JP3148826B2

JP3148826B2 - 異所性石灰化症治療薬

Info

Publication number: JP3148826B2
Application number: JP17579791A
Authority: JP
Inventors: 日高三郎; 阿部公生; 劉勝彦
Original assignee: 日高三郎
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 2001-03-26
Anticipated expiration: 2016-03-26
Also published as: JPH05961A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、尿路結石症、腎石症、
進行性骨化筋炎症、歯石症、唾石症、胆石症等の異所性
石灰化症の予防および治療薬として有用な薬剤を提供す
るものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】異所性石灰化を原因とする疾
患は、尿路結石症、腎石症、進行性骨化筋炎症、歯石
症、唾石症、胆石症等で認められ、その特徴としてカル
シウムを含む結石が観察され、その診断、治療は重要で
ある。現在、ピロリン酸に類似した化学構造を有するジ
ホスホネートが、種々の異所性石灰化症の進行を阻止し
うることが報告されており、異所性石灰化症の治療薬と
して用いられている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、異所性石
灰化症の治療薬として有用な薬剤を見いだすべく、種々
の漢方処方、生薬および生薬成分について研究を行い、
リン酸カルシウムおよびシュウ酸カルシウム沈殿物形成
反応に与える効果について検討を行った。

【０００４】その結果、以下に示した漢方処方がその作
用を有することを見いだし、本発明を完成するにいたっ
た。

【０００５】すなわち本発明は、乙字湯、柴胡桂枝乾姜
湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、黄連解毒湯、小青竜湯、呉茱萸
湯、五淋散、調胃承気湯、大黄甘草湯、治打撲一方、大
建中湯、苓甘姜味辛夏仁湯、茵▲ちん▼▲こう▼湯から
選ばれる少なくともひとつの漢方処方よりなる異所性石
灰化症治療薬および五苓散、防已黄耆湯、越婢加朮湯、
真武湯から選ばれる少なくともひとつの漢方処方よりな
る異所性石灰化症治療薬（以下、これらをまとめて本発
明の薬剤という。）である。

【０００６】本発明の薬剤を構成する乙字湯、柴胡桂枝
乾姜湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、黄連解毒湯、小青竜湯、呉
茱萸湯、五淋散、調胃承気湯、大黄甘草湯、治打撲一
方、大建中湯、苓甘姜味辛夏仁湯および茵▲ちん▼▲こ
う▼湯または五苓散、防已黄耆湯、越婢加朮湯および真
武湯についての処方生薬および処方分量は、漢方の古典
に基づいて決められるが、漢方の古典には構成生薬の比
率に幅があり、また生薬は産地、採取時期、天候等の自
然条件等によって含有される成分の量が変化するもので
あるため、処方生薬の混合比率は適宜増減する必要があ
る。

【０００７】従って本発明の薬剤は、以下に示す混合比
率を満足するものであればどのような比率でも構わな
い。

【０００８】乙字湯当帰４〜６重量部、柴胡４〜６重量部、黄▲ごん▼３〜
４重量部、甘草２〜３重量部、升麻１〜２重量部、大黄
０〜１．５重量部。

【０００９】柴胡桂枝乾姜湯柴胡５〜６重量部、黄▲ごん▼３重量部、瓜呂根３〜４
重量部、桂皮３重量部、牡蛎３重量部、甘草２重量部、
乾姜２〜３重量部。

【００１０】柴胡加竜骨牡蛎湯柴胡４〜５重量部、半夏４〜５重量部、茯苓２〜３重量
部、桂皮２〜３重量部、黄▲ごん▼２．５重量部、大棗
２〜２．５重量部、生姜１〜３重量部、人参２〜２．５
重量部、竜骨２〜２．５重量部、牡蛎２〜２．５重量
部。

【００１１】黄連解毒湯黄▲ごん▼３重量部、黄連１．５〜２重量部、山梔子２
〜３重量部、黄柏１．５〜３重量部。

【００１２】小青竜湯麻黄２〜３重量部、芍薬２〜３重量部、乾姜２〜３重量
部、甘草２〜３重量部、桂皮２〜３重量部、細辛２〜３
重量部、五味子１．５〜３重量部、半夏３〜６重量部。

【００１３】呉茱萸湯大棗３〜４重量部、呉茱萸３〜４重量部、人参２〜３重
量部、生姜１．５〜６重量部。

【００１４】五淋散茯苓５〜６重量部、黄▲ごん▼３重量部、甘草３重量
部、地黄３重量部、車前子３重量部、沢瀉３重量部、当
帰３重量部、木通３重量部、山梔子２重量部、芍薬２重
量部、滑石３重量部。

【００１５】調胃承気湯大黄２〜２．５重量部、甘草１重量部、無水芒硝０．５
〜１重量部。

【００１６】大黄甘草湯大黄４重量部、甘草１〜２重量部。

【００１７】治打撲一方桂皮３重量部、川▲きゅう▼３重量部、川骨３重量部、
甘草１．５重量部、大黄１〜１．５重量部、丁子１〜
１．５重量部、▲ぼく▼▲そく▼３重量部。

【００１８】大建中湯人参２〜３重量部、山椒１〜２重量部、乾姜３〜５重量
部。

【００１９】苓甘姜味辛夏仁湯杏仁４重量部、半夏４重量部、茯苓４重量部、五味子３
重量部、甘草２重量部、細辛２重量部、乾姜２重量部。

【００２０】茵▲ちん▼▲こう▼湯山梔子２〜３重量部、大黄０．８〜２重量部、茵▲ちん
▼▲こう▼４〜６重量部。

【００２１】五苓散沢瀉４〜６重量部、猪苓３〜４．５重量部、茯苓３〜
４．５重量部、朮３〜４重量部、桂皮１．５〜３重量
部。

【００２２】防已黄耆湯防已４〜５重量部、黄耆５重量部、朮３〜３．５重量
部、生姜１〜３重量部、大棗３〜４重量部、甘草１．５
〜２重量部。

【００２３】越婢加朮湯石膏８重量部、麻黄６重量部、朮４重量部、大棗３重量
部、甘草２重量部、生姜１重量部。

【００２４】真武湯茯苓４重量部、芍薬３重量部、朮３重量部、生姜１．５
重量部、加工附子０．５重量部。

【００２５】本発明の薬剤の構成生薬は、日本薬局方お
よび日本薬局方外生薬規格集に記載の生薬を用いるのが
好ましい。

【００２６】本発明の薬剤は、上述の割合の混合生薬を
各々６００ｍｌ程度の水で煎じて３００ｍｌとし、滓を
取り去った抽出液を３回に分けて服用することもできる
が、服用のしやすさ、携帯の便利さを考慮して乾燥エキ
ス粉末としたもの、またはこれを製剤化して漢方薬エキ
ス製剤としたものを本発明の薬剤として用いることもで
きる。

【００２７】乾燥エキス粉末の製剤化は、上述した方法
で得られた抽出液を濾過後、該抽出液をスプレードライ
するか、または凍結乾燥してエキス粉末を得、該乾燥エ
キス粉末を通常の製剤に用いる適当な賦形剤、補助剤等
を加えて製剤製造の常法に従って散剤、顆粒剤、錠剤、
カプセル剤等の製剤にすることができる。

【００２８】生薬の抽出、粉末化、製剤化についても上
述と同様であり、抽出せずに直接粉末化して投与しても
よい。粉末化は通常用いられる粉末化により行うことが
できる。

【００２９】以下に本発明の薬剤の製造の具体例を示
す。

【００３０】具体例１当帰６ｇ、柴胡５ｇ、黄▲ごん▼３ｇ、甘草２ｇ、升麻
１ｇ、大黄０．５ｇに処方生薬総重量の３５倍量の精製
水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離
し、得られた分離液が２分の１量になるまで濃縮し、濃
縮液をスプレードライして乙字湯乾燥エキス粉末４．０
ｇを得た。

【００３１】具体例２柴胡６ｇ、黄▲ごん▼３ｇ、瓜呂根３ｇ、桂皮３ｇ、牡
蛎３ｇ、甘草２ｇ、乾姜２ｇに処方生薬総重量の２７倍
量の精製水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、固
液分離し、得られた分離液が２分の１量になるまで濃縮
し、濃縮液をスプレードライして柴胡桂枝乾姜湯乾燥エ
キス粉末３．５ｇを得た。

【００３２】具体例３黄▲ごん▼３ｇ、黄連２ｇ、山梔子２ｇ、黄柏１．５ｇ
に処方生薬総重量の７０倍量の精製水を加え、１００℃
で６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が
２分の１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライ
して黄連解毒湯乾燥エキス粉末１．５ｇを得た。

【００３３】具体例４大棗４ｇ、呉茱萸３ｇ、人参２ｇ、生姜１．５ｇに処方
生薬総重量の５７倍量の精製水を加え、１００℃で６０
分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の
１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして呉
茱萸湯乾燥エキス粉末２．２５ｇを得た。

【００３４】具体例５麻黄３．０ｇ、芍薬３．０ｇ、乾姜３．０ｇ、甘草３．
０ｇ、桂皮３．０ｇ、細辛３．０ｇ、五味子３．０ｇ、
半夏６．０ｇに処方生薬総重量の２２倍量の精水を加
え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離し、得ら
れた分離液が２分の１量になるまで濃縮し、濃縮液をス
プレードライして小青竜湯乾燥エキス粉末５．０ｇを得
た。

【００３５】具体例６茯苓６ｇ、黄▲ごん▼３ｇ、甘草３ｇ、地黄３ｇ、車前
子３ｇ、沢瀉３ｇ、当帰３ｇ、木通３ｇ、山梔子２ｇ、
芍薬２ｇ、滑石３ｇに処方生薬総重量の１８倍量の精製
水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離
し、得られた分離液が２分の１量になるまで濃縮し、濃
縮液をスプレードライして五淋散乾燥エキス粉末５．０
ｇを得た。

【００３６】具体例７大黄２ｇ、甘草１ｇ、無水芒硝０．５ｇに処方生薬総重
量の１００倍量の精製水を加え、１００℃で６０分間程
度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の１量に
なるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして調胃承気
湯乾燥エキス粉末１．２５ｇを得た。

【００３７】具体例８大黄４ｇ、甘草２ｇに処方生薬総重量の１００倍量の精
製水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離
し、得られた分離液が２分の１量になるまで濃縮し、濃
縮液をスプレードライして大黄甘草湯乾燥エキス粉末
１．５ｇを得た。

【００３８】具体例９桂皮３ｇ、川▲きゅう▼３ｇ、川骨３ｇ、甘草１．５
ｇ、大黄１ｇ、丁子１ｇ、▲ぼく▼▲そく▼３ｇに処方
生薬総重量の３８倍量の精製水を加え、１００℃で６０
分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の
１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして治
打撲一方乾燥エキス粉末２．２５ｇを得た。

【００３９】具体例１０人参３ｇ、山椒２ｇ、乾姜５ｇに処方生薬総重量の６８
倍量の精製水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、
固液分離し、得られた分離液が２分の１量になるまで濃
縮し、濃縮液をスプレードライして大建中湯乾燥エキス
粉末３．２５ｇを得た。

【００４０】具体例１１杏仁４ｇ、半夏４ｇ、茯苓４ｇ、五味子３ｇ、甘草２
ｇ、細辛２ｇ、乾姜２ｇに処方生薬総重量の２８倍量の
精製水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分
離し、得られた分離液が２分の１量になるまで濃縮し、
濃縮液をスプレードライして苓甘姜味辛夏仁湯乾燥エキ
ス粉末４．０ｇを得た。

【００４１】具体例１２山梔子３ｇ、大黄１ｇ、茵▲ちん▼▲こう▼４ｇに処方
生薬総重量の７５倍量の精製水を加え、１００℃で６０
分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の
１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして茵
▲ちん▼▲こう▼湯乾燥エキス粉末４．０ｇを得た。

【００４２】具体例１３沢瀉４ｇ、猪苓３ｇ、茯苓３ｇ、蒼朮３ｇ、桂皮１．５
ｇに処方生薬総重量の４１倍量の精製水を加え、１００
℃で６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液
が２分の１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードラ
イして五苓散乾燥エキス粉末２．０ｇを得た。

【００４３】具体例１４防已５ｇ、黄耆５ｇ、蒼朮３ｇ、生姜１ｇ、大棗３ｇ、
甘草１．５ｇに処方生薬総重量の３２倍量の精製水を加
え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離し、得ら
れた分離液が２分の１量になるまで濃縮し、濃縮液をス
プレードライして防已黄耆湯乾燥エキス粉末３．７５ｇ
を得た。

【００４４】具体例１５石膏８ｇ、麻黄６ｇ、蒼朮４ｇ、大棗３ｇ、甘草２ｇ、
生姜１ｇに処方生薬総重量の２５倍量の精製水を加え、
１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた
分離液が２分の１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレ
ードライして越婢加朮湯乾燥エキス粉末３．２５ｇを得
た。

【００４５】具体例１６茯苓４ｇ、芍薬３ｇ、朮３ｇ、生姜１．５ｇ、修治附子
末０．５ｇに処方生薬総重量の５０倍量の精製水を加
え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離し、得ら
れた分離液が２分の１量になるまで濃縮し、濃縮液をス
プレードライして真武湯乾燥エキス粉末４．０ｇを得
た。

【００４６】次に実験例を示して本発明の薬剤が、無定
形リン酸カルシウムの安定化およびシュウ酸カルシウム
沈殿物形成に対して効果を著すということについて、実
験例を示して説明する。

【００４７】なお、無定形リン酸カルシウムの安定化に
要する時間の比較は、結晶の形成阻害を意味し、結石の
予防的意味がある。また、シュウ酸カルシウム沈殿物形
成の測定は、カルシウムイオンとの複合体形成能の比較
であり、結石溶解剤としての病気の治療的意味がある。

【００４８】実験例１２ｍＭのヘペス緩衝液（Ｈｅｐｅｓｂｕｆｆｅｒ）を
用い、３７°Ｃでスターラー撹拌の条件で３ｍＭ硝酸カ
ルシウムおよび３ｍＭリン酸カルシウムを加え、ｐＨの
変化から初速度を求めた。この方法を確立するために、
原子吸光光度計（ＡＡ−６５０型、島津）を用いて、溶
液中の結晶形成に伴って消費されるカルシウム量の測定
を行った。

【００４９】ｐＨ変化の初速度は、カルシウム濃度（ｐ
ｐｍ／ｍｉｎ）に変換したところ、無定形リン酸カルシ
ウム（ＡＣＰ）の形成で１７６ｐｐｍ／ｍｉｎであり、
ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）形成で４８ｐｐｍ／
ｍｉｎであった。

【００５０】また、ＡＣＰ形成能およびＨＡＰ形成能の
ほかに、ブルメンタルらの方法（Ｂｌｕｍｅｎｔｈａ
ｌ，Ａ．Ｗ．，Ｂｅｔｔｓ，Ｆ．，Ｐｏｓｎｅｒ，Ａ．
Ｓ．（１９７５）Ｎｕｌｅｏｔｉｄｅｓｔａｂｉｌｉ
ｚａｔｉｏｎｏｆａｍｏｒｐｈｏｕｓｃａｌｃｉｕ
ｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．Ｂｕｌ
ｌ．１０：１０５５−１０６０）に従い、ＡＣＰ安定
化に要する時間（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｔｉｍｅ，Ｉ
Ｔ）も抑制指標とした。

【００５１】本発明の薬物は、上記の実験条件におい
て、乾燥エキスが最終濃度０．４ｍｇ／ｍｌ（蒸留水）
となるように調整した。これを、ｐＨ変化測定の５分前
に加え、リン酸溶液を加えて反応を開始した。

【００５２】なお、対照薬として１−ヒドロキシエタン
−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）を１０、２０、４
０および６０μｍの濃度で用いた。

【００５３】結果を表１に示した。

【００５４】表１

【００５５】実験例２遊離カルシウムイオン濃度は、ＰＨメーター（バ−７
型、堀場）に接続したカルシウム電極（９３−２０型、
オリオンリサーチ社）を用いて、電極電位（ｍＶ）を測
定した。

【００５６】具体例で得た本発明の薬剤の最終濃度が
１．２ｍｇ／ｍｌとなるように、１．５ｍＭメス（Ｍｅ
ｓ）バッファー（ｐＨ６．２）に溶解し、２３±０．１
°Ｃの条件でスターラーを用いて撹拌し、０．１、０．
２、０．３、０．４および０．５ｍＭのシュウ酸カルシ
ウム溶液を用いて、ｐＨを１Ｎ水酸化カリウムでｐＨ
６．２にあわせて、滴定を行った。

【００５７】結果を表２に示した。

【００５８】表２

【００５９】さらに本発明の薬剤である具体例１〜１６
で得た漢方エキス粉末についてｄｄＹ系マウスを用いて
行ったところ、いずれも１５ｇ／ｋｇ（投与限界）の経
口投与でも死亡例はなかった。

【００６０】以上の結果から、本発明の薬剤は無定形リ
ン酸カルシウムの安定化作用およびシュウ酸カルシウム
沈殿物形成抑制作用が認められ、さらに急性毒性試験に
より極めて毒性が低いことから、異所性石灰化症の治療
薬としての有用性が確認された。

【００６１】すなわち本発明の薬剤は、尿路結石症、腎
石症、進行性骨化筋炎症、歯石症、唾石症、胆石症等の
異所性石灰化症の治療薬として有用である。

【００６２】本発明における実験データおよび急性毒性
試験の結果から考えて、本発明の薬剤の適切なる投与量
は、患者の年令、体重、疾患の程度によっても異なる
が、各処方ならびに各生薬およびその抽出物の乾燥エキ
ス粉末重量として１日量１〜１０ｇを症状に合わせて、
１日３回に分けての服用量が適当と考えられる。

【００６３】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれにより何ら制限されるもの
ではない。

【００６４】実施例１具体例２で得た乾燥エキス粉末２００ｇを微結晶セルロ
ース８９ｇおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、
この混合物を単発式打錠機にて、直径２０ｍｍ、重量
２．３ｇのスラッグ錠を作り、これをオシレーターにて
粉砕し、整粒し、篩別して２０〜５０メッシュの粒子の
良好な顆粒剤を得た。この顆粒剤は、症状に合わせて１
回量０．７〜４．５ｇを１日３回服用する。

【００６５】実施例２具体例４で得たの乾燥エキス粉末２００ｇを微結晶セル
ロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウムと混合
し、この混合物を単発打錠機にて打錠して、直径７ｍ
ｍ、重量２２５ｍｇの錠剤を製造した。本錠剤中には本
発明の薬剤の乾燥エキス粉末を２００ｍｇ含有する。本
錠剤は症状に合わせて１回量５〜１６錠を１日３回服用
する。

【００６６】実施例３具体例１２で得たの乾燥エキス粉末５００ｍｇを硬カプ
セルに充填した。本カプセルは症状に合わせて２〜２０
カプセルを１日３回に分けて服用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 25/78 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】乙字湯、柴胡桂枝乾姜湯、柴胡加竜骨牡蛎
湯、黄連解毒湯、小青竜湯、呉茱萸湯、五淋散、調胃承
気湯、大黄甘草湯、治打撲一方、大建中湯、苓甘姜味辛
夏仁湯、茵▲ちん▼▲こう▼湯から選ばれる少なくとも
ひとつの漢方処方よりなる異所性石灰化症治療薬。
【請求項２】五苓散、防已黄耆湯、越婢加朮湯、真武湯
から選ばれる少なくともひとつの漢方処方よりなる異所
性石灰化症治療薬。