PT101982B - PROCESSO PARA A PREPARACAO DE S-N, N'-BIS-{2-HIDROXI-(1-HIDROXIMETIL) ETIL}- 5-(2-ACETOXI-PROPIONILAMINO)-2,4,6-TRIIODO-ISOFTALAMIDA E SUA UTILIZACãO NA PREPARACãO DO IOPAMIDOL - Google Patents
PROCESSO PARA A PREPARACAO DE S-N, N'-BIS-{2-HIDROXI-(1-HIDROXIMETIL) ETIL}- 5-(2-ACETOXI-PROPIONILAMINO)-2,4,6-TRIIODO-ISOFTALAMIDA E SUA UTILIZACãO NA PREPARACãO DO IOPAMIDOL Download PDFInfo
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM INTERMEDIÁRIO ÚTIL NA SÍNTESE DE MEIOS DE CONTRASTE IODADOS
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um intermediário útil na síntese de meios de contraste iodados e, mais particularmente, a um processo para a preparação do composto (S)-N,N'-bis[2-hidroxi-(1-hidroximetil)etil]-5-(2-acetoxi-propionilamino )-2,4,6-triiodo-isoftalamida (daqui em diante indicado como composto A).
composto A, descrito na patente Britânica N9 1.472.050 (Savac AG), é um intermediário para a síntese de (S)-N,N'~ -bis[2-hidroxi-(1-hidroximetil)etil]-5-(2-hidroxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftalamida, um meio de contraste de raios X não-iónico, melhor conhecido pela Designação Genérica Internacional iopamidol.
Tanto quanto sabemos, a síntese industrial do composto A segue ainda o esquema sintético descrito na patente Britânica N9 1.472.050 e, em particular, consiste nas fases seguintes:
1. preparação de ácido 5-amíno-2,4,6-tríiodo-ísoftálico pela iodação de ácido 5-amino-isoftálico;
2. preparação de dicloreto de 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftaloilo ;
3. reacção de dicloreto de 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftaloilo com cloreto de L-2-acetoxi-propionilo para originar dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo (composto B);
4. reacção do composto B com 2-amino-l,3-propanodiol (serinol) em dimetilacetamida e na presença de uma base, para dar o composto A.
Descreveram-se vias sintéticas alternativas que compreendem, por exemplo, a inversão na ordem das fases 3 e 4, nomeadamente a reacção de dicloreto de 5-amino~2,4,6-triiodo-isoftaloilo com serinol, primeiro, e a reacção subsequente da N,N'-bis(2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]-5~amino-2,4,6-triiodo-isoftalamida resultante com cloreto de L-2-acetoxi-propionilo, para dar o composto A, mas tanto quanto sabemos, não foram aplicados industrialmente.
A reacção da fase 4 foi descrita no exemplo la da patente Britânica anteriormente mencionada.
Tal reacção é levada a cabo adicionando uma solução de serinol em dimetilacetamida (DMA) a uma solução de dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo e tributilamina em DMA.
A proporção entre dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo (composto B), serinol e a base (tributilamina) é, em equivalentes, de 1:2,5:2.
A reacção é levada a cabo a 50'C e fornece, depois de algumas horas, o produto desejado com um rendimento de 92%.
A mesma reacção pode ser levada a cabo de forma análoga usando mais do que 4 equivalentes de serinol, a fim de que o serinol actue também como aceitador de base de ácido clorídrico, em vez de tributilamina (pedido de patente Internacional WO
92/14539
Bracco S.p.A./Tecnofarmaci S.p.A.).
Tal como se verifica também claramente do pedido de patente Internacional acima mencionado, o produto impuro, obtido pela reacção entre o composto B e o serinol em DMA como dissolvente, com ou sem a presença de uma base diferente, tal como tributilamina, tem uma pureza muito baixa, uma vez que contem quantidades consideráveis de cloridrato da base usada (tributilamina ou cloridrato de serinol) e os sub-produtos da reacção são difíceis de se separar, uma vez que, estrutural-4-
mente, estão muito próximos do composto A e do iopamidol.
Substancialmente, o mesmo perfil de impurezas está presente no iopamidol impuro, que é geralmente obtido através da hidrólise directamente a partir do composto A impuro.
problema da pureza do iopamidol, bem como de todos os meios de contraste iodados, é extremamente importante, uma vez que, exactamente pela sua função como meio de diagnóstico, o produto tem de ser farmacologicamente inerte. Além disso, tem de se atingir a inércia farmacológica para as doses normalmente usadas, nomeadamente para doses mesmo iguais a vários gramas. Por estas razões, a Farmacopeia Italiana (FU IX) exige que o iopamidol tenha um teor de impurezas inferior a 0,25 % .
As impurezas descritas na monografia do iopamidol (Pharmeuropa, Vol. 6, N9 4, Dezembro 1994, páginas 343-345) são sete, sendo uma delas representada pela N-[2-hidroxi-(1-hidroximetil)etil]-N'-dimetil-5-(2-hidroxi-propionilamino )-2,4,6triiodo-isoftalamida (daqui em diante indicada como impureza I), cuja presença é provavelmente devida à libertação de dimetilamina da DMA.
É claro que a substituição de DMA por outro dissolvente que não liberte dimetilamina deveria levar à eliminação da impureza I.
Contudo, o problema técnico a ser resolvido, não está representado pela mera eliminação da impureza I substituindo-se a DMA, mas pelo uso de um dissolvente diferente da DMA que permita conseguir obter o produto, pelo menos, com rendimentos análogos, com um melhor perfil de impurezas e sem a formação de outras impurezas.
Nesta medida, as nossas tentativas em usar dimetilformamida, cloreto de metileno ou dimetoxietano como dissolvente, resultaram totalmente negativas. De facto, a reacção não propor-5-
cionou o produto desejado ou proporcionou-o com rendimentos extremamente baixos e em mistura com elevadas quantidades de sub-produtos.
Conseguiram-se resultados satisfatórios em termos de rendimento e de pureza total usando acetona ou um álcool inferior como dissolventes, tal como se descreveu no pedido de patente italiano N9 MI92A002451 em nome da presente Requerente.
Não obstante, mesmo mantendo um grau de pureza aceitável, o iopamidol obtido continha outras impurezas no lugar da impureza I.
Descobrimos agora surpreendentemente que, substituindo a DMA por N-metilpirrolidona (NMP) a formação de impurezas I fica completamente eliminada, ao mesmo tempo que se mantém substancialmente inalterado o perfil das outras impurezas, com um consequente aumento significativo da pureza total do composto A resultante e do iopamidol.
Por isso, um objecto da presente invenção consiste num processo para a preparação de (S)-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-(2-acetoxi-propionilamino )-2,4,6-triiodo-isoftalamida pela reacção entre dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo e e 2-amino-l,3-propanodiol num dissolvente e na presença de uma base caracterizada pelo facto de o dissolvente ser N-metilpirrolidona .
A N-metilpirrolidona é um dissolvente de uso industrial normal.
uso de N-metilpirrolidona permite atingir várias vantagens relativamente ao uso da DMA descrita na literatura.
Do ponto de vista prático, os rendimentos são substancialmente equivalentes e a reacção pode ser levada a cabo também à temperatura ambiente.
.r..
Não se forma a impureza I e ao mesmo tempo não se forma no composto A ou no iopamidol qualquer nova impureza, devido ao uso da N-metilpirrolidona como dissolvente.
É evidente que isto proporciona uma redução significativa do total de impurezas presentes no iopamidol , com uma vantagem industrial notável.
A base usada no processo objecto da presente invenção pode ser uma base orgânica, tal como uma amina.
A amina é preferencialmente usada num excesso molar relaproporção molar compreendida entre
2,1 e 2,5 relativamente ao composto B.
Exemplos de aminas usáveis são a tributilamina e o serinol, de acordo com o que é relatado na literatura para a reacção com DMA, ou outras aminas mais vantajosas do ponto de vista económico e industrial, tais como a trietilamina.
Quando é usada trietilamina como base, é mais conveniente usar· uma trietilamina purificada por tratamento com cloretos de acilo. A purificação pode ser levada a cabo in situ adicionando pequenas quantidades de cloreto de acilo no sistema reaccional, de acordo com métodos conhecidos (Organic Solvents, III Ed., Riddick & Bunger, páginas 825-825).
Além das vantagens anteriormente mencionadas, o uso de N-metilpirrol-idona como dissolvente na reacção entre dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo e 2-amino-1,3-propanodiol permite também o uso de uma base inorgânica em lugar da amina.
Este último aspecto caracteristico da presente invenção é de extrema importância, uma vez que a base utilizável pode ser uma base muito mais económica e vantajosa do ponto de vista industrial, tal como, por exemplo, o carbonato de sódio.
-ΊDe facto, é evidente como o uso de uma base inorgânica, tal como carbonato de sódio, proporciona uma vantagem significativa adicional relativamente aos métodos conhecidos.
De facto, usando uma base orgânica como aceitador de ácido clorídrico, este permanece em quantidades notórias no produto impuro reaccional (na forma de eliminado.
cloridrato) e tem de ser necessariamente serinol,
Quando a base é impureza do recuperâ-lo, uma vez que é é necessário não só eliminá-lo como uma produto impuro reaccional ou do iopamidol, mas também um reagente muito caro.
Por isso, uma forma de realização preferida do processo objecto da inorgânica, presente tal como um invenção, consiste no uso de carbonato de metal alcalino.
uma base
A base inorgânica é, em geral, usada de sendo, equivalentes de dicloreto de -2,4,6-triiodo-isoftaloilo.
preferência, carbonato num ligeiro excesso relativamente aos
L-5-(2-acetoxi-propionilamino)de sódio
Tal como já se referiu, o uso de carbonato de sódio é vantajoso do ponto de vista industrial, uma vez que é um reagente de baixo custo, que não requere recuperação e que é muito facilmente removível durante o processamento normal do produto impuro reaccional. De preferência, a hidrólise subsequente e a purificação podem ser levadas a cabo de acordo com o método descrito na patente Britânica N9 2287024, em nome do presente Requerente.
Além disso, também quando são usadas bases processo objecto da não é modificado e inorgânicas o perfil de impurezas no pureza característica dissolvente, de acordo presente invenção, iopamidol mantém o elevado grau de de N-metilpirrolidona como se referiu do uso com o que acima.
A possibilidade de substituir as aminas por bases inorgânicas
-8é ainda mais surpreendente, uma vez que, adicionando DMA como dissolvente, a reacção entre o dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo e serinol na presença de carbonato de sódio origina o composto A com um perfil de impureza inaceitável para o elevado teor de impurezas .
Uma forma de realização prática do processo objecto da presente invenção é o seguinte.
Adiciona-se o composto B a uma solução de trietilamina purificada e serinol em N-metilpirrolidona, mantendo a mistura à temperatura ambiente durante algumas horas.
Depois de se arrefecer a mistura reaccional e diluir com água, passa-se directamente a solução através de uma série de colunas, respectivamente cheias com uma resina catiónica forte, com uma resina aniónica fraca, uma resina aniónica forte e, depois, uma resina aniónica fraca.
para dessalinizar reacção de hidrólise do iopamidol impuro.
iopamidol de elevada pureza assim obtido, é depois cristalizado, de preferência, a partir de sec.butanol.
Uma forma de realização prática preferida do processo objecto da presente invenção é o seguinte.
Adicionam-se o composto B e carbonato de sódio a uma solução de serinol em N-metilpirrolidona, mantendo depois a mistura reaccional à temperatura ambiente durante algumas horas.
Depois de se diluir com água e de se arrefecer a mistura reaccional, acidifica-se a solução, desgasifica-se e passa-se através de uma série de colunas, respectivamente cheias com uma resina catiónica forte, com uma resina aniónica fraca, uma resina aniónica forte e, depois, uma resina aniónica fraca, para dessalinizar e hidrolizar o composto A e remover
os sub-produtos da reacção de hidrólise do iopamidol impuro.
iopamidol de elevada pureza assim obtido é depois cristalizado, de preferência a partir de sec.butanol.
Com o objectivo de melhor ilustrar a presente invenção, dão-se agora os exemplos seguintes.
Exemplo 1
Preparação do composto A com N-metilpirrolidona e serinol
Carregaram-se N-metilpirrolidona (34 g) e serinol (12,4 g ; 136,2 mmoles) para dentro de um balão redondo de 250 ml, equipado com agitação mecânica e mantido sob uma atmosfera de azoto.
Arrefeceu-se a solução com um banho de gelo e água a 7* C e adicionou-se em porções, no espaço de 60 minutos, mantendo a temperatura entre 8 e 12' C, dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo (22,2 g; 31,2 mmoles).
Manteve-se então a mistura reaccional sob agitação a 25’ C durante 16 horas, arrefeceu-se a 8-10’ C e depois adicionou-se água (68 g) em cerca de 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 15’ C.
Filtrou-se a solução em celite para remover eventuais partículas insolúveis e lavou-se o filtro com água (10 g).
Passou-se a solução resultante através de uma coluna cheia com IMAC HP111E (55 ml).
produto eluído foi adsorvido numa coluna cheia com IMAC HP 661 (90 ml).
O produto eluído foi adsorvido numa coluna cheia com IMAC HP 551 (180 ml).
Continuou-se a adicionar água através das três colunas até toda a N-metilpirrolidona ter eluído desde o fundo da coluna cheia com IMAC HP 551. Para completar a hidrólise do composto A para iopamidol, passou-se água mantida a 35’ C através da coluna IMAC HP 551, durante 1 hora.
Depois de se interromper por 1 hora, continuou-se o fluxo de água durante mais 1 hora a 35' C e durante 10 minutos a 20' C.
Adicionou-se então ácido acético a 5% (203 g).
Passou-se o produto eluido através de uma coluna contendo IMAC HP 661 (90 ml).
Terminado o ácido acético, continuou-se a adição de água recolhendo fracções contendo iopamidol, que foram recolhidas conjuntamente e concentradas sob vácuo (20 mmHg, banho a 70' C) .
Cristalizou-se o resíduo a partir de sec.butanol (90 g) fornecendo, depois da secagem a 50' C sob vácuo, iopamidol puro (20 g), cujo resultado foi estar isento de quaisquer vestígios da impureza I pela análise de HPLC.
Soma das impurezas < 0,25 % (HPLC).
Exemplo 2
Preparação do composto A com N-metilpirrolidona e trietilamina
Carregou-se trietilamina purificada (15,7 g; 155,3 mmoles) para dentro de um balão redondo de 500 ml, equipado com agitação mecânica e mantido sob uma.atmosfera de azoto.
Manteve-se a mistura sob agitação a 25' C durante 2 horas e depois adicionaram-se N-metilpirrolidona (80 g) e serinol (14,2 g; 156,1 mmoles).
Arrefeceu-se a solução com um banho de gelo e água a 7' C e adicionou-se em porções, no espaço de 60 minutos, mantendo a temperatura entre 8 e 12' C, dicloreto de L-5-(2-12-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo (50 g; 70,4 mmoles).
Manteve-se então a mistura reaccional sob agitação a 25' C, durante 16 horas, arrefeceu-se a 8-10' C e depois adicionou-se água (186 g) em cerca de 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 15' C.
Filtrou-se a solução em celite para remover eventuais partículas insolúveis e lavou-se o filtrado como água (20 g).
Passou-se a solução resultante através de uma coluna cheia com IMAC HP111E (110 ml).
produto eluído foi adsorvido numa coluna cheia com IMAC HP 661 (180 ml).
produto eluído foi adsorvido numa coluna cheia com IMAC HP 551 (360 ml).
Continuou-se a adição de água através das três colunas até toda a N-metilpirrolidona ter eluído desde o fundo da coluna cheia com IMAC HP 551. Para completar a hidrólise do composto A para iopamidol, passou-se água mantida a 35' C através da coluna IMAC HP 551, durante 1 hora.
Depois de se interromper por 1 hora, continuou-se o fluxo de água durante mais 1 hora, a 35' C, e durante 10 minutos a 20 ' C.
Adicionou-se então ácido acético a 5% (465 g).
Passou-se o produto eluído através de uma coluna contendo IMAC HP 661 (180 ml).
Terminado o ácido acético, continuou-se a adição de água recolhendo fracções contendo iopamidol, que foram recolhidas conjuntamente e concentradas sob vácuo (20 mmHg, banho
-13a 70' C).
Cristalizou-se o resíduo a partir de sec.butanol (190 g) fornecendo, depois da secagem a 50' C sob vácuo, iopamidol puro (44,8 g), cujo resultado foi estar isento de quaisquer vestígios da impureza I pela análise de HPLC.
Soma das impurezas < 0,25 % (HPLC).
Exemplo 3
Preparação do composto A com N-metilpirrolidona e carbonato de sódio
Carregaram-se para dentro de um balão redondo de 250 ml, equipado com agitação mecânica e sob uma atmosfera de azoto, N-metilpirrolidona (40 g), serinol (7,1 g; 78,1 mmoles) e carbonato de sódio (5,6 g; 52,8 mmoles).
Arrefeceu-se a solução com um banho de gelo e água a 7’ C e adicionou-se em porções, em 60 minutos, mantendo a temperatura entre 8 e 12' C, dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo (25 g; 35,2 mmoles).
Manteve-se a mistura reaccional sob agitação a 25' C durante 16 horas, arrefeceu-se a 8-10 * C e depois adicionou-se água (93 g) em cerca de 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 15' C.
Adicionou-se ácido clorídrico IN para levar o pH para um valor compreendido entre 5 e 5,5 e manteve-se a solução sob agitação e sob pressão reduzida (30 mmHg) durante 30 minutos.
Filtrou-se a solução em celite para remover eventuais partículas insolúveis e lavou-se o filtrado como água (10 g).
Passou-se a solução resultante através de uma coluna cheia
-14com IMAC HP111E (55 ml).
O produto eluído foi adsorvido numa coluna cheia com IMAC HP 661 (90 ml).
produto eluído foi adsorvido numa coluna cheia com IMAC HP 551 (180 ml).
Continuou-se a adição de água através das três colunas até toda a N-metilpirrolidona ter eluído desde o fundo da coluna cheia com IMAC HP 551. Para completar a hidrólise do composto A para iopamidol, passou-se água mantida a 35' C através da coluna IMAC HP 551, durante 1 hora.
Depois de se interromper por 1 hora, continuou-se o fluxo de água durante mais 1 hora a 35’ C, e durante 10 minutos a 20' C.
Adicionou-se então ácido acético a 5% (235 g).
Passou-se o produto eluído através de uma coluna contendo IMAC HP 661 (90 ml).
Terminado o ácido acético, continuou-se a adição de água recolhendo fracções contendo iopamidol, que foram recolhidas conjuntamente e concentradas sob vácuo (20 mmHg, banho a 70' C).
Cristalizou-se o resíduo a partir de sec.butanol (95 g) fornecendo, depois da secagem a 50’ C sob vácuo, iopamidol puro (22,1 g), cujo resultado foi estar isento de quaisquer vestígios da impureza I pela análise de HPLC.
Soma das impurezas < 0,25 % (HPLC).
-15Exemplo 4
Preparação do composto A com N-metilpirrolidona e trietilamina
Carregou-se num reactor de 250 ml, equipado com agitação mecânica e mantido sob uma atmosfera de azoto, trietilamina purificada (8,3 g; 82,2 mmoles).
Manteve-se a mistura sob agitação durante 2 horas, a 25' C, e adicionou-se N-metilpirrolidona (40 g) e serinol (7,2 g; 79,1 mmoles).
Adicionou-se em porções, em 60 minutos, mantendo a temperatura entre 25 e 30’ C, por meio de uma camisa de água, dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo (25 g; 35,2 mmoles).
Manteve-se então a mistura reaccional sob agitação a 50’ C durante 5 horas, arrefeceu-se a 8-10' C e depois adicionou-se água (93 g) em cerca de 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 15' C.
Filtrou-se a solução em celite para remover eventuais partículas insolúveis e lavou-se o filtrado como água (10 g).
Passou-se a solução resultante através de uma coluna cheia com IMAC HP111E (55 ml).
produto eluido foi adsorvido numa coluna cheia com IMAC HP 661 (90 ml).
produto eluido foi adsorvido numa coluna cheia com IMAC HP 551 (180 ml).
Continuou-se a adição de água através das três colunas até toda a N-metilpirrolidona ter eluido desde o fundo da coluna cheia com IMAC HP 551. Para completar a hidrólise do composto
À para iopamidol, passou-se água mantida a 35’ C através da coluna IMAC HP 551 durante 1 hora.
Depois de se interromper por 1 hora, continuou-se o fluxo de água durante mais 1 hora a 35’ C, e durante 10 minutos a 20' C.
Adicionou-se então ácido acético a 5% (235 g).
Passou-se o produto eluido através de uma coluna contendo IMAC HP 661 (90 ml).
Terminado o ácido acético, continuou-se a adição de água recolhendo fracções contendo iopamidol, que foram recolhidas conjuntamente e concentradas sob vácuo (20 mmHg, banho a 70' C).
Cristalizou-se o resíduo a partir de sec.butanol (95 g) fornecendo, depois da secagem a 50’ C sob vácuo, iopamidol puro (22 g), cujo resultado foi estar isento de quaisquer vestígios da impureza I pela análise de HPLC.
Soma das impurezas < 0,25 % (HPLC).
Exemplo 5
Preparação do composto A com N-metilpirrolidona e carbonato de sódio
Carregou-se um reactor de 250 ml , equipado com agitação mecânica e mantido sob uma atmosfera de azoto, N-metilpirrolidona (40 g), serinol (7,2 g; 79,1 nunoles) e carbonato de sódio (5,6 g; 52,8 mmoles).
Adicionou-se em porções, em 60 minutos, mantendo a temperatura entre 25 e 30' C, por meio de uma camisa de água, dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-17-isoftaloilo (25 g; 35,2 mmoles).
Manteve-se então a mistura reaccional sob agitação a 50' C durante 5 horas, arrefeceu-se a 8-10' C e depois adicionou-se água (93 g) em cerca de 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 15* C.
Adicionou-se ácido clorídrico
IN para levar valor compreendido entre 5 e 5 agitação e sob pressão reduzida manteve-se (30 mmHg) durante pH para um solução sob 30 minutos.
Filtrou-se a solução em celite para remover eventuais partículas insolúveis e lavou-se o filtrado como água (10 g).
Passou-se a solução resultante através de uma coluna cheia com IMAC HP111E (55 ml).
produto eluído foi adsorvido numa coluna cheia com IMAC HP 661 (90 ml).
produto eluído foi adsorvido numa coluna cheia com IMAC HP 551 (180 ml).
Continuou-se a adição de água através das três colunas até toda a N-metilpirrolidona ter eluído desde o fundo da coluna cheia com IMAC HP 551. Para completar a hidrólise do composto A para iopamidol, passou-se água mantida a 35* C através da coluna IMAC HP 551 durante 1 hora.
Depois de se interromper por 1 hora, continuou-se o fluxo de água durante mais 1 hora a 35* C, e durante 10 minutos a 20' C.
Adicionou-se então ácido acético a 5¾ (235 g).
Passou-se o produto eluído através de uma coluna contendo
IMAC HP 661 (90 ml).
Terminado o ácido acético, continuou-se a adição de água recolhendo fracções contendo iopamidol, que foram recolhidas conjuntamente e concentradas sob vácuo (20 mmHg, banho a 70 C) .
Cristalizou-se o resíduo a partir de sec.butanol (95 g) fornecendo, depois da secagem a 50' C sob vácuo, iopamidol puro (22,1 g), cujo resultado foi estar isento de quaisquer vestígios da impureza I pela análise de HPLC.
Soma das impurezas < 0,25 % (HPLC).
Exemplo Comparativo 6
Preparação do composto A com dimetilformamida e serinol
Carregaram-se para dentro de um balão redondo de 250 ml, equipado com agitação mecânica e mantido sob uma atmosfera de azoto, dimetilformamida (40 g) e serinol (14 g; 154 mmoles).
Arrefeceu-se à solução com um banho de gelo e água a 7' C e adicionou-se em porções, em 60 minutos, mantendo a temperatura entre 8 e 12' C, dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo (25 g; 35,2 mmoles).
Manteve-se depois a mistura reaccional sob agitação a 25‘ C, durante 16 horas, arrefeceu-se a 8-10 C e depois adicionou-se água (93 g) em cerca de 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 15 C.
Tratou-se a solução seguindo o processo descrito nos Exemplos anteriores 1-5.
Cristalizou-se o resíduo a partir de sec.butanol fornecendo, depois de secagem a 50 C sob vácuo, iopamidol (22 g), cujo resultado foi conter uma quantidade da impureza I superior a
0,5 % (análise de HPLC).
-19Exemplo Comparativo 7
Preparação do composto A com dimetilacetamida e trietilamina
Carregou-se para dentro de um balão redondo de 250 ml, equipado com agitação mecânica e mantido sob uma atmosfera de azoto a 25' C, trietilamina purificada (6,8 g; 67,2 mmoles), dimetilacetamida (32 g) e serinol (6,2 g; 68,1 mmoles).
Arrefeceu-se a solução com um banho de gelo e água a 7' C e adicionou-se em porções, em 60 minutos, mantendo a temperatura entre 8 e 12' C, dicloreto de L-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6-triiodo-isoftaloilo (20 g; 28,1 mmoles).
Manteve-se então a mistura reaccional sob agitação a 25' C durante 16 horas, arrefeceu-se a 8-10’ C e depois adicionou-se água (74,4 g) em cerca de 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 15' C.
Tratou-se a solução seguindo o processo descrito nos Exemplos anteriores 1-5.
Cristalizou-se o resíduo a partir de sec.butanol fornecendo, depois de secagem a 50' C, sob vácuo, iopamidol (17,8 g), cujo resultado foi conter 0,08 % da impureza I por análise de HPLC.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1) Processo para a preparação de (S)-N,N'-bis[2-hidroxi-(1-hidroximetil)etil1-5-(2-acetoxi-propionilamino)-2,4,6--triiodo-isoftalamida por reacção entre dicloreto de L—5 —(2-acetoxi-propioniiamino)-2,4,6-1riiodo-isoftaloilo e2-amino-l,3-propanodiol num dissolvente e na presença de uma base, caracterizado pelo facto de o dissolvente ser N-metilpirrolidona.
- 2) Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a base ser uma amina.
- 3) Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a amina ser seleccionada de entre tributilamina, serinol e trietilamina.
- 4) Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a amina ser trietilamina.
- 5) Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a base ser um carbonato de metal alcalino.
- 6) Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a base ser carbonato de sódio.
- 7) Processo para a preparação de iopamidol, caracterizado pelo facto de, como produto intermediário, se utilizar (S) -N,N' -bis[2-hidroxi- (1-hidroximetil) -etil]-5- (2-acetoxi-propionilamino) -2,4,6-triiod.o-isof talamida preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
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