3-(5-ciclopropilpirazin-2-ih-5-fluorofenih-N-metil-8-(trifluorometih-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[2384]
[2385] (Etapa 1) Síntesis de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-cloro-N-metil-7 (trifluorometil)quinazolin-4-amina (Compuesto 591-1). A una mezcla de 3-bromo-5-fluoro-N-metil-anilina (0 mL, 4,90 mmol) y 2,4-dicloro-7-(trifluorometil)quinazolina (1309 mg, 4,90 mmol) en IPA (7,00 mL) se añadió ácido clorhídrico (37,0 % , 483 mg, 4,90 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 h, tras lo cual se filtró el sólido y se lavó con 2 mL de IPA frío. El filtrado se utilizó en la siguiente reacción sin más purificación. LCMS(m/z) 434.28 [M+H]+.
[2386] (Etapa 2) Síntesis de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metil-7-(trifluorometil)quinazolin-4-amina (Compuesto 591-2). La N-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metil-7-(trifluorometil)quinazolin-4-amina se sintetizó de manera similar al Compuesto 308-3, excepto usando N-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-cloro-N-metil-7 (trifluorometil)quinazolin-4-amina en lugar de N-(3-bromofenil)-2,7-dicloro-N-metilquinazolin-4-amina (Compuesto 308-2). LCMS(m/z) 430.32.1[M+H]+.
[2387] (Etapa 3) Síntesis de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-metil-8-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 591-3). El compuesto 591-3 se sintetizó de forma similar al compuesto 308-3, excepto que se utilizó N-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-hidrazinil-N-metil-7-(trifluorometil)quinazolin-4-amina en lugar de N-(3-bromofenil)-7-cloro-2-hidrazinil-N-metilquinazolin-4-amina. LCMS(m/z) 440.31 [M+H]+.
[2388] (Etapa 4) Síntesis de N-(3-(5-ciclopropilpirazin-2-il)-5-fluorofenil)-N-metil-8-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 591-4). El compuesto 591-4 se sintetizó de forma similar a 8-cloro-N-(3-(5-ciclopropilpirazin-2-il)fenil)-7-fluoro-N-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Ejemplo 595), excepto que se utiliza N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-metil-8-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en lugar de 8-cloro-7-fluoro-N-(3-yodofenil)-N-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina. LCMS(m/z) 480.1 [M+H]+. Ejemplo 592. 8-cloro-N-(3-fluoro-5-((1-isopropilciclopropihetinfenih-N-metil-r1.2.4ltriazolor4.3-alquinazolin-5-amina.
[2389]
[2390] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 421.
[2391] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.84 (s, 1H), 8.50 (dd,J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), 8.06 -7.83 (m, 1H), 7.44 (dt,J= 10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (t,J= 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dt,J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (dd,J= 10.2, 2.7 Hz, 1H), 5.75 (t,J= 55.5 Hz, 1H), 4.18 (q,J= 6.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.03 (m, 8H); LCMS(m/z) 434.1.
Ejemplo 593. N-(3-((1-(difluorometil)ciclopropil)etil)-5-fluorofenil)-N-etil-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2392]
[2393] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 421.
[2394] 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 59.81 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 9.2, 8.1, 2.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 - 0.88 (m, 7H); LCMS(m/z) 440.1.
Ejemplo 594. 8-cloro-N-(3-(5-ciclopropilpirazin-2-il)-5-fluorofenil)-N-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[2395]
[2396] Síntesis de 1-fluoro-3-iodo-5-isotiocianatobenceno . Una solución de 3-fluoro-5-yodo-anilina (4,0 g, 16,9 mmol) y carbonato sódico (2,68 g, 25,3 mmol) en acetona (100 mL) se agitó en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tiofosgeno (1,94 mL, 25,3 mmol) gota a gota durante 30 minutos. La reacción se agitó durante otros 30 minutos en el baño de hielo antes de retirarla y dejar que se calentara a temperatura ambiente. La reacción se agitó a RT durante 1,5 h antes de concentrar la solución de reacción a presión reducida. El residuo se azeotrópico con tolueno para eliminar el tiofosgeno residual y dar el producto deseado.
[2397] El Ejemplo 594 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 595, excepto utilizando 1-fluoro-3-yodo-5-isotiocianatobenceno en lugar de 1-yodo-3-isotiocianato-benceno, y utilizando 2,4,7-tricloroquinazolina en lugar de 2,4,7-tricloro-6-fluoro-quinazolina. 1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 89.94 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 - 7.94 (m, 3H), 7.76 - 7.54 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 1.11 -1.04 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H); LCMS(m/z) 500.1[M+H]+.
(3-(5-ciclopropilpirazin-2-infenih-7-fluoro-N-(trifluorometih-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-
5-amina.
[2398]
[2399] (Etapa 1) Síntesis de 2,7-dicloro-6-fluoro-N-(3-yodofenil)-N-(trifluorometil)quinazolin-4-amina (Compuesto 595-1). Una mezcla de 2,4,7-tricloro-6-fluoro-quinazolina (393 mg, 1,56 mmol), 1-yodo-3-isotiocianato-benceno (400 mg, 1,53 mmol) y fluoruro de plata(I) (972 mg, 7,66 mmol) en MeCN (12,0 mL) se agitó vigorosamente a 70°C durante 30min. Se vertió en 100 mL de DCM, se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 % a 75 % de diclorometano en hexanos) para dar el Compuesto 595 1. LCMS(m/z) 502.17 [M+H]+.
[2400] (Etapa 2) Síntesis de 7-cloro-6-fluoro-2-hidrazinil-N-(3-yodofenil)-N-(trifluorometil)quinazolin-4-amina (Compuesto 595-2). A una mezcla de 2,7-dicloro-6-fluoro-N-(3-yodofenil)-N-(trifluorometil)quinazolin-4-amina (388 mg, 0,773 mmol) en EtOH (2,61 mL) y THF (1,74 mL) se añadió hidracina (50,0 % , 0,241 mL, 3,86 mmol). La mezcla resultante se agitó enérgicamente a t.r. durante 30min. Se añadieron sucesivamente agua (5 mL), THF (40 mL) y EtOAc (80 mL). La mezcla se lavó con salmuera 4:1 (2 * 75 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se azeotrópico de THF:tolueno, y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS(m/z) 498.15 [M+H]+.
[2401] (Etapa 3) Síntesis de 8-cloro-7-fluoro-N-(3-yodofenil)-N-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (Compuesto 595-3). Una mezcla de N-(3-bromofenil)-7-cloro-6-fluoro-2-hidrazino-N-(trifluorometil)quinazolin-4-amina (385 mg, 0,854 mmol) en dietoximetoxietano (6,17 mL, 37,1 mmol), se agitó vigorosamente a 160 °C durante 60 min, se enfrió a rt y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 % a 20 % EtOAc en DCM) para dar el compuesto 595-3. LCMS(m/z) 507.90 [M+H]+.
[2402] (Etapa 4) Síntesis de 8-cloro-N-(3-(5-ciclopropilpirazin-2-il)fenil)-7-fluoro-N-(trifluorometil)-[1.2.4] triazolo[4,3-a] quinazolin-5-amina . A una solución de 8-cloro-7-fluoro-N-(3-yodofenil)-N-(trifluorometil)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (30,0 mg, 0.0591 mmol) se añadió tributil-(5-ciclopropilpirazin-2-il)estanano (27,3 mg, 0,0668 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6,83 mg, 0,00591 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (5 mL) y agua (5 mL) secuencialmente. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.90 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.24 (tt, J = 8.1,4.7 Hz, 1H), 1.11 -1.04 (m, 2H), 1.04 - 0.90 (m, 2H). LCMS(m/z) 500.10 [M+H]+.
Ejemplo 596. 3-[3-[(8-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-il)-metil-amino1fenil1-1.1-diciclopropil-prop-2-in-1-ol
[2403]
[2404] Se añadió 1,1 -Diciclopropilprop-2-in-1 -ol (52 % de pureza en peso, 20 pL, 61 pmol) a una mezcla agitada vigorosamente del Ejemplo 308 (7.0 mg, 18 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (4,6 mg, 6,3 pmol), trietilamina (63 pL, 450 pmol) y bromuro de cinc (20,3 mg, 90,1 pmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (0,5 mL). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C . Tras 20 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua). Se añadieron secuencialmente acetato de etilo (10 mL), agua (5 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 69.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 0.71 - 0.59 (m, 2H), 0.59 - 0.40 (m, 6H); LCMS(m/z) 444.1.
Ejemplo 597. 4-[3-[(8-cloro-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-il)-metil-amino1fenil1-2-(1-metilciclopropil)but-3-in-2-2 i
[24051
[24061 El Ejemplo 597 se preparó de manera similar al Ejemplo 596, utilizando 2-(1-metilciclopropil)but-3-in-2-ol en lugar de 1,1 -diclopropilprop-2-in-1-ol. 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.47 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.95 - 0.76 (m, 2H), 0.29 (q, J = 2.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 432.2.
Ejemplo 598. 4-[3-[(8-cloro-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-il)-metil-amino1fenil1-2-ciclobutil-but-3-in-2-ol
[24071
[24081 El Ejemplo 598 se preparó de manera similar al Ejemplo 596, utilizando 2-ciclobutilbut-3-in-2-ol en lugar de 1 ,1 -diclopropilprop-2-in-1 -ol. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.98 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 -7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.17 -2.08 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.66 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.01 -0.88 (m, 2H); LCMS(m/z) 432.2.
Ejemplo_______ 599._______ N-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)fenil)-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[2409]
[2410] Síntesis de (3-bromo-2-fluorofenil)carbamato de terc-butilo: Se añade 3-bromo-2-fluoro-anilina (0,0105 mol) a un vial seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (0,0210 mol) y se calienta a 80 °C mientras se agita durante 7 horas. Reacción enfriada a temperatura ambiente, concentrada y purificada mediante cromatografía en columna (hexanos a 15 % EtOAc en hexanos): MS (m/z) 290.129 [M+H]+.
[2411] Síntesis de (3-bromo-2-fluorofenil)(2,2-difluoroetil)carbamato de terc-butilo: se añadió (3-bromo-2-fluorofenil)carbamato de terc-butilo (0,00276 mol) a un vial y se disolvió en DMF (9,5 mL) y se enfrió a 0 °C . Se añade hidruro sódico (60%, 0,00551 mol) a la solución y se deja agitar durante 30 minutos. Se añade trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (0,00331 mol) y se deja que la solución se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Reacción extinguida con solución de cloruro amónico, vertida en agua, extraída con EtOAc, lavada con agua, lavada con salmuera, concentrada y llevada a desprotección. MS (m/z) 354.163 [M+H]+.
[2412] Síntesis de 3-bromo-N-(2,2-difluoroetil)-2-fluoroanilina: se disuelve (3-bromo-2-fluorofenil)(2,2-difluoroetil)carbamato de terc-butilo (0,00270 mol) en DCM (12mL) y se añade ácido trifluoroacético (99%, 5mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró y se disolvió en EtOAc. A continuación, esta solución se lava con solución saturada de bicarbonato sódico, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener la anilina base. MS (m/z) 254.242 [M+H]+.
[2413] Síntesis de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-doro-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoroquinazolin-4-amina: A una solución de 3-bromo-N-(2,2-difluoroetil)-2-fluoro-anilina (0,92 mmol) en DMF (3,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (1,01 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió la 2,4-dicloro-6-fluoroquinazolina (1,01 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a 0 °C y se extinguió con unas gotas de una solución de NH<4>Cl sat. (aq) y se agitó hasta que el sólido se desprendió. El sólido se filtró y se lavó con una mezcla de hexanos:éter dietílico 4:1 y se secóin vacuoy se utilizó sin más purificación: MS (m/z) 434.391 [M+H]+.
[2414] Síntesis de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-2-hidrazinilquinazolin-4-amina: A una solución de N-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-quinazolin-4-amina (0,658 mmol) en THF (3,5 mL) y etanol (3,5 mL) se añadió hidrazina monohidrato (7,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada, la reacción se diluyó con EA y se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida para obtener el producto. MS (m/z) 430.198 [M+H]+.
[2415] Síntesis de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Una solución de N-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-2-hidrazino-quinazolin-4-amina (0,604 mmol) y ortoformato de trietilo (22,5 mmol) se calentó a 110 °C durante 16 h. Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con hexanos:éter dietílico (4:1) y se secaronin vacuopara obtener el producto. MS (m/z) 443.307 [M+H]+.
[2416] Síntesis de N-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Una solución de N-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-N-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (0,0606 mmol), bromuro de cinc (0.303 mmol), (1,1-)bis(difenilfosfino)ferroceno) dicloruro de paladio (II) (0,00303 mmol), y trietilamina (0,303 mmol) en DMF (0,70 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos. A continuación se añadió 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-ino (0,00728 mol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 30 minutos. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPL<c>de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.79 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 10.1,2.7 Hz, 1H), 6.60 (tt, J = 55.9, 4.2 Hz, 1H), 4.48 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H); MS (m/z) 497.969 [M+H]+.
Ejemplo_______ 600._______ N-(2.2-difluoroetiH-7-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iHfeniH-n<.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2417]
[2418] Síntesis de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-doro-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoroquinazolin-4-amina: A una solución de 3-bromo-N-(2,2-difluoroetil)-2-fluoro-anilina (0,92 mmol) en DMF (3,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1,01 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió la 2,4-dicloro-6-fluoroquinazolina (1,01 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a 0 °C y se extinguió con unas gotas de una solución de NH<4>Cl sat. (aq) y se agitó hasta que el sólido se desprendió. El sólido se filtró y se lavó con una mezcla de hexanos:éter dietílico 4:1 y se secóin vacuoy se utilizó sin más purificación. MS (m/z) 434.391 [M+H]+.
[2419] Síntesis de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-2-hidrazinilquinazolin-4-amina: A una solución de N-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-quinazolin-4-amina (0,658 mmol) en THF (3,5 mL) y etanol (3,5 mL) se añadió hidrazina monohidrato (7,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada, la reacción se diluyó con EA y se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto. MS (m/z) 430.198 [M+H]+.
[2420] Síntesis de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Una solución de N-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-2-hidrazino-quinazolin-4-amina (0,818 mmol) y ortoacetato de trietilo (27,5 mmol) se calentó a 110 °C durante 16 h. Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con hexanos:éter dietílico (4:1) y se secaronin vacuopara obtener el producto. MS (m/z) 457.52 [M+H]+.
[2421] Síntesis deN-(2,2-difluoroetil)-N-[3-[2-[1-(difluorometil)ciclopropil]etinil]-2-fluoro-fenil]-7-fluoro-1-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Una solución de N-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-N-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (0,0550 mmol), bromuro de cinc (0.275 mmol), (1,1-)bis(difenilfosfino)ferroceno) dicloruro de paladio (II) (0,00275 mmol), y trietilamina (0,275 mmol) en DMF (0,70 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos. A continuación se añadió 1-(Difluorometil)-1-etinil-ciclopropano (0,00660 mol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 30 minutos. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.40 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 9.4, 7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 6.76 - 6.44 (m, 1H), 5.74 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 13.9, 4.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 4H); MS (m/z) 491.866 [M+H]+.
Ejemplo 601. N-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-N-(3-fluoro-5-(3-metoxi-3-metilbut-1-vn-1-il)fenil)-M,2,41triazolor4,3-alquinazolin-5-amina
[2422]
[2423] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 599.
[2424] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.80 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 9.2, 8.1,2.8 Hz, 1H), 7.37 -7.31 (m, 2H), 7.25 -7.20 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 6.73 -6.39 (m, 1H), 4.58 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); MS (m/z) 458.175 [M+H]+.
Ejemplo 602. N-(2.2-difluoroetiH-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-iHfenilH1.2.41triazolor4.3-alquinazolin-5-amina
[2425]
[2426] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 603 usando trietilortoformato en lugar de trietiloroacetato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 7.23 -7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 -6.36 (m, 1H), 4.73 -4.55 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); MS (m/z) 458.2 [M+H]+.
Ejemplo 603. N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-6-fluoro-N-^3-fluoro-5-(3-metox¡-3-met¡l-but-1-¡n¡l)fen¡l1-1-met¡l-^1,2,41tr¡azolo^4,3-a ^ u ^ a z o l^ ^ -a m in a
[2427]
[2428] Síntesis de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-doro-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoroquinazolin-4-amina: A una solución de 3-bromo-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoroanilina (1,97 mmol) en DMF (3,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (2,36 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió la 2,4-dicloro-5-fluoroquinazolina (1,97 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a 0 °C y se extinguió con unas gotas de una solución de NH<4>Cl sat. (aq) y se agitó hasta que el sólido se desprendió. El sólido se filtró y se lavó con una mezcla de hexanos:éter dietílico 4:1 y se secóin vacuoy se utilizó sin más purificación. MS (m/z) 436.340 [M+H]+.
[2429] Síntesis de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-2-hidrazinilquinazolin-4-amina: A una solución de N-(3-bromo-2-fluoro-fenil)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-quinazolin-4-amina (1,27 mmol) en THF (3,5 mL) y etanol (3,5 mL) se añadió hidrazina monohidrato (15,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada, la reacción se diluyó con EA y se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto. MS (m/z) 433.134 [M+H]+.
[2430] Síntesis de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Se calentó a 110 °C durante 16 h una solución de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-2-hidrazinilquinazolin-4-amina (0,604 mmol) y ortoacetato de trietilo (22,5 mmol). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y se recogieron los sólidos. MS (m/z) 457.360 [M+H]+.
[2431] Síntesis de N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-N-[3-fluoro-5-(3-metoxi-3-metil-but-1-inil)fenil]-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (0,00568 mmol), bromuro de cinc (0.284 mmol), (1,1-)bis(difenilfosfino)ferroceno) dicloruro de paladio (II) (0,00284 mmol), y trietilamina (0,284 mmol) en DMF (0,70 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos. A continuación se añadió 3-metoxi-3-metil-but-1-ino (0,170 mol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 30 minutos. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 -7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.35 (m, 1H), 4.65 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); MS (m/z) 472.2 [M+H]+.
Ejemplo________604._______ N-(2.2-difluoroetiH-7-fluoro-N-(3-fluoro-5-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-iHfeniH-1-metilri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[2432]
[2433] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 600.
[2434] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.39 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 6.75 -6.37 (m, 1H), 4.60 (td, J = 14.5, 14.0, 3.6 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); MS (m/z) 472.2 [M+H]+.
Ejemplo________ 605.________1-(difluorometiH-7-fluoro-5-(5-((1-metilciclopropiHetiH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1quinazol¡na.
[2435]
[2436] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 713.
[2437] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.21 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J = 51.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.00 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.80 (q, J = 4.1 Hz, 2H); MS (m/z) 448.2 [M+H]+.
<Ejemplo 606. N -etM ^J-difluoro-N-re-fluoro^-re->n<-metMciclopropihetinMlfenMl->n^^<ltr ia z o lo ^ -a lq u m a z o M n ^->amina
[2438]
[2439] Síntesis de 2-doro-N-etil-5,6-difluoro-N-(3-fluoro-5-iodofenil)quinazolin-4-amina: A una solución deN-etil-3-fluoro-5-yodoanilina (1,40 mmol) en DMF (3,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1,53 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió la 2,4-dicloro-5,6-difluoroquinazolina (1,28 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a 0 °C y se extinguió con unas gotas de una solución de NH<4>Cl sat. (aq) y se agitó hasta que el sólido se desprendió. El sólido se filtró y se lavó con una mezcla de hexanos:éter dietílico 4:1 y se secóin vacuoy se utilizó sin más purificación. MS (m/z) 466.285 [M+H]+.
[2440] Síntesis de N-etil-5,6-difluoro-N-(3-fluoro-5-iodofenil)-2-hidrocinilquinazolin-4-amina: A una solución de N-(3-yodo-5-fluorofenil)-2-cloro-N-etil-5,6-difluoroquinazolin-4-amina (0,597 mmol) en THF (3,5 mL) y etanol (3,5 mL) se añadió hidracina monohidrato (5,97 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada, la reacción se diluyó con EA y se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto. MS (m/z) 461.688 [M+H]+.
[2441] Síntesis deN-etil-6,7-difluoro-N-(3-fluoro-5-iodo-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Una solución de N-(3-yodo-5-fluorofenil)-N-etil-5,6-difluoro-2-hidrazinilquinazolin-4-amina (0,603 mmol) y ortoformato de trietilo (7,24 mmol) se calentó a 110 °C durante 16 h. Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y se recogieron los sólidos. MS (m/z) 471.728 [M+H]+.
[2442] Síntesis de N-etil-6,7-difluoro-N-[3-fluoro-5-[2-(1-metilciclopropil)etinil]fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: N-(3-yodo-5-fluorofenil)-N-etil-6,7-difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (0,107 mmol), bromuro de cinc (0.533 mmol), (1,1-)bis(difenilfosfino)ferroceno) dicloruro de paladio (II) (0,0107 mmol), y trietilamina (2,13 mmol) en DMF (0,70 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos. A continuación se añadió 1-etinil-1-metil-ciclopropano (0,6398 mol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 30 minutos. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.78 (s, 1H), 8.33 -8.24 (m, 1H), 8.21 -8.08 (m, 1H), 7.19 (dt, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.72 (q, J = 4.1 Hz, 2H); MS(miz)422.1 [M+H]+.
Ejemplo 607. 4-(3-((6,7-difluoro-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-il)(etil)amino)-5-fluorofenil)-2-metilbut-3-in-2-ol [2443]
[2444] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 606.
[2445] 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.79 (s, 1H), 8.34 -8.24 (m, 1H), 8.16 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 -7.19 (m, 1H), 7.18 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (miz) 426.1 [M+H]+.
Ejemplo_____ 608._____ N-etil-6.7-difluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHfeniH-ri.2.41triazolor4.3-alquinazolin-5-amina
[2446]
[2447] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 606.
[2448] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.79 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.15 -7.09 (m, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (miz) 476.1 [M+H]+.
<Ejemplo 609. 8-cloro-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡>h<-N-(5-((1-(tr¡fluoromet¡>h<c¡cloprop¡>h<et¡>h<p¡r¡d¡n-3-¡>h-n<,2,4ltr¡azolo [4,3->a]quinazoMn-5-amina.
[2449]
(Etapa 1) Síntesis de N-(5-bromopiridin-3-N)-2,2,2-trifluoroacetamida
[2450]
[2451] Una solución de 5-bromopiridin-3-amina (5,00 g, 28,9 mmol) e hidrato de HOBt (4,87 g, 31,8 mmol) en DCM (150 mL) se trató con TFA (2,21 mL, 28,9 mmol) seguido de DIPEA (5,54 mL, 31,8 mmol) y clorhidrato de Ed C (6,09 g, 31,8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió con agitación una solución acuosa deHCl (1 M) y se filtró la suspensión resultante. Las capas filtradas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso sat. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto deseado, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS(m/z) 268.9 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 5-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-amina
[2452]
[2453] Una solución de N-(5-bromopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (2,17 g, 8,07 mmol) en THF (21 mL) bajo N<2>se trató con BHâ THF (20,2 mL, solución 1,0 M en THF, 20,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a RT y se extinguió cuidadosamente añadiendo gota a gota MeOH (20 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h más, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 55% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 255.3 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de N-(5-bromopiridin-3-il)-2,7-dicloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-4-amina
[2454]
[2455] Se trató una solución de 5-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-amina (353 mg, 1,38 mmol) en DMF (2,0 mL) con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 63,6 mg, 1,66 mmol) a 0 °C. Se disolvió una solución de 5-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-amina (353 mg, 1,38 mmol) en DMF (2,0 mL). Tras agitar durante 30 min, se añadió 2,4,7-tricloroquinazolina (323 mg, 1,38 mmol) en una sola porción, y la mezcla de reacción se calentó a RT con agitación. Tras 2 h, la mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces más con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 20% EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 251.3 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de N-(5-bromopiridin-3-il)-7-cloro-2-hidrazinil-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-4-amina
[2456]
[2457] Una solución de N-(5-bromopiridin-3-il)-2,7-dicloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-4-amina (279 mg, 617 umol) en THF (2,0 mL) y EtOH (2,0 mL) se trató con hidracina (192 uL, 3,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a RT, después se diluyó con EtOAc y se lavó con 4:1 de agua/salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con PhMe para obtener el producto deseado, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS(m/z) 447.4 [M+H]+.
(Etapa 5) Síntesis de N-(5-bromopiridin-3-il)-8-doro-N-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5 -amina
[2458]
[2459] Se agitó a 130 °C durante 3 h una suspensión de N-(5-bromopiridin-3-il)-7-cloro-2-hidrazinil-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-4-amina (200 mg, 447 umol) en ortoformato de trietilo (3,23 mL, 19,4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 100 % EtOAc en hexanos) para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 457.4 [M+H]+.
(Etapa 6) Síntesis de 8-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetN)-N-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropN)etN)piridin-3-N)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2460]
[2461] Una suspensión de N-(5-bromopiridin-3-il)-8-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (30 mg, 66 umol), bromuro de cinc (74 mg, 328 umol), Pd(dppf)Cl<2>(9.3 mg, 13 umol), y trietilamina (183 uL, 1,31 mmol) en DMF (2,0 mL) se roció con N<2>durante 1 minuto, después se añadió 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano (13 mg, 98 umol). El vial se cerró rápidamente y la mezcla se agitó enérgicamente a 100 °C durante 5 min. A continuación, se enfrió inmediatamente en un baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y 4:1 de agua/salmuera y, a continuación, se filtró a través de Celite. Se separaron las capas filtradas, y la capa orgánica se lavó dos veces más con agua/salmuera 4:1, seguida de salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener el producto deseado: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.82 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 4H); LCMS(m/z) 511.1 [M+H]+.
Ejemplo 610. 5-((3-fluoro-5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)fenil)(metil)amino)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina-8-carbonitrilo (Etapa 1) Síntesis de 4-((3-bromo-5-fluorofenil)(metil)amino)-2-cloroquinazolina-7-carbonitrilo.
[2462]
[2463] A una suspensión de 2,4-didoroquinazolina-7-carbonitrilo (483 mg, 2 ,17 mmol) y 3-bromo-5-fluoro-N-metilanilina (400 mg, 1,96 mmol) en 2-propanol (3,0 mL) se añadió conc. HCl (37%, 164 uL, 1,96 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. Los precipitados se recogieron y se lavaron con 2-propanol para dar el producto deseado, que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS(m/z) 391.3 [M+H]+.
(Etapa 2) Síntesis de 4-((3-bromo-5-fluorofeml)(metil)ammo)-2-hidrazmeilqumazolma-7-carbomtrilo
[2464]
[2465] A una solución de 4-((3-bromo-5-fluorofenil)(metil)amino)-2-cloroquinazolina-7-carbonitrilo (181 mg, 0,462mmol) en THF (3 mL) y EtOH (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,294 mL, 9,24 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el producto deseado, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS(m/z) 387.3 [M+H]+.
(Etapa 3) Síntesis de 5-((3-bromo-5-fluorofeml)(metil)ammoH1,2,4]triazolo[4,3-a]qumazolma-8-carbomtrilo
[2466]
[2467] Se agitó a 120 °C durante 1 h una mezcla de 4-((3-bromo-5-fluorofenil)(metil)amino)-2-hidrazinilquinazolina-7-carbonitrilo (179 mg, 0,462 mmol) y ortoformato de trietilo (4,0 mL, 24 mmol). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/EtOAc; 0 a 40%), seguida de HPLC preparativa de fase inversa para obtener el producto deseado. LCMS(m/z) 397.2 [M+H]+.
(Etapa 4) Síntesis de 5-((3-fluoro-5-((1 -(trifluorometil)ciclopropil)etil)fenil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbonitrilo
[2468]
[2469] Una suspensión de 5-((3-bromo-5-fluorofenil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina-8-carbonitrilo (30 mg, 60 umol), bromuro de cinc (68 mg, 302 umol), Pd(dppf)Cl<2>(8,6 mg, 12 umol) y trietilamina (169 uL, 1,21 mmol) en NMP (2,0 mL) se roció con N2 durante 1 minuto.6 mg, 12 umol), y trietilamina (169 uL, 1,21 mmol) en NMP (2,0 mL) se roció con N2 durante 1 minuto, después se añadió 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano (32 mg, 24 umol). El vial se cerró rápidamente y la mezcla se agitó enérgicamente a 100 °C durante 20 min. A continuación, se enfrió inmediatamente en un baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice<( 0>a<2 0>% de una solución premezclada de 4:1 EtOAc/MeOH como disolvente polar, con DCM como disolvente no polar). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron in vacuo, y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener el producto deseado: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>9.77 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =<8>.<6>, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J =<8 .6>Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 10.2,2.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 -7.25 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 4H); LCMS(m/z) 451.1 [M+H]+.
Ejemplo 611. 5-((3-(3.3-dimetilbut-1-in-1-ill-5-fluorofenill(metillaminoH1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina-8-carbonitrilo.
[2470]
[2471] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 610.
[2472] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<6>9.77 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J =<8>.<6>, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J =<8 .6>Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); LCMS(m/z) 451.1 [M+H]+.
Ejemplo 612. N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-N-(2-(3,3-d¡met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-6-f1uoro-1-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[4,3-alquinazolin-5-amina
[2473]
[2474] Síntesis de N-(2-bromopiridin-4-il)-2,2-difluoroacetamida: A una solución de 2-bromopiridin-4-amina (9,1 g, 52,6 mmol) en THF seco (20 mL) bajo argón se añadió TEA (8,36 mL, 57,9 mmol) y gota a gota anhídrido 2,2-difluoroacético (10,1 g, 57,9 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se vertió en agua helada, se basificó con NaHCO<3>acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se concentraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto deseado.
[2475] Síntesis de 2-bromo-N-(2,2-difluoroetil)piridin-4-amina: Se añadió una solución de UAIH<4>en THF (1M, 52,6 mmol) por partes a una solución de anhídrido 2,2-difluoroacético (12 g, 47,8 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Tras 10 min a 0 °C, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se continuó agitando durante<6>h. La mezcla se extinguió con agua a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó con MgSO<4>y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (Hexanos: Acetato de etilo = 3: 1) para dar 2-bromo-N-(2,2-difluoroetil)piridin-4-amina.
[2476] Síntesis de N-(2-bromopiridin-4-il)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoroquinazolin-4-amina: A una solución de 2,4-dicloro-5-fluoroquinazolina (500 mg, 2,3 mmol) en THF (5 ml) a -20 C se añadieron 2-bromo-N-(2,2-difluoroetil)piridin-4-amina (573 mg, 2,42 mmol) y LiHMDS en THF (1,0 M, 2,53 ml, 1,1 eq). La mezcla se agitó durante 2 horas a -20 °C . Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla y la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
[2477] Síntesis de N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-2-hidrazinilquinazolin-4-amina y N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: La síntesis de estos compuestos se logró mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 249 utilizando 1,1,1-trietoxietano en lugar de trietoximetano.
[2478] Síntesis de N-(2,2-difluoroetil)-N-(2-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-4-il)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (19,0 mg, 0,044 mmol), 3,3-dimetilbut-1-ino (3,9 mg, 0,048 mmol, 1,1 equiv.), TEA (0,1 ml, 0.86 mmol, 20 equiv.), bromuro de cinc (41,3 mg, 0,2 mmol, 5 equiv.) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (9,15 mg, 0,013 mmol, 0,3 equiv.) se calentaron en DMF (2 mL) a 100 °C durante 10 min. Tras un filtrado, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa preparativa para dar N-(2,2-difluoroetil)-N-(2-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-4-il)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 -8.00 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.33 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 1.38 - 1.13 (m, 9H). LCMS (m/z):
Ejemplo 613. N-(2.2-difluoroetM)-6-fluoro-1-metM-N-(2-((1-metMciclopropM)etM)piridin-4-M)-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2479]
[2480] El compuesto base se preparó según el método del Ejemplo 612, excepto usando 1-etinil-1-metilciclopropano en lugar de 3,3-dimetilbut-1-ino en el paso de acoplamiento con N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil
[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina. 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 68.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (td, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.53 -7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.42 (tt, J = 54.8, 3.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.91 -0.83 (m, 2H). LCMS (m/z):
Ejemplo 614. 4-(4-((2.2-difluoroetill(6-fluoro-1-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-illaminolpvridin-2-ill-2-metilbut-3-in-2-ol
[2481]
[2482] El compuesto base se preparó según el método del Ejemplo 612, excepto usando 2-metilbut-3-in-2-ol en lugar de 3,3-dimetilbut-1-ino en el paso de acoplamiento con N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 68.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (td, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 -7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.43 (tt, J = 54.9, 3.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.65 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LCMS (m/z):
Ejemplo_______ 615._______ N-(2.2-difluoroetiH-6-fluoro-1-metil-N-(2-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHpiridin-4-iH-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1quinazol¡n-5-am¡na
[2483]
[2484] El compuesto base se preparó según el método del Ejemplo 612, excepto usando 1 -etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano en lugar de 3,3-dimetilbut-1-ino en el paso de acoplamiento con N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (td, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 12.0, 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 6.42 (tt, J = 54.9, 3.6 Hz, 1H), 4.82 -4.65 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.60 - 1.37 (m, 4H). LCMS (m/z):
Ejemplo 616. N-(2.2-difluoroetil)-N-(2-(3.3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-4-il)-6-fluoro-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[2485]
[2486] Síntesis de N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: La síntesis del compuesto anterior se logró mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 249.
[2487] El compuesto base se preparó según el método del Ejemplo 612, excepto usando N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en lugar de N-(2-bromopiridin-4-N)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en el paso final de acoplamiento. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.90 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.18 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.58 -7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.44 (tt, J = 54.9, 3.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS(m/z) 425.17.
Ejemplo 617. N-(2.2-difluoroetM)-6-fluoro-N-(2-((1-metMciclopropM)etM)piridin-4-MH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2488]
[2489] El compuesto base se preparó según el método del Ejemplo 616, excepto usando N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en lugar de N-(2-bromopiridin-4-N)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en el paso final de acoplamiento. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 9.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 12.1,8.8 , 1.3 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.42 (tt, J = 54.7, 3.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.88 (q, J = 4.3 Hz, 2H); LCMS(m/z) 423.17.
Ejemplo 618. N-(2.2-difluoroetM)-6-fluoro-N-(2-((1-(trifluorometil)ciclopropM)etM)piridin-4-M)-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2490]
[2491] El compuesto base se preparó según el método del Ejemplo 616, excepto usando N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en lugar de N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en el paso final de acoplamiento. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 9.86 (s, 1H), 8.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 8.15 (td, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 -7.26 (m, 2H), 6.43 (tt, J = 55.0, 3.6 Hz, 1H), 4.83 -4.67 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 4H); LCMS(m/z) 477.15.
Ejemplo 619. 4-(4-((2,2-difluoroetil)(6-fluoro-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-5-il)amino)piridin-2-M)-2-metilbut-3-vn2-ol
[2492]
[2493] El compuesto base se preparó según el método del Ejemplo 616, excepto usando N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en lugar de N-(2-bromopiridin-4-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina en el paso final de acoplamiento. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.87 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 14.3, 7.7 Hz, 2H), 8.15 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.63 -6.23 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 1.56 (s, 6H); LCMS(m/z) 427.18.
Ejemplo 620._____6-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHfeniH-1-metil-N-(oxetano-3-ilmetiH-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[2494]
[2495] Síntesis de N-(3-bromo-5-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (Compuesto 620-1): La síntesis del Compuesto 620 1 se logró mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 612 utilizando anhídrido oxetano-3-carboxílico en lugar de anhídrido 2,2-difluoroacético.
[2496] La síntesis del compuesto base se logró mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 612. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 68.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.8, 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.79 -4.68 (m, 2H), 4.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 6.8 Hz,21H), 3.68 (dt, J = 13.2, 5.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.46 - 1.22 (m, 4H); LCMS(m/z) 514.22. Ejemplo 621. N-(2,2-difluoroetM)-6-fluoro-N-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropM)etM)piridin-3-M)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2497]
[2498] Síntesis de N-(5-bromopiridin-3-il)-2,2-difluoroacetamida (compuesto 621-1): La síntesis del Compuesto 621-1 se realizó mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 42-1 utilizando 5-bromopiridin-3-amina en lugar de 2-bromopiridin-4-amina.
[2499] Las síntesis de los Compuestos 621-2, 621-3, 621-4, 621-5, y Ejemplo 621 se lograron mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 616. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.73 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 6.72 -6.31 (m, 1H), 4.72 (td, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (d, J = 19.4 Hz, 2H). LCMS (m/z):
Ejemplo_______ 622._______ N-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-1-metil-N-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)piridin-3-il)-n<.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2500]
[2501] Síntesis de N-(5-bromopiridin-3-il)-2-doro-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoroquinazolin-4-amina (Compuesto 622-1): La síntesis del Compuesto 622-1 se logró mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 612-4 usando 2,4-dicloro-6-fluoroquinazolina en lugar de 2,4-dicloro-5-fluoroquinazolina.
[2502] Las síntesis de los Compuestos 622-2, 622-3 y del Ejemplo 622 se lograron mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 612. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 68.55 -8.31 (m, 2H), 7.91 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 9.6, 7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.31 (m, 1H), 4.60 (td, J = 14.2, 4.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.56 - 1.31 (m, 4H); LCMS(m/z) 491.23.
Ejemplo 623. 8-cloro-N-metil-N-(2-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)piridin-4-MH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2503]
[2504] Las síntesis de los Compuestos 623-1, 623-2, 623-3 y del Ejemplo 623 se lograron mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 616. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.86 (s, 1H), 8.70 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.34 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd,J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 3.78 (d,J= 9.5 Hz, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (dtt,J= 5.7, 2.8, 1.5 Hz, 2H); LCMS(m/z) 443.15.
Ejemplo______ 624._____ 8-cloro-N-(2.2-difluoroetiH-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHfeniH-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[2505]
[2506] Las síntesis de los compuestos 624-1, 624-2, y 624-3 se lograron mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 261.
[2507] La síntesis del compuesto base se realizó mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 612. 1H NMR (400 MHz, M etanol^) 69.77 (s, 1H), 8.52 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 11.5 , 1.9 Hz, 1H), 7.50 -7.12 (m, 3H), 6.47 (tt, J = 55.7, 4.0 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 13.4, 4.0 Hz, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H). LCMS (m/z):
Ejemplo 625. 8-cloro-N-metil-N-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)piridin-3-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2508]
[2509] La síntesis del compuesto base se logró mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 612 utilizando 5-bromo-N-metilpiridin-3-amina en lugar de 2-bromo-N-metilpiridin-4-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 69.65 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (q, J = 4.4, 3.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.41 -1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 443.00.
Ejemplo 626. 8-cloro-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)1fenil)-N-metil-M,2,4]triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina.
[2510]
[2511] La síntesis del compuesto base se logró mediante un procedimiento similar al descrito para sintetizar el Ejemplo 624 usando 3-bromo-5-fluoro-N-metilanilina en lugar de 3-bromo-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoroanilina. 1H NMR (400 m Hz , Cloroformo-d) 68.95 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 6.99 -6.94 (m, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.31 -1.22 (m, 2H); LCMS(m/z) 478.00.
<Ejemplo 627. 1-[4-[3-[(8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-metil-amino]feni>n<feni>n<-4,4-dimetil-pvrrolidin-2->one
[2512]
[2513] Síntesis de 1-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpirrolidin-2-ona: Se cargó un vial con barra agitadora con 4,4-dimetilpirroldin-2-ona (150 mg, 1,3 mmol), 1-bromo-4-yodobenceno (450 mg, 1,6 mmol), Cul (76 mg, 0,4 mmol) y CsF (503 mg, 3,3 mmol). A continuación se enjuagó el vial con nitrógeno y se cargó con EtOAc anhidro (5,0 mL) y DMEDA (70 mg, 0,8 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 16 horas, momento en el que la LC/MS indicó una conversión completa a una mezcla ~3:1 de productos bromados y yodados. La reacción se enfrió y se filtró a través de Celite, eluyendo con EtOAc. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en fase normal utilizando EtOAc/Hexanos al 35% para dar un material que era una mezcla 3:1 de productos bromados y yodados.
[2514] Síntesis de 4,4-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona: Una solución que contenía una mezcla 3:1 de 1-(4-bromofenil)-4,4-dimetilpirrolidin-2-ona y 1-(4yodofenil)-4,4-dimetilpirrolidin-2-ona (155 mg) en dioxano (7,3 mL) se desgasificó mediante corriente de nitrógeno. A esto se añadió Bis(pinacolato)diboro (221 mg, 0,87 mmol), (dppf)PdCh (41 mg, 0,06 mmol) y KOAc (171 mg, 1,7 mmol). La reacción se agitó a 100°C durante 16 horas, momento en el que la LC/MS indicó una conversión parcial del bromuro. Se añadieron (dppf)pdCl<2>(41 mg, 0,06 mmol), B<2>pin<2>(221 mg, 0,87 mmol) y KOAc (171 mg, 1,7 mmol) y la reacción se agitó a 80°C durante 24 horas. La LC/MS indicó una conversión incompleta, por lo que se añadieron más (dppf)PdCL (41 mg, 0,06 mmol), B<2>pin<2>(221 mg, 0,87 mmol) y KOAc (171 mg, 1,7 mmol). La reacción se agitó a 80°C otras 60 horas. LC/MS indicó una conversión completa y la reacción se filtró a través de Celite y se eluyó con EtOAc. El filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash de fase normal utilizando EtOAc/Hex al 60% para obtener el producto: ES/MS m/z: 316.2.
[2515] El compuesto base se sintetizó según un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 277. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.79 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 6H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.40 -7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.17 (s, 6H); ES/MS m/z: 497.2.
<Ejemplo 628. (8-cloro-5-((4,-ciclopropil-r1,1,-bifeni>n<-3-il)(metil)amino)-r1,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-1-il)metanol>
[2516]
[2517] Etapa 1: Una mezcla agitada del Compuesto 252-3 (210 mg, 555 pmol) y fluoroacetato de etilo (6,00 mL, 62,1 mmol) se calentó a 220 °C en un reactor de microondas. Tras 11 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 a 100 % de acetato de etilo en hexanos) para dar una mezcla de Compuesto 628-1 y 628-2.
[2518] Etapa 2: Una mezcla vigorosamente agitada del 628-1 y 628-2 (30 mg), ácido (4-ciclopropilfenil)borónico (13,3 mg, 82,0 pmol), [ 1 ,1 l-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (5.6 mg, 7,7 pmol), solución acuosa de carbonato sódico (2,0 M, 360 pL, 720 pmol), y 1,4-dioxano (1,0 mL) se calentó a 100 °C . Tras 5 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0,1 mL) mediante jeringa, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 68.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 -7.46 (m, 5H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.13 - 1.88 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H); LCMS(m/z) 456.3.
Ejemplo 629. 8-cloro-N-(3-(5-ciclopropilpirazin-2-il)fenil)-1-(difluorometil)-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2519]
[2520] Una mezcla agitada del compuesto 252-3 (500 mg, 1,32 mmol) y difluoroacetato de etilo (5,00 mL, 47,5 mmol) se calentó a 150 °C en un reactor de microondas. Tras 15 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (10 mL) y la mezcla resultante se calentó a 180 °C en un reactor de microondas. Tras 17,5 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución de carbonato sódico (10 g) en agua (50 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y la capa orgánica se lavó con agua (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (0 a 80% de acetato de etilo en hexanos) para dar el Compuesto 629-1.
[2521] El compuesto base se sintetizó según los métodos del Ejemplo 376, excepto utilizando el Compuesto 629-1 en lugar del Compuesto 364-2. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 68.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.30 - 2.01 (m, 1H), 1.15 -0.99 (m, 4H); LCMS(m/z) 478.3.
<Ejemplo 630. 8-cloro-N-(4,-c ic loprop il-ri.1 ,-bifeni>n<-3-iH-1-(difluorometiH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5->amina
[2522]
[2523] El compuesto base se sintetizó según los métodos del Ejemplo 312, excepto usando el Compuesto 629-1 y ácido (4-ciclopropilfenil)borónico en lugar del Ejemplo 308 y ácido (4-isopropilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 6 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.45 (m, 6H), 7.61 (t, J = 51.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H); LCMS(m/z) 476.3.
<Ejemplo 631. 8-cloro-N-(4,-c ic loprop il-ri.1 ,-bifeni>n<-3-iH-1-(difluorometiH-N-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5->amina
[2524]
[2525] El compuesto 631-1 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 252 usando ortoacetato de trietilo en lugar de ortoformato de trietilo.
[2526] El compuesto base se sintetizó según los métodos del Ejemplo 376, excepto utilizando el Compuesto 631-1 en lugar del Compuesto 364-2. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 68.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.29 - 1.98 (m, 1H), 1.14 -1.00 (m, 4H); LCMS(m/z) 442.3.
<Ejemplo 632. 8-cloro-N-(4,-c ic loprop il-ri,1 ,-bifeni>n<-3-il)-N,1-dimetil-ri,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-amina>
[2527]
[2528] El compuesto base se sintetizó según los métodos del Ejemplo 312, utilizando ácido (4-cidopropilfenil)borónico en lugar de ácido (4-isopropilfenil)borónico y usando el Compuesto 631-1 en lugar del Ejemplo 308. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 68.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.77 -0.66 (m, 2H); LCMS(m/z) 440.3.
Ejemplo 633. (R)-8-cloro-N-metil-N-(3-(6-((1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)fenil)-[1.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2529]
[2530] El compuesto base se sintetizó según los métodos del Ejemplo 240, excepto usando (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol en lugar de (±)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.46 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 -7.61 (m, 1H), 7.61 -7.48 (m, 2H), 7.47 -7.35 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.00 -5.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS(m/z) 499.3.
Ejemplo 634. N-(3-(5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)piridin-2-il)fenil)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2531]
[2532] El compuesto base se sintetizó según los métodos del Ejemplo 384, excepto usando 2-cloro-5-yodopiridina en lugar de 5-bromo-2-yodopiridina. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.44 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.17 (s, 6H); LCMS(m/z) 453.3.
Ejemplo 635. 8-cloro-N-metil-N-(3-(4A4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2533]
[2534] El compuesto base se sintetizó según los métodos del Ejemplo 385, excepto usando 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanal en lugar de bicido[1.1.1]pentano-1-carbaldehído. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 69.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 -7.31 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.51 (s, 6H); LCMS(m/z) 444.3.
Ejemplo 636. 5-(6-fluoro-1-metM-M.2.41triazolo[4.3-a1quinazoMn-5-M)-9-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetMbut-1-in-1-M)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b1[1,41oxazepine
[2535]
[2536] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 7.29 -7.10 (m, 1H), 6.86 -6.71 (m, 2H), 4.44 (b, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.38 - 2.09 (m, 2H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 484.4.
Ejemplo 637. 4-(5-(6-fluoro-1-metM-M.2.41triazolo[4.3-a1quinazoMn-5-M)-2.3.4.5-tetrahidrobenzo[b1[1.41oxazepin-9-iH-2-metilbut-3-in -2-ol
[25371
[25381 El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.5 , 8.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 2H), 4.46 (b, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.28 (b, 2H), 1.63 (s, 6H); LCMS(m/z) 432.3.
Ejemplo 638. 5-(6-fluoro-1-metil-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazoMn-5-M)-9-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)-2.3.4.5-tetrahidrobenzo[b1[1,41oxazepina.
[2539]
[2540] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 11.5 , 8.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 2H), 4.46 (b, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.58 - 1.26 (m, 4H); LCMS(m/z) 482.3.
Ejemplo 639. 9-((1-(difluorometM)ciclopropM)etM)-5-(6-fluoro-1-metM-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-il)-2.3.4.5-tetrahidrobenzo[b1[1,41oxazepina.
[25411
[25421 El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.5 , 8.3 Hz, 1H), 6.82 -6.65 (m, 2H), 5.75 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.44 (b, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.36 -2.16 (m, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 4H); LCMS(m/z) 464.4.
Ejemplo______ 640._____ 9-(3.3-dimetMbut-1-in-1-M)-5-(6-fluoro-1-metM-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-il)-2.3.4.5-tetrahidrobenzo[b1[1,41oxazepine
[25431
[2544] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 2H), 6.83 - 6.66 (m, 2H), 4.42 (b, 2H), 3.39 3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LCMS(m/z) 430.3.
Ejemplo______ 641._____ 9-fluoro-1-metil-5-(5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[2545]
[2546] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 67.85 (ddd, J = 13.1,7.4 , 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.24 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H); LCMS(m/z) 468.4.
Ejemplo 642. 4-(1-(9-fluoro-1-metM-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoMn-5-M)-1.2.3.4-tetrahidroquinoMn-5-M)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2547]
[2548] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 67.88 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 2.23 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H); LCMS(m/z) 416.3.
Ejemplo________ 643.________ 5-(5-((1-(difluorometil)ciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-9-fluoro-1-metilri.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2549]
[2550] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 67.85 (ddd, J = 13.1 ,7.1 ,2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.23 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.09 (m, 4H); LCMS(m/z) 448.4.
Ejemplo________ 644.________ 5-(5-((1-(difluorometil)ciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-9-fluoro-1-metilr1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2551]
[2552] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 67.84 (ddd, J = 13.1,6.8 , 2.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.24 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); LCMS(m/z) 414.4.
Ejemplo 645. 5-(6,7-difluoro-1-metM-M,2,41triazolo[4,3-a1quinazoMn-5-M)-9-(4A4-trifluoro-3,3-dimetMbut-1-in-1-M)-2.3.4.5-tetrahidrobenzo[b1[1.41oxazepine
[2553]
[2554] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.22 (ddd, J = 9.6, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 9.4, 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 6.90 -6.72 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 6H); LCMS(m/z) 502.4.
Ejemplo 646. 5-(6.7-difluoro-1-metM-M.2.41triazolo[4.3-a1quinazoMn-5-M)-9-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b1M,41oxazepina.
[2555]
[2556] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.22 (ddd, J = 9.5, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.86 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.55 - 1.28 (m, 4H); LCMS(m/z) 500.4.
Ejemplo 647. 5-(6,7-difluoro-1-metil-ri,2,4]triazolor4,3-a]quinazolin-5-il)-9-((1-(difluorometil)ciclopropil)etil)-<2.3.4.5-tetrahidrobenzorbi>n<.41oxazepina.>
[2557]
[2558] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 68.22 (ddd, J = 9.5, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 9.4, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 -6.72 (m, 2H), 5.77 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.14 (m, 4H); LCMS(m/z) 482.4.
Ejemplo 648. 5-(6,7-difluoro-1-metil-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-il)-9-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-2,3,4,5-<tetrahidrobenzorbi>n<.41oxazepine>
[2559]
[2560] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.21 (ddd, J = 9.5, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.4, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.36 -2.15 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LCMS(m/z) 448.4.
Ejemplo 649. 5-(6,7-d¡fluoro-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-5-¡l)-9-(4A4-tr¡fluoro-3,3-d¡metilbut-1-¡n-1-¡l)-2,3,4,5-tetrah¡drobenzorblH,41oxazep¡ne
[2561]
[2562] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.62 (s, 1H), 8.20 (ddd, J = 9.4, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 1H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H); LCMS(m/z) 488.3.
Ejemplo 650. 5-(6.7-difluoro-M.2.41triazolo[4.3-a1quinazoMn-5-M)-9-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)-2.3.4.5-tetrahidrobenzo[b1[1,41oxazepina.
[2563]
[2564] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.38 - 2.14 (m, 2H), 1.54 - 1.26 (m, 4H); LCMS(m/z) 486.3.
Ejemplo________651._______ 5-(6.7-difluoro-M.2.41triazolo[4.3-a1quinazoMn-5-M)-9-(3.3-dimetilbut-1-in-1 -iH-2,3.4.5-<tetrahidrobenzorbi>n<.41oxazepine>
[2565]
[2566] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.60 (s, 1H), 8.18 (ddd, J = 9.2, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.87 -6.64 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.34 - 2.13 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LCMS(m/z) 434.3.
Ejemplo 652. 9-fluoro-5-(5-(4A4-trifluoro-3,3-dimetMbut-1-in-1-M)-3,4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[2567]
[2568] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 69.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 11.5, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.54 -7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 6H); LCMS(m/z) 454.4.
Ejemplo 653. 4-(1-(9-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoMn-5-M)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2569]
[2570] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H); LCMS(m/z) 402.3.
Ejemplo 654. 9-fluoro-5-(5-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)-3.4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolina.
[2571]
[2572] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.83 -7.69 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 -6.67 (m, 1H), 4.14 -4.02 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.53 - 1.30 (m, 4H); LCMS(m/z) 452.3.
Ejemplo 655. 5-(5-(3,3-dimetilbut-1-in-1-M)-3,4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-9-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina
[2573]
[2574] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 69.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 11.5, 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55 -7.38 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); LCMS(m/z) 400.5.
Ejemplo________ 656.________N-(2.2-difluoroetiH-6.7-difluoro-1-metil-N-(3-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHfeniH-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2575]
[2576] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.26 (ddd, J = 9.4, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 -7.22 (m, 4H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 13.6, 4.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.47 - 1.20 (m, 4H); LCMS(m/z) 508.3.
Ejemplo______ 657.______ N-(2,2-difluoroetil)-6,7-difluoro-1-metil-N-(3-(4A4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1 -il)fenil)-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[2577]
[2578] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.16 (ddd, J = 9.5, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 9.4, 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.14 (dt, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (tt, J = 56.1,4.1 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 13.6, 4.1 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.49 (s, 6H); LCMS(m/z) 510.3.
Ejemplo 658. N-(2.2-difluoroetM)-N-(3-(3.3-dimetMbut-1-in-1-M)fenM)-6.7-difluoro-1-metM-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2579]
[2580] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 68.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 -7.10 (m, 3H), 7.10 -6.98 (m, 1H), 6.74 -6.26 (m, 1H), 4.76 -4.49 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LCMS(m/z) 456.3.
Ej .2-difluoroetil)-7-fluoro-1-metM-N-(3-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)fenM)-M.2.4]triazolo[4.3-alq
[2581]
[2582] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.26 (ddd, J = 9.4, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 -7.22 (m, 4H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 13.6, 4.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.47 - 1.20 (m, 4H); LCMS(m/z) 508.3.
Ejemplo 660. N-(3-(4,4-difluoro-3,3-dimetMbut-1-in-1-il)fenM)-N-(2,2-difluoroetM)-6-fluoro-1-metM-[1,2,41triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina
[2583]
[2584] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (td, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.38 -7.14 (m, 5H), 6.66 -6.23 (m, 1H), 5.74 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 13.5, 4.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.33 (t, J = 1.1 Hz, 6H); LCMS(m/z) 474.3.
Ejemplo________661._______ N-(2.2-difluoroetiH-6-fluoro-1-metil-N-(3-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1 -iUfenil)-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[2585]
[25861 El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.44 -7.17 (m, 5H), 6.47 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 13.5, 4.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 6H); LCMS(m/z) 492.3.
Ejemplo 662. N-(3-(4,4-difluoro-3,3-dimetMbut-1-in-1-il)fenM)-N-(2,2-difluoroetM)-6-fluoro-[1,2,41triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina
[2587]
[25881 El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.68 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.44 -7.13 (m, 5H), 6.75 -6.24 (m, 1H), 5.75 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 13.5, 4.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 1.1 Hz, 6H); LCMS(m/z) 460.3.
Ejemplo 663. N-(2.2-difluoroetM)-6-fluoro-N-(3-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetMbut-1-in-1-il)fenM)-[1.2.4ltriazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2589]
[2590] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.69 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.47 -7.15 (m, 5H), 6.49 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 13.5, 4.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 6H); LCMS(m/z) 478.3.
Ejemplo_____ 664._____N-(2.2-difluoroetM)-6-fluoro-N-(3-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)fenM)-[1.2.4ltriazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2591]
[2592] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.68 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.47 -7.12 (m, 5H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 13.5, 4.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.23 (m, 4H); LCMS(m/z) 476.3.
Ejemplo_____ 665._____ N-(2,2-difluoroet¡l)-6-f1uoro-N-(3-((1-(d¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)et¡l)fen¡l)-[1,2,41tr¡azolo[4,3-alquinazolin-5-amina
[2593]
[2594] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.67 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (td, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.41 -7.10 (m, 5H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 13.5, 4.1 Hz, 2H), 1.23 - 1.03 (m, 4H); LCMS(m/z) 458.3.
Ejemplo 666. 5-(7-fluoro-1-metil-[1.2.4ltriazolo[4.3-alquinazoMn-5-M)-9-((1-(trifluorometM)ciclovropM)etM)-2.3.4.5-tetrahvdrobenzo[bl[1.4loxazepina.
[2595]
[2596] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.44 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.9, 7.4, 2.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.5, 3.9 Hz, 1H), 7.09 -6.97 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (b, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.26 (b, 2H), 1.56 - 1.25 (m, 4H); LCMS(m/z) 482.4.
Ejemplo_______ 667._______ N-(2.2-difluoroetiH-7-fluoro-N-(3-fluoro-5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iHfeniH-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2597]
[2598] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.56 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 9.1,7.7 , 2.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 7.21 -7 ,12 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 9,9, 2,7 Hz, 1H), 6,75 -6 ,39 (m, 1H), 4,63-4,52 (m, 2H), 1,52 (s, 6H); LCMS(m/z) 496,3.
Ejemplo______ 668.______ N-(3-(4.4-difluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-5-fluorofeniH-N-(2.2-difluoroetiH-7.9-difluoron<.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2599]
[2600] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 -7.82 (m, 1H), 7.40 -7.17 (m, 3H), 6.88 (dt, J = 9.7, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 13.5, 4.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 1.1 Hz, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
Ejemplo 669. N-(2,2-difluoroetM)-7,9-difluoro-N-(3-fluoro-5-((1-metMciclopropil)etil)fenM)-[1,2,41triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina
[2601]
[2602] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 11.2 , 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 3H), 6.92 (ddd, J = 9.6, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 6.75 -6.30 (m, 1H), 4.55 (td, J = 13.7, 4.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.97 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.79 - 0.65 (m, 2H); LCMS(m/z) 458.3.
Ejemplo________670.________ N-(2,2-difluoroetil)-7,9-difluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)fenil)-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[2603]
[26041 El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 11.2, 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.35 -7.21 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (tt, J = 56.3, 4.2 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 1.49 - 1.23 (m, 4H); LCMS(m/z) 512.3.
Ejemplo 671. N-(2.2-difluoroetM)-6.7-difluoro-N-(3-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetMbut-1-in-1-il)fenM)-[1.2.41triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[26051
[26061 El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.65 (s, 1H), 8.22 (ddd, J = 9.3, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.27 (td, J = 4.6, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 13.6, 4.1 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
Ejemplo_______ 672._______ N-(2.2-difluoroetiH-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iHfeniH-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-amina
[2607]
[2608] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (td, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 11.9, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.23 -7.14 (m, 2H), 7.09 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.50 (tt, J = 55.9, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 13.7, 4.1 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
Ejemplo 673. N-(2.2-difluoroetM)-6.7-difluoro-N-(3-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)fenM)-[1.2.41triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2609]
[2610] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 69.68 (s, 1H), 8.25 (ddd, J = 9.4, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (td, J = 9.3, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.20 (m, 4H), 6.49 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 13.6, 4.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.29 (dq, J = 3.3, 1.7 Hz, 2H); LCMS(m/z) 494.2.
Ejemplo________ 674.________N-(3-(4.4-difluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-5-fluorofeniH-N-(2.2-difluoroetiH-6-fluoro-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-amina
[2611]
[26121 El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 11.7 , 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 8.9, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 1.1 Hz, 6H); LCMS(m/z) 478.3.
<Ejemplo 675. N-(2.2-difluoroetiH-6-fluoro-N-(6-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHpirazin-2-iH->n<.2.41triazolor4.3->alquinazolin-5-amina
[2613]
[2614] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 12.3, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.56 (tt, J = 56.2, 4.1 Hz, 1H), 4.92-4.79 (m, 2H), 1.56 - 1.27 (m, 4H); LCMS(m/z) 478.2.
<Ejemplo______676._____ N-(2.2-difluoroetiH-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-metilciclopropiHetiHfeniH->n<.2.41triazolor4.3->alquinazolin-5-amina
[2615]
[2616] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.69 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.8, 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.74 -6.24 (m, 1H), 4.67 (td, J = 13.5, 4.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.93 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.76 - 0.59 (m, 2H); LCMS(m/z) 440.3.
Ejemplo 677. 4-(3-((2,2-d¡fluoroet¡lH6-fluoro-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-5-vham¡no)-5-fluorofen¡h-2-met¡lbut-3-vn-2-ol
[2617]
[2618] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.67 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H); LCMS(m/z) 444.2.
<Ejemplo 678. N-(2.2-difluoroetiH-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHfeniH->n<.2.41triazolor4.3->alquinazolin-5-amina
[2619]
[2620] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.69 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.8, 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 6.64 - 6.22 (m, 1H), 4.68 (td, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.14 (m, 2H); LCMS(m/z) 494.3.
Ejemplo 679. N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-N-(3-((1-(d¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)et¡l)-5-f1uorofen¡l)-6-f1uoro-[1,2,41tr¡azolo[4,3-alquinazolin-5-amina
[2621]
[2622] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 69.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.48 (tt, J = 55.9, 4.0 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 13.6, 4.1 Hz, 2H), 1.28 -1.01 (m, 4H); LCMS(m/z) 476.3.
Ejemplo 680. N-(3-(4,4-difluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenil)-7-fluoro-N-metil-r1,2,41triazolo [4,3-a1quinazolin-5-amina
[2623]
[2624] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.64 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.2, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.36 (d, J = 1.2 Hz, 6H); LCMS(m/z) 428.3.
<Ejemplo_____ 681._____N-(3-(4.4-difluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-5-fluorofeniH-7-fluoro-N-metil->n<.2.41triazolor4.3->alquinazolin-5-amina
[2625]
[2626] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.71 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 9.3, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 6.79 -6.35 (m, 1H), 5.78 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 4.63 (td, J = 13.4, 4.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 1.2 Hz, 6H); LCMS(m/z) 478.3.
Ejemplo______682.______7-f1uoro-N,1-d¡met¡l-N-(6-((1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)et¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-[1,2,41tr¡azolo[4,3-alquinazolin-5-amina.
[2627]
[2628] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 68.60 - 8.47 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (ddd, J = 9.4, 7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1,2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.57 - 1.30 (m, 4H); LCMS(m/z) 442.3.
¡l)-5-fluorofen¡l)-N-f2,2-d¡fluoroet¡l)-[1,2,41tr¡azolo[4,3-
a1quinazolin-5-amina
[2629]
[2630] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 69.69 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.47 -7.19 (m, 4H), 6.52 (tt, J = 56.0, 4.2 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 1.1 Hz, 6H); LCMS(m/z) 494.3.
Ejemplo______684._____ 8-cloro-N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-N-(3-fluoro-5-((1-met¡lc¡clopropvl)et¡l)fen¡l)-r1,2,4ltr¡azolor4,3-a ^ u ^ a z o l^ ^ -a m in a .
[2631]
[2632] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.43 -7.08 (m, 4H), 6.76 -6.23 (m, 1H), 4.60 (td, J = 13.4, 4.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.97 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.84 - 0.61 (m, 2H); LCMS(m/z) 456.3.
Ejemplo 685. 8-cloro-N-(2.2-difluoroetM)-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)fenM)-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2633]
[2634] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 69.69 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.43 -7.22 (m, 4H), 6.74 -6.27 (m, 1H), 4.62 (td, J = 13.4, 4.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.22 (m, 4H); LCMS(m/z) 510.3.
Ejemplo 686. 8-cloro-N-(3-(4.4-difluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-5-fluorofeniH-N-metil-r1.2.41triazolo [4,3-alquinazolin-5-amina
[2635]
[2636] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.62 (s, 1H), 8.63 - 8.38 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.11 (m, 4H), 5.77 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.35 (d, J = 1.2 Hz, 6H); LCMS(m/z) 444.3.
Ejemplo 687. 8-cloro-N-(3-((1 -etMciclopropil)etil)-5-fluorofenil)-N-metM-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-5-amina.
[2637]
[2638] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 -7.11 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 1.45 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.79 - 0.61 (m, 2H); LCMS(m/z) 420.3.
<Ejemplo 688. 8-cloro-N-(3-((1-(difluorometiHciclopropiHetiH-5-fluorofeniH-N-metil->n<.2.41triazolo [4.3-a]quinazolin->5-amina.
[2639]
[2640] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1 ,2.1 Hz, 1H), 7.43 -7.16 (m, 4H), 5.64 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.32 - 1.06 (m, 4H); LCMS(m/z) 442.3.
Ejemplo 689. 8-cloro-N-(3-(3,3-dimetMbut-1-in-1-M)-5-fluorofenM)-N-metM-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina [2641]
[2642] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1 ,2.1 Hz, 1H), 7.44 -7.14 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LCMS(m/z) 408.4.
Ejemplo 690. N-(2.2-difluoroetM)-7-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)fenM)-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2643]
[2646] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.65 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.3, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 10.1 ,2.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.50 - 1.24 (m, 4H); LCMS(m/z) 444.3.
Ejemplo 692. 8-cloro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHfeniH-N-metil-r1.2.41triazolo [4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2647]
[2648] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1,2.1 Hz, 1H), 7.47 -7.21 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.32 (dtd, J = 6.0, 3.9, 1.4 Hz, 2H); LCMS(m/z) 460.3.
Ejemplo_______693.______ 2-(3,-((8-cloro-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-ill(metillaminol-5,-fluoro-r1.1,-bifenil-4-iHisotiazolidina 1,1-dióxido.
[2649]
[2650] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.60 (s, 1H), 8.51 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 -7.29 (m, 8H), 7.26 (dt, J = 9.1,2.2 Hz, 1H), 3.98 -3.72 (m, 5H), 3.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.45 (m, 2H); LCMS(m/z) 523.2.
Ejemplo 694. 4-(3-((8-cloro-7-fluoro-M.2.41triazolo[4.3-a1quinazoMn-5-il)(metM)amino)-5-fluorofenM)-2-metMbut-3-in-2-ol
[2651]
[2652] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold4) 6 9.57 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); LCMS(m/z) 428.2.
Ejemplo 695. N-(3-bromo-5-fluorofenM)-8-cloro-7-fluoro-N-metM-M.2.41triazolo[4.3-a1quinazoMn-5-amina [2653]
[2654] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.60 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 -7.30 (m, 3H), 7.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); LCMS(m/z) 424.2. Ejemplo__________696._________ 5-(8-cloro-M.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-M)-9-(3.3-dimetMbut-1-in-1 -iH-2,3.4.5-tetrahidrobenzo[b1[1,41oxazepine
[2655]
[2656] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con la preparación de las estructuras del núcleo como se describe en el Ejemplo 261, con la reacción de acoplamiento final como se describe en el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 21.0, 8.2, 2.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 2H), 4.36 (b, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.23 (b, 2H), 1.38 (s, 9H); LCMS(m/z) 432.4.
Ejemplo 697. 4-(1-(6-fluoro-1-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzo[b]azenin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2657]
[2658] Síntesis de 6-bromo-1-(2-cloro-5-fluoro-quinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine: A una solución de 6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina (521 mg, 2,3 mmol) en DMA (5,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (177 mg, 4,61 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió la 2,4-dicloro-5-fluoroquinazolina (500 mg, 2,3 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml cada uno). Los orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexanos 0-40 % como eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraronin vacuopara obtener el compuesto deseado. (MS (m/z) 407.2 [M+H]+.
[2659] Síntesis de [4-(6-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-il)-5-fluoro-quinazolin-2-il]hydrazine: A una solución de 6-bromo-1-(2-cloro-5-fluoro-quinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepina (200 mg, 0,492 mmol) en THF (10 mL) y etanol (10 mL) se añadió hidracina anhidra (158 mg, 4,92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una vez completada, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguida de salmuera. Los orgánicos resultantes se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 403.2 [M+H]+.
[2660] Síntesis de 5-(6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-il)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline: Se calentó a 100 °C durante 16 horas una solución de [4-(6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-il)-5-fluoro-quinazolin-2-il]hidracina (75 mg, 0,186 mmol) y ortoacetato de trietilo (0,9 g, 5,62 mmol). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptanos y se secaronin vacuopara obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 427.2 [M+H]+.
[2661] Síntesis de 4-[1-(6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-6-il]-2-metilbut-3-in-2-ol: Una solución de 5-(6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-il)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (25,9 mg, 0,0606 mmol), bromuro de cinc (68,3 mg, 0.303 mmol), dicloruro de ( 1 ,1 ’-)bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (2,5 mg, 0,00303 mmol) y trietilamina (61 mg, 0,6 mmol) en DMF (2 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 2 minutos. A continuación se añadió 2-metilbut-3-in-2-ol (10 mg, 0,121 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua), proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.37 -7.15 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 164.0 Hz, 6H), 2.99 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.52 (s, 6H); MS (m/z) 430.2 [M+H]+.
Ejemplo______ 698.______ (R)-4-(3-((2.2-difluoroetil)(6-fluoro-1-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-il)amino)-5-fluorofenil)but-3-in-2-ol
[2662]
[2663] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 704. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 -7.79 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 7.18 -7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.32 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS(m/z) 444.1.
Ejemplo______ 699.______ N-(3-(ciclopropiletil)-5-fluorofenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-ri,2,41triazolor4,3-alquinazolin-5-amina
[2664]
[2665] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 704. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.13 -7.06 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.77 -6.11 (m, 1H), 4.74 -4.49 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.49 (ddd, J = 13.3, 8.6, 5.0 Hz, 1H), 0.86 (dt, J = 8.2, 3.3 Hz, 2H), 0.79 - 0.58 (m, 2H); LCMS(m/z) 440.1.
Ejemplo 700. 5-(5-(ciclopropMetM)-3.4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-7-fluoro-1-metM-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolina.
[2666]
[2667] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.39 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.62 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.84 -0.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 398.1. Ejemplo 701. 6-fluoro-5-(5-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)-3.4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-1 -amina.
[2668]
[2669] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 704. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.84 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.9, 8.4 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.66 - 1.24 (m, 4H); LCMS(m/z) 467.2. Ejemplo 702. 7-fluoro-1-metvl-5-(5-((1-metMciclopropil)etvnvl)-3.4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolina.
[2670]
[2671] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.38 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.11 -0.94 (m, 2H), 0.91 -0.71 (m, 2H); LCMS(m/z) 412.2.
Ejemplo 703. 6-fluoro-1-metil-5-(5-((1-metilciclopropil)etil)-3,4-dihidroguinolin-1(2H)-il)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2672]
[2673] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (bs, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (bs, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 3H), 1.05 -0.95 (m, 2H), 0.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H); LCMS(m/z) 412.2.
Ejemplo 704. 4-(3-((2.2-difluoroetil)(6-fluoro-1-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)amino)-5-fluorofenil)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2674]
[2675] Síntesis de N-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-quinazolin-4-amina: A una solución de 3-bromo-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-anilina (300 mg, 1,38 mmol) en DMF (2,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (63 mg, 1,66 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió la 2,4-dicloro-5-fluoro-quinazolina (300 mg, 1,38 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml cada uno). Los orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexanos 0-40 % como eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraronin vacuopara obtener el compuesto deseado. (MS (m/z) 435.6 [M+H]+.
[2676] Síntesis de N-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-2-hidrazino-quinazolin-4-amina: A una solución de N-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-quinazolin-4-amina (300 mg, 0,69 mmol) en THF (5 mL) y etanol (5 mL) se añadió hidracina anhidra (221 mg, 6,90 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una vez completada, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguida de salmuera. Los orgánicos resultantes se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 431.2 [M+H]+.
[2677] Síntesis de N-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Una solución de N-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-N-(2,2-difluoroetil)-5-fluoro-2-hidrazino-quinazolin-4-amina (106 mg, 0,246 mmol) y ortoacetato de trietilo (0,9 g, 5,62 mmol) se calentó a 100 °C durante 16 horas. Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptanos y se secaronin vacuopara obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 455.2 [M+H]+.
[2678] Síntesis de 4-[3-[2,2-difluoroetil-(6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)amino]-5-fluoro-fenil]-2-metilbut-3-in-2-ol: Una solución de N-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (30 mg, 0,066 mmol), bromuro de cinc (74,4mg, 0.33 mmol), (1,1-)bis(difenilfosfino)ferroceno) dicloruro de paladio (II) (2,73 mg, 0,00330 mmol), y trietilamina (134 mg, 1,32 mmol) en DMF (2 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 2 minutos. A continuación se añadió 2-metilbut-3-in-2-ol (16,7 mg, 0,198 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.9 , 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (tt, J = 55.8, 3.9 Hz, 1H), 4.63 (td, J = 14.6, 3.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.42 (s, 6H); MS (m/z) 458.1 [M+H]+.
Ejemplo 705. 4-(3-((2,2-difluoroetM)(7-fluoro-1-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-5-M)amino)-5-fluorofenM)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2679]
[2680] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 704. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.38 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (tt, J = 55.7, 4.1 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 14.4, 4.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); LCMS(m/z) 458.1.
Ejemplo 706. N-(2.2-difluoroetil)-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-metMciclopropM)etil)fenM)-1-metM-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2681]
[2682] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 704. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 12.0, 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 -6.28 (m, 1H), 4.61 (td, J = 14.7, 3.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.90 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 0.77 - 0.67 (m, 2H); LCMS(m/z) 454.2.
Ejemplo 707. N-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-metMciclopropM)etil)fenM)-1-metM-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2683]
[2684] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 704. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.37 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 6.74 -6.27 (m, 1H), 4.57 (td, J = 14.4, 4.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.73 (q, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 454.2.
Ejemplo 708. N-(2.2-difluoroetil)-7-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-metMciclopropM)etil)fenM)-1-metM-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2685]
[2686] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 704. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 12.0, 8.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 -6.26 (m, 1H), 4.65 (td, J = 14.7, 3.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); LCMS(m/z) 510.1.
Ejemplo______ 709.______ N-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)fenil)-1-metiln<.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2687]
[2688] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 704. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (tt, J = 55.6, 4.0 Hz, 1H), 4.75 -4.36 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.53 - 1.15 (m, 4H); LCMS(m/z) 508.1.
Ejemplo 710. 4-(1-(6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2689]
[2690] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.00 (s, 5H), 2.07 (s, 2H), 1.51 (s, 6H); LCMS(m/z) 416.2.
Ejemplo_______ 711.______ 5-(5-(4.4-difluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[2691]
[2692] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.37 (s, 6H); LCMS(m/z) 450.2.
Ejemplo_______ 712.______ 5-(5-(4.4-difluoro-3.3-dimetilbut-1-in-i-il)-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[2693]
[2694] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.38 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 10.5, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.29 -7.09 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 2.16 - 1.93 (m, 2H), 1.38 (s, 6H); LCMS(m/z) 450.2.
Ejemplo 713. 1-(difluorometiH-7-fluoro-5-(5-((I-(trifluorometiHciclopropiHetiH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2695]
[2696] Síntesis de 5-(5-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-1-(difluorometil)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline: Se añadió 2,2-Difluoroacetato (978 mg, 5,62 mmol) a [4-(5-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-fluoro-quinazolin-2-il]hidrazina (170 mg, 0,438 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 10 min. A continuación, se añadió THF (2 mL) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 15 minutos en el microondas. La mezcla cruda se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentróin vacuo.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexanos (0-70%) como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraronin vacuopara obtener el compuesto deseado.
[2697] Síntesis de 1 -(difluorometil)-7-fluoro-5-[5-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etinil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline: 5-(5-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-1-(difluorometil)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (30 mg, 0,0669 mmol), bromuro de cinc (76,4 mg, 0.34 mmol), dicloruro de (1,1'-)bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (5,53 mg, 0,00669 mmol) y trietilamina (135 mg, 1,34 mmol) en DMF (2 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 2 minutos. A continuación se añadió 1-etil-1-(trifluorometil)ciclopropano (72 mg, 0,535 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2h. A continuación, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Acetato de etilo y NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua), proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.22 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS (m/z) 502.1 [M+H]+.
Ejemplo 714. 4-(6.7-difluoro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoMn-5-M)-8-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)-3.4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina.
[2698]
[2699] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 724. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.79 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 9.5, 4.1 Hz, 1H), 8.24 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 17.8, 7.9 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.78 -3.82 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 2H); LCMS(m/z) 472.1.
Ejemplo______ 715.______6-fluoro-1-metil-5-(5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[2700]
[2701] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.55 (s, 6H); LCMS(m/z) 468.2.
Ejemplo________ 716.________6-fluoro-1-metil-5-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2702]
[2703] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 -3.52 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.29 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 4H); LCMS(m/z) 466.2.
Ejemplo________ 717.________6-fluoro-1-metil-5-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2704]
[2705] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 722. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.79 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 2H); LCMS(m/z) 454.1.
Ejemplo______ 718._____ 7-fluoro-1-metil-5-(5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[2706]
[2707] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.40 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 11.0 Hz, 5H), 2.12 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H); LCMS(m/z) 468.2.
Ejemplo______ 719._____ 7-fluoro-1-metil-5-(5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-n<.2.41triazolor4.3-a1quinazoline>
[2708]
[2709] Síntesis de 4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-doro-6-fluoroquinazolina (Compuesto 719-1): A una solución de 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (195 mg, 0,92 mmol) en DMA (2,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (70 mg, 1,84 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, tras lo cual se añadió la 2,4-dicloro-6-fluoroquinazolina (200 mg, 0,92 mmol) en una porción. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml cada uno). Los orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexanos al 0-40%como eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraronin vacuopara obtener el compuesto deseado. (MS (m/z) 393.2 [M+H]+.
[2710] Síntesis de [4-(5-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-fluoro-quinazolin-2-il]hidracina (Compuesto 719-2): A una solución de 4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-cloro-6-fluoroquinazolina (185 mg, 0,47 mmol) en THF (5 mL) y etanol (5 mL) se añadió hidrazina anhidra (151 mg, 4,71 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una vez completada, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguida de salmuera. Los orgánicos resultantes se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 390.4 [M+H]+.
[2711] Síntesis de 5-(4-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (Compuesto 719-3): Se calentó a 100 °C durante 16 horas una solución de [4-(5-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-fluoro-quinazolin-2-il]hidracina (400 mg, 1,03 mmol) y ortoacetato de trietilo (0,9 g, 5,62 mmol). La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener el residuo bruto. Este residuo se trituró con heptano y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptanos y se secaronin vacuopara obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 412.4, 414.3 [M+H]+.
[2712] Síntesis de 7-fluoro-1-metil-5-[5-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etinil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline: Una solución de 5-(5-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (26,4 mg, 0,0641 mmol), bromuro de cinc (72,2 mg, 0.32 mmol), (1,1-)bis(difenilfosfino)ferroceno) dicloruro de paladio (II) (5,3 mg, 0,00641 mmol), y trietilamina (130 mg, 1,28 mmol) en DMF (2 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 2 minutos. A continuación se añadió 1-etil-1-(trifluorometil)ciclopropano (53 mg, 0,396 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. A continuación, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se mezclaron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El residuo crudo resultante se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1% en acetonitrilo/agua) para dar el compuesto base como sal mono-TFA. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.40 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 9.3, 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 10.3 Hz, 5H), 2.11 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.55 -1.40 (m, 4H); MS (m/z) 466.2 [M+H]+.
Ejemplo 720. 4-(7-fluoro-[1.2.41triazolo[4.3-a1quinazolin-5-il)-8-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etinil)-3.4-dihidro-2H-benzo[b1[1,41oxazina.
[2713]
[2714] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 724. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.85 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 1.61 -1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 2H); LCMS(m/z) 454.1.
Ejemplo 721. 4-(7-fluoro-1-metil-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-il)-8-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[b1[1,41oxazina.
[27151
[27161 El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 722. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.41 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 7.99 -7.87 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.51 -1.39 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 468.1.
Ejemplo 722. 4-(7-fluoro-1-metil-[1,2,41triazolo[4,3-a1quinazolin-5-il)-8-(4A4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3,4-dih¡dro-2H-benzo[b1[1,41oxazine
[27171
[2718] Síntesis de 8-bromo-4-(7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazine: Una solución de [4-(8-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-6-fluoro-quinazolin-2-il]hidracina (350 mg, 0,897 mmol) y ortoacetato de trietilo (0,9 g, 5,62 mmol) se calentó a 100 °C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptanos y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptanos y se secaronin vacuopara obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 414.4, 416.3 [M+H]+.
[2719] Síntesis de 4-(7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-8-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-inil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazine: Una solución de 8-bromo-4-(7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina (31,1 mg, 0,0751 mmol), bromuro de cinc (84,6 mg, 0.376 mmol), dicloruro de ( 1 , 1 -)bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (6,2 mg, 0,00751 mmol) y trietilamina (152 mg, 1,50 mmol) en DMF (2 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 2 minutos. A continuación se añadió 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-ino (63 mg, 0,464 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 58.41 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 16.8, 8.8, 2.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); MS (m/z) 470.2 [M+H]+.
Ejemplo 723. 4-(4-(7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo l~bl l~1,41 oxazin-8-il)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2720]
[2721] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 724. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 59.80 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 9.1,4.7 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.97 -6.90 (m, 1H), 6.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.48 (s, 6H); LCMS(m/z) 404.1.
Ejemplo 724. 4-(7-fluoro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-8-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-il)-3.4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazine
[2722]
[2723] Síntesis de 8-bromo-4-(2-doro-6-fluoroquinazolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazine: A una solución de 8-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (569 mg, 0,27 mmol) en DMA (2,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (212mg, 0,55 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió la 2,4-dicloro-6-fluoroquinazolina (600 mg, 0,27 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml cada uno). Los orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexanos 0-40%como eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraronin vacuopara obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 395.2[M+H]+.
[2724] Síntesis de [4-(8-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-il)-6-fluoro-quinazolin-2-il]hydrazine: A una solución de 8-bromo-4-(2-cloro-6-fluoroquinazolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (790 mg, 2,0 mmol) en THF (10 mL) y etanol (10 mL) se añadió hidrazina anhidra (642 mg, 20,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una vez completada, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguida de salmuera. Los orgánicos resultantes se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 391.5, 393.5 [M+H]+.
[2725] Síntesis de 8-bromo-4-(7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazine: Se calentó a 100 °C durante 16 horas una solución de [4-(8-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-6-fluoro-quinazolin-2-il]hidracina (350 mg, 0,897 mmol) y ortoformato de trietilo (0,8 g, 5,62 mmol). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptanos y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptanos y se secaronin vacuopara obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 399.7, 401.2 [M+H]+.
[2726] Síntesis de 4-(7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-8-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazine: Una solución de 8-bromo-4-(7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (30,1 mg, 0,0751 mmol), bromuro de zinc (84,6 mg, 0.376 mmol), dicloruro de ( 1 ,1 ’-)bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (6,2 mg, 0,00751 mmol) y trietilamina (152 mg, 1,50 mmol) en DMF (2 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 2 minutos. A continuación se añadió 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-ino (63 mg, 0,464 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.82 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.08 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H); MS (m/z) 456.1 [M+H]+.
Ejemplo 725. 6-fluoro-5-(5-((1-metilciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2727]
[2728] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 730. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.79 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 4.13 - 3.66 (m, 2H), 3.04 - 2.76 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.98 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.79 (q, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 398.1.
Ejemplo 726. 4-(1-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2729]
[2730] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 730. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.79 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.77 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.05 - 2.78 (m, 2H), 2.24 - 1.95 (m, 2H), 1.51 (s, 6H); LCMS(m/z) 402.1.
Ejemplo 727. 6-fluoro-5-(5-(4A4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-M,2,4]triazolo[4,3-alquinazoline
[2731]
[2732] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 730. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.81 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.06 -6.82 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 2.92 (tt, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 2.22 - 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 6H); LCMS(m/z) 454.2.
Ejemplo 728. 6-fluoro-5-(5-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)-3,4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2733]
[2734] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 730. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.80 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.74 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.67 - 1.26 (m, 4H); LCMS(m/z) 452.1.
Ejemplo 729. 7-fluoro-5-(5-(4A4-trifluoro-3,3-dimetMbut-1-in-1-M)-3,4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-M,2,4]triazolo[4,3-alquinazoline
[2735]
[2736] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 730. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.84 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.11 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H); LCMS(m/z) 454.2.
Ejemplo 730. 7-fluoro-5-(5-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)-3.4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolina.
[2737]
[2738] Síntesis de 5-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline: Se calentó a 100 °C durante 12 h una solución de [4-(5-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-fluoro-quinazolin-2-il]hidracina (300 mg, 0,77 mmol) y ortoformato de trietilo (1,4 g, 9,3 mmol). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptanos y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptanos y se secaronin vacuopara obtener el compuesto base. MS (m/z) 400.8 [M+H]+.
[2739] Síntesis de 7-fluoro-5-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina: Una solución de 5-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (30 mg, 0,0753 mmol), bromuro de cinc (84,8 mg, 0.377 mmol), dicloruro de (1,1-)bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (6,23 mg, 0,00753 mmol) y trietilamina (152 mg, 1,51 mmol) en DMF (2 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 2 minutos. A continuación se añadió 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano (80,8 mg, 0,603 mol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 10 minutos. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPL<c>de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.84 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.79 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.50 (td, J = 6.2, 2.0 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 452.1.
Ejemplo 731. 7-fluoro-5-(5-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etM)-3,4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2740]
[2741] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 453. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.82 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.32 -7.16 (m, 2H), 7.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 - 1.06 (m, 6H), 0.90 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.85 -0.63 (m, 2H); LCMS(m/z) 404.1.
Ejemplo 732. N-etM-6-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometM)ciclopropil)etil)fenM)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-5-amina
[2742]
[2743] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 453. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.83 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.40 -7.20 (m, 3H), 7.14 (dt, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 458.1.
Ejemplo 733. 6-fluoro-N-(3-fluoro-5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-M)fenil)-N-metM-M.2.4]triazolo [4,3-a]quinazolin-5-amina
[2744]
[2745] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 453. 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) 69.81 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.42 -7.18 (m, 3H), 7.09 (dt, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); LCMS(m/z) 446.1.
Ejemplo 734. 6-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometil)ciclopropM)etM)fenM)-N-metil-M.2.4]triazolo [4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2746]
[2747] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 453. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.83 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.36 -7.20 (m, 3H), 7.12 (dt, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.43 (dt, J = 6.6, 3.5 Hz, 2H), 1.36 (dt, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H); LCMS(m/z) 444.1.
Ejemplo 735. 6,7-difluoro-N-metM-N-(3-((1-(trifluorometM)ciclopropil)etil)fenM)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-5-amina.
[2748]
[2749] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 453. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.78 (s, 1H), 8.28 (ddd, J = 9.3, 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (td, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 -7.16 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.42 (h, J = 3.3, 2.8 Hz, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H); LCMS(m/z) 444.1.
Ejemplo 736. 6.7-difluoro-N-metM-N-(3-((1-metMciclopropM)etM)fenMH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2750]
[2751] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 453. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.78 (s, 1H), 8.37 -8.22 (m, 1H), 8.15 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.90 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.76 -0.58 (m, 2H); LCMS(m/z) 390.1.
Ejemplo 737. N-(3-(3.3-dimetMbut-1-in-1-il)fenM)-6.7-difluoro-N-metM-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina [2752]
[2753] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 453. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.77 (s, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 1H), 8.15 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (ddt, J = 9.3, 8.0, 1.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LCMS(m/z) 392.1.
Ejemplo 738. 6.7-difluoro-N-(3-fluoro-5-((I-(trifluorometM)ciclopropM)etM)fenil)-N-metM-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina.
[2754]
[2755] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 453. 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) 69.80 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 9.3, 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.20 -8.10 (m, 1H), 7.34 -7.24 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.56 - 1.21 (m, 4H); LCMS(m/z) 462.1.
Ejemplo 739. 6.7-difluoro-N-(3-fluoro-5-((1-metilciclopropM)etM)fenM)-N-metM-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2756]
[2757] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.80 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 9.2, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (td, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 7.30 -7.12 (m, 2H), 7.10 -6.94 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.91 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.72 (q, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 408.1.
Ejemplo 740._____N-etil-7-fluoro-N-(3-fluoro-5-(4A4-trifluoro-3,3-dimetMbut-1-in-1-il)fenM)-[1,2,4]triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina
[2758]
[2759] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.82 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 8.06 -7.72 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 10.1 ,2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 -7.29 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 10.1,2.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 460.2.
Ejemplo 741. N-metil-7-fluoro-N-(3-fluoro-5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetMbut-1-in-1-il)fenM)-[1.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2760]
[2761] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.81 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 9.1, 8.1, 2.8 Hz, 1H), 7.65 -7.33 (m, 2H), 7.34 -7.16 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); LCMS(m/z) 446.1.
Ejemplo 742. N-etil-7-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHfeniH-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[2762]
[2763] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 447. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.88 - 9.78 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.1,2.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 458.1.
Ejemplo 743. N-et¡l-7-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-met¡lc¡cloprop¡l)et¡l)fen¡l)-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na [2764]
[2765] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 447. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.78 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.1,4.8 Hz, 1H), 7.97 -7.81 (m, 1H), 7.36 -7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 10.1,2.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.74 (q, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 404.2.
Ejemplo 744. N-et¡l-7-fluoro-1-met¡l-N-[3-[2-(1-met¡lc¡cloprop¡l)et¡n¡l1fen¡l1-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na [2766]
[2767] Síntesis de 2-doro-N-etil-6-fluoro-N-(3-yodofenil)quinazolin-4-amina: A una solución de N-etil-3-yodoanilina (752 mg, 3,04 mmol) en DMF (5,0 mL) a 0 °C se añadió 2,4-didoro-6-fluoro-quinazolina (700 mg, 3,23 mmol) y N,N-diisopropilamina (1042 mg, 8,06 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h. Una vez completada, la mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml cada uno). Los orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo se trituró con heptanos y el sólido se filtró para obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 428.6 [M+H]+.
[2768] Síntesis de N-etil-6-fluoro-2-hidrazino-N-(3-yodofenil)quinazolin-4-amina: A una solución de 2-cloro-N-etil-6-fluoro-N-(3-yodofenil)quinazolin-4-amina (1132 mg, 2,65 mmol) en THF (10 mL) y etanol (10 mL) se añadió hidracina anhidra (914 mg, 28,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez completada, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 425.5 [M+H]+.
[2769] Síntesis de N-etil-7-fluoro-N-(3-iodofenil)-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Una solución de N-etil-6-fluoro-2-hidrazino-N-(3-yodofenil)quinazolin-4-amina (450 mg, 1,06 mmol) y ortoacetato de trietilo (1,9 g, 11 ,7 mmol) se calentó a 100 °C durante 1 h. Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptanos y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptanos y se secaronin vacuopara obtener el compuesto deseado. MS (m/z) 448.2 [M+H]+.
[2770] Síntesis de N-etil-7-fluoro-1-metil-N-[3-[2-(1-metilciclopropil)etinil]fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: A una solución de N-etil-7-fluoro-N-(3-yodofenil)-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (25 mg, 0,0559 mmol) en DMF (2 mL) se le añadió 1-etil-1-metil-ciclopropano (5,6 mg, 0,07 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (1,57 mg, 2,2 pmol), Cul (0,3 mg, 0,002 mmol) y trietilamina (0,2 mL, 1 ,12 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 84 °C durante 10 min. Al terminar, la mezcla se repartió entre EA (20 mL) y agua (20 mL), se separaron los orgánicos, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentróin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.37 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 10.1,7.7 , 2.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.73 (q, J = 4.1 Hz, 2H); MS (m/z) 400.1 [M+H]+.
Ejemplo 745. N-etil-7-fluoro-N-(3-((1-metilciclopropil)etil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2771]
[2772] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 447. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.82 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 7.98 -7.85 (m, 1H), 7.51 -7.30 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.73 (q, J = 4.0 Hz, 2H); LCMS(m/z) 386.2.
Ejemplo 746. N-etil-7-fluoro-N-(3-((1-metilciclopropil)etil)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2773]
[2774] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 447. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.43 -7.36 (m, 1H), 7.33 -7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 424.1.
Ejemplo 747. 2,2,2-trifluoro-N-r3-r7-fluoro-1-(7-fluoro-1-metil-ri,2,41triazolor4,3-a1quinazolin-5-il)-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡n-5-¡ll-1,1-d¡met¡l-prop-2-¡n¡llacetam¡da
[2775]
[2776] Etapa 1: síntesis de N-[3-[7-fluoro-1-(7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5 -il)-3,4-dihidro-2H-quinolin-5 -il] -1,1-dimetil-prop-2-ynil]carbamato de terc-butilo. En N-metil-2-pirrolidona (2 ml) se disolvieron 5-(5-bromo-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina (90 mg, 209 pmol), N-(1,1-dimetilprop-2-quinil)carbamato de terc-butilo (153 mg, 837 pmol). Se añadieron bromuro de cinc (236 mg, 1050 pmol), dicloruro de ( 1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (17 mg, 21 pmol) y trietilamina (0,44 ml, 3140 pmol). Se burbujeó la mezcla con N<2>durante 1 min y luego se calentó a 105°C durante 14 h minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron a la mezcla acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentróin vacuo.El residuo se utilizó directamente en la siguiente etapa.
[2777] Etapa 2: síntesis de 2,2,2-trifluoro-N-[3-[7-fluoro-1-(7-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-3,4-dihidro-2H-quinolin-5-il]-1,1-dimetil-prop-2-inil]acetamida. Al residuo bruto obtenido anteriormente se le añadió DCM (4 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente TFA (2 ml). Tras agitar a rt durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad por coevaporación con DCM durante varias veces. Al residuo bruto se añadió DCM (4 ml) seguido de la adición de trietil amina (0,23 ml, 1,67 mmol) y cloruro acético (0,06 ml, 0,84 mmol) a 0 °C.. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se extinguió con agua (1 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando MeOH al 0 -15 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y concentraron. Se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.48 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.79 (s, 6H); LCMS(m/z) 529.4.
Ejemplo 748. 7-fluoro-5-(7-fluoro-5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-ill-3.4-dihidroquinolin-1(2Hl-ill-1-metil-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1quinazol¡ne
[2778]
[2779] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.52 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 9.4, 7.5, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.60 (s, 6H); LCMS(m/z) 486.4.
Ejemplo 749. 7-fluoro-5-(7-fluoro-5-((I-(trifluorometiHciclopropiHetiH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-1-metilri.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2780]
[2781] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.52 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 9.4, 7.5, 2.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.11 -3.05 (m, 2H), 2.22 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H); LCMS(m/z) 484.4.
Ejemplo_____ 750._____ 7-fluoro-5-(7-fluoro-5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1quinazol¡ne
[2782]
[2783] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.72 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H); LCMS(m/z) 472.4.
Ejemplo______ 751.______ 5-(5-(4,4-difluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-7-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡ne
[2784]
[2785] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 69.30 (s, 1H), 8.26 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 5.87 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.18 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H); LCMS(m/z) 454.4.
Ejemplo 752. N-(2,2-difluoroetM)-6,7-difluoro-N-(3-fluoro-5-((1-metMciclopropil)etil)fenM)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2786]
[2787] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.64 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.01 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 6.46 (tt, J = 55.9, 4.0 Hz, 1H), 4.64 (td, J = 13.7, 4.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.74 - 0.64 (m, 2H); LCMS(m/z) 458.3.
Ejemplo________753._______ N-(2.2-difluoroetiH-6.7-difluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHfeniH-n<.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2788]
[2789] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 276. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.69 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.06 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 7.15 -7.08 (m, 1H), 6.49 (tt, J = 55.9, 4.0 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 13.7, 4.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.30 (m, 2H); LCMS(m/z) 512.3. Ejemplo______ 754.______ N-(3-(4.4-difluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-5-fluorofeniH-N-(2.2-difluoroetiH-6.7-difluoron<.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2790]
[2791] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.70 (s, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 8.07 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (dt, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.49 (tt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 13.7, 4.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H); LCMS(m/z) 496.3.
Ejemplo______755._____ N-(2.2-difluoroetiH-6.7-difluoro-N-(3-fluoro-5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iHfeniH-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[2792]
[2793] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.70 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.07 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 7.26 -7.16 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.49 (tt, J = 55.8, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 13.7, 4.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H); LCMS(m/z) 514.3.
Ejemplo 756. (7-fluoro-5-(metil(3-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)fenil)amino)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-iUmetanol
[2794]
[2795] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 276. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.49 (dt, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H); LCMS(m/z) 456.4.
Ejemplo 757. 1-((3-((8-cloro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)etil)ciclohexan-1-ol
[2796]
[2797] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 276. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 69.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 -7.48 (m, 3H), 7.48 -7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 5H), 1.37 - 1.26 (m, 1H); LCMS(m/z) 432.2.
Ejemplo_____ 758._____ 8-cloro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHfeniH-1-metil-N-(2.2.2-trifluoroetiH-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[2798]
[2799] Etapa 1: Se añadió anhídrido trifluoroacético a una solución de 3-fluoro-5-yodo-anilina (2 g, 8,44 mmol) en THF (40 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se extinguió con solución acuosa sat. NaHCO<3>y se extrajo con Et<2>O. La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>, agua y salmuera, después se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. A continuación, el material bruto se disolvió en THF (40 mL) seguido de la adición de BH<3>THF (16,9 mL, 1M en THF, 16,9 mmol). La solución resultante se calentó a 65 °C durante 16 h y luego se enfrió a RT. El exceso de borano se extinguió añadiendo MeOH (8 mL) y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía flash (elución con 0 -100 % v/v de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 3-fluoro-5-yodo-N-(2,2,2-trifluoroetil)anilina.
[2800] Etapa 2: A una suspensión de NaH (71 mg, 1,86 mmol) en DMF (5 mL) a 0 °C se añadió una solución de 3-fluoro-5-yodo-N-(2,2,2-trifluoroetil)anilina (370 mg, 1,16 mmol) en DMF (2,5 mL). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se añadió 2,4,7-tricloroquinazolina (487 mg, 2,09 mmol) como solución en DMF (5 mL). A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta RT y se agitó durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C , se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2x) y salmuera, después se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía flash (elución con 0 -100 % v/v de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 2,7-dicloro-N-(3-fluoro-5-yodo-fenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-4-amina.
[2801] Etapa 3: Se añadió hidracina (0,255 mL, 8,14 mmol) a una solución de 2,7-dicloro-N-(3-fluoro-5-yodo-fenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-4-amina (420 mg, 0,814 mmol) en THF (3 mL) y EtOH (6 mL). La solución resultante se calentó a 40 °C durante 3 h y, a continuación, se concentró a presión reducida para dar el producto deseado, que se utilizó sin más purificación.
[2802] Una suspensión de 7-cloro-N-(3-fluoro-5-yodo-fenil)-2-hidrazino-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-4-amina (200 mg, 0,391 mmol) en ortoacetato de trietilo (5 mL) se calentó a 120 °C durante 2 h, después se enfrió a RT y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash (elución con 0-100% v/v de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 8-cloro-N-(3-fluoro-5-yodo-fenil)-1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5 -amina.
[2803] Etapa 4: A una suspensión de 8-cloro-N-(3-fluoro-5-yodo-fenil)-1-metil-N-(2,2,2-trifluoroetilH1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (31,8 mg, 0.059 mmol), complejo 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(II)diclorometano (4,9 mg, 0,006 mmol), y dibromozinc (67 mg, 0,297 mmol) en DMF (1 mL) se añadió trietilamina (0,166 mL, 1,19 mmol). La mezcla resultante se roció con nitrógeno durante 5 min, seguido de la adición de 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano (0,01 mL, 0,073 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 10 min, se enfrió a r T y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y luego con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El aislamiento mediante HPLC y liofilización dio el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 -7.17 (m, 3H), 5.11 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 542.
Ejemplo 759. 8-cloro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometM)ciclopropil)etM)fenM)-N-(2.2.2-trifluoroetM)-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2804]
[2805] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 758, excepto utilizando ortoformato de trietilo en lugar de ortoacetato de trietilo en la Etapa 3. 1H NMR (400 MHz, DMsO-d6) 69.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.47 -1.41 (m, 2H), 1.41 -1.35 (m, 2H); LCMS(m/z) 528.1.
Ejemplo 760. 7-fluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometM)ciclopropil)etM)fenM)-N-(2,2,2-trifluoroetM)-M,2,4]triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina.
[2806]
[2807] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 759, excepto utilizando 2,4-dicloro-6-fluoroquinazolina en lugar de 2,4,7-tricloroquinazolina en la Etapa 2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.86 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.39 -7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 4H); LCMS(m/z) 512.1.
Ejemplo 761. 7-fluoro-N-(3-fluoro-5-((3-metMoxetan-3-M)etM)fenil)-N-metM-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2808]
[2809] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 426. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.88 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.1,8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 -7.29 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 10.1,2.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); LCMS(m/z) 406.1.
Ejemplo 762. 8-cloro-N-(2.2.2-trifluoroetil)-N-(3-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)fenil)-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2810]
[2811] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 759, excepto utilizando 3-yodo-N-(2,2,2-trifluoroetil)anilina en lugar de 3-fluoro-5-yodo-N-(2,2,2-trifluoroetil)anilina en la Etapa 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.79 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 -7.47 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.41 -7.28 (m, 4H), 5.08 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 510.1.
Ejemplo 763. 8-cloro-N-(2.2.2-trifluoroetil)-N-(3-((1-metilciclopropil)etil)fenilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2812]
[2813] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 759, excepto utilizando 1-etinil-1-metilciclopropano en lugar de 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano en la Etapa 4. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.78 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.37 -7.34 (m, 1H), 7.34 -7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.06 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.91 (dd, J = 3.9 Hz, 2H), 0.73 (dd, 2H); LCMS(m/z) 456.1.
Ejemplo 764. 8-cloro-N-metil-N-(6-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)pirazin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina.
[2814]
[2815] N-(6-bromopirazin-2-il)-8-doro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina se preparó según el método de preparación de 8-doro-N-(3-fluoro-5-yodofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina como se describe para el Ejemplo 759, excepto usando 6-bromo-N-metilpirazin-2-amina en lugar de 3-yodo-N-(2,2,2-trifluoroetil)anilina.
[2816] A una solución de N-(6-bromopirazin-2-il)-8-cloro-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (30 mg, 77 pmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]fenil]-1,3,2-dioxaborolaneína (18.7 mg, 60 pmol) 1,4-dioxano (0,75 mL) se añadió Pd(PPh<3 )4>(4,5 mg, 3,8 pmol) y carbonato sódico acuoso (0,115 mL, 2 N, 230 mmol). La solución resultante se calentó a 90 °C durante 3 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones apropiadas se liofilizaron para obtener el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9.86 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 -7.48 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 2H); LCMS(m/z) 496.1.
Ejemplo 765. 8-cloro-7-fluoro-N-metM-N-(6-(6-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-M)pirazin-2-ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2817]
[2818] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 495. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.86 (s, 1H), 8.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H); LCMS(m/z) 505.1.
Ejemplo 766. 8-cloro-7-fluoro-N-metM-N-(6-(4-(1-(trifluorometM)ciclopropil)fenM)pirazin-2-M)-[1,2,4]triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina.
[2819]
[2820] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 495. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.85 (s, 1H), 8.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 2H); LCMS(m/z) 514.1.
Ejemplo 767. 6.7-difluoro-1-(metoximetiH-5-(5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1quinazol¡na.
[2821]
[2822] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.29 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 8.06 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H), 2.21 (br s, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H); LCMS(m/z) 514.4.
Ejemplo_____ 768._____ 7-fluoro-5-(6-((1-(trifluorometM)ciclopropM)etil)-2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzo[b]azenin-1-il)-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2823]
[2824] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.57 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.3, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 3.53 (br s, 1H), 2.95 (br s, 1H), 2.15 (br s, 3H), 1.94 (br s, 1H), 1.66 (br s, 1H), 1.48 (q, J = 4.2, 3.2 Hz, 2H), 1.45 -1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 466.4.
Ejemplo 769. 6.7-difluoro-1-metil-5-(6-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiH-2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzorb1azepin-1-iH-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2825]
[2826] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.20 (ddd, J = 9.5, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 9.4, 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.37 - 1.59 (m, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.41 -1.33 (m, 2H); LCMS(m/z) 498.4.
Ejemplo 770. 6,7-difluoro-1-metil-5-(6-(4A4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-2,3A5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1 -ilH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline
[2827]
[2828] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.21 (ddd, J = 9.5, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 9.4, 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.25-1.55 (br s, 4H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 500.4.
Ejemplo_____ 771._____5-(5-(4,4-difluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-difluoro-1-metiln<.2.4]triazolor4.3-a]quinazoline>
[2829]
[2830] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.26 (ddd, J = 9.7, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.11 -7.97 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.25-2.85 (br s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.20 (br s, 2H), 1.42 (d, J = 1.2 Hz, 6H); LCMS(m/z) 468.3.
Ejemplo______772.______5-(5-((1-(1,1-difluoroetil)ciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-difluoro-1-metilri.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2831]
[2832] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.32 - 8.20 (m, 1H), 8.04 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H), 315 -3.00 (br s, 2H), 3.08 (br s, 3H), 2.20 (br s, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.15 (dq, J = 4.9, 3.3, 2.6 Hz, 2H); LCMS(m/z) 480.3.
Ejemplo 773. 6,7-difluoro-5-(6-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)-2,3A5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2833]
[2834] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.59 (s, 1H), 8.18 (ddd, J = 9.3, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 8.07 -7.94 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.10 -4.90 (m, 1H), 3.71 -3.35 (m, 2H), 1.94 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 1.52 -1.45 (m, 2H), 1.38 (s, 2H); LCMS(m/z) 484.3.
Ejemplo______ 774._______6,7-difluoro-1-metil-5-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2835]
[2836] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.11 (ddd, J = 9.4, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 9.4, 7.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.03 (m, 5H), 2.31 -2.02 (br s, 2H), 1.48 - 1.29 (m, 4H); LCMS(m/z) 484.3.
Ejemplo 775. 6,7-difluoro-5-(6-(4A4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-2,3A5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)-n<.2.4]triazolor4.3-a]quinazoline>
[2837]
[2838] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.56 - 9.29 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 -7.69 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 9.9, 8.7 Hz, 1H), 6.76 -6.59 (m, 1H), 5.59 -5.44 (m, 1H), 4.36 (d, J = 189.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 1.98 (d, J = 72.6 Hz, 5H), 1.65 - 1.51 (m, 6H); LCMS(m/z) 486.3.
Ejemplo 776. 8-cloro-7-fluoro-1-(metoximetil)-5-(5-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-MH1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoline
[2839]
[2840] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 500, excepto usando 1,1,1,2-tetrametoxietano y [7-doro-6-fluoro-4-[5-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-inil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]quinazolin-2-il]hidrazina en lugar de 1,1,1-trietoxietano y 7-bromo-6-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 8.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 -7.33 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 532.4.
Ejemplo 777. 5-(5-((1-(1.1-difluoroetM)ciclopropil)etM)-3.4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-6.7-difluoro-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolina.
[2841]
[2842] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.46 (s, 1H), 8.10 (ddd, J = 9.2, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 -6.61 (m, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.89 (t, J = 17.9 Hz, 3H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.12 (ddq, J = 4.8, 3.1,2.0 Hz, 2H); LCMS(m/z) 466.3.
Ejemplo 778. 6,7-difluoro-1-metil-5-(5-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazoline
[2843]
[2844] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.15 (ddd, J = 9.6, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 9.5, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.48 - 1.88 (br s, 2H), 1.57 (s, 6H); LCMS(m/z) 486.3. Ejemplo________779._______ 6.7-difluoro-5-(5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[2845]
[2846] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.64 (s, 1H), 8.24 (ddd, J = 9.3, 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 2H), 4.18 (br s, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.18 (br s, J = 20.9 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 472.3.
Ejemplo______780._____ 8-cloro-7-fluoro-1-metil-5-(6-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzorblazepin-1 -il)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[2847]
[2848] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 500, excepto usando [7-cloro-6-fluoro-4-[6-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-inil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-il]quinazolin-2-il]hidrazina en lugar de 7-bromo-6-fluoro-2-hidrazinil-N-metil-N-fenilquinazolin-4-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 3.48 (br s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.94 (s, 4H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 516.4.
Ejemplo 781. 8-cloro-5-(5-(4A4-trifluoro-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-M,2,4]triazolo[4,3-alquinazoline
[2849]
[2850] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H); LCMS(m/z) 470.4.
Ejemplo 782. 8-cloro-5-(5-(4,4-difluoro-3,3-dimetMbut-1-in-1-M)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-M)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[2851]
[2852] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 1.1 Hz, 6H); LCMS(m/z) 452.4.
Ejemplo______783._____ 8-cloro-7-fluoro-5-(5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-n<.2.4]triazolor4.3-a]quinazoline>
[2853]
[2854] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 523, excepto que se usó 7-fluoro-5-[5-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-inil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina en lugar de 5-(5-(cidopropiletiletinil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina. 1H NMR (400 m Hz , Metanol-d<4>) 6 9.40 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.24 -7.16 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H); LCMS(m/z) 488.4.
Ejemplo_______784.______ 8-cloro-5-(5-(4.4-difluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-il)-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline
[2855]
[2856] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 69.45 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 1.2 Hz, 6H); LCMS(m/z) 470.3.
Ejemplo 785. 8-cloro-N-(3-(4.4-difluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-il)fenil)-N-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2857]
[2858] El compuesto base se sintetizó según los procedimientos descritos para el Ejemplo 522. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 3H), 7.43 (ddd, J = 9.1, 5.6, 2.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.36 (d, J = 1.2 Hz, 6H); LCMS(m/z) 426.3.
Ejemplo________ 786.________ 8-cloro-7-fluoro-5-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2859]
[2860] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 523, excepto que se usó 5-[5-[2-[1-(trifluorometN)ddopropN]etN]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-NH1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina en lugar de 5-(5-(ddopropiletil)-3,4-dihidroquinoNn-1(2H)-N)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanold<4>) 69.67 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.21 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 5.0, 4.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 2H); LCMS(m/z) 486.2.
Ejemplo 787. 8-cloro-7-fluoro-5-(5-((1-metMciclopropM)etinM)-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-M)-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolina.
[2861]
[2862] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 523, excepto que se usó 7-fluoro-5-[5-[2-(1-metilciclopropil)etil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina en lugar de 5-(5-(ciclopropiletil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-8-amina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 6 9.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.04 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 432.3.
Ejemplo 788. N-(3-(ciclopropMetil)-5-fluorofenil)-N-(2.2-difluoroetM)-6.7-difluoro-1-metM-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2863]
[2864] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.16 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 8.10 -8.02 (m, 1H), 7.08 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.68 -6.35 (m, 1H), 4.61 (td, J = 15.6, 15.0, 3.7 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.50 (ddd, J = 13.5, 8.6, 5.3 Hz, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.70 (dt, J = 6.9, 3.4 Hz, 2H); LCMS(m/z) 458.2.
Ejemplo 789. 1-(1-(6-fluoro-1-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-3-metilpent-1-in-3-ol
[2865]
[2866] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.8, 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 -3.95 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 -2.73 (m, 2H), 2.17 -2.00 (m, 2H), 1.69 (tt,J = 13.3, 6.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS(m/z) 430.2.
Ejemplo 790. 1-(1-(6-fluoro-1-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-5-ilM-metilpent-1-in-3-ol
[2867]
[2868] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.7 , 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.75 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 -2.75 (m, 2H), 2.21 -1.98 (m, 2H), 1.86 (dq, J = 13.1 ,6.7 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 6H); LCMS(m/z) 430.2.
Ejemplo 791. 1-(1-(6-fluoro-1-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-5-il)pent-1-in-3-ol
[2869]
[2870] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.8, 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 -3.85 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS(m/z) 416.2.
Ejemplo 792. 6.7-difluoro-1-metil-5-(5-((1-(2.2.2-trifluoroetiHciclopropiHetiH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2871]
[2872] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.17 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 8.09 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.82 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 2H), 1.15 -1.04 (m,4H); LCMS(m/z) 498.2.
Ejemplo 793. N-(2,2-difluoroetil)-N-(3-((1-(1,1-difluoroetil)ciclopropil)etil)-5-fluorofenil)-6,7-difluoro-1-metiln<.2.4]triazolor4.3-a]quinazolin-5-amina>
[2873]
[2874] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.17 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 8.07 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (tt, J = 55.9, 3.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.79 (t, J = 18.5 Hz, 3H), 1.25 -1.08 (m, 4H); LCMS(m/z) 522.1.
Ejemplo 794. 6,8-difluoro-1-metil-5-(5-((1-metilciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2875]
[2876] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento general descrito para el Ejemplo 795 usando 1 -etinil-1 -metilciclopropano en lugar de 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.94 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.8, 9.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 -3.72 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.38 - 1.96 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.98 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.79 (q, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 430.2.
Ejemplo______ 795.______ 6.8-difluoro-1-metil-5-(5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-r1.2.41triazolor4.3-a1quinazolina.
[2877]
[2878] Síntesis de 2-amino-4,6-difluorobenzamida: Una disolución de ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico (1,5 g, 8,66 mmol), trietil amina (3,5 g, 34,7 mmol), EDCI.HCl (3,3 g, 17,3 mmol) y HOBt (2,9 g, 21,7 mmol) en THF (86 .0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de la adición de una solución de NH<4>OH (5,6 g, 477 mmol, 61,0 mL) y la mezcla se agitó durante 16 h. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con EA en hexanos 0 -100 % para obtener el producto. MS (m/z) 172.8 [M+H]+.
[2879] Síntesis de 5,7-difluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona: A una solución de 2-amino-4,6-difluorobenzamida (492 mg, 2,86 mmol) en dioxano (1,1 mL) se añadió DIPEA (924 mg, 7,14 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de trifosgeno (1,2 g, 4,08 mmol). Se retiró el baño frío y la mezcla se calentó a 100 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se trituró con d Cm , se filtró y se secóin vacuoantes de su utilización. MS (m/z) 199.2 [M+H]+.
[2880] Síntesis de 2,4-dicloro-5,7-difluoroquinazolina: A una mezcla de 5,7-difluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (236 mg, 1,17 mmol) y DIPEA (317 mg, 2,45 mmol) se añadió cloruro de fosforilo (2,1 g, 14,0 mmol) gota a gota a rt y la mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se calentó a 107 °C durante 1 hr. A continuación, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre hielo picado y se agitó enérgicamente hasta que se desprendieron sólidos. El sólido se filtró, se lavó con agua, se disolvió en DCM y se secó sobre Na<2>SO<4>. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida y se utilizó sin más purificación.
[2881] Síntesis de 4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-cloro-5,7-difluoroquinazolina: A una solución de 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (247 mg, 1,17 mmol) en DMF (1,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (58,1 mg, 1,52 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió la 2,4-dicloro-5,7-difluoroquinazolina (274 mg, 1,17 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a 0 °C y se extinguió con unas gotas de una solución de NH<4>Cl sat. (aq) y se agitó hasta que el sólido se desprendió. El sólido se filtró y se lavó con una mezcla de hexanos:éter dietílico 4:1 y se secóin vacuoy se utilizó sin más purificación. MS (m/z) 410.4 [M+H]+.
[2882] Síntesis de (E)-4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-5,7-difluoro-2-hidrazono-1,2-dihidroquinazolina: A una solución de 4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-2-cloro-5,7-difluoroquinazolina (330 mg, 0,804 mmol) en THF (10,0 mL) y etanol (5,00 mL) se añadió monohidrato de hidracina (644 mg, 20,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada, la reacción se diluyó con EA y se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida para obtener el producto. MS (m/z) 406.3 [M+H]+.
[2883] Síntesis de 5-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,8-difluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline: Se calentó a 110 °C durante 16 h una solución de(E)-N-(3-bromofenil)-6,7-dicloro-2-hidrazono-N-metil-1,2-dihidroquinazolin-4-amina (124 mg, 0,305 mmol) y ortoacetato de trietilo (1,98 g, 12,2 mmol). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con hexanos:éter (4: 1) y se secóin vacuopara obtener el producto deseado. MS (m/z) 430.3 [M+H]+.
[2884] Síntesis de 6,8-difluoro-1-metil-5-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]quinazolina: una solución de 5-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,8-difluoro-1-metil-[1.2.4] triazolo[4,3-a]quinazolina (20.9 mg, 0,0486 mmol), bromuro de cinc (54,7 mg, 0,243 mmol), dicloruro de (1,1’-)bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (1,79 mg, 0,00243 mmol) y trietilamina (98,3 mg, 0,972 mmol) en DMF (0,6 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos. A continuación se añadió 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano (16,3 mg, 0,121 mol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 30 minutos. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.95 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.55 -7.48 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 -2.77 (m, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 4H); MS (m/z) 484.1 [M+H]+.
Ejemplo 796. N-(2.2-difluoroetM)-N-(3-((1-etMciclopropM)etM)-5-fluorofenM)-6.7-difluoro-1-metM-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2885]
[2886] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.17 (dd, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.11 -7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.52 (tt, J = 56.0, 3.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 - 0.87 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H); LCMS(m/z) 486.2.
Ejemplo 797. 4-(1-(6-fluoro-1-metil-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-iH-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-5-iH-2.2-dimetilbut-3-inenitrile
[2887]
[2888] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.98 2.82 (m, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.77 (s, 6H); LCMS(m/z) 425.2.
Ejemplo 798. 6.8-difluoro-5-(5-((1-(trifluorometillciclopropilletill-3.4-dihidroquinolin-1(2Hl-ilH1.2.41triazolor4.3-alquinazolina.
[2889]
[2890] Se preparó (E)-4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-5,7-difluoro-2-hidrazono-1,2-dihidroquinazolina como se describe en el Ejemplo 795.
[2891] Síntesis de 5-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,8-difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoline: Una solución de ('E)-4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-5,7-difluoro-2-hidrazinilideno-1,2-dihidroquinazolina (75,8 mg, 0,197 mmol) y ortoformato de trietilo (1,1 g, 7,46 mmol) se calentó a 110 °C durante 16 h. Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con hexanos:éter dietílico (4:1) y se secaronin vacuopara obtener. MS (m/z) 416.3 [M+H]+.
[2892] Síntesis de 6,8-difluoro-5-(5-((1-(trifluorometil)ciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina: una solución de 5-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,8-difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-aÍquinazolina (21.6 mg, 0,0519 mmol), bromuro de cinc (58,4 mg, 0,259 mmol), dicloruro de (1,1-)bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (3,83 mg, 0,00519 mmol) y trietilamina (105 mg, 1,04 mmol) en DMF (0,60 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos. A continuación se añadió 1-etinil-1-(trifluorometil)ciclopropano (23,4 mg, 0,156 mol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 30 minutos. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>Cl (aq) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.69 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.48 -7.40 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 14.2, 8.3 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.98 -2.82 (m, 2H), 2.13 -1.97 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 4H); LCMS(m/z) 470.1.
Ejemplo_____ 799._____ 5-(5-((1-etilciclopropil)etil)-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6-fluoro-1-metil-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolina.
[2893]
[2894] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.8, 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 426.2.
Ejemplo 800. 6-fluoro-5-(5-((1-(fluorometil)ciclopropil)etil)-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-1-metil-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolina.
[2895]
[2896] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 -7.95 (m, 1H), 7.36 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 48.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.17 -1.05 (m, 4H); LCMS(m/z) 430.2. Ejemplo 801. N-(2.2-difluoroetiH-6.7-difluoro-N-(3-fluoro-5-(4.4.4-trifluoro-3.3-dimetilbut-1-in-1-iHfeniH-1-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2897]
[2898] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.20 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (dt, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.53 (tt, J = 55.7, 3.8 Hz, 1H), 4.64 (td, J = 15.3, 14.9, 3.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.48 (s, 6H); LCMS(m/z) 528.1. Ejemplo_____ 802._____ N-(2.2-difluoroetiH-6.7-difluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(fluorometiHciclopropiHetiHfeniH-1-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina
[2899]
[2900] El compuesto base se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.17 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 8.08 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 6.52 (tt, J = 56.1,4.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 48.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.13 -0.99 (m, 4H); LCMS(m/z) 490.1.
Ejemplo 803. 4-(3-(ciclopropiU7-fluoro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-M)amino)-5-fluorofenM)-2-metilbut-3-in-2-ol
[2901]
[2902] Síntesis de 2-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-N-cidopropilacetamida: A una solución agitada de K<2>CO<3>(2,59 g, 18,7 moles) en tolueno (7,0 mL) a temperatura ambiente se añadió 3-bromo-4-fluorofenol (3,58 g, 18,7 moles) y 2-cloro-N-cidopropilacetamida (1,00 g, 7,49 mmol) y la mezcla se calentó a 105 °C durante 18 h. Una vez completado, el disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla se disolvió en DCM, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto, que se utilizó sin más purificación. MS (m/z) 288.3 [M+H]+.
[2903] Síntesis de 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoroanilina: A una solución de KOH (841 mg, 15,0 mmol) en NMP (9,30 mL) y tolueno (37,0 mL) se añadió 2-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-N-ciclopropilacetamida (2,16 g, 7,50 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con EA en hexanos 0 -50 % para obtener el producto final. MS (m/z) 230.4 [M+H]+.
[2904] Síntesis de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-cloro-N-ciclopropil-6-fluoroquinazolin-4-amina: A una solución de 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoroanilina (318 mg, 1,38 mmol) en DMF (2,0 mL) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (68,9 mg, 1,80 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, tras lo cual se añadió 2,4-dicloro-<6>-fluoro-quinazolina (300 mg, 1,38 mmol). Se retiró el baño frío y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada, la reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió con unas gotas de una solución de NH<4>Cl sat. (aq) y se agitó hasta que el sólido se desprendió. El sólido se filtró y se lavó con una mezcla de hexanos:éter dietílico 4: 1 y se secóin vacuoy se utilizó sin más purificación. MS (m/z) 410.4 [M+H]+.
[2905] Síntesis de('E)-N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-ciclopropil-6-fluoro-2-hidrazono-1,2-dihidroquinazolin-4-amina: A una solución deN-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-cloro-N-ciclopropil-6-fluoroquinazolin-4-amina (427 mg, 1,04 mmol) en THF (10,0 mL) y etanol (5,00 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (833 mg, 26,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada, la reacción se diluyó con EA y se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida para obtener el producto. MS (m/z) 406.5 [M+H]+.
[2906] Síntesis de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-ciclopropil-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Se calentó a<1 1 0>°C durante 16 h una solución de('E)-N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-ciclopropil-6-fluoro-2-hidrazono-1,2-dihidroquinazolin-4-amina (232 mg, 0,571 mmol) y ortoformato de trietilo (3,39 g, 22,8 mmol). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se trituró con heptano y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con hexanos:éter dietílico (4:1) y se secaronin vacuopara obtener el producto deseado. MS (m/z) 416.3 [M+H]+.
[2907] Síntesis de 4-(3-(ciclopropil(7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazofin-5-il)amino)-5-fluorofenil)-2-metilbut-3-in-2-ol: Una solución de N-(3-bromo-5-fluorofenil)-N-ciclopropil-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina (24,5 mg, 0,0589 mmol), bromuro de cinc (66,3 mg, 0.294 mmol), dicloruro de (1,1'-)bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) (2,17 mg, 0,00294 mmol) y trietilamina (119 mg, 1,18 mmol) en DMF (0,60 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos. A continuación se añadió 2-metilbut-3-in-2-ol (14,9 mg, 0,177 mol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 30 minutos. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y acetato de sodio. NH<4>O (aq) a la mezcla. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentróal vacío.El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto base como sal mono-TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.87 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.01 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.86 (q, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H); MS (m/z) 420.1 [M+H]+.
Ejemplo 804. 4-(3-(ciclopropiU7-fluoro-ri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-illaminol-5-fluorofenill-2-metilbut-3-in-2-ol
[2908]
[2909] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 803. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.88 (s, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 7.97 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 -7.03 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.00 (q, J = 6.4, 5.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.73 (q, J = 4.0 Hz, 2H); LCMS(m/z) 416.1.
Ejemplo 805. N-(2.2-difluoroetiH-6.7-difluoro-N-(3-fluoro-5-((1-metilciclopropiHetiHfeniH-1-metil-ri.2.41triazolor4.3-alquinazolin-5-amina
[2910]
[2911] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.17 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 8.08 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.52 (tt, J = 55.9, 3.7 Hz, 1H), 4.67 -4.56 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.92 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.73 (q, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 472.1.
Ejemplo 806. 4-(3-((6,7-d¡fluoro-1-met¡l-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-5-¡lH2,2-d¡fluoroet¡ham¡no)-5-fluorofen¡h-2-metilbut-3-in-2-ol
[2912]
[2913] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.18 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 1H), 8.08 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (tt, J = 56.0, 3.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); LCMS(m/z) 476.1.
Ejemplo 807. N-(2.2-difluoroetiH-6.7-difluoro-N-(3-fluoro-5-((1-(trifluorometiHciclopropiHetiHfeniH-1-metilri.2.41triazolor4.3-a1quinazolin-5-amina
[2914]
[2915] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 68.18 (dd, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.12 -7.08 (m, 1H), 6.53 (tt, J = 55.9, 3.6 Hz, 1H), 4.69 -4.59 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H); LCMS(m/z) 526.1.
Ejemplo_____ 808._____5-(5-((1-etMciclopropM)etM)-3.4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-7-fluoro-1-metM-[1.2.4]triazolo[4.3-alquinazolina.
[2916]
[2917] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.40 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 10.1,7.9 , 2.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.11 (p, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.80 (q, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 426.2.
Ejemplo______ 809.______ 5-(5-(3-ciclopropil-3-metilbut-1-in-1-iH-3.4-dihidroquinolin-1(2H)-iH-6.7-difluoro-1-metil-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡ne
[2918]
[2919] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 68.19 - 8.14 (m, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.89 -2.80 (m, 2H), 2.19 -1.93 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.96 - 0.90 (m, 1H), 0.44 (d, J = 5.1 Hz, 4H); LCMS(m/z) 458.2.
Ejemplo 810. 5-(5-((1-etilciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-difluoro-1-metil-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2920]
[2921] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.18 - 8.07 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 - 3.82 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.16 -1.89 (m, 2H), 1.51 -1.44 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.78 (q, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS(m/z) 444.2.
Ejemplo 811. 8-cloro-N-(3-(3-ciclopropil-3-metilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenil)-N-(2.2-difluoroetil)-M.2.4]triazolo[4.3-alquinazolin-5-amina
[2922]
[2923] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 421. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 -6.38 (m, 1H), 4.62 -4.50 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.90 (s, 1H), 0.37 (m, 4H); LCMS(m/z) 484.1.
Ejemplo 812. 5-(5-((1-etilciclopropil)etil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2924]
[2925] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 69.77 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 11.8, 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.04 -2.76 (m, 2H), 2.15 -1.91 (m, 2H), 1.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.80 - 0.75 (m, 2H); LCMS(m/z) 412.2.
Ejemplo 813. 5-(5-((1-fluorometilciclopropM)etM)-3,4-dihidroquinoMn-1(2H)-M)-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolina.
[2926]
[2927] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 719. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.99 -2.81 (m, 2H), 2.16 -1.95 (m, 2H), 1.16 -1.07 (m, 4H); LCMS(m/z) 416.1.
Ejemplo 814. N-(3-(3-ciclopropM-3-metMbut-1-in-1-il)-5-fluorofenM)-N-(2,2-difluoroetM)-7-fluoro-M,2,4]triazolo[4,3-alquinazolin-5-amina
[2928]
[2929] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.82 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 17.2, 2.7 Hz, 1H), 7.32 -7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.40 (m, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.92 - 0.85 (m, 1H), 0.43 - 0.31 (m, 4H); LCMS(m/z) 468.2.
Ejemplo 815. 4-(3-((2.2-difluoroetM)(7-fluoro-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoMn-5-il)amino)-5-fluorofenM)-2.2-dimetilbut-3-inenitrilo.
[2930]
[2931] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 69.85 - 9.75 (s, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H); LCMS(m/z) 453.1.
Ejemplo 816. 4-(3-((2,2-difluoroetM)(7-fluoro-M,2,4]triazolo[4,3-a]quinazoMn-5-il)amino)-5-fluorofenM)-2,2-dimetilbut-3-inenitrilo.
[2932]
[2933] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.82 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.36 -7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (tt, J = 56.0, 3.9 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 14.4, 3.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 1.12 -1.01 (m, 4H); LCMS(m/z) 458.1.
Ejemplo 817. N-(3-((1-etMciclopropM)etM)-5-fluorofenM)-7-fluoro-N-metM-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2934]
[2935] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 690. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.85 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.99 -7.90 (m, 1H), 7.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.1 ,2.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.75 -0.71 (m, 2H); LCMS(m/z) 404.1.
Ejemplo 818. 8-cloro-N-(3-(3-ciclopropM-3-metMbut-1-in-1-M)-5-fluorofenM)-N-metM-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina
[2936]
[2937] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 447. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 -7.46 (m, 1H), 7.37 -7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 0.88 (tt, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 0.39 -0.33 (m, 4H); LCMS(m/z) 434.1.
Ejemplo 819. 8-cloro-N-(3-((1-(fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)et¡l)fen¡l)-N-met¡l-ri,2,41tr¡azolor4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na.
[2938]
[2939] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 447. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 69.77 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 48.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.10 -1.00 (m, 4H); LCMS(m/z) 406.1.
Ejemplo 820. 8-cloro-N-et¡l-N-f3-ff1-et¡lc¡cloprop¡l)et¡l)-5-fluorofen¡l)-[1,2,41tr¡azolo[4,3-a1qu¡nazol¡n-5-am¡na.
[2940]
[2941] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 447. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 69.79 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 -0.86 (m, 2H), 0.75 -0.70 (m, 2H); LCMS(m/z) 434.1.
Ejemplo 821. 8-cloro-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-N-(3-((1-met¡lc¡cloprop¡l)et¡l)fen¡l)-r1,2,4ltr¡azolor4,3-alqu¡nazol¡n-5-amina.
[2942]
[2943] Síntesis de 3-bromo-N-(cidopropilmetil) anilina: A una solución de cicloropanealdehído (204 mg, 2,91 mmol) y 3-bromoanilina (500 mg, 2,91 mmol) en DCM (4,20 mL) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,30 g, 6,13 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 48 h. Una vez completada, la reacción se extinguió con solución de bicarbonato sódico sat. (se observó burbujeo), la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con EA en hexanos 0-30% para obtener el producto. MS (m/z) 227.9 [M+H]+.
[2944] Síntesis de N-(3-bromofenil)-2,7-dicloro-N-(ciclopropilmetil)quinazolin-4-amina: Este intermedio se preparó de forma similar a la descrita en el Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-N-(ciclopropilmetil)anilina y 2,4,7-tricloroquinazolina.
[2945] Síntesis de (E)-N-(3-bromofenil)-7-cloro-N-(ciclopropilmetil)-2-hidrazono-1,2-dihidroquinazolin-4-amina: Este intermedio se preparó de forma similar a la descrita en el Ejemplo 803 utilizando N-(3-bromofenil)-2,7-dicloro-N-(ciclopropilmetil)quinazolin-4-amina.
[2946] Síntesis de N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-(ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: Este intermedio se preparó de forma similar a la descrita en el Ejemplo 803 usando (E)-N-(3-bromofenil)-7-cloro-N-(ciclopropilmetil)-2-hidrazono-1,2-dihidroquinazolin-4-amina.
[2947] Síntesis de 8-cloro-N-(ciclopropilmetil)-N-(3-((1-metilciclopropil)etil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina: El compuesto base se sintetizó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 803 utilizando N-(3-bromofenil)-8-cloro-N-(ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-amina y 1-etinil-1-metilciclopropano. 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 -7.33 (m, 3H), 7.32 -7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.91 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.72 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.42 - 0.36 (m, 2H), 0.12 (m, 2H); MS (m/z) 428.1 [M+H]+.
Ejemplo 822. 8-cloro-N-(3-((3.3-difluorociclobutil)etil)fenil)-7-fluoro-N-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-amina.
[2948]
[2949] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 447. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.71 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 -7.37 (m, 3H), 6.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.28 -3.20 (m, 1H), 3.00 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.77 -2.64 (m, 2H); LCMS(m/z) 442.2.
Ejemplo______ 823.______ 1-(5-(3-((8-cloro-7-fluoro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)ciclopropano-1 -carbonitrilo.
[2950]
[295i] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 527. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.67 -7.56 (m, 2H), 7.53 -7.45 (m, 1H), 7.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 2H); LCMS(m/z) 470.1.
Ejemplo 824. 1-(5-(3-((8-cloro-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)(metil)amino)fenil)piridin-2-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[2952]
[2953] El compuesto base se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 527. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<6>9.79 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 -8.14 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.35 -2.21 (m, 1H), 2.12 -2.00 (m, 1H); LCMS(m/z) 466.1.
Ejemplo 825. 6-bromo-1-(6-fluoro-1-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-3.5-dihidro-2H-4.1-benzoxazepine
[2954]
[2955] Etapa 1: Preparación de 6-bromo-1-(2-cloro-5-fluoro-quinazolin-4-il)-3,5-dihidro-2H-4,1-benzoxazepina: La<6>-bromo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepina (300 mg, 1,32 mmol) se trató con L<h>MDS (solución de THF 1,0 M Aldrich, 1,45 mL, 1,45 mmol, 1,1 equiv) en THF (10 mL) a rt durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió 2,4-dicloro-5-fluoro-quinazolina (285 mg, 1,32 mmol, 1 equiv.) para agitar a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla se sometió a la siguiente etapa sin procedimiento de elaboración.
[2956] Etapa 2: Preparación de [4-(6-bromo-3,5-dihidro-2H-4,1-benzoxazepin-1-il)-5-fluoro-quinazolin-2-il]hidracina: La mezcla de reacción que contenía 6-bromo-1-(2-cloro-5-fluoro-quinazolin-4-il)-3,5-dihidro-2H-4,1-benzoxazepina (del paso 1) en etanol (2 mL) y THF (4 mL) se trató con hidrato de hidrazina (1912 mg, 38,2 mmol, 27 eq) a 60 °C durante 1 h. A la mezcla se añadió agua (30 mL) y el conjunto se extrajo con EtOAc (30 mL, x3). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa para dar [4-(6-bromo-3,5-dihidro-2H-4,1-benzoxazepin-1-il)-5-fluoro-quinazolin-2-il]hidrazina: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C<17>H<15>BrFN<5>O: 404,04 (M-1+1), 406,04 (M+1+1), encontrada: 404.29 (M-1+1), 406.20 (M+1+1).
[2957] Etapa 3: Preparación de 6-bromo-1-(6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-3,5-dihidro-2H-4,1-benzoxazepina: Se calentó a 120 °C durante 16 h una solución de [4-(6-bromo-3,5-dihidro-2H-4,1-benzoxazepin-1-il)-5-fluoro-quinazolin-2-il]hidracina (275 mg, 0,68 mol, del paso 2) en ortoacetato de trietilo (552 mg, 3,40 mmol, 5 eq). A la mezcla de reacción se añadió hexano (5 mL) para formar precipitado. El precipitado se recogió por filtración a través de un filtro de vidrio para dar el compuesto base: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<6>8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 1H), 7.43 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd,J= 12.3, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.20 (br s, 4H), 4.06 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H); LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C ^H ^B rF ^O : 428,04 (M-1+1), 430,04 (M+1+1), encontrada: 428.25 (M-1+1), 430.20 (M+1+1).
Ejemplo 826. 1-(6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-il)-6-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-inil)-3,5-dihidro-2H-4.1-benzoxazepine
[2958]
[2959] 6-bromo-1-(6-fluoro-1-metil-[1,2,4]triazolo [4,3 -a]quinazolin-5 -il)-3,5 -dihidro-2H-4,1-benzoxazepina (Ejemplo 825, 1 l , 1 mg, 0,0258 mmol), 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-ino (21,1 mg, 0,155 mmol,<6>equiv.), DIPEA (33,4 mg, 0.258 mmol, 10 equiv.), bromuro de cinc (58,1 mg, 0,258 mmol, 10 equiv.) y [ 1 ,1 l-bis(difenilfosfino)ferroceno] didoropaladio(N) (1,91 mg, 0,00258 mmol, 0,1 equiv.) se calentaron en NMP (0,3 mL) a 120 °C durante 40 min en atmósfera de nitrógeno. Tras una filtración, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento en fase inversa para dar el compuesto base. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<6>8.24 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 8.04 (td,J= 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd,J= 11.9, 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (t,J= 7.9 Hz, 1H),<6 .8 6>(dd,J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.90-5.10 (br s, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.58 (s,<6>H); LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C<23>H<19>FN<6>: 484,17 (M+1), encontrada: 484.31 (M+<1>).
<Ejemplo 827. 1-(6-fluoro-1-metM-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoMn-5-M)-6-[2-M-(trifluorometM)ciclopropi>n<etini>n<-3.5->dihidro-2H-4.1-benzoxazepine
[2960]
[2961] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 826, excepto usando 1 -etinil-1 -(trifluorometil)ciclopropano en lugar de 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-ino. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 68.24 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 8.04 (td,J= 8.5, 5.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 -7.17 (m, 1H), 7.06 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 6.86 (dd,J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.40 (br s, 4H), 4.15 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H); LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C<25>H<19>F<4>N<5>O: 482,15 (M+1), encontrada: 482.36 (M+1).
<Ejemplo 828. 6-[2-M-(1.1-difluoroetM)ciclopropi>n<etin i>n<-1-(6-fluoro-1-metM-M.2.4]triazolo[4.3-a]quinazoMn-5-M)-3.5->dihidro-2H-4.1-benzoxazepine
[2962]
[2963] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 826, excepto usando 1-(1, 1-difluoroetil)-1-etinilciclopropano en lugar de 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-ino. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<6>8.24 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 8.03 (td,J= 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.37 (dd,J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd,J= 11.9, 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 6.82 (dd,J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.44 (br s, 4H), 4.14 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.89 (t,J= 18.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.17 (tq,J= 5.0, 3.3, 2.4 Hz, 2H); LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C<26>H<22>F<3>N<5>O: 478,18 (M+1), encontrada: 478.38 (M+1).
<Ejemplo 829. 1-(6-fluoro-1-metil-[1.2.4]triazolo[4.3-a]quinazolin-5-il)-6-[2-(1-metilciclopropil)etini>n<-3.5-dihidro-2H->4,1-benzoxazepine
[2964]
[2965] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 826, excepto usando 1-etil-1-metil-ciclopropano en lugar de 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-but-1-ino. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>)<6>8.23 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 8.03 (td,J= 8.5, 5.4 Hz, 1H), 7.31 (dd,J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 721 (dd,J= 11.7, 8.3 Hz, 1H), 7.00 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.46 (br s, 4H), 4.13 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.04 (q,J= 4.1 Hz, 2H), 0.87 - 0.70 (m, 2H); LCM S-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C<25>H<22>FN<5>O: 428,18 (M+1), encontrada: 428.29 (M+1).
Ejemplo 830. Actividad biológica
Medición de la actividad DGKa
[2966] Una solución de 10 mM del compuesto de prueba en DMSO se diluyó adicionalmente con DMSO hasta diez niveles de concentración (0,0001 mM, 0,0003 mM, 0,001 mM, 0,003 mM, 0,01 mM, 0,03 mM, 0,1 mM, 0,3 mM, 1 mM, 3 mM), cada uno de los cuales se sometió a una dilución 25 veces mayor con el tampón de ensayo para obtener las soluciones del fármaco (soluciones al 4 % de DMSO).
[2967] Se añadió una solución de fármaco de cada concentración a cada pocillo para obtener un volumen final de 20 pl. La actividad inhibidora de la quinasa se evaluó utilizando el kit de ensayo Q SS Assist ADP-Glo™ (BTN- DGKa; Carna Biosciences,Inc., n° 12-403-20N).
[2968] La actividad quinasa se midió utilizando el ensayo ADP-Glo™ Kinase Assay (Promega Corporation). Se añadieron a cada pocillo 10 pl del reactivo ADP-Glo™ (10 mM de Mg añadido) suministrado por el kit y se incubaron a 25 °C durante 40 minutos. A continuación, se añadieron 20 |jl de reactivo de detección de quinasas y se incubaron a 25 °C durante 40 minutos. La actividad luciferasa de cada pocillo se midió con un lector de microplacas (EnVision, PerkinElmer, Inc.)
Evaluación de la actividad inhibidora
[2969] El valor IC<50>se calculó mediante un análisis de regresión de la tasa de inhibición (% ) medida a partir de la intensidad de la luminiscencia en cada concentración y la concentración del compuesto de ensayo (valor logarítmico), en el que la intensidad del grupo con una enzima añadida sin un compuesto se fijó en el 100 % , y la intensidad sin una enzima ni un compuesto se fijó en el 0 % .
[2970] El efecto inhibitorio de compuestos ejemplares sobre la actividad DGKa se muestra a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5. Datos de actividad
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Ensayo de actividad bioquímica de DGKa
[2971] Alternativamente, se monitorizó la actividad enzimática de DGKa humana en un ensayo bioquímico en presencia o ausencia de compuestos y utilizando micelas que contenían 18:1 Diacilglicerol (DAG), 16:0-18:1 PS (POPS) y Otilglucósido como sustrato. La actividad DGKa condujo a la conversión de DAG y ATP en ácido fosfatídico (PA) y ADP. Los niveles de ADP se monitorizaron mediante bioluminiscencia utilizando el ensayo ADP-Glo Kinase Assay (Promega) y fueron indicativos de la actividad DGKa.
[2972] Se dispensaron diez nanolitros de compuesto de prueba disuelto en DMSO a varias concentraciones en placas blancas de 384 pocillos de bajo volumen de servicio no vinculante (Corning #3824) utilizando un instrumento Labcyte Echo. Se añadió DGKa recombinante (Carna Biosciences) en tampón de ensayo (5 pl en 50 mM de MOPS [ácido 3-(N-morfolino) propanesulfónico], pH 7,2; 0,0025% de Tritón X-100; 1 mM de ditiotreitol; 5 mM de MgClz, 200 pM de ATP) a la placa que contenía el compuesto y se incubó durante 15 minutos a 25 °C. Una solución de sustrato (5 pL en 1,7 mM de 1,2-dioleoil-sn-glicerol [18:1 DAG], 13.5 mM 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina [16:0-18:1 Ps ](POPS), 2 pM CaCl<2>, 100 mM octilglucosido (OG), 1 mM DTT) (obtenida de Carna Biosciences) diluida en tampón de ensayo DGK ALPHA para iniciar la reacción. Las concentraciones finales fueron 1 nM DGKa, 100pM ATP, 1 pM cloruro cálcico, 0,85 mM 1,2-dioleoyl-sn-glicerol (18:1 DAG), 6,75 mM 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine (16:0-18:1 PS) (POPS), 1 pM CaCl<2>, 50 mM Octylglucoside (OG) y 5 mM Mgch. La mezcla de reacción se incubó a 25 °C durante 1 hora. Se añadió a cada pocillo el reactivo ADP-Glo (10 pl, 10 mM de Mg añadido) suministrado por el kit y se incubó a 25 °C durante 40 minutos. A continuación, se añadieron 20 pl de reactivo de detección de quinasas y se incubaron a 25 °C durante 40 minutos. La actividad luciferasa de cada pocillo se midió mediante luminiscencia en un lector de placas Envision (PerkinElmer).
[2973] Los datos se normalizaron sobre la base de la inhibición máxima (50 pM del inhibidor de la quinasa CU3) y los controles sin inhibición (DMSO). Se realizaron ajustes de curvas por mínimos cuadrados utilizando un modelo de regresión no lineal de pendiente variable de cuatro parámetros. La IC<50>se definió como la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la actividad máxima. Los valores IC<50>de múltiples experimentos se promediaron mediante la media geométrica y se calculó la desviación estándar.
[2974] En la Tabla 6 se muestran datos bioquímicos ejemplares.
Tabla 6. Actividad bioquímica de DGKa
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Ensayo NFKB-Luciferasa Jurkat
[2975] La actividad de los compuestos se probó en un ensayo reportero NP<k>B basado en células. Las células Jurkat que expresan de forma estable un constructo reportero de luciferasa bajo el control transcripcional de un elemento reportero NPkB se activaron con un anticuerpo anti-CD3 y los niveles de luciferasa se midieron con una lectura de bioluminiscencia. Un aumento de los niveles de bioluminiscencia era indicativo de una mayor activación de las células T tras la inhibición de DGKa por el compuesto.
[2976] Las placas de poliestireno de fondo plano (384 pocillos, tratadas para cultivo de tejidos) se recubrieron durante la noche a 4°C con 20ul/pocillo de una solución de solución salina tamponada con fosfato suplementada con 5ug/ml de anticuerpo anti-CD3 (clon OKT3, Biolegend). Al día siguiente, el exceso de anticuerpo se lavó cinco veces con 100ul/pocillo de medio de ensayo (RPMI suplementado con 10% de suero bovino fetal) utilizando un instrumento Biotek EL406 y dejando 20ul de volumen residual en cada pocillo. Se cosecharon células Jurkat NP<k>B -luciferasa (Promega #) y se diluyeron a 1 millón de células/ml en medio de ensayo. Se dispensaron 60 nanolitros de compuesto de ensayo disuelto en DMSO a diversas concentraciones en placas de polipropileno de fondo en V de 384 pocillos (Greiner) utilizando un instrumento Labcyte Echo. A continuación, se dispensaron 30 microlitros de medio con las células Jurkat NPKB-luciferasa utilizando un instrumento Biotek MicroFlo en cada pocillo de la placa que contenía el compuesto. La mezcla de medio/célula/compuesto se mezcló con un instrumento Bravo y se transfirieron 20ul/pocillo de la mezcla a la placa recubierta con anti-CD3. A continuación, la mezcla de ensayo se incubó durante 2,5 h a 37 °C y se equilibró a 25 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 40 microlitros de One-Glo Ex (Promega) a la mezcla de ensayo y se leyó la actividad de la luciferasa en un lector de placas Envision 7 minutos después.
[2977] Los datos de bioluminiscencia se normalizaron basándose en el aumento máximo (1 micromolar de compuesto) y en los controles de activación basal (DMSO). Se realizaron ajustes de curvas por mínimos cuadrados utilizando un modelo de regresión no lineal de pendiente variable de cuatro parámetros. La ec<50>se define como la concentración de compuesto necesaria para producir el 50% de la señal máxima de luciferasa NP<k>B. Los valores<ec50>de múltiples experimentos se promediaron por media geométrica y se calculó la desviación estándar.
[2978] En la Tabla 7 se muestran datos celulares ejemplares.
Tabla 7. Inhibición de DGKa en células Jurkat
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[2979] Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y Ejemplo para fines de claridad de comprensión, un experto en la materia apreciará que ciertos cambios y modificaciones pueden practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. En caso de conflicto entre la presente solicitud y una referencia incluida en el presente documento, prevalecerá la presente solicitud.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R 1 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2- 6>, alquinilo C<2- 6>, alcoxi C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 - 6>, o -CN; R2 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<1>-6, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=N R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -N(R2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)N=C(R2b)(OR2c), -O R 2a, -S R 2a, -S(O)R2a, -S(O)(NR2a)(R2b), -S(N R2a(NR2b(R2c), -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(R2a)(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1_6>-cicloalquilo C<3.10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1_6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1_6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C<1_6>-(heteroarilo), donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R2d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2g, y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2h; cada R2a, R2b, y R2c es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>,<03 -10>cicloalquilo, alquilo C<1_6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C6-<12>, alquilo C<1-6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo), donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R2j; alternativamente,R2a, R2b, y R2c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo; cada R2d es independientemente -CN, -C(O )R2d1, -C(O)OR2d1, -OC(O)R2d1, -C(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)R2d2, -OC(O)N(R2d1)(R2d2), -N(R2d1)C(O)OR2d2, -N(R2d1)(R2d2), =O, -O R 2d1, -S R 2d1, -S(O)R2d1, -S(O)(NR2d1)(R2d2), -S(O)<2>R2d1, -S(O)N(R2d1)(R2d2), - N(R2d1)S(O)<2>R2d2, cicloalquilo C3-10, alquilo C<1-6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1>-6-(heteroarilo); cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2-6>o haloalquilo C<1 -6>; cada R2e, R2f, R2g, y R2h es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, -CN o -OH; cada R2j es independientemente alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1-6>o haloalcoxi C<1 -6>; R3 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O )R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=N R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)N=C(R3b)(OR3c), -O R 3a, -S R 3a, -S(O)R3a, -S(O)(NR3a)(R3b), -S(N R3a)(NR3b)(R3c), -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(R3a)(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1_6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo C<1_6>-(heteroarilo), donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R3d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3g, y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3b; cada R3a, R3b y R3c es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo; alternativamente, R3a, R3b y R3c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo; cada R3d es independientemente -N(R3d1)(R3d2), -O R 3d1, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1_6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C6<12>, alquilo Ci-6-arilo C<6 -12>arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; cada R3d1 y R3d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, o -C(O)O-(alquilo Ci-a); cada R3e, R3f, R3g y R3h es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, halógeno, haloalquilo Ci-a o haloalcoxi C<1 -6>; R4 es hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxi Ci-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, o -CN; R5 es hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, hidroxialquilo Ci-a, alcoxialquilo C<2>-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C3-io, arilo Ca-i<2>, alquilo Ci-a-arilo Ca-i<2>, heterocicloalquilo, alquilo Ci-a-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-a-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -OSi(R5ai)(R5a2)(R5a3); R5ai, R5a2 y R5a3 son cada uno independientemente alquilo Ci-a; y Ra es alquilo Ci-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, haloalquilo Ci-a, arilo Ca-i<2>o heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con i a 3 Raa; cada Raa es independientemente alquilo Ci-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C<2>-a, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -CN, -NO<2>, -C(O)Rab, -C(O)ORab, -OC(O)Rab, -C(O)N(Rab)(Rac), -N(Rab)C(O)Rac, -C(=NRab)N(Rac)(Rad), -N(Rab)(Rac), -ORab, -SRab, -S(O)Rab, -S(O)<2>Rab, -S(NRab)(NRac)Rad, -S(O)(NRab)(Rac), -S(O)<2>N(Rab)(Rac), -N(Rab)S(O)<2>(Rac), -P(Rab)(Rac), -P(OXR6bXR6c), -P(O)(ORab)(Rac), -P(O)(ORab)(ORac), cicloalquilo C<3>-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C<3>-io, arilo Ca-i<2>, alquilo Ci-a-arilo Ca-i<2>, heterocicloalquilo, alquilo Ci-a-(heterocicloalquilo), heteroarilo, o alquilo Ci-a-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con i a 3 Rae, el alquilo está opcionalmente sustituido con Raf, y el alquino está opcionalmente sustituido con i a 4 R6j; cada Rab, Rac y Rad es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxialquilo C<2>-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C<3>-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C<3>-io, arilo Ca-i<2>, alquilo Ci-a-arilo Cai<2>, heterocicloalquilo, alquilo Ci-a-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-a-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por i a 3 Rak; cada Rak es independientemente alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C<2>-a, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, cicloalquilo C<3>-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C<3>-io, heterocicloalquilo, o alquilo Ci-a-(heterocicloalquilo); cada Rae es independientemente alquilo Ci-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C<2>-a, halógeno, haloalquilo Ci-a haloalcoxi, -CN, -NO<2>, -C(O)Raei, -C (o)oR aei, -OC(O)Raei, -C(O)N(Raei)(Rae2), -N(Raei)C(O)Rae2, -OC(O)N(Raei)(Rae2), -N(Raei)C(O)ORae2, -C(=NR60i)N(R602XR6e3), -N(Raei)(Rae2), =O, -ORaei, -SRaei, -S(O)Raei, -S(NRaei)(NRae2), -S(O)(NRaei)(Rae2), -S(O)2Raei, -S(O)<2>N(R60í )(R602), -SF<5>, -N(R60i)S(O)<2>(R6e2), -P(R60i)(R6e2), -P(O)(R60i)(R6e2), -P(O)(OR60í )(R602), -P(O)(ORaei)(ORae2), -Si(Raei)(Rae2)(Rae3), cicloalquilo C<3>-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C<3>-io, arilo Ca-i<2>, alquilo Ci-aarilo Ca-i<2>, heterocicloalquilo, alquilo Ci-a-heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo Ci-a-heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con i a 3 R6h, y el alquilo está opcionalmente sustituido con i a 3 R6m; cada R6ei, R6e2 y R6e3 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxialquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C<3>-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C<3>-io, arilo Ca-io, alquilo Ci-6-arilo Caio, heterocicloalquilo, alquilo Ci-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-6-(heteroarilo), donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con i a 3 R6n; cada R6n es alquilo Ci-a, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -<c>N, -C(O)R6ni, -C (o)oR 6ni, -OC(O)R6ni, -C(O)N(R6ni)(R6n2), -N(R6ni)C(O)R6n2, -OC(O)N(R6ni)(R6n2), -N(R6ni)C(O)OR6n2, -C(=NR6ni)N(R6n2)(R6n3), -N(R6ni)(R6n2), =O, -OH, -SR6ni, -S(O)R6ni, -S(NR6ni)(NR6n2)R6n3, -S(O)(NR6ni)(R6n2), -S(O)2R6ni, -S(O)<2>N(Rani)(Ran2), o -N(Rani)S(O)<2>(Ran2); cada R6ni, R6n2 y R6n3 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxialquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C<3>-io, alquilo Ci-a-cicloalquilo C<3>-io, arilo Ca-io, alquilo Ci-a-arilo Caio, heterocicloalquilo, alquilo Ci-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-6-(heteroarilo); cada R6h es independientemente alquilo Ci-a, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -CN, -C(O)R6hi, -C(O)OR6hi, -oC(O)R6hi, -C(O)N(Rahi)(Rah2), -N(Rahi)C(O)Rah2, - OC(O)N(Rahi)(Rah2), -N(Rahi)C(O)ORah2, -C(=NRahi)N(Rah2)(Rah3), -N(R6hi)(R6h2), =O, -OH, -SR6hi, -S(O)R6hi, -S(NR6hi)(NR6h2)R6h3, -S(O)(NR6hi)(R6h2), -S(O)2R6hi, -S(O)<2>N(R6hi)(R6h2), -N(R6hi)S(O)<2>(R6h2), cicloalquilo C<3>-io, alquilo Ci-6-cicloalquilo C<3>-io, heterocicloalquilo, o alquilo Ci-a-(heterocicloalquilo); cada R6hi, R6h2 y R6h3 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxialquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C<3>-io, alquilo Ci-6-cicloalquilo C<3>-io, arilo Ca-io, alquilo Ci-a-arilo Caio, heterocicloalquilo, alquilo Ci-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-6-(heteroarilo); cada R6m es independientemente halógeno, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a, -CN, -C(o)R6mi, - C(O)OR6mi, -OC(O)R6mi, -C(O)N(R6mi)(R6m2), -N(R6m3)C(O)R6m2, - OC(O)N(R6mi)(R6m2), -N(R6mi)C(O)OR6m2, -C(=NR6m3)N(R6mi)(R6m2), -N(R6mi)(R6m2), =O, -OH, -SR6mi, -S(O)R6mi, -S(NR6mi)(NR6m2)R6m3, -S(O)(NR6mi)(R6m2), -S(O)<2>R6mi, - S(O)<2>N(R6mi)(R6m2), o -N(R6m3)S(O)<2>(R6m2); cada R6mi, R6m2 y R6m3 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, hidroxialquilo Ci-a, aminoalquilo Ci-a, alcoxialquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C<3>-io, alquilo Ci-6-cicloalquilo C<3>-io, arilo Ca-io, alquilo Ci-a-arilo Caio, heterocicloalquilo, alquilo Ci-6-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo Ci-6-(heteroarilo); R6f es -O Si(R6f1)(R6f2)(R6f3); R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente alquilo Ci-a; cada Raj es independientemente alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C-i-6, haloalcoxi C<1 -6>, -CN, - C(O)Raj1, -C(O)ORaj1, -OC(O)Raj1, -C(O)N(Raj1)(Raj2), -N(Raj3)C(O)Raj2, - OC(O)N(Rajl)(Raj2), -N(Raj1)C(O)ORaj2, -C(=NRaj3)N(Raj1XRaj2), -N(Raj1)(Raj2), =O, - ORaj1, -S R aj1, -S(O)Raj1, -S(N Raj1)(NRaj2), -S(NRaj1)(NRaj2)Raj3, -S(O)(NRaj1XRaj2), - S(O)<2>R6j1, -S(O)<2>N(Raj1)(Raj2), -N(Raj1)S(O)<2>(Raj2), -S i(R aj1XRaj2)(Raj3), cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p; cada R6j1, R6j2 y R6j3 es independientemente hidrógeno, alquilo C-i-6, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<1 -6>, haloalquilo C-i-6, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -10>, alquilo C<1 -6>-arilo Ca-<10>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo); cada R6p es independientemente alquilo C<1>-a, hidroxialquilo C<1>-a, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1>-a, haloalcoxi C<1>-a, -CN, -C(O )Rap1, -C(O)ORap1, - OC(O)Rap1, -C(O)N(Rap1)(Rap2), -N(R6p1)C(O)R6p2, -OC(O)N(R6p1)(R6p2), - N(R6p1)C(O)OR6p2, -C(=N R6p3)N(R6p1)(R6p2), -N(R6p1)(R6p2), =O, -OH, -S R 6p1, - S(O)R6p1, -S(N R6p1 )(NR6p2)R6p3, -S(O)(NR6p1)(R6p2), -S(O)<2>R6p1, -S(O)<2>N(R6p1)(R6p2), o -N(Rap1)S(O)2(Rap2); cada R6p1, R6p2 y R6p3 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-a, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<1>-a, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -10>, alquilo C<1_6>-arilo Ca-<10>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo); o R5 y un R6a junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rag; cada Rag es independientemente alquilo C<1>-a, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1>-a, haloalcoxi C<1 -6>, o -CN; R1-a es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, aminoalquilo C<1 -6>, alcoxi C<2 -6>, alcoxialquilo C<1 -6>, alquiltio C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<2>, -CN,-OH, -NH<3 - 10>, cicloalquilo C<1 -6>, alquilo C3-10-C1-6, heterocicloalquilo, o alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo); cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 20 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y cada heteroarilo es un anillo de 5 a 18 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; siempre que R5 y R6 no sean a la vez alquilo C<1 -4>; y cuando R5 es hidrógeno, Ra no es isopropilo ni fenilo sustituido con 2-Me.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno, alquilo C<1>-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, alcoxi C<1>-a, halógeno, haloalquilo C<1>-a, haloalcoxi C<1>-a, o -CN; R2 es hidrógeno, alquilo C<1>-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, hidroxialquilo C<1>-a, alcoxi C<1>-a, alcoxialquilo C<2>-a, halógeno, haloalquilo C<1>-a, haloalcoxi C<1>-a, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -C(=NR2a)N(R2b)(R2c), -N(R2a)(R2b), -O R 2a, -S R 2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), -P(O)(R2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(R2b), -P(O)(OR2a)(OR2b), cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1>-a-cicloalquilo C<3 -10>, arilo Ca<- 12>, alquilo C<1>-a-arilo Ca<- 12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 grupos R2d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2g y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2b; cada R2a, R2b y R2c es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-a, hidroxialquilo C<1>-a, alcoxialquilo C<2>-a, haloalquilo C<1>-a, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1>-a-cicloalquilo C<3 -10>, arilo Ca<- 12>, alquilo C<1>-a-arilo Ca<- 12>, heterocicloalquilo o heteroarilo; alternativamente,R2a, R2b, y R2c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo; cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1>-a-cicloalquilo C<3 -10>, arilo Ca-<12>, alquilo C<1>-a-arilo Ca<- 12>, heterocicloalquilo o heteroarilo; cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-a, o -C(O)O-(alquilo C<1>-a); cada R2e, R2f, R2g y R2h es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-a, alcoxi C<1>-a, halógeno, haloalquilo C<1>-a o haloalcoxi C<1>-a; R3 es hidrógeno, alquilo C<1>-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, hidroxialquilo C<1>-a, alcoxi C<1>-a, alcoxialquilo C<2>-a, halógeno, haloalquilo C<1>-a, haloalcoxi C<1>-a, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -C(=NR3a)N(R3b)(R3c), -N(R3a)(R3b), -O R 3a, -S R 3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), -P(O)(R3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1>-a-cicloalquilo C<3 -10>, arilo Ca<- 12>, alquilo C<1>-a-arilo Ca<- 12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde cada alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 grupos R3d, cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3e, cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f, cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3g y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3b; cada R3a, R3b y R3c es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-a, hidroxialquilo C<1>-a, alcoxialquilo C<2>-a, a73 haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo Ci-6-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo Ci-6-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo; alternativamente, R3a, R3b y R3c, cuando están unidos al mismo átomo, pueden combinarse con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo; cada R3d es independientemente -N(R3d1)(R3d2), -O R 3d1, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C6-<12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; cada R3d1 y R3d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, o -C(O)O-(alquilo C<1 -6>); cada R3e, R3f, R3g y R3b es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>o haloalcoxi C<1 -6>; R4 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxi C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, o -CN; R5 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1.6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2 y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -6>; y R6 es alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, arilo C<6 -12>o heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6a; cada R6a es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1.6>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -OC(O)R6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)C(O)R6c, -C(=N R6b)N(R6c)(R6d), -N(R6b)(R6c), -O R 6b, -S R 6b, -S(O)R6b, -S(O)2R6b, -S(o)<2>N(R6b)(R6c), -N(R6b)S(O)<2>(R6c), cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6e, y el alquilo está opcionalmente sustituido con R6f; o R5 y un R6a junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6g; cada R6b, R6c y R6d es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo; cada R6e es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6e1, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -C(=N R6e1)N(R6e2)(R6e3), -N(R6e1)(R6e2), -O R 6e1, -S R 6e1, -S(O)R6e1, -S(O)<2>R6e1, -S(O)<2>N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)<2>(R6e2), cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6h; cada R6e1, R6e2 y R6e3 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>; R6f es -O Si(R6f1)(R6f2)(R6f3); R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -6>; cada R6g es independientemente alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1 -6>o -CN; cada R6b es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxi C<1.6>, halógeno, haloalquilo C<1>-6, haloalcoxi C<1.6>, -C(O)R6h1, -C(O)OR6h1, -OC(O)R6h1, -C(O)N(R6h1)(R6h2) - N(R6h1)C(O)R6h2, -C(=NR6h1)N(R6h2)(R6h3), -N(R6h1)(R6h2), -OH, -S R 6h1, -S(O)R6h1, - S(O)2R6h1), -S(O)<2>N(R6h1)(R6h2), o -N(R6h1)S(O)2(R6h2); cada R6h1, R6h2 y R6h3 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>; R' es hidrógeno, alquilo C<1.6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, -CN o -OH; cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 10 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y cada heteroarilo es un anillo de 5 a 10 miembros con 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S. siempre que R5 y R6 no sean ambos alquilo C<1 -4>; y cuando R5 es hidrógeno, R6 no es isopropilo ni fenilo sustituido con 2-Me.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (A) R5 es alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), heteroarilo o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; y R6 es arilo o heteroarilo C<6 -12>, donde el arilo o heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6a; o R5 y R6a junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6g; y/o (B) R1 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, o -CN, o R1 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, alcoxi C<1>-<3>, o halógeno, o R<1>es hidrógeno, Me, -OMe, F, o Cl, o R<1>es hidrógeno; y/o (C) R2 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -OC(O)R2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)R2b, -OC(O)N(R2a)(R2b), -N(R2a)C(O)OR2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)2(R2b), cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, un anillo heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros con 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con<1>a 3 grupos R2f; cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2-6>o haloalquilo C<1 -6>; cada R2d es independientemente --N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C<3 -10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C6-<12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>; cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, o -C(O)O-(alquilo C<1.6>); y cada R2f es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>o halógeno; y/o (D) R2 es hidrógeno, alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, alcoxial halógeno, haloalquilo C<1 -6>, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, -N(R2a)S(O)<2>(R2b), cicloalquilo C<3 - 10>, arilo C<6 -10>, un anillo heterocicloalquilo de 5 a<8>miembros con<1>a<2>heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N O, o S, o un anillo heteroarilo de 5 a<6>miembros con 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2f; cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, o alcoxialquilo C<2 -6>; cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C<3 -10>o arilo C<6 -12>; cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 -4>, o -C(O)O-(alquilo C<1 -4>); y cada R2f es independientemente alcoxi C<1 -6>o halógeno; y/o (E) R2 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.3>, alcoxi C<1.3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -N(R2a)S(O)<2>(R2b), cicloalquilo C<3 -6>, fenilo, anillo heterocicloalquilo de 5 a<6>miembros con<1>a<2>heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N u O, o un anillo heteroarilo de 5 a<6>miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido con 1 grupo R2d, y cada fenilo está opcionalmente sustituido con 1 grupo R2f; cada R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1 - 3>, o alcoxialquilo C<2 -3>; cada R2d es independientemente -N(R2d1)(R2d2), -O R 2d1, cicloalquilo C<3-8>o fenilo; cada R2d1 y R2d2 es independientemente hidrógeno o -C(O)O-(alquilo C<1 -4>); y cada R2f es independientemente alcoxi C<1 -3>o halógeno; y/o (F) R2 es hidrógeno, Me, Et, iPr, -C H =C H<2>, -CH=CHMe, -C(Me)=CH<2>, -CMe=CHMe, - CH=C(Me)<2>, -CH=CHEt, -C=CH , -C=C-M e, -C=C-Et, -C=C-tBu, -C E C -C H<2>OH, -CEC-CM e<2>(OH), -C E C -C H<2>NH<2>, -C E C -C H<2>NHC(O)OtBu, -C = C -CMe<2>(SO<2>Me), -C H<2>OH, -C H<2>CH<2>CH<2>OH, -CH(OH)CH<2>CH<3>, -OMe, -OEt, - O CH<2>CH =CH<2>, -C H<2>OMe, -C H<2>NHMe, -CH<2>NMe<2>, -C H<2>CH<2>COOEt, F, Cl, Br, I, -C F<3>, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)H, -COOH, -COOMe, -NHCOMe, -NH<2>, - NHMe, -NMe<2>, -N HCH<2>CH<2>OH, -N HCH<2>CH<2>OMe, -N HSO<2>Me, -OH, -NH-N=CH-OEt, -NH<2>-NH<2>, SMe, SO<2>Me, ciclopropilo,
    y/o (G) R3 es hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alcoxialquilo C<2>-<6>, halógeno, haloalquilo C<1>-<6>, haloalcoxi C<1>-<6>, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -OC(O)R3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -OC(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)(R3b), -O R 3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2(R3b), cicloalquilo C<3>-<10>, alquilo C<1>-<6>-cicloalquilo C<3>-<10>, arilo C<6>-<12>, alquilo C<1>-<6>-arilo C<6>-<12>, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros con 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, O, o S, donde cada alquenilo o alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3d, y cada arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3f; cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, o alcoxialquilo C<2>-<6>; cada R3d es independientemente -N(R3d1)(R3d2), -O R 3d1, cicloalquilo C<3>-<10>, o arilo C<6>-<12>; cada R3d1 y R3d2 es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<4>, o -C(O)O-(alquilo C<1>.<4>); y cada R3f es independientemente alcoxi C<1 -6>o halógeno; y/o (H) R3 es hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, hidroxialquilo C<1>.<6>, alcoxialquilo C<1>.<6>, alcoxialquilo C<2>-<6>, halógeno, haloalquilo C<1>-<6>, -CN, -NO<2>, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), - N(R3a)S(O)<2>(R3b), o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<6>; y/o (I) R3 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, -CN, -NO<2>, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), - N(R3a)S(O)<2>(R3b), o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos cada N; y cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; y/o (J) R3 es hidrógeno, Me, Et, -C H<2>OH, -OMe, -C H<2>OMe, F, Cl, Br, -C F<3>, -CN, -NO<2>, -COOMe, -CO N H<2>, -NH<2>, -NHSO<2>Me, o
    o (K) R3 es hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alcoxialquilo C<2>-<6>, halógeno, -CN, -NO<2>, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)<2>(R3b), o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<6>; y/o (L) R3 es hidrógeno, alquilo C<1>-<3>, hidroxialquilo C<1>-<3>, alcoxi C<1>-<3>, alcoxialquilo C<2>-<3>, halógeno, -CN, -NO<2>, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)<2>(R3b), o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos cada N; y cada R3a y R3b es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<3>; y/o (M) R3 es hidrógeno, Me, Et, -C H<2>OH, -OMe, -C H<2>OMe, F, Cl, Br, -CN, -NO<2>, -COOMe, -CO N H<2>, -NH<2>, -N HSO<2>Me, o
    y/o (N) R es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, o -CN, o R4 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, o halógeno, o R4 es hidrógeno, Me, F, Cl, o Br, o R4 es hidrógeno; y/o (O) R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; R3 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, halógeno, -CN o -NO<2>; y R4 es hidrógeno; o (P) R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, alquenilo C<2 -3>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, -CN, -NO, -NO<2>, -C(O)R2a, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)(R2b), -O R 2a, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; R3 es hidrógeno; y R4 es hidrógeno; y/o (Q) R5 es alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), o alquilo C<1>. 6-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -4>; y el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 8 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y/o (R) R5 es alquilo C<1 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 - 10>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3>-<10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, o alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -4>, donde R5a1 y R5a2 son diferentes; y el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N u O; o bien (S) R<5>es alquilo C<1 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxialquilo C<2 -3>, haloalquilo C<1.3>, cicloalquilo C<3 -8>, alquilo C<1 -3>-cicloalquilo C<3 -8>, fenilo, alquilo C<1 -3>-fenilo, o alquilo C<1 -3>-(heterocicloalquilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -O Si(R<5 a 1>)(R<5 a 2>)(R<5 a 3>); R<5 a 1>, R<5 a 2>, y R<5 a 3>son cada uno independientemente Me o tBu, donde R<5a 1>y R<5 a 2>son diferentes; y el heterocicloalquilo es un anillo de 6 miembros con 1 heteroátomo N u O; o (T) R<5>es Me, Et, nPr, nBu, -C H<2>CMe<3>, -C ^ C E C M e , -C H<2>CH<2>CECH, -C H<2>CH<2>OMe, -C H<2>CH<2>OSi(Me)<2>(tBu), C F<3>, -CH<2>C F<2>H, -C H<2>C F<3>,
    o (U) R5 es alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), o alquilo C<1 -6>-(heteroarilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -4>; y el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 8 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; y el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N, O o S; o (V) R5 es alquilo C<1 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>, arilo C<6 -12>, alquilo C<1 -6>-arilo C<6 -12>, o alquilo C<1 -6>-(heterocicloalquilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con r5a; R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -4>, donde R5a1 y R5a2 son diferentes; y el heterocicloalquilo es un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independiente de N u O; o bien (W) R5 es alquilo C<1 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxialquilo C<2 -3>, alquilo C<1 -3>-cicloalquilo C<3 -8>, fenilo, alquilo C<1 -3>-fenilo, o alquilo C<1 -3>-(heterocicloalquilo), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con R5a; R5a es -O Si(R5a1)(R5a2)(R5a3); R5a1, R5a2, y R5a3 son cada uno independientemente Me o tBu, donde R5a1 y R5a2 son diferentes; y el heterocicloalquilo es un anillo de 6 miembros con 1 heteroátomo N u O; o (X) R5 es Me, Et, nPr, nBu, -C H<2>CMe<3>, -C ^ C E C M e , -C H<2>CH<2>CECH, -C H<2>CH<2>OMe, -C H<2>CH<2>OSi(Me)<2>(tBu),
    y/o (Y) R6 es fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o dibenzofurilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R6a, o R6 es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6a, o R6 es fenilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R6a, o R6 es
    y/o (Z) R7 es hidrógeno, Me, Et, OMe, -C H<2>OH, -C H<2>OMe, -C H<2>NMe<2>, Cl, C H F<2>, OH, NH<2>, SMe, o
    o R7 es hidrógeno, Me, Et, OMe, -C H<2>NMe<2>, Cl, OH, NH<2>, SMe, o *~<l.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tenga una de las siguientes fórmulas:
    donde n es 0, 1, 2 ó 3.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) cada R6a es independientemente alquilo C<1 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OR6b, cicloalquilo C<3.10>, arilo C<6 -12>, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6e, y el alquilo está opcionalmente sustituido con R6f; cada R6b y R6c es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>; cada R6e es independientemente alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, hidroxialquilo C<1.6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -C(O)N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)C(O)R6e2, -OR6e1, -S(O)2N(R6e1)(R6e2), -N(R6e1)S(O)2(R6e2); cada R6e1 y R6e2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>; R6f es -O Si(R6f1)(R6f2)(R6f3); y R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente alquilo C<1 -6>; y/o (b) cada R6a es independientemente alquilo C<1 - 3>, alquinilo C<2 -3>, hidroxialquilo C<1.3>, alcoxi C<1.3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, haloalcoxi C<1 - 3>, -CN, -NO<2>, -C(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OR6b, cicloalquilo C<3 -8>, fenilo, un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N u O, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos cada uno de ellos independiente de N, O o S, donde el cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 R6e, y el alquilo está opcionalmente sustituido con R6f; cada R6b y R6c es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; cada R6e es independientemente alquilo C<1 -6>, hidroxialquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, alcoxialquilo C<2 -6>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, -C(O)OR6e1, -OC(O)R6e1, -N(R6e1)C(O)R6e2, -O R 6e1; cada R6e1 y R6e2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>; R6f es -O Si(R6f1)(R6f2)(R6f3); R6f1, R6f2, y R6f3 son cada uno independientemente Me o tBu; y/o (c) cada R6e es independientemente alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.3>, halógeno, haloalquilo C<1.6>, -N(R6e1)C(O)R6e2, o -O R 6e1; y cada R6e1 y R6e2 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; y/o (d) cada R6n es independientemente Me o CO<2>tBu; o (e) cada R6h es independientemente Me, -C H<2>OH, -C H<2>NHMe, OMe, NH<2>, C F<3>, CN, -(CO)Me, - (CO)tBu, -(CO)-CH<2>OH, C O<2>Me, C O<2>tBu, =O, o
    o (f) R6m es independientemente OH, C F<3>, CN, C O<2>H, CONH<2>, NMe<2>, SO<2>Me, o
    o (g) cada R6e es independientemente Me, Et, iPr, tBu, -C H<2>OH, -C(OH)Me<2>, -OMe, -OEt, -O CH<2>CH<2>CH<3>, -C H<2>OMe, -O CH<2>CH<2>NMe<2>, F, Cl, Br, C H F<2>, -C F<3>, -C H<2>C H F<2>, -C H<2>C F<3>, -C F<2>CH<3>, -C(CH3)2CF3, O C F<3>, -O CH<2>C F<3>, -OCH(CH<3>)CF<3>, CN, -C(O)Me, -C(O)tBu, C O<2>H, C O<2>Me, CO<2>tBu, C(O)NH<2>, =O, OH, NH<2>, NMe<2>, -NMeCH<2>CH<2>OMe, -NHC(O)Me, -NHC(O)tBu, -N HCO<2>tBu, SO<2>Me, SO<2>Et, SO<2>(iPr), SO<2>(iBu), SO<2>C F<3>, -C H<2>SO<2>Me, SO(N=H)Me, SO<2>NH<2>, SO<2>NHMe, SO<2>NMe<2>, -S O<2>NHCH<2>CH<2>OH, -N H SO<2>Me, S F<5>, -POMe<2>,
    o (h) cada R6e es independientemente Me, Et, iPr, tBu, -C H<2>OH, -C(OH)Me<2>, -OMe, -OEt, -O CH<2>CH<2>CH<3>, -C H<2>OMe, -O CH<2>CH<2>NMe<2>, F, Cl, Br, C H F<2>, -C F<3>, -C H<2>C H F<2>, -C H<2>C F<3>, -C F<2>CH<3>, -C(CH3)2CF3, O C F<3>, -O CH<2>C F<3>, -OCH(CH<3>)CF<3>, CN, -C(O)Me, -C(O)tBu, C O<2>H, C O<2>Me, CO<2>tBu, C(O)NH<2>, =O, OH, NH<2>, NMe<2>, -NMeCH<2>CH<2>OMe, -NHC(O)Me, -NHC(O)tBu, -N HCO<2>tBu, SO<2>Me, SO<2>Et, SO<2>(iPr), SO<2>(iBu), SO<2>C F<3>, -C H<2>SO<2>Me, SO(N=H)Me, SO<2>NH<2>, SO<2>NHMe, SO<2>NMe<2>, -S O<2>NHCH<2>CH<2>OH, -N H SO<2>Me, S F<5>, -POMe<2>,
    o (i) cada R6e es independientemente Me, Et, tBu, -OMe, F, Cl, -C F<3>, -NHC(O)Me, or -OH; o (j) cada R6j es independientemente OH, OMe, CH<2>OMe, F, C H F<2>, C F<3>, CN, NH<2>, NH(CO)CF<3>, NH(CO)OtBu, SO<2>Me, Si(iPr 3,
    o (k) cada R6j es independientemente OH, OMe, F, C H F<2>, C F<3>, NH<2>, NH(CO)OtBu, SO<2>Me,
    (l) cada R6p es independientemente Me, Et, iPr, F, Cl, CH<2>F, C H F<2>, C F<3>, C F<2>CH<3>, C H<2>C F<3>, =O, u OH, o cada R6p es independientemente Me, Cl, C F<3>, =O, or OH; o (m) cada R6a es independientemente
    o (n) cada R6a es independientemente Me, Et, -C=CM e, -OMe, -C H<2>OH, -C H<2>OMe, -C H<2>OSi(Me)<2>(tBu), F, Cl, Br, I, -CH<2>F, -C F<3>, -O C F<3>, -CN, -NO<2>, -C(O)H, -COOH, -COOMe, -CO N H<2>, -NH<2>, -OH, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (1) R5 es alquilo C<1 -6>, alquinilo C<2 -6>, alcoxialquilo C<2 -3>, alquilo C<1 -3>-cicloalquilo C<3 -8>, fenilo, alquilo C<1 -3>-fenilo o alquilo C<1 -3>-(heterocicloalquilo); R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con R6a; R6a es independientemente alquilo C<1 - 3>, alquinilo C<2 -3>, hidroxialquilo C<1.3>, alcoxi C<1.3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1.3>, haloalcoxi C<1.3>, -CN, -NO<2>, -C(O )R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)(R6c), -N(R6b)(R6c), -OH, o fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R6e; R6b y R6c son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; R6e es alquilo C<1.6>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, -N(R6e1)C(O)R6e2, o -O R 6e1; R6e1 y R6e2 son independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; y el heterocicloalquilo es un anillo de 6 miembros con 1 heteroátomo N u O; y/o (2) el compuesto tiene la fórmula (Ib):
    donde m es 0, 1, 2 ó 3; o (3) R6 es
    o (4) R6 es
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (i) el compuesto tiene la Fórmula (Ic):
    donde El anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros que opcionalmente tiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales, cada uno de ellos independientemente N, O o S, y opcionalmente en el que el anillo A está sustituido con 1 o 2 R6g; y n es 0, 1 ó 2; o (ii) cada R6g es metilo; o (iii) el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (IIc):
    donde El anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros que opcionalmente tiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales, cada uno de ellos independientemente N, O o S, y opcionalmente en el que el anillo A está sustituido con 1 o 2 R6g; y n es 0, 1 ó 2; donde opcionalmente: R 1 es hidrógeno, alquilo C<1 -3>, o halógeno, como hidrógeno o F; R2 es hidrógeno, alquilo C<1 -3>, hidroxialquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno o -CN; R3 es hidrógeno, alquilo C<1 -3>o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo C<1 -3>o halógeno, como hidrógeno, Me o F; cada R6a es independientemente alquilo C ^ , alquenilo C<2- 3>, o alquinilo C<2- 3>, donde el alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6j; cada R6j es independientemente alcoxialquilo C<2- 3>, halógeno, haloalquilo C ^<3>, haloalcoxi C ^<3>, -CN, cicloalquilo C<3 -8>, o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p; cada R6p es independientemente alquilo C ^<3>, hidroxialquilo C ^<3>, alcoxialquilo C<2 - 3>, halógeno, haloalquilo C ^<3>, haloalcoxi C<1 - 3>, o -CN; y R7 es hidrógeno, alquilo C<1 -3>, alcoxialquilo C<2 -3>, haloalquilo C<1 -3>o -NH<2>; o (iv) el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (IIc-1):
    donde El anillo A es un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros que opcionalmente tiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales, cada uno de ellos independientemente N, O o S, y opcionalmente en el que el anillo A está sustituido con 1 o 2 R6g; y n es 0, 1 ó 2; y/o (v) el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas (Ic), (IIc) y (IIc-1) y
    tiene la estructura
    o (vi) el compuesto tiene la estructura de la fórmula (IIc-2):
    donde n es 0, 1 ó 2; y/o (vii)
    tiene la estructura
    o (viii)
    tiene la estructura
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (IIc) o Fórmula (IIc-1) y R2 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1 - 3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno o -CN; R3 es hidrógeno, alquilo C<1 -3>o halógeno; cada R6a es independientemente alquilo C<1 - 3>, alquenilo C<2 -3>, o alquinilo C<2 -3>, donde el alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6j; cada R6j es independientemente alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, haloalcoxi C<1 - 3>, -CN, cicloalquilo C<3 -8>, o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p; cada R6p es independientemente alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1.3>, alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1.3>, haloalcoxi C<1 - 3>, o -CN; R7 es hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; y
    tiene la estructura
    donde opcionalmente: (a) R2 es hidrógeno, halógeno o -CN; o R2 es hidrógeno, F o Cl; y/o (b) R3 es hidrógeno, F, o Cl; y/o (c) cada R6a es independientemente alquinilo C<2 -3>o halógeno, donde el alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6j, o cada R6a es
    sustituido con 1 R6j; o (d) cada R6j es independientemente alcoxialquilo C<2 -3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, -CN, cicloalquilo C<3-6>o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6p, y cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S, o cada R6j es independientemente halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, cicloalquilo C<3-6>o heterocicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 R6p, y cada heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, cada uno de ellos independientemente N, O o S, o cada R6j es independientemente halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, o cicloalquilo C<3 -6>, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un R6p, o cada R6j es independientemente F, CH<2>F, C H F<2>, C F<3>, CH<2>C F<3>, C F<2>CH<3>, o ciclopropilo, donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con un R6p; y/o (e) cada R6p es independientemente alquilo C<1 - 3>, hidroxialquilo C<1 - 3>, halógeno, haloalquilo C<1 - 3>, o -CN, o cada R6p es independientemente Me, Et, CH<2>OH, F, CH<2>F, C H F<2>, C F<3>, CH<2>C F<3>, C F<2>CH<3>, o -CN, y/o (f)
    tiene la estructura
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales, en la que opcionalmente el uno o más agentes terapéuticos adicionales es independientemente un agente antineoplásico, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, quimioterapia, radioterapia o terapia de resección, o el uno o más agentes terapéuticos adicionales es independientemente rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab, artezolizumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, o ipilimumab, o el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un inhibidor de PD -1/PD -L1, o el uno o más agentes terapéuticos adicionales es una vacuna.
  11. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 o 10 para su uso en un método de tratamiento de un cáncer, en el que opcionalmente: (A) el cáncer es cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer del CNS, cáncer cerebral, cáncer óseo, sarcoma de partes blandas cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de colon, o el cáncer es leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crónica (CML), mieloma múltiple (MM), linfoma nolinfoma no Hodgkin (NHL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B o linfoma difuso de células B grandes (DLBCL); y/o (B) el método comprende además la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales al sujeto, donde opcionalmente el uno o más agentes terapéuticos adicionales es independientemente un agente antineoplásico, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, quimioterapia, radioterapia o terapia de resección, o el uno o más agentes terapéuticos adicionales es independientemente rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab, artezolizumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, o ipilimumab, o el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un inhibidor de PD -1/PD -L1, o el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprende una o más poblaciones de células inmunitarias seleccionadas del grupo que consiste en: células asesinas naturales (NK), células NK-T, células T, células asesinas inducidas por citocinas (CIK), células de macrófagos (MAC), linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y células dendríticas (DC), o el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprende una población de células T seleccionadas del grupo que consiste en: células T TCR alfa/beta, células TC R gamma/delta, células T reguladoras (Treg) y células T TRuC™, o el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprende una población de células NK-92, donde opcionalmente la una o más poblaciones de células inmunitarias comprenden uno o más receptores de antígenos quiméricos (CAR), y/o las células son alogénicas para un receptor previsto, o el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprende una inmunoterapia, una terapia inmunoestimuladora, una terapia de citocinas, una terapia de quimiocinas, una terapia celular, una terapia génica, o combinaciones de las mismas, en las que opcionalmente la inmunoterapia comprende la coadministración de uno o más anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno de los mismos, o conjugados anticuerpo-fármaco de los mismos, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD3, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD16, o dominios de unión a antígeno no inmunoglobulínicos o proteínas miméticas de anticuerpos dirigidas contra una o más dianas o antígenos asociados a tumores (AAT), o el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprende una vacuna.
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 o 10 para su uso en un método de tratamiento de una infección por HIV o virus de la hepatitis B, en el que opcionalmente: el método comprende además la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, donde opcionalmente el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprende una vacuna.
  13. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la metástasis del cáncer en un sujeto que lo necesite.
  14. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
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