FR2491925A1 - Derive de l'arginine, procede pour sa preparation et ses utilisations comme agent protecteur du foie - Google Patents
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Abstract
SEL D'ARGININE, SA PREPARATION ET SES UTILISATIONS COMME AGENT PROTECTEUR DU FOIE. CE SEL EST LE BENZOYL-A-MERCAPTO-PROPIONYL-GLYCINATE D'ARGININE, REPONDANT A LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) QU'ON PREPARE EN FAISANT REAGIR DANS UN MILIEU COMPRENANT DE L'ETHANOL ET DE L'ACETATE D'ETHYLE, L'ARGININE BASE ET LA BENZOYL-A-MERCAPTO-PROPIONYL-GLYCINE. CE SEL PEUT ETRE UTILISE EN THERAPEUTIQUE COMME PROTECTEUR DU FOIE. IL EST DEPOURVU DE L'ODEUR PENETRANTE QUI CARACTERISE L'A-MERCAPTO-PROPIONYL-GLYCINATE D'ARGININE UTILISE DANS LA MEME APPLICATION.
Description
La présente invention se rapporte un nouveau dérivé de l'argigine, b sa préparation et å ses utilisations thera- peutiques.
Le dérivé de l'arginine selon l'invention est le benzoyl-a-mercapto-propionyl-glycinate d'arginlne répondant la formule
ce composé présente un intéret particulier en thérapeutique en tant que détoxifiant hépatique.
ce composé présente un intéret particulier en thérapeutique en tant que détoxifiant hépatique.
L'activité détoxifiante de la 2-mercapto-propionylglycine est connue (S. Gaiatto, Proceedings of the International
Symposium on Thiola, Osaka, 1970); il en est de meme du sel d'arginine correspondant et ces composés ont trouvé des applications justifiées en tant qu'agent protecteurs du foie.
Symposium on Thiola, Osaka, 1970); il en est de meme du sel d'arginine correspondant et ces composés ont trouvé des applications justifiées en tant qu'agent protecteurs du foie.
A ces propriétés, le sel d'arginine ajoute la solu bilié dans l'eau, de sorte que ce sel est utilisable sous une forme pharmaceutique quelconque et présente alors une bonne activite therapeutique (brevet espagnol nO 459 948).
En fait, cependant, on a constaté que le sel d'arginine avait une odeur fortement pénétrante et désagréable qui constitue un obstacle sérieux l'administration au patient, car cette odeur est émise par toutes les compositions; elle pose également des problemes sérieux et possede des inconvénients dans la préparation industrielle des compositions pharmaceutiques.
La demanderesse a maintenant trouvé qu'on pouvait résoudre parfaitement ce problème sans affecter les propriétés thérapeutiques ni la solubilité dans l'eau en utilisant le dérivé benzoyle objet de l'invention.
Ce dérivé benzoyle présente la forme d'une poudre cristalline blanche soluble dans l'eau et présentant un pH de 7,5 b 8,5 en solution b 1%,
La concentration en arginine (sur te produit sec) est de 39,5 + 2% et la concentration en benzoyl-mercapto-propionylglycine est de 60,5 + 2%.
La concentration en arginine (sur te produit sec) est de 39,5 + 2% et la concentration en benzoyl-mercapto-propionylglycine est de 60,5 + 2%.
Pour préparer le sel d'arginine décrit ci-dessus, on fait réagir, conformément a l'invention, dans un melange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, une mole d'arginine base et 1 mole de benzoyl-a-mercapto-propionyl-glycine.
Les rendements obtenus représentent de 60 70% du rendement théorique; on fait cristalliser le sel obtenu 9 basse température et pendant des durées assez longues.
Le sel selon l invention a été soumis à des tests pharmacologiques visant à la fois & déterminer sa toxicité et son activité thérapeutique; dans ces tests, on a compard avec le sel d'arginine de 1 'cl-mercapto-propionyl-glycine.
Ces tests pharmacologiques ont montré que, comme l'a-mercapto-propionyl-glycinate de l'arginine, le dérivé benzoylé avait sur le rat des valeurs de DL50 dépassant de beaucoup 1000 mg/kg à la fois par voie orale et par voie intraperitonéale.
Pour ce qui concerne l'activité, les composés ont été testés sur des rats albinos Wistar miles pesant de 200 250 g, en administration intrapéritonéale, en solution dans l'eau distillée, b des doses de 500 et 250 mg/kg pour le dérive benzoylé et de 400 et 200 mg/kg pour le dérivé ne portant pas le groupe benzoyle.
On a également déterminé l'aptitude des composés soumis aux essais proteger le foie contre l'action d'épuisement des groupes SH, telle qu'elle est provoquée par administration orale d'iodure de méthyle i la dose de 150 mg/kg.
En effet, l'iodure de méthyle diminue les réserves hépatiques de glutathion et d'autres groupes SH solubles.
Les expériences ont montré que, chez les animaux traités par l'iodure de méthyle, on constatait un effet d'opposition l'épuisement, effet significatif- du point de vue statistique, aussi bien avec le dérivé benzoylé qu'avec le sel d'arginine ne portant pas de substituant benzoyle.
Comme on l'a déji indiqué, le sel d'arginine selon l'invention est très soluble dans liteau et l'alcool, ce qui permet de combiner toutes les formes pharmaceutiques, en particulier les comprimes et les ampoules injectables lyophilisées, avec un solvant.
Les doses de principe actif dans les compositions pharmaceutiques varient de 250 i 1000 mg et la posologie envisagee comprena des administrations quotidiennes totales de 500 3000 mg pour la forme comprimés-et de 500 à 2000 mg pour la norme injectable.
Dans le cas des comprimés, outre le sel d'arginine, on peut utiliser des excipients et matières de charge couramment utilisés dans les compositions pharmaceutiques, comme l'amidon de mais, le lactose, le stéarate de magnesium, le sucre, le glycol (pour les ampoules lyophilisées) et Les substances analogues.
Claims (6)
1 - A titre de composé chimique nouveau, le benzoyl-a mercapto-propionyI-glycinate d'arginine répondant à la formule
2 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un milieu de réaction comprenant un mélange d'ethanol et d'acetate d'éthyle, ltarginine base et la benzoyl-a-mercapto-propionyl-glycine, on isole le sel et on le fait cristalliser.
3 - Nouveau medicament, utile notamment en tant que protecteur du foie, caractérise en ce qu'il contient comme produit actif le composé selon la revendicatlon 1.
4 - Compositions thérapeutiques utiles notamment en tant que protecteurs du foie, caracterisees en ce qu'elles comprennent en tant que composant actif, avec les excipients, matières de charge, véhicules et solvants d'usage courant, le sel d'arginine selon la revendication 1.
5 - Composition pharmaceutique sélon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés.
6 - Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est sous forme injectable.
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (1)
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| CHEMICAL ABSTRACTS, vol.90, no.6, 5 février 1979, page 310, résumé no. 43801n, COLUMBUS, Ohio (US) & ES - A - 459 948 (NEOPHARMED S.p.A.) (1er avril 1978) * |
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