ES3055961T3 - Antibody-containing preparation - Google Patents

Antibody-containing preparation

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ES3055961T3
ES3055961T3 ES17789638T ES17789638T ES3055961T3 ES 3055961 T3 ES3055961 T3 ES 3055961T3 ES 17789638 T ES17789638 T ES 17789638T ES 17789638 T ES17789638 T ES 17789638T ES 3055961 T3 ES3055961 T3 ES 3055961T3
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histidine
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Atsushi Saeki
Shaw Nishizawa
Hitoshi Sasaki
Chifumi Imai
Tomoyuki Igawa
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a una preparación líquida estable que contiene anticuerpos, la cual rara vez forma agregados de Emicizumab (ACE910), un anticuerpo biespecífico con una función alternativa a la del FVIII. Más específicamente, la presente invención se refiere a la preparación líquida mencionada, que contiene de 20 a 180 mg/ml del anticuerpo biespecífico mencionado, de 10 a 40 mM de una solución tampón de histidina-aspartato, de 0,2 a 1 mg/ml de Poloxámero 188 y de 100 a 300 mM de arginina, y tiene un pH de 4,5 a 6,5. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Preparación que contiene anticuerpos
[0003] [Campo técnico]
[0004] La presente invención se refiere a formulaciones que comprenden un anticuerpo biespecífico que sustituye funcionalmente al factor VIII de coagulación sanguínea (FVIII) que se une al factor IX de coagulación sanguínea (FIX) y/o al factor IX de coagulación sanguínea activado (FIXa) y al factor X de coagulación sanguínea (FX). La presente invención se define en las reivindicaciones.
[0005] [Antecedentes de la técnica]
[0006] Se han descubierto anticuerpos biespecíficos que sustituyen funcionalmente al FVIII que se unen al factor IX de coagulación sanguínea (FIX) y/o al factor IX de coagulación sanguínea activado (FIXa) y al factor X de coagulación sanguínea (FX) (Bibliografía 1 y 2 no de patente; Bibliografía 1 a 3 de patente). El anticuerpo biespecífico Emicizumab (ACE910) mejora la disminución de la reacción de coagulación debida a la deficiencia y disfunción del FVIII al sustituir funcionalmente al FVIII; por lo tanto, se están realizando ensayos clínicos en pacientes con hemofilia A.
[0007] Se han desarrollado numerosas formulaciones en disolución de anticuerpos, y las formulaciones en disolución de anticuerpos a alta concentración notificadas hasta ahora son formulaciones que utilizan histidina y arginina (Bibliografía de patente 4) y formulaciones que utilizan un tampón de histidina/aspartato (Bibliografía de patente 5). Al mismo tiempo, se ha notificado una formulación farmacéutica líquida estable de anticuerpos que comprende amiloide β (Aβ) y que utiliza histidina/histidina-HCl como tampón (Bibliografía de patente 6).
[0008] Sin embargo, no se han notificado formulaciones en disolución estables en las que se supriman la formación de agregados y/o los componentes con heterogeneidad de carga para formulaciones en disolución que comprendan los anticuerpos biespecíficos mencionados anteriormente.
[0009] [Lista de citas]
[0010] [Bibliografía de patente]
[0011] [Bibliografía de patente 1] W02005/035756
[0012] [Bibliografía de patente 2] W02006/109592
[0013] [Bibliografía de patente 3] WO2012/067176
[0014] [Bibliografía de patente 4] W02002/030463
[0015] [Bibliografía de patente 5] WO2011/090088
[0016] [Bibliografía de patente 6] WO2013/131866
[0017] [Bibliografía no de patente]
[0018] [Bibliografía no de patente 1] Nat Med.2012; 18(10): 1570-74
[0019] [Bibliografía no de patente 2] PLoS One.2013; 8(2): e57479
[0020] [Sumario de la invención]
[0021] [Problemas a resolver]
[0022] Un objeto de la presente invención, es proporcionar formulaciones estables en disolución que comprenden Emicizumab (ACE910), que es un anticuerpo biespecífico que sustituye funcionalmente al FVIII que se une al FIX y/o al FIXa y al FX.
[0023] [Medios para resolver los problemas]
[0024] Como resultado de una investigación dedicada a alcanzar el objetivo mencionado anteriormente, se descubrió que una formulación en disolución con un pH de 4,5 a 6,5, que comprende el anticuerpo biespecífico mencionado anteriormente, de 20 a 180 mg/ml, un tampón de histidina/aspartato de 10 mM a 40 mM, Poloxamer 188 de 0,2 a 1 mg/ml y arginina de 100 mM a 300 mM, puede ser una formulación en disolución estable que contiene un anticuerpo, en la que se suprime la formación de agregados y/o los componentes con heterogeneidad de carga, completándose así la presente invención.
[0025] Específicamente, la presente invención, como se define en las reivindicaciones adjuntas, proporciona lo siguiente:
[0026] [1] Una formulación de disolución de anticuerpos de pH 6, que comprende:
[0027] un anticuerpo biespecífico de 20 a 180 mg/ml, en donde un primer polipéptido y un tercer polipéptido forman un par, y un segundo polipéptido y un cuarto polipéptido forman un par, en donde el primer polipéptido comprende una cadena H que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 10; el segundo polipéptido comprende una cadena H que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11; y el tercer polipéptido y el cuarto polipéptido comprenden una cadena L común de la SEQ ID NO: 12;
[0028] tampón de L-histidina/aspartato 20 mM;
[0029] Poloxamer 188 a 0,5 mg/ml; y
[0030] L-arginina 150 mM.
[0031] [2] La formulación de disolución de anticuerpos de [1], para administración subcutánea.
[0032] [3] La formulación de solución de anticuerpos de [1] o [2], para su uso en un método de tratamiento de la hemofilia A.
[0033] [4] La formulación de disolución de anticuerpos de [1] o [2], o la formulación de disolución de anticuerpos para el uso de [3], en donde la concentración del anticuerpo biespecífico es de 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 120 mg/ml, 150 mg/ml o 180 mg/ml.
[0034] [Efecto de la invención]
[0035] La presente invención proporciona formulaciones que contienen anticuerpos que muestran una excelente estabilidad. Por otro lado, la presente invención también ha permitido proporcionar formulaciones que contienen anticuerpos en las que se suprime la formación de agregados y/o los componentes con heterogeneidad de carga en su estado de solución.
[0036] [Breve descripción de los dibujos]
[0037] La figura 1 muestra fotografías que indican la presencia de sustancias extrañas insolubles después de realizar las pruebas de agitación del EJEMPLO 8 (a: Poloxámero 188 a 0 mg/ml; b: Poloxámero 188 a 0,5 mg/ml).
[0038] La figura 2 muestra gráficos que indican el número de micropartículas insolubles (micropartículas / ml) presentes después de realizar las pruebas de agitación y congelación-descongelación del EJEMPLO 8.
[0039] [Medios para llevar a cabo la invención]
[0040] La presente invención se describirá con detalle a continuación.
[0041] La presente invención proporciona una formulación en disolución de pH 6 que comprende: Emicizumab (ACE910) de 20 a 180 mg/ml, que es un anticuerpo biespecífico que sustituye funcionalmente al FVIII que se une al FIX y/o al FIXa y al FX;
[0042] tampón de L-histidina/aspartato 20 mM;
[0043] Poloxamer 188 a 0,5 mg/ml; y
[0044] L-arginina 150 mM.
[0045] Emicizumab (ACE910), que es el anticuerpo biespecífico mencionado anteriormente, se describe a continuación. Un anticuerpo biespecífico (Q499-zl21/J327-z119/L404-k) donde un primer polipéptido y un tercer polipéptido forman un par, y un segundo polipéptido y un cuarto polipéptido forman un par; donde el primer polipéptido comprende una cadena H que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 1, 2 y 3 (las CDR de la cadena H de Q499), respectivamente; el segundo polipéptido comprende una cadena H que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 4, 5 y 6 (las CDR de la cadena H de J327), respectivamente; y el tercer polipéptido y el cuarto polipéptido comprenden una cadena L común que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena L de las SEQ ID NO: 7, 8 y 9 (las CDR de la cadena L de L404), respectivamente.
[0046] Más específicamente, el anticuerpo biespecífico mencionado anteriormente es un anticuerpo biespecífico donde un primer polipéptido y un tercer polipéptido forman un par, y un segundo polipéptido y un cuarto polipéptido forman un par; donde el primer polipéptido comprende una cadena H que comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena H de la SEQ ID NO: 13, el segundo polipéptido comprende una cadena H que comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena H de la SEQ ID NO: 14, y el tercer polipéptido y el cuarto polipéptido comprenden una cadena L común que comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de la SEQ ID NO: 15.
[0047] Más específicamente, el anticuerpo biespecífico mencionado anteriormente, como se define en las reivindicaciones, es un anticuerpo biespecífico (Q499-z121/J327-z119/L404-k) donde un primer polipéptido y un tercer polipéptido forman un par, y un segundo polipéptido y un cuarto polipéptido forman un par; donde el primer polipéptido comprende una cadena H que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 10, el segundo polipéptido comprende una cadena H que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11, y el tercer polipéptido y el cuarto polipéptido comprenden una cadena L común de la SEQ ID NO: 12. Dichos anticuerpos pueden obtenerse mediante los métodos descritos en los documentos WO2005/035756, WO2006/109592, WO2012/067176, y similares.
[0048] La concentración de anticuerpos en una formulación de la presente invención es preferentemente de 20 mg/ml a 180 mg/ml. Algunos ejemplos incluyen 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 120 mg/ml, 150 mg/ml y 180 mg/ml.
[0049] Los anticuerpos utilizados en la presente invención no están particularmente limitados siempre que se unan a un antígeno deseado, y pueden ser anticuerpos policlonales o monoclonales. Se prefieren los anticuerpos monoclonales ya que pueden producir anticuerpos homogéneos de manera estable.
[0050] Los aminoácidos contenidos en las secuencias de aminoácidos de la presente invención pueden modificarse postraduccionalmente (por ejemplo, la modificación de una glutamina N-terminal en un ácido piroglutámico mediante piroglutamilación es bien conocida por los expertos en la materia). Naturalmente, dichos aminoácidos modificados postraduccionalmente se incluyen en los anticuerpos utilizados en la presente invención.
[0051] En la presente invención, la expresión "que sustituye funcionalmente al FVIII" significa que reconoce el FIX o el FIXa, y el FX, y promueve la activación del FX por el FIXa (promueve la producción del FXa por el FIXa). La actividad promotora de la producción del FXa puede evaluarse utilizando, por ejemplo, un sistema de medición que comprenda el FXIa, el FX, el sustrato sintético S-2222 (sustrato sintético del FXa) y fosfolípidos. Dicho sistema de medición muestra una correlación con la gravedad de la enfermedad y los síntomas clínicos en los casos de hemofilia A (Rosen S, Andersson M, Blomba'ck Met al.Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of FVIII activity. Thromb Haemost 1985; 54: 811-23).
[0052] En la presente invención, la expresión "cadena L común" se refiere a una cadena L que puede formar pares con cada una de dos o más cadenas H diferentes y que muestra capacidad de unión a cada antígeno. En el presente documento, la expresión "cadena(s) H diferente(s)" se refiere preferentemente a cadenas H de anticuerpos frente a diferentes antígenos, pero no se limita a ello; se refiere a cadenas H cuyas secuencias de aminoácidos son diferentes entre sí. Pueden obtenerse cadenas L comunes, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en el documento WO 2006/109592.
[0053] En la presente invención, la expresión "formulación estable que contiene anticuerpos" se refiere a una formulación en la que es difícil que se generen agregados y/o componentes con heterogeneidad de carga a partir de proteínas tales como anticuerpos, es decir, las formulaciones en las que resulta difícil que se produzcan reacciones de deterioro, incluidas la formación de agregados insolubles, agregados solubles y componentes con heterogeneidad de carga, en la solución.
[0054] "Componentes con heterogeneidad de carga" se refiere a componentes que tienen cargas superficiales de proteína diferentes de las del componente principal debido a desamidación, oxidación, hidrólisis, y similares.
[0055] En la presente invención, "polipéptido" se refiere generalmente a péptidos y proteínas que tienen una longitud de aproximadamente diez aminoácidos o superior. Habitualmente, son polipéptidos de origen biológico, pero no están particularmente limitados a ello y pueden ser, por ejemplo, polipéptidos que comprendan una secuencia diseñada artificialmente. Por otro lado, pueden ser cualquiera de polipéptidos de origen natural, polipéptidos sintéticos, polipéptidos recombinantes, o similares. Adicionalmente, en los polipéptidos de la presente invención se incluyen también fragmentos de los polipéptidos mencionados anteriormente.
[0056] El término "anticuerpo" se usa en el sentido más amplio e incluye anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecíficos (tales como anticuerpos biespecíficos), derivados de anticuerpos y anticuerpos modificados (Miller Ket al.J Immunol. 2003, 170(9), 4854-61) siempre que muestren una actividad biológica deseada. Los anticuerpos pueden ser anticuerpos de ratón, anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, o los derivados de otra especie, o anticuerpos sintetizados artificialmente. Los anticuerpos desvelados en el presente documento pueden ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase de moléculas de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden derivar de cualquier especie (por ejemplo, ser humano, ratón o conejo). Los términos "anticuerpo", "inmuno globulina" e "inmunoglobulina", se utilizan indistintamente en sentido amplio.
[0057] "Anticuerpo biespecífico" se refiere a un anticuerpo que tiene dos regiones variables y cada una de ellas reconoce epítopos diferentes, donde las regiones variables están presentes en la misma molécula de anticuerpo. Los anticuerpos biespecíficos pueden ser anticuerpos que reconozcan dos o más antígenos diferentes, o anticuerpos que reconozcan dos o más epítopos diferentes del mismo antígeno. Los anticuerpos biespecíficos pueden incluir no solo anticuerpos completos, sino también derivados de anticuerpos.
[0058] Como anticuerpos, pueden utilizarse anticuerpos recombinantes producidos mediante técnicas de ingeniería genética. Un anticuerpo recombinante puede obtenerse clonando un ADN que codifique el anticuerpo a partir de hibridomas o de células productoras de anticuerpos, tales como linfocitos sensibilizados que producen anticuerpos; e insertándolo en un vector; y después introduciéndole en hospedadores (células hospedadoras) para producir el anticuerpo.
[0059] Los anticuerpos biespecíficos no se limitan a los de tipo IgG; por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos de tipo IgG pueden secretarse a partir de hibridomas híbridos (cuadromas) producidos fusionando dos tipos de hibridomas que producen anticuerpos IgG (Milstein C.et al.,Nature 1983, 305: 537- 540). También pueden secretarse introduciendo en las células los genes de la cadena L y de la cadena H que constituyen los dos tipos de IgG de interés, es decir, un total de cuatro tipos de genes, para coexpresar los genes.
[0060] Los anticuerpos de la presente invención pueden producirse mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Específicamente, un ADN que codifica el anticuerpo de interés se inserta en un vector de expresión. La inserción en el vector de expresión se lleva a cabo de tal manera que la expresión tendrá lugar bajo el control de regiones reguladoras de la expresión, tales como un potenciador y un promotor. Seguidamente, las células hospedadoras se transforman con este vector de expresión para expresar el anticuerpo. En este caso pueden usarse combinaciones adecuadas de un hospedador y un vector de expresión.
[0061] Los anticuerpos de la presente invención así obtenidos pueden aislarse del interior de las células hospedadoras o del exterior de las células (medio, etc.), y purificarse hasta obtener anticuerpos sustancialmente puros y homogéneos. Los anticuerpos pueden separarse y purificarse mediante métodos utilizados habitualmente para separar y purificar anticuerpos, y los métodos no están limitados en modo alguno. Por ejemplo, los anticuerpos pueden separarse y purificarse seleccionando y combinando apropiadamente cromatografía en columna, filtración, ultrafiltración, precipitación salina, precipitación con disolventes, extracción con disolventes, destilación, inmunoprecipitación, electroforesis en gel de poliacrilamida con SDS, isoelectroenfoque, diálisis, recristalización y similares.
[0062] En un aspecto preferido, el tampón de L-histidina/aspartato en una formulación de la presente invención, es un tampón preparado titulando una disolución, tal como una disolución acuosa suplementada con histidina como aminoácido libre, con un líquido, tal como una disolución acuosa que contiene ácido aspártico como aminoácido libre. Como alternativa, el tampón puede prepararse añadiendo los aminoácidos en orden inverso o mediante una titulación directa con polvos. Para evaluar los efectos de diversos aditivos sobre la estabilidad de las muestras que contenían los anticuerpos biespecíficos mencionados anteriormente durante su almacenamiento, se realizaron pruebas de congelacióndescongelación, de aceleración térmica, de almacenamiento prolongado y de crioconservación. Como resultado, se descubrió que, utilizando un tampón de histidina, la formación de agregados y/o los componentes con heterogeneidad de carga se suprimen, en comparación con el tampón fosfato, tampón citrato y tampón acetato.
[0063] Por otro lado, se descubrió que la formación de agregados y/o los componentes con heterogeneidad de carga se suprimen utilizando ácido aspártico, que es un aminoácido ácido, como especie de contraión del tampón, es decir, utilizando un tampón de histidina/aspartato como tampón.
[0064] La concentración (cantidad) del tampón de histidina/aspartato en las formulaciones de la presente invención es de 20 mM.
[0065] Por otro lado, en comparación con el cloruro sódico, que se describe como un estabilizador para formulaciones que contienen anticuerpos, se observó que la adición de arginina mostraba mayores efectos de estabilización (es decir, efectos de supresión de la formación de agregados y efectos de supresión de componentes con heterogeneidad de carga).
[0066] La concentración (cantidad) de arginina en las formulaciones de la presente invención es de 150 mM.
[0067] El pH de la disolución de una formulación de la presente invención es 6.
[0068] El tensioactivo contenido en las formulaciones de la presente invención es Poloxamer 188.
[0069] La cantidad de Poloxamer 188 (o PX188) añadida a una formulación de la presente invención es de 0,5 mg/ml. La histidina utilizada en la presente invención puede ser la propia histidina o un derivado de la misma, y la L-histidina es particularmente deseable. La arginina utilizada en la presente invención puede ser la propia arginina, un derivado de la misma, o una sal de la misma, y la L-arginina o una sal de la misma es particularmente deseable. Las sales preferidas de arginina incluyen la sal de aspartato y la sal de glutamato.
[0070] Las formulaciones de la presente invención también pueden contener aminoácidos. Los aminoácidos preferidos para su uso en la presente invención son aminoácidos naturales o derivados de aminoácidos, y particularmente preferidos son la L-metionina y la L-prolina.
[0071] Las formulaciones de la presente invención también pueden contener azúcares. Los azúcares preferidos utilizados en la presente invención son sacarosa, trehalosa, meglumina y sorbitol.
[0072] La cantidad de aminoácido o azúcar añadida a las formulaciones de la presente invención es generalmente de 1 mM a 1000 mM, preferentemente de 5 mM a 500 mM y más preferentemente de 10 mM a 300 mM.
[0073] Las formulaciones de la presente invención también pueden contener sales inorgánicas. Las sales inorgánicas preferidas utilizadas en la presente invención son las sales de magnesio y las sales de calcio.
[0074] Por otro lado, se prefiere que las formulaciones de la presente invención no contengan aniones distintos del ácido aspártico como contraión para el tampón (agente tampón) o estabilizador. En un aspecto, como ejemplos de dichas formulaciones se incluyen formulaciones que no contienen sustancialmente ion cloruro ni ion acetato. "Que no contienen sustancialmente ion cloruro ni ion acetato" significa que las concentraciones de ion cloruro y de ion acetato son, por ejemplo, de 5 mM o inferior, preferentemente de 2 mM o inferior y más preferentemente de 1 mM o inferior. Pueden producirse formulaciones altamente estables que contienen anticuerpos sin aumentar la presión osmótica utilizando como contraión ácido aspártico, que tiene un gran efecto estabilizador, y sin incluir sustancialmente ion cloruro ni ion acetato, que presentan un bajo efecto estabilizador.
[0075] En caso necesario, las formulaciones de la presente invención también pueden contener crioprotectores, agentes de suspensión, agentes solubilizantes, agentes isotónicos, conservantes, inhibidores de adsorción, diluyentes, excipientes, ajustadores del pH, analgésicos, agentes reductores que contienen azufre, antioxidantes apropiados, y similares.
[0076] Los crioprotectores incluyen, por ejemplo, azúcares tales como trehalosa, sacarosa y sorbitol.
[0077] Como agentes solubilizantes se incluyen, por ejemplo, aceite de ricino endurecido polioxietilenado, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de polioxietilen sorbitano, macrogol, y éster etílico de ácidos grasos de aceite de ricino. Como agentes isotónicos se incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio y cloruro de calcio.
[0078] Como conservantes se incluyen, por ejemplo, metil-p-hidroxibenzoato, etil-p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol.
[0079] Como inhibidores de adsorción se incluyen, por ejemplo, seroalbúmina humana, lecitina, dextrano, copolímero de óxido de etileno/óxido de propileno, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, aceite de ricino endurecido polioxietilenado y polietilenglicol.
[0080] Como agentes reductores que contienen azufre se incluyen, por ejemplo, los que contienen grupos sulfhidrilo, tales comoN-acetilcisteína,N-acetilhomocisteína, ácido tióctico, tiodiglicol, tioetanolamina, tioglicerol, tiosorbitol, ácido tioglicólico y sales de los mismos, tiosulfato de sodio, glutatión y ácidos tioalcanoicos que tienen de uno a siete átomos de carbono.
[0081] Como antioxidantes se incluyen, por ejemplo, ácido eritórbico, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, α‒tocoferol, acetato de tocoferol, ácido L-ascórbico y sales de los mismos, palmitato del ácido L-ascórbico, estearato del ácido L-ascórbico, hidrogenosulfito de sodio, sulfito de sodio, galato de triamilo, galato de propilo, y agentes quelantes, tales como, etilendiaminotetraacetato disódico (EDTA), pirofosfato de sodio y metafosfato de sodio.
[0082] En una realización, la formulación de la presente invención es la siguiente: una formulación de disolución de anticuerpos de pH 6, que comprende:
[0083] un anticuerpo biespecífico de 20 a 180 mg/ml, en donde un primer polipéptido y un tercer polipéptido forman un par, y un segundo polipéptido y un cuarto polipéptido forman un par, en donde el primer polipéptido comprende una cadena H que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:10, el segundo polipéptido comprende una cadena H que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11, y el tercer polipéptido y el cuarto polipéptido comprenden una cadena L común de la SEQ ID NO: 12;
[0084] tampón de L-histidina/aspartato 20 mM;
[0085] Poloxamer 188 a 0,5 mg/ml; y
[0086] L-arginina 150 mM;
[0087] o
[0088] una formulación de disolución de anticuerpos de pH 6, que comprende:
[0089] el anticuerpo biespecífico Emicizumab (ACE910) de 20 a 180 mg/ml,
[0090] tampón de L-histidina/aspartato 20 mM;
[0091] Poloxamer 188 a 0,5 mg/ml; y
[0092] L-arginina 150 mM.
[0093] Las formulaciones que contienen anticuerpos de la presente invención pueden administrarse a un paciente por cualquiervíaapropiada, por ejemplo, mediante inyección en embolada o infusión continua durante un periodo determinado, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Se prefiere la administración intravenosa o la administración subcutánea.
[0094] La dosis de Emicizumab (ACE910) es, por ejemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg, y el intervalo de administración es de al menos un día o más.
[0095] Más específicamente, por ejemplo, después de administrar Emicizumab (ACE910) a una dosis inicial de 1 mg/kg, Emicizumab (ACE910) puede administrarse a una dosis continua de 0,3 mg/kg una vez a la semana. Como alternativa, por ejemplo, después de administrar Emicizumab (ACE910) a una dosis inicial de 3 mg/kg, Emicizumab (ACE910) puede administrarse a una dosis continua de 1 mg/kg una vez a la semana. En otro ejemplo, después de administrar Emicizumab (ACE910) a una dosis inicial de 3 mg/kg, Emicizumab (ACE910) puede administrarse a una dosis continua de 3 mg/kg una vez a la semana.
[0096] Las formulaciones que contienen anticuerpos de la presente invención pueden usarse para enfermedades que se desarrollan y/o progresan debido a la reducción o deficiencia de la actividad del FVIII y/o del factor VIII de coagulación sanguínea activado (FVIIIa). Por ejemplo, pueden usarse para la hemofilia A, hemofilia A en la que ha aparecido un inhibidor contra el FVIII /FVIIIa, hemofilia A adquirida, enfermedad de Von Willebrand, sin estar particularmente limitado a las mismas.
[0097] Otra realización de la presente invención es un método para estabilizar un anticuerpo en una formulación en disolución que contiene anticuerpos. Preferentemente, el método para estabilizar un anticuerpo en una formulación de disolución que contiene anticuerpos comprende la adición de un tampón de histidina/aspartato, Poloxamer 188 y arginina, a la disolución.
[0098] Otra realización de la presente divulgación es un método para reducir la asociación (formación de agregados) de un anticuerpo en una formulación en disolución que contiene anticuerpos. Preferentemente, el método para reducir la asociación (formación de agregados) de un anticuerpo en una formulación de disolución que contiene anticuerpos comprende la adición de un tampón de histidina/aspartato, Poloxamer 188 y arginina, a la disolución.
[0099] Por otro lado, el método mencionado anteriormente para estabilizar un anticuerpo y el método para reducir la asociación (formación de agregados) de un anticuerpo comprenden la adición de un tampón de histidina/aspartato, Poloxamer 188 y arginina, a la disolución, y preferentemente la concentración de anticuerpo es de 20 a 180 mg/ml, la concentración de tampón de histidina/aspartato es de 10 mM a 40 mM, la concentración de Poloxamer 188 es de 0,2 a 1 mg/ml, la concentración de arginina es de 100 mM a 300 mM y tiene un pH de 4,5 a 6,5; o más preferentemente la concentración de anticuerpo es de 20 a 180 mg/ml, la concentración de tampón de histidina/aspartato es de 20 mM, la concentración de Poloxamer 188 es de 0,5 mg/ml, la concentración de arginina es de 150 mM y tiene un pH de 6. Otra realización de la presente divulgación es un método para disminuir un componente con heterogeneidad de carga en una formulación que contiene anticuerpos. Preferentemente, el método para disminuir un componente con heterogeneidad de carga en una formulación que contiene anticuerpos, comprende añadir un tampón de histidina/aspartato a la disolución. Más preferentemente, el método para disminuir un componente con heterogeneidad de carga en una formulación que contiene anticuerpos, comprende añadir un tampón de histidina/aspartato a la solución, donde la concentración de tampón de histidina/aspartato es de 10 mM a 40 mM, o de 20 mM.
[0100] En otra realización de la presente divulgación, el método para disminuir un componente con heterogeneidad de carga en una formulación que contiene anticuerpos, comprende la adición de un de tampón histidina/aspartato, Poloxamer 188 y arginina, a la disolución. Más preferentemente, el método para disminuir un componente con heterogeneidad de carga en una formulación que contiene anticuerpos, comprende la adición de un de tampón histidina/aspartato, Poloxamer 188 y arginina, a la disolución, y preferentemente la concentración de anticuerpo es de 20 a 180 mg/ml, la concentración de tampón de histidina/aspartato es de 10 mM a 40 mM, la concentración de Poloxamer 188 es de 0,2 a 1 mg/ml, la concentración de arginina es de 100 mM a 300 mM, y tiene un pH de 4,5 a 6,5, o más preferentemente, la concentración de anticuerpo es de 20 a 180 mg/ml, la concentración de tampón de histidina/aspartato es de 20 mM, la concentración de Poloxamer 188 es de 0,5 mg/ml, la concentración de arginina es de 150 mM y tiene un pH de 6. En el método mencionado anteriormente para estabilizar un anticuerpo, el método para reducir la asociación (formación de agregados) de un anticuerpo y el método para disminuir un componente con heterogeneidad de carga, el anticuerpo es preferentemente un anticuerpo biespecífico y más preferentemente Emicizumab (ACE910).
[0101] Como se utiliza en el presente documento, los aspectos a los que se hace referencia mediante la expresión "que comprende" incluyen aquellos a los que se hace referencia mediante la expresión "que consiste esencialmente en" y aquellos a los que se hace referencia mediante la expresión "que consiste en".
[0102] Los valores numéricos mencionados en el presente documento pueden variar dentro de un intervalo determinado, por ejemplo, dependiendo de los instrumentos o equipos, de las condiciones de medición y del procedimiento utilizados por los expertos en la materia, y siempre que estén dentro de un intervalo que permita alcanzar el objetivo de la invención, pueden abarcar una desviación de aproximadamente un 10 %, por ejemplo.
[0103] La presente invención se ilustrará adicionalmente con los siguientes Ejemplos, pero no debe interpretarse como limitada a los mismos.
[0104] [Ejemplos]
[0105] [Ejemplo 1]
[0106] Efectos de supresión de agregados de la histidina durante el almacenamiento con aceleración térmica del anticuerpo IgG4 humanizado ACE910
[0107] (1) Materiales
[0108] ACE910 es un anticuerpo de IgG4 humanizado biespecífico que reconoce tanto el factor IX de coagulación sanguínea como el factor X de coagulación sanguínea, que se espera impida el sangrado en la hemofilia A al sustituir funcionalmente al factor VIII de coagulación sanguínea activado.
[0109] (2) Muestras de ensayo
[0110] Se prepararon composiciones líquidas de pH 6,0 que contenían ACE910 a 100 mg/ml, NaCl a 150 mmol/l, y cualquiera de los siguientes tampones: tampón de fosfato a 20 mmol/l; tampón de citrato a 20 mmol/l; tampón de acetato a 20 mmol/l; y tampón de histidina a 20 mmol/l. Se llenaron respectivamente viales de vidrio con 5 a 15 µl de las composiciones.
[0111] Las formulaciones en disolución que contenían anticuerpos humanizados así preparadas, se dejaron reposar en un baño termorregulado a 25 °C durante ocho semanas, y posteriormente se usaron como muestras de ensayo.
[0112] (3) Métodos de medición y cálculo de la cantidad de agregados de ACE910
[0113] Las cantidades de agregados en las muestras se midieron mediante cromatografía de exclusión por tamaño (SEC,size exclusion chromatography) utilizando una columna G3000SW<XL>(Tosoh) con tampón fosfato (50 mmol/l, pH7,0) que contenía cloruro de sodio a 300 mmol/l para la fase móvil a un caudal de 0,5 ml/min.
[0114] De los picos detectados, se determinó que el pico con mayor área y altura era el monómero, y los picos detectados antes que el monómero se denominaron en conjunto picos agregados (especies de alto peso molecular, HMWS,high molecular weight species).
[0115] Se calcularon las áreas de pico de todos los picos y utilizando la siguiente ecuación, se calculó la relación de área de pico del pico de interés:
[0116] Relación de área de pico del pico de interés (%) = 100 x (área de pico del pico de interés) / (área de pico del pico de interés área total de pico de los picos restantes)
[0117] (4) Resultados
[0118] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.
[0119] [Tabla 1]
[0120] Aumento de agregados (%) después del almacenamiento a 25 °C
[0123]
[0124] Como resulta evidente de la Tabla 1, cuando se suplementó con histidina a 20 mmol/l, la muestra mostró un elevado efecto de supresión de agregados después de la aceleración térmica a 25 °C durante ocho semanas.
[0125] [Ejemplo 2]
[0126] Efectos de supresión de agregados de la concentración salina y arginina durante el almacenamiento con aceleración térmica y la congelación-descongelación del anticuerpo IgG4 humanizado ACE910
[0127] (1) Materiales
[0128] Se utilizó el anticuerpo descrito en el Ejemplo 1.
[0129] (2) Muestras de ensayo
[0130] Se prepararon composiciones líquidas de pH 6,0 que contenían ACE910 a 100 mg/ml, histidina a 20 mmol/l y cualquiera de los siguientes aditivos: NaCl a 50 mmol/l; NaCl a 75 mmol/l; NaCl a 150 mmol/l y arginina a 150 mmol/l. Se llenaron respectivamente viales de vidrio con 5 a 15 µl de las composiciones.
[0131] Las formulaciones de disolución que contenían anticuerpos humanizados así preparadas se dejaron reposar en un baño termorregulado a 25 °C durante ocho semanas, o se sometieron a diez ciclos de congelación-descongelación (C/D) (5 °C/-20 °C), y posteriormente se utilizaron como muestras de ensayo.
[0132] (3) Métodos de medición y cálculo de la cantidad de agregados de ACE910
[0133] Los métodos se realizaron como se ha descrito en el Ejemplo 1.
[0134] (4) Resultados
[0135] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2.
[0136] [Tabla 2]
[0137] Aumento en agregados (%) tras almacenamiento a 25 °C y congelación-descongelación.
[0140]
[0142] Como resulta evidente de la Tabla 2, cuando se suplementó con arginina a 150 mmol/l, las muestras mostraron un elevado efecto de supresión de agregados después del ensayo de aceleración térmica a 25 °C durante ocho semanas y de la congelación-descongelación.
[0143] [Ejemplo 3]
[0144] Efectos de supresión de agregados del ácido aspártico durante la congelación-descongelación del anticuerpo IgG4 humanizado ACE910
[0145] (1) Materiales
[0146] Se utilizó el anticuerpo descrito en el Ejemplo 1.
[0147] (2) Muestras de ensayo
[0148] Se prepararon composiciones líquidas de pH 6,0 que contenían ACE910 a 100 mg/ml, histidina a 20 mmol/l y NaCl a 150 mmol/l o ácido L-aspártico sódico a 150 mmol/ como contraión. Se llenaron respectivamente viales de vidrio con 5 a 15 µl de las composiciones.
[0149] Las formulaciones en disolución que contenían anticuerpos humanizados así preparadas, se sometieron a diez ciclos de congelación-descongelación (5 °C/-20 °C), y posteriormente se usaron como muestras de ensayo.
[0150] (3) Métodos de medición y cálculo de la cantidad de agregados de ACE910
[0151] Los métodos se realizaron como se ha descrito en el Ejemplo 1.
[0152] (4) Resultados
[0153] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3.
[0154] [Tabla 3]
[0155] Aumento de agregados (%) después de la congelación-descongelación
[0158]
[0160] Como resulta evidente de la Tabla 3, cuando se complementa con ácido aspártico, las muestras mostraron un elevado efecto de supresión de agregados después de la congelación-descongelación.
[0161] [Ejemplo 4]
[0162] Efectos de supresión de agregados y componentes con heterogeneidad de carga mediante el pH durante el almacenamiento con aceleración térmica del anticuerpo IgG4 humanizado ACE910
[0163] (1) Materiales
[0164] Se utilizó el anticuerpo descrito en el Ejemplo 1.
[0165] (2) Muestras de ensayo
[0166] Composiciones líquidas que contienen ACE910 a 100 mg/ml, Se prepararon soluciones de histidina-ácido aspártico a 20 mmol/l, y arginina-ácido aspártico a 150 mmol/l, y con un pH de 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0 o 7,5. Se llenaron respectivamente viales de vidrio con 5 a 15 µl de las composiciones.
[0167] Las formulaciones en disolución que contenían anticuerpos humanizados así preparadas, se dejaron reposar en un baño termorregulado a 25 °C durante ocho semanas, y posteriormente se usaron como muestras de ensayo.
[0168] (3) Métodos de medición y cálculo de la cantidad de agregados de ACE910
[0169] Los métodos se realizaron como se ha descrito en el Ejemplo 1.
[0170] (4) Métodos de medición y cálculo de componentes ACE910 con heterogeneidad de carga
[0171] La cantidad de componentes con heterogeneidad de carga en una muestra se midió mediante cromatografía de intercambio iónico (IEC,ion exchange chromatography) a través de una columna BioPro QA-F (YMC) utilizando tampón Tris-HCl (20 mmol/l, pH 7,8) como fase móvil A y tampón Tris-HCl (20 mmol/l, pH 7,8) que contenía cloruro sódico (500 mmol/l) como fase móvil B, a un caudal de 0,5 ml/min.
[0172] De los picos detectados, se determinó que el pico con mayor área y altura era el pico Principal, y los picos detectados después que el pico Principal se denominaron en conjunto picos Ácidos.
[0173] Se calculó el área de pico de todos los picos, y la relación de área de pico del pico de interés se calculó utilizando la siguiente ecuación:
[0174] Relación de área de pico del pico de interés (%) = 100 x (área de pico del pico de interés) / (área de pico del pico de interés área total de pico de los picos restantes)
[0175] (5) Resultados
[0176] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 4.
[0177] [Tabla 4]
[0178] Aumento de agregados (%) y aumento del pico ácido-1 (%) después del almacenamiento a 25 °C
[0181]
[0183] Como resulta evidente de la Tabla 4, las muestras a pH de 4,5 a 6,5, y en particular a pH de 5,5 y pH de 6,0, mostraron un elevado efecto de supresión de agregados y componentes con heterogeneidad de carga después del almacenamiento a 25 °C.
[0184] [Ejemplo 5]
[0185] Efectos de supresión de agregados y componentes con heterogeneidad de carga mediante la concentración de histidina durante el almacenamiento con aceleración térmica del anticuerpo IgG4 humanizado ACE910
[0186] (1) Materiales
[0187] Se utilizó el anticuerpo descrito en el Ejemplo 1.
[0188] (2) Muestras de ensayo
[0189] Se prepararon composiciones líquidas de pH 6,0 que contenían ACE910 a 100 mg/ml, arginina a 150 mmol/l e histidina-ácido aspártico a 5 mmol/, 10 mmol/l, 20 mmol/l o 40 mmol/l. Se llenaron respectivamente viales de vidrio con 5 a 15 µl de las composiciones.
[0190] Las formulaciones en disolución que contenían anticuerpos humanizados así preparadas, se dejaron reposar en un baño termorregulado a 25 °C durante ocho semanas, y posteriormente se usaron como muestras de ensayo.
[0191] (3) Métodos para determinar y calcular la cantidad de agregados ACE910
[0192] Los métodos se realizaron como se ha descrito en el Ejemplo 1.
[0193] (4) Métodos de medición y cálculo de componentes ACE910 con heterogeneidad de carga
[0194] Los métodos se realizaron como se ha descrito en el Ejemplo 4.
[0195] (5) Resultados
[0196] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 5.
[0197] [Tabla 5]
[0198] Aumento de agregados (%) y aumento del pico ácido-1 (%) después del almacenamiento a 25 °C
[0201]
[0202] mmol/l
0,04
0,09
0,17
0,87
3,01
9,19 continuación
[0205]
[0207] Como resulta evidente de la Tabla 5, las muestras que contenían 10 mmol/l o superior de Histidina-ácido aspártico mostraron un elevado efecto de supresión de agregados y componentes con heterogeneidad de carga después del almacenamiento a 25 °C.
[0208] [Ejemplo 6]
[0209] Efectos de supresión de agregados de la concentración de arginina durante la congelación-descongelación, almacenamiento con aceleración térmica y crioconservación del anticuerpo IgG4 humanizado ACE910
[0210] (1) Materiales
[0211] Se utilizó el anticuerpo descrito en el Ejemplo 1.
[0212] (2) Muestras de ensayo
[0213] Se prepararon composiciones líquidas de pH 6,0 que contenían ACE910 a 100 mg/ml, histidina-ácido aspártico a 20 mmol/l y Arginina a 75 mmol/l, 100 mmol/l, 150 mmol/l, 200 mmol/l o 300 mmol/l. Se llenaron respectivamente viales de vidrio con 5 a 15 µl de las composiciones.
[0214] Las formulaciones en disolución que contenían anticuerpos humanizados así preparadas, se sometieron a diez ciclos de congelación-descongelación (5 °C/-20 °C), o se dejaron reposar en un baño termorregulado a 25 °C durante ocho semanas o a -20 °C durante seis meses, y posteriormente se usaron como muestras de ensayo.
[0215] (3) Métodos de medición y cálculo de la cantidad de agregados de ACE910
[0216] Los métodos se realizaron como se ha descrito en el Ejemplo 1.
[0217] (4) Resultados
[0218] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 6.
[0219] [Tabla 6]
[0220] Aumento de agregados (%) después de la congelación-descongelación, después del almacenamiento a 25 °C y después del almacenamiento a -20 °C
[0223]
[0225] Como resulta evidente de la Tabla 6, las muestras que contenían Arginina a 100 mmol/l o superior mostraron elevados efectos de supresión de agregados después de la congelación-descongelación, después del almacenamiento a 25 °C y después del almacenamiento a -20 °C.
[0226] [Ejemplo 7]
[0227] Efectos de la supresión de sustancias extrañas insolubles y micropartículas insolubles mediante Poloxamer 188 durante el almacenamiento a 5 °C del anticuerpo IgG4 humanizado ACE910
[0228] (1) Materiales
[0229] Se utilizó el anticuerpo descrito en el Ejemplo 1.
[0230] (2) Muestras de ensayo
[0231] Se prepararon composiciones líquidas de pH 6,0 que contenían ACE910 a 80 mg/ml, histidina-ácido aspártico a 20 mmol/l, arginina a 150 mmol/l, y uno cualquiera de los siguientes aditivos: Poloxamer 188 a 0 mg/ml; Poloxamer 188 a 0,2 mg/ml; Poloxamer 188 a 0,5 mg/ml; Poloxamer 188 a 1,0 mg/ml; Polisorbato20 a 0,05 mg/ml; y Polisorbato20 a 1,0 mg/ml. Se llenaron respectivamente viales de vidrio con 1,0 ml de las composiciones.
[0232] Las formulaciones en disolución que contenían anticuerpos humanizados así preparadas, se dejaron reposar en un frigorífico a 5 °C durante cinco meses, y posteriormente se usaron como muestras de ensayo.
[0233] (3) Método de observación de sustancias extrañas insolubles
[0234] La presencia de sustancias extrañas insolubles se evaluó colocando la muestra sobre una plataforma de muestras de un dispositivo de inspección visual de viales, girando la plataforma de muestras y observando el vial.
[0235] (4) Método de medición de micropartículas insolubles
[0236] El número de micropartículas insolubles en una disolución se determinó utilizando un contador de micropartículas líquidas (Hach Ultra Analytics, modelo 9703).
[0237] (5) Resultados
[0238] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 7.
[0239] [Tabla 7]
[0240]
[0241]
[0244]  Como resulta evidente de la Tabla 7, las muestras que contenían PS20 a 0,05 mg/ml y las muestras que contenían Poloxamer 188 a 0,2 mg/ml o superior mostraron un elevado efecto de supresión de la formación de micropartículas insolubles y sustancias extrañas insolubles después del almacenamiento a 5 °C.
[0245] [Ejemplo 8]
[0246] Efectos de la supresión de sustancias extrañas insolubles y micropartículas insolubles mediante Poloxamer 188 durante un estrés por agitación y almacenamiento con congelación-descongelación del anticuerpo IgG4 humanizado ACE910
[0247] (1) Materiales
[0248] Se utilizó el anticuerpo descrito en el Ejemplo 1.
[0249] (2) Muestras de ensayo
[0250] Se prepararon composiciones líquidas de pH 6,0 que contenían ACE910 a 150 mg/ml, histidina-ácido aspártico a 20 mmol/l, arginina-ácido aspártico a 150 mmol/l, y uno cualquiera de los siguientes aditivos: Poloxamer 188 a 0 mg/ml; Poloxamer 188 a 0,2 mg/ml; Poloxamer 188 a 0,5 mg/ml; y Poloxamer 188 a 0,8 mg/ml. Se llenaron respectivamente viales de vidrio con 0,9 ml de las composiciones.
[0251] Las formulaciones en disolución que contenían anticuerpos humanizados así preparadas, se sometieron a agitación durante 24 horas a una velocidad de 200 golpes/min utilizando un agitador a temperatura ambiente, o a diez ciclos de congelación-descongelación (5 °C/-20 °C), y posteriormente se usaron como muestras de ensayo.
[0252] (3) Método de observación de sustancias insolubles
[0253] El método se realizó como se describe en el Ejemplo 7.
[0254] (4) Método de medición de micropartículas insolubles
[0255] El método se realizó como se describe en el Ejemplo 7.
[0256] (5) Resultados
[0257] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 8 y en las Figuras 1 y 2.
[0258] [Tabla 8]
[0259] Índice de detección (%) de sustancias extrañas insolubles después de agitación y almacenamiento con congelacióndescongelación
[0261]
[0263] Como resulta evidente de la Tabla 8 y de las Figuras 1 y 2, las muestras que contenían Poloxamer 188 a 0,2 mg/ml o superior mostraron un elevado efecto de supresión de la formación de micropartículas insolubles y sustancias extrañas insolubles después de haberse sometido a estrés por agitación y a almacenamiento con congelación-descongelación.
[0264] [Ejemplo 9]
[0265] Efectos de la concentración del anticuerpo IgG4 humanizado ACE910 sobre la estabilidad durante el almacenamiento con aceleración térmica y el almacenamiento con congelación-descongelación
[0266] (1) Materiales
[0267] Se utilizó el anticuerpo descrito en el Ejemplo 1.
[0268] (2) Muestras de ensayo
[0269] Se prepararon composiciones líquidas de pH 6,0 que contenían histidina-ácido aspártico a 20 mmol/l, arginina-ácido aspártico a 150 mmol/l, Poloxamer 188 a 0,5 mg/ml y ACE910 a 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 120 mg/ml, 150 mg/ml o 180 mg/ml. Se llenaron respectivamente viales de vidrio con 0,65 ml de las composiciones.
[0270] Las formulaciones en disolución que contenían anticuerpos humanizados así preparadas, se dejaron reposar en un baño termorregulado a 40 °C durante ocho semanas, o se sometieron a cinco o diez ciclos de congelacióndescongelación (25 °C/-20 °C), y a continuación se usaron como muestras de ensayo.
[0271] (3) Métodos de medición y cálculo de la cantidad de agregados de ACE910
[0272] Los métodos se realizaron como se ha descrito en el Ejemplo 1.
[0273] (4) Métodos de medición y cálculo de componentes ACE910 con heterogeneidad de carga
[0274] La cantidad de componentes con heterogeneidad de carga en una muestra se midió mediante cromatografía de intercambio aniónico (AIEC,anion exchange chromatography) a través de una columna TSKgel Q-STAT (Waters) utilizando tampón Tris-HCl (50 mmol/l, pH 8,0) como fase móvil A y tampón Tris-HCl (50 mmol/l, pH8,0) que contenía cloruro sódico (200 mmol/l) como fase móvil B a un caudal de 0,5 ml/min.
[0275] De los picos detectados, se determinó que el pico con mayor área y altura era el pico Principal, y los picos detectados antes que el pico Principal se denominaron en conjunto picos Básicos y los picos detectados después que el pico Principal se denominaron en conjunto picos Ácidos.
[0276] Por otro lado, la cantidad de componentes con heterogeneidad de carga se midió mediante cromatografía de intercambio catiónico (CIEC,cation exchange chromatography) a través de una columna ProPac WCX-10G (Thermo Scientific) utilizando un tampón que contenía Tris a 9,6 mmol/l, piperazina a 6,0 mmol/l e imidazol a 11,0 mmol/l (pH 6,0) como fase móvil A y un tampón que contenía Tris a 9,6 mmol/l, piperazina a 6,0 mmol/l, imidazol a 11,0 mmol/l y NaCl a 100 mmol/l (pH 10,1) como fase móvil B a un caudal de 0,5 ml/min.
[0277] De los picos detectados, se determinó que el pico con mayor área y altura era el pico de BiAb, los picos detectados antes que el pico de BiAb se denominaron en conjunto Prepicos y los picos detectados después que el pico de BiAb se denominan en conjunto Pospicos.
[0278] Se calculó el área de pico de todos los picos, y la relación de área de pico del pico de interés se calculó utilizando la siguiente ecuación:
[0279] Relación de área de pico del pico de interés (%) = 100 x (área de pico del pico de interés) / (área de pico del pico de interés área total de pico de los picos restantes)
[0280] (5) Resultados
[0281] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 9. "SE", "AE" y "CE" indican respectivamente los resultados de la cromatografía de exclusión por tamaño, cromatografía de intercambio aniónico y cromatografía de intercambio catiónico.
[0282] [Tabla 9]
[0283] Cantidades de agregados (%) y componentes con heterogeneidad de carga (%) después del almacenamiento a 40 °C y después de ciclos de congelación-descongelación
[0285]
[0286] continuación
[0288]
[0291] Como resulta evidente de la Tabla 9, al comparar las muestras que contenían ACE910 a 20 mg/ml y a 180 mg/ml, se demostró que las muestras tenían una estabilidad equivalente y suficiente después del almacenamiento a 40 °C y después de ciclos de congelación-descongelación.
[0293] [Aplicabilidad industrial]
[0295] En comparación con las fórmulas convencionales, las formulaciones de disolución de anticuerpos de la presente invención tienen una estabilidad superior en estado de disolución, y muestran supresión de la formación de agregados de proteínas, tales como las moléculas de anticuerpo, después de su almacenamiento a baja temperatura, a temperatura ambiente y a alta temperatura, y después de ciclos de congelación-descongelación. Las formulaciones de disolución de anticuerpos de la presente invención, en las que es difícil que se produzcan reacciones de deterioro, pueden utilizarse, por ejemplo, para tratar la hemofilia A mediante administración subcutánea.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES
1. Una formulación de disolución de anticuerpos de pH 6, que comprende:
un anticuerpo biespecífico de 20 a 180 mg/ml, en donde un primer polipéptido y un tercer polipéptido forman un par, y un segundo polipéptido y un cuarto polipéptido forman un par, en donde el primer polipéptido comprende una cadena H que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 10; el segundo polipéptido comprende una cadena H que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11; y el tercer polipéptido y el cuarto polipéptido comprenden una cadena L común de la SEQ ID NO: 12;
tampón de L-histidina/aspartato 20 mM;
Poloxamer 188 a 0,5 mg/ml; y
L-arginina 150 mM.
2. La formulación de disolución de anticuerpos de la reivindicación 1, para administración subcutánea.
3. La formulación de disolución de anticuerpos de la reivindicación 1 o 2, para su uso en un método de tratamiento de la hemofilia A.
4. La formulación de disolución de anticuerpos de la reivindicación 1 o 2, o la formulación de disolución de anticuerpos para el uso de la reivindicación 3, en donde la concentración del anticuerpo biespecífico es de 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 120 mg/ml, 150 mg/ml o 180 mg/ml.
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