JPH10511112A - ダリフェナシン含有製剤 - Google Patents

ダリフェナシン含有製剤

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Abstract

(57)【要約】 ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む患者の胃腸管への投与に適合した薬剤剤形であって、該剤形が、該患者の下方胃腸管に対して少なくとも１０重量％のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を供給するように適合していることを特徴とする上記剤形を提供する。該製剤は、望ましくない副作用を最小限にするし且つダリフェナシンの生物学的利用能を増加させる。

Description

【発明の詳細な説明】 ダリフェナシン含有製剤 本発明は、ダリフェナシン（darifenacin）およびその薬学的に許容しうる塩 の薬剤剤形に関する。 ダリフェナシンは、（Ｓ）−２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラ ン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２，２−ジフェニルアセトアミ ドであり、欧州特許第Ｎ°0388054号、実施例１Ｂおよび８で開示され且つそこ で３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１ −［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］ピロリジンと称 されている。それは、尿失禁および過敏性腸症候群の治療で適用され、次の構造 を有する。臨床研究は、ダリフェナシンの主な代謝産物が次の３′−ヒドロキシ 誘導体 であることを示した。この代謝産物は、ダリフェナシンと比較して、ムスカリン 様Ｍ３受容体のＭ１受容体に対する選択性が６倍少ないと考えられ、したがって 、その代謝産物は、ダリフェナシンに比べて、口内乾燥、錯乱および鈍視覚（bl urred vision）などの望ましくない副作用を生じやすい。 本発明によれば、ダリフェナシンおよびその薬学的に許容しうる塩の下方胃腸 管への供給（例えば、徐放性製剤で）は、全身循環中のダリフェナシン対代謝産 物の比率をより大きくすることが判明した。これは、ダリフェナシンの生物学的 利用能を増加させ、それが、望ましくない副作用を最小限にする。通常、より遅 い放出速度は、肝酵素に対する供給をより遅くし且つ投与された薬物の代謝の度 合いをより大きくするので、上記発見は意外であった。 したがって、本発明により、ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩 および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む患者の胃腸管 への投与に適合した薬剤剤形であって、該剤形が、該患者の下方胃腸管に対して 少なくとも１０重量％のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を供給 するように適合していることを特徴とする上記剤形を提供する。 本発明の剤形は、徐放性または遅放性型であってよく、したがって、ダリフェ ナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を、患者に対する該剤形の投与後の持続 した期間にわたってまたは該期間の後に患者の胃腸管に対して放出する。しかし ながら、その剤形を肛門投与する場合、慣用的な肛門用製剤を用いることができ る。 「下方胃腸管」により、回盲連結部から直腸までの間の胃腸管の部分を意味す る。 本発明の製剤は非ヒト動物の治療でも有用でありうるが、「患者」とは、主と してヒト患者を意味する。 好ましくは、本発明の剤形は、少なくとも２５重量％、更に好ましくは、５０ 重量％のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を下方胃腸管に対して 供給するように適合している。 好ましくは、９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる 塩を投薬から４時間後に放出し；更に好ましくは、９０重量％以下のダリフェナ シンまたはその薬学的に許容しうる塩を投薬から８時間後に放出し；そして最も 好ましくは、９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩 を投薬から１６時間後に放出する。 胃腸管の状態は、米国薬局方XXIIの1578頁で記載された４０メッシュ（３８１ μｍ開口）バスケット、１００ｒｐｍの回転速度および３７℃の水を溶解媒質と して有する装置１を用いて in vitro で再現されると考えられる。したがって、 本発明の徐放性製剤は、言い換えると、ダリフェナシンまたはその薬学的に許容 しうる塩および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む患者 の胃腸管への投与に適合した薬剤剤形であって、該剤形が、米国薬局方XXIIの15 78頁で記載された４０メッシュ（３８１μｍ開口）バスケット、１００ｒｐｍの 回転速度および３７℃の水の溶解媒質を有する装置１において持続期間にわたっ て該ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を放出するように適合して いることを特徴とする上記剤形として定義することができる。 具体的な経口剤形としては、 （ａ）ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩がマトリックス中に埋 封されていて、そこから拡散または浸蝕によって放出されるもの； （ｂ）ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩が多粒状コア中に存在 するもの； （ｃ）開口部が与えられた不透過性コーティングが存在していて、それを介し てダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩が放出されるもの； （ｄ）低水溶性のコーティングが存在するもの； （ｅ）半透過性コーティングが存在するもの； （ｆ）ダリフェナシンがイオン交換樹脂複合体として存在するもの；および （ｇ）ダリフェナシンを胃腸管の特定の地点で放出させる拍動性装置がある。 徐放を達成する上の手段のいくつかを組合せることができ；例えば、活性化合 物を含有するマトリックスを多粒状物に成形してよいおよび／または開口部が与 えられた不透過性コーティングでコーティングしてよいことは当業者に明らかで あろう。 それぞれの種類を順に論及すると、 （ａ）好ましいマトリックス系の場合、活性化合物は、水性環境中への活性化 合物の放出を遅延させるのに役立つ別の材料のマトリックス中に埋封されている または分散している。適当なマトリックス材料としては、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースがある。本発明によるマト リックス製剤は、好ましくは、高分子量（すなわち、８５，０００〜９５，００ ０質量単位）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。 （ｂ）多粒状コアの場合、活性化合物は、アジュバント、希釈剤または担体も 含む多数の粒子中に存在している。適当なアジュバント、希釈剤および担体とし ては、微結晶性セルロース（好ましくは、５０μｍの粒度を有する）およびラク トース（好ましくは、１１０メッシュ（１３７．５μｍ開口）と同等の粒度を有 する）がある。典型的に、配合成分は湿潤素材に成形され、これを押出し且つ球 状にしてビーズを成形した後、それを乾燥させる。 （ｃ）不透過性コーティングは、活性化合物を含有する錠剤に対して適用され る。「不透過性」とは、製剤の予定の放出期間中にコーティングを越える活性化 合物の輸送がほとんど起こりえないことを意味する。適当な材料としては、薄膜 形成ポリマーおよびろう［例えば、ポリ（エチレン酢酸コビニル）、ポリ（塩化 ビニル）、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどの熱可塑性ポリマー］が あり、そのコーティング厚みは、好ましくは、１００μｍより大である。開口部 は、孔を開けることによって、またはコーティング製剤が円錐形の場合、先端を 切断除去することによって形成することができる。 （ｄ）低水溶性のコーティングとしては、ポリマーがある。このようなポリマ ーの溶解性は、ｐＨ依存性であることがあり、例えば、ｐＨ＜５で実質的に不溶 性であり（したがって、胃中では溶解が起こらない）且つｐＨ＞５で水溶性であ る。好ましいｐＨ感受性ポリマーとしては、セラック、フタル酸誘導体（酢酸フ タル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニルを含む）、ポリアクリル酸誘導体、 並びに酢酸ビニルおよびクロトン酸コポリマーがある。 （ｅ）半透過性膜コーティングは、その膜を越えてまたは膜内の液体充填細孔 を介して活性化合物を拡散させる。適当なコーティング材料としては、セルロー スエステルまたはエーテルなどのポリマーおよびアクリル酸ポリマーがある。好 ましい材料としては、エチルセルロース、酢酸セルロースおよび酢酪酸セルロー スがある。 （ｆ）ダリフェナシンレジネートは、陰イオン交換樹脂ビーズ（例えば、ポリ スチレンスルホン酸ナトリウム）をダリフェナシンの酸付加塩で処理することに よって製造することができる。 （ｇ）拍動性装置は、胃腸管の様々な地点で薬物を放出する能力を有する。そ れらは、放出を引き起こす浸透ポテンシャル（米国特許第Ｎ°3,952,741号を参 照されたい）またはｐＨの変化若しくは微生物分解によるポリマー性材料の浸蝕 に依ることがありうる。適当なポリマー性材料としては、ペクチン［ルビンスタ イン（Rubinstein）ら，1991，結腸供給系としてのペクチン塩，Proceed.Intern .Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.］、メタクリレート−ガラクトマンナン［レ ーマン（Lehman）ら，1991，結腸特異的薬物供給用メタクリレート−ガラクトマ ンナンコーティング，同書中］、アゾボンド含有物質［コペコバ（Kopeckova） ら，1991，結腸特異的薬物供給用生体粘着性ポリマー，同書中］、コンドロイチ ン［シントヴ（Sintov）ら，1991，カニューレ挿入されたイヌモデルでの修飾コ ンドロイチンを用いるインドメタシンの結腸投与，同書中］、デキストランヒド ロゲル［ブロンステッド（Bronsted）ら，1993，結腸への制御薬物供給用に設計 された新規ヒドロゲル系，同書中］、メタクリル酸コポリマー［シーフケ（Sief ke）ら，1993，結腸特異的薬物供給用のβ−シクロデキストリンマトリックスフ ィルム，同書中］およびアミロース［ミロジェビク（Milojevik）ら，結腸特異 的薬物供給用のアミロースコーティングペレットの in vitro および in vivo 評価，同書中］がある。胃腸管の特定の地点への供給はまた、多層錠剤［ガザニ ガ（Gazzaniga）ら，1993，結腸特異的放出用の時間依存性経口供給系，同書中 ］またはカプセル中のヒドロゲルプラグ［ビンス（Binns）ら，拍動性薬物供給 を与えるｐＨ依存性ＰＥＧ基剤ヒドロゲルの適用］を用いて行うことができる。 好ましくは、本発明の剤形の場合、ダリフェナシンは（ダリフェナシンがイオ ン交換樹脂複合体として存在する場合を除き）その臭化水素酸塩の形である。 好ましい経口製剤は、無水二塩基性リン酸カルシウムおよびステアリン酸マグ ネシウムと一緒に高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス中 のダリフェナシン臭化水素酸塩から本質的に成る錠剤である。その錠剤は、慣用 法によって着色コーティングされていてよい。好ましくは、ヒドロキシプロピル メチルセルロースは錠剤の５６〜５８％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシ ウムは錠剤の約１％を構成し、そしてダリフェナシン臭化水素酸塩および無水二 塩基性リン酸カルシウムはその残余を構成する。ダリフェナシン臭化水素酸塩含 量は、供給される投薬量に応じて４ｍｇ〜５４ｍｇ／錠剤であってよい。このよ うな錠剤は、毎日１回の投与に適当であろう。 好ましくは、本発明の剤形は、経口投与に適合しているが、それらを肛門投与 用に適合させてもよい。肛門坐剤は、慣用法を用いて活性成分を硬化油またはろ う中に分散させることによって製造することができる。 本発明のもう一つの態様により、過敏性腸症候群または尿失禁の治療方法であ って、このような治療を必要としている患者の下方胃腸管に対してダリフェナシ ンまたはその薬学的に許容しうる塩を供給することを含む上記方法を提供する。 該方法は、このような治療を必要としている患者の胃腸管に対して本発明の剤形 を投与することによって行うことができる。 本発明を次の実施例で例証するが、ここにおいて、次の材料を用いる。 メトセル（Methocel）TMＫ４Ｍ−数平均分子量が８９，０００の高分子量ヒド ロキシプロピルメチルセルロース。それは米国薬局方で２２０８として分類され 、２％水中溶液は４０００ｃｐｓの名目粘度を有する。それは、１９〜２４％の メトキシ含量および７〜１２％のヒドロキシプロポキシ含量を有する； メトセルTMＥ４Ｍ−数平均分子量が９３，０００の高分子量ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース。それは米国薬局方で２９１０として分類され、２％水中溶 液は４０００ｃｐｓの名目粘度を有する。それは、２８〜３０％のメトキシ含量 および７〜１２％のヒドロキシプロポキシ含量を有する； メトセルTMＫ１００ＬＶ−低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース。そ れは米国薬局方で２２０８として分類され、２％水中溶液は１００ｃｐｓの名目 粘度を有する。それは、１９〜２４％のメトキシ含量および７〜１２％のヒドロ キシプロポキシ含量を有する； クルセル（Klucel）ＥＦTM−数平均分子量が６０，０００のヒドロキシプロピ ルセルロース； エトセル（Ethocel）TM−エチルロース； アビセル（Avicel）TMＰＨ１０１−平均粒度５０μｍの微結晶性セルロース； ラクトース標準（Regular）−１１０メッシュ（１３７．５μｍ開口）と同等 の粒度を有するラクトース； ラクトースファストフロ（Fast Flo）TM−噴霧乾燥ラクトース；および エムコンプレス（EmcomPress）TM−二塩基性リン酸カルシウム（無水物）。 エーロシル（Aerosil）２００−コロイド無水シリカ実施例１（比較） 速放性マトリックス錠剤 メトセルＫ４Ｍ、Ｋ１００ＬＶプレミアム、ダリフェナシンおよびファストフ ロラクトースを、ターブラ（Tarbula）ブレンダー中で１０分間混合した。次に 、その混合物を、３０メッシュ（５００μｍ開口）スクリーンを用いてふるい且 つ更に１０分間再混合した。ステアリン酸マグネシウムを、３０メッシュ（５０ ０μｍ開口）スクリーンを介してふるい、そしてその混合物に対して加えた後、 更に５分間混合した。次に、その配合物を、錠剤成形機上で８ｍｍ丸形標準凸状 成形型を用いて圧縮して、１２５０個の錠剤を製造した。実施例２ 中放出性マトリックス錠剤 メトセルＫ４Ｍ、Ｅ４Ｍ、ダリフェナシンおよびファストフロラクトースを、 適当なブレンダー中で１０分間混合した。次に、その混合物を、３０メッシュ（ ５００μｍ開口）スクリーンを用いてふるい且つ更に１０分間再混合した。ステ アリン酸マグネシウムを、３０メッシュ（５００μｍ開口）スクリーンを介して ふるい、そしてその混合物に対して加えた後、更に５分間混合した。次に、その 配合物を、錠剤成形機上で８ｍｍ丸形標準凸状成形型を用いて圧縮して、１２５ ０個の錠剤を製造した。実施例３ 徐放性マトリックス錠剤 メトセルＫ４Ｍ、ダリフェナシンおよび無水二塩基性リン酸カルシウムを、タ ーブラブレンダー中で１０分間混合した。次に、その混合物を、３０メッシュ（ ５００μｍ開口）スクリーンを用いてふるい且つ更に１０分間再混合した。ステ アリン酸マグネシウムを、３０メッシュ（５００μｍ開口）スクリーンを介して ふるい、そしてその混合物に対して加えた後、更に５分間混合した。次に、その 配合物を、錠剤成形機上で８ｍｍ丸形標準凸状成形型を用いて圧縮して、１２５ ０個の錠剤を製造した。実施例４ カプセル封入コーティングコア多粒状剤 （ａ）非コーティングコアの製造 アビセルＰＨ１０１、ラクトース標準、ダリフェナシンおよびフマル酸を、ア ペックス（Apex）２Ｌ Ｙコーン中で１０分間混合した。次に、その混合物を、 ３０メッシュ（５００μｍ開口）スクリーンを用いてふるい且つ更に１０分間再 混合した。精製水を加えて、押出しやすい湿潤素材を形成した。得られた湿潤素 材を、ニカ（Nica）Ｅ１４０押出機（１ｍｍスクリーン）を用いて押出した後、 カレバ（Caleva）スフェロナイザーを用いて球状にして多粒状ビーズを成形した 。次に、そのビーズを、５０℃のベッド温度を用いて１時間乾燥させて、過剰の 水分を除去した。 （ｂ）最終製剤の製造 白色サイズ２ゼラチンカプセルシェル中に充填された。 酢酸エチルおよびイソプロピルアルコールを適当な容器中で撹拌して、確実に 完全に混合させた。この混合物に対して、クルセルＥＦおよびエチルセルロース Ｎ１０を加え、そしてその溶液を完全な溶解が起こるまで撹拌した。未コーティ ングビーズを流動層コーターに加え、そして４０℃の入口温度を用いて、クルセ ルＥＦおよびエチルセルロースＮ１０を含有する溶液でビーズをコーティングし た。コーティングが完了した時点で、約５０℃のベッド温度を用いてビーズを１ ０分間乾燥させた。コーティングビーズをカプセルシェル中に充填した後、投与 した。実施例５ イオン交換樹脂製剤 エデト酸二ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸ナトリウムを水中に懸濁 させた。次に、この懸濁液を撹拌しながら５０℃まで加熱した。次に、ダリフェ ナシン臭化水素酸塩をその懸濁液に対して加え、そしてその懸濁液を５０℃で更 に２時間撹拌した。次に、ポリスチレンスルホン酸ダリフェナシンを濾去し且つ 臭化物イオンがなくなるまで洗浄した。次に、ダリフェナシンレジネートを真空 下において２５℃で約１６時間乾燥させた。実施例６（比較） 即放出性７．５ｍｇカプセル ラクトース１４６７．２ｇを、ダリフェナシン臭化水素酸塩全部に対して加え 且つアペックス８Ｌダブルコーンタンブリングブレンダー中で２０分間混合した 。次に、これを、フィツミル（Fitzmil）（ハンマー順方向、高速）を用いて１ ｍｍスクリーンを介して粉砕し、そしてその粉砕機を残りのラクトース（４８０ ０．０ｇ）で洗浄した。次に、このラクトース、エーロシル２００およびトウモ ロコシデンプンを、最初に製造されたダリフェナシン臭化水素酸塩／ラクトース プレブレンドに対して加え、そしてガードナー（Gardner）２８Ｌダブルコーン タンブリングブレンダー中で２０分間混合した。次に、この配合物を、フィツミ ル（ナイフ順方向、低速）を用いて１ｍｍスクリーンを介して通過させた後、２ ８Ｌブレンダーを用いて更に２０分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウ ム（８８．８８ｇ）を加え、そして混合を、２８Ｌブレンダーを用いて５分間続 けた。次に、ザナシ（Zanasi）カプセル充填機を用いて、最終配合物をサイズ２ 硬質ゼラチンカプセルシェル中に封入した。実施例７ in vitro 放出速度の測定 溶解法 実施例１〜４の製剤の溶解は、回転バスケット装置（装置１、米国薬局方XXII 、1578頁）を用いて行われた。製剤をバスケット（４０メッシュ、３８１μｍ開 口）中に、水９００ｍｌ中において３７℃＋／−０．５℃で１００ｒｐｍの回転 速度を用いて入れた。指定の時間間隔で、１０ｍｌアリコートを、溶解媒質の表 面と容器壁から１ｃｍ以上のバスケット上部との中間区域からの溶解容器から取 出した。最初の７ｍｌを捨て、そして残りの溶液を、引続きの分析のためにＨＰ ＬＣバイアルに移した。 実施例５の製剤からのダリフェナシンの放出は、米国薬局方XXIII 装置４（17 94頁）によって測定された。２５０ｍｌ／時の流量を用い、次のｐＨを有する３ ７℃の溶液を用いて放出を評価した。 ０〜１時間，ｐＨ１．５；１〜２時間，ｐＨ２．５；２〜３．５時間，ｐＨ４． ５；３．５〜５時間，ｐＨ６．９；５〜２４時間，ｐＨ７．２。 実施例６の製剤の溶解は、回転バスケット装置（装置１、米国薬局方XXII、15 78頁）を用いて行われた。製剤をバスケット（４０メッシュ、３８１μｍ開口） 中に、水９００ｍｌ中において３７℃＋／−０．５℃で１００ｒｐｍの回転速度 を用いて入れた。指定の時間間隔で、溶解媒質の２０ｍｌアリコートを、溶解媒 質の表面と容器壁から１ｃｍ以上のバスケット上部との中間区域から取出した。 そのアリコートを濾過し（０．４５μｍ，アクロディスク（Acrodisc））、そし て濾液の最初の５ｍｌを捨てた。次に、残りの濾液５ｍｌを、水／メタノールの １：１（ｖ／ｖ）溶液を用いて２５ｍｌまで希釈した後、ＨＰＬＣによって分析 した。分析 実施例１〜５の製剤について、ＢＤＳハイパーシル（Hypersil）Ｃ１８カラム を用いて高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。用いられた移動 相は、水性０．０３Ｍオルトリン酸二水素カリウム，ｐＨ３．５／メタノール（ １０００：８００ｖ／ｖ）であり、３７℃で１．５ｍｌ／分の流量および２０μ Ｌの試料寸法を用いた。検出は、２８８ｎｍ（スリット幅１８ｎｍ）の励起波長 および３２０ｎｍ（スリット幅１８ｎｍ）の発光波長で操作する蛍光によった。 実施例６の製剤については、ノバパック（Novapack）Ｃ１８カラムを用いて高 性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。移動相は、０．２％ｖ／ｖ トリエチルアミン含有水性０．０１Ｍ酢酸ナトリウム，ｐＨ６．０／メタノール ／アセトニトリル（４５：５４：１，ｖ／ｖ／ｖ）であり、１．０ｍｌ／分の流 量および５０μＬの試料寸法を用いた。検出は、２３０ｎｍでの紫外分光法によ った。結果 実施例１製剤（比較） 時間（時） 放出％（範囲） １ ６５（５２〜８１） ２ ８０（７２〜９２） ４ ９１（８７〜９６）実施例２製剤 時間（時） 放出％ １ ４１（３８〜４６） ４ ７７（７３〜８１） ８ ９５（９４〜９６）実施例３製剤 時間（時） 放出％ １ ６（５〜７） ８ ４２（３６〜４４） １６ ６７（５９〜７０）実施例４製剤 時間（時） 放出％ １ １１（９〜１５） ４ ５８（５０〜７０） ８ ９８（９５〜１０３）実施例５製剤 時間（時） 放出％ １ １１（１０〜１２） ２ ２５（２４〜２７） ６ ５５（５１〜５９） １２ ７９（７７〜８２） １８ ９０（８９〜９１） ２４ ９４（９３〜９５）実施例６製剤（比較） 時間（時） 放出％ ０．２５ ９４ ０．５ ９９ ０．７５ ９８実施例８ 臨床薬動学実験 即放出性製剤と比較された、徐放性製剤として与えられた場合のダリフェナシ ンおよびその３′−ヒドロキシ代謝産物の生物学的利用能を研究する四元の多数 回量交差実験を行った。１３人の正常男性に、実施例１〜３の製剤を６日間毎日 、更には、実施例６の製剤を１日３回与えた。薬物および代謝産物検定のための 血漿試料を、各実験期間の投薬最終日に２４時間にわたって採取した。薬動学的 パラメーター（２４時間にわたる濃度一時間曲線下面積ＡＵＣ、最大濃度および 投薬から２４時間後の濃度）が、薬物および代謝産物両方について得られた。下 記の表は、ダリフェナシンおよび代謝産物に関するＡＵＣ値の比率（ＡＵＣタ゛リフ ェナシン ：ＡＵＣ代謝産物）並びに製剤対即放出性カプセルに関するダリフェナシン （Ｆrel タ゛リフェナシン）および代謝産物（Ｆrel 代謝産物）の相対生物学的利用能を 示す。 ダリフェナシン：代謝産物のＡＵＣ比および 即放出性カプセルに対する相対生物学的利用能（Ｆrel） これらのデータは、ダリフェナシンを本発明による徐放性製剤で投与した場合 に、ダリフェナシンの代謝産物にまさる相対生物学的利用能が増加することを示 している。
【手続補正書】 【提出日】１９９８年２月２３日 【補正内容】 請求の範囲を次のとおり補正する。 『１． ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容し うるアジュバント、希釈剤または担体を含む患者の胃腸管への投与に適合した薬 剤剤形であって、該剤形が、該患者の下方胃腸管に対して少なくとも１０重量％ のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を供給するように適合してい ることを特徴とする上記剤形。 ２． 少なくとも５０重量％のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる 塩を下方胃腸管に対して供給するように適合している請求項１に記載の剤形。 ３． ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を、患者に対する前記 剤形の投与後の持続した期間にわたってまたは該期間の後に患者の胃腸管に対し て放出するように適合している請求項１または請求項２に記載の剤形。 ４． ９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を投 薬から４時間後に放出する請求項３に記載の剤形。 ５． ９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を投 薬から８時間後に放出する請求項４に記載の剤形。 ６． ９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を投 薬から１６時間後に放出する請求項５に記載の剤形。 ７． ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容し うるアジュバント、希釈剤または担体を含む患者の胃腸管への投与に適合した薬 剤剤形であって、該剤形が、米国薬局方XXIIの1578頁で記載された４０メッシュ （３８１μｍ開口）バスケット、１００ｒｐｍの回転速度および３７℃の水を溶 解媒質として有する装置１において持続期間にわたって該ダリフェナシンまたは その薬学的に許容しうる塩を放出するように適合していることを特徴とする上記 剤形。 ８． ９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を４ 時間後に放出する請求項７に記載の剤形。 ９． ９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を８ 時間後に放出する請求項７に記載の剤形。 １０．９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を１ ６時間後に放出する請求項７に記載の剤形。 １１．ダリフェナシンがその臭化水素酸塩の形である請求項１〜１０のいずれ か１項に記載の剤形。 １２．経口投与に適合している請求項１〜１１のいずれか１項に記載の剤形。 １３．ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩が、それを拡散によっ て放出させるマトリックス中に埋封されている請求項１〜１２のいずれか１項に 記載の剤形。 １４．マトリックス材料が高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースであ る請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤形。 １５．肛門投与に適合している請求項１〜１１のいずれか１項に記載の剤形。 １６．坐剤である請求項１５に記載の剤形。 １７．ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を高分子量ヒドロキシ プロピルメチルセルロースと一緒に混合することを含む請求項１４に記載の剤形 の製造方法。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンフリー，マイケル・ジョン イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ内 (72)発明者 ニコルズ，ドナルド・ジョン イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容し うるアジュバント、希釈剤または担体を含む患者の胃腸管への投与に適合した薬 剤剤形であって、該剤形が、該患者の下方胃腸管に対して少なくとも１０重量％ のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を供給するように適合してい ることを特徴とする上記剤形。 ２． 少なくとも５０重量％のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる 塩を下方胃腸管に対して供給するように適合している請求項１に記載の剤形。 ３． ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を、患者に対する前記 剤形の投与後の持続した期間にわたってまたは該期間の後に患者の胃腸管に対し て放出するように適合している請求項１または請求項２に記載の剤形。 ４． ９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を投 薬から４時間後に放出する請求項３に記載の剤形。 ５． ９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を投 薬から８時間後に放出する請求項４に記載の剤形。 ６． ９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を投 薬から１６時間後に放出する請求項５に記載の剤形。 ７． ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容し うるアジュバント、希釈剤または担体を含む患者の胃腸管への投与に適合した薬 剤剤形であって、該剤形が、米国薬局方XXIIの1578頁で記載された４０メッシュ （３８１μｍ開口）バスケット、１００ｒｐｍの回転速度および３７℃の水を溶 解媒質として有する装置１において持続期間にわたって該ダリフェナシンまたは その薬学的に許容しうる塩を放出するように適合していることを特徴とする上記 剤形。 ８． ９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を４ 時間後に放出する請求項７に記載の剤形。 ９． ９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を８ 時間後に放出する請求項７に記載の剤形。 １０．９０重量％以下のダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を１ ６時間後に放出する請求項７に記載の剤形。 １１．ダリフェナシンがその臭化水素酸塩の形である請求項１〜１０のいずれ か１項に記載の剤形。 １２．経口投与に適合している請求項１〜１１のいずれか１項に記載の剤形。 １３．ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩が、それを拡散によっ て放出させるマトリックス中に埋封されている請求項１〜１２のいずれか１項に 記載の剤形。 １４．マトリックス材料が高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースであ る請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤形。 １５．肛門投与に適合している請求項１〜１１のいずれか１項に記載の剤形。 １６．坐剤である請求項１５に記載の剤形。 １７．ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩を高分子量ヒドロキシ プロピルメチルセルロースと一緒に混合することを含む請求項１４に記載の剤形 の製造方法。 １８．過敏性腸症候群または尿失禁の治療方法であって、このような治療を必 要としている患者の下方胃腸管に対してダリフェナシンまたはその薬学的に許容 しうる塩を供給することを含む上記方法。 １９．請求項１〜１６のいずれか１項に記載の剤形を、このような治療を必要 としている患者の胃腸管に対して投与することを含む請求項１８に記載の方法。
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