JP2000507919A - ジオキソアザビシクロヘキサン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたはベンジルであり、ここでベンジル基のフェニル部分は、ハロ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよい）の製造方法であって、式（II）の化合物（式中、Ｒは前記に定めたものである）、ハロニトロメタン、ならびにアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびジメトキシエタンから選択される有機溶剤を含む溶液を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三ナトリウムおよびフッ化カリウムから選択される塩基、ならびに前記に定めた有機溶液を含む混合物に添加して、式（Ｉ）の化合物を生成させ、過剰の塩基がある場合はそれを生成物（Ｉ）の回収前に反応混合物から排除することを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ジオキソアザビシクロヘキサン類の製造方法 本発明は、式（Ｉ）のｅｘｏ化合物：− （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたはベンジルであり 、ここでベンジル基のフェニル部分は、ハロ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、アミノおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択 される１個またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよい）の製造 方法に関する。 ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願公開第WO-A-93/18001号に説明されるよう に欧州特許第B-0413455号の抗生物質の製造に際して合成中間体として有用であ る。 国際特許出願公開第WO-A-93/18001号には、式（II）の化合物：− （式中、Ｒは式(Ｉ)につき定めたものである）を塩基の存在下でハロニトロメタ ンと反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造する方法が記載されている。 その出願の例１には、トルエン中の塩基ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５ .４.０］ウンデカ−７−エン）をトルエン中のＮ−ベンジルマレイミドおよびブ ロモニトロメタンの混合物に滴加することによる、１α，５α，６α−３−ベン ジル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン の製造が記載されている。しかし単離された最終生成物の収率はわずか１７％で あった。活性グラム数（ｇｒａｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に換算すると、 収率は１７％より低いであろう。 国際特許出願公開第WO-A-95/19361号には、その方法に塩基として１.２−ジメ チル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（ＤＭＴＨＰ）を用い、単離収 率が２６．７％（活性グラム数に換算すると、より低い）であったと記載されて いる。 本発明者らは、ある特定の塩基および溶剤を用い、反応体の添加順序を逆転さ せると［すなわちハロニトロメタンおよびマレイミド（II）を溶剤中の塩基に添 加すると］、かつ生成物（Ｉ）の回収前に反応混合物から過剰の塩基がある場合 はそれを除去すると、(Ｉ)の収率をきわめて有意に改善しうることを見出した。 したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物：− （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたはベンジルであり 、ここでベンジル基のフェニル部分は、ハロ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、アミノおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択 される１個またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよい）の製造 方法であって、式（II）の化合物：− （式中、Ｒは前記に定めたものである）、ハロニトロメタン、ならびにアセトン 、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルス ルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびジメトキシエタンから選択される有 機溶剤を含む溶液を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三 ナトリウムおよびフッ化カリウムから選択される塩基、ならびに前記に定めた有 機溶液を含む混合物に添加して、式（Ｉ）の化合物を生成させ、過剰の塩基があ る場合はそれを生成物（Ｉ）の回収前に反応混合物から排除することを含む方法 を提供する。 １態様においては本方法は、ハロニトロメタン、ならびにアセトン、ジメチル ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド 、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメトキシエタンから選択される有機溶剤の混合 物中における式（II）の化合物の溶液 （式中、Ｒは式（Ｉ）につき定めたものである）を、前記に定めた有機溶液中に おける、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸トリナトリウム 、およびフッ化カリウムから選択される塩基の混合物に添加して、式（Ｉ）の化 合物を生成させ、過剰の塩基がある場合はそれを生成物（Ｉ）の回収前に反応混 合物から排除することを含む。 好ましくは、ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたはベンジル であり、ベンジル基のフェニル部分は前記に定めた置換基１個または２個で所望 により置換されていてもよい。 好ましくは、ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはベンジルである。 最も好ましくは、Ｒはベンジルである。 好ましくは、ハロニトロメタンはクロロニトロメタンまたはブロモニトロメタ ン、最も好ましくはブロモニトロメタンである。 ブロモニトロメタンは、安定化量の不活性有機溶剤、たとえばトルエン中の溶 液として、好ましくは２５〜５０％ｗ／ｗトルエン溶液として購入することが好 都合である。トルエンなどの不活性溶剤の存在は化合物（Ｉ）の収率に有意の影 響を与えることはないので、不活性溶剤中のブロモニトロメタンの溶液をそのま ま本発明方法に使用できる。 前記有機溶剤の混合物および塩基の混合物も使用できる。 好ましくは、塩基および有機溶剤の混合物中の有機溶剤の容量：化合物(II)お よびブロモニトロメタンの溶液中の有機溶剤の容量の比率は、ほぼ１：１〜７： １、好ましくは１：１〜４：１である。 好ましくは、化合物（II）およびハロニトロメタンは１：１〜１：１．２５の モル比で用いられる。最も好ましくは、このモル比は約１：１である。 一般に、ハロニトロメタンおよび有機溶剤の混合物中における化合物（II）の 溶液を、塩基／溶剤混合物に徐々に、たとえば３０分ないし４時間かけて添加す る。 好ましくは、塩基および有機溶剤の混合物は有機溶剤（１種またはそれ以上） の全容量に対し最高５容量％、より好ましくは１〜３容量％の水を含有する。 好ましい１態様においては、有機溶剤はジメチルホルムアミドであり、かつ塩 基は炭酸カリウムである。 他の好ましい態様においては、有機溶剤はジメチルスルホキシドであり、かつ 塩基は炭酸カリウムである。 本方法は、５〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度、最も好ましくは周囲 温度で実施することが好ましい。 好ましくは、過剰の塩基を濾過により、または酸で中和することにより反応混 合物から排除する。最も好ましくは、過剰の塩基を酢酸または希塩酸で中和する ことにより除去する。 塩基の粒度は７５ミクロン未満、より好ましくは４５ミクロン未満であること が好ましい。 前記のように本方法によればｅｘｏ化合物（Ｉ）が良好ないし卓越した収率で 製造されるが、（Ｉ）の一部は同様に本方法で製造されるｅｎｄｏ異性体（III ）のエピマー化により生成すると考えられる：−式中、Ｒは式（Ｉ）につき定めたものである。 以下の実施例は本発明方法で達成される高収率を具体的に示す。ｇＡ＝活性グ ラム数。 実施例１ １α，５α，６α−３−ベンジル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ− ３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン アセトン（４０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中における炭酸カリウム（７．５ｇ ；０．０５４ｍｏｌ）のスラリーに、撹拌下で周囲温度において約２時間かけて 、アセトン（４０ｍｌ）中におけるブロモニトロメタン（５ｇ−４．４８ｇＡ， ０．０３２ｍｏｌ）およびＮ−ベンジルマレイミド（５ｇ，０．０２６ｍｏｌ） の溶液を滴加した。 反応が終了した時点で（現場収率６１％）、粉末状モレキュラーシーブ（１０ ｇ）を添加し、定容量蒸留により溶剤をトルエンと交換した。得られたスラリー を濾過して未反応炭酸カリウム／モレキュラーシーブ／タールを除去し、濾過ケ ークをトルエンで洗浄した。 トルエン濾液を合わせて希塩酸（２Ｍ）で洗浄し、次いで減圧下で約２０ｍｌ に濃縮し、次いで０〜５℃に冷却した。次いで目的生成物を濾過により単離し、 真空中で乾燥させて、表題化合物（３．０３ｇＡ，４６％）を白色ないし淡黄色 の結晶質固体として得た。融点１１５℃。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ 3.34（s,2H）， 4.46（s,1H），4.53（s,2H），7.3（s,5H）。実施例２ １α，５α，６α−３−ベンジル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ− ３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中における炭酸カリウ ム（７．５ｇ；０．０５４ｍｏｌ）のスラリーに、撹拌下で周囲温度において約 ２時間かけて、ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中におけるブロモニトロメタ ン（５ｇ−４．４８ｇＡ，０．０３２ｍｏｌ）およびＮ−ベンジルマレイミド（ ５ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の溶液を滴加した。 反応が終了した時点で（現場収率７２％）、過剰の炭酸カリウムを酢酸（４． ６８ｇ，０．０７８ｍｏｌ）の添加により中和し、次いで水（１６０ｍｌ）を添 加した。生じた沈殿を瀘過により単離し、真空中で乾燥させて、表題化合物（４ ．２ｇＡ，６６％）を灰白色／淡褐色固体として得た。融点１１４℃。ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）：δ3.34（s,2H），4.46（s,1H），4.53（s,2H），7.3（s,5H）。 実施例３ １α，５α，６α−３−ベンジル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ− ３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中における炭酸カリウ ム（７．５ｇ；０．０５４ｍｏｌ）のスラリーに、撹拌下で周囲温度において約 ２時間かけて、ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中におけるブロモニトロメタ ン（５ｇ−４．４８ｇＡ，０．０３２ｍｏｌ）およびＮ−ベンジルマレイミド（ ５ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の溶液を滴加した。 反応が終了した時点で、過剰の炭酸カリウムを濾過により除去し、次いで水（ １６０ｍｌ）を添加した。生じた沈殿を濾過により単離し、真空中で乾燥させて 、表題化合物（３．５ｇＡ，５４％）を淡褐色固体として得た。融点１１６〜１ １７℃。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ3.34（s,2H），4.46（s,1H），4.53（s.2H）,7. 3（s,5H）。実施例４〜１７ １α，５α，６α−３−ベンジル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ− ３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン 実施例１の方法と同様にＮ−ベンジルマレイミドおよびブロモニトロメタンを 水の存在下で用い、前記の塩基／溶剤の組合わせを用いて、表題化合物を製造し た。これらの実施例では表題化合物を実際に単離はしなかったが、反応終了後に ＨＰＬＣによりその現場収率を測定した。単離収率は現場収率より約５〜１５％ 低いであろう。 ＨＰＬＣ法： カラム：ウォーターズ“ノバパック(Novapak)”Ｃ18 15ｃｍ×内径３.９ｍｍ 移動相：６０：４０ ０.０２Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液：アセトニト リル 流速：１.０ｍl．ｍｉｎ^-1 ２２０ｎｍでＵＶ検出 おおよその保持時間： Ｎ−ベンジルマレイミド ３.４７分 ブロモニトロメタン １.８８分 表題化合物 ４.５９分 ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＤＭＦ＝シメチルホルムアミド ＤＭＡＣ＝ジメチルアセトアミド ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン ＤＭＥ＝ジメトキシエタン ＮＢＭ＝Ｎ−ベンジルマレイミド ＢＮＭ＝ブロモニトロメタン 実施例１８ ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）および水（４ｍｌ）中における炭酸カリ ウム（３０ｇ；０．２１３６ｍｏｌ）のスラリーに、撹拌下で周囲温度において 約２時間かけて、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中におけるブロモニトロメ タン［トルエン（約２０ｍｌ）中の４７．５％ｗ／ｗ溶液３６．２ｇ，１７．１ ９ｇＡに相当，０．１３２ｍｏｌ］およびＮ−ベンジルマレイミド（２０ｇ，０ ．１０６８ｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応が終了した時点で（現場収率７５％ ）、過剰の炭酸カリウムを酢酸（１９．４ｍｌ，２０．３５ｇ，０．３４ｍｏｌ ）の添加により中和し、次いで水（１６０ｍｌ）を添加した。 生じた沈殿を濾過により単離し、水（４０ｍｌで３回）、次いでイソプロパノ ール（２０ｍｌで３回）で洗浄して、表題化合物（１７．５４ｇＡ，６６．７％ ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）：δ3.34（s,2H），4.46（s,1H），4.53（s,2H），7.3（s, 5H）。 以上の実施例において、用いた塩基の粒度は７５ミクロン未満であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ランパス，ジョン・アーサー イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物：− （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルまたはベンジルであり 、ここでベンジル基のフェニル部分は、ハロ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、アミノおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択 される１個またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよい）の製造 方法であって、式（II）の化合物：− （式中、Ｒは前記に定めたものである）、ハロニトロメタン、ならびにアセトン 、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルス ルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびジメトキシエタンから選択される有 機溶剤を含む溶液を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三 ナトリウムおよびフッ化カリウムから選択される塩基、ならびに前記に定めた有 機溶液を含む混合物に添加して、式（Ｉ）の化合物を生成させ、過剰の塩基があ る場合はそれを生成物（Ｉ）の回収前に反応混合物から排除することを含む方法 。 ２．ハロニトロメタン、ならびにアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル アセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン およびジメトキシエタンから選択される有機溶剤の混合物中における、請求項１ 記載の式（II）の化合物の溶液を、前記に定めた有機溶液中における、炭酸カリ ウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸トリナトリウム、およびフッ化カ リウムから選択される塩基の混合物に添加して、式（Ｉ）の化合物を生成させ、 過剰の塩基がある場合はそれを生成物（Ｉ）の回収前に反応混合物から排除する ことを含む方法。 ３．ＲがＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはベンジルである、請求項１または２記載の方 法。 ４．Ｒがベンジルである、請求項３記載の方法。 ５．ハロニトロメタンがクロロニトロメタンまたはブロモニトロメタンである 、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。 ６．ハロニトロメタンがブロモニトロメタンである、請求項５記載の方法。 ７．ブロモニトロメタンが安定化量の不活性有機溶剤中の溶液として使用され る、請求項６記載の方法。 ８．ブロモニトロメタンが２５〜５０％ｗ／ｗのトルエンを含有する溶液とし て使用される、請求項７記載の方法。 ９．化合物（II）およびハロニトロメタンを１：１〜１．１．２５のモル比で 使用する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。 １０．モル比が約１：１である、請求項８記載の方法。 １１．塩基および有機溶剤の混合物が有機溶剤（１種またはそれ以上）の全容 量に対し最高５容量％の水を含有する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方 法。 １２．混合物が有機溶剤が１〜３容量％の水を含有する、請求項１０記載の方 法。 １３．有機溶剤がジメチルホルムアミドであり、かつ塩基が炭酸カリウムであ る、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。 １４．有機溶剤がジメチルスルホキシドであり、かつ塩基が炭酸カリウムであ る、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。 １５．５〜５０°の温度で実施する、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方 法。 １６．２０〜３０℃の温度で実施する、請求項１４記載の方法。 １７．周囲温度で実施する、請求項１６記載の方法。 １８．過剰の塩基がある場合はそれを濾過により、または酸で中和することに より反応混合物から排除する、請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。 １９．過剰の塩基がある場合はそれを酢酸または希塩酸で中和することにより 除去する、請求項１８記載の方法。 ２０．塩基の粒度が７５ミクロン未満である、請求項１〜１９のいずれか１項 記載の方法。 ２１．ハロニトロメタンおよび有機溶剤の混合物中における化合物（II）の溶 液を、塩基／溶剤混合物に徐々に添加する、請求項１〜２０のいずれか１項記載 の方法。 ２２．塩基および有機溶剤の混合物中の有機溶剤の容量：化合物（II）および ブロモニトロメタンの溶液中の有機溶剤の容量の比率が約１：１〜７：１である 、請求項１〜２１のいずれか１項記載の方法。