FR2541277A1

FR2541277A1 - Derives d'azetidinone et procede pour leur preparation

Info

Publication number: FR2541277A1
Application number: FR8318940A
Authority: FR
Inventors: Junzo Nokami; Michio Sasaoka; Sigeru Torii; Hideo Tanaka; Norio Saito; Takashi Siroi
Original assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Current assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Priority date: 1982-11-29
Filing date: 1983-11-28
Publication date: 1984-08-24
Also published as: FR2541277B1; GB2133403A; DE3343198C2; JPS643190B2; DE3343198A1; US4801720A; US4810788A; GB8331575D0; GB2133403B; JPS59101485A

Abstract

DERIVES D'AZETIDINONE DE FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE PHENYLE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE OU UN GROUPE PHENOXY SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE, R EST DE L'HYDROGENE, UN RESTE HYDROCARBURE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE OU UN GROUPE DE PROTECTION DE LA FONCTION AMINE CHOISI PARMI LES RADICAUX ACYLE, SILYLE, SULFONYLE ET PHOSPHONYLE DERIVES D'UN ACIDE ORGANIQUE OU MINERAL, (CF DESSIN DANS BOPI) (OU R EST DE L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR), X ET X SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET SONT CHACUN UN HALOGENE, UN GROUPE HYDROXYLE, ALCOXY, ACYLOXY, SR (OU R EST UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE, SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE, UN GROUPE PHENYLE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE OU UN GROUPE HETEROCYCLIQUE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE), UN GROUPE AMINO OU DE L'HYDROGENE, DE X ET X L'UN EST DE L'HYDROGENE QUAND L'AUTRE NE L'EST PAS, ET R EST UN GROUPE PHENYLE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE OU UN GROUPE HETEROCYCLIQUE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE. L'INVENTION SE REFERE EGALEMENT A UN PROCEDE POUR LA PREPARATION DE CES COMPOSES.

Description

La présente invention se réfère à des dérivés d'azétidi-

none et à un procédé pour leur préparation et plus en particulier aux nouveaux dérivés d'azétidinone de formule (I) o l

R -C CNH S-SR

X XSN\R 2 (I)

xl/" '1 X 2 NR dans laquelle R est un groupe phényle substitué ou non substitué ou un groupe phénoxy substitué ou non substitué, R est de l'hydrogène, un reste hydrocarbure éventuellement substitué ou un groupe de protection de la fonction amine choisi parmi les radicaux acyle, silyle, sulfonyle et phosphonyle dérivés d'un acide organique ou minéral, X xl groupeb C = O 3

GC O est le groupe o C=NO ou =N-OR (oh R est de l'hy-

%Cx 2 est 1 le 2

drogène ou un groupe alkyle inférieur), X et X sont identiques ou dif-

férents et sontchacun un halogène, un groupe hydroxyle, alcoxy, acyloxy, 4 4-àcaedrieoraii SR, (o R est un groupe alkyle inférieurà chaène droite ou ramifiée

substitué ou non substitué, un groupe phényle substitué ou non substi-

tué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué), un groupe

amino ou de l'hydrogène, de X et X l'un est de l'hydrogène quand l'au-

tre ne l'est pas, et R 5 est un groupe phényle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué, ainsi qu'à un

procédé pour la préparation de ces composés.

Les dérivés d'azétidinone de formule (I) selon la pré-

sente invention sont des composés nouveaux qui n'ont pas encore été décrits dans la littérature Bien que de nombreux procédés aient été développés jusqu'à ce jour pour la synthèse des dérivés d'azétidinone de formule (I) dans laquelle X et X sont tous deux de l'hydrogène, on ne connaft pas encore un procédé pour la synthèse des dérivés de formule (I)

dans laquelle au moins l'un des deux X et X est un groupe fonctionnel.

En général il y a plusieurs types de céphalosporine ayant une activité

-4127 ?

-2 -

anti-bactérienne et qui sont de ce fait utiles en tant qu'agents antibacté-

riens, possédant un groupe fonctionnel tel qu'amino, imino, hydroxyle

ou similaire en position 7 dans la chafne amide Habituellement l'intro-

duction d'une cha:ine amide possédant un groupe fonctionnel est effectuée par désacylation du groupe amido en position 7 afin de le convertir en groupe amino en introduisant le groupe R-R

R -C-C-.

X y \ X 2 x/'x

Les dérivés d'azétidinone de formule I de la présente in-

vention, renfermant un groupe amido possédant le groupe fonctionnel requis, peuvent être transformés directement en une céphalosporine

renfermant le groupe fonctionnel requis, ce qui apparaît dans une équa-

tion de la réaction représentée plus bas.

Un premier but de l'invention est de pourvoir à de nouveaux dérivés d'azétidinone de formule (I) possédant un groupe fonctionnel sur

la chaihe amide.

Un autre but de l'invention est de pourvoir à un procédé

pour la préparation de nouveaux dérivés d'azétidinone de formule (I).

D'autres particularités de la présente invention apparai-

tront dans la description ci-après.

Selon la présente invention les dérivés de formule (I) visés

peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé de thiazolino-azétidi-

none de formule(IV)

X 1

N S (IV)

\R 2 i 2 i 2 dans laquelle R, R, X et X ont la signification donnée cidessus, avec un disulfure de formule (V)

R 5-S-S-R 5 (V)

-3 - o R a la signification donnée ci-dessus, dans un solvant hydraté en

présence d'un acide.

Des exemples spécifiques des groupes représentés par R dans le composé de formule (IV), qui sert de produit de départ dans la présente invention, sont les groupes phényle, tolyle, xylyle, p-chloro- phényle, pnitrophényie, ainsi que des groupes phényle substitués ou

non substitués similaires; les groupes phénoxy, tolyloxy, xylyloxy, p-

chlorophénoxy, p-nitrophénoxy ainsi que des groupes phénoxy substitués

ou non substitués similaires.

Des exemples des groupes représentés par R sont l'hydro-

gène, un reste hydrocarbure éventuellement substitué ou un groupe de protection de la fonction amine tels que les radicaux acyle, silyle, sulfonyle, phosphonyle et similaires, dérivés d'un acide organique ou

minéral Des exemples des restes hydrocarbure éventuellement substi-

tués sont ceux représentés par les formules suivantes

Z 1 Z 1

z z 1 d zz 2 4

COOR COOR COOR

(II) (III) (VI)

dans lesquelles R est de l'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle, Z et Z sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe contenant du soufre, un atome d'oxygène ou d'azote ou un atome similaire et W est un groupe hydroxyle protégé Des exemples de groupes de protection du groupe carboxyle représentés par R sont les groupes benzyle, p-nitrobenzyle, pméthoxybenzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle et des groupes

phénylméthyle similaires; les groupes phénoxyméthyle, p-nitrophénoxy-

méthyle, p-méthoxyphénoxyméthyle et des groupes phényloxyméthyle similaires; les groupes méthyle, éthyle, tert -butyle, 2-chloro-éthyle, 2, 2, 2-trichloroéthyle et des groupes alkyle inférieur substitués ou non substitués similaires Des exemples de substituants représentés par 4 - -4Z et Z sont le brome, le chlore, le fluor et des atomes d'halogène

similaires; les groupes méthylthio, -éthylthio, phénylthio, p-nitlophényl-

thio, pentachlorophénylthio, 2-pyridylthio, 2-benzothiadiazolylthio,

1, 3, 4-thiadiazole-5-yl thio, 1, 3, 4-thiadiazole-5-ylthio substitué en po-

sition 2, 1,2, 3,4-tétrazole-5-ylthio, 1, 2, 3,4-tétrazole-5-ylthio substi- tué en position 1, O-éthyldithiocarbonate, N, Ndiéthyldithiocarbamate, phén Iylsulfonyle,p-méthylphénylsulfonyle et des groupes contenant du soufre similaires; les groupes hydroxyle, méthoxy, éthoxy, acétoxy, benzoyloxy, nitroso-oxy, nitriloxy et des groupes contenant de l'oxygène similaires; les groupes diméthylaixlno, pip 6 ridine-l-yle et des groupes contenant de l'azote similaires Des exemples des groupes hydroxyle protégés représentés par W sont les groupes diphénylphosphonyloxy,

méthanesulfonate, N-morphonyle, diphénylméthyloxy et similaires.

Des exemples de groupes représentés par R sont les

groupes méthyle, éthyle, propyle, isobutyle, tert butyle et des grou-

pes alkyle inférieur similaires.

Des exemples d'atomes ou de groupes représentés par X sont le chlore, le brome, le fluor et des atomes d'halogène similaires les groupes hydroxyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, tert -butoxy et des groupes alcoxy similaires; les groupes acétoxy, propionyloxy, butyloxy, isobutyloxy et des groupes acyloxy similaires, les groupes méthylamino, diméthylamino, ëthylamino, diéthylamino, propylamino, dipropylamino, butylamino, dibutylamino, cyclohexylamino

et des groupes amino similaires; les groupes méthylthio, éthylthio, iso-

propylthio, tert -butylthio, phénylthio, p-nitrophénylthio, pentachloro-

phénylthio, 2-pyridylthio, 2-benzothiazolylthio, 1,3, 4-thiadiazole-5-

ylthio substitué en position 2, 1,2, 3, 4-tétrazole-5-ylthio substitué en

position 1 et des groupes SR similaires.

Des exemples d'atomes ou de groupes représentés par X

sont les mêmes que ceux décrits ci-dessus pour X ou de l'hydrogène.

Les composés de formule (IV) connus et utilisés comme produits de départ peuvent être préparés de la façon habituelle à partir -5 - des dérivés d'azétidinone de formule (VII) Ré

1 ^ (VII)

, > 4

COOR 6

dans laquelle R et R ont la signification donnée ci-dessus, par exem-

ple selon le procédé décrit dans Tetrahedron Letter, 3193 ( 1981)l 7 ou bien par un traitement complémentaire des composés ainsi obtenus de la

façon habituelle.

Des exemples des disulfures représentés par la formule (V) utilisés dans la réaction précédente, sont ceux dans lesquels R est un groupe phényle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué Des exemples de groupes phényle substitués

ou non substitués sont les groupes phényle, p-nitrophényle, pentachloro-

phényle, trichlorophényle, etc Des exemples de groupes hétérocycli-

ques substitués ou non substitués sont les groupes 2-pyridyle, 2-benzo-

thiazolyle, 1, 3, 4-thiadiazole-2-yle, 5-méthyl-1,3, 4-thiadiazole-2-yle, -phényl-1,3, 4-thiadiazole-2-yle, 1,2, 3, 4-tétrazole-5-yle, 1 -méthyl-

1,2, 3, 4-tétrazole-5-yle, 1 -phényl-l, 2, 3, 4-tétrazole-5-yle, benzimi-

dazolyle, et similaires.

Les quantités des composés de formule (IV) et du composé

de formule (V) à mettre en oeuvre ne sont pas liées à des limites parti-

culières et peuvent être choisies selon les besoins entre des limites es-

pacées Le dernier composé est utilisé en une quantité comprise habi-

tuellement entre environ 1 et environ 10 moles, de préférence entre

environ 1 et environ 2 moles, par mole des premiers composés.

La réaction selon la présente invention est effectuée dans un solvant organique hydraté en présence d'un acide La teneur en eau

du solvant organique hydraté est, bien qu'elle ne soit pas particulière-

ment limitative, comprise entre environ 1 et environ 1000 équivalents, 6 de préférence entre environ 10 et environ 500 équivalents, par rapport au composé de formule (IV) Parmi les solvants organiques appropriés on peut citer à titre d'exemples: le pentane, l'hexane, le benzène, le toluène et des hydrocarbures similaires; le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorobenzène et les hydrocarbures halogénés similaires; le formiate de méthyle, l'acétate

de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle et les esters similai-

res; l'éther diéthylique, l'éther diméthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, et des éthers similaires; le méthanol, l'éthanol, le butanol, l'éthylèneglycol et les alcools similaires; les acides formique, acétique, propionique et les acides carboxyliques similaires; l'acétonitrile, le

benzonitrile et les nitriles similaires; le diméthylformamide, le dimé-

thylacétamide et des amides similaires; le diméthylsulfoxyde et les

sulfoxydes similaires; le nitrométhane, le nitro-éthane et les hydrocar-

bures nitrés similaires; l'acétone, le cyclohexanone et des cétones si-

milaires Ces solvants organiques peuvent être utilisés seuls ou en mé-

lange Parmi ces solvants il est préférable d'utiliser les éthers, les cétones, les alcools, les amides, les sulfoxydes ou des solvants polaires

hydrophiles similaires ou un mélange d'au moins un de ces solvants hy-

drophiles et d'au moins un autre des solvants ci-dessus cités La quan-

tité de solvant est habituellement comprise entre environ 1 et environ 1000 parties, de préférence entre environ 2 et environ 500 parties en poids, sur la base du poids du composé de formule (IV), bien qu'elle varie en fonction du type de composé de départ de formule (IV) et du

disulfure de formule (V).

Le groupe d'acides appropriés comprend une grande variété

d'acides minéraux et organiques ayant une acidité suffisante pour décom-

poser le noyau de thiazoline du composé de formule ( 1), tels que les ha-

logénures d'hydrogène, les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, perchlorique, chlorhydrique et les acides minéraux similaires, les

acides alcanesulfoniques, arylsulfoniques, arylalkylsulfoniques, ( -halo-

géno-alcanesulfoniques et les acides sulfoniques similaires; les acides c(-halogénocarboxylique, polycarboxylique et les acides carboxyliques -7 -

similaires Parmi ces acides on préfere ceux dont la constante de disso-

ciation est supérieure à environ 0, 01 Parmi ces derniers sont particu-

lièrement préférentiels les acides perchlorique, trifluoro-acétique, tri-

chloro-acétique, dichloro-acétique, trifluorométhanesulfonique, trichlo-

rométhanesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, fluorhydrique, nitrique, phosphorique, benzènesulfonique, toluène sulfonique, etc La quantité d'acide, bien qu'elle soit variable en fonction du type de composé de formule (IV) et du solvant, de la température réactionnelle et d'autres conditions, est habituellement comprise entre environ 0, 01 et environ 50 mnoles, de préférence entre environ 0, 1 et environ 10 moles,

par mole de composé de formule (IV).

Dans le cas oh une réaction secondaire est provoquée par la décomposition du noyau d'azétidinone ou du groupe de protection du

groupe amino représenté par R, le composé recherché peut être prépa-

ré avec un rendement élevé en déterminant les conditions réactionnelles,

telles que le type et la concentration de l'acide, la température réaction-

nelle, la durée de la réaction, etc La réaction entre les composés de formules (IV) et (V) est

effectuée en général à la température ambiante et est normalement ache-

vée en un intervalle de temps compris entre environ 10 mn et environ 3 h. Si l'on prépare un composé de formule (I) dans laquelle X 1 /C.X 2 est O C=O, oou IC=N OR, la réaction est conduite à la température ambiante pendant environ 24 à 120 h ou à une température entre 30 et 80 C environ pendant environ 1 à 48 h, ce

qui permet d'obtenir le composé de formule (I) avec un rendement élevé.

Des exemples de groupes représentés par R, R, X X et R dans les présents composés de formule (I) sont les m 8 mes que

ceux donnés ci-dessus pour les composés de formules (IV) et (V).

Le procédé selon la présente invention implique essentiel-

lement la réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de 8 -

formule (V) Le composé de formule (I) ne peut pas être préparé, comn-

me le montre l'exemple de comparaison décrit plus loin, si l'on fait réagir de la même façon que ci-dessus, le composé de formule IV avec un composé de formule (VIII) R -S-Cl (VIII) dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, en remplacement

du composé de formule (V).

Après l'achèvement de la réaction, le composé envisagé ainsi obtenu est extrait et séparé du mélange réactionnel de la façon habituelle et peut être purifié facilement par exemple par précipitation,

filtration recristallisation et chromatographie.

Les dérivés d'azétidinone de formule (I) selon la présente invention sont utiles en tant que produits intermédiaires pour la synthèse des antibiotiques du type céphalosporine Par exemple, les dérivés d'azétidinone de formule (I) dans laquelle R est un groupe Z

-_, COOR 6

Lces dérivés seront désignés ci-après comme étant de formule (Ia)j peuvent être transformés en dérivés de céphalosporine de formule (IX) en les faisant réagir avec de l'ammoniac dans un solvant organique afin

d'obtenir la fermeture du cycle.

o 1 il 5

R 1 C-CNH S-SR

'

CO 2 R

(I a) 9 - o

R -C-CNH S

x x X 1 X 2 z l -

C

CO 2 R

(IX) 1 5 6 1 2 i

Dans ces formules R, R 5, R, X 1, X et Z ont la signi-

fication donnée ci-dessus.

De très nombreux solvants organiques inertes peuvent être

utilisés dans la réaction ci-dessus, parmi lesquels on préfère le dimé-

thylformamrnide, le diméthylacétamnide et les solvants polaires non proto-

niques similaires,le meilleur étant le diméthylformarnmide Les quantités de composé de formule (I) et d'ammoniac mises en oeuvre ne soxtpas soumises à des limites particulières et peuvent être choisies dans une gamme large L'ammoniac est habituellement utilisé en une quantité comprise entre 1 et 10 moles environ, de préférence entre 1 et 3 moles environ, par mole de composé de formule (I) La réaction se déroule favorablement à une température habituellement comprise entre -78 et C environ, de préférence entre -40 et 5 C environ et est achevée en

un intervalle de temps compris entre 1 et 60 mn environ.

La présente invention sera décrite plus en détail à l'aide des exemples non limitatifs ci-après et de l'exemple comparatif dans

lequel Ph représente un groupe phényle.

Exemple 1

N

+Of O

CO CH 3

o CO 2 CH 3 - Dans 1 ml de tétrahydrofuranne sont dispersés 11,2 mg de

2 ( 3-benzoyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diazabicyclof 3, 2, 07 hepta-2 -ène 6 -yl) -

3-méthyl-2-buténate de méthyle et 15,4 mg de disulfure de dibenzothia-

zolyle A la dispersion est ajouté 0, 25 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'acide perchlorique et le mélange est agité pendant 24 h à la tempéra-

ture ambiante Au mélange réactionnel sont ajoutés ensuite 5 ml d'acé-

tate d'éthyle et les produits insolubles sont éliminés à l'aide d'un filtre en verre Le filtrat est lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est écarté par distillation Le résidu ( 24, 3 mg) est séparé et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, et

on obtient ainsi 13, 6 mg de 2-( 4-( 2-benzothiazolyl)-dithio-3benzoylamido-

2-oxazétidine-1-yl)-3-méthyl-2-buténate de méthyle avec un rendement

de 82 %.

Analyses -1 Lumièrei r (CHC 13) 3370, 1778, 1723, 1695, 1670 cm RMN (CDC 13): & 2, 13 (s, 3 H), 2, 20 (s, 3 H), 3, 15 (s, 3 H), 5, 37 (dd, 1 H, 4, 7 Hz, 8 Hz), , 62 (d, 1 H, 4,7 Hz), 7,2-7,7 (m, 7 H), 7, 85 (d, 1 H, 8 Hz) , 8,2-9,0 (m, 2 H) Exemples 2 à 15 xl X 1 R :

N S

R 2 -2 wn (IV) Ju 11 - o

R -C-CNH

x x OI \s R 2 (I) La thiazolino-azétidinone de formule (IV) et le disulfure de dibenzothiazolyle sont dispersés dans du tétrahydrofuranne puis un acide est ajouté à la dispersion obtenue Le mélange est agité à la température

ambiante pendant l'intervalle de temps indiqué dans le tableau I annexé.

La réaction est conduite dans les conditions décrites dans l'exemple 1, à l'exception de celles indiquées dans le tableau I annexé, et ensuite on applique le même traitement que dans l'exemple 1 pour obtenir le dérivé

d'azétidinone de formule (I) recherché.

Le tableau I montre les conditions de réaction et les rende-

ments, et le tableau II donne les résultats des analyses à la lumière i r et

par H RMN obtenus pour les dérivés de formule (I).

Tableau I

composé (IV) ______ Temps de Rneet( Ex 2 Acide réaction recueilli E x 1 2 R heures ( 1 (IV) 2 Ph = 0 - 5 % HCJ 40 60 40 2 C 3

3 P'h = 0 5 % i Cl 120 83 -

N Co 02 Ci 12 Ph CH 3 Ph cl ci ci 20 % HCIO 4 24 53 32 Co 2 CH 2 Ph b.- N rg) tn 4 q- Tableau I (suite) Composée IV Temps de Rendement(% Rx X 2 2 Acid e réaction recueilli Ex 2 R heures ( 1) (IV)

6 Ph ci ci sk ci 12 % 1 HC 1 57 57 -

Co 2 CH 2 Ph 7 Ph ci ci 54)N 30 % p-Ts OH 52 56 17 bo 2 CH 2 Ph N CH 3 NN

8 Ph ci ci S- 1 \N 12 % HC 1 47 63 -

1 NX-

Co 2 Ci 12 Ph CH 3 9 Ph ci ci sk S)N' 20 % HOC 10 54 65 20

S 4

O 2 CH 2 Ph 1 CH 3 b- CA -a -.4. Tableau I (suite),

Composé (I)Temps de Rendement %.

Ex R 1 x 2 Acide réaction recueilli heurs ( 1 (IV) Ph ci ci S 70 % H O C 04 54 54 29 2 o 2 Ci 2 h CH 3 il Ph =N-OCH 3 20 % 110104 72 38 38 Co 2 Ci 12 Ph

12 Ph O 000 H 3 H 5 % H Cl 2 75 -

bo 2 H 2 Ph

13 Ph OH 1 H 5 % H Ol 0 6 56 -

Co 2 CH 2 Ph 1-4 Tableau I (suite) Comxpose (IV) Temps de Rendement(% R x 2 Acide réaction recueilli R 2 R heures (t) (IV)

14 Ph Sc 6 ci 5 H C 1 ç 20 % Hclo 4 53 40 -

bo 2 CH 2 Ph

Ph O S Ph H Ci 20 % HC 1 04 116 85 -

Co 2 CH 2 Ph -a rlo tn _a ru- I-41 -à (Hç lut) O tg -ç IL, ( 110 T 'tu) ç 11-1 IL (ZH 'HI 'P) 179 ' (Hl 's) O ' (ZHS, ziiç Hi, pp) Wç %O (Ili, S) Wç tiél HO op çl" (liz S) oi:ç 1 (HZ 1 sq) 91 til 1 (jjs) i 7 L ú IOCID) ENN N S 11) 10 tici 1 luz) çoçl o Li owl oeil '06 u ú TOHO) El N N (Hç ui) o's-VL (H 'ul) 9 el-ZIZ 1 (lie S) qu'L (,ZH'7'Hi P) 1 ç, 1 (Ili S) çç ç (ZH 8 'z Hi 7 'HIL 'PP) W c( HZ S) LZ-ç qd 111) O 1), (HZ S) úi,, (HZ S) Tz,'7 p TOGO) UWN

14 J ç

tuz) 00 çi 400 LI 1 o-z T IZ 811 'om TOHO) MI (HZ 'tu) '8-0 '8 ' (UT 'W) O'S-Z"I

(ZI 117 '111 'P) L 9 '

(HI 's) " '( 111 's) ú'7 "ç ti ci HO oq (HI 'tu) 9 ' -ú' '(K 'S,) 81 ' N (HZ 4 S q) ú Z i i 7 1 ( 11 ús) 81 IC 9 TOQO) ENN N S o= t 1 él 17 uiv 0191 ' O i 7 il 'OPLI,OLúú TORD) El 1- x x E

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14 Ph SC 6 ci 5H cl I (CHO 3) 3380, 1780, 1735, 1673, 1330 cm-

Ph NMR (CDCl 3) 4 24 (bs, 2 H), 5,17 (s, 2 Hi), 2 Q Ci 12 P 5,1-5,3 (ni, 1 H 1), 5,27 (bs, 2 H>, 22 5,33 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), ,55 (ni, 1 H), 7, 2-8,0 (ni, 151 H) IR ( O H 013) 3400, 1783, 1740, 1690, 1490 cm-1 Ph S PhH N C 1 NMR (CDC 1) 4,32 (bs, 21 i), 5,14 (s, 211), CO 2 Ci 12 Ph 3 5, 23 (s, 211), 5,31 (s, 111), 5.,45-5,65 (m, 1 H 1), 5,50 (bs, 1 H), ,83 (d, 1 H 1, 511 z), 7,2-8,0 (m, 20 H) 1-0 r 1 * 3 Ln -.b

r% 3 -

4 1

**a

41271

-19-

Exemple 16

ci C Ph N-N

(CH 3-&>S)-_

0 N-N

il Ph CC 12 CNH S > -CH 3 do 2 CH 2 Ph Dans 2 ml de têtrahydrofuranne sont dispersés 111, 9 mg

de 2 -( 3 -phényldichlorom-ithyl-7 -oxo -4-thia-2, 6 diazabicyclo l 3, 2, 01-

hepta-2-1 ne-6-yl)-3-chlorométhyl-3-buténate de benzyle et 79, 6 mg de disulfure de di-5-méthyl-1, 3,4-thiadiazolyle A la dispersion est ajouté 0, 5 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'acide perchlorique et le mélange est agité pendant 70 h à la température ambiante Le traitement ulté rieur

est effectué de la même façon que dans l'exemple 1, ce qui permet d'ob-

tenir 107, 3 mg de 2 ( 4 ( 5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazole-2-yl) dithio-3phényl -

dichloracétamide-Z 2-oxazétîdine -1-yl) -3 -chlorométhyl -3 -buténate de ben-

zyle avec un rendement de 74 % Analyses

Lumière i r ( O H 01) 3380, 1780, 1740, 1700, 1505 cm-

ZO -

RMN (CDC 13):

52,67 (s, 3 H), 4,18 (s, 2 H), 5,19 (s, 2 H), ,24 (s, 2 H), 5,28 (dd, 1 H, 5 Hz, 7 Hz), ,48 (s, 1 H), 5,64 (d, 1 H, 5 Hz), 7 X 32 (s, 5 H), 7,2-715 (m, 3 H), 7,5-728 (m, 2 H), 8,06 (d, 1 H, 7 Hz)

Exemple 17

Ph Cl CO 2 CH 2 Ph C 02 CH 2 Ph Ph CCNH S J Ci c C 02 CH 2 Ph Dans 3 ml d'acétone et 2 ml de chlorure de méthylène sont dispersés

93, 9 mg de 2-( 3-benzoyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diazabicyclo Z 3, 2, O Jhepta-

2-ène-6-yl)-3-chlorométhyl 3-buténate de benzyle et 77,3 mg de disul-

fure de dibenzothiazolyle A cette dispersion est ajouté 0, 5 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide perchlorique et le mélange est agité pendant 103 h à la température ambiante Le traitement ultérieur est effectué de la même façon que dans l'exemple 1, ce qui produit 99, O mg f S 2 21 -

2 ( 4 (Z -benzothiazolyl)dithio 3 -benzoylamide -2 oxazétidine -1 -yl) 3 -

* chlorométhyl-3-buténate de benzyle avec un rendement de 75 %.

Analyses: -1 Lurnière i r (CHC 13): 3370, 1780, 1740, 1670 cm RMN (CDC 13) : 4,26 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 5 '28 (s, 1 H), ,32 (s, 1 H), 5,3-5, 56 (m, 1 H), ,56 (s, 1 H), 5, 66 (d, 1 H, 4 Hz), 7,30 (s, 5 H), 7,2-8,0 (m, 8 H), 8,0-8,4 (m, 2 H)

Exemple 18

QPh

N S

CO 2 CH 2 Ph

OO

Ph CCNH__ -S ci O 2 CH 2 Ph Dans 1, 5 ml de tétrahydrofluranne sont dispersés 39, 1 mg

de 2-( 3-benzoyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diazabicyclol 3, 2, 07 hepta-2-ène-6yl)-

3-chlorométhyl-3-buténate de benzyle et 34, 9 mg de disulfure de diben-

zothia zolyle A cette dispersion est ajouté 0, 4 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique et le mélange est agité pendant 10 h à une

température entre 60 et 70 C Le traitement ultérieur est effectué com-

me dans l'exemple 1, donnant 36, 9 mg de 2-( 4-( 2-benzothiazolyl)dithio-

22 - 3-benzoylamido 2 oxaz étidine -1 yl) 3 chlo rométhyl 3-buténate de benzyle avec un rendement de 67 % Les résultats des analyses à l'aide

des spectres i r et RMN du produit obtenu sont identiques à ceux obte-

nus pour le composé de l'exemple 17.

Exemple 19

HO Ph CO 2 CH 2 Ph Ph GHCNH,-S/ SH FI Nc 1 H 3 CO 2 CH 2 Ph Dans 0, 6 ml de tétrahydrofuranne sont dispersés 14, 3 mg de

2 ( 3-phénylhydroxyméthyl-7 -oxo-4-thia-2, 6-diazabicyclo 3, 2, O hepta-

2 -ène 6-yl) -3 ( 1 -méthyl -1, 2, 3, 4-tétrazole-5-ylthio)méthyl 3buténate

de benzyle et 10, 6 mg de disulfure de dibenzothiazolyle A cette disper-

sion est ajouté 0, 15 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydri-

que et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure.

Au mélange réactionnel est ajouté de l'acétate d'éthyle et les produits insolubles sont éliminés à l'aide d'un filtre en verre Le filtrat est lavé

avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre Ensuite le sol-

vant est éliminé par distillation, donnant 25 mg de résidu qui est séparé et purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, donnant

,9 mg de 2 ( 4-( 2-benzothiazolyl)dithio-3-phényl-hydroxyacétamido-2-

oxazétidine -1-yl) 3 ( 1 -méthyl 1, 2, 3, 4-tétrazole-5-ylthio)méthyl 3-

buténate de benzyle avec un rendement de 83 %.

23 - Analyses -I Lumière i r (CHC 13): 3380, 1778, 1742, 1685 cm HRMN (CDC 13): 3,7 Z (s, 3 H), 4,15 (bs, 2 H), 4,0-4,5 (bm, 1 H), 5,09 (s, 2 H) , 5,0-5,6 (mi, 6 H), 7,0-7,9 (m, 15 H) Exemple de comparaison ci ci Ph

NÉ_ 59 C 1

Co>C Nl

0 " \"C / 51

COCCH 1 Ph o Il Cl CO 2 CH 2 P h Ph.r PH 2 2 Une quantité de 0, 6 nml de dioxanne est ajoutée à 29, O mg

de 2-( 3-phényldichlorométhyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diazabicyclor 3, 2, 07 J-

hepta-2-ene-6-yl)-3-chloromnéthyl-3-buténate de benzyle donnant une solution homogène A cette solution est ajouté 0, 06 ml d'une solution

aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique Le mélange est agité à la tempé-

rature ambiante pendant 15 mn.

Parallèlement, on ajoute 2 ml de dioxanne à 37, 9 mg de disulfure de 2benzothiazolyle et le mélange est chauffé au bain-marie pour obtenir une solution homogène A cette solution est ajouté 0, 14 ml d'une solution de tétrachlorure de carbone contenant 0, 59 mole de chlore, et on fait réagir pendant 15 mn Le mélange réactionnel obtenu est 24 - ajouté à la solution dans le dioxanne obtenue précédemment et le mélange

est agité pendant 30 mn à la température ambiante.

Le mélange réactionnel ainsi obtenu est soumis à une chroma-

tographie sur colonne de gel de silice à l'aide d'acétate d'éthyle et l'efflu-

ent est concentré sous pression réduite Le résidu est dissous dans du benzène et le benzène est écarté par distillation sous pression réduite, laissant des solides incolores et un mélange résiduel sous forme d'huiles incolores, qui sont soumis à une chromatographie sur gel de silice d'a-

bord avec du benzène puis avec un mélange benzène/acétate d'éthyle ( 10/1) ,

ce qui permet de recueillir 29, O mg du produit de départ.

-

Claims

REVENDICATIONS

1 Dérivés d'azétidinone de formule (I) o

R -C-CNH S-SR

)y<XX (I) dans laquelle R est un groupe phényle substitué ou non substitué ou un groupe phénoxy substitué ou non substitué, R 2 est de l'hydrogène, un reste hydrocarbure éventuellement substitué ou un groupe de protection de la fonction amine choisi parmi les radicaux acyle, silyle, sulfonyle et phosphonyle dérivés d'un acide organique ou minéral, X 1 C X est le groupe / C=O ou C=N-OR (o R est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), X et X sont identiques ou différents et sontchacun un halogène, un groupe hydroxyle, alcoxy, acyloxy, SR (o R est un groupe alkyle inférieur à chafîne droite ou ramifiée, substitué ou non substitué, un groupe phényle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué), un groupe amino ou de l'hydrogène, de X et X l'un est de l'hydrogène quand l'autre ne l'est pas, et R est un groupe phényle substitué ou non

substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué.

Z Dérivés d'azétidinone selon la revendication 1, caractérisés en ce que X 1 CJ 2 est le groupe C =Oet R estlegroupe phényle X 3 Dérivés d'azétidinone selon la revendication 1, caractérisés

en ce que X et X sont chacun un atome de chlore.

4 Dérivés d'azétidinone selon la revendication 1, caractérisés i Z en ce que X est un groupe hydroxyle ou acyloxy et X est un atome d'hydrogène. 26 - Dérivés d'azétidinone selon l'une quelconque des revendi- cations I à 4, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule (II) ou (III) z 1 z 2

. Z 1

COOR O

(II) (III)

dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe de protection

du groupe carboxyle, Z et Z sont identiques ou différents et sont cha-

cun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe renfermant du

soufre, de l'oxygène ou de l'azote.

6 Dérivés d'azétidinone selon l'une quelconque des revendi-

cations 1 à 5, caractérisés en ce que R est le groupe benzothiazole-Z-

yle, 5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazole-2-yle ou 5-phényl-1, 3, 4-thiadiazole-2-

yle.

7 Procédé de préparation des dérivés d'azétidinone de for-

mule (I) O

R -C-CNH -SR 5 ()

/ \xz N o

R

dans laquelle R est un groupe phényle substitué ou non substitué ou un groupe phénoxy substitué ou non substitué, R est de l'hydrogène, un reste hydrocarbure éventuellement substitué ou un groupe de protection de la fonction amine choisi parmi les radicaux acyle, silyle, sulfonyle et phosphonyle dérivés d'un acide organique ou minéral, Ió' >c=o oc 1 N=o 3 3 /'C"X 2 est le groupe,e C=O ou N-OR (o R est de 27 - l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), X et X sont identiques ou

différents et sont chacun un halogène, un groupe hydroxyle, alcoxy, acy-

loxy, SR (oh R est un groupe alkyle inférieur à chaihe droite ou ra-

mnifiée, substitué ou non substitué, un groupe phényle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué), un groupe amino ou de l'hydrogène, de X et X l'un est de l'hydrogène quand l'autre ne l'est pas, et R est un groupe phényle substitué ou non

substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué, carac-

térisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant organique hydraté, en pré-

sence d'un acide, un dérivé de thiazolino-azétidinone de formule (IV) X 1 2 | (IV) dans laquelle R 1, R et donnée ci-dessus, avec un disulfure de ou R a la

1-1 NX 2

x 1 c% 1 ont la signification formule (V)

R 5 -S-S-R 5 (V)

signification donnée ci-dessus.

8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que N dans le composé de formule (IV) est le groupe C=O et R

dans ce composé est un groupe phényle.

9 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que i 2 X et X dans le composé de formule (IV) sont chacun un atome de chlore. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que X dans le composé de formule (IV) est un groupe hydroxyle ou acyloxy

et X dans ce composé est un atome d'hydrogène.

28 -

11 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10,

caractérisé en ce que R dans le composé de formule (IV) est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule (Il) ou (III) i zl

COOR 6 COOR

(II) (III)

dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe de protection

du groupe carboxyle, Z et Z sont identiques ou différents et sont cha-

cun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe renfermant du

soufre, de l'oxygène ou de l'azote.

12 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 11,

caractérisé en ce que R dans le composé de formule (V) est le groupe

benzothiazole-2-yle, 5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazole-2-yle ou 5-phényl-

1, 3, 4-thiazole-2-yle.

13 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 12,

caractérisé en ce que l'acide utilisé dans la réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (V) est un acide organique ou

minéral dont l'acidité est suffisante pour décomposer le noyau de thia-

zoline du composé de formule (IV).

14 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 13,

caractérisé en ce que le solvant organique est un solvant polaire mis

en oeuvre seul ou en mélange avec un autre solvant organique.