JPH04297423A - 眼疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は結膜炎等の各種眼疾患の
治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ステロ
イド剤は皮膚疾患や眼疾患の治療に欠くことができない
重要な治療薬である。その適応範囲は炎症性疾患全般に
渡っており、各種皮膚疾患の他、結膜炎、眼瞼炎等かな
り広範囲で使用されている。

【０００３】しかし、結膜炎等の眼疾患の中には、難治
性のものも多く、長期投与を必要とするため、副作用が
問題となっている。これらの問題を解決するため、チオ
ールカルボン酸より誘導されたアシルチオ基によって置
換されたステロイド化合物も報告されているが（例えば
、特開昭５５−７９３９９号公報，特開昭５８−２６８
９９号公報，特開昭６０−４８９９９号公報，特公昭５
１−３６２７３号公報）、薬理作用の強さの点や副作用
低減の点で、未だ充分満足できるものとは言えなかった
。このため、これらの眼疾患の早期快癒が可能な強い薬
理作用を有し、しかも副作用が極めて少ないステロイド
剤の開発が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で
表わされる２１位を特定の構造を有するＮ−アシルアミ
ノ酸から誘導されるアシルチオ基又はアミド基で置換し
たステロイド化合物が眼疾患、特に難治性であるアレル
ギー性結膜炎等の主な原因とされる好酸球の浸潤を抑制
し、眼疾患の治療に有効であり、しかも副作用が極めて
少ないことを見出し、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は次の一般式（１）

【０
００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ１　は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はフェニル基を示し、Ｒ２　は
水酸基又は炭素数１〜６のアシルオキシ基を示し、Ｒ３
　は水素原子又は低級アルキル基を示すか、Ｒ２　と一
緒になって低級アルキリデンジオキシ基を形成してもよ
い。Ｘ１　及びＸ２　は同一又は異なっていてもよい水
素原子又はハロゲン原子を示し、Ｙ１　及びＹ２　は同
一又は異なっていてもよいメチレン基又は硫黄原子を示
し、Ｚは硫黄原子又はイミノ基を示し、波線は立体配置
がα、βいずれでもよいことを、１，２位間の破線は二
重結合があってもよいことを示す〕で表わされる２１−
置換ステロイド化合物を有効成分とする眼疾患治療剤を
提供するものである。

【０００８】一般式（１）中、Ｒ１　、Ｒ２　で示され
る低級アルキル基としては、炭素数１〜５の直鎖又は分
岐鎖のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブ
チル基、アミル基等が挙げられる。Ｒ１　で示される低
級アルコキシ基としては、炭素数１〜５の直鎖又は分岐
鎖のアルコキシ基、具体的にはメトキシ基、エトキシ基
、ｎ−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、ｎ−
ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ
基等が挙げられる。Ｒ２　で示される炭素数１〜６のア
シルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ
基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペン
タノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられ
る。Ｒ２　及びＲ３　が一緒になって形成する低級アル
キリデンジオキシ基としては、イソプロピリデンジオキ
シ基、３−ペンチリデンジオキシ基等が挙げられる。ま
た、Ｘ１　、Ｘ２　で示されるハロゲン原子としては塩
素、フッ素、臭素又はヨウ素原子が挙げられる。

【０００９】上記の２１−置換ステロイド化合物（１）
は、例えば次式に従って製造することができる。

【００１０】

【化３】

【００１１】〔式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｘ１　
、Ｘ２　、Ｙ１　、Ｙ２　及びＺは前記と同じ意味を有
する〕

【００１２】すなわち、一般式（２）で示される
２１−メルカプト（又はアミノ）ステロイドと一般式（
３）で示されるＮ−アシルアミノ酸誘導体とを適当な脱
水縮合剤の存在下で反応させることにより、２１−置換
ステロイド化合物（１）を製造することができる。

【００１３】ここで、原料となる２１−メルカプトステ
ロイド（２）は、例えば特公昭４９−４０４７０号公報
、特公昭５７−４２０８０号公報、特開昭６３−２１５
６９５　号公報、特開昭６３−３０３９９４号公報等に
記載の方法により、また２１−アミノステロイド（２）
は例えば米国特許第３０２０２７５号記載の方法により
合成することができる。

【００１４】反応は２１−メルカプト（又はアミノ）ス
テロイド化合物（２）、これに対し、１〜１０等量のＮ
−アシルアミノ酸誘導体（３）、及び１〜１０等量の脱
水縮合剤を単独もしくは塩基性触媒共存下、反応に関与
しない溶媒中で、−１０〜１００　℃、好ましくは１０
〜５０℃で３０分〜８時間攪拌することによって行われ
る。脱水縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド単独、あるいはＮ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドとＮ−ヒドロキシスクシン
イミドの混合物、又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物
等が、塩基性触媒としては、例えば４−ピロリジノピリ
ジン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチル
アミン等が、溶媒としては、例えば酢酸エチル、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド等をそれぞれ単独で又は
組み合わせて使用できる。

【００１５】なお、これらの反応によって得られた２１
−置換ステロイド化合物（１）は既知の方法、例えばカ
ラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物か
ら分離精製することができる。

【００１６】かくして得られた２１−置換ステロイド化
合物（１）は後記実施例に示す如く、眼疾患、特に難治
性であるアレルギー性結膜炎等の主な原因とされる好酸
球の浸潤を強力に抑制し、かつ局所及び全身的副作用が
少なく眼疾患治療剤として有用である。

【００１７】本発明の眼疾患治療剤の剤型は、点眼液、
軟膏等が適している。かかる製剤の調製には、薬理学的
、製剤学的に許容される基剤、溶解ないし溶解補助剤、
安定化剤、矯味矯臭剤、界面活性剤等を使用することが
できる。

【００１８】本発明眼疾患治療剤の２１−置換ステロイ
ド化合物（１）としての投与量は、患者の体重、年齢、
性別、投与方法及び病状の程度によっても異なるが、一
日当り、０．０１〜５０ｍｇを１回ないし数回に分けて
投与するのが好ましい。

【００１９】

【実施例】次に参考例及び実施例を挙げて、本発明を更
に説明する。

【００２０】参考例１ ９−フルオロ−２１−　［２−（ホルミルアミノ）−４
−メチルチオ−１−オキソブチルチオ］　−１１β，１
７−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号１） Ｎ−ホルミル−Ｌ−メチオニン７．８ｇを乾燥酢酸エチ
ル　１２０ｍｌに懸濁させ、室温でよく攪拌しながら、
９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−
２１−チオール６．０ｇを乾燥酢酸エチルに溶解せしめ
て　１００ｍｌとしたもの及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド１８．２ｇを乾燥酢酸エチルに溶解
せしめて　１００ｍｌとしたものを順次加えた。この後
、室温で４時間攪拌し、反応を完了した。 得られた反応物を濾過し、沈澱を除去し有機層を、蒸留
水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥せしめ、これを濾過した。この後、溶媒を除去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノールで溶出、溶媒を留去した後、ア
セトン−ｎ−ヘキサンより再結晶したところ、９−フル
オロ−２１−［２−（ホルミルアミノ）−４−メチルチ
オ−１−オキソブチルチオ］−１１β，１７−ジヒドロ
キシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
２０−ジオン（化合物番号１）３．６６ｇが得られた。

【００２１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．８６−
２．８０（ｍ，１５Ｈ），　０．９２（ｓ，３Ｈ），　
０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９（ｓ，３
Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），　３．９４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１８Ｈｚ），　４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ
），　４．１８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），
　５．２８（ｓ，１Ｈ），　５．４８（ｓ，１Ｈ），　
６．０１（ｓ，１Ｈ），　６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），　８
．１８（ｓ，１Ｈ），　８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ） ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３３８４，　２９３６，　
１６６６，　１６２２，　１５２２，　１４５４，　１
３９２，　１３００，　１０４８，　８９４，　７１０

【００２２】参考例２ ９−フルオロ−２１−　［２−（ホルミルアミノ）−４
−メチルチオ−１−オキソブチルチオ］　−１１β，１
７−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号１） Ｎ−ホルミル−Ｌ−メチオニン１１．１３ｇを乾燥酢酸
エチル　２００ｍｌに懸濁させ、室温でよく攪拌しなが
ら、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール　９．７１ｇ及
びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．４
３ｇをそれぞれ乾燥酢酸エチル　１００ｍｌに溶解せし
めたものを加え、１．５時間攪拌した。更に、０℃に冷
却し、９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１
６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オン−２１−チオール１２．９４ｇ及びトリエチルアミ
ン４．３５ｍｌを乾燥酢酸エチルに溶解せしめて６００
ｍｌ　としたものを滴下した。滴下終了より、１時間後
、室温まで加温し、更に４．５　時間攪拌し、反応を完
了した。これを参考例１と同様な方法で処理することに
より、標記化合物１５．６８ｇを得た。

【００２３】参考例３ ９−クロロ−２１−　［２−（ホルミルアミノ）−４−
メチルチオ−１−オキソブチルチオ］　−１１β，１７
−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジ
エン−３，２０−ジオン（化合物番号２） ９−クロロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６β−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２
１−チオール０．８５ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニ
ン１．１５ｇより、参考例１と同様な方法により標記化
合物０．５１ｇを得た。

【００２４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．９３（
ｓ，３Ｈ），　１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），　
１．１０−２．７３（ｍ，１５Ｈ），１．６１（ｓ，３
Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），　３．９４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１８Ｈｚ），　４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ
），　４．３５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），
　５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），　５．５０（ｓ
，１Ｈ），　５．９８（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），　７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０
Ｈｚ），　８．１８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３３６８，　２９３２，　
１６６２，　１６１８，　１５２６，　１３９２，　１
２９８，　１０４４，　８８８，　７１６

【００２５】
参考例４ ９−フルオロ−２１−　［２−（ホルミルアミノ）−４
−メチルチオ−１−オキソブチルチオ］　−１１β−ヒ
ドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物
番号３）Ｎ−ホルミル−Ｌ−メチオニン１．９ｇを乾燥
塩化メチレン７０ｍｌに懸濁せしめ、これに９−フルオ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピ
リデンジオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−
ジオン−２１−チオール１．５ｇを含有する乾燥塩化メ
チレン７０ｍｌ及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド４．１ｇを含有する塩化メチレン６０ｍｌを順
次加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、参考例１
と同様に処理し、標記化合物０．２８ｇを得た。

【００２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；０．９０（ｓ，
３Ｈ），　１．１７（ｓ，３Ｈ），　１．３１−２．７
５（ｍ，１４Ｈ），　１．４４（ｓ，３Ｈ），　１．５
５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），　３．９０（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），　４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１７Ｈｚ），　４．４２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ
，１Ｈ），　４．９６（ｓ，１Ｈ），　４．９８（ｓ，
１Ｈ），　６．１３（ｓ，１Ｈ），　６．３４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ
），　７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），　８．２
８（ｓ，１Ｈ） ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３３８４，　２９４０，　
１６６６，　１６２２，　１４４４，　１３８６，　１
３００，　１０６０，　８９８，　５４２

【００２７】
参考例５ ９−フルオロ−２１−　［２−（ホルミルアミノ）−４
−メチルチオ−１−オキソブチルチオ］　−１１β，１
７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号４） ９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−
２１−チオール１．００ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオ
ニン１．３０ｇより、参考例１と同様な方法により標記
化合物０．３４ｇを得た。

【００２８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．７８（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），　０．８７（ｓ，３Ｈ），　
１．０２−３．０１（ｍ，１５Ｈ），１．４９（ｓ，３
Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），　３．８１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１８Ｈｚ），　４．１６（ｓ，１Ｈ），　４．２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．６４（ｍ，１Ｈ），
　５．２４（ｓ，１Ｈ），　５．３６（ｓ，１Ｈ），　
６．０１（ｓ，１Ｈ），　６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），　８
．１９（ｓ，１Ｈ），　８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ） ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３３８４，　２９３２，　
１６６４，　１６２２，　１５２４，　１４５６，　１
３９６，　１３００，　１０６８，　８９６，　７０６

【００２９】参考例６ ６，９−ジフルオロ−２１−　［２−（ホルミルアミノ
）−４−メチルチオ−１−オキソブチルチオ］　−１１
β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１
，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号５） ６，９−ジフルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１
６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オン−２１−チオール０．０６ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−
メチオニン０．１７５ｇより、参考例１と同様な方法に
より標記化合物を０．０２７ｇ得た。

【００３０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．７９（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），　０．８６（ｓ，３Ｈ），　
０．９３−３．０３（ｍ，１４Ｈ），１．４９（ｓ，３
Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），　３．８１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１８Ｈｚ），　４．１６（ｓ，１Ｈ），　４．２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．５６−４．７２（ｍ
，１Ｈ），　５．２９（ｓ，１Ｈ），　５．４７（ｓ，
１Ｈ），　６．１０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１０Ｈｚ），　７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），　８．１８（ｓ，１Ｈ），　８．８３（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３３６８，　２９３２，　
１６６８，　１６３４，　１５２６，　１４５６，　１
３９２，　１２９８，　１０６８，　９００，　７０８

【００３１】参考例７ ９−フルオロ−２１−　［２−（ホルミルアミノ）−４
−メチルチオ−１−オキソブチルチオ］　−１１β−ヒ
ドロキシ−１６β−メチル−１７−（１−オキソペンチ
ルオキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オン（化合物番号６） ９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−
１７−（１−オキソペンチルオキシ）−プレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−チオール４．８
０ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニン６．１５ｇより参
考例１と同様な方法により標記化合物１．０３ｇを得た
。

【００３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；０．９０−２．
７３（ｍ，１８Ｈ），　０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），　０．９５（ｓ，３Ｈ），　１．３３（ｄ，３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５８（ｓ，３Ｈ），　２．１１（
ｓ，３Ｈ），　２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），　
３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．８７（ｓ，
１Ｈ），　３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），　４
．４１（ｍ，１Ｈ），　４．７４（ｍ，１Ｈ），　６．
１４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６
，１０Ｈｚ），　７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
，　７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２７（ｓ
，１Ｈ）ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３３７０，　２９
３２，　１７３１，　１６６８，　１６２６，　１５２
４，　１４５５，　１３９５，　１３５６，　８９１，
　７５６

【００３３】参考例８ ２１−　［２−（ホルミルアミノ）−４−メチルチオ−
１−オキソブチルチオ］　−１１β，１７−ジヒドロキ
シ−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（化合物番
号７）１１β，１７−ジヒドロキシ−プレグナ−４−エ
ン−３，２０−ジオン−２１−チオール１．００ｇとＮ
−ホルミル−Ｌ−メチオニン１．４１ｇより、参考例４
と同様な方法により標記化合物０．３８ｇを得た。

【００３４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．７５（
ｓ，３Ｈ），　０．８６−２．６７（ｍ，２１Ｈ），　
１．３６（ｓ，３Ｈ），　２．０５（ｓ，３Ｈ），３．
７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），　４．２４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），　４．３０（ｓ，１Ｈ），　４．
３１（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），　５．４６
（ｓ，１Ｈ），　５．５６（ｓ，１Ｈ），　８．１８（
ｓ，１Ｈ），　８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３４２２，　２９２０，　
１６５９，　１５２１，　１４４２，　１３８９，　１
２７１，　１０５９，　８６６，　７１６

【００３５】
参考例９ ９−フルオロ−２１−　［２−（ホルミルアミノ）−４
−メチルチオ−１−オキソブチルチオ］　−１１β−ヒ
ドロキシ−１６β−メチル−１７−（１−オキソプロピ
ルオキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オン（化合物番号８） ９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−
１７−（１−オキソプロピルオキシ）−プレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−チオール０．８
０ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニン０．９９ｇより、
参考例１と同様な方法により標記化合物０．４７ｇを得
た。

【００３６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．８４（
ｓ，３Ｈ），　１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），　
１．１３−２．８６（ｍ，１７Ｈ），１．２３（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９（ｓ，３Ｈ），　２．０５
（ｓ，３Ｈ），　３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）
，　３．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２２（
ｂｒ．ｓ，１Ｈ），　４．６３（ｍ，１Ｈ），５．４９
（ｓ，１Ｈ），　６．０２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１０Ｈｚ），　７．３０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），　８．１９（ｓ，１Ｈ），８．
８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１
）；３３７６，　２９４０，　１７３２，　１６６８，
　１６２４，　１５２０，　１４５６，　１３９６，　
１３５７，　８９８，　７６０

【００３７】参考例１０ ２１−　［２−（アセチルアミノ）−４−メチルチオ−
１−オキソブチルチオ］　−９−フルオロ−１１β，１
７−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号９） ９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−
２１−チオール０．５０ｇとＮ−アセチル−Ｌ−メチオ
ニン０．７０ｇより参考例１と同様な方法により標記化
合物０．３８ｇを得た。

【００３８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．８５−
２．４７（ｍ，１５Ｈ），　０．９２（ｓ，３Ｈ），　
０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９（ｓ，３
Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），　２．０４（ｓ，３Ｈ）
，　３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），　４．１４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１８（ｓ，１Ｈ），
　４．４９（ｍ，１Ｈ），　５．２８（ｓ，１Ｈ），　
５．４７（ｓ，１Ｈ），　６．０１（ｓ，１Ｈ），６．
２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），　７．２９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），　８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ） ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３４２０，　２９４０，　
１７２０，　１７００，　１６６４，　１６２２，　１
５３２，　１４５４，　１３００，　１０４８，　８９
４，　７０８

【００３９】参考例１１ ２１−　［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−メチルチオ−１−オキソブチルチオ］　−９−フルオ
ロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号
１０）９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１
６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オン−２１−チオール１．２０ｇとＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−メチオニン２．２０ｇより参考例１
と同様な方法により標記化合物１．５０ｇを得た。

【００４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；０．７６−２．
７９（ｍ，１６Ｈ），　１．０６（ｓ，３Ｈ），　１．
１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），　１．４６（ｓ，９Ｈ
），１．５５（ｓ，３Ｈ），　２．１２（ｓ，３Ｈ），
　３．０５（ｓ，１Ｈ），　３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１６Ｈｚ），４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），　
４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），　４．５１（ｍ，
１Ｈ），　５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．１
２（ｓ，１Ｈ），　６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５
，９Ｈｚ），　７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３４５４，　２９４４，　
１６９８，　１６６８，　１６２３，　１５１５，　１
４５５，　１３９５，　１３７４，　１２９９，　１２
５１，１１６７，　１０９８，　１０４７，　１００５
，　９８１，　８９４，　７８０

【００４１】参考例１２ ９−フルオロ−２１−（２−ホルミルアミノ−１−オキ
ソヘキシルチオ）−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６
β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン（化合物番号１１） ９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−
２１−チオール０．５ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−ノルロイ
シン０．７６ｇより参考例１と同様な方法により標記化
合物０．２８ｇを得た。

【００４２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．８６（
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），　０．９３（ｓ，３Ｈ），　
１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０８−２．７
３（ｍ，１７Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），　３．９２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），　４．１６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１８Ｈｚ），　４．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．
４４（ｍ，１Ｈ），　５．２５（ｓ，１Ｈ），　５．４
４（ｓ，１Ｈ），　６．０１（ｓ，１Ｈ），　６．２１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），　８．１７（ｓ，１Ｈ），　８．７７（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３
４１６，　２９５２，　１７４０，　１７００，　１６
６６，　１６２２，　１５１８，　１４５６，　１３９
４，　１０４６，　８９２

【００４３】参考例１３ ２１−　［２−（アセチルアミノ）−３−エチルチオ−
１−オキソプロピルチオ］−９−フルオロ−１１β，１
７−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号１２） ９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−
２１−チオール０．５０ｇとＮ−アセチル−Ｓ−エチル
−Ｌ−システイン０．７０ｇより参考例１と同様な方法
より、標記化合物０．２１ｇを得た。

【００４４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．９３（
ｓ，３Ｈ），　１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），　
１．０８−３．００（ｍ，１５Ｈ），１．１７（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（ｓ，３Ｈ），　１．９５
（ｓ，３Ｈ），　３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）
，　４．１８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１８
５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），　４．５６（ｍ，１Ｈ），　５
．２６（ｓ，１Ｈ），　５．４５（ｓ，１Ｈ），　６．
００（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
，　７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），　８．６８（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３
３３６，　２９３２，　１７００，　１６８５，　１６
２８，　１５７６，　１４４０，　１３１２，　１２４
６，　１０９０，　８９４，　６４２

【００４５】参考
例１４ １７−アセトキシ−９−フルオロ−２１−　［２−（ホ
ルミルアミノ）−４−メチルチオ−１−オキソブチルチ
オ］　−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号１３
）１７−アセトキシ−９−フルオロ−１１β−ヒドロキ
シ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２
０−ジオン−２１−チオール４．１０ｇとＮ−ホルミル
−Ｌ−メチオニン４．４６ｇより、参考例２と同様な方
法により標記化合物１．５４ｇを得た。

【００４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；０．８９−２．
７８（ｍ，１４Ｈ），　０．９４（ｓ，３Ｈ），　１．
３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），　１．５７（ｓ，３Ｈ
），２．１３（ｓ，３Ｈ），　２．１７（ｓ，３Ｈ），
　３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），　３．５０（
ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），　
４．３７（ｍ，１Ｈ），　４．７４（ｍ，１Ｈ），　６
．１３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，
９Ｈｚ），　７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），　７
．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ
） ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３４０６，　２９３８，　
１７３４，　１７０５，　１６６８，　１６２６，　１
４５５，　１２４５，　８９１，　５１６

【００４７】
参考例１５ ９−フルオロ−２１−　［２−（ホルミルアミノ）−４
−メチルチオ−１−オキソブチルアミノ］　−１１β，
１７−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号１４） ２１−アミノ−９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロ
キシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
２０−ジオン１．００ｇとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニ
ン０．９８ｇより参考例１と同様な方法により標記化合
物０．９１ｇを得た。

【００４８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．９４（
ｓ，３Ｈ），　１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），　
１．１０−２．９２（ｍ，１５Ｈ），１．５０（ｓ，３
Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），　３．９０−４．３４（
ｍ，３Ｈ），　４．５０（ｍ，１Ｈ），　５．２８（ｓ
，１Ｈ），　５．３０（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１
Ｈ），　６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），　７．
３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），　７．９７−８．１
０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），　８．３０（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＩＲνｍａｘ（ｃｍ−１）；３
３８４，　２９３６，　１７２６，　１７００，　１６
６２，　１６２４，　１５３４，　１３９２，　１２４
８，　１０４８，　８９０

【００４９】実施例１ 以下の方法により好酸球浸潤に対する作用の試験を行っ
た。 （試験方法）麻酔下（ネンブタール０．０５ｍｌ／　匹
、ｉ．ｐ．）のモルモット（体重　２００〜３００ｇ，
雄）の頸部を切出し気管を露出させた後、起炎物質であ
るＦＭＬＰ（０．５ｍｌ／匹，１０−４Ｍ／１％ジメチ
ルスルホキシド／生理食塩水）を単独あるいは被験物質
とともに２６Ｇ針を用いて投与した。なお、陰性対照と
して１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ／生理食塩水
）の単独投与を行った。投与６及び２４時間後、モルモ
ットを放血致死せしめて気管を摘出した。１０％リン酸
緩衝ホルマリン溶液により２４時間以上固定した後、気
管の上、中、下部の３ケ所につき気管全周にわたり浸潤
した好酸球数を顕微鏡下でカウントし、ＦＭＬＰ単独投
与群と比較して評価した。

【００５０】（結果）結果を図１及び図２に示す。図１
及び図２より、２１−置換ステロイド化合物（１）は、
６時間後及び２４時間後のいずれの時期においても有意
な好酸球浸潤抑制作用を示した。陽性対照のベタメタゾ
ンは、２４時間後のみにおいて、わずかに効果を示した
にすぎなかった。以上の結果より、２１−置換ステロイ
ド化合物（１）は、アレルギー反応に伴なう好酸球の浸
潤を原因とする疾患である、眼疾患（結膜炎など）に対
して有効であることがわかる。

【００５１】実施例２ 以下の方法により、２１−置換ステロイド化合物（１）
の局所副作用を試験した。 （方法）ｄｄＹ　系雄性マウス（約３０ｇ）を１群８〜
９匹とし、腹側部を剪毛後、２１−置換ステロイド化合
物（１）及び比較薬物（ヒドロコルチゾン）の５×１０
−３Ｍ　溶液（基剤；エタノール／プロピレングリコー
ル＝７／３）　１００μｌを右腹側部に塗布した。コン
トロール群は基剤のみを右腹側部に塗布した。剪毛した
日を０日とし１日目から塗布を開始し、１４日目まで連
続塗布した。なお、４、５、１１、１２日目は塗布しな
かった。各マウスの左右皮膚厚（二重皮膚おりたたみ厚
み）を０、３、７、１０、１４日目にゲージにて測定し
た。なお、試験期間中個々の動物は個別ゲージにて飼育
した。

【００５２】（結果）結果を表１に示す。

【００５３】

【表１】

【００５４】表１より２１−置換ステロイド化合物（１
）は、皮膚、眼等の局所に適用したとき副作用が少なく
、安全であることがわかる。

【００５５】実施例３ 以下の方法により、２１−置換ステロイド化合物（１）
の全身副作用試験を行った。 （方法）ｄｄＹ　系雄性マウス（約３０ｇ）を１群１０
匹として、各被験物質の落花生油懸濁液（２ｍＭ）を背
部皮下に１日１回、２４時間間隔で２日間投与し、最終
投与から２４時間後に屠殺して胸腺を摘出し、重量を測
定した。コントロール群は落花生油のみを投与した。

【００５６】（結果）結果を表２に示す。

【００５７】

【表２】

【００５８】表２より、２１−置換ステロイド化合物（
１）は、胸腺重量に影響を与えず、ベタメタゾン、ヒド
ロコルチゾンに比べ、胸腺に対する副作用が少ないこと
がわかる。

【００５９】実施例４　　（経口急性毒性試験）２４時
間絶食　ＩＣＲマウス（雄、５週令）に、ゾンデを用い
て　５００μｌ／匹となるように化合物番号１又は吉草
酸ベタメタゾンを投与し、１４日間観察した。溶媒とし
ては局方オリーブ油を使用した。その結果、化合物番号
１は１．７ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇのいずれの投
与量においても全く死亡例は認められなかった。これに
対し、吉草酸ベタメタゾンは５ｍｇ／ｋｇ投与群におい
て５０％の死亡例が認められた。この結果、２１−置換
ステロイド化合物（１）は毒性が低く、安全性が高いこ
とが確認された。

【００６０】実施例５　　油脂性軟膏剤　　化合物番号
１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．
０ｇ　　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５０．０ｇ　　　ミツロウ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３０．０ｇ
　　　オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
全量１０００．０ｇ　以上を常法によって油脂性軟膏剤
とする。

【００６１】実施例６　　点眼剤 　　化合物番号１　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３ｍｇ　　生理食塩水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ以上を常法によっ
て点眼剤とする。

【００６２】

【発明の効果】本発明に用いる２１−置換ステロイド化
合物（１）は結膜炎等の眼疾患の主原因である好酸球の
浸潤を強力に抑制し、かつ副作用が少なく、各種眼疾患
の治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】　　２１−置換ステロイド化合物（１）の投与
６時間後における好酸球浸潤に及ぼす影響を示す図であ
る。

【図２】　　２１−置換ステロイド化合物（１）の投与
２４時間後における好酸球浸潤に及ぼす影響を示す図で
ある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１　は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基又はフェニル基を示し、Ｒ２　は水酸基又は炭
   素数１〜６のアシルオキシ基を示し、Ｒ３　は水素原子
   又は低級アルキル基を示すか、Ｒ２　と一緒になって低
   級アルキリデンジオキシ基を形成してもよい。Ｘ１　及
   びＸ２　は同一又は異なっていてもよい水素原子又はハ
   ロゲン原子を示し、Ｙ１　及びＹ２　は同一又は異なっ
   ていてもよいメチレン基又は硫黄原子を示し、Ｚは硫黄
   原子又はイミノ基を示し、波線は立体配置がα、βいず
   れでもよいことを、１，２位間の破線は二重結合があっ
   てもよいことを示す〕で表わされる２１−置換ステロイ
   ド化合物を有効成分とする眼疾患治療剤。