JPH03127735A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗潰瘍作用を有する化合物として公知である
スルフェンアミド誘導体を含有してなる抗菌剤に関する
。

従来の技術 キャンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）属
菌は、動物の胃腸管障害の病原菌として知られている。

たとえばキャンピロバクター・ピロリ（Ｃ，ｐｙｌｏｒ
ｉ）は胃炎および消化性潰瘍患者の病変から高率に検出
されていることから胃炎および消化性潰瘍とＣｐｙｌｏ
ｒｉとの因果関係の存在が推測されている。

［メディカル・イングリッシュ（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｎ
ｇｌｉｓｈ）。

Ｍａｙ　’８ｇ、第４頁参照］ これまでにキャンピロバクター属菌による感染症に対し
て、抗生物質、硝酸ビスマス、抗潰瘍剤（シメチジン、
ラニチジン等）などの投与が検討されているかいまた実
用化されるに至っていない。

発明が解決しようとする課題 上記したように、いまなおキャンピロバクター属菌に対
する抗菌剤については実用化されるに至っていない。そ
こで本発明者らは、キャンピロバクター属菌に対する抗
菌剤について鋭意検討した結果、本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は、式（１） 〔式中、Ａ環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
１およびＲ２は同一または異なって水素またはメチルを
、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｘ　は
アニオンをそれぞれ示す。〕で表される化合物（１）を
含有してなる抗菌剤を提供するものである。

（■）式中、置換されていてもよいベンセン環における
置換基としては、炭素数１ないし３のアルキル基、アル
コキシ基、フッ素されたアルキル基が好ましく、それら
の置換基の例としてメチル。

メトキシ、トリフルオロメチル等が挙げられる。

Ｒ３で示される置換されていてもよい炭化水素残基にお
ける炭化水素残基としては、炭素数１ないし６の直鎖も
しくは分枝したアルキル基　アルケニル基、アルキニル
基が好ましく、アルキル基の例としてメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル　ブチル、１−メチルプロピル
、２−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メ
チルブチル、ヘキシル、４−メチルペンチル等か挙げら
れ、アルケニル基の例としてビニル、２−フロベニル２
−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２プロペニル
、２−ペンテニル、３−ペンテニル４−ペンテニル、２
−メチル−２−ブテニル、３メチル−２−ブテニル、２
−へキセニル、３ヘキセニル　４−へキセニル、５−ヘ
キセニル。

３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−３ペンテニ
ル等が挙げられ、アルキニル基の例としてエチニル、２
−フロビニル、１〜メチル−２プロピニル、２−ブチニ
ル、３−ブチニル、■メチルー２−ブチニル、２−ペン
チニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−メチル
−３−ペンチニル、２−ヘキシニル等が挙げられる。置
換基としては、フッ素、炭素数１ないし３のアルコキシ
基が挙げられる。置換の数はフッ素の場合ｌないし８．
アルコキシ基の場合１ないし２であり、その置換された
化合物の例として２，２．２−１−リフルオロエチル、
２，２，３，３．３−ペンタフルオロプロピル、２，２
，３．３−テトラフルオロプロピル、１，１，１，３，
３．３−ヘキサフルオロ−２プロピル、２，２，３，３
，４，４．４−ヘプタフルオロブチル、２，２，３，３
，４．４−へキサフルオロブチル、２，２，３，３，４
．．４，５．５−オクタフルオロペンチル、２，２，３
，３，４．．４，５，５．５ノナフルオロペンチル、シ
ス−２−フルオロ−２ブテニル、２，２，３，４．４−
ペンタフルオロ３−ブテニル、１Ｌｌ−１−リフルオロ
−３−ペンチン−２−イル、メトキシメチル、エトキシ
メチル、プロポキシエチル、２−メト中ソプロピル３−
メトキシプロピル、３−エトキシプロピル。

４−メトキシブチル、トランス−３−メトキシ２−プロ
ペニル、トランス−３−メトキシ−２ブテニル、４−メ
トキシ−２−ブチニル等が挙げられる。

Ｘ−で表わされるアニオンとしては、Ｃｌ２Ｂｒ−、Ｉ
　−、Ｓ　Ｏ４”−、ＣＨ３Ｓ　Ｏｓ−、Ｂ　Ｆ　４−
。

ＣＨ３＋　ＳＯ２−１Ｐ○、−，ＣＣＯ，−、ＰＦ。

またはＡ　ｎＣ１２４−などが挙げられる。

化合物（１）は公知の方法、たとえばヨーロッパ特許第
１７１３７２号およびヨーロッパ特許第２３３７６０号
公開公報に開示された方法またはそれに準じた方性によ
り製造できる。

次に、本発明の化合物（１）の抗菌作用について実験例
を挙げて説明する。

実験例 日本化学療法学会標準法に基づく、寒天平板希釈法［ケ
モセラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、Ｊａｎ、　
’８１．第７６頁参照］に準じて、 ２．４−ジメチル−３，９−ジメトキシ−５Ｈピリド［
１’、２’：４，５コ［１，２，４］チアシアジノ［２
，３−ａ］ベンツイミダゾール−１３−イウムテトラフ
ルオロボレート（化合物１Ａ）と２，４ジメチル−３，
１０−ジメトキシ−５Ｈ−ピリド［１’、２’：　４，
５］［１，２，４コチアジアジノ［２３−ａ］ベンツイ
ミダゾール−１３−イウム　テトラフルオロボレート（
化合物ＩＢ）との混合物（化合物ＩＡ＋ＩＢ）、および ４−メチル−３−（２，２，２−）リフルオロエトキシ
）−５Ｈ−ピリド［１’、２’：４，５コ［１，２゜４
］チアシアジノ［２，３−ａ］ベンツイミダゾール１３
−イウム　テトラフルオロボレート（化合物２）の最小
発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ　　１ｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｙＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、　Ｍ　Ｉ　Ｃ）を求め
た。平板当たりの寒天培地量は２０−とした。

被験化合物をジメチルスルホキシドに１０＋ｎｇ／−に
溶解し、滅菌水で１０倍希釈することにより１　ｍｇ／
Ｍ濃度の化合物溶液を調製後、滅菌水でさらに２段階希
釈した。該希釈液２−に７％馬肌脱繊維血液日本生物セ
ンター製）を含むＢｒｕｃｅｌｌａａｇａｒ（ＢＢＬ　
　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、　Ｂｅ
ｃｔｏｎＤｉｃｋｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏ、　Ｃｏｃｋ
ｅｙｓｒｕｉｌｉｅ、　ＭＤ　２１０３０）１８ｄを加
え、測定用平板培地を作成した。

被験菌株は１０％馬血清含有Ｂｒｕｃｅｌｌａ　ｂｒｏ
ｔｈ（ＢＢＬ）中凍結保存（−８０’Ｃ）菌液を融解し
、７％馬肌脱繊維血液含むＢｒｕｃｅｌｌａ　ａｇａｒ
斜面培地に塗抹後、充分に水分を含んだスポンジ片とＣ
ａｍｐｙＰａｋ”（Ｂ　Ｂ　Ｌ　）とを入れた嫌気性菌
用培養ジャー中で３７°Ｃ１３日間培養した。接種菌液
は斜面培地上に生育した集落をかきとり、Ｂｒｕｃｅｌ
ｌａ　ｂｒｏｔｈ中に、一般細菌を１０　”ＣＦＵ／１
ｎＩｌ懸濁したときと同程度の濁度になるように懸濁す
ることにより調製した。本接種菌液を１白金耳ずつ測定
用平板培地上に画線塗抹し、前培養の場合と同一の条件
下で培養した。３日間培養後、菌の発育の有無を肉眼的
に判定し、ＭＩＣ（単位−μｇ＃Ｊ！　）を求めた。そ
の結果を第１表に示す。

第１表 Ｃ，ｐｙｌｏｒｉ　ＮＣＴＣ１１９１６ＮＣＴＣ１１６
３７ ＣＬ　５６ １−１ ＣＰＹ　０２３０ ＣＰＹ　００１１−Ｉ ＣＰＹ　０２６２ ＣＰＹ　０３０３ Ｓ　１３ ＬＯ１ ２５３，１３ ２５３，１３ ２５３、１３ ２５３，１３ ２５１、５６ ２５３，１３ １２，５０，７ｇ ２５、　　　　　　　３１３ ２５　　　　　　　３、．１３ ２５　　　　　　　３１３ 実験例から明らかなように、化合物ＩＡ、ＩＢの混合物
および化合物２はそれぞれキャンピロバクター属菌に対
して抗菌作用を示す。

このように、化合物（Ｉ）は、抗菌作用、特にｐＨ３以
下で生育可能な菌（例、キャンピロバクター・ピロリ等
）に対して抗菌作用を示し、哺乳動物（例、マウス、ラ
ット、ウサギ、イヌ、ヒトなど）のキャンピロバクター
属菌感染症（例、下痢食中毒等）の治療に用いることが
できる。

化合物（Ｉ）を該感染症の治療に抗菌剤として用いるに
は、たとえば化合物（Ｉ）を薬理学的に許容され得る担
体、希釈剤などと混合し、カプセル剤。

錠剤、顆粒剤などの剤型にして経口的に投与することが
できる。その投与量は、成人男子に対して約０．２〜２
００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２〜２０　ｍｇ／ｋ
ｇ／日である。

え奥舅 次に本発明を、実施例を挙げてより具体的に説明するが
、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない
。

実施例１ ノンバレル（ショ糖７５重１部をコーンスターチ２５重
量部で自体公知の方法でコーティングした糖核、２０〜
２８メツシユ）１６５０ｇをＣＦ装置ｆ（ＣＦ−３６０
，フロイント社製２日本）に入れ、ローター回転数を２
５　Ｏｒｐｍとし、室温でヒドロキシプロピルセルロー
ス溶液（２％（Ｗ／Ｖ））　１０５０−を３０ｍ／ｍｉ
ｎで噴霧しながらあらかじめ混和して得られた下記組成
の散布剤１、次いで散布剤２を、６０　ｇ／ｍｉｎで散
布コーティングし、４０℃。

１６時間真空乾燥し、丸部を用いて１４〜３２メツシユ
の球形有核顆粒を得た。

［散布剤１］ 化合物（２）　　　　　　　　　　　　４５０ｇ炭酸マ
グネシウム　　　　　　　　３３６ｇ３６ｇグラニラ　
　　　　　　　　２９７ｇコーンスターチ　　　　　　
　　　３００ｇＩ、−ＨＰＣ３５４ｇ （ヒドロキシプロポキシル基置換度： １０．０〜１３．０％（Ｗ／Ｗ）、平均粒子径３０μｍ
以下） ［散布剤２］ グラニラ糖　　　　　　　　　　　３００ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　２４６ｇＬ−ＲＰＣ（前記と
同様のもの）　　　２４６ｇ得られた顆粒３８００ｇを
流動層コーテイング機（大河原社製２日本）に入れ、送
風６５℃１品温４０’Ｃにコントロールし、下記組成の
腸溶性フィルム液を５０＋Ｊ／ｍｉｎで噴霧して腸溶性
コーティングを行い、腸溶性有核顆粒を得た。

該顆粒にタルクおよび軽質無水ケイ酸を混合し、カプセ
ル充填機（パークチービス社製、米国）を用いて１号硬
カプセルに充填しカプセル剤を製造した。

［腸溶性フィルム液コ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５２ｏｔｇｇ（固形分６５
０ｇ）タルク　　　　　　　　　　　　　　１ｇ２ｇポ
リエチレングリコール６０００　　　　６０ｇ酸化チタ
ン　　　　　　　　　　　　６０ｇツイーン８０　　　
　　　　　　　　　２７ｇ水 ［１カプセル中の組成１ 腸溶性顆粒 化合物（２） 炭酸マグネシウム ノンノ〈レル グラニラ糖 コーンスターチ Ｌ−ＨＰ　Ｃ ヒドロキシプロピルセルロース オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ タルク ポリエチレングリコール６０００ 酸化チタン ツイーン８０ タルク 軽質無水ケイ酸 １号硬カプセル ４２３０淑 ３６８．８Ｂ ３０、０ｍｇ ２２．４ｍｇ １１．０．０ｍｇ ３９．８ｍｇ ３６．４ｍｇ ４０．０ｍｇ ］、４ｍｇ ４４．６ｍｇ ］、３．４ｍｇ ４、４ｍｇ ４、４ｍｇ ２、０ｍｇ ０、６ｍｇ ０、６ｍｇ ７９．０ｍｇ 計　　　　　　　　　　　　　　　　　　４４９．０ｍ
ｇ成人男子１日あたり、該カプセル剤１カプセルを毎食
後服用する。

発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、優れた抗菌作用
、特にキャンピロバクター・ピロリに対して抗菌作用を
示すので、それに起因する感染症の予防または治療に用
いられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
   ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素またはメチ
   ルを、Ｒ＾３は置換されていてもよい炭化水素残基を、
   Ｘ＾−はアニオンをそれぞれ示す。〕で表される化合物
   を含有してなる抗菌剤。