JPH107636A - ヨウ素化造影剤の合成に有用な中間体の製造方法 - Google Patents
ヨウ素化造影剤の合成に有用な中間体の製造方法Info
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- JPH107636A JPH107636A JP9077344A JP7734497A JPH107636A JP H107636 A JPH107636 A JP H107636A JP 9077344 A JP9077344 A JP 9077344A JP 7734497 A JP7734497 A JP 7734497A JP H107636 A JPH107636 A JP H107636A
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- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニル
アミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジ
クロリドと２−アミノー１，３−プロパンジオールと
を、Ｎ−メチルピロリドン中、塩基の存在下で反応させ
て、イオパミドール合成に有用な中間体である（Ｓ）−
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルア
ミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（化
合物Ａ）を製造する方法。 【効果】 高純度で化合物Ａ及びイオパミドールを製造
することができる。
アミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジ
クロリドと２−アミノー１，３−プロパンジオールと
を、Ｎ−メチルピロリドン中、塩基の存在下で反応させ
て、イオパミドール合成に有用な中間体である（Ｓ）−
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルア
ミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（化
合物Ａ）を製造する方法。 【効果】 高純度で化合物Ａ及びイオパミドールを製造
することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヨウ素化造影剤の
合成に有用な中間体の製造方法に関し、より詳細には、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒド
ロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピ
オニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルア
ミド（以下、化合物Ａと示す場合がある）の製造方法に
関する。
合成に有用な中間体の製造方法に関し、より詳細には、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒド
ロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピ
オニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルア
ミド（以下、化合物Ａと示す場合がある）の製造方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】化合物Ａは、英国特許第１，４７２，０
５０号（Ｓａｖａｃ ＡＧ）に記載されており、国際一
般的名称イオパミドールとして良く知られている非イオ
ン性Ｘ線造影剤、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロ
キシ−（１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エ
チル］−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−
２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの合成中間体
である。
５０号（Ｓａｖａｃ ＡＧ）に記載されており、国際一
般的名称イオパミドールとして良く知られている非イオ
ン性Ｘ線造影剤、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロ
キシ−（１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エ
チル］−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−
２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの合成中間体
である。
【０００３】本発明者らの知る限り、化合物Ａの工業的
合成は未だに英国特許第１，４７２，０５０号に記載さ
れている合成方法に従っており、とりわけ次の各工程を
含むものである。 １． ５−アミノイソフタル酸のヨウ素化による５−ア
ミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の製造する
工程； ２． ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロ
イル・ジクロリドの製造する工程； ３． ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロ
イル・ジクロリドをＬ−２−アセトキシプロピオニル・
クロリドと反応させ、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピ
オニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイ
ル・ジクロリド（化合物Ｂ）を得る工程； ４． ジメチルアセトアミド中、塩基の存在下で、化合
物Ｂを２−アミノー１，３−プロパンジオール（セリノ
ール）と反応させ、化合物Ａを得る工程。
合成は未だに英国特許第１，４７２，０５０号に記載さ
れている合成方法に従っており、とりわけ次の各工程を
含むものである。 １． ５−アミノイソフタル酸のヨウ素化による５−ア
ミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の製造する
工程； ２． ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロ
イル・ジクロリドの製造する工程； ３． ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロ
イル・ジクロリドをＬ−２−アセトキシプロピオニル・
クロリドと反応させ、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピ
オニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイ
ル・ジクロリド（化合物Ｂ）を得る工程； ４． ジメチルアセトアミド中、塩基の存在下で、化合
物Ｂを２−アミノー１，３−プロパンジオール（セリノ
ール）と反応させ、化合物Ａを得る工程。
【０００４】別の合成経路として、例えば工程３と４と
を逆にしたもの、すなわち、まず５−アミノ−２，４，
６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドをセリノー
ルと反応させ、次いで、得られたＮ，Ｎ’−ビス［２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−
アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドをＬ
−２−アセトキシプロピオニル・クロリドと反応させ
て、化合物Ａを得る方法も記載されている。しかしなが
ら、本発明者らの知る限り、これらの方法は工業的には
利用されなかった。
を逆にしたもの、すなわち、まず５−アミノ−２，４，
６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリドをセリノー
ルと反応させ、次いで、得られたＮ，Ｎ’−ビス［２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−
アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドをＬ
−２−アセトキシプロピオニル・クロリドと反応させ
て、化合物Ａを得る方法も記載されている。しかしなが
ら、本発明者らの知る限り、これらの方法は工業的には
利用されなかった。
【０００５】工程４の反応は、上記英国特許の実施例１
ａに記載されている。このような反応は、セリノールの
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を、Ｌ−５−（２
−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリ
ヨードイソフタロイル・ジクロリドとトリブチルアミン
とのＤＭＡ溶液に加えることにより行われている。Ｌ−
５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，
６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（化合物
Ｂ）、セリノール、及び塩基（トリブチルアミン）の三
者の当量比は１：２．５：２である。反応は５０℃で行
われ、数時間後に目的化合物を収率９２％で得る。セリ
ノールを４当量を超える量で用いて同様の反応を行うこ
ともでき、この場合、セリノールは、トリブチルアミン
の代わりに塩酸の塩基アクセプターとしても機能する
（国際特許出願ＷＯ９２／１４５３９−Ｂｒａｃｃｏ
Ｓ．ｐ．Ａ．／Ｔｅｃｎｏｆａｒｍａｃｉ Ｓ．ｐ．
Ａ．）。
ａに記載されている。このような反応は、セリノールの
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を、Ｌ−５−（２
−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリ
ヨードイソフタロイル・ジクロリドとトリブチルアミン
とのＤＭＡ溶液に加えることにより行われている。Ｌ−
５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，
６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（化合物
Ｂ）、セリノール、及び塩基（トリブチルアミン）の三
者の当量比は１：２．５：２である。反応は５０℃で行
われ、数時間後に目的化合物を収率９２％で得る。セリ
ノールを４当量を超える量で用いて同様の反応を行うこ
ともでき、この場合、セリノールは、トリブチルアミン
の代わりに塩酸の塩基アクセプターとしても機能する
（国際特許出願ＷＯ９２／１４５３９−Ｂｒａｃｃｏ
Ｓ．ｐ．Ａ．／Ｔｅｃｎｏｆａｒｍａｃｉ Ｓ．ｐ．
Ａ．）。
【０００６】上記国際特許出願から明白なように、化合
物Ｂとセリノールとの反応をＤＭＡを溶媒として用い、
トリブチルアミン等の異なる塩基の存在下あるいは非存
在下で行って得られる粗生成物は、非常に純度が低いも
のである。なぜなら、この粗生成物は、用いた塩基（ト
リブチルアミンあるいはセリノール塩酸塩）に由来する
相応の塩酸塩とともに反応副生成物を含有し、これらは
化合物Ａやイオパミドールに非常に構造が類似している
ため、分離するのが困難であるからである。通常、加水
分解によって粗化合物Ａから直接的に得られる粗イオパ
ミドール中には、実質的にこれらと同じ不純物像が存在
する。
物Ｂとセリノールとの反応をＤＭＡを溶媒として用い、
トリブチルアミン等の異なる塩基の存在下あるいは非存
在下で行って得られる粗生成物は、非常に純度が低いも
のである。なぜなら、この粗生成物は、用いた塩基（ト
リブチルアミンあるいはセリノール塩酸塩）に由来する
相応の塩酸塩とともに反応副生成物を含有し、これらは
化合物Ａやイオパミドールに非常に構造が類似している
ため、分離するのが困難であるからである。通常、加水
分解によって粗化合物Ａから直接的に得られる粗イオパ
ミドール中には、実質的にこれらと同じ不純物像が存在
する。
【０００７】全てのヨウ素化造影剤に共通する問題であ
るが、イオパミドールについてもその純度の問題は非常
に重要である。なぜなら、診断薬としての機能をとって
考えてみても、製品は薬学的に不活性でなければならな
いからである。さらに、薬学上の不活性は、通常使用さ
れる用量、すなわち、数グラムに匹敵する用量でも達成
されなければならない。このような理由から、イタリア
薬局方（ＦＵ ＩＸ）では、イオパミドールの不純物含
量は０．２５％未満と規定している。
るが、イオパミドールについてもその純度の問題は非常
に重要である。なぜなら、診断薬としての機能をとって
考えてみても、製品は薬学的に不活性でなければならな
いからである。さらに、薬学上の不活性は、通常使用さ
れる用量、すなわち、数グラムに匹敵する用量でも達成
されなければならない。このような理由から、イタリア
薬局方（ＦＵ ＩＸ）では、イオパミドールの不純物含
量は０．２５％未満と規定している。
【０００８】イオパミドールに関するモノグラフ（Ｐｈ
ａｒｍｅｕｒｏｐａ、Ｖｏｌ．６、Ｎｏ．４、１９９４
年１２月、第３４３〜３４５頁）に記載されている不純
物は７種ある。これらの１つはＮ−［２−ヒドロキシ−
（１−ヒドロキシメチル）エチ ル］−Ｎ’−ジメチル
−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタルアミド（以下、不純物Ｉ
と示す）として表されるものであり、これはＤＭＡから
ジメチルアミンが放出されるために生成される可能性が
高い。ＤＭＡの代わりに、ジメチルアミンを放出しない
他の溶媒を用いれば、不純物Ｉを無くすことができるこ
とは明白である。
ａｒｍｅｕｒｏｐａ、Ｖｏｌ．６、Ｎｏ．４、１９９４
年１２月、第３４３〜３４５頁）に記載されている不純
物は７種ある。これらの１つはＮ−［２−ヒドロキシ−
（１−ヒドロキシメチル）エチ ル］−Ｎ’−ジメチル
−５−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタルアミド（以下、不純物Ｉ
と示す）として表されるものであり、これはＤＭＡから
ジメチルアミンが放出されるために生成される可能性が
高い。ＤＭＡの代わりに、ジメチルアミンを放出しない
他の溶媒を用いれば、不純物Ｉを無くすことができるこ
とは明白である。
【０００９】しかしながら、解決すべき技術上の問題
は、ＤＭＡを他のものに代えて不純物Ｉを単に無くする
ことではなく、ＤＭＡ以外の溶媒を用いて、少なくとも
同様の収率で、不純物像が改善されかつ他の不純物が形
成されないで目的化合物を得ることである。この目的に
関して、本発明者らはジメチルホルムアミド、塩化メチ
レン、あるいはジメトキシエタンを溶媒として用いて試
みたが、すべて成功しなかった。実際、これらの反応で
は、目的化合物が得られなかったり、目的の化合物が得
られても極端に低収率で多量の副産物との混合物として
であった。
は、ＤＭＡを他のものに代えて不純物Ｉを単に無くする
ことではなく、ＤＭＡ以外の溶媒を用いて、少なくとも
同様の収率で、不純物像が改善されかつ他の不純物が形
成されないで目的化合物を得ることである。この目的に
関して、本発明者らはジメチルホルムアミド、塩化メチ
レン、あるいはジメトキシエタンを溶媒として用いて試
みたが、すべて成功しなかった。実際、これらの反応で
は、目的化合物が得られなかったり、目的の化合物が得
られても極端に低収率で多量の副産物との混合物として
であった。
【００１０】収率と全体的な純度に関する満足すべき結
果は、本出願人によるイタリア特許出願第ＭＩ９２Ａ０
０２４５１号に記載されているように、溶媒としてアセ
トン又は低級アルコールを用いることにより達成され
た。しかしながら、許容しうる純度レベルを保持してい
るにもかかわらず、得られたイオパミドールは、不純物
Ｉの代わりに他の不純物を含有するものであった。
果は、本出願人によるイタリア特許出願第ＭＩ９２Ａ０
０２４５１号に記載されているように、溶媒としてアセ
トン又は低級アルコールを用いることにより達成され
た。しかしながら、許容しうる純度レベルを保持してい
るにもかかわらず、得られたイオパミドールは、不純物
Ｉの代わりに他の不純物を含有するものであった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、不純物Ｉを含有することなく高純度で化合物Ａ及び
イオパミドールを製造する方法を提供することにある。
は、不純物Ｉを含有することなく高純度で化合物Ａ及び
イオパミドールを製造する方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、ＤＭＡの代わりに溶
媒としてＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を用いれば、
不純物Ｉの生成が完全になくなるとともに、他の不純物
像には実質的変化はなく、従って得られる化合物Ａ及び
イオパミドールの全体としての純度が顕著に向上するこ
とを見出し、本発明を完成した。
発明者らは鋭意研究を行った結果、ＤＭＡの代わりに溶
媒としてＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を用いれば、
不純物Ｉの生成が完全になくなるとともに、他の不純物
像には実質的変化はなく、従って得られる化合物Ａ及び
イオパミドールの全体としての純度が顕著に向上するこ
とを見出し、本発明を完成した。
【００１３】すなわち、本発明は、Ｌ−５−（２−アセ
トキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨード
イソフタロイル・ジクロリドと２−アミノー１，３−プ
ロパンジオールとを溶媒中、塩基の存在下で反応させ
て、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシ
プロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフ
タルアミドを製造する方法において、溶媒としてＮ−メ
チルピロリドンを用いることを特徴とする（Ｓ）−Ｎ，
Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの製造
方法を提供するものである。
トキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨード
イソフタロイル・ジクロリドと２−アミノー１，３−プ
ロパンジオールとを溶媒中、塩基の存在下で反応させ
て、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−アセトキシ
プロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフ
タルアミドを製造する方法において、溶媒としてＮ−メ
チルピロリドンを用いることを特徴とする（Ｓ）−Ｎ，
Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの製造
方法を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】Ｎ−メチルピロリドンは、工業的
に通常用いられる溶媒である。Ｎ−メチルピロリドンを
用いることにより、文献記載のＤＭＡの利用に比べ、い
くつかの利点を得ることができる。まず、実際的見地か
らは、収率は実質的に等価で、反応は室温でも実施可能
である。Ｎ−メチルピロリドンを溶媒として使用するこ
とにより不純物Ｉは生成されず、同時に、化合物Ａある
いはイオパミドール中に新たな不純物が形成されること
も無い。このことがイオパミドール中に存在する全不純
物量を大幅に減少させ、顕著な工業的利点をもたらすも
のである。
に通常用いられる溶媒である。Ｎ−メチルピロリドンを
用いることにより、文献記載のＤＭＡの利用に比べ、い
くつかの利点を得ることができる。まず、実際的見地か
らは、収率は実質的に等価で、反応は室温でも実施可能
である。Ｎ−メチルピロリドンを溶媒として使用するこ
とにより不純物Ｉは生成されず、同時に、化合物Ａある
いはイオパミドール中に新たな不純物が形成されること
も無い。このことがイオパミドール中に存在する全不純
物量を大幅に減少させ、顕著な工業的利点をもたらすも
のである。
【００１５】本発明方法において用いられる塩基は、ア
ミン等の有機塩基であることができる。これらのアミン
は、好ましくは化合物Ｂに対して過剰モル、より好まし
くは化合物Ｂに対して２．１〜２．５モルのモル比で使
用する。使用しうるアミンとしては、ＤＭＡとの反応に
関する文献に記載されているような、トリブチルアミン
およびセリノールが挙げられる他、経済的及び工業的観
点からより有利な他のアミン、例えばトリエチルアミン
などが挙げられる。塩基としてトリエチルアミンを用い
る場合、塩化アシルで精製したものを用いるのがより好
適である。この精製は、少量の塩化アシルを公知の方法
に従って反応系に添加することより、ｉｎ ｓｉｔｕで
行うこともできる（ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓ、
第ＩＩＩ版、Ｒｉｄｄｉｃｋ ＆ Ｂｕｎｇｅｒ、第８
２５〜８２６頁）。
ミン等の有機塩基であることができる。これらのアミン
は、好ましくは化合物Ｂに対して過剰モル、より好まし
くは化合物Ｂに対して２．１〜２．５モルのモル比で使
用する。使用しうるアミンとしては、ＤＭＡとの反応に
関する文献に記載されているような、トリブチルアミン
およびセリノールが挙げられる他、経済的及び工業的観
点からより有利な他のアミン、例えばトリエチルアミン
などが挙げられる。塩基としてトリエチルアミンを用い
る場合、塩化アシルで精製したものを用いるのがより好
適である。この精製は、少量の塩化アシルを公知の方法
に従って反応系に添加することより、ｉｎ ｓｉｔｕで
行うこともできる（ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓ、
第ＩＩＩ版、Ｒｉｄｄｉｃｋ ＆ Ｂｕｎｇｅｒ、第８
２５〜８２６頁）。
【００１６】上記の利点の他、Ｌ−５−（２−アセトキ
シプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソ
フタロイル・ジクロリドと２−アミノ−１，３−プロパ
ンジオールとの反応においてＮ−メチルピロリドンを溶
媒として用いると、塩基として、アミン以外に無機塩基
を用いることも可能である。本発明における、この特徴
は、使用可能な塩基を工業的見地から見て大幅に経済的
で有利なもの、例えば炭酸ナトリウム等とすることがで
きるため、非常に重要である。炭酸ナトリウム等の無機
塩基を使用することが、公知の方法に比べて如何に大き
な利点をもたらすものであるかは明白であろう。実際、
有機塩基を塩酸アクセプターとして用いると、この有機
塩基は粗反応物中に多量に残存し（塩酸塩の形態）、そ
の除去が必要となる。塩基がセリノールの場合、これを
粗反応物あるいはイオパミドールから不純物として除去
することが必要であるばかりか、これが高価格の反応試
薬であるため回収することが必要となる。
シプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソ
フタロイル・ジクロリドと２−アミノ−１，３−プロパ
ンジオールとの反応においてＮ−メチルピロリドンを溶
媒として用いると、塩基として、アミン以外に無機塩基
を用いることも可能である。本発明における、この特徴
は、使用可能な塩基を工業的見地から見て大幅に経済的
で有利なもの、例えば炭酸ナトリウム等とすることがで
きるため、非常に重要である。炭酸ナトリウム等の無機
塩基を使用することが、公知の方法に比べて如何に大き
な利点をもたらすものであるかは明白であろう。実際、
有機塩基を塩酸アクセプターとして用いると、この有機
塩基は粗反応物中に多量に残存し（塩酸塩の形態）、そ
の除去が必要となる。塩基がセリノールの場合、これを
粗反応物あるいはイオパミドールから不純物として除去
することが必要であるばかりか、これが高価格の反応試
薬であるため回収することが必要となる。
【００１７】従って、本発明方法においては、塩基とし
てアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基を使用するのがより
好ましい。この無機塩基としては、特に炭酸ナトリウム
が好ましく、通常、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオ
ニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル
・ジクロリドの当量よりもわずかに過剰に用いる。炭酸
ナトリウムは低価格の試薬であり、回収の必要がなく、
しかも粗反応物の通常の操作中に容易に除去できるた
め、工業的見地から炭酸ナトリウムの使用が有利であ
る。
てアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基を使用するのがより
好ましい。この無機塩基としては、特に炭酸ナトリウム
が好ましく、通常、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオ
ニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル
・ジクロリドの当量よりもわずかに過剰に用いる。炭酸
ナトリウムは低価格の試薬であり、回収の必要がなく、
しかも粗反応物の通常の操作中に容易に除去できるた
め、工業的見地から炭酸ナトリウムの使用が有利であ
る。
【００１８】さらに、本発明方法において、無機塩基を
用いた場合、不純物像が変化することがなく、前述の如
くイオパミドールは溶媒としてＮ−メチルピロリドンを
使用した場合の高純度特性を維持する。また、本発明に
おいて、塩基として無機塩基を使用できることは、他に
も驚くべき効果をもたらす。すなわち、従来のようにＤ
ＭＡを溶媒として用いた場合には、炭酸ナトリウムの存
在下でのＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロ
リドとセリノールとの反応は、化合物Ａと共に多量の不
純物を含む許容しえない不純物像を産生するからであ
る。
用いた場合、不純物像が変化することがなく、前述の如
くイオパミドールは溶媒としてＮ−メチルピロリドンを
使用した場合の高純度特性を維持する。また、本発明に
おいて、塩基として無機塩基を使用できることは、他に
も驚くべき効果をもたらす。すなわち、従来のようにＤ
ＭＡを溶媒として用いた場合には、炭酸ナトリウムの存
在下でのＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロ
リドとセリノールとの反応は、化合物Ａと共に多量の不
純物を含む許容しえない不純物像を産生するからであ
る。
【００１９】得られた化合物Ａを加水分解及び精製する
操作は、例えば本出願人による英国特許第２２８７０２
４号に記載の方法に従って行うことができる。
操作は、例えば本出願人による英国特許第２２８７０２
４号に記載の方法に従って行うことができる。
【００２０】本発明方法の好ましい態様を以下に例示す
る。Ｎ−メチルピロリドン中に精製トリエチルアミンと
セリノールとを溶解して得た溶液に、化合物Ｂを添加
し、得られる混合物を室温で数時間維持する。反応混合
液を冷却し、水で希釈した後、この溶液を一連のカラ
ム、すなわち強カチオン性樹脂、弱アニオン性樹脂、強
アニオン性樹脂、及びより弱いアニオン性樹脂をそれぞ
れ充填した各カラムに直接通し、化合物Ａを脱塩、加水
分解して、粗イオパミドールから加水分解反応の副生成
物を除去する。次いでこの様にして得られた高純度のイ
オパミドールを、好ましくはｓｅｃ−ブタノールから結
晶化する。
る。Ｎ−メチルピロリドン中に精製トリエチルアミンと
セリノールとを溶解して得た溶液に、化合物Ｂを添加
し、得られる混合物を室温で数時間維持する。反応混合
液を冷却し、水で希釈した後、この溶液を一連のカラ
ム、すなわち強カチオン性樹脂、弱アニオン性樹脂、強
アニオン性樹脂、及びより弱いアニオン性樹脂をそれぞ
れ充填した各カラムに直接通し、化合物Ａを脱塩、加水
分解して、粗イオパミドールから加水分解反応の副生成
物を除去する。次いでこの様にして得られた高純度のイ
オパミドールを、好ましくはｓｅｃ−ブタノールから結
晶化する。
【００２１】本発明方法のより好ましい実施態様を以下
に示す。セリノールのＮ−メチルピロリドン溶液に、化
合物Ｂ及び炭酸ナトリウムとを添加し、得られる反応混
合物を室温で数時間維持する。水で希釈し、反応混合液
を冷却した後、この溶液を酸性化し、脱気し、一連のカ
ラム、すなわち強カチオン性樹脂、弱アニオン性樹脂、
強アニオン性樹脂、及びより弱いアニオン性樹脂をそれ
ぞれ充填した各カラムに通し、化合物Ａを脱塩、加水分
解して、粗イオパミドールから加水分解反応の副生成物
を除去する。次いでこの様にして得られた高純度のイオ
パミドールを、好ましくはｓｅｃ−ブタノールから結晶
化する。
に示す。セリノールのＮ−メチルピロリドン溶液に、化
合物Ｂ及び炭酸ナトリウムとを添加し、得られる反応混
合物を室温で数時間維持する。水で希釈し、反応混合液
を冷却した後、この溶液を酸性化し、脱気し、一連のカ
ラム、すなわち強カチオン性樹脂、弱アニオン性樹脂、
強アニオン性樹脂、及びより弱いアニオン性樹脂をそれ
ぞれ充填した各カラムに通し、化合物Ａを脱塩、加水分
解して、粗イオパミドールから加水分解反応の副生成物
を除去する。次いでこの様にして得られた高純度のイオ
パミドールを、好ましくはｓｅｃ−ブタノールから結晶
化する。
【００２２】
【発明の効果】本発明によれば、不純物Ｉが生成するこ
となく、化合物Ａ及びイオパミドールを高純度でしかも
工業的に有利に製造することができる。
となく、化合物Ａ及びイオパミドールを高純度でしかも
工業的に有利に製造することができる。
【００２３】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２４】実施例１Ｎ−メチルピロリドンとセリノールを用いた化合物Ａの
製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ
に、窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（３４ｇ）と
セリノール（１２．４ｇ；１３６．２ミリモル）を加え
た。この溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜
１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピ
オニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイ
ル・ジクロリド（２２．２ｇ；３１．２ミリモル）を６
０分間で少量ずつ加えた。反応混合液を２５℃で１６時
間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保
ちながら水（６８ｇ）を約３０分間かけて添加した。こ
の溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フ
ィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。得られた溶液をＩ
ＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに
通した。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を
充填したカラムに吸着させた。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ
５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充
填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラム
に水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加
水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時
間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。１時間の中断
の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継
続した。次いで、５％の酢酸を加えた（２０３ｇ）。溶
出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラ
ムに通した。酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミ
ドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃
縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。残渣をｓｅｃ−
ブタノール（９０ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾
燥した後、精製イオパミドール（２０ｇ）を得た。ＨＰ
ＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡
量も有しないことが判明した。 不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ
に、窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（３４ｇ）と
セリノール（１２．４ｇ；１３６．２ミリモル）を加え
た。この溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜
１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピ
オニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイ
ル・ジクロリド（２２．２ｇ；３１．２ミリモル）を６
０分間で少量ずつ加えた。反応混合液を２５℃で１６時
間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保
ちながら水（６８ｇ）を約３０分間かけて添加した。こ
の溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フ
ィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。得られた溶液をＩ
ＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに
通した。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を
充填したカラムに吸着させた。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ
５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充
填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラム
に水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加
水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時
間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。１時間の中断
の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継
続した。次いで、５％の酢酸を加えた（２０３ｇ）。溶
出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラ
ムに通した。酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミ
ドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で濃
縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。残渣をｓｅｃ−
ブタノール（９０ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾
燥した後、精製イオパミドール（２０ｇ）を得た。ＨＰ
ＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡
量も有しないことが判明した。 不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２５】実施例２Ｎ−メチルピロリドンとトリエチルアミンを用いた化合
物Ａの製造： 機械式攪拌機を備えた５００ｍｌ丸底フラ
スコに、窒素雰囲気下で精製トリエチルアミン（１５．
７ｇ；１５５．３ミリモル）を加えた。混合物を２５℃
で２時間攪拌し、Ｎ−メチルピロリドン（８０ｇ）とセ
リノール（１４．２ｇ；１５６．１ミリモル）を加え
た。溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２
℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニ
ルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・
ジクロリド（５０ｇ；７０．４ミリモル）を６０分間で
少量ずつ加えた。反応混合液を２５℃で１６時間攪拌
し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちなが
ら水（１８６ｇ）を約３０分間かけて添加した。この溶
液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィル
ターを水（２０ｇ）で洗浄した。得られた溶液をＩＭＡ
Ｃ ＨＰ１１１Ｅ（１１０ｍｌ）を充填したカラムに通
した。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（１８０ｍｌ）を
充填したカラムに吸着させた。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ
５５１（３６０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充
填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラム
に水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加
水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時
間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。１時間の中断
の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継
続した。次いで、５％の酢酸を加えた（４６５ｇ）。溶
出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（１８０ｍｌ）を詰めたカ
ラムに通した。酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパ
ミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で
濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。残渣をｓｅｃ
−ブタノール（１９０ｇ）から結晶化し、真空下５０℃
で乾燥した後、精製イオパミドール（４４．８ｇ）を得
た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物
Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。 不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
物Ａの製造： 機械式攪拌機を備えた５００ｍｌ丸底フラ
スコに、窒素雰囲気下で精製トリエチルアミン（１５．
７ｇ；１５５．３ミリモル）を加えた。混合物を２５℃
で２時間攪拌し、Ｎ−メチルピロリドン（８０ｇ）とセ
リノール（１４．２ｇ；１５６．１ミリモル）を加え
た。溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２
℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニ
ルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・
ジクロリド（５０ｇ；７０．４ミリモル）を６０分間で
少量ずつ加えた。反応混合液を２５℃で１６時間攪拌
し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちなが
ら水（１８６ｇ）を約３０分間かけて添加した。この溶
液をセリットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィル
ターを水（２０ｇ）で洗浄した。得られた溶液をＩＭＡ
Ｃ ＨＰ１１１Ｅ（１１０ｍｌ）を充填したカラムに通
した。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（１８０ｍｌ）を
充填したカラムに吸着させた。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ
５５１（３６０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充
填したカラムの底から溶出するまで、上記３本のカラム
に水を通し続けた。化合物Ａからイオパミドールへの加
水分解を完了させるために、３５℃に維持した水を１時
間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通した。１時間の中断
の後、通水を更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継
続した。次いで、５％の酢酸を加えた（４６５ｇ）。溶
出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（１８０ｍｌ）を詰めたカ
ラムに通した。酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパ
ミドールを含有する画分群を回収してまとめ、真空下で
濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。残渣をｓｅｃ
−ブタノール（１９０ｇ）から結晶化し、真空下５０℃
で乾燥した後、精製イオパミドール（４４．８ｇ）を得
た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパミドールは不純物
Ｉを痕跡量も有しないことが判明した。 不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２６】実施例３Ｎ−メチルピロリドンと炭酸ナトリウムを用いた化合物
Ａの製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラス
コに、窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（４０
ｇ）、セリノール（７．１ｇ；７８．１ミリモル）、及
び炭酸ナトリウム（５．６ｇ；５２．８ミリモル）を加
えた。溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１
２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオ
ニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル
・ジクロリド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間
で少量ずつ加えた。反応混合液を２５℃で１６時間攪拌
し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちなが
ら水（９３ｇ）を約３０分間かけて添加した。１Ｎの塩
酸を加えてｐＨを５〜５．５の値とし、溶液を減圧下
（３０ｍｍＨｇ）で３０分間攪拌した。この溶液をセリ
ットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水
（１０ｇ）で洗浄した。得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ
１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに通した。溶出
液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラ
ムに吸着させた。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８
０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。Ｎ−メチルピ
ロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラム
の底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続
けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了
させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣ
ＨＰ５５１カラムに通した。１時間の中断の後、通水を
更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。次い
で、５％の酢酸を加えた（２３５ｇ）。溶出液をＩＭＡ
Ｃ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有
する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０
ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。残渣をｓｅｃ−ブタノール
（９５ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、
精製イオパミドール（２２．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分
析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有
しないことが判明した。 不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
Ａの製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラス
コに、窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（４０
ｇ）、セリノール（７．１ｇ；７８．１ミリモル）、及
び炭酸ナトリウム（５．６ｇ；５２．８ミリモル）を加
えた。溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１
２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオ
ニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル
・ジクロリド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間
で少量ずつ加えた。反応混合液を２５℃で１６時間攪拌
し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちなが
ら水（９３ｇ）を約３０分間かけて添加した。１Ｎの塩
酸を加えてｐＨを５〜５．５の値とし、溶液を減圧下
（３０ｍｍＨｇ）で３０分間攪拌した。この溶液をセリ
ットで濾過し、不溶性粒状物を除去し、フィルターを水
（１０ｇ）で洗浄した。得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ
１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填したカラムに通した。溶出
液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラ
ムに吸着させた。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８
０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。Ｎ−メチルピ
ロリドンが全てＩＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラム
の底から溶出するまで、上記３本のカラムに水を通し続
けた。化合物Ａからイオパミドールへの加水分解を完了
させるために、３５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣ
ＨＰ５５１カラムに通した。１時間の中断の後、通水を
更に３５℃で１時間、２０℃で１０分間継続した。次い
で、５％の酢酸を加えた（２３５ｇ）。溶出液をＩＭＡ
Ｃ ＨＰ６６１（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。
酢酸を中止し、水の添加を続け、イオパミドールを含有
する画分群を回収してまとめ、真空下で濃縮した（２０
ｍｍＨｇ、浴温７０℃）。残渣をｓｅｃ−ブタノール
（９５ｇ）から結晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、
精製イオパミドール（２２．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分
析の結果、このイオパミドールは不純物Ｉを痕跡量も有
しないことが判明した。 不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２７】実施例４Ｎ−メチルピロリドンとトリエチルアミンを用いた化合
物Ａの製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ反応器
に、窒素雰囲気下で精製トリエチルアミン（８．３ｇ；
８２．２ミリモル）を加えた。混合物を２５℃で２時間
攪拌し、Ｎ−メチルピロリドン（４０ｇ）とセリノール
（７．２ｇ；７９．１ミリモル）を加えた。水冷ジャケ
ットで温度を２５〜３０℃に維持しながら、Ｌ−５−
（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−
トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；３
５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。反応混
合液を５０℃で５時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温
度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分間
かけて添加した。この溶液をセリットで濾過し、不溶性
粒状物を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄し
た。得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍ
ｌ）を充填したカラムに通した。溶出液をＩＭＡＣ Ｈ
Ｐ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填し
たカラムに吸着させた。Ｎ−メチルピロリドンが全てＩ
ＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出する
まで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａか
らイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３
５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラム
に通した。１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時
間、２０℃で１０分間継続した。次いで、５％の酢酸を
加えた（２３５ｇ）。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１
（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。酢酸を中止し、
水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回
収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温
７０℃）。残渣をｓｅｃ−ブタノール（９５ｇ）から結
晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドー
ル（２２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパ
ミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明し
た。 不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
物Ａの製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ反応器
に、窒素雰囲気下で精製トリエチルアミン（８．３ｇ；
８２．２ミリモル）を加えた。混合物を２５℃で２時間
攪拌し、Ｎ−メチルピロリドン（４０ｇ）とセリノール
（７．２ｇ；７９．１ミリモル）を加えた。水冷ジャケ
ットで温度を２５〜３０℃に維持しながら、Ｌ−５−
（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−
トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；３
５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。反応混
合液を５０℃で５時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温
度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分間
かけて添加した。この溶液をセリットで濾過し、不溶性
粒状物を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄し
た。得られた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍ
ｌ）を充填したカラムに通した。溶出液をＩＭＡＣ Ｈ
Ｐ６６１（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。
溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填し
たカラムに吸着させた。Ｎ−メチルピロリドンが全てＩ
ＭＡＣ ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出する
まで、上記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａか
らイオパミドールへの加水分解を完了させるために、３
５℃に維持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラム
に通した。１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時
間、２０℃で１０分間継続した。次いで、５％の酢酸を
加えた（２３５ｇ）。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１
（９０ｍｌ）を詰めたカラムに通した。酢酸を中止し、
水の添加を続け、イオパミドールを含有する画分群を回
収してまとめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温
７０℃）。残渣をｓｅｃ−ブタノール（９５ｇ）から結
晶化し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドー
ル（２２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオパ
ミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明し
た。 不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２８】実施例５Ｎ−メチルピロリドンと炭酸ナトリウムを用いた化合物
Ａの製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ反応器に、
窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（４０ｇ）、セリ
ノール（７．２ｇ；７９．１ミリモル）、及び炭酸ナト
リウム（５．６ｇ；５２．８ミリモル）を加えた。水冷
ジャケットで温度を２５〜３０℃に維持しながら、Ｌ−
５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，
６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；
３５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。反応
混合液を５０℃で５時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、
温度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分
間かけて添加した。１Ｎの塩酸を加えてｐＨを５〜５．
５の値とし、溶液を減圧下（３０ｍｍＨｇ）で３０分間
攪拌した。この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物
を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。得ら
れた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填
したカラムに通した。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１
（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。溶出液を
ＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラム
に吸着させた。Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ
ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上
記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパ
ミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維
持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通し
た。１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２
０℃で１０分間継続した。次いで、５％の酢酸を加えた
（２３５ｇ）。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍ
ｌ）を詰めたカラムに通した。酢酸を中止し、水の添加
を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してま
とめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０
℃）。残渣をｓｅｃ−ブタノール（９５ｇ）から結晶化
し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール
（２２．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオ
パミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明し
た。 不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
Ａの製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ反応器に、
窒素雰囲気下でＮ−メチルピロリドン（４０ｇ）、セリ
ノール（７．２ｇ；７９．１ミリモル）、及び炭酸ナト
リウム（５．６ｇ；５２．８ミリモル）を加えた。水冷
ジャケットで温度を２５〜３０℃に維持しながら、Ｌ−
５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，
６−トリヨードイソフタロイル・ジクロリド（２５ｇ；
３５．２ミリモル）を６０分間で少量ずつ加えた。反応
混合液を５０℃で５時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、
温度を１５℃未満に保ちながら水（９３ｇ）を約３０分
間かけて添加した。１Ｎの塩酸を加えてｐＨを５〜５．
５の値とし、溶液を減圧下（３０ｍｍＨｇ）で３０分間
攪拌した。この溶液をセリットで濾過し、不溶性粒状物
を除去し、フィルターを水（１０ｇ）で洗浄した。得ら
れた溶液をＩＭＡＣ ＨＰ１１１Ｅ（５５ｍｌ）を充填
したカラムに通した。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１
（９０ｍｌ）を充填したカラムに吸着させた。溶出液を
ＩＭＡＣ ＨＰ５５１（１８０ｍｌ）を充填したカラム
に吸着させた。Ｎ−メチルピロリドンが全てＩＭＡＣ
ＨＰ５５１を充填したカラムの底から溶出するまで、上
記３本のカラムに水を通し続けた。化合物Ａからイオパ
ミドールへの加水分解を完了させるために、３５℃に維
持した水を１時間、ＩＭＡＣＨＰ５５１カラムに通し
た。１時間の中断の後、通水を更に３５℃で１時間、２
０℃で１０分間継続した。次いで、５％の酢酸を加えた
（２３５ｇ）。溶出液をＩＭＡＣ ＨＰ６６１（９０ｍ
ｌ）を詰めたカラムに通した。酢酸を中止し、水の添加
を続け、イオパミドールを含有する画分群を回収してま
とめ、真空下で濃縮した（２０ｍｍＨｇ、浴温７０
℃）。残渣をｓｅｃ−ブタノール（９５ｇ）から結晶化
し、真空下５０℃で乾燥した後、精製イオパミドール
（２２．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、このイオ
パミドールは不純物Ｉを痕跡量も有しないことが判明し
た。 不純物合計＜０．２５％（ＨＰＬＣ）。
【００２９】比較例１ジメチルホルムアミドとセリノールを用いた化合物Ａの
製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ
に、窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（４０ｇ）と
セリノール（１４ｇ；１５４ミリモル）を加えた。溶液
を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持
しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロ
リド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間で少量ず
つ加えた。反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜
１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（９
３ｇ）を約３０分間かけて添加した。この溶液を、前記
実施例１〜５と同様にして処理した。得られた残渣をｓ
ｅｃ−ブタノールから結晶化し、真空下５０℃で乾燥し
た後、イオパミドール（２２ｇ）を得たが、このイオパ
ミドールは０．５％を超える量の不純物Ｉを含有してい
た（ＨＰＬＣ分析）。
製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ
に、窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（４０ｇ）と
セリノール（１４ｇ；１５４ミリモル）を加えた。溶液
を氷と水の浴で７℃に冷却し、温度を８〜１２℃に維持
しながらＬ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・ジクロ
リド（２５ｇ；３５．２ミリモル）を６０分間で少量ず
つ加えた。反応混合液を２５℃で１６時間攪拌し、８〜
１０℃に冷却し、温度を１５℃未満に保ちながら水（９
３ｇ）を約３０分間かけて添加した。この溶液を、前記
実施例１〜５と同様にして処理した。得られた残渣をｓ
ｅｃ−ブタノールから結晶化し、真空下５０℃で乾燥し
た後、イオパミドール（２２ｇ）を得たが、このイオパ
ミドールは０．５％を超える量の不純物Ｉを含有してい
た（ＨＰＬＣ分析）。
【００３０】比較例２ジメチルアセトアミドとトリエチルアミンを用いた化合
物Ａの製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラ
スコに、窒素雰囲気下、２５℃で精製トリエチルアミン
（６．８ｇ；６７．２ミリモル）、ジメチルホルムアミ
ド（３２ｇ）、及びセリノール（６．２ｇ；６８．１ミ
リモル）を加えた。溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、
温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセト
キシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイ
ソフタロイル・ジクロリド（２０ｇ；２８．１ミリモ
ル）を６０分間で少量ずつ加えた。反応混合液を２５℃
で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃
未満に保ちながら水（７４．４ｇ）を約３０分間かけて
添加した。この溶液を、前記実施例１〜５と同様にして
処理した。残渣をｓｅｃ−ブタノールから結晶化し、真
空下５０℃で乾燥した後、イオパミドール（１７．８
ｇ）を得たが、このイオパミドールは、ＨＰＬＣ分析に
より、０．０８％を超える量の不純物Ｉを含有している
ことが判明した。
物Ａの製造： 機械式攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラ
スコに、窒素雰囲気下、２５℃で精製トリエチルアミン
（６．８ｇ；６７．２ミリモル）、ジメチルホルムアミ
ド（３２ｇ）、及びセリノール（６．２ｇ；６８．１ミ
リモル）を加えた。溶液を氷と水の浴で７℃に冷却し、
温度を８〜１２℃に維持しながらＬ−５−（２−アセト
キシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイ
ソフタロイル・ジクロリド（２０ｇ；２８．１ミリモ
ル）を６０分間で少量ずつ加えた。反応混合液を２５℃
で１６時間攪拌し、８〜１０℃に冷却し、温度を１５℃
未満に保ちながら水（７４．４ｇ）を約３０分間かけて
添加した。この溶液を、前記実施例１〜５と同様にして
処理した。残渣をｓｅｃ−ブタノールから結晶化し、真
空下５０℃で乾燥した後、イオパミドール（１７．８
ｇ）を得たが、このイオパミドールは、ＨＰＬＣ分析に
より、０．０８％を超える量の不純物Ｉを含有している
ことが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マウリジオ パイオッチ イタリア国 20152 ミラン，ヴィア ヴ ァルセシア，86−ｂ
Claims (7)
- 【請求項１】 Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニ
ルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタロイル・
ジクロリドと２−アミノー１，３−プロパンジオールと
を溶媒中、塩基の存在下で反応させて、（Ｓ）−Ｎ，
Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］−５−（２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを製造
する方法において、溶媒としてＮ−メチルピロリドンを
用いることを特徴とする（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−
（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−
トリヨードイソフタルアミドの製造方法。 - 【請求項２】 塩基がアミンである請求項１記載の製造
方法。 - 【請求項３】 アミンがトリブチルアミン、セリノール
及びトリエチルアミンから選択されるものである請求項
２記載の製造方法。 - 【請求項４】 アミンがトリエチルアミンである請求項
３記載の製造方法。 - 【請求項５】 塩基がアルカリ金属炭酸塩である請求項
１記載の製造方法。 - 【請求項６】 塩基が炭酸ナトリウムである請求項５記
載の製造方法。 - 【請求項７】 請求項１記載の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス
［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］
−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，
４，６−トリヨードイソフタルアミドの製造方法を包含
する、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（２−ヒドロキシ
プロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフ
タルアミドの製造方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000075115A (ko) * | 1999-05-28 | 2000-12-15 | 강재헌 | 불순물 ｃ가 제거된 이오파미돌의 신규 제조방법 |
| JP2002517381A (ja) * | 1998-05-08 | 2002-06-18 | ディブラ・ソシエタ・ペル・アチオニ | Ｓ−ｎ，ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを製造する方法 |
| JP2002524549A (ja) * | 1998-09-11 | 2002-08-06 | ブラッコ イメージング エッセ ピ ア | Ｓ−ｎ，ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの製造方法 |
| WO2019160037A1 (ja) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | 国立大学法人 東京大学 | 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 |
| JP2023531544A (ja) * | 2020-06-29 | 2023-07-24 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | イオパミドールを調製する方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US6262303B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-07-17 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of S-N,N′-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
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| CN105272899B (zh) * | 2015-11-17 | 2017-09-22 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种化合物及其用于合成碘帕醇杂质d、杂质f、杂质g和杂质j的方法 |
| CN116063195A (zh) * | 2023-01-07 | 2023-05-05 | 安庆朗坤药业有限公司 | 一种碘帕醇中间体碘化物的制备方法 |
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| CH616403A5 (en) * | 1975-10-29 | 1980-03-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water. |
| FR2656865B1 (fr) * | 1990-01-05 | 1993-03-26 | Guerbet Sa | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| ES2017277A6 (es) * | 1989-09-20 | 1991-01-16 | Juste Sa | Un procedimiento para la preparacion de nuevos agentes iodados no ionicos de contraste. |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
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