ITMI960621A1 - Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati - Google Patents
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Description
"Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati"
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati e, pi? in particolare, riguarda un processo per la preparazione del composto (S)-N,N'-bis[2-idrossi-(l-idrossimetil)etil]-5-(2-acetossi-propionilamminon)-2,4,6, triiodo -isnftalammide (d'ora in avanti indicato come composto A).
Il composto A, descritto nel brevetto inglese n? 1.472.050 (Savac AG), ? un intermedio per la sintesi della (S)-N,N,-bis[2-idrossi-(l-idrossimetil)etil]-5-(2-idrossipropionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalammide, un mezzo di contrasto non-ionico per raggi X meglio noto con la sua denominazione comune intemazionale iop amidolo.
Per quanto di nostra conoscenza, la sintesi industriale del composto A segue tuttora lo schema sintetico descritto nel brevetto inglese n? 1.472.050 e, in particolare, consiste nei seguenti passaggi:
1. preparazione dell'acido 5-ammmo-2,4,6-triiodo-isoftalico per iodurazione dell'acido 5-ammino-isoftalico;
2. preparazione del 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro;
3. reazione del 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro con L-2-acetossi-propionil cloruro per ottenere L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodoisoftaloil dicloruro (composto B);
4. reazione del composto B con 2-ammino-l,3-propandiolo (serinolo) in dimetilacetammide ed in presenza di una base per ottenere il composto A
Sono state anche descritte, ma per quanto di nostra conoscenza non sono state applicate industrialmente, altre vie di sintesi che prevedono, ad esempio, l'inversione d'ordine dei passaggi 3 e 4 e cio? dapprima la reazione del 5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro con serinolo e la successiva reazione della N,N'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-ammino-2,4,6-triiodo-isoftalammide cos? ottenuta con L-2-acetossi-propionil cloruro per dare il composto A.
La reazione del passaggio 4 ? stata descritta nell'esempio la del brevetto inglese sopra citato.
Tale reazione viene eseguita aggiungendo una soluzione di serinolo in dimetilacetammide (DMA) ad una soluzione di L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isof?aloil dicloruro e tributilammina in DMA.
H rapporto tra IJ-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro (composto B), serinolo e base (tributilammina) ?, in equivalenti, 1:2, 5:2.
La reazione viene condotta a 50?C e fornisce, dopo alcune ore, il prodotto desiderato con una resa del 92%.
La stessa reazione pu? essere analogamente effettuata utilizzando pi? di quattro equivalenti di serinolo in modo che il serinolo agisca anche come base accettrice di acido cloridrico in sostituzione della tributilammina (domanda di brevetto internazionale WO 92/14539 - ).
Come appare evidente anche dalla domanda di brevetto intemazionale sopra citata il prodotto grezzo che si ottiene dalla reazione tra il composto B e il serinolo, con o senza la presenza di una base diversa quale la tributilammina, usando DMA come solvente ha una purezza molto scarsa perch? contiene quantit? rilevanti di cloridrato della base utilizzata (cloridrato di tributilammina o di serinolo) e sottoprodotti di reazione difficilmente separabili perch? strutturalmente molto simili al composto A e allo iopamidolo.
Sostanzialmente lo stesso profilo di impurezze si presenta nello iopamidolo grezzo, che viene generalmente ottenuto per idrolisi direttamente dal composto A grezzo.
11 problema della purezza dello iopamidolo, come di tutti i mezzi di contrasto io durati, ? estremamente importante perch?, proprio per la sua finizione di mezzo diagnostico, il prodotto deve essere farmacologicamente inerte. Inoltre, l'inerzia farmacologica deve essere garantita per i dosaggi normalmente utilizzati cio? per dosaggi pari anche a parecchi grammi.
Per questi motivi, la Farmacopea Italiana (FU IX) richiede che lo iopamidolo abbia un contenuto di impurezze inferiore allo 0,25%.
Le impurezze descritte nella monografia sullo iopamidolo (Pharmeuropa VoL 6, n? 4, Dicembre 1994, pagg. 343-345) sono sette ed una di queste ? rappresentata dalla N-[2-idrossi- l-(idrossimetil)etil]-N'-dimetil-5-(2-idrossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalammide (d'ora in avanti indicata come impurezza I), la cui presenza ? verosimilmente dovuta alla liberazione di dimetilammina dalla DMA ?' chiaro che la sostituzione della DMA con un altro solvente che non liberi dimetilammina dovrebbe portare all'eliminazione della impurezza I.
Il problema tecnico da risolvere tuttavia non ? rappresentato dalla semplice eliminazione dell'impurezza I per sostituzione della DMA, bens? dall'utilizzo di un solvente diverso dalla DMA che consenta di ottenere il prodotto con rese perlomeno analoghe, con un profilo di impurezze migliorato e senza la formazione di altre impurezze.
A questo proposito, i nostri tentativi di utilizzare come solvente dimetilformammide, cloruro di metilene o dimetossietano sono risultati del tutto negativi. La reazione infatti non dava il prodotto desiderato oppure lo dava con rese estremamente basse ed in miscela con grosse quantit? di sottoprodotti.
Risultati soddisfacenti in termini di rese e di purezza globale sono stati ottenuti utilizzando come solventi acetone o un alcool inferiore, come descritto nella domanda di brevetto italiano n? MI92A002451 a nome della stessa Richiedente.
Tuttavia, lo iopamidolo cos? ottenuto, pur mantenendo un grado di purezza accettabile, conteneva altre impurezze al posto dell'impurezza I.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato che sostituendo la DMA con N-metilpirrolidone (NMP) si elimina completamente la presenza dell'impurezza I mantenendo sostanzialmente inalterato il profilo delle altre impurezze presenti con un conseguente sensibile aumento della purezza totale del composto A e dello iopamidolo cosi ottenuti.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione della (S)-N,N'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalammide per reazione tra L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro e 2-ammino-l,3-propandiolo in un solvente e in presenza di una base caratterizzato dal fatto che il solvente ? N-metilpirrolidone. N-metilpirrolidone ? un solvente di normale impiego industriale.
L'utilizzo di N-metilpirrolidone consente di ottenere molteplici vantaggi rispetto all'uso della DMA descritto in letteratura.
Da un punto di vista pratico le rese sono sostanzialmente equivalenti e la reazione pu? essere effettuata anche a temperatura ambiente.
L'impurezza I non si forma e contemporaneamente non si forma n? nel composto A n? nello iopamidolo alcuna nuova impurezza, attribuibile allSiso dellN-metilpirrolidone come solvente.
E' evidente che ci? comporta una sensibile riduzione delle impurezze totali presenti nello iopamidolo con un notevole vantaggio industriale.
La base utilizzata nel processo oggetto della presente invenzione pu? essere una base organica quale un'ammina.
Esempi di ammine utilizzabili sono la tributilammina e il serinolo, in accordo a quanto riportato in letteratura per la reazione con DMA, oppure altre animine pi? vantaggiose da un punto di vista economico e industriale quale la trietilammina. Nel caso di utilizzo di trietilammina come base ? conveniente utilizzare una trietilammina purificata per trattamento con cloruri acilici. La purificazione pu? essere effettuata anche in situ aggiungendo piccole quantit? di cloruro acilico nell'ambiente di reazione secondo metodi noti (Organic Solvente, ?? Ed., Riddick & Bunger, pagg. 825-826).
Oltre ai vantaggi sopra esposti, l'uso dell'N-metilpirrolidone come solvente nella reazione tra L- 5-(2- acetossi-propionllammino )-2 , 4 , 6-triiodo-isoftaloil dicloruro e 2-ammino-l,3-propandiolo consente di utilizzare anche una base inorganica al posto dell'ammina.
Quest'ultimo aspetto caratteristico della presente invenzione ? di estrema importanza perch? la base utilizzabile pu? essere una base estremamente pi? economica e pi? vantaggiosa da un punto di vista industriale quale, ad esempio, il carbonato di sodio.
Infatti ? evidente come l'uso di una base inorganica, quale il carbonato di sodio, comporti un ulteriore significativo vantaggio rispetto ai metodi noti.
Infatti, utilizzando una base organica come accettrice di acido cloridrico, questa rimane in notevoli quantit? nel grezzo di reazione (sotto forma di cloridrato) e deve essere necessariamente eliminata.
Nel caso in cui la base ? serinolo, ? necessario non solo eliminarla come impurezza dal grezzo di reazione o dallo iopamidolo ma anche recuperarla in quanto ? un reagente ad alto costo.
Costituisce pertanto un aspetto preferito del processo oggetto della presente invenzione l'uso di ima base inorganica quale un carbonato di un metallo alcalino. La base inorganica ? preferibilmente carbonato di sodio e viene utilizzata generalmente in leggero eccesso rispetto agli equivalenti di L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro.
Come gi? sottolineato, l'uso del carbonato di sodio ? vantaggioso da un punto di vista industriale perch? ? un reattivo di basso costo, che non richiede recupero e che ? molto facilmente eliminabile durante il normale processo di lavorazione del grezzo di reazione.
Preferibilmente, la successiva idrolisi e purificazione pu? essere effettuata secondo il metodo descritto nella domanda di brevetto inglese n? 2287024 a nome della stessa Richiedente.
Inoltre, anche con l'utilizzo di basi inorganiche nel processo oggetto della presente invenzione non si modifica il profilo di impurezze dello iopamidolo che mantiene quindi il grado di elevata purezza caratteristico dell'uso dell'N-metilpirrolidone come solvente secondo quanto sopra riportato.
La possibilit? di sostituire le ammine con basi inorganiche ? inoltre sorprendente in quanto utilizzando DMA come solvente, la reazione tra L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro e serinolo in presenza di carbonato di sodio d? il composto A con un profilo di impurezze inaccettabile per l'elevato contenuto di impurezze I.
Una forma pratica di realizzazione del processo oggetto della presente invenzione ? la seguente.
Ad una soluzione di trietilammina purificata e serinolo in N-metilpirrolidone viene aggiunto il composto B, mantenendo la miscela a temperatura ambiente per alcune ore.
Dopo raffreddamento della miscela di reazione e diluizione con acqua, la soluzione viene direttamente caricata su una serie di colonne riempite rispettivamente con una resina cationica forte, con una resina anionica debole, una resina anionica forte e ancora una resina anionica debole per desalinizzare e idrolizzare il composto A e per eliminare i sottoprodotti della reazione di idrolisi dallo iopamidolo grezzo. Lo iopamidolo ad elevata purezza cos? ottenuto viene poi cristallizzato, preferibilmente da sec.butanolo.
Una forma pratica preferita di realizzazione del processo oggetto della presente invenzione ? la seguente.
Ad una soluzione di serinolo in N-metilpirrolidone viene aggiunto il composto B e sodio carbonato mantenendo poi la miscela di reazione a temperatura ambiente per alcune ore.
Dopo diluizione con acqua e raffreddamento della miscela di reazione, la soluzione viene acidificata, degassata e caricata su una serie di colonne riempite rispettivamente con una resina cationica forte, con una resina anionica debole, una resina anionica forte e ancora una resina anionica debole per desalinizzare e idrolizzare il composto A e per eliminare i sottoprodotti della reazione di idrolisi dallo iopamidolo grezzo.
Lo iopamidolo ad elevata purezza cosi ottenuto viene poi cristallizzato, preferibilmente da sec.butanolo.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione del composto A con N-metilpirrolidone e serinolo
In un pallone da 250 mi, munito di agitazione meccanica e mantenuto sotto azoto, sono stati caricati N-metil pirrolidone (34 g) e serinolo (12,4 g; 136,2 mmoli).
La soluzione ? stata raffreddata con bagno ad acqua e ghiaccio a 7?C e L-5 -(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro (22,2 g; 31,2 mmoli) ? stato aggiunto a porzioni in 60 minuti mantenendo la temperatura tra 8 e 12?C. La miscela di reazione ? stata quindi mantenuta sotto agitazione a 25 ?C per 16 ore, raffreddata a 8-10?C e poi ? stata aggiunta acqua (68 g) in circa 30 minuti mantenendo la temperatura sotto i 15?C.
La soluzione ? stata filtrata su celile per eliminare eventuali particelle insolubili ed il filtro ? stato lavato con acqua (10 g).
La soluzione cosi ottenuta ? stata caricata su una colonna caricata con IMAC HP111E (55 ml).
L'eluato ? stato fatto assorbire su una colonna riempita con IMAC HP 661 (90 mi). L'eluato ? stato fatto assorbire su una colonna riempita con IMAC HP 551 (180 ml).
L'invio di acqua attraverso le tre colonne ? stato continuato fino a quando dal fondo della colonna riempita con IMAC HP 551 ? stato eluito tutto l'?-metilpirrolidone. Per completare l'idrolisi del composto A a iopamidolo, acqua mantenuta a 35?C ? stata fatta passare nella colonna IMAC HP 551 per 1 ora.
Dopo averlo interrotto per l ora, il flusso di acqua ? stato ripreso per un'ulteriore ora a 35?C e per 10 minuti a 20?C.
E' stato aggiunto quindi acido acetico al 5% (203 g).
L'eluato ? stato fatto passare in una colonna contenente IMAC HP 661 (90 ml). Terminato l'acido acetico, ? stato continuato l'invio di acqua raccogliendo le frazioni contenenti iopamidolo che sono state riunite e concentrate sotto vuoto (20 mmHg, bagno 70?C).
Il residuo ? stato cristallizzato da sec.butanoio (90 g) ottenendo, dopo essiccamento a 50?C sotto vuoto, iopamidolo puro (20 g) che all'analisi HPLC ? risultato privo di tracce di impurezza I.
Somma delle impurezze <0,25% (HPLC).
Esempio 2
Preparazione del composto A con N-metitpirrolidone e trietilammina
In un pallone da 500 mi, munito di agitazione meccanica e mantenuto sotto azoto, ? stata caricata trietilammina purificata (15,7 g; 155,3 mmoli).
La miscela ? stata mantenuta sotto agitazione per 2 ore a 25?C e sono stati aggiunti N-metilpirrolidone (80 g) e serinolo (14,2 g; 156,1 mmoli).
La soluzione ? stata raffreddata con bagno ad acqua e ghiaccio a 7?C e L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro (50 g; 70,4 mmoli) ? stato aggiunto a porzioni in 60 minuti mantenendo la temperatura tra 8 e 12?C. La miscela di reazione ? stata quindi mantenuta sotto agitazione a 25?C per 16 ore, raffreddata a 8-10?C e poi ? stata aggiunta acqua (186 g) in circa 30 minuti mantenendo la temperatura sotto i 15?C.
La soluzione ? stata filtrata su ceibe per eliminare eventuali particelle insolubili ed il filtro ? stato lavato con acqua (20 g).
La soluzione cosi ottenuta ? stata caricata su una colonna caricata con IMAC HP111E (110 ml).
L'eluato ? stato fatto assorbire su una colonna riempita con IMAC HP 661 (180 mi).
L?eluato ? stato fatto assorbire su una colonna riempita con IMAC HP 551 (360 ml).
L'invio di acqua attraverso le tre colonne ? stato continuato fino a quando dal fondo della colonna riempita con IMAC HP 551 ? stato eluito tutto l'?-metilpirrolidone. Per completare l'idrolisi del composto A a iopamidolo, acqua mantenuta a 35?C ? stata fatta passare nella colonna IMAC HP 551 per 1 ora.
Dopo averlo interrotto per 1 ora, il flusso di acqua ? stato ripreso per un'ulteriore ora a 35?C e per 10 minuti a 20?C.
E' stato aggiunto quindi acido acetico al 5% (465 g).
L'eluato ? stato fatto passare in una colonna contenente IMAC HP 661 (180 ml). Terminato l'acido acetico, ? stato continuato l'invio di acqua raccogliendo le frazioni contenenti iopamidolo che sono state riunite e concentrate sotto vuoto (20 mmHg, bagno 70?C).
Il residuo ? stato cristallizzato da sec.butanolo (190 g) ottenendo, dopo essiccamento a 50?C sotto vuoto, iopamidolo puro (44,8 g) che all'analisi HPLC ? risultato privo di tracce di impurezza I.
Somma delle impurezze <0,25% (HPLC).
Esempio 3
Preparazione del composto A con N-metilpirrolidone e sodio carbonato
In un pallone da 250 ml, munito di agitazione meccanica e mantenuto sotto azoto, sono stati caricati N-metilpirrolidone (40 g), serinolo (7,1 g; 78,1 mmoli) e sodio carbonato (5,6 g; 52,8 mmoli).
La soluzione ? stata raffreddata con bagno ad acqua e ghiaccio a 7?C e L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoflaloil dicloruro (25 g; 35,2 mmoli) ? stato aggiunto a porzioni in 60 minuti mantenendo la temperatura tra 8 e 12?C. La miscela di reazione ? stata quindi mantenuta sotto agitazione a 25?C per 16 ore, rafireddata a 8-10?C e addizionata con acqua (93 g) in circa 30 minuti mantenendo la temperatura sotto i 15?C.
E1 stato aggiunto acido cloridrico IN per portare il pH ad un valore compreso tra 5 e 5,5 e la soluzione ? stata mantenuta sotto agitazione a pressione ridotta (30 mmHg) per 30 minuti.
La soluzione ? stata filtrata su celite per eliminare eventuali particelle insolubili ed il filtro ? stato lavato con acqua (10 g).
La soluzione cos? ottenuta ? stata caricata su ima colonna caricata con IMAC HP111E (55 ml).
L'eluato ? stato fatto assorbire su una colonna riempita con IMAC HP 661 (90 ml). L'eluato ? stato fatto assorbire su una colonna riempita con IMAC HP 551 (180 ml).
L'invio di acqua attraverso le tre colonne ? stato continuato fino a quando dal fondo della colonna riempita con IMAC HP 551 ? stato eluito tutto l'?-metilpirrolidone. Per completare l'idrolisi del composto A a iopamidolo, acqua mantenuta a 35?C ? stata fatta passare nella colonna IMAC HP 551 per 1 ora.
Dopo averlo interrotto per 1 ora, il flusso di acqua ? stato ripreso per un'ulteriore ora a 35?C e per 10 minuti a 20?C.
E' stato aggiunto quindi acido acetico al 5% (235 g).
L'eluato ? stato fatto passare in una colonna contenente IMAC HP 661 (90 mi). Terminato l'acido acetico, ? stato continuato l'invio di acqua raccogliendo le frazioni contenenti iopamidolo che sono state riunite e concentrate sotto vuoto (20 mmHg, bagno 70?C).
Il residuo ? stato cristallizzato da sec.butanolo (95 g) ottenendo, dopo essiccamento a 50?C sotto vuoto, iopamidolo puro (22,1 g) che all'analisi HPLC ? risultato privo di tracce di impurezza I.
Somma delle impurezze <0,25% (HPLC).
Esempio 4
Preparazione del composto A con N-metilpirrolidone e trietilammina
In un reattore da 250 mi, munito di agitazione meccanica e mantenuto sotto azoto, ? stata caricata trietilammina purificata (8,3 g; 82,2 mmoli).
La miscela ? stata mantenuta sotto agitazione per 2 ore a 25?C e sono stati aggiunti N-metilpirrolidone (40 g) e serinolo (7,2 g; 79,1 mmoli).
L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro (25 g; 35,2 mmoli) ? stato aggiunto a porzioni in 60 minuti mantenendo la temperatura tra 25 e 30?C con acqua in camicia.
La miscela di reazione ? stata quindi mantenuta sotto agitazione a 50?C per 5 ore, raffreddata a 8-10X e poi ? stata aggiunta acqua (93 g) in circa 30 minuti mantenendo la temperatura sotto i 15?C.
La soluzione ? stata filtrata su celite per eliminare eventuali particelle insolubili ed il filtro ? stato lavato con acqua (10 g).
La soluzione cosi ottenuta ? stata caricata su una colonna caricata con IMAC HP111E (55 ml).
L'eluato ? stato fatto assorbire su una colonna riempita con IMAC HP 661 (90 ml). L'eluato ? stato fatto assorbire su una colonna riempita con IMAC HP 551 (180 ml).
L'invio di acqua attraverso le tre colonne ? stato continuato fino a quando dal fondo della colonna riempita con IMAC HP 551 ? stato eluito tutto l'N-metilpirrolidone. Per completare l'idrolisi del composto A a iopamidolo, acqua mantenuta a 35?C ? stata fatta passare nella colonna IMAC HP 551 per 1 ora.
Dopo averlo interrotto per 1 ora, il flusso di acqua ? stato ripreso per un'ulteriore ora a 35?C e per 10 minuti a 20?C.
E stato aggiunto quindi acido acetico al 5% (235 g).
L'eluato ? stato fatto passare in una colonna contenente 1MAC HP 661 (90 ml). Terminato l'acido acetico, ? stato continuato l'invio di acqua raccogliendo le frazioni contenenti iopamidolo che sono state riunite e concentrate sotto vuoto (20 mmHg, bagno 70?C).
Il residuo ? stato cristallizzato da sec.butanolo (95 g) ottenendo, dopo essiccamento a 50?C sotto vuoto, iopamidolo puro (22 g) che all'analisi HPLC ? risultato privo di tracce di impurezza I.
Somma delle impurezze <0,25% (HPLC).
Esempio 5
Preparazione del composto A con N-metilpirrolidone e sodio carbonato
In un reattore da 250 mi, munito di agitazione meccanica e mantenuto sotto azoto, sono stati caricati N-metilpirrolidone (40 g), serinolo (7,2 g; 79,1 mmoli) e sodio carbonato (5,6 g; 52,8 mmoli).
L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro (25 g; 35,2 mmoli) ? stato aggiunto a porzioni in 60 minuti mantenendo la temperatura tra 25 e 30?C con acqua in camicia.
La miscela di reazione ? stata quindi mantenuta sotto agitazione a 50?C per 5 ore, raffreddata a 8-10?C e addizionata con acqua (93 g) in circa 30 minuti mantenendo la temperatura sotto i 15?C.
E' stato aggiunto acido cloridrico IN per portare il pH ad un valore compreso tra 5 e 5,5 e la soluzione ? stata mantenuta sotto agitazione a pressione ridotta (30 mmHg) per 30 minuti
La soluzione ? stata filtrata su celite per eliminare eventuali particelle insolubili ed il filtro ? stato lavato con acqua (10 g).
La soluzione cos? ottenuta ? stata caricata su una colonna caricata con 1MAC HP111E (55 ml).
L'eluato ? stato fatto assorbire su una colonna riempita con IMAC HP 661 (90 ml). L'eluato ? stato fatto assorbire su una colonna riempita con IMAC HP 551 (180 mi).
L'invio di acqua attraverso le tre colonne ? stato continuato fino a quando dal fondo della colonna riempita con IMAC HP 551 ? stato eluito tutto l?-metilpirrolidone. Per completare l'idrolisi del composto A a iopamidolo, acqua mantenuta a 35?C ? stata fatta passare nella colonna IMAC HP 551 per 1 ora.
Dopo averlo interrotto per 1 ora, il flusso di acqua ? stato ripreso per un?ulteriore ora a 35?C e per 10 minuti a 20?C.
E' stato aggiunto quindi acido acetico al 5% (235 g).
L'eluato ? stato fatto passare in una colonna contenente IMAC HP 661 (90 mi). Terminato l'acido acetico, ? stato continuato l'invio di acqua raccogliendo le frazioni contenenti iopamidolo cbe sono state riunite e concentrate sotto vuoto (20 mmHg, bagno 70?C).
Il residuo ? stato cristallizzato da sec.butanolo (95 g) ottenendo, dopo essiccamento a 50?C sotto vuoto, iopamidolo puro (22,1 g) che all'analisi HPLC ? risultato privo di tracce di impurezza I.
Somma delle impurezze <0,25% (HPLC).
Claims (7)
- Rivendicazioni 1) Un processo per la preparazione della (S)-N,N'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-(2-acetossi-propionilammmo)-2,4,6-triiodo-isoftalammide per reazione tra L-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftaloil dicloruro e 2-ammino-l,3-propandiolo in un solvente e in presenza di una base caratterizzato dal fatto che il solvente ? N-metilpirrolidone.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la base ? un'ammina.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui l'ammina ? scelta tra tributilammina, serinolo e trietilammina.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui l'ammina ? trietilammina.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la base ? un carbonato di un metallo alcalino.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 5 in cui la base ? sodio carbonato.
- 7) Un processo per la preparazione di (S)-N,N'-bis[2-idrossi-(l-idrossimetil)etil]-5-(2-idrossipropiomlammino)-2,4,6-triiodo-isoftalammide che comprende la preparazione della (S)-N,N'-bis[2-idrossi- l-(idrossimetil)etil]-5-(2-acetossi-propionilammino)-2,4,6-triiodo-isoftalammide con il processo secondo la rivendicazione 1.
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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