JP7595618B2

JP7595618B2 - 抗ｐｄ－ｌ１抗体

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Publication number: JP7595618B2
Application number: JP2022129085A
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Inventors: キャンベル，ジェイミー; サンディ，ニコル; クリンクス，カサンドラヴァン; ジョンアーキンストール，スティーヴン; ゲルマシェウスキー，フォルカー; カービー，イアン; コズマック，ミハ; ギャラガー，トーマス; デアントニオ，セシリア; ギリース，スティーヴン，ダグラス
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Priority date: 2016-06-20
Filing date: 2022-08-12
Publication date: 2024-12-06
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Description

抗体およびその抗体を使用する方法が記載される。特に、ヒトＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体、および様々な疾患の治療におけるそれらの使用が記載される。

免疫サイトカイン（抗体－サイトカイン融合タンパク質）は、１９９０年代初期の文献において最初に報告され、リンホトキシン（ＴＮＦ－α）またはインターロイキン２（ＩＬ－２）等のサイトカインとの全抗体融合からなっていた。マウスにおけるＧＤ２発現腫瘍モデルの後続の研究は、ｃｈ１４．１８抗体およびｃｈ１４．１８－ＩＬ２免疫サイトカインの両方が抗腫瘍活性を有したが、遊離ＩＬ－２と組み合わせたときでさえも免疫サイトカインが抗体よりもはるかに強力であることを示した（ＳａｂｚｅｖａｒｉＨｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１：９６２６－３０、ＰａｎｃｏｏｋＪＤ，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，１９９６，４２：８８－９２、ＢｅｃｋｅｒＪＣ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３：２７０２－７を参照されたい）。さらに、免疫サイトカインで処置されたが抗体およびＩＬ－２では処置されていない免疫応答性マウスは、ＣＤ８^＋Ｔ細胞に依存する適応免疫応答を発達させ、これはその後の腫瘍負荷を防止した（ＢｅｃｋｅｒＪＣ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９６，１８３：２３６１－６、ＢｅｃｋｅｒＪＣ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３：７８２６－３１）。このように、腫瘍微小環境へのＩＬ－２の標的化は、単独で、または遊離サイトカインと一緒に、抗体では不可能である抗腫瘍ワクチン効果を誘導する。関連するヒト化免疫サイトカインｈｕ１４．１８－ＩＬ２は、単独療法として再発性の非巨大神経芽腫における臨床的な概念証明を果たし、他の治療選択のない患者において有意な数の完全奏功を誘導した（Ｓｈｕｓｔｅｒｍａｎｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１０，２８（３３），４９６９－４９７５）。いくつかの刊行物は、この分子が免疫系のいくつかの成分を活性化させて腫瘍細胞（特に、ＮＫ細胞およびＣＤ８^＋Ｔ細胞）を殺滅し、その後の腫瘍負荷に抵抗するためにＴ細胞メモリーを発達させる能力について記載している（Ｙａｍａｎｅｅｔａｌ．２００９；ＥｘｐｅｒｔＯｐｉ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１８（７）：９９１－１０００、Ｎｅａｌｅｔａｌ．，２００４，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１０１０，４８３９－４８４７）。

ＩＬ－２に基づく免疫サイトカインは著しい副作用を有し得るため、近年は効能を維持しながら毒性を低減させることに努力の焦点が当てられている。一例はセレクチン（ＥＭＤ５２１８７３）であり、これは、ＩＬ－２Ｒβの結合における重要な残基であるＩＬ－２の２０位のトレオニンについてアスパラギン酸の置換を有する（Ｇｉｌｌｉｅｓｅｔａｌ．，ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，１７（１１），３６７３－３６８５）。壊死組織に結合するセレクチンは、第Ｉ相試験における、中間ＩＬ－２Ｒを上回る高親和性ＩＬ－２Ｒに対するその選択性、および良好な忍容性にもかかわらず、良好な抗腫瘍活性を有することが示されている（Ｌａｕｒｅｎｔｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，１１（１），５．ｈｔｔｐ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／１４７９－５８７６－１１－５）。

ＷＯ２０１２／１７８１３７（Ｇｉｌｌｉｅｓ）および関連する雑誌論文（Ｇｉｌｌｅｓ，ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＤｅｓｉｇｎａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｏｎ，２０１３，２６（１０），５６１－５６９）は、腫瘍標的化抗体との軽鎖免疫サイトカイン融合について、およびＩＬ－２Ｒβγを通したシグナル伝達を減少させるサイトカインのＮ末端部分におけるトランケーションの導入によるＩＬ－２活性の調節について記載している。ＩＬ－２Ｒβγを特異的に標的とするＩＬ－２融合タンパク質は、野生型（Ｖａｓｑｕｅｚ－Ｌｏｍｂａｒｄｉｅｔａｌ．ＮａｔＣｏｍｍ，２０１７，ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１５３７３）と比較して増加した毒性を有することが示されており、これは、ＩＬ－２Ｒβγ結合を減少させることが副作用の点で有益であり得るという概念を支持する。

適応免疫応答は、Ｔ細胞およびＢ細胞と呼ばれる２つの主要クラスのリンパ球の活性化、選択、およびクローン増殖を含む。抗原に遭遇した後、Ｔ細胞は増殖し、抗原特異的エフェクター細胞に分化する一方、Ｂ細胞は増殖し、抗体分泌細胞に分化する。Ｔ細胞活性化は、Ｔ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間のいくつかのシグナル伝達事象を必要とする多段階プロセスである。Ｔ細胞活性化が起こるためには、休止Ｔ細胞に２種類のシグナルを送達しなければならない。第１の種類は、抗原特異的Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）によって媒介され、免疫応答に対する特異性を付与する。第２のシグナルである共刺激型シグナルは、応答の大きさを制御し、Ｔ細胞上のアクセサリー受容体を介して送達される。

一次共刺激シグナルは、そのリガンドＢ７－１またはＢ７－２の関与の際に、活性化ＣＤ２８受容体を介して送達される。対照的に、同じＢ７－１またはＢ７－２リガンドによる抑制性ＣＴＬＡ－４受容体の関与は、Ｔ細胞応答の減弱をもたらす。したがって、ＣＴＬＡ－４シグナルはＣＤ２８によって媒介される共刺激に拮抗する。高抗原濃度では、ＣＤ２８の共刺激は、ＣＴＬＡ－４の阻害効果を無効にする。ＣＤ２８およびＣＴＬＡ－４発現の一次的な制御は、自己免疫の発達を保護しながら、活性化シグナルと阻害シグナルとの間のバランスを維持し、有効な免疫応答の発達を確実にする。

プログラム死１（ＰＤ－１）は、ＣＤ２８ファミリーのメンバーである５０～５５ｋＤａのＩ型膜貫通受容体である。ＰＤ－１は、Ｔ細胞活性化の制御に関与し、Ｔ細胞、Ｂ細胞、および骨髄細胞上に発現される。ＰＤ－１に対する２つのリガンドであるＰＤリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）およびリガンド２（ＰＤ－Ｌ２）が同定されており、これらは共刺激特性を有する。

分化のクラスター（ＣＤ２７４）またはＢ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）としても知られているプログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、ＰＤ－１受容体の活性化または阻害を調節するＢ７ファミリーのメンバーである。ＰＤ－Ｌ１のオープンリーディングフレームは、２つの細胞外Ｉｇドメイン（Ｎ末端Ｖ様ドメインおよびＩｇＣ様ドメイン）と、疎水性膜貫通ドメインと、３０アミノ酸の細胞質側末端とを含む、２９０アミノ酸の推定１型膜貫通タンパク質をコードする。３０アミノ酸の細胞内（細胞質）ドメインは、明らかなシグナル伝達モチーフを含まないが、タンパク質キナーゼＣリン酸化の潜在的部位を有する。

ＰＤ－Ｌ１の完全なアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５４８６２．１（配列番号１）に見出すことができ、これは、例えば、Ｄｏｎｇ，Ｈ．，ｅｔａｌ．（１９９９），「ＰＤ－Ｌ１，ａｔｈｉｒｄｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅＢ７ｆａｍｉｌｙ，ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓＴ－ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１０ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ」Ｎａｔ．「Ｍｅｄ．」５（１２），１３６５－１３６９を含む多くの雑誌論文に言及する。ＰＤ－Ｌ１遺伝子は、チンパンジー、アカゲザル、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ニワトリ、およびゼブラフィッシュにおいて保存されている。ＰＤ－Ｌ１のマウス形態は、ＰＤ－Ｌ１のヒト形態と６９％のアミノ酸同一性を有し、また保存構造も共有する。

ヒトにおいて、ＰＤ－Ｌ１は、活性化およびアネルギー性／枯渇Ｔ細胞を含むいくつかの免疫細胞型上、ナイーブおよび活性化Ｂ細胞上、ならびに骨髄樹状細胞（ＤＣ）、単球、およびマスト細胞上に発現される。ＰＤ－Ｌ１はまた、膵島、肝臓のクッパー細胞、血管内皮および選択された上皮、例えば気道上皮および尿細管上皮を含む非免疫細胞上で発現され、その発現は炎症エピソード中に増強される。ＰＤ－Ｌ１発現はまた、乳癌（トリプルネガティブ乳癌および炎症性乳癌を含むがこれらに限定されない）、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、腎細胞癌腫を含む腎癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、肝細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、ならびに膵臓癌、黒色腫、およびブドウ膜黒色腫を含むいくつかの腫瘍上で増加したレベルで見出された。

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達は、Ｔ細胞応答を負に制御することによって、免疫系内で重大な非重複機能を果たすと考えられている。この制御は、胸腺におけるＴ細胞の発生、慢性炎症反応の制御、ならびに末梢寛容および免疫特権の両方の維持に関与する。ＰＤ－Ｌ１の上方制御は、癌が宿主免疫系を回避することを可能にし得、多くの癌において、ＰＤ－Ｌ１の発現は、生存率の低下および予後不良に関連付けられる。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を遮断することができる治療用モノクローナル抗体は、癌患者の抗腫瘍免疫応答を増強し得る。公開された臨床データは、臨床応答とＰＤ－Ｌ１の腫瘍膜性発現との間の相関関係（Ｂｒａｈｍｅｒｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１０，Ｔｏｐａｌｉａｎｅｔａｌ．，ＮＥＪＭ，２０１２）、および臨床応答の欠如と、膜に局在化したＰＤ－Ｌ１タンパク質の欠如との間のより強い相関関係（Ｂｒａｈｍｅｒｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１０，Ｔｏｐａｌｉａｎｅｔａｌ．，ＮＥＪＭ，２０１２）を示している。したがって、腫瘍または腫瘍浸潤白血球におけるＰＤ－Ｌ１発現（ＨｅｒｂｓｔＲＳ，ｅｔａｌ．，「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｈｅａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ１ａｎｔｉｂｏｄｙＭＰＤＬ３２８０Ａｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ」，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，Ｎｏｖ２７，５１５（７５２８）：５６３－７，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４０１１）は、免疫療法、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用する免疫療法のための患者の選択に使用するための候補分子マーカーである。ＰＤ－Ｌ１の表面発現に基づく患者の濃縮は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を標的とする薬物による治療の臨床的成功を有意に高めることができる。腫瘍浸潤ＣＤ８^＋Ｔ細胞等の進行中の免疫応答、またはＩＦＮγ等のサイトカイン活性化の兆候の存在の証拠もまた存在する。

ＰＤ－Ｌ１発現のさらなる証拠および疾患との相関は、多数の進行中の臨床試験から明らかになるであろう。アテゾリズマブは最も進歩したものであり、第ＩＩ相試験からの最近のデータは、転移性尿路上皮癌およびＮＳＣＬＣ、特に腫瘍微小環境におけるＰＤ－Ｌ１^＋免疫細胞による治療効果を示す（Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒｅｔａｌ．，２０１６，ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，ｈｔｔｐ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１６）００５８７－０、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｔａｌ．，２０１６，ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，ｈｔｔｐ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１６）００５６１－４を参照されたい）。１２２５人のＮＳＣＬＣ患者の第ＩＩＩ相試験の最近の結果は、ＰＤ－Ｌ１の腫瘍発現にかかわらず、化学療法と比較して、アゼリジズマブを服用している患者における生存率の改善を示した（Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒｅｔａｌ．，２０１７，ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，３８９（１００６６），２５５－２６５）。

抗体
ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体およびその抗原結合断片が本明細書に開示される。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、表面発現ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。

第１の構成では、配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗体またはその断片であって、当該抗体または断片が、モチーフＸ_１ＧＳＧＸ_２ＹＧＸ_３Ｘ_４ＦＤを含むＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインを含み、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３が独立して任意のアミノ酸であり、Ｘ_４が存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、存在する場合、任意のアミノ酸であり得る、抗体またはその断片が提供される。

第２の構成では、ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗体またはその断片であって、当該抗体または断片が、配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、抗体またはその断片が提供される。

第３の構成では、抗体１Ｄ０５が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片が提供される。

第４の構成では、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する、抗体またはその断片が提供される。

第５の構成では、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体またはその断片を含む、二重特異性抗体または融合タンパク質が提供される。

第６の構成では、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態の治療または予防における使用のための、他の任意の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片が提供される。

第７の構成では、ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態を治療または予防するためにヒトに投与するための医薬品の製造における、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片が提供される。

第８の構成では、ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片を当該ヒトに投与することを含み、当該ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態が、それにより治療または予防される、方法が提供される。

第９の構成では、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の断片の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と、を含む、医薬組成物が提供される。

第１０の構成では、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の断片の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と、を含む、医薬組成物を含むキットが提供される。

第１１の構成では、患者におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節する方法であって、有効量の、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片を当該患者に投与することを含む、方法が提供される。

第１２の構成では、患者におけるＰＤ－Ｌ１活性を阻害する方法であって、有効量の、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片を当該患者に投与することを含む、方法が提供される。

第１３の構成では、動物（例えば、ヒト）における増殖性疾患を治療する方法であって、有効量の、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片を当該患者に投与することを含む、方法が提供される。

第１４の構成では、試料中のＰＤ－Ｌ１発現を検出する方法であって、試料を、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片と接触させることを含む、方法が提供される。

第１５の構成では、生体試料を、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片と接触させて、試料中に存在するＰＤ－Ｌ１との複合体を形成することと、生体試料中の複合体の存在、不在、またはレベルを測定することと、を含む、方法が提供される。

第１６の構成では、試料中のＰＤ－Ｌ１発現を検出する方法であって、試料を、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片と接触させることを含む、方法が提供される。

第１７の構成では、生体試料を、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片と接触させて、試料中に存在するＰＤ－Ｌ１との複合体を形成することと、生体試料中の複合体の存在、不在、またはレベルを測定することと、を含む、方法が提供される。

第１８の構成では、ＰＤ－Ｌ１のための結合パートナーを同定するための方法であって、当該方法は、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片を使用して、ＰＤ－Ｌ１を含む無傷のタンパク質複合体を免疫沈降することを含む、方法が提供される。

第１９の構成では、変化したＰＤ－Ｌ１発現に関連するヒト対象における疾患を診断する方法であって、当該ヒト対象からの生体試料を、他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体と接触させて、抗体と試料中に存在するＰＤ－Ｌ１との複合体を形成するステップと、複合体の量を検出するステップと、を含む、方法が提供される。

第２０の構成では、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片のＣＤＲＨ３をコードする核酸が提供される。

第２１の構成では、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の抗体または断片のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインをコードする核酸が提供される。

第２２の構成では、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の核酸を含むベクターであって、任意に、当該ベクターはＣＨＯまたはＨＥＫ２９３ベクターであってもよい、ベクターが提供される。

第２３の構成では、任意の他の構成、実施形態、または概念に記載の核酸、または任意の他の構成、実施形態、または概念に記載のベクターを含む宿主が提供される。

免疫サイトカイン
第１の構成では、免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意に、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗原結合部位によって構成され、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合し、
免疫サイトカインが、モチーフＸ_１ＧＳＧＸ_２ＹＧＸ_３Ｘ_４ＦＤを含むＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインを含み、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３が独立して任意のアミノ酸であり、Ｘ_４が存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、存在する場合、任意のアミノ酸であり得る、免疫サイトカインが提供される。

第２の構成では、免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意に、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗原結合部位によって構成され、当該抗体または断片が、配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、抗体またはその断片が提供される。

第３の構成では、免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意に、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗原結合部位によって構成され、
Ｖ_Ｈドメインが、１２～２０個のアミノ酸のＣＤＲＨ３を含み、ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメント、ヒトＤ遺伝子セグメント、およびヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントの組換えに由来し、当該ヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＪ５（例えば、ＩＧＨＪ５＊０２）である、免疫サイトカインが提供される。

第４の構成では、免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意に、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、抗体１Ｄ０５が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する抗原結合部位によって構成されている、免疫サイトカインが提供される。

第５の構成では、免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意に、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗原結合部位によって構成されている、免疫サイトカインが提供される。

第６の構成では、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態の治療または予防における使用のための、他の任意の構成、実施形態、または態様に記載の免疫サイトカインが提供される。

第７の構成では、ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態を治療または予防するためにヒトに投与するための医薬品の製造における、任意の他の構成、実施形態、または態様に記載の免疫サイトカインが提供される。

第８の構成では、ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の、任意の他の構成、実施形態、または態様に記載の免疫サイトカインを当該ヒトに投与することを含み、当該ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態が、それにより治療または予防される、方法が提供される。

第９の構成では、任意の他の構成、実施形態、または態様に記載の免疫サイトカインと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と、を含む、医薬組成物が提供される。

第１０の構成では、任意の他の構成、実施形態、または態様に記載の免疫サイトカインと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と、を含む、医薬組成物を含むキットが提供される。

第１１の構成では、任意の他の構成、実施形態、または態様に記載の免疫サイトカインの重鎖および／または軽鎖をコードする核酸が提供される。

第１２の構成では、任意の他の構成、実施形態、または態様に記載の免疫サイトカインの重鎖および／または軽鎖をコードする核酸を含むベクターが提供される。

第１３の構成では、任意の他の構成、実施形態、または態様に記載の核酸、または任意の他の構成、実施形態、または態様に記載のベクターを含む宿主が提供される。

抗ＩＣＯＳ二重特異性抗体
第１の構成では、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）と別の標的抗原とを結合させる（任意に、それらに対する特異性を有していてもよい）多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体または二重結合抗体）が提供される。

第２の構成では、本明細書に記載される多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と、を含む組成物が提供される。

第３の構成では、神経疾患、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、疾患または病的状態の治療または予防における使用のための、本明細書に記載される多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体が提供される。

第４の構成では、神経疾患、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、ヒトにおける疾患または病的状態の治療または予防のための当該ヒトへの投与のための医薬品の製造における、本明細書に記載される多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体の使用が提供される。

第５の構成では、神経疾患、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、ヒトにおける疾患または病的状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体を当該ヒトに投与することを含み、当該疾患または病的状態が、それにより治療または予防される、方法が提供される。

第６の構成では、本明細書に記載される多重特異性抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸が提供される。

第７の構成では、本明細書に記載される多重特異性抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸を含むベクターが提供される。

樹状細胞－Ｔ細胞混合リンパ球反応における選択された抗体の分析。同種異系の精製されたＣＤ３^＋Ｔ細胞の添加および抗体の滴定の前に、単球をＧＭ－ＣＳＦおよびＩＬ－４と共に７日間培養した。ＩＦＮγ産生の分析のために５日目に上清を採取した。１回の実験からのデータを示す。８４Ｇ０９について、１つの複製が失敗したため、濃度当たり単一の点が存在することに留意されたい。ＰＤ－１受容体を用いたＰＤ－Ｌ１の直接中和ＥＬＩＳＡ。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびアイソタイプ対照と比較した、１Ｄ０５および８４Ｇ０９の中和プロファイル。データは、３つの独立した実験を代表するＰＤ－１受容体によるヒトＰＤ－Ｌ１ＣＨＯ－ＳＦＡＣＳの中和。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびアイソタイプ対照と比較した、１Ｄ０５および８４Ｇ０９の中和プロファイル。データは、３つの独立した実験を代表するＣＤ８０受容体によるヒトＰＤ－Ｌ１ＣＨＯＦＡＣＳの中和。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびアイソタイプ対照と比較した、１Ｄ０５および８４Ｇ０９の中和プロファイル。データは、３つの独立した実験を代表するＰＤ－Ｌ１に結合するが、ＰＤ－Ｌ２に結合しない鉛抗体。鉛抗体は、プレートに結合したＰＤ－Ｌ１に結合する（図５ａ）が、ＰＤ－Ｌ２には結合しない（図５ｂ）。抗ＰＤ－Ｌ２抗体を対照として使用した。データは、６１５ｎｍでの時間分解蛍光単位として表される。データは、２つの独立した実験を代表する鉛抗体は、樹状細胞－Ｔ細胞混合リンパ球反応においてＩＦＮγ産生を誘導する。未成熟樹状細胞を、抗体の存在下で同種異系ＣＤ４^＋Ｔ細胞と共に５日間共培養した。ＩＦＮγをＥＬＩＳＡによって上清中で測定した。データは、３つの独立した実験を代表する。Ｂ１は、ベンチマーク抗体を指す鉛抗体は、樹状細胞上の天然に発現されたＰＤ－Ｌ１に結合する。樹状細胞は、ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＬ－４を有する単球前駆体から生成され、鉛抗体（ａ）１Ｄ０５および（ｂ）８４Ｇ０９で染色され、アイソタイプ対照は、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７で直接標識された。示されたデータは、４人のドナーを代表する１人のドナーからのデータであるＰＤ－１受容体を用いたＰＤ－Ｌ１の直接中和ＥＬＩＳＡ。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびアイソタイプ対照と比較した、ＫＭ１２１ヒットの中和プロファイル。データは、３つの独立した実験を代表するＰＤ－１受容体を用いたＰＤ－Ｌ１の直接中和ＥＬＩＳＡ。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較した、ＫＭ１２２鉛候補分子の中和プロファイル。データは、単一の実験からのものであるＰＤ－１受容体を用いたＰＤ－Ｌ１の直接中和ＥＬＩＳＡ。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較した、ＫＭ１２２鉛候補分子４１６Ｅ０１の中和プロファイル。データは、単一の実験からのものであるＣＤ８０受容体を用いたＰＤ－Ｌ１の直接中和ＥＬＩＳＡ。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびアイソタイプ対照と比較した、ＫＭ１２１ヒットの中和プロファイル。データは、３つの独立した実験を代表するＣＤ８０受容体を用いたＰＤ－Ｌ１の直接中和ＥＬＩＳＡ。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較した、ＫＭ１２２鉛候補分子の中和プロファイル。データは、単一の実験からのものであるＣＤ８０受容体を用いたＰＤ－Ｌ１の直接中和ＥＬＩＳＡ。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較した、ＫＭ１２２鉛候補分子４１６Ｅ０１の中和プロファイル。データは、単一の実験からのものである第１の抗原としてＰＤ－Ｌ１、および第２の抗原としてＴＩＧＩＴを用いた、ＳＰＲによる二重特異性結合。Ａ）二重特異性１、Ｂ）二重特異性２、Ｃ）二重特異性３、Ｄ）二重特異性４。各二重特異性構築物の詳細な構築情報については、表６を参照されたい。第１の抗原としてＴＩＧＩＴ、および第２の抗原としてＰＤ－Ｌ１を用いた、ＳＰＲによる二重特異性結合。Ａ）二重特異性１、Ｂ）二重特異性２、Ｃ）二重特異性３、Ｄ）二重特異性４。各二重特異性構築物の詳細な構築情報については、表６を参照されたい。遊離ＩＬ－２の等モル濃度と比較した、ＩＬ－２Ｒαβγ発現ＴＦ－１細胞の増殖を誘導する免疫サイトカイン構築物の能力。示されたデータは、３つの実験を代表する単一の実験からのものである遊離ＩＬ－２の等モル濃度と比較した、ＩＬ－２Ｒβγ発現ＴＦ－１細胞の増殖を誘導する免疫サイトカイン構築物の能力。示されたデータは、４つの実験を代表する単一の実験からのものである中和ＥＬＩＳＡで測定した場合、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を中和する１Ｄ０５抗体の能力は、ＩＬ－２の抗体への融合による影響を受けない。示されたデータは、３つの実験を代表する単一の実験からのものである中和ＥＬＩＳＡで測定した場合、ＣＤ８０とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を中和する１Ｄ０５抗体の能力は、ＩＬ－２の抗体への融合による影響を受けない。示されたデータは、３つの実験を代表する単一の実験からのものであるＮＯＤ／ＳＣＩＤ：Ｘｅｎｏｇｒａｆｔのインビボ有効性研究についての、平均群および個々の動物の成長曲線群平均（ｎ＝８／９）腫瘍成長曲線を示し、このグラフでは、動物が腫瘍サイズのために研究から除外された場合、最後の読み取りが残りの研究に用いられる。斜線部分は、最後の読み取りが使用されている領域を示しているは、各群の個々の動物の腫瘍成長曲線を示す。（ｂ）Ａ３７５腫瘍のみ、（ｃ）６：１の比率でＣＤ４^＋／８^＋Ｔ細胞と同時注射されたＡ３７５腫瘍。パネル（ｄ）および（ｅ）について、Ａ３７５腫瘍細胞は、６：１の比率でＣＤ４^＋／８^＋Ｔ細胞と同時注射された。（ｄ）１０ｍｇ／ｋｇでのアイソタイプ対照抗体、および（ｅ）１０ｍｇ／ｋｇでの抗ＰＤ－Ｌ１抗体１Ｄ０５。投薬は、腫瘍／Ｔ細胞移植の１時間後、ならびにグラフ上に点線で示される３、６、８、および１０日目に行われた。未だに研究中である動物の数を示す、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ：Ｘｅｎｏｇｒａｆｔのインビボ有効性研究のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロット。このプロットは、腫瘍細胞単独のＡ３７５群（ｎ＝９）と比較した、ＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋Ｔ細胞が腫瘍細胞（Ｔ細胞／Ａ３７５）と同時注入した場合（ｎ＝９）の研究時間のわずかな増加を示す。アイソタイプ対照（Ｔ細胞／Ａ３７５－アイソタイプ（ｎ＝８））による治療は、抗体を伴わずに腫瘍細胞と同時注射されたＴ細胞と比較した場合、生存期間に影響を及ぼさなかった。１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体１Ｄ０５（Ｔ細胞／Ａ３７５－抗ＰＤ－Ｌ１）（ｎ＝８）での治療は、アイソタイプ対照群と比較した場合、研究時間を有意に増加させた。投薬は、Ｔ細胞／腫瘍細胞の注射の１時間後、ならびにグラフ上に点線で示される３、６、８、および１０日目に行われた。免疫サイトカインでの投薬に応答したリンパ球の増殖。空腹時血液試料を、治療前（０）、ならびに治療後２、５、および７日目にＥＤＴＡ処置管に採取した。細胞数をＢａｙｅｒＡｄｖｉａ１２０によって測定した。結果は、リンパ球数の倍数変化として表される免疫サイトカインでの投薬に応答した標準的な血液学的パラメータの分析。空腹時血液試料を、治療前および治療後７日目にＥＤＴＡ処置管に採取した。ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、および血小板数の分析は、ＢａｙｅｒＡｄｖｉａ１２０を使用して行った。結果は、投薬後７日目のパラメータにおけるパーセント変化として表される免疫サイトカイン分子を投薬したカニクイザルの血漿中のサイトカインレベル。血漿試料を、治療前（ＰＴ）および投薬後３日目（Ｄ３）に得て、ａ）ＴＮＦ－α、ｂ）ＩＬ－８、ｃ）ＩＬ－６、ｄ）ＩＦＮγ、ｅ）Ｇ－ＣＳＦ、およびｆ）ＩＬ－２のレベルについてＭＳＤによって分析した。棒が含まれていない場合、サイトカインレベルはアッセイの定量限界以下であった。いずれの時点でも、ＩＬ４、ＩＬ－５、およびＩＬ－１βはいずれの試料においても検出されなかったため、グラフに含まれていない免疫サイトカイン分子を投薬したカニクイザルの血漿中の可溶性ＣＤ２５のレベル。血漿試料を、治療前（ＰＴ）および投薬後３日目（Ｄ３）に得て、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して分析した。＊は、定量限界（２０，０００ｐｇ／ｍＬ）を超えるレベルを示すＰＢＭＣサブセットのフローサイトメトリー解析。赤血球溶解および固定の前に、ａ）Ｔ細胞、ならびにｂ）Ｂ細胞、ＮＫ細胞、好中球、および単球のマーカーについて全血を染色した。データは、投薬後５日目の細胞数の倍数変化として表される。使用不可能な試料のために、１Ｄ０５ＬＣＤ９－７ＩＣＫのデータが欠落している免疫サイトカインの薬物動態（ＰＫ）解析。９６時間にわたる様々な時点で採取した血液試料から血清を調製した。パネルａ）およびｂ）では、血清を、ＰＤ－Ｌ１でコーティングしたプレート上でインキュベートし、ビオチン化抗ヒトＦｃ検出抗体およびストレプトアビジン標識ユーロピウムで検出した免疫サイトカインを検出した。パネルｃ）およびｄ）では、血清を、ＰＤ－Ｌ１でコーティングしたプレート上でインキュベートし、ビオチン化抗ヒトＩＬ－２抗体およびストレプトアビジン標識ユーロピウムで検出した免疫サイトカインを検出した。結果は、ｎｇ／ｍＬとして表されるヒトＩｇＧ１フォーマットの抗ＰＤ－Ｌ１抗体による単球－Ｔ細胞共培養アッセイにおけるＩＦＮγ産生の誘導。各データ点は、少なくとも３つの独立した実験からの平均倍数誘導±標準誤差を表すヒトＩｇＧ４（ＰＥ）フォーマットの抗ＰＤ－Ｌ１抗体による単球－Ｔ細胞共培養アッセイにおけるＩＦＮγ産生の誘導。各データ点は、２つの独立した実験からの平均倍数誘導±標準偏差を表すマウスＴ細胞ハイブリドーマアッセイにおけるＩＬ－２の誘導。上清の回収およびＩＬ－２放出の分析の前に、ヒトＰＤ－Ｌ１でトランスフェクトされたＬＫ３５．２細胞にオボアルブミンペプチドを添加し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または対照の存在下でＤＯ－１１－１０Ｔ細胞ハイブリドーマ細胞と一晩共培養した。各データ点は、３つの独立した実験からの、バックグラウンド補正された平均ＩＬ－２放出±標準偏差を示すマウスＴ細胞ハイブリドーマアッセイにおけるＩＬ－２の誘導。上清の回収およびＩＬ－２放出の分析の前に、ヒトＰＤ－Ｌ１でトランスフェクトされたＬＫ３５．２細胞にオボアルブミンペプチドを添加し、ＩＣＯＳ／ＰＤ－Ｌ１二重特異性分子または個々の抗体の存在下でＤＯ－１１－１０Ｔ細胞ハイブリドーマ細胞と一晩共培養した。各データ点は、３つの独立した実験からの、バックグラウンド補正された平均ＩＬ－２放出±標準偏差を示すＤＣ－Ｔ細胞ＭＬＲアッセイにおけるＩＦＮγの誘導。単球由来樹状細胞（ＤＣ）を大腸菌ＬＰＳで活性化し、同種異系ＣＤ３^＋Ｔ細胞と１：１の比率で共培養した。５日間の共培養後、ＩＦＮγをＤＥＬＦＩＡアッセイによって測定した。データは、単一の実験からのものであるＤＣ－Ｔ細胞ＭＬＲアッセイにおけるＩＬ－２の誘導。単球由来樹状細胞（ＤＣ）を大腸菌ＬＰＳで活性化し、同種異系ＣＤ３^＋Ｔ細胞と１：１の比率で共培養した。３日間の共培養後、ＩＬ－２をＤＥＬＦＩＡアッセイによって測定した。データは、単一の実験からのものである方法１を使用したＰＤ－Ｌ１／ＴＩＧＩＴＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）結合アッセイにおけるＦＩＴ－Ｉｇ分子、親単一特異性抗体、および対照抗体の滴定。抗体をＰＤ－Ｌ１およびＴＩＧＩＴタンパク質と共に１時間インキュベートした後に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アクセプタービーズを１時間添加し、続いて蛍光検出の前にＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ドナービーズをさらに１時間添加した。Ａ）ＦＩＴ－Ｉｇ分子の滴定、Ｂ）単一特異性抗体の滴定。示されたデータは、唯一の実験の代表である方法２を使用したＰＤ－Ｌ１／ＴＩＧＩＴＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）結合アッセイにおけるＦＩＴ－Ｉｇ分子、親単一特異性抗体、および対照抗体の滴定。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ドナーおよびアクセプタービーズを、ＰＤ－Ｌ１およびＴＩＧＩＴタンパク質でそれぞれ１時間コーティングした後、抗体を１時間添加し、続いて蛍光を検出した。Ａ）ＦＩＴ－Ｉｇ分子の滴定、Ｂ）単一特異性抗体の滴定。示されたデータは、唯一の実験の代表であるフローサイトメトリーによるＰＤ－Ｌ１／ＴＩＧＩＴ細胞動員アッセイにおけるＦＩＴ－Ｉｇ分子および対照抗体の滴定。ＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１およびＨＥＫヒトＴＩＧＩＴをそれぞれＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）ＦａｒＲｅｄおよびＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔで染色し、蛍光検出および二重陽性集団の同定の前に抗体の存在下で共培養した。示されたデータは、唯一の実験の代表である免疫サイトカインでの投薬に応答したリンパ球の増殖。空腹時血液試料を、治療前（０）、ならびに治療後２、５、および７、１０、１４、および２３日目にＥＤＴＡ処置管に採取した。細胞数をＢａｙｅｒＡｄｖｉａ１２０によって測定した。結果は、リンパ球数の倍数変化として表される免疫サイトカイン分子を投薬したカニクイザルの血漿中の可溶性ＣＤ２５のレベル。血漿試料を、治療前（０）、ならびに投薬後３、７、および１０日目に得て、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して分析した。免疫サイトカインでの投薬に応答した標準的な血液学的パラメータの分析。空腹時血液試料を、治療前（０）、ならびに治療後２、５、７、１０、１４、および２３日目にＥＤＴＡ処置管に採取した。Ａ）ヘモグロビン、Ｂ）ヘマトクリット、Ｃ）赤血球数、およびＤ）血小板数の分析は、ＢａｙｅｒＡｄｖｉａ１２０を使用して行った。結果は、各時点のパラメータにおける倍数変化として表される免疫サイトカイン分子を投薬したカニクイザルの血漿中のサイトカインレベル。血漿試料を、治療前（０）、ならびに投薬後１、３、７、１０、１４、および２３日目に得て、ａ）ＴＮＦ－α、ｂ）ＩＬ－８、ｃ）ＩＬ－６、ｄ）ＩＦＮγ、ｅ）Ｇ－ＣＳＦ、ｆ）ＩＬ－２、ｇ）ＩＬ－４、およびｈ）ＩＬ－５のレベルについてＭＳＤによって分析した。棒が含まれていない場合、サイトカインレベルはアッセイの定量限界以下であった。ＩＬ－１βはいずれの試料においても検出されなかったため、グラフに含まれていない免疫サイトカインの薬物動態（ＰＫ）解析。９６時間にわたる様々な時点で採取した血液試料から血清を調製した。血清を、ＰＤ－Ｌ１でコーティングしたプレート上でインキュベートし、ビオチン化抗ヒトＦｃ検出抗体およびストレプトアビジン標識ユーロピウムで検出した免疫サイトカインを検出した。結果は、ピーク濃度％として表されるＩＣＫ分子による特異的Ｔ細胞サブセットの増殖。全血を染色のための抗体と共にインキュベートした後に、赤血球溶解、固定、およびフローサイトメトリーによる分析を行った。結果は、各時点での（ａ）ＣＤ４^＋Ｔ細胞および（ｂ）ＣＤ８^＋Ｔ細胞の絶対数における倍数変化として表される。レポーター細胞アッセイにおける鉛抗体のエフェクター機能。ＰＤ－Ｌ１抗体の存在下で、ＮＦＡＴ誘導ルシフェラーゼおよびＦｃγＲＩＩＩａを発現するように操作されたＪｕｒｋａｔ細胞と共にＰＤ－Ｌ１発現標的細胞（ＥＳ２）を一晩共培養した。各データ点は、相対発光量（ｒｅｌａｔｉｖｅｌｉｇｈｔｕｎｉｔｓ）の平均倍数誘導±標準偏差を示す。データは、３つの独立した実験のうちの１つの代表的な実験からのものである細胞発現カニクイザルＰＤ－Ｌ１への鉛抗体の結合。抗体を、カニクイザルＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ細胞上で滴定し、結合した抗体を抗ヒトＩｇＧＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７で検出した。データは、単一の実験からのものであるＰＤ－１受容体によるヒトＰＤ－Ｌ１ＣＨＯ－ＳＦＡＣＳの中和。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびアイソタイプ対照と比較した、鉛抗体の中和プロファイル。２つの独立した実験を表すデータＣＤ８０受容体によるヒトＰＤ－Ｌ１ＣＨＯ－ＳＦＡＣＳの中和。ベンチマーク抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびアイソタイプ対照と比較した、鉛抗体の中和プロファイル。２つの独立した実験を表すデータヒトＩｇＧ１フォーマットの抗ＰＤ－Ｌ１抗体による単球－Ｔ細胞共培養アッセイにおけるＩＦＮγ産生の誘導。各データ点は、少なくとも３つの独立した実験からのＩＦＮγの平均倍数誘導±標準誤差を表す

１．定義
本明細書において別途定義されない限り、科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって別途要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。

単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「または」という語は、文脈が別途明確に示さない限り、「および」を含むことが意図される。本明細書に記載されるものと同様または等価である方法および材料が本開示の実践または試験において使用され得るものの、好適な方法および材料が以下に記載される。略語「例えば（ｅ．ｇ．）」は、ラテン語のｅｘｅｍｐｌｉｇｒａｔｉａに由来し、本明細書において非限定的な例を示すために使用される。したがって、略語「ｅ．ｇ．」は、「例えば（ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ）」という用語と同義である。

明細書および特許請求の範囲において、「約」という用語は、例えば、本開示の実施形態を記載する際に使用される組成物中の成分の量、濃度、容積、処理温度、処理時間、収率、流速、圧力、および同様の値、ならびにそれらの範囲を修飾するために使用される。「約」という用語は、例えば、化合物、組成物、濃縮物、または使用製剤を作製するための典型的な測定および取り扱い手順を通して、これらの手順における偶発的なエラーを通して、製造、供給源、または当該方法を実施するために使用される開始材料または成分中の純度の違い、および同様の直接的な検討事項を通して生じ得る数量の変化を指す。「約」という用語はまた、特定の初期濃度または混合物を有する製剤の老化によって異なる量、および特定の初期濃度または混合物を有する製剤を混合または処理することによって異なる量も包含する。「約」という用語によって修飾されている場合、添付の特許請求の範囲は、これらの量と等価のものを含む。

本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与」は、粘膜送達、皮内送達、静脈内送達、筋肉内送達、および／または本明細書に記載されるかもしくは当該技術分野で既知である任意の他の方法によって、体外に存在する物質（例えば、本明細書に提供される抗ｈｐＤ－Ｌ１抗体）を患者に注射するか、または別様に物理的に送達する行為を指す。疾患またはその症状が治療される場合、物質の投与は、典型的には、疾患またはその症状の発症後に起こる。疾患またはその症状が予防される場合、物質の投与は、典型的には、疾患またはその症状の発症前に起こる。

「抗体」、「免疫グロブリン」、または「Ｉｇ」という用語は、本明細書において交換可能に使用されてもよく、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または前述んものの組み合わせ等の標的を認識し、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位でそれに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、およびＦｖ断片）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、二重特異性抗体（二重結合抗体を含む）等の多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、ならびに所望の生物活性を呈する限り、抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。「抗体」という用語はまた、４つのポリペプチド鎖（２つの軽（Ｌ）鎖および２つの重（Ｈ）鎖）からなる約１５０ｋＤａの分子量を有するＹ字形の糖タンパク質も指すことができる。アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、およびミュー（μ）のギリシャ文字で表される、５種類の哺乳動物Ｉｇ重鎖アイソタイプが存在する。重鎖のタイプは、抗体のクラス、すなわち、それぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを定義する。γおよびαクラスは、定常ドメイン配列および機能の違いに基づき、サブクラス、例えば、ＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｍＩｇＧ２Ａ、ｍＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けられる。哺乳動物では、λとκの２種類の免疫グロブリン軽鎖が存在する。抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖および軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「Ｖ_Ｈ」および「Ｖ_Ｌ」と表すことができる。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の部分であり（同じクラスの他の抗体と比較して）、抗原結合部位を含有する。

本明細書に記載される抗体は、オリゴクローナル抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ラクダ化（ｃａｍｅｌｉｓｅｄ）抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体（二重結合抗体を含む）、触媒抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗イディオタイプ抗体であり得、これらには、可溶性形態もしくは結合形態で標識され得る抗体、ならびにそれらの断片、変異型、または誘導体が、単独かまたは既知の技術によって提供される他のアミノ酸配列と組み合わせるかのいずれかで含まれ得る。抗体は、任意の種由来であってもよい。本明細書に記載される抗体は、裸であってもよく、または他の分子、例えば毒素、放射性同位体等にコンジュゲートされてもよい。

「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」、「抗原結合断片」という用語、および同様の用語は、抗原と相互作用し、抗原に対するその特異性および親和性を結合剤に付与するアミノ酸残基を含む抗体の部分（例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ））を指す。抗原結合領域は、例えば、げっ歯類（例えば、ウサギ、ラット、またはハムスター）およびヒト等の任意の動物種に由来し得る。好ましくは、抗原結合領域は、ヒト起源のものである。

本明細書に記載される抗原結合断片には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ドメイン抗体、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、所望の生物活性を呈する抗体断片、ジスルフィド安定化可変領域（ｄｓＦｖ）、二量体可変領域（ダイアボディ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗体に対する抗Ｉｄ抗体）、細胞内抗体、直鎖抗体、一本鎖抗体分子、ならびに上記のいずれかの抗体断片およびエピトープ結合断片から形成された多重特異性抗体が含まれ得る。特に、本明細書に記載される抗体および抗体断片には、免疫グロブリン分子、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片、すなわち抗原結合部位を含有する分子が含まれ得る。酵素パパインによる抗体の消化は、抗原結合活性を有さないが結晶化する能力を有する、「Ｆａｂ」断片としても知られる２つの同一の抗原結合断片をもたらす。本明細書で使用される場合、「Ｆａｂ」は、重鎖および軽鎖の各々の１つの定常ドメインおよび１つの可変ドメインを含む抗体の断片をいう。本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義し、天然配列Ｆｃ領域および可変Ｆｃ領域を含む。「Ｆｃ断片」とは、ジスルフィドによって共に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を指す。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域中の配列によって決定され、この領域はまた、特定の種類の細胞上に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。酵素ペプシンによる抗体の消化は、抗体分子の２つのアームが結合したままであり、２つの抗原結合部位を含む、Ｆ（ａｂ’）_２断片をもたらす。Ｆ（ａｂ’）_２断片は、抗原を架橋する能力を有する。

本明細書で使用される場合、「Ｆｖ」とは、抗原認識および抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指す。この領域は、密に非共有または共有会合した、１つの重鎖および１つの軽鎖可変ドメインのダイマーからなる。この構成において、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ二量体の表面上の抗原結合部位を定義する。集合的に、６つのＣＤＲは、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえも、結合部位全体よりも低い親和性ではあるものの、抗原を認識し、結合する能力を有する。

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然型の変異および／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）の可能性を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原決定基またはエピトープに向けられている。対照的に、ポリクローナル抗体調製物は、典型的に、異なる抗原決定基（またはエピトープ）に向けられた異なる抗体を含む。本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、無傷および全長のモノクローナル抗体の両方、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ）、一本鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル抗体」とは、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、およびトランスジェニック動物を含むがこれらに限定されない任意の数の方法で作成された抗体を指す。

本明細書におけるモノクローナル抗体には、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する特定の種に由来する抗体中の対応する配列と同一または相同である一方で、残りの鎖（複数可）は、別の抗体クラスまたはサブクラスに属する別の種に由来する抗体中の対応する配列と同一または相同である、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびに所望の生物活性を呈するかかる抗体の断片が含まれ得る。

「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト免疫グロブリン（ドナー抗体）由来の「超可変領域」が、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）における超可変領域由来の残基に取って代わる、キメラ抗体のサブセットを指す。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変領域のうちの実質的に全てを含み、超可変ループのうちの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、フレームワーク領域の全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものであるが、ただし、フレームワーク領域は、抗体性能、例えば結合親和性、異性化、免疫原性等を改善する１つ以上の置換を含み得る。

「二重特異性抗体」という用語は、２つの標的分子に対する特異性を含む抗体を意味し、ＤＶＤ－Ｉｇ（ＤｉＧｉａｍｍａｒｉｎｏｅｔａｌ．，「ＤｅｓｉｇｎａｎｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆＤＶＤ－Ｉｇ（商標）ｍｏｌｅｃｕｌｅｓｆｏｒｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇ」，Ｍｅｔｈ．Ｍｏ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，８８９，１４５－１５６を参照されたい）、ｍＡｂ^２（ＷＯ２００８／００３１０３を参照されたい、ｍＡｂ^２型の記載が本明細書に参照により組み込まれる）、ＦＩＴ－Ｉｇ（ＷＯ２０１５／１０３０７２、ＦＩＴ－Ｉｇ骨格の記載が本明細書に参照により組み込まれる）、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ（Ｔｒｉｐｌｅｂｏｄｙ）、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎ－ｈｏｌｅｓ）、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ならびにｚｙｂｏｄｙ等のフォーマットが含まれるが、これらに限定されない。二重特異性のフォーマットの概説については、Ｓｐｉｅｓｓ，Ｃ．，ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１５）を参照されたい。別の実施形態では、二重特異性分子は、別の非Ｉｇフォーマット、例えば、Ｔ細胞受容体結合ドメイン、免疫グロブリンスーパーファミリードメイン、無顎類可変リンパ球受容体、フィブロネクチンドメイン（例えば、Ａｄｎｅｃｔｉｎ（商標））、抗体定常ドメイン（例えば、ＣＨ_３ドメイン、例えば、Ｆｃａｂ（商標）のＣＨ_２および／またはＣＨ_３）（当該定常ドメインは、機能的ＣＨ_１ドメインではない）、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）_２、ｓｃ－ｄｉａｂｏｄｙ、ｓｃＦａｂ、ＣＴＬＡ－４から選択される骨格に由来するセンチリン（ｃｅｎｔｙｒｉｎ）およびエピトープ結合ドメイン（Ｅｖｉｂｏｄｙ（商標））、リポカリンドメイン、タンパク質ＡのＺドメイン等のタンパク質Ａ（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（商標）またはＳｐＡ）、Ａドメイン（例えば、Ａｖｉｍｅｒ（商標）またはＭａｘｉｂｏｄｙ（商標））、熱ショックタンパク質（ＧｒｏＥＩおよびＧｒｏＥＳに由来するエピトープ結合ドメイン等）、トランスフェリンドメイン（例えば、トランスボディ）、アンキリンリピートタンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ（商標））、ペプチドアプタマー、Ｃ型レクチンドメイン（例えば、Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ（商標））、ヒトγ－クリスタリンまたはヒトユビキチン（アフィリン）、ＰＤＺドメイン、サソリ毒、ならびにヒトプロテアーゼ阻害剤のクーニッツ型ドメインに融合した抗体を含む。

一実施形態では、二重特異性抗体は、ｍＡｂ^２である。ｍＡｂ^２は、修飾された定常領域に融合した、無傷抗体由来のＶ_ＨおよびＶ_Ｌドメインを含み、これは、「Ｆｃａｂ」として知られる抗原結合部位を形成するように操作されている。Ｆｃａｂ／ｍＡｂ^２フォーマットの背景にある技術は、ＷＯ２００８／００３１０３により詳細に記載され、ｍＡｂ^２フォーマットの記載は、本明細書に参照により組み込まれている。

一実施形態では、「二重特異性抗体」は、ＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを含まない。一実施形態では、「二重特異性抗体」は、ｍＡｂ^２フォーマットを含まない。一実施形態では、「二重特異性抗体」は、ＦＩＴ－ＩｇフォーマットまたはｍＡｂ^２フォーマットのいずれも含まない。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、「二重結合抗体」である。本明細書で使用される場合、「二重結合抗体」とは、両方の抗原結合ドメインがＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌ対によって形成されている二重特異性抗体であり、これには、ＦＩＴ－Ｉｇ（本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２０１５／１０３０７２を参照されたい）、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ（Ｔｒｉｐｌｅｂｏｄｙ）、ミニ抗体、ミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ならびにｓｃＦｖ４－Ｉｇ等が含まれるが、これらに限定されない。

「超可変領域」、「ＣＤＲ領域」、または「ＣＤＲ」という用語は、配列が超可変性であり、及び／又は構造的に画定されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体の抗原結合部位は、６つの超可変領域（Ｖ_Ｈにおいて３つ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３）およびＶ_Ｌにおいて３つ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３））を含む。抗体の重鎖および軽鎖のこれらの領域は、抗原結合特異性を抗体に付与する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔシステムに従って定義され得る（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔａｌ．，１９９１，「ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ」，５^ｔｈｅｄｉｔ．，ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓを参照されたい）。Ｃｈｏｔｈｉａらによって考案されたシステム（Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．＆Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，１９８７，「Ｃａｎｏｎｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｆｏｒｔｈｅｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅｒｅｇｉｏｎｓｏｆｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６，９０１－９１７を参照されたい）およびＩＭＧＴシステム（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．，１９９７，「Ｕｎｉｑｕｅｄａｔａｂａｓｅｎｕｍｂｅｒｉｎｇｓｙｓｔｅｍｆｏｒｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１８，５０を参照されたい）等の他のシステムを使用してＣＤＲを定義してもよい。抗体は、典型的には、３つの重鎖ＣＤＲおよび３つの軽鎖ＣＤＲを含む。ＣＤＲ（複数可）という用語は、これらの領域の１つまたはいくつかを示すためにここで使用される。当業者は、命名法の異なるシステムを容易に比較し、特定の配列がＣＤＲとして定義され得るかどうかを判定することができる。

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のものに対応するアミノ酸配列を保有し、及び／又はヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体であり、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。「特異的に結合する」という用語は、生物学的分子を含む分子の均質な集団の存在下で標的の存在を決定する、標的と抗体との間の結合等の測定可能および再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、それが他の標的に結合するよりも大きい親和性、結合力で、より容易に、及び／又はより長くこの標的に結合する抗体である。一実施形態では、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合、無関係の標的に対する抗体の結合の程度は、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。

ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、関連する抗原と交差反応性であり得る。好ましくは、ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、他の抗原と交差反応しない（しかし、任意に、異なる種、例えばアカゲザルまたはマウスのＰＤ－Ｌ１と交差反応し得てもよい）。ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、例えば、免疫アッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、または当該技術分野で既知の他の技術によって同定され得る。抗体またはその断片は、放射免疫測定法（ＲＩＡ）および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）等の実験技術を使用して判定した場合、それが任意の交差反応性抗原に対するよりも高い親和性でｈＰＤ－Ｌ１抗原に結合するときに、ＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的反応は、少なくとも２倍のバックグラインドシグナルまたはノイズ、より典型的には１０倍超（例えば、１５倍超、２０倍超、５０倍超、または１００倍超）のバックグラウンドである。抗体特異性に関する考察については、例えば、Ｐａｕｌ，ｅｄ．，１９８９，ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋの３３２～３３６頁を参照されたい。

「脂肪族アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が非極性および疎水性であることを意味する。疎水性は、炭化水素鎖中のＣ原子の数が増加するにつれて増加する。グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンは、脂肪族アミノ酸である。

「芳香族アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が芳香族環系を含有することを意味する。フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンは、芳香族アミノ酸である。

「ヒドロキシル含有アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基がヒドロキシル基を含有し、親水性であることを意味する。セリン、システイン、トレオニン、およびメチオニンは、ヒドロキシル含有アミノ酸である。

「塩基性アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が窒素を含有し、中性ｐＨで塩基性であることを意味する。ヒスチジン、リジン、およびアルギニンは、塩基性アミノ酸である。

「環状アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が脂肪族環状構造を有することを意味する。プロリンは、唯一の環状脂肪族アミノ酸である。

「酸性アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が極性であり、生理学的ｐＨで負に帯電していることを意味する。アスパラギン酸およびグルタミン酸は、酸性アミノ酸である。

「アミドアミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基がアミド基を含有することを意味する。アスパラギンおよびグルタミンは、アミドアミノ酸である。

本明細書で使用される場合、「承認番号」および「販売承認番号」とは、特定の医療用製品および／または組成物が機関の管轄エリアにおいて販売および／または発売されてもよいとその機関が判定した際に、規制機関によって発行された番号を指す。本明細書で使用される場合、「規制機関」とは、例えば、医療用製品および／または組成物の安全性および有効性の評価、ならびに所与のエリアにおけるかかる製品および／または組成物の発売／販売の制御を担う機関のうちの１つを指す。米国における食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州における欧州医薬品庁（ＥＰＡ）は、かかる規制機関のほんの２つの例に過ぎない。他の非限定的な例としては、ＳＤＡ、ＭＰＡ、ＭＨＰＲＡ、ＩＭＡ、ＡＮＭＡＴ、ＨｏｎｇＫｏｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈ－ＤｒｕｇＯｆｆｉｃｅ、ＣＤＳＣＯ、Ｍｅｄｓａｆｅ、およびＫＦＤＡが挙げられ得る。

本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、目的の疾患を有する個体において差次的に発現される遺伝子、例えば、癌を有する個体において差次的に発現される遺伝子を指す。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１は、腫瘍中のその発現が、患者が特定の種類の治療に応答するかどうか、具体的には、患者がＰＤ－Ｌ１を標的とする治療、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用した免疫療法に応答するかどうかを示し得るバイオマーカーである。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１は、腫瘍中のその発現が、患者が特定の種類の治療に応答するかどうか、具体的には、患者がＰＤ－１を標的とする治療、例えば、抗ＰＤ－１抗体を使用した免疫療法に応答するかどうかを示し得るバイオマーカーである。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１は、遊離であってもよく、膜結合していてもよい。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１は、固定されていても固定されていなくてもよい。

本明細書で使用される場合、「緩衝液」とは、ｐＨの強い変動を経ることなく、ある特定の量の酸または塩基を吸収することができる化学薬剤を指す。

本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、治療剤と共に投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指す。かかる薬学的担体は、滅菌液、例えば、石油、動物、植物、または合成起源のものを含む、水および油、例えばピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等であり得る。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の好ましい担体である。生理食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射液用の液体担体として使用することができる。

「化学療法剤」または「化学療法」という用語は、典型的には、腫瘍細胞が成長または増殖する能力を妨げることによって、癌細胞を破壊することを主な目的とする治療剤を指す。多くの異なる種類の化学療法剤が存在し、５０種類を超える承認された化学療法剤が利用可能である。化学療法薬は、それらがどのように作用するかに基づいて分類され得る。アルキル化剤は、遺伝子の遺伝物質であるＤＮＡを直接攻撃することによって癌細胞を殺滅する。シクロホスファミドは、アルキル化剤である。代謝拮抗剤は、ＤＮＡの産生を妨げ、細胞の成長および増殖を抑制する。代謝拮抗物質の例は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。抗腫瘍抗生物質は、土壌中の真菌等の天然物質から作られる。それらは、ＤＮＡおよび細胞タンパク質の産生を含む重要な細胞機能を妨げる。ドキソルビシンおよびブレオマイシンは、化学療法剤のこの群に属する。植物アルカロイドは、細胞が正常に分裂することを防ぐ。ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、ツルニチニチソウの植物から得られる植物アルカロイドである。ステロイドホルモンは、ホルモンに依存するいくつかの癌の成長を遅らせる。例えば、タモキシフェンは、成長のためにホルモンエストロゲンに依存する乳癌を治療するために使用される。ＰＡＲＰ阻害剤等のＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）阻害剤は、一本鎖または二本鎖切断後のＤＮＡ修復機構を遮断する。

化学療法剤の例としては、アドリアマイシン、ドキソルビシン、５－フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（Ａｒａ－Ｃ）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソテール（ドセタキセル）、ブスルファン、シトキシン（Ｃｙｔｏｘｉｎ）、タキソール、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクレイスチン（Ｖｉｎｃｒｅｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビンカルボプラチン、テニポシド、ダウノマイシン、カルミノマイシン、アミノプテリン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、エスペラミシン（米国特許第４，６７５，１８７号を参照されたい）、メルファラン、および他の関連するナイトロジェンマスタードが挙げられる。好適な毒素および化学療法剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈＥｄ．（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．１９９５）およびＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ’ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，７^ｔｈＥｄ．（ＭａｃＭｉｌｌａｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．１９８５）に記載されている。化学療法剤の別の例は、抗体とコンジュゲートされた毒素のクラスであり、ピロロベンゾジアゼピン、マイタンサノイド（ｍａｙｔａｎｓａｎｏｉｄ）、カリケアマイシン等が含まれるがこれらに限定されない。他の好適な毒素および／または化学療法剤は、当業者に既知である。

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、任意にで指定の量であってもよい指定の成分（例えば、本発明の抗体）を含有する生成物、および任意に指定の量であってもよい指定の成分の組み合わせから直接または間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図される。

本明細書中で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、方法または組成物に不可欠である抗体、断片、使用、組成物、方法、およびそのそれぞれの成分（複数可）に関して使用されるが、不可欠であるかどうかを問わず未指定の要素を含む余地がある。

「からなる」という用語は、その実施形態の記載に引用されていない任意の要素を一切含まない、本明細書に記載される抗体、断片、使用、組成物、方法、およびそのそれぞれの成分を指す。

本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、所与の実施形態に必要とされる要素を指す。この用語は、その実施形態の基本的で新規または機能的な特徴（複数可）に重大な影響を与えない要素の存在を許容する。

本明細書で使用される場合、ポリペプチドの文脈において、「誘導体」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドのアミノ酸配列を含むポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、またはアミノ酸残基の置換、欠失、もしくは付加の導入によって改変された、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する抗体を指す。本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語はまた、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、または例えば、ポリペプチドへの任意の種類の分子の共有結合によって化学修飾された、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する抗体を指す。例えば、限定することなく、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、またはｈＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、糖鎖付加、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロック基による誘導体化、タンパク質切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合等によって化学修飾され得る。誘導体は、結合した分子の種類または位置のいずれかが天然のまたは開始ペプチドまたはポリペプチドとは異なっている様式で修飾される。誘導体は、ペプチドまたはポリペプチド上に天然に存在する１つ以上の化学基の欠失をさらに含む。ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、またはｈＰＤ－Ｌ１抗体の誘導体は、特異的化学切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成等を含むがこれらに限定されない、当業者に既知の技術を使用した化学修飾によって化学修飾され得る。さらに、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、またはｈＰＤ－Ｌ１抗体の誘導体は、１つ以上の非古典的アミノ酸を含有し得る。ポリペプチド誘導体は、本明細書に記載されるｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、またはｈＰＤ－Ｌ１抗体と同様または同一の機能を保有する。

本明細書で使用される場合、「エフェクター機能」という用語は、抗体依存性細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）媒介性応答、Ｆｃ媒介性食作用または抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、およびＦｃＲｎ受容体を介して再循環する抗体のうちの１つ以上を指すように意図される。

「有効量」とは、治療効果または予防効果を含む所望の効果を達成するために必要な投与量および期間で有効な量を指す。「治療有効量」とは、特定の障害の測定可能な改善または予防を達成するために必要な最小濃度を指す。本明細書における治療有効量は、患者の病期、年齢、性別、および体重、ならびに抗体が個体において所望の応答を引き出す能力等の要因に応じて変動し得る。治療有効量はまた、治療に有益な効果が抗体の毒作用または有害作用に勝るものである。「予防有効量」とは、所望の予防効果を達成するために必要な投与量および期間で有効な量を指す。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重１ｋｇ当たりの抗体のｍｇ）～約１００ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ（またはこの中の範囲）である。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、「有効量」はまた、指定の結果（例えば、細胞のｈＰＤ－Ｌ１生物活性の阻害）を達成するための、本発明の抗体の量を指す。

本発明で使用される場合、「エピトープ」という用語は、抗体の１つ以上の抗原結合領域に結合することができ、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて抗原性または免疫原性活性を有し、そして免疫応答を引き出すことができる、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドまたはｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド断片等の抗原の表面上の局在化した領域を指す。免疫原性活性を有するエピトープは、動物において抗体応答を引き出すポリペプチドの一部である。抗原性活性を有するエピトープは、当該技術分野で周知の任意の方法によって、例えば本明細書に記載される免疫アッセイによって判定されるように、抗体が特異的に結合するポリペプチドの一部である。抗原性エピトープは、必ずしも免疫原性でなくてもよい。エピトープは、通常、アミノ酸または糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面基からなり、特異的な三次元構造特性、ならびに特異的な電荷特性を有する。エピトープに気よするポリペプチドの領域は、ポリペプチドの連続したアミノ酸であってもよく、またはエピトープは、ポリペプチドの２つ以上の連続していない領域から集合してもよい。エピトープは、抗原の三次元表面特徴であってもなくてもよい。ある特定の実施形態では、ｈＰＤ－Ｌ１エピトープは、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの三次元表面特徴である（例えば、三量体形態のｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドにおいて）。他の実施形態では、ｈＰＤ－Ｌ１エピトープは、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの線状特徴である（例えば、三量体形態または単量体形態のｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドにおいて）。本明細書に提供される抗体は、単量体（変性）形態のｈＰＤ－Ｌ１のエピトープ、三量体（天然）形態のｈＰＤ－Ｌ１のエピトープ、または単量体（変性）形態および三量体（天然）形態の両方のｈＰＤ－Ｌ１のエピトープに特異的に結合し得る。特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、三量体形態のｈＰＤ－Ｌ１のエピトープに特異的に結合するが、単量体形態のｈＰＤ－Ｌ１には特異的に結合しない。

本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、一般に、薬物のための希釈剤、ビヒクル、保存剤、結合剤、または安定剤として使用される不活性物質を指し、これには、タンパク質（例えば、血清アルブミン等）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、グリシン、ヒスチジン等）、脂肪酸およびリン脂質（例えば、アルキルスルホン酸塩、カプリル酸塩等）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ、ポリソルベート、非イオン性界面活性剤等）、糖類（例えば、スクロース、マルトース、トレハロース等）、ならびにポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール等）が含まれるが、これらに限定されない。また、本明細書に参照によりその全体が組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．も参照されたい。

本明細書で使用される場合、「固定された」または「固定」という用語は、自己融解または腐敗を防止するために、生物学的組織が防腐される化学プロセスを指す。一般に、固定は、組織を化学的化合物、例えばアルコールまたはホルムアルデヒド等のアルデヒドに晒して、進行中の生化学反応を停止させることを含む。いくつかの例では、固定はまた、処置された組織の力学的強度および安定性を増加させることもできる。「固定されていない」という用語は、組織の腐敗を防止するための化学プロセスに供されていない組織を指す。本明細書で使用される場合、「表面発現」とは、タンパク質が細胞膜中に包埋されているかもしくは細胞膜を貫通しているか、または細胞膜中に包埋されているかもしくは細胞膜を貫通するタンパク質と結合している（すなわち、膜結合タンパク質）ことを意味する。一実施形態では、表面発現タンパク質は、１つ以上の膜貫通ドメインを含む。別の実施形態では、タンパク質は、別の膜貫通タンパク質との結合を介して間接的に細胞膜の外表面または内表面に結合している（すなわち、表面発現タンパク質は、細胞膜自体を貫通していない）。一般に、細胞膜内に組み込まれたか細胞内で内因的に発現された表面発現タンパク質は、同じタンパク質の組換え生成された遊離形態よりも正しい構造で折り畳む可能性が高い。

本明細書で使用される場合、ペプチドまたはポリペプチドの文脈において、「断片」という用語は、全長未満のアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドを指す。かかる断片は、例えば、アミノ末端でのトランケーション、カルボキシ末端でのトランケーション、および／またはアミノ酸配列からの残基（複数可）の内部欠失から生じ得る。断片は、例えば、代替的なＲＮＡスプライシングから、またはインビボプロテアーゼ活性からもたらされる場合がある。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１断片は、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドまたはｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する抗体のアミノ酸配列の、少なくとも５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも６０個の個の連続したアミノ酸残基、少なくとも７０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも８０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも９０個の連続したアミノ酸残基、連続した少なくとも１００個のアミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続したアミノ酸残基、または少なくとも２５０個の連続したアミノ酸残基アミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドまたはｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体の断片は、ポリペプチドまたは抗体の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの機能を保持する。

「遊離」という用語は、緩衝液と組み合わされた、ポリペプチド、例えばＰＤ－Ｌ１、またはその断片および変異型を指し、ポリペプチドは、細胞表面または細胞膜に結合していない。したがって、「遊離」という用語は、表面発現が可能である（すなわち、１つ以上の膜貫通ドメインまたは膜結合ドメインを含む）が、その現在の状態では細胞の表面上に発現されていないか、または細胞の表面上に発現されたタンパク質に結合していない、ポリペプチドを指すことができる。遊離ポリペプチドはまた、遊離の組換えまたは天然または非結合ポリペプチドを指すことができる。ファージ提示の文脈において、遊離抗原は、溶液中で選択され得る（本明細書において「可溶性選択」と称される）か、または表面に吸着され得、例えば、９６ウェルプレートの表面に吸着され得る（本明細書において「バイオパニング選択」と称される）。

本明細書で使用される場合、「融合タンパク質」という用語は、抗体のアミノ酸配列および異種のポリペプチドまたはタンパク質（すなわち、通常は抗体の一部ではないポリペプチドまたはタンパク質（例えば、非抗ｈＰＤ－Ｌ１抗原抗体））のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。「融合」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１または抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体に関連して使用される場合、ペプチドもしくはポリペプチド、またはその断片、変異型、および／もしくは誘導体の、異種のペプチドまたはポリペプチドとの接合を指す。好ましくは、融合タンパク質は、ｈＰＤ－Ｌ１または抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体の生物活性を保持する。ある特定の実施形態では、融合タンパク質は、ｈＰＤ－Ｌ１抗体のＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨＣＤＲ（１つ、２つ、または３つのＶＨＣＤＲ）、および／またはＶＬＣＤＲ（１つ、２つ、または３つのＶＬＣＤＲ）を含み、融合タンパク質は、ｈＰＤ－Ｌ１エピトープに特異的に結合する。

「重鎖」という用語は、抗体に関連して使用される場合、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてアルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、およびミュー（μ）と呼ばれる、５つの異なる種類を指す。これらの異なる種類の重鎖は周知であり、そこから５つのクラスの抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがそれぞれ生じ、ＩｇＧの４つのサブクラス、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４が含まれる。好ましくは、重鎖は、ヒト重鎖である。ヒト集団において、各免疫グロブリンまたは免疫グロブリンサブクラスの複数の重鎖定常領域対立遺伝子が存在する。これらの対立遺伝子変異型のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、ＩＭＧＴ、ＥＮＳＥＭＢＬＳｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ、およびＵｎｉｐｒｏｔ等の公的に利用可能なデータベース上でアクセス可能である。対立遺伝子変異型はまた、様々なゲノム配列決定プロジェクトにおいて同定され得る。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ１＊０１（配列番号３４０、３４１、および５３７）、ＩＧＨＧ１＊０２（配列番号３４０、３４１、および５３７）、ＩＧＨＧ１＊０３（配列番号５２３および５２４）、ＩＧＨＧ１＊０４（配列番号５２５および５２６）、ならびにＩＧＨＧ１＊０５（配列番号３４０、３４１、および５３７）を含むがこれらに限定されないＩｇＧ１定常領域対立遺伝子によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ２＊０１（配列番号５２７および５２８）、ＩＧＨＧ２＊０２（配列番号５２９および５３０）、ＩＧＨＧ２＊０３（配列番号５２７および５２８）、ＩＧＨＧ２＊０４（配列番号５３１および５３２）、ＩＧＨＧ２＊０５（配列番号５２７および５２８）、ならびにＩＧＨＧ２＊０６（配列番号５３３および５３４）を含むがこれらに限定されないＩｇＧ２定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ３＊０１、ＩＧＨＧ３＊０２、ＩＧＨＧ３＊０３、ＩＧＨＧ３＊０４、ＩＧＨＧ３＊０５、ＩＧＨＧ３＊０６、ＩＧＨＧ３＊０７、ＩＧＨＧ３＊０８、ＩＧＨＧ３＊０９、ＩＧＨＧ３＊１０、ＩＧＨＧ３＊１１、ＩＧＨＧ３＊１２、ＩＧＨＧ３＊１３、ＩＧＨＧ３＊１４、ＩＧＨＧ３＊１５、ＩＧＨＧ３＊１６、ＩＧＨＧ３＊１７、ＩＧＨＧ３＊１８、およびＩＧＨＧ３＊１９を含むがこれらに限定されないＩｇＧ３定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ４＊０１（配列番号１９２および１９３）、ＩＧＨＧ４＊０２（配列番号１９４および１９５）、ＩＧＨＧ４＊０３（配列番号１９６および１９７）、ならびにＩＧＨＧ４＊０４（配列番号１９２＆１９３）を含むがこれらに限定されないＩｇＧ４定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。別の例では、重鎖は、欠損したＩｇＧアイソタイプ、例えば、欠損したＩｇＧ４である。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、ヒトガンマ４定常領域を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、Ｆｃ－γ受容体に結合せず、例えば、Ｌｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、安定性を増加させるために、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ変異を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ４－ＰＥ（配列番号１９９である。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、マウスＩＧＨＧ１＊０１またはＩＧＨＧ１＊０２を含むがこれらに限定されないマウスＩｇＧ１定常領域対立遺伝子によってコードされた重鎖定常領域を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、マウスＩＧＨＧ２Ａ＊０１、ＩＧＨＧ２Ａ＊０２、ＩＧＨＧ２Ｂ＊０１、ＩＧＨＧ２Ｂ＊０２、ＩＧＨＧ２Ｃ＊０１、ＩＧＨＧ２Ｃ＊０２、またはＩＧＨＧ２Ｃ＊０３を含むがこれらに限定されないマウスＩｇＧ２定常領域対立遺伝子によってコードされた重鎖定常領域を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、マウスＩＧＨＧ３＊０１を含むがこれに限定されないマウスＩｇＧ３定常領域対立遺伝子によってコードされたタンパク質を含む。

本明細書で使用される場合、「宿主」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用される場合、「宿主細胞」という用語は、核酸分子でトランスフェクトされた特定の対象細胞、およびかかる細胞の子孫または潜在的な子孫を指す。かかる細胞の子孫は、その後の世代で生じ得る変異もしくは環境的影響、または宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みに起因して、核酸分子でトランスフェクトされた親細胞と同一ではない場合がある。

本明細書で使用される場合、「ＩＬ－２サイトカイン」という用語は、野生型ＩＬ－２と同様の活性を有するサイトカイン様分子を指す。それは、高（αβγ）親和性のＩＬ－２受容体および／または中親和性（αβ）ＩＬ－２受容体で活性を有し得る。サイトカインは、１つ以上のアミノ酸欠失、置換、または付加を有する変異型ＩＬ－２サイトカインであり得る。変異型サイトカインは、本明細書において以下により詳細に記載される。

本明細書で使用される場合、「免疫調節剤」および免疫調節剤を含むがこれに限定されないその変形は、宿主の免疫系を調節する薬剤を指す。ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態では、免疫調節剤は、免疫刺激剤である。本発明によれば、本発明の併用療法において使用される免疫調節剤は、抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体または抗原結合断片を含まない。免疫調節剤には、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、抗体、無機分子、模倣剤、および有機分子が含まれるが、これらに限定されない。

他の療法剤の投与の文約における「組み合わせて」という用語は、２つ以上の療法剤の使用を指す。「組み合わせて」という用語の使用は、疾患を有する対象に療法剤が投与される順序を制限しない。第１の療法剤は、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患を有したか、有するか、またはそれに罹患しやすい対象への第２の療法剤の投与前（例えば、１分、４５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間）、それと同時に、またはその後（例えば、１分、４５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間）に投与され得る。任意の追加の療法剤は、他の追加の療法剤と共に任意の順序で投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、１つ以上の療法剤（例えば、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患を予防、治療、管理、および／または改善するために現在投与されている本発明の抗体ではない療法剤）と組み合わせて投与され得る。本発明の抗体と組み合わせて投与され得る療法剤の非限定的な例としては、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質、もしくは免疫調節剤、または米国薬局方および／もしくは医師用添付文書集に列挙される任意の他の薬剤が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「免疫サイトカイン」という用語は、サイトカイン分子に融合した抗体フォーマットを指す。抗体フォーマットは、本明細書に記載されるもののいずれかであり得、サイトカインは、直接、または抗体フォーマットの重鎖もしくは軽鎖のＮ末端もしくはＣ末端へのリンカーもしくは化学的コンジュゲーションを介して融合され得る。

本明細書で使用される場合、「注射デバイス」とは、注射を実施するために設計されているデバイスを指し、注射は、注射デバイスを人物の組織、典型的には非組織に、一時的に流体的に繋ぐステップを含む。注射は、ある量の液体薬物を組織内に投与し、注射デバイスを組織から分離させるかまたは取り外すことをさらに含む。いくつかの実施形態では、注射デバイスは、標的組織が循環系内の血液、例えば、静脈の血管であるときに使用される注射デバイスの種類である、静脈内デバイスまたはＩＶデバイスであり得る。注射装置の一般的であるが非限定的な例は、針および注射器である。

本明細書で使用される場合、「説明書」とは、物品の直接容器上の文書、印刷物、または図形物、例えば、薬学的活性剤を含有するバイアル上に表示された文書、または目的の組成物を含有するキットに含まれる目的の製品の組成および使用についての詳細の表示を指す。説明書は、投与または実施されることが企図される治療の方法を記載する。

「単離された」または「精製された」抗体またはタンパク質は、その産生環境の成分（例えば、天然または組換え）から同定、分離、および／または回収されたものである。例えば、抗体またはタンパク質は、抗体が由来する細胞もしくは組織源からの細胞物質もしくは他の汚染タンパク質を実質的に含まないか、または化学的に合成されている場合には化学的前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含まない。「細胞物質を実質的に含まない」という表現は、抗体が、単離または組換え生成された細胞の細胞成分とは分離されている、抗体の調製物を含む。したがって、細胞物質を実質的に含まない抗体は、約３０％、２０％、１０％、または５％（乾燥重量による）未満の異種タンパク質（本明細書において「汚染タンパク質」とも呼ばれる）を含む。抗体が組換え生成されている場合、抗体はまた、好ましくは培養培地も実質的に含まず、すなわち、培養培地は、タンパク質調製物の体積の２０％、１０％、または５％未満を占める。抗体が化学合成によって産生される場合、抗体は、好ましくは化学的前駆体または他の化学物質を実質的に含まず、すなわち、抗体は、タンパク質の合成に関与する化学的前駆体または他の化学物質から分離されている。したがって、抗体のかかる調製物は、約３０％、２０％、１０％、５％（乾燥重量による）未満の、目的の抗体以外の化学的前駆体または化合物を有する。好ましい実施形態では、本発明の抗体は、単離または精製されている。

「Ｋａｂａｔ付番」という用語および同様の用語は、当該技術分野で認識されており、抗体の重鎖可変領域またはその抗原結合部分において他のアミノ酸残基よりも可変である（すなわち、超可変）アミノ酸残基を付番するシステムを指す（Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，（１９７１）Ａｎｎ．ＮＹＡｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９０：３８２－３９１およびＫａｂａｔｅｔａｌ．（１９９１）ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，ＦｉｆｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．９１－３２４２）。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、典型的には、ＣＤＲ１についてアミノ酸３１～３５位、ＣＤＲ２についてアミノ酸５０～６５位、およびＣＤＲ３についてアミノ酸９５～１０２位の範囲である。

本明細書で使用される場合、「標識」または「標識された」とは、ポリペプチドへの検出可能な部分、例えば、放射標識、蛍光標識、酵素標識、化学発光標識、またはビオチニル基もしくは金の付加を指す。評者性同位体または放射性核種には、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１５Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉが含まれ得、蛍光標識には、ローダミン、ランタニド蛍光体、またはＦＩＴＣが含まれ得、構想標識には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリフォスファターゼが含まれ得る。さらなる標識には、制限的ではなく例示目的で、グルコース－６－リン酸脱水酵素（「Ｇ６ＰＤＨ」）、アルファ－Ｄ－ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコースアミラーゼ、炭酸脱水酵素、アセチルコリンエステラーゼ、リゾチーム、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、およびペルオキシダーゼ等の酵素；色素（例えば、シアニン色素、例えば、Ｃｙ５（商標）、Ｃｙ５．５（商標）、またはＣｙ７（商標））；フルオレセインおよびその誘導体、蛍光色素、ＧＦＰ（「緑色蛍光タンパク質」のＧＦＰ）、他の蛍光タンパク質（例えば、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＴｏｍａｔｏ）、ダンシル、ウンベリフェロン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ－フタアルデヒド（ｐｈｔｈａｌｄｅｈｙｄｅ）、およびフルオレスカミン等の追加の蛍光標識または蛍光体；ランタニドクリプテートおよびキレート等のフルオロフォア、例えば、ユーロピウム等（パーキンエルマーおよびシスビオ（Ｃｉｓｂｉｏ）アッセイ）；イソルミノール、ルミノール、およびジオキセタン等の化学蛍光標識または化学蛍光体；増感剤；補酵素；酵素基質；ラテックスまたは炭素粒子等の粒子；金属ゾル；微結晶；リポソーム；細胞等が含まれ、これらは、色素、触媒、または他の検出可能な基；ビオチン、ジゴキシゲニン、または５－ブロモデオキシウリジン等の分子；例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ菌外毒素（ＰＥまたはその細胞毒性断片もしくは変異体）、Ｄｉｐｔｈｅｒｉａ毒素またはその細胞毒性断片もしくは変異体、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦ、リシンまたはその細胞毒性断片、例えば、リシンＡ、アブリンまたはその細胞毒性断片、サポリンまたはその細胞毒性断片、ヤマゴボウ抗ウイルス毒素またはその細胞毒性断片、およびブリオジン（ｂｒｙｏｄｉｎ）１またはその細胞毒性断片からなる群から選択される毒素部分等の毒素部分でさらに標識され得る。

抗体に関連して使用される場合、「軽鎖」という用語は、免疫グロブリン軽鎖を指し、これには、哺乳動物においてラムダ（λ）およびカッパ（κ）の２種類が存在する。好ましくは、軽鎖は、ヒト軽鎖である。好ましくは、軽鎖定常領域は、ヒト定常領域である。ヒト集団において、複数の軽鎖定常領域対立遺伝子が存在する。これらの対立遺伝子変異型のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、ＩＭＧＴ、ＥＮＳＥＭＢＬＳｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ、およびＵｎｉｐｒｏｔ等の公的に利用可能なデータベース上でアクセス可能である。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ＩＧＫＣ＊０１（配列番号２０６および２０７）、ＩＧＫＣ＊０２（配列番号２０８および２０９）、ＩＧＫＣ＊０３（配列番号２１０および２１１）、ＩＧＫＣ＊０４（配列番号２１２および２１３）、ならびにＩＧＫＣ＊０５（配列番号２１４および２１５）を含むがこれらに限定されないヒトκ定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ＩＧＬＣ１＊０１（配列番号２１６および２１７）、ＩＧＬＣ１＊０２（配列番号２１８、２１９、および２２０）、ＩＧＬＣ２＊０１（配列番号２２１、２２２、および５３８）、ＩＧＬＣ２＊０２（配列番号２２４および２２５）、ＩＧＬＣ２＊０３（配列番号２２４および２２５）、ＩＧＬＣ３＊０１（配列番号２２６および２２７）、ＩＧＬＣ３＊０２（配列番号２２および２２９）、ＩＧＬＣ３＊０３（配列番号２３０および２３１）、ＩＧＬＣ３＊０４（配列番号２３２および２３３）、ＩＧＬＣ６＊０１（配列番号２３４および２３５）、ＩＧＬＣ７＊０１（配列番号２３６および２３７）、ＩＧＬＣ７＊０２（配列番号２３６および２３７）、ＩＧＬＣ７＊０３（配列番号５３５および５３６）を含むがこれらに限定されないヒトλ定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ＩＧＫＣ＊０１、ＩＧＫＣ＊０３、またはＩＧＫＣ＊０３を含むがこれらに限定されないマウスκ定常領域対立遺伝子によってコードされた軽鎖定常領域を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ＩＧＬＣ１＊０１、ＩＧＬＣ２＊０１、またはＩＧＬＣ３＊０１を含むがこれらに限定されないマウスλ定常領域対立遺伝子によってコードされた軽鎖定常領域を含む。

ペプチド、ポリペプチド、または抗体配列に関連する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」および「相同性」は、最大の配列同一パーセントを達成するために配列を整列させ、必要であればギャップを導入した後に、そしていかなる保存的置換も配列同一性の一部と見なさずに、特定のペプチドまたはポリペプチド配列と同一である、候補配列中のアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを判定する目的のための整列は、当該技術分野の範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。一実施形態では、相同性％は、約７０％である。一実施形態では、相同性％は、約７５％である。一実施形態では、相同性％は、約８０％である。一実施形態では、相同性％は、約８５％である。一実施形態では、相同性％は、約９０％である。一実施形態では、相同性％は、約９２％である。一実施形態では、相同性％は、約９５％である。一実施形態では、相同性％は、約９７％である。一実施形態では、相同性％は、約９８％である。一実施形態では、相同性％は、約９９％である。一実施形態では、相同性％は、１００％である。

生体物質、例えば核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞に関連して使用される場合、「天然型の」または「天然」という用語は、天然に見出され、人間によって操作されていないものを指す。

本明細書で使用される場合、「包装」とは、構成要素が分配および／または使用のために適したユニット内にまとめられ、及び／又は抑制される方法を指す。包装には、例えば、滅菌、ラベル付け等を維持するための、箱、袋、注射器、アンプル、バイアル、チューブ、クラムシェル包装、バリア、及び／又は容器が含まれ得る。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方、欧州薬局方、もしくは他の一般的に認識された薬局方に列挙されていることを意味する。

本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」、「核酸」」、「核酸分子」という用語、および他の同様の用語は交換可能に使用され、これにはＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ等が含まれる。

本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、本明細書に提供される療法剤または療法剤の組み合わせ（例えば、本発明の抗体等の予防剤または治療剤の組み合わせ）の投与によってもたらされる、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患よび／またはそれに関連する症状の発症、再発、または蔓延の完全または部分的な阻害を指す。

「可溶性」という用語は、ＰＤ－Ｌ１およびその変異型または断片等のポリペプチドを指す。天然形態または膜結合性形態において見出される１つ以上の膜貫通ドメインまたは細胞質ドメインを欠いている、一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の「可溶性」形態は、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインの両方を欠いている。

「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を含むがこれに限定されない任意の動物を指す。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、それらの子に授乳し、そして生きた子を産むか（真獣類または有胎盤哺乳動物）、産卵するか（後獣類または非胎盤哺乳動物）のいずれかである、任意の脊椎動物を指す。哺乳動物種の例としては、ヒトおよび他の霊長類（チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種等の非ヒト霊長類を含む）；ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、およびウマ等の家畜動物；イヌおよびネコ等の飼育哺乳動物；マウス、ラット（コットンラットを含む）、およびモルモット等のげっ歯類を含む実験動物；家禽、野禽、および猟鳥を含む、ニワトリ、シチメンチョウおよび他のキジ類のトリ、カモ、ガチョウ等のトリが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「実質的に全て」とは、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を指す。

本明細書で使用される場合、「界面活性剤を実質的に含まない」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体の製剤であって、０．０００５％未満、０．０００３％未満、もしくは０．０００１％未満の界面活性剤、および／または０．０００５％未満、０．０００３％未満、もしくは０．０００１％未満の界面活性剤を含有する製剤を指す。

本明細書で使用される場合、「塩を実質的に含まない」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体の製剤であって、０．０００５％未満、０．０００３％未満、または０．０００１％未満の無機塩を含有する製剤を指す。

本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、両親媒性構造を有する有機物質を指し、すなわち、それらは反対の可溶性傾向の基、典型的には油溶性の炭化水素鎖および水溶性のイオン性基で構成瀬あれている。界面活性剤は、界面活性部分の家電に応じて、アニオン性、カチオン性、および非イオン性界面活性剤に分類され得る。界面活性剤は、多くの場合、様々な医薬組成物および生物学的物質の調製物のための湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、および分散剤として使用される。

本明細書で使用される場合、「タグ」という用語は、例えば、ｈＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合断片をコードするポリぺプチドおよび／またはポリヌクレオチドに結合した任意の種類の部分を指す。例えば、ｈＰＤ－Ｌ１、ｈＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドは、例えば、検出可能な部分または親和性精製を補助する部分をコードする１つ以上の追加のタグコード化ヌクレオチド配列を含有し得る。翻訳されると、タグおよび抗体は、融合タンパク質の形態であり得る。タグに関する「検出可能な」または「検出」という用語は、可視化され得るか、またはタグの存在が別様に判定および／もしくは測定され得る（例えば、定量化によって）任意のタグを指す。検出可能なタグの非限定的な例は、蛍光タグである。

本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患よび／またはそれに関連する症状の治療、管理、または改善に使用され得る任意の薬剤を指す。ある特定の実施形態では、「治療剤」という用語は、本発明の抗体を指す。ある特定の他の実施形態では、「治療剤」という用語は、本発明の抗体以外の薬剤を指す。好ましくは、治療剤は、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患よび／またはそれに関連する症状の治療、管理、または改善のために有用であることが知られているか、またはそれらのために使用されてきたか、もしくは現在使用されている薬剤である。特定の実施形態では、治療剤は、完全ヒト抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、完全ヒト抗ｈＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。

本明細書で使用される場合、「療法」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患（例えば、癌）の予防、管理、治療、および／または改善に使用され得る任意のプロトコル、方法、および／または薬剤を指す。ある特定の実施形態では、「療法（複数可）」という用語は、医療関係者等の当業者に知られている、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患の予防、管理、治療、および／または改善に有用な生物学的療法、支持療法、および／または他の療法を指す。

「治療する」、「治療」、および「治療すること」という用語は、１つ以上の療法剤の投与（本発明の抗体等の１つ以上の予防剤または治療剤の投与を含むがこれに限定されない）によってもたらされる、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患（例えば、癌）の進行、重度、および／または期間の低減または改善を指す。特定の実施形態では、かかる用語は、ＰＤ－１に対するｈＰＤ－Ｌ１の結合の低減もしくは阻害、ＣＤ８０に対するｈＰＤ－Ｌ１の結合の低減もしくは阻害、および／または癌等のｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患に関連する１つ以上の症状の阻害もしくは低減を指す。特定の実施形態では、かかる用語は、ＰＤ－１および／もしくはＣＤ８０に対するｈＰＤ－Ｌ１の結合の低減もしくは阻害、ならびに／または癌等のｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患に関連する１つ以上の症状の阻害もしくは低減を指す。一例では、細胞は、ヒト細胞である。特定の実施形態では、予防剤は、完全ヒト抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、完全ヒト抗ｈＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。

「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、軽鎖および重鎖の部分、典型的には、重鎖におけるアミノ末端側の約１２０～１３０個のアミノ酸、および軽鎖における約１００～１１０個のアミノ酸を指し、これらは、抗体間で配列が広く異なり、各特定の抗体のそれらの特定の抗原に対する結合性および特異性において使用される。抗体の可変性は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる領域に集中し、可変ドメイン中のより高度に保存された領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ＰＤ－Ｌ１および重鎖のＣＤＲは、抗体と抗原との相互作用を主に担う。本明細書において使用されるアミノ酸位置の付番は、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｔｅｒｅｓｔ．（Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）５^ｔｈｅｄ．（「Ｋａｂａｔｅｔａｌ．」）にあるように、ＥＵ付番に従う。好ましい実施形態では、可変領域は、ヒト可変領域である。

細胞生物学および分子生物学における一般用語の定義は、「ＴｈｅＭｅｒｃｋＭａｎｕａｌｏｆＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ」，１９^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（ＭｅｒｃｋＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，２００６により出版））（ＩＳＢＮ０－９１１９１０－１９－０）、ＲｏｂｅｒｔＳ．Ｐｏｒｔｅｒｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ＴｈｅＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（ＢｌａｃｋｗｅｌｌＳｃｉｅｎｃｅＬｔｄ．，１９９４により出版）（ＩＳＢＮ０－６３２－０２１８２－９）、ＢｅｎｊａｍｉｎＬｅｗｉｎ，ＧｅｎｅｓＸ（Ｊｏｎｅｓ＆ＢａｒｔｌｅｔｔＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２００９により出版）（ＩＳＢＮ－１０：０７６３７６６３２１）、Ｋｅｎｄｒｅｗｅｔａｌ．（Ｅｄｓ．），ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，１９９５により出版）（ＩＳＢＮ１－５６０８１－５６９－８）、およびＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅｓ２００９，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｏｌｉｇａｎｅｔａｌ．，ｅｄｓ．に見出すことができる。

別途記載されない限り、本発明は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ（４ｅｄ．），ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡ（２０１２）、Ｄａｖｉｓｅｔａｌ．，ＢａｓｉｃＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＵＳＡ（１９９５）、またはＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＧｕｉｄｅｔｏＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓＶｏｌ．１５２，Ｓ．Ｌ．ＢｅｒｇｅｒａｎｄＡ．Ｒ．ＫｉｍｍｅｌＥｄｓ．，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓＩｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＵＳＡ（１９８７）、ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ（ＣＰＰＳ）（ＪｏｈｎＥ．Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔａｌ．，ｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．），ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ（ＣＰＣＢ）（ＪｕａｎＳ．Ｂｏｎｉｆａｃｉｎｏｅｔａｌ．ｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、およびＣｕｌｔｕｒｅｏｆＡｎｉｍａｌＣｅｌｌｓ：ＡＭａｎｕａｌｏｆＢａｓｉｃＴｅｃｈｎｉｑｕｅｂｙＲ．ＩａｎＦｒｅｓｈｎｅｙ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ；５ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（２００５），ＡｎｉｍａｌＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅＭｅｔｈｏｄｓ（ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５７，ＪｅｎｎｉｅＰ．ＭａｔｈｅｒａｎｄＤａｖｉｄＢａｒｎｅｓｅｄｉｔｏｒｓ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１ｓｔｅｄｉｔｉｏｎ，１９９８）に記載されるように、標準的な手順を使用して実施され、これらは全てそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

他の用語は、本発明の様々な態様の説明の中で本明細書において定義される。

２．ＰＤ－Ｌ１抗体
多くの腫瘍細胞は、癌に特異的であり、診断用および／または治療用抗体標的として機能し得る表面分子を発現する。バイオマーカーとして有用であり得る腫瘍分子によって発現される細胞表面タンパク質の例としては、タンパク質のＢ７ファミリーのメンバー、主要組織適合性複合体分子（ＭＨＣ）、サイトカイン、および成長因子受容体、例えば、上皮成長因子（ＥＧＦＲ）が挙げられる。Ｂ７ファミリーは、免疫応答を制御するためにリンパ球上で受容体に結合する細胞表面タンパク質の免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーのメンバーであるタンパク質の群である。このファミリーは、細胞外Ｉｇ様ドメイン（免疫グロブリンの可変および定常ドメインに関連するＩｇＶおよびＩｇＣドメイン）を特徴とする膜貫通またはグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合性タンパク質を含む。全てのメンバーは、短い細胞質ドメインを有する。Ｂ７ファミリーには、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、およびＢ７－Ｈ４の７つの既知のメンバーが存在する。

ＰＤ－Ｌ１の完全なアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿０５４８６２．１（配列番号１）に見出すことができ、これは、例えば、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれているＤｏｎｇ，Ｈ．，ｅｔａｌ．（１９９９），「ＰＤ－Ｌ１，ａｔｈｉｒｄｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅＢ７ｆａｍｉｌｙ，ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓＴ－ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１０ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ」，Ｎａｔ．「Ｍｅｄ．」５（１２），１３６５－１３６９を含む多くの雑誌論文に言及する。ＰＤ－Ｌ１のアミノ酸配列は、ＰＤ－Ｌ１特有の３０アミノ酸長の細胞質ドメインを含み、これは、他のＢ７ファミリーメンバーを含め、他の分子とほとんど相同性を示さない。

一実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。ポリクローナル抗体を生成するための方法は既知であり、例えば、好適な哺乳動物に抗原を接種して、動物の免疫系が注射された抗原に特異的に結合する免疫グロブリン（ＩｇＧ）を産生することを誘導することを含む。好適な哺乳動物の例としては、例えば、マウス、モルモット、ハムスター、ラット、ウサギ、ヒツジ、またはヤギが挙げられる。その後、ポリクローナルＩｇＧは、典型的には、哺乳動物の血清から精製される。一実施形態では、抗体は、表面発現タンパク質に結合するポリクローナル抗体である。別の実施形態では、抗体は、タンパク質のＢ７ファミリーのメンバーに特異的に結合するポリクローナル抗体である。より具体的な実施形態では、抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するポリクローナル抗体である。別の実施形態では、抗体は、表面発現ＰＤ－ＬＩに特異的に結合するポリクローナル抗体である。より特定の実施形態では、ポリクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。別の実施形態では、抗体は、可溶性ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するポリクローナル抗体である。「可溶性」という用語はまた、１つ以上の膜貫通ドメインまたは細胞質ドメインを欠くＰＤ－Ｌ１等のタンパク質を指す。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の「可溶性」形態は、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインの両方を欠いている。一実施形態では、抗体は、「遊離」ＰＤ－Ｌ１（すなわち、細胞膜または表面と直接または間接的に会合していないＰＤ－Ｌ１）に結合するポリクローナル抗体である。

別の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体であり得る。モノクローナル抗体を作製する方法は既知であり、例えば、骨髄腫細胞を所望の抗原で免疫化された動物由来の細胞と融合させることを含む。他の実施形態では、モノクローナル抗体は、組換えＤＮＡ技術を使用して生成され得る。一実施形態では、抗体は、表面発現タンパク質に特異的に結合するモノクローナル抗体である。一実施形態では、抗体は、完全ヒトモノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗体は、タンパク質のＢ７ファミリーのメンバーに特異的に結合するモノクローナル抗体である。より具体的な実施形態では、抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗体は、表面発現ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体である。より特定の実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。別の実施形態では、抗体は、可溶性ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体である。一実施形態では、抗体は、１つ以上の細胞膜ドメインまたは細胞質ドメインを欠く可溶性ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体である。一実施形態では、抗体は、細胞膜ドメインおよび細胞質ドメインの両方を欠く可溶性ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体である。一実施形態では、抗体は、「遊離」ＰＤ－Ｌ１（すなわち、細胞膜または表面と直接または間接的に会合していないＰＤ－Ｌ１）に結合するモノクローナル抗体である。

一例では、抗体または断片の結合部位（複数可）は、複数の結合部位（例えば、ライブラリ）から選択される。例えば、複数の結合部位は、複数の４鎖抗体またはその断片、例えば、ｄＡｂｓ、Ｆａｂ、またはｓｃＦｖを含むか、またはそれらからなる。スクリーニングのための複数の結合部位を産生するための好適な方法には、ファージディスプレイ（抗体結合部位のファージディスプレイライブラリの生成）、リボソームディスプレイ（抗体結合部位のリボソームディスプレイライブラリの生成）、酵母ディスプレイ（抗体結合部位の酵母ディスプレイライブラリの生成）、またはｈＰＤ－Ｌ１もしくはｈＰＤ－Ｌ１エピトープでの非ヒト脊椎動物（例えば月氏動物、例えばマウスまたはラット、例えば、Ｖｅｌｏｃｉｍｏｕｓｅ（商標）、Ｋｙｍｏｕｓｅ（商標）、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（商標）、ＡｌｉｖａＭｏｕｓｅ（商標）、ＨｕＭａｂＭｏｕｓｅ（商標）、Ｏｍｎｉｍｏｕｓｅ（商標）、Ｏｍｎｉｒａｔ（商標）、またはＭｅＭｏＭｏｕｓｅ（商標））の免疫化、ならびに抗体産生細胞のレパートリー（例えば、Ｂ細胞、血漿細胞、もしくは形質芽球レパートリー）、および／または単離された抗体、断片、もしくは結合部位のレパートリーの単離が含まれる。

ＰＤ－Ｌ１結合能力、特異性、および親和性（Ｋｄ、Ｋ_ｏｆｆ、および／またはＫ_ｏｎ）は、当該技術分野の任意の定型法によって、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって判定することができる。本明細書で使用される場合、「Ｋｄ」または「Ｋ_Ｄ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指すことが意図される。かかる結合測定は、当該技術分野で既知の様々な結合アッセイを使用して、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）によって、またはＰｒｏｔｅＯｎＸＰＲ３６（商標）（Ｂｉｏ－Ｒａｄ（登録商標））を使用して、ＫｉｎＥｘＡ（登録商標）（ＳａｐｉｄｙｎｅＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ）を使用して、またはＦｏｒｔｅＢｉｏＯｃｔｅｔ（ＰａｌｌＦｏｒｔｅＢｉｏＣｏｒｐ．）を使用して行われ得る。

一実施形態では、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、２５℃で実施される。別の実施形態において、ＳＰＲは、３７℃で実施される。

一実施形態では、ＳＰＲは、生理学的ｐＨ、例えば約ｐＨ７またはｐＨ７．６で（例えば、ｐＨ７．６のＨｅｐｅｓ緩衝食塩水（ＨＢＳ－ＥＰとも呼ばれる））で実施される。

一実施形態では、ＳＰＲは、生理的塩レベル、例えば１５０ｍのＮａＣｌで実施される。

一実施形態では、ＳＰＲは、０．０５容積％以下の洗剤レベル、例えば、０．０５％のＰ２０（ポリソルベート２０、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（商標））および３ｍＭのＥＤＴＡの存在下で実施される。

一例では、ＳＰＲは、ｐＨ７．６の緩衝液、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％の洗剤（例えば、Ｐ２０）、および３ｍＭのＥＤＴＡ中、２５℃または３７℃で実施される。緩衝液は、１０ｍＭのＨｅｐｅｓを含有し得る。一例では、ＳＰＲは、ＨＢＳ－ＥＰ中、２５℃または３７℃で実施される。ＨＢＳ－ＥＰは、ＴｅｋｎｏｖａＩｎｃ．（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、カタログ番号Ｈ８０２２）から入手可能である。

一例では、抗体または断片の親和性は、
１．一級アミン結合等によって、抗マウス（または種が一致した他の関連するヒト、ラット、または非ヒト脊椎動物抗体の定常領域）ＩｇＧ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）ＢＲ－１００８－３８）をバイオセンサチップ（例えば、ＧＬＭチップ）に結合させることと、
２．抗マウスＩｇＧ（または他の一致した種の抗体）を試験ＩｇＧ抗体に曝露して、チップ上で試験抗体を捕捉することと、
３．０ｎＭ（すなわち、緩衝液のみ）と共に、１０２４ｎＭ、２５６ｎＭ、６４ｎＭ、１６ｎＭ、４ｎＭでチップの捕捉表面上に試験抗原を通過させることと、
４．例えば上述のＳＰＲ条件（例えば、生理学的緩衝液中２５℃）下で表面プラズモン共鳴を使用して、試験抗原に対する試験抗体の結合の親和性を判定することと、によって、ＳＰＲを使用して判定される。ＳＰＲは、任意のＳＰＲ器具を使用して、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）によって、またはＰｒｏｔｅＯｎＸＰＲ３６（商標）（Ｂｉｏ－Ｒａｄ（登録商標））を使用して実施され得る。

捕捉表面の再生は、ｐＨ１．７の１０ｍＭグリシンを用いて実施され得る。これにより、捕捉された抗体が除去され、表面を別の相互作用に使用することが可能となる。結合データは、標準的な技法を使用して、例えば、ＰｒｏｔｅＯｎＸＰＲ３６（商標）分析ソフトウェアに固有のモデルを使用して、１：１の固有モデルに適合させることができる。

本発明者らは、既存の抗体よりも多くの潜在的有用性および利点を有する、ｈＰＤ－Ｌ１に対する特異性を有するいくつかの抗体を同定した。例えば、本明細書に記載される抗体は、以下の特性のうちの１つ以上を有し得る：
ａ．ＰＤ－Ｌ１のリガンドのうちの１つのみを遮断する特異性（例えば、ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断するが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用は遮断しない）
ｂ．免疫原性／副作用の欠如
ｃ．可溶性
ｄ．安定性
ｅ．製剤化の容易さ
ｆ．既存の抗ＰＤＬ１抗体よりも改善された半減期による、投与頻度および／または投与経路
ｇ．製造性（例えば、発現、精製の容易さ、アイソフォーム）

１Ｄ０５は、配列番号２７（ＩＭＧＴ）または配列番号３０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８（ＩＭＧＴ）または配列番号３１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２９（ＩＭＧＴ）または配列番号３２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３３の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３４である。１Ｄ０５は、配列番号３７（ＩＭＧＴ）または配列番号４０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８（ＩＭＧＴ）または配列番号４１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号３９（ＩＭＧＴ）または配列番号４２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３５（重鎖核酸配列配列番号３６）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５（軽鎖核酸配列配列番号４６）である。

８４Ｇ０９は、配列番号７（ＩＭＧＴ）または配列番号１０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号８（ＩＭＧＴ）または配列番号１１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号９（ＩＭＧＴ）または配列番号１２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号１３の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号１４である。８４Ｇ０９は、配列番号１７（ＩＭＧＴ）または配列番号２０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１８（ＩＭＧＴ）または配列番号２１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号１９（ＩＭＧＴ）または配列番号２２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号２３の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号２４である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１５（重鎖核酸配列配列番号１６）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２５（軽鎖核酸配列配列番号２６）である。

１Ｄ０５ＨＣ変異体１は、配列番号２７（ＩＭＧＴ）または配列番号３０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８（ＩＭＧＴ）または配列番号３１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２９（ＩＭＧＴ）または配列番号３２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４７の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ＨＣ変異体１は、配列番号３７（ＩＭＧＴ）または配列番号４０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８（ＩＭＧＴ）または配列番号４１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号３９（ＩＭＧＴ）または配列番号４２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５（軽鎖核酸配列配列番号４６）である。

１Ｄ０５ＨＣ変異体２は、配列番号２７（ＩＭＧＴ）または配列番号３０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８（ＩＭＧＴ）または配列番号３１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２９（ＩＭＧＴ）または配列番号３２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４８の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ＨＣ変異体２は、配列番号３７（ＩＭＧＴ）または配列番号４０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８（ＩＭＧＴ）または配列番号４１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号３９（ＩＭＧＴ）または配列番号４２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５（軽鎖核酸配列配列番号４６）である。

１Ｄ０５ＨＣ変異体３は、配列番号２７（ＩＭＧＴ）または配列番号３０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８（ＩＭＧＴ）または配列番号３１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２９（ＩＭＧＴ）または配列番号３２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４９の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ＨＣ変異体３は、配列番号３７（ＩＭＧＴ）または配列番号４０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８（ＩＭＧＴ）または配列番号４１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号３９（ＩＭＧＴ）または配列番号４２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５（軽鎖核酸配列配列番号４６）である。

１Ｄ０５ＨＣ変異体４は、配列番号２７（ＩＭＧＴ）または配列番号３０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８（ＩＭＧＴ）または配列番号３１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２９（ＩＭＧＴ）または配列番号３２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３４２の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ＨＣ変異体４は、配列番号３７（ＩＭＧＴ）または配列番号４０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８（ＩＭＧＴ）または配列番号４１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号３９（ＩＭＧＴ）または配列番号４２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５（軽鎖核酸配列配列番号４６）である。

１Ｄ０５ＬＣ変異体１は、配列番号２７（ＩＭＧＴ）または配列番号３０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８（ＩＭＧＴ）または配列番号３１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２９（ＩＭＧＴ）または配列番号３２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３３の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３４である。１Ｄ０５ＬＣ変異体１は、配列番号３７（ＩＭＧＴ）または配列番号４０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、および配列番号３９（ＩＭＧＴ）または配列番号４２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号５０の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ＬＣ変異体１のＣＤＲＬ２配列は、配列番号５０のＶ_Ｌ配列からＫａｂａｔまたはＩＭＧＴシステムによって定義される通りである。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３５（重鎖核酸配列配列番号３６）である。

１Ｄ０５ＬＣ変異体２は、配列番号２７（ＩＭＧＴ）または配列番号３０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８（ＩＭＧＴ）または配列番号３１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２９（ＩＭＧＴ）または配列番号３２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３３の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３４である。１Ｄ０５ＬＣ変異体２は、配列番号３７（ＩＭＧＴ）または配列番号４０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８（ＩＭＧＴ）または配列番号４１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号３９（ＩＭＧＴ）または配列番号４２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号５１の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３５（重鎖核酸配列配列番号３６）である。

１Ｄ０５ＬＣ変異体３は、配列番号２７（ＩＭＧＴ）または配列番号３０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８（ＩＭＧＴ）または配列番号３１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２９（ＩＭＧＴ）または配列番号３２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３３の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３４である。１Ｄ０５ＬＣ変異体３は、配列番号３７（ＩＭＧＴ）または配列番号４０（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、および配列番号３９（ＩＭＧＴ）または配列番号４２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号２９８の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ＬＣ変異体３のＣＤＲＬ２配列は、配列番号２９８のＶ_Ｌ配列からＫａｂａｔまたはＩＭＧＴシステムによって定義される通りである。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３５（重鎖核酸配列配列番号３６）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５（軽鎖核酸配列配列番号４６）である。

４１１Ｂ０８は、配列番号５２（ＩＭＧＴ）または配列番号５５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号５３（ＩＭＧＴ）または配列番号５６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号５４（ＩＭＧＴ）または配列番号５７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号５８の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号５９である。４１１Ｂ０８は、配列番号６２（ＩＭＧＴ）または配列番号６５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号６３（ＩＭＧＴ）または配列番号６６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号６４（ＩＭＧＴ）または配列番号６７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号６８の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号６９である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号６０（重鎖核酸配列配列番号６１）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号７０（軽鎖核酸配列配列番号７１）である。

４１１Ｃ０４は、配列番号７２（ＩＭＧＴ）または配列番号７５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号７３（ＩＭＧＴ）または配列番号７６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号７４（ＩＭＧＴ）または配列番号７７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号７８の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号７９である。４１１Ｃ０４は、配列番号８２（ＩＭＧＴ）または配列番号８５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号８３（ＩＭＧＴ）または配列番号８６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号８４（ＩＭＧＴ）または配列番号８７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号８８の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号８９である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号８０（重鎖核酸配列配列番号８１）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号９０（軽鎖核酸配列配列番号９１）である。

４１１Ｄ０７は、配列番号９２（ＩＭＧＴ）または配列番号９５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号９３（ＩＭＧＴ）または配列番号９６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号９４（ＩＭＧＴ）または配列番号９７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号９８の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号９９である。４１１Ｄ０７は、配列番号１０２（ＩＭＧＴ）または配列番号１０５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１０３（ＩＭＧＴ）または配列番号１０６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号１０４（ＩＭＧＴ）または配列番号１０７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号１０８の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号１０９である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１００（重鎖核酸配列配列番号１０１）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１１０（軽鎖核酸配列配列番号１１１）である。

３８５Ｆ０１は、配列番号１１２（ＩＭＧＴ）または配列番号１１５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１１３（ＩＭＧＴ）または配列番号１１６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号１１４（ＩＭＧＴ）または配列番号１１７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号１１８の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号１１９である。３８５Ｆ０１は、配列番号１２２（ＩＭＧＴ）または配列番号１２５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１２３（ＩＭＧＴ）または配列番号１２６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号１２４（ＩＭＧＴ）または配列番号１２７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号１２８の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号１２９である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１２０（重鎖核酸配列配列番号１２１）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１３０（軽鎖核酸配列配列番号１３１）である。

３８６Ｈ０３は、配列番号１５２（ＩＭＧＴ）または配列番号１５５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１５３（ＩＭＧＴ）または配列番号１５６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号１５４（ＩＭＧＴ）または配列番号１５７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号１５８の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号１５９である。３８６Ｈ０３は、配列番号１６２（ＩＭＧＴ）または配列番号１６５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１６３（ＩＭＧＴ）または配列番号１６６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号１６４（ＩＭＧＴ）または配列番号１６７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号１６８の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号１６９である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１６０（重鎖核酸配列配列番号１６１）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１７０（軽鎖核酸配列配列番号１７１）である。

３８９Ａ０３は、配列番号１７２（ＩＭＧＴ）または配列番号１７５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１７３（ＩＭＧＴ）または配列番号１７６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号１７４（ＩＭＧＴ）または配列番号１７７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号１７８の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号１７９である。３８９Ａ０３は、配列番号１８２（ＩＭＧＴ）または配列番号１８５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１８３（ＩＭＧＴ）または配列番号１８６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号１８４（ＩＭＧＴ）または配列番号１８７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号１８８の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号１８９である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１８０（重鎖核酸配列配列番号１８１）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１９０（軽鎖核酸配列配列番号１９１）である。

４１３Ｄ０８は、配列番号１３２（ＩＭＧＴ）または配列番号１３５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１３３（ＩＭＧＴ）または配列番号１３６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号１３４（ＩＭＧＴ）または配列番号１３７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号１３８の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号１３９である。４１３Ｄ０８は、配列番号１４２（ＩＭＧＴ）または配列番号１４５（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１４３（ＩＭＧＴ）または配列番号１４６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号１４４（ＩＭＧＴ）または配列番号１４７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号１４８の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号１４９である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１４０（重鎖核酸配列配列番号１４１）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１５０（軽鎖核酸配列配列番号１５１）である。

４１３Ｇ０５は、配列番号２３８（ＩＭＧＴ）または配列番号２４１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２３９（ＩＭＧＴ）または配列番号２４２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２４０（ＩＭＧＴ）または配列番号２４３（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号２４４の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号２４５である。４１３Ｇ０５は、配列番号２４８（ＩＭＧＴ）または配列番号２５１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２４９（ＩＭＧＴ）または配列番号２５２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号２５０（ＩＭＧＴ）または配列番号２５３（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号２５４の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号２５５である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号２４６（重鎖核酸配列配列番号２４７）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２５６（軽鎖核酸配列配列番号２５７）である。

４１３Ｆ０９は、配列番号２５８（ＩＭＧＴ）または配列番号２６１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２５９（ＩＭＧＴ）または配列番号２６２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２６０（ＩＭＧＴ）または配列番号２６３（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号２６４の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号２６５である。４１３Ｆ０９は、配列番号２６８（ＩＭＧＴ）または配列番号２７１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２６９（ＩＭＧＴ）または配列番号２７２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号２７０（ＩＭＧＴ）または配列番号２７３（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号２７４の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号２７５である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号２６６（重鎖核酸配列配列番号２６７）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２７６（軽鎖核酸配列配列番号２７７）である。

４１４Ｂ０６は、配列番号２７８（ＩＭＧＴ）または配列番号２８１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２７９（ＩＭＧＴ）または配列番号２８２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号２８０（ＩＭＧＴ）または配列番号２８３（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号２８４の重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号２８５である。４１４Ｂ０６は、配列番号２８８（ＩＭＧＴ）または配列番号２９１（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２８９（ＩＭＧＴ）または配列番号２９２（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号２９０（ＩＭＧＴ）または配列番号２９３（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号２９４の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号２９５である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号２８６（重鎖核酸配列配列番号２８７）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２９６（軽鎖核酸配列配列番号２９７）である。

４１６Ｅ０１は、配列番号３４３（ＩＭＧＴ）または配列番号３４６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号３４４（ＩＭＧＴ）または配列番号３４７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号３４５（ＩＭＧＴ）または配列番号３４８（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３４９の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３５０である。４１６Ｅ０１は、配列番号３５３（ＩＭＧＴ）または配列番号３５６（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３５４（ＩＭＧＴ）または配列番号３５７（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号３５５（ＩＭＧＴ）または配列番号３５８（Ｋａｂａｔ）のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号３５９の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号３６０である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３５１（重鎖核酸配列配列番号３５２）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号３６１（軽鎖核酸配列配列番号３６２）である。

本発明の抗体は、以下の概念、態様、文、構成、および実施形態に関して記載される。別途記載されない限り、全ての概念、実施形態、文、構成、および態様は、他の概念、態様、文、構成、または実施形態と組み合わせることができるものとして読まれるべきである。

概念１．配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗体またはその断片であって、当該抗体または断片が、モチーフＸ_１ＧＳＧＸ_２ＹＧＸ_３Ｘ_４ＦＤを含むＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインを含み、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３が独立して任意のアミノ酸であり、Ｘ_４が存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、存在する場合、任意のアミノ酸であり得る、抗体またはその断片。

これらの概念において、抗体または断片は、二重特異性抗体を含んでもよく、または含まなくてもよい。一実施形態では、これらの概念において、抗体または断片は、二重特異性抗体を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを含まない。一実施形態では、二重特異性抗体は、ｍＡｂ^２フォーマットを含まない。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＦＩＴ－ＩｇフォーマットまたはｍＡｂ^２フォーマットのいずれも含まない。一実施形態では、これらの概念における抗体または断片は、二重特異性抗体を含むが、ＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する二重特異性抗体を含まない。一実施形態では、これらの概念における抗体または断片は、二重特異性抗体を含むが、ｍＡｂ^２フォーマットを有する二重特異性抗体を含まない。一実施形態では、これらの概念における抗体または断片は、二重特異性抗体を含むが、ＦＩＴ－ＩｇフォーマットまたはｍＡｂ^２フォーマットを有する二重特異性抗体を含まない。別の実施形態では、これらの概念において、抗体または断片は、二重結合抗体を含む。

好ましくは、ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、他の抗原と交差反応しない（しかし、任意に、異なる種、例えばアカゲザル、カニクイザル、またはマウスのＰＤ－Ｌ１と交差反応し得てもよい）。ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、例えば、免疫アッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、または当該技術分野で既知の他の技術によって同定され得る。抗体またはその断片は、放射免疫測定法（ＲＩＡ）および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）等の実験技術を使用して判定した場合、それが任意の交差反応性抗原に対するよりも高い親和性でｈＰＤ－Ｌ１抗原に結合するときに、ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的反応は、少なくとも２倍のバックグラインドシグナルまたはノイズ、より典型的には１０倍超のバックグラウンドである。抗体特異性に関する考察については、例えば、Ｐａｕｌ，ｅｄ．，１９８９，ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋの３３２～３３６頁を参照されたい。

一実施形態では、抗体または断片は、ヒト抗体である。一実施形態では、抗体または断片は、ヒト抗体または断片である。一実施形態では、抗体または断片は、完全ヒト抗体または断片である。一実施形態では、抗体または断片は、完全ヒトモノクローナル抗体または断片である。

概念１ａ：配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｂ０８と競合する抗体またはその断片であって、当該抗体または断片が、モチーフＡＲＸ_１ＲＸ_２Ｘ_３ＳＤＸ_４Ｘ_５Ｄを含むＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインを含み、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５が独立して任意のアミノ酸である、抗体またはその断片もまた提供される。

概念１ｂ：配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｂ０８と競合する抗体またはその断片であって、当該抗体または断片が、モチーフＸ_１ＲＤＧＳＧＳＹを含むＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインを含み、式中、Ｘ_１が任意のアミノ酸である、抗体またはその断片もまた提供される。

本明細書における概念または態様に提供されるように、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または免疫サイトカインは、表面プラズモン共鳴によって判定された５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満のＫ_Ｄを有するＰＤ－Ｌ１、例えばヒトＰＤ－Ｌ１に結合し得る。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または免疫サイトカインは、表面プラズモン共鳴によって判定された２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満のＫ_Ｄを有するＰＤ－Ｌ１、例えばヒトＰＤ－Ｌ１に結合し得る。抗ＰＤ－Ｌ１または免疫サイトカインは、表面プラズモン共鳴によって判定された８ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ、または１ｎＭ未満Ｋ_Ｄを有するＰＤ－Ｌ１、例えばヒトＰＤ－Ｌ１に結合し得る。Ｋ_Ｄは、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下であり得る。

別の実施形態では、Ｋ_Ｄは、０．０１～１ｎＭの範囲内、または０．０５～２ｎＭの範囲内、または０．０５～１ｎＭの範囲内である。Ｋ_Ｄは、ｈＰＤ－Ｌ１、ｃｙｎｏＰＤ－Ｌ１、および／またはマウスＰＤ－Ｌ１に関するものであり得る。

別の実施形態では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約０．５～１０μＭ、例えば、約１～８μＭまたは約１～７μＭのＫ_ＯＮ速度（例えば、２５℃または３７℃でＳＰＲによって測定される）を有する。別の実施形態では、Ｋ_ＯＮ速度は、約１～５μＭ、例えば、約１μＭ、約１．５μＭ、約２μＭ、約２．５μＭ、または約３μＭである。別の実施形態では、Ｋ_ＯＮ速度は、約３．５μＭ、約４μＭ、約４．５、約５μＭ、または約５．５μＭである。

別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約０．０１～１００ｍＭ、例えば約０．１～５０ｍＭまたは約０．５～５０ｍＭのＫ_ＯＦＦ速度（例えば２５℃または３７℃でＳＰＲによって測定）を有する。別の実施形態では、Ｋ_ＯＦＦ速度は、約０．５～１０ｍＭまたは約０．５～１０ｍＭ、例えば、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、または約５ｍＭである。別の実施形態では、Ｋ_ＯＦＦ速度は、約０．６ｍＭ、約０．７ｍＭ、約０．８ｍＭ、または約０．９ｍＭである。

別の実施形態では、本明細書における概念および態様に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体（および免疫サイトカイン）は、他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および免疫サイトカインよりも改善された一過性発現レベルを提供する。したがって、一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、約１００μｇ／ｍＬ、または約１００～３５０μｇ／ｍＬの範囲内の発現レベルで、ＨＥＫ２９３細胞、例えば、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞中で発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ／ｍＬを超える。

別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、約１００μｇ／ｍＬ、または約１００～３５０μｇ／ｍＬの範囲内の発現レベルで、ＣＨＯ細胞、例えば、Ｅｘｐｉ－ＣＨＯ細胞中で発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ／ｍＬを超える。

別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、約１００μｇ／ｍＬ、または約１００～３５０μｇ／ｍＬの範囲内の発現レベルで、ＣＨＯ細胞、例えば、Ｅｘｐｉ－ＣＨＯ細胞またはＣＨＯ－Ｅ７ＥＢＮＡ細胞中で発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ／ｍＬを超える。１Ｄ０５として本明細書に記載され、ＣＨＯ－Ｅ７ＥＢＮＡ細胞中、２Ｌの容積でヒトＩｇＧ１（配列番号３４０としてフォーマット化された抗体は、約１１５μｇ／ｍＬの発現レベルを有する。４１６Ｅ０１として本明細書に記載され、ＣＨＯ－Ｅ７ＥＢＮＡ細胞中、２Ｌの容積でヒトＩｇＧ１（配列番号３４０）としてフォーマット化された抗体は、約１６０μｇ／ｍＬの発現レベルを有する。１４１４Ｂ０６として本明細書に記載され、ＣＨＯ－Ｅ７ＥＢＮＡ細胞中、２Ｌの容積でヒトＩｇＧ１（配列番号３４０）としてフォーマット化された抗体は、約７８３μｇ／ｍＬの発現レベルを有する。４１３Ｇ０５として本明細書に記載され、ＣＨＯ－Ｅ７ＥＢＮＡ細胞中、２Ｌの容積でヒトＩｇＧ１（配列番号３４０）としてフォーマット化された抗体は、約３８３μｇ／ｍＬの発現レベルを有する。

これらの発現系のいずれにおいても、発現は、約０．５ｍＬ～３ｍＬ、例えば約０．５ｍＬ～２ｍＬの程度で実施される。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、ｐＴＴ５ベクターから発現され得る。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、脂質トランスフェクション試薬と併せて発現され得、任意に、ＣＨＯ細胞、例えばＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞中で発現されてもよい。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、ＰＥＩトランスフェクション試薬と併せて発現され得、任意に、ＣＨＯ細胞、例えばＣＨＯ－Ｅ７ＥＢＮＡ細胞中で発現されてもよい。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、ヘルパープラスミド（例えば、ＡＫＴヘルパープラスミド）と併せて発現され得、任意に、ＣＨＯ細胞、例えばＣＨＯ－Ｅ７ＥＢＮＡ細胞中で発現されてもよい。

これらの発現系のいずれにおいても、発現レベルは、約１００μｇ／ｍＬ～約１５００μｇ／ｍＬ、例えば、約１００μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬ、または約２００μｇ／ｍＬ～約１０００ μｇ／ｍＬ、または約３５０μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬである。これらの発現系のいずれにおいても、発現の下限は、約１００μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約３００μｇ／ｍＬ、または約４００μｇ／ｍＬであり得る。別の実施形態では、発現の下限は、約５００μｇ／ｍＬ、約６００μｇ／ｍＬ、約７００μｇ／ｍＬ、または約８００μｇ／ｍＬであり得る。これらの発現系のいずれにおいても、発現の上限は、約２０００μｇ／ｍＬ、約１８００μｇ／ｍＬ、約１６００μｇ／ｍＬ、または約１５００μｇ／ｍＬであり得る。別の実施形態では、発現の上限は、約１２５０μｇ／ｍＬ、約１０００μｇ／ｍＬ、約９００μｇ／ｍＬ、または約８００μｇ／ｍＬであり得る。

別の実施形態では、発現系は、Ｌｏｎｚａ発現系、例えばＬｏｎｚａＸ－Ｃｅｅｄ（登録商標）である。Ｌｏｎｚａ発現系において、発現は、約３０ｍＬ～２Ｌ、例えば５０ｍＬ～１Ｌまたは１Ｌ～２Ｌの程度で実施され得る。Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、電気穿孔と併せて、そして任意に、いかなるヘルパープラスミドも伴わずに発現され得てもよい。Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、約１ｇ／Ｌ、または約９００ｍｇ／Ｌ、または約８００ｍｇ／Ｌ、または約７００ｍｇ／Ｌのレベルで発現され得る。別の実施形態では、Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、約６００ｍｇ／Ｌ、または約５００ｍｇ／Ｌ、または約４００ｍｇ／Ｌのレベルで発現され得る。Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（または免疫サイトカイン）は、約４００ｍｇ／Ｌ～約２ｇ／Ｌ、例えば、約５００ｍｇ／Ｌ～約１．５ｇ／Ｌ、または約５００ｍｇ／Ｌ～約１ｇ／Ｌのレベルで発現され得る。別の実施形態では、発現レベルは、１ｇ／Ｌを超える。別の実施形態では、本概念に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書において以下の態様１にさらに記載されるように、他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改善された半減期を提供する。

概念２．Ｘ_１が、ヒドロキシル含有アミノ酸であり、任意にＴであってもよい、概念１に記載の抗体または断片。

一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、システインである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、トレオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、メチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリンまたはシステインである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリンまたはトレオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリンまたはメチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、システインまたはトレオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、システインまたはメチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、トレオニンまたはメチオニンである。

一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリン、システイン、トレオニン、およびメチオニンから選択される。

概念２ａ．Ｘ_１が、脂肪族アミノ酸またはアミドアミノ酸である、概念１ａに記載の抗体または断片。

一実施形態では、Ｘ_１は、アスパラギン（Ｎ）およびバリン（Ｖ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_１は、バリンである。一実施形態では、Ｘ_１は、アスパラギンである。

概念２ｂ．Ｘ_１が、脂肪族アミノ酸である、概念１ｂに記載の抗体または断片。

一実施形態では、Ｘ_１は、アラニン（Ａ）またはバリン（Ｖ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_１は、バリンである。一実施形態では、Ｘ_１は、アラニンである。

概念３．Ｘ_２が、塩基性アミノ酸であり、任意にＫであってもよい、概念１または概念２に記載の抗体または断片。

一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、ヒスチジンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、リジンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、アルギニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、ヒスチジンまたはリジンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、ヒスチジンまたはアルギニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、リジンまたはアルギニンである。

一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、ヒスチジン、リジン、およびアルギニンから選択される。

概念３ａ．Ｘ_２が、脂肪族アミノ酸またはアミドアミノ酸である、概念１ａまたは概念２ａに記載の抗体または断片。

一実施形態では、Ｘ_２は、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、バリン（Ｖ）、アスパラギン（Ｎ）、およびグルタミン（Ｑ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_２は、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_２は、アスパラギン（Ｎ）およびグルタミン（Ｑ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_２は、ロイシン（Ｌ）およびグルタミン（Ｑ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_２は、ロイシン（Ｌ）である。一実施形態では、Ｘ_２は、グルタミン（Ｑ）である。

概念４．Ｘ_２が、ヒドロキシル含有アミノ酸、任意選択でＳまたはＴである、概念１～３のいずれか一項に記載の抗体または断片。

概念４ａ．Ｘ_３が、芳香族アミノ酸である、概念１ａ、２ａ、または３ａのいずれか一項に記載の抗体または断片。

一実施形態では、Ｘ_３は、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_３は、チロシン（Ｙ）およびトリプトファン（Ｗ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_３は、チロシン（Ｙ）である。一実施形態では、Ｘ_３は、トリプトファン（Ｗ）である。

概念５．Ｘ_３が、芳香族アミノ酸であり、任意にＷであってもよい、概念１～４のいずれか一項に記載の抗体または断片。

一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、フェニルアラニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、チロシンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、トリプトファンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、フェニルアラニンまたはチロシンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、フェニルアラニンまたはトリプトファンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、チロシンまたはトリプトファンである。

一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンから選択される。

概念５ａ．Ｘ_４が、芳香族アミノ酸である、概念１ａ、２ａ、３ａ、または４ａのいずれか一項に記載の抗体または断片。

一実施形態では、Ｘ_４は、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_４は、チロシン（Ｙ）およびフェニルアラニン（Ｆ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_４は、チロシン（Ｙ）である。一実施形態では、Ｘ_４は、フェニルアラニン（Ｆ）である。

概念６．Ｘ_４が、存在しない、概念１～５のいずれか一項に記載の抗体または断片。

概念６ａ．Ｘ_５が、脂肪族アミノ酸またはヒドロキシル含有アミノ酸である、概念１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、または５ａに記載の抗体または断片。

一実施形態では、Ｘ_５は、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、バリン（Ｖ）、セリン（Ｓ）、システイン（Ｃ）、およびトレオニン（Ｔ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_５は、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_５は、セリン（Ｓ）、システイン（Ｃ）、およびトレオニン（Ｔ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_５は、ロイシン（Ｌ）およびセリン（Ｓ）から選択される。一実施形態では、Ｘ_５は、セリン（Ｓ）である。一実施形態では、Ｘ_５は、ロイシン（Ｌ）である。

概念７．Ｘ_４が、存在する、概念１～５のいずれか一項に記載の抗体または断片。

概念８．Ｘ_４が、脂肪族アミノ酸であり、任意にＧであってもよい、概念７に記載の抗体または断片。

一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンから選択される。

一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシンおよびアラニンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシンおよびバリンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシンおよびロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシンおよびイソロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、アラニンおよびバリンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、アラニンおよびロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、アラニンおよびイソロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、バリンおよびロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、バリンおよびイソロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、ロイシンおよびイソロイシンから選択される。

一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンのそれぞれのうちの３つから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンのそれぞれのうちの４つから選択される。

概念９．ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合し、配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ａ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体８４Ｇ０９と競合し、配列番号９もしくは１２のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号９もしくは１２のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｂ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｂ０８と競合し、配列番号５４もしくは５７のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号５４もしくは５７のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｃ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｃ０４と競合し、配列番号７４もしくは７７のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号７４もしくは７７のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｄ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｄ０７と競合し、配列番号９４もしくは９７のＣＤＲＨ３配列、または３個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号９４もしくは９７のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｅ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８５Ｆ０１と競合し、配列番号１１４もしくは１１７のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１１４もしくは１１７のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｆ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８６Ｈ０３と競合し、配列番号１４４もしくは１４７のＣＤＲＨ３配列、または３個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１４４もしくは１４７のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｇ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８９Ａ０３と競合し、配列番号１７４もしくは１７７のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１７４もしくは１７７のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｈ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｄ０８と競合し、配列番号１３４もしくは１３７のＣＤＲＨ３配列、または５個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１３４もしくは１３７のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｉ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｇ０５と競合し、配列番号２４０もしくは２４３のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２４０もしくは２４３のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｊ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｆ０９と競合し、配列番号２６０もしくは２６３のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２６０もしくは２６３のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｋ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１４Ｂ０６と競合し、配列番号２８０もしくは２８３のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２８０もしくは２８３のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９ｌ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１６Ｅ０１と競合し、配列番号３４５もしくは３４８のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号３４５もしくは３４８のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、任意に概念１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片であってもよい、抗体またはその断片。

概念９、９ａ～ｌ、１７、１７ａ～ｌ、１８、１８ａ～ｌ、１９、１９ａ～ｌ、２２、２２ａ～ｌ、２３、２３ａ～ｌ、２４、および２４ａ～ｌの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、１つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。概念９、９ａ～ｌ、１７、１７ａ～ｌ、１８、１８ａ～ｌ、１９、１９ａ～ｌ、２２、２２ａ～ｌ、２３、２３ａ～ｌ、２４、および２４ａ～ｌの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、２つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。概念９、９ａ～ｌ、１７、１７ａ～ｌ、１８、１８ａ～ｌ、１９、１９ａ～ｌ、２２、２２ａ、２２ｂ、２２ｄ、２２ｆ、２２ｇ、２４、および２４ａ～ｌの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、３つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。概念９、９ａ～ｃ、９ｅ、９ｇ～ｌ、１７、１７ａ～ｃ、１７ｅ、１７ｇ～ｌ、１９、１９ａ、２２、２２ｄ、２２ｆ、２２ｇ、２４、および２４ａ～ｌの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、４つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。概念９、９ａ～ｃ、９ｅ、９ｇ～ｌ、１７、１７ａ～ｃ、１７ｅ、１７ｇ～ｌ、２２ｄ、２２ｆ、および２２ｇの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、５つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。概念９、９ａ～ｃ、９ｅ、９ｇ、９ｉ～ｌ、１７、１７ａ～ｃ、１７ｅ、１７ｇ、および１７ｉ～ｌの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、６つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。

アミノ酸置換には、アミノ酸が異なる天然型アミノ酸残基で置き換えられる改変が含まれる。かかる置換は、「保存的」として分類され得、この場合、ポリペプチド中に含有されるアミノ酸残基は、極性、側鎖官能性、またはサイズのいずれかについて類似の特徴を有する別の天然型アミノ酸で置き換えられる。かかる保存的置換は、当該技術分野で周知である。本発明によって包含される置換はまた、「非保存的」であってもよく、この場合、ペプチド中に存在するアミノ酸残基が、異なる群由来の天然型アミノ酸等の異なる特性を有するアミノ酸で置換される（例えば、家電または疎水性のアミノ酸をアラニンで置換する）か、または代替的には、天然型アミノ酸が特殊なアミノ酸で置換される。

一実施形態では、保存的アミノ酸置換は、本明細書に記載される通りである。例えば、置換は、ＦによるＹの置換、ＳまたはＫによるＴの置換、ＡによるＰの置換、ＤまたはＱによるＥの置換、ＤまたはＧによるＮの置換、ＫによるＲの置換、ＮまたはＡによるＧの置換、ＳまたはＫによるＴの置換、ＮまたはＥによるＤの置換、ＬまたはＶによるＩの置換、ＹによるＦの置換、ＴまたはＡによるＳの置換、ＫによるＲの置換、ＮまたはＡによるＧの置換、ＲによるＫの置換、Ｓ、Ｋ、またはＰによるＡの置換であり得る。別の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、ＹがＦによって置換され、ＴがＡまたはＳによって置換され、ＩがＬまたはＶによって置換され、ＷがＹによって置換され、ＭがＬによって置換され、ＮがＤによって置換され、ＧがＡによって置換され、ＴがＡまたはＳによって置換され、ＤがＮによって置換され、ＩがＬまたはＶによって置換され、ＦがＹまたはＬによって置換され、ＳがＡまたはＴによって置換され、ＡがＳ、Ｇ、Ｔ、またはＶによって置換されるものであり得る。

概念１０．ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、１２～２０個のアミノ酸のＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインを含み、ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメント、ヒトＤ遺伝子セグメント、およびヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントの組換えに由来し、ヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＪ５（例えば、ＩＧＨＪ５＊０２）である、抗体または断片。

一実施形態では、ＣＤＲＨ３は、１４～１７個のアミノ酸であり、ヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ５（例えば、ＩＧＨＪ５＊０２）である。

概念１０ａｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、８～１６個のアミノ酸のＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインを含み、ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメント、ヒトＤ遺伝子セグメント、およびヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントの組換えに由来し、ヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＪ４（例えば、ＩＧＨＪ４＊０２）、ＩＧＨＪ５（例えば、ＩＧＨＪ５＊０２）、およびＩＧＨＪ６（例えば、ＩＧＨＪ６＊０２）から選択される、抗体または断片。

別の実施形態では、ヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ６（例えば、ＩＧＨＪ６＊０２）である。別の実施形態では、ＣＤＲＨ３は、１０～１７個のアミノ酸であり、ヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ６（例えば、ＩＧＨＪ６＊０２）である。

別の実施形態では、ヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ４（例えば、ＩＧＨＪ４＊０２）である。別の実施形態では、ＣＤＲＨ３は、７～１７個のアミノ酸であり、ヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ４（例えば、ＩＧＨＪ４＊０２）である。

任意に、概念１０または１０ａの抗体は、結合親和性、ＫｏｎおよびＫｏｆｆ速度、発現レベル、半減期等を含む、概念１～９の特性のいずれかを有してもよい。

概念１１．ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－９＊０１等のＩＧＨＶ３－９）である、概念１０または１０ａに記載の抗体または断片。

概念１１ａヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－９＊０１等のＩＧＨＶ３－９、もしくは例えば、ＩＧＨＶ３－７＊０１等のＩＧＨＶ３－７、もしくは例えば、ＩＧＨＶ３－３３＊０１等のＩＧＨＶ３－３３、もしくは例えば、ＩＧＨＶ３－１１＊０１等のＩＧＨＶ３－１１、もしくは例えば、ＩＧＨＶ３－２３＊０４等のＩＧＨＶ３－２３）またはＩＧＨＶ４（例えば、ＩＧＨＶ４－４＊０２等のＩＧＨＶ４－４、もしくは例えば、ＩＧＨＶ４－３９＊０１等のＩＧＨＶ４－３９）から選択される、概念１０または１０ａに記載の抗体または断片もまた提供される。

一実施形態では、ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－７＊０１等のＩＧＨＶ３－７）である。一実施形態では、ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－３３＊０１等のＩＧＨＶ３－３３）である。一実施形態では、ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－１１＊０１等のＩＧＨＶ３－１１）である。一実施形態では、ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－２３＊０４等のＩＧＨＶ３－２３）である。

一実施形態では、ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ４（例えば、例えば、ＩＧＨＶ４－４＊０２等のＩＧＨＶ４－４）である。一実施形態では、ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ４（例えば、ＩＧＨＶ４－３９＊０１等のＩＧＨＶ４－３９）である。

概念１１ｂヒトＤ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＤ１（例えば、ＩＧＨＤ１－２０＊０１等のＩＧＨＤ１－２０）、ＩＧＨＤ３（例えば、ＩＧＨＤ３－１０＊０１等のＩＧＨＤ３－１０）、ＩＧＨＤ４（例えば、ＩＧＨＤ４－１１＊０１等のＩＧＨＤ４－１１）、ＩＧＨＤ５（例えば、ＩＧＨＤ５－１８＊０１等のＩＧＨＤ５－７）、およびＩＧＨＤ６（例えば、ＩＧＨＤ６－１３＊０１等のＩＧＨＤ６－１３）から選択される、概念１０、１０ａ、１１、または１１ａに記載の抗体または断片もまた提供される。

一実施形態では、ヒトＤ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＤ１（例えば、ＩＧＨＤ１－２０＊０１等のＩＧＨＤ１－２０）である。一実施形態では、ヒトＤ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＤ３（例えば、ＩＧＨＤ３－１０＊０１等のＩＧＨＤ３－１０）である。一実施形態では、ヒトＤ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＤ４（例えば、ＩＧＨＤ４－１１＊０１等のＩＧＨＤ４－１１）である。一実施形態では、ヒトＤ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＤ５（例えば、ＩＧＨＤ５－１９＊０１等のＩＧＨＤ５－１８）である。一実施形態では、ヒトＤ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＤ６（例えば、ＩＧＨＤ６－１３＊０１等のＩＧＨＤ６－１３）である。

概念１０、１１、および１１ａのいずれにおいても、Ｖ_Ｈ、Ｄ_Ｈ、およびＪ_Ｈ遺伝子セグメントは、本明細書において以下の表５中の抗体の組み合わせで記載される通りである。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－７＊０１等のＩＧＨＶ３－７）、ＩＧＨＤ４（例えば、ＩＧＨＤ４－１１＊０１等のＩＧＨＤ４－１１）、およびＩＧＨＪ４（例えば、ＩＧＨＪ４＊０２）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ４（例えば、ＩＧＨＶ４－４＊０２等のＩＧＨＶ４－４）、ＩＧＨＤ３（例えば、ＩＧＨＤ３－１０＊０１等のＩＧＨＤ３－１０）、およびＩＧＨＪ４（例えば、ＩＧＨＪ４＊０２）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ４（例えば、ＩＧＨＶ４－３９＊０１等のＩＧＨＶ４－３９）、ＩＧＨＤ６（例えば、ＩＧＨＤ６－１３＊０１等のＩＧＨＤ６－１３）、およびＩＧＨＪ１（例えば、ＩＧＨＪ１＊０１）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－３３＊０１等のＩＧＨＶ３－３３）、ＩＧＨＤ５（例えば、ＩＧＨＤ５－１８＊０１等のＩＧＨＤ５－１８）、およびＩＧＨＪ６（例えば、ＩＧＨＪ６＊０２）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－１１＊０１等のＩＧＨＶ３－１１）、ＩＧＨＤ１（例えば、ＩＧＨＤ１－２０＊０１等のＩＧＨＤ１－２０）、およびＩＧＨＪ６（例えば、ＩＧＨＪ６＊０２）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－２３＊０４等のＩＧＨＶ３－２３）、ＩＧＨＤ５（例えば、ＩＧＨＤ５－１８＊０１等のＩＧＨＤ５－１８）、およびＩＧＨＪ４（例えば、ＩＧＨＪ４＊０２）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－７＊０１等のＩＧＨＶ３－７）、ＩＧＨＤ５（例えば、ＩＧＨＤ５－２４＊０１等のＩＧＨＤ５－２４）、およびＩＧＨＪ４（例えば、ＩＧＨＪ４＊０２）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－２３＊０４等のＩＧＨＶ３－２３）、ＩＧＨＤ６（例えば、ＩＧＨＤ６－１３＊０１等のＩＧＨＤ６－１３）、およびＩＧＨＪ４（例えば、ＩＧＨＪ４＊０２）の組み合わせに由来する。

概念１２．当該抗体または断片が、ヒトＶκ遺伝子セグメントおよびＪκ遺伝子セグメントの組換えに由来するＶ_Ｌドメインを含み、ヒトＶκ遺伝子セグメントが、ＩＧκＶ１Ｄ（例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－３９＊０１等のＩＧκＶ１Ｄ－３９）である、概念１０、１０ａ、１１、１１ａ、または１１ｂに記載の抗体または断片。

概念１２ａヒトＶκ遺伝子セグメントが、ＩＧκＶ１（例えば、ＩＧκＶ１－１７＊０１等のＩＧκＶ１－１７、または例えば、ＩＧκＶ１－９＊ｄ０１等のＩＧκＶ１－９、または例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－１２＊０２等のＩＧκＶ１Ｄ－１２、または例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－３９＊０１等のＩＧκＶ１Ｄ－３９）およびＩＧκＶ４（例えば、ＩＧκＶ４－１＊０１等のＩＧκＶ４－１）から選択される、概念１０、１０ａ、１１、１１ａ、または１１ｂのいずれかに記載の抗体または断片もまた提供される。

一実施形態では、ヒトＶκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＶ１（例えば、ＩＧκＶ１－１７＊０１等のＩＧκＶ１－１７）である。一実施形態では、ヒトＶκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＶ１（例えば、ＩＧκＶ１－９＊ｄ０１等のＩＧκＶ１－９）である。一実施形態では、ヒトＶκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＶ１（例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－１２＊０２等のＩＧκＶ１Ｄ－１２）である。一実施形態では、ヒトＶκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＶ１（例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－３９＊０１等のＩＧκＶ１Ｄ－３９）である。

一実施形態では、ヒトＶκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＶ１ＩＧκＶ４（例えば、ＩＧκＶ４－１＊０１等のＩＧκＶ４－１）である。

概念１２ｂヒトＪκ遺伝子セグメントが、ＩＧκＪ１（例えば、ＩＧκＪ１＊０１）、ＩＧκＪ２（例えば、ＩＧκＪ２＊０４）、ＩＧκＪ３（例えば、ＩＧκＪ３＊０１）、ＩＧκＪ４（例えば、ＩＧκＪ４＊０１）、またはＩＧκＪ５（例えば、ＩＧκＪ５＊０１）から選択される、概念１０、１０ａ、１１、または１１ａに記載の抗体または断片もまた提供される。

一実施形態では、ヒトＪκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＪ１（例えば、ＩＧκＪ１＊０１）である。一実施形態では、ヒトＪκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＪ２（例えば、ＩＧκＪ２＊０４）である。一実施形態では、ヒトＪκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＪ３（例えば、ＩＧκＪ３＊０１）である。一実施形態では、ヒトＪκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＪ４（例えば、ＩＧκＪ４＊０１）である。一実施形態では、ヒトＪκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＪ５（例えば、ＩＧκＪ５＊０１）である。

概念１２および１２ａのいずれにおいても、ＶκおよびＪκ遺伝子セグメントは、本明細書において以下の表５中の抗体の組み合わせで記載される通りである。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ１Ｄ（例えば、ＩＧＫＶ１Ｄ－１２＊０２等のＩＧＫＶ１Ｄ－１２）およびＩＧＫＪ３（例えば、ＩＧＫＪ３＊０１）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ４（例えば、ＩＧＫＶ１４－１＊０１等のＩＧＫＶ４－１）およびＩＧＫＪ２（例えば、ＩＧＫＪ２＊０４）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ１（例えば、ＩＧＫＶ１－１７＊０１等のＩＧＫＶ１－１７）およびＩＧＫＪ１（例えば、ＩＧＫＪ１＊０１）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ１Ｄ（例えば、ＩＧＫＶ１Ｄ－１２＊０２等のＩＧＫＶ１Ｄ－１２）およびＩＧＫＪ４（例えば、ＩＧＫＪ４＊０１）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ１（例えば、ＩＧＫＶ１－９＊ｄ０１等のＩＧＫＶ１－９）およびＩＧＫＪ５（例えば、ＩＧＫＪ５＊０１）の組み合わせに由来する。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ１Ｄ（例えば、ＩＧＫＶ１Ｄ－１２＊０２等のＩＧＫＶ１Ｄ－１２）およびＩＧＫＪ５（例えば、ＩＧＫＪ５＊０１）の組み合わせに由来する。

概念１３．抗体１Ｄ０５が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ａ．抗体８４Ｇ０９が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｂ．抗体４１１Ｂ０８が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｃ．抗体４１１Ｃ０４が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｄ．抗体４１１Ｄ０７が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｅ．抗体３８５Ｆ０１が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｆ．抗体３８６Ｈ０３が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｇ．抗体３８９Ａ０３が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｈ．抗体４１３Ｄ０８が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｉ．抗体４１３Ｇ０５が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｊ．抗体４１３Ｆ０９が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｋ．抗体４１４Ｂ０６が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

概念１３ｌ．抗体４１６Ｅ０１が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

これらの概念に記載される抗体は、本明細書における上記の配列を有する。

一実施形態では、概念１３、１３ａ～１３ｌにおける抗体が結合するエピトープと実質的に同様であるエピトープに特異的に結合する抗体が提供される。

抗体と抗原との相互作用に関与する接触アミノ酸残基は、当該技術分野で既知の様々な方法によって判定され得る。

一実施形態では、抗原配列のアミノ酸の連続的置換（抗原のコード配列のＤＮＡを変異させるために標準的な分子生物学技術を使用する）、この場合、アラニン（別名、アラニンスキャン）またはまたは別の無関係のアミノ酸によるｈＰＤ－Ｌ１の置換は、その変異により抗体が目的の抗原を認識する能力を低減させるかまたは取り除かれることになる残基を提供し得る。結合は、限定されるものではないが、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ（本明細書の他の箇所に記載されている）等の標準的な技術を使用して評価され得る。抗原配列アミノ酸の側鎖の電化を変える（例えば、リシンをグルタミン酸に変える）、極性および非極性残基を交換する（例えば、セリンをロイシンに変える）等のように、結合の途絶を高めるために他の置換を行ってもよい。アラニンスキャンまたは他のアミノ置換法は、組換え型可溶性抗原を用いて、または標的が細胞膜標的である場合には、変異したバージョンの一過性もしくは安定性発現を使用して細胞上に直接的に実施することができる。

一実施形態では、抗体と抗原との間の接触残基を判定する（すなわち、抗体が結合するエピトープを判定する）ために、タンパク質結晶構造解析が使用され得、結晶構造解析は、抗体－抗原相互作用に関与する接触残基の直接視覚化を可能にする。標準的なＸ線結晶構造解析と並んで、抗体とＨＩＶカプシドタンパク質との間の接触残基を判定するために低温電子顕微鏡法が使用されてきた（Ｌｅｅ，ＪｅｏｎｇＨｙｕｎ，ｅｔａｌ．「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏａｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｅｐｉｔｏｐｅｏｎｇｐ４１ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅＨＩＶ－１ｂｙｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇｔｈｅＥｎｖｓｐｉｋｅ．」，Ｎａｔｕｒｅｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，６，（２０１５）を参照されたい）。

一実施形態では、抗体が直鎖状エピトープを認識した場合、抗原配列に基づいて短鎖ペプチドが産生され得、これらのペプチドに対する抗体の結合は、これらに限定されないが、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ（これらは本明細書の他の箇所に記載されている）等の標準的な技術を使用して評価され得る。エピトープのさらなる調査は、結合を示す任意のペプチド上でアラニンスキャンを実施することによって提供され得る。直鎖状ペプチドの代わりに、骨格上へのペプチドの化学結合を使用するＰｅｐｓｃａｎ技術（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｐｓｃａｎ．ｃｏｍ／）を使用して配座スキャンが実施され得、これは、ＣＤ２０標的化抗体上の不連続のエピトープを判定するために使用されている（Ｎｉｅｄｅｒｆｅｌｌｎｅｒ，Ｇｅｒｈａｒｄ，ｅｔａｌ．「ＥｐｉｔｏｐｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｃｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＧＡ１０１ｐｒｏｖｉｄｅｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｆｏｒｔｙｐｅＩ／ＩＩｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎｏｆＣＤ２０ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．」，Ｂｌｏｏｄ，１１８．２，（２０１１），３５８－３６７．）。

一実施形態では、結合エピトープを同定するために、限定タンパク質消化および質量分光光度測定が使用され得る。抗体－抗原複合体は、これに限定されないが、トリプシン等のプロテアーゼによって消化される。消化された複合体ペプチドを抗体単独および抗原単独の消化質量分光光度測定を比較して、特定のエピトープが複合体形成によって保護されているかどうかを判定する。相互作用に関与する個々のアミノ酸残基を絞るために、アミノ酸置換を伴うさらなる作用である競合結合が用いられ得る（例えば、Ｓｕｃｋａｕ，Ｄｅｔｌｅｖ，ｅｔａｌ．「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｐｉｔｏｐｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｂｙｌｉｍｉｔｅｄｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓｏｆａｎｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄａｎｔｉｇｅｎ－ａｎｔｉｂｏｄｙｃｏｍｐｌｅｘａｎｄｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃｐｅｐｔｉｄｅｍａｐｐｉｎｇ．」，ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，８７．２４，（１９９０），９８４８－９８５２を参照されたい）。

したがって、一実施形態では、エピトープの接触残基は、無関係のアミノ酸スキャン（例えば、アラニンスキャン）を用いて同定される。別の実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン（例えば、アラニンスキャン）は、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ、Ｘ線結晶構造解析、低温電子顕微鏡法、および限定タンパク質消化と質量分析法との組み合わせから選択される技術を使用して実施される。一実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン（例えば、アラニンスキャン）は、ＨＴＲＦを使用して実施される。一実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン（例えば、アラニンスキャン）は、ＥＬＩＳＡを使用して実施される。

アラニンスキャンがＥＬＩＳＡまたはＨＴＲＦのいずれかを用いて実施されるとき、シグナルの低減が少なくとも２５％である場合に、アミノ酸残基はエピトープに寄与するものとして同定される。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも３０％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも３５％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも４０％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも４５％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも５０％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも５５％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも６０％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも７０％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも７５％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも８０％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも８５％である。一実施形態では、シグナルの減少は、少なくとも９０％である。

アラニンスキャンがＳＰＲを用いて実施されるとき、親和性の少なくとも１０倍の低減が存在する場合に、アミノ酸残基はエピトープに寄与するものとして同定される。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも１５倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも２０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも３０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも４０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも５０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも１００倍である。

したがって、一実施形態では、エピトープの接触残基は、Ｘ線結晶構造解析によって同定される。したがって、一実施形態では、エピトープの接触残基は、低温電子顕微鏡法によって同定される。したがって、一実施形態では、エピトープの接触残基は、限定タンパク質消化と質量分析法との組み合わせによって同定される。

概念１４．エピトープが、無関係のアミノ酸スキャンまたはＸ線結晶構造解析によって同定される、概念１３に記載の抗体または断片。

概念１５．エピトープの接触残基が、ＳＰＲによって判定される、無関係のアミノ酸スキャン、例えばアラニンスキャンにおける親和性の少なくとも１０倍の低減によって定義される、概念１４に記載の抗体または断片。

一実施形態では、親和性の減少は、少なくとも１５倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも２０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも３０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも４０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも５０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも１００倍である。

ＳＰＲは、上記のように実施され得る。

概念１６．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する、抗体またはその断片。

競合は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって判定され得、かかる技術は、当業者には容易に明らかである。ＳＰＲは、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）、Ｐｒｏｔｅｏｎ（商標）、または別の標準的なＳＰＲ技術を使用して実施され得る。かかる競合は、例えば、ｈＰＤ－Ｌ１の同一のまたは重複したエピトープに結合する抗体または断片に起因し得る。一実施形態では、競合は、ＥＬＩＳＡによって判定され得、かかる技術は、当業者には容易に明らかである。一実施形態では、競合は、均一性時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）によって判定され得、かかる技術は、当業者には容易に明らかである。一実施形態では、競合は、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）によって判定され得、かかる技術は、当業者には容易に明らかである。一実施形態では、競合は、ＦｏｒｔｅＢｉｏＯｃｔｅｔ（登録商標）バイオレイヤーインターフェロメトリー（ＢＬＩ）によって判定され得、かかる技術は、当業者には容易に明らかである。

一実施形態では、抗体または断片は、細胞表面発現ｈＰＤ－Ｌ１への結合についてｈＰＤ－１（またはその融合タンパク質）と競合する（例えば、用量依存的様式で）。一実施形態では、抗体または断片は、可溶性ｈＰＤＬ－１への結合についてｈＰＤ－１（またはその融合タンパク質）と競合する（例えば、用量依存的様式で）。

一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＤ－Ｌ１等の細胞表面発現ＰＤ－Ｌ１へのＰＤ－１および／またはＣＤ８０の結合を部分的または完全に阻害する。別の実施形態では、抗体または断片は、可溶性ｈＰＤ－Ｌ１へのｈＰＤ－１および／またはＣＤ８０の結合を部分的または完全に阻害する。いくつかの実施形態では、抗体または断片は、細胞表面発現ＰＤ－１を有する細胞からのＩＦＮγ、ＣＤ２５、およびＩＬ－２の分泌を部分的または完全に増加させる。一実施形態では、抗体または断片は、可溶性ｈＰＤ－Ｌ１へのＣＤ８０の結合を部分的または完全に阻害するが、細胞表面発現ＰＤ－Ｌ１へのＰＤ－１の結合の検出可能な阻害を一切示さない。一実施形態では、抗体または断片は、可溶性ｈＰＤ－Ｌ１へのＣＤ８０の結合を部分的または完全に阻害するが、可溶性ＰＤ－Ｌ１へのＰＤ－１の結合の検出可能な阻害を一切示さない。

本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」、「阻害すること」等は、本明細書で使用される場合、アンタゴニスト（例えば、抗体またはその断片）が、リガンド（例えば、ＰＤ－Ｌ１）への受容体（例えば、ＣＤ８０またはＰＤ－１）の結合を部分的または完全に妨げるエピトープに結合する能力を指す。アンタゴニストが結合するエピトープが、リガンドの結合部位を完全に遮断すると、リガンド結合は完全に妨げられ（これは、重複エピトープの場合には物理的遮断、またはアンタゴニストがその固有のエピトープへのリガンド結合を妨げる程大きい場合には立体遮断であり得る）、リガンドは、循環から除去されない。したがって、循環するリガンドの濃度が増加したように見える場合がある。アンタゴニストが結合するエピトープがリガンドの結合部位を部分的に遮断する場合、リガンドは、結合することができる場合があるが、弱く結合するのみである（部分的阻害の場合）か、または天然結合相互作用とは異なる配向で結合する。この場合、リガンドのうちのいくつかは、循環から除去され得るが、リガンド結合部位が完全に遊離し、結合に利用可能である場合ほど多くは除去されない。したがって、阻害とは、リガンドと受容体との物理的相互作用を指す。阻害は、ＨＴＲＦによって測定することができ、これは、本明細書における他の箇所、およびＭａｔｈｉｓ（１９９５）ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４１（９），１３９１－１３９７においてより詳細に記載される。阻害はまた、受容体が細胞上で発現されるフローサイトメトリー、または受容体がプレートに吸着されるＥＬＩＳＡによって測定され得る。

概念１６ａ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体８４Ｇ０９と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｂ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｂ０８と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｃ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｃ０４と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｄ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｄ０７と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｅ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８５Ｆ０１と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｆ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８６Ｈ０３と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｇ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８９Ａ０３と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｈ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｄ０８と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｉ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｇ０５と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｊ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｆ０９と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｋ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１４Ｂ０６と競合する、抗体またはその断片。

概念１６ｌ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１６Ｅ０１と競合する、抗体またはその断片。

抗体は、本明細書において上記の配列を有する。

概念１７．Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項に記載の抗体または断片。

概念１７ａ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号９もしくは１２のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号９もしくは１２のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｂ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号５４もしくは５７のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号５４もしくは５７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｃ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号７４もしくは７７のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号７４もしくは７７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｄ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号９４もしくは９７のＣＤＲＨ３配列、または３個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号９４もしくは９７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｅ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１１４もしくは１１７のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１１４もしくは１１７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｆ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１４４もしくは１４７のＣＤＲＨ３配列、または３個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１４４もしくは１４７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｇ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１７４もしくは１７７のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１７４もしくは１７７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｈ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１３４もしくは１３７のＣＤＲＨ３配列、または５個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１３４もしくは１３７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｉ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２４０もしくは２４３のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２４０もしくは２４３のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｊ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２６０もしくは２６３のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２６０もしくは２６３のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｋ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２８０もしくは２８３のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２８０もしくは２８３のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１７ｌ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号３４５もしくは３４８のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号３４５もしくは３４８のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項（但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８．Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２７もしくは３０のＣＤＲＨ１配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号２７もしくは３０のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれかに記載の抗体または断片。

概念１８ａ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号７もしくは１０のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号７もしくは１０のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｂ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号５２もしくは５５のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号５２もしくは５５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｃ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号７２もしくは７５のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号７２もしくは７５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｄ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号９２もしくは９５のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号９２もしくは９５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｅ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１１２もしくは１１５のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１１２もしくは１１５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｅに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｆ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１４２もしくは１４５のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１４２もしくは１４５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｇ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１７２もしくは１７５のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１７２もしくは１７５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｈ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１３２もしくは１３５のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１３２もしくは１３５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｉ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２３８もしくは２４１のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号２３８もしくは２４１のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｉに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｊ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２５８もしくは２６１のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号２５８もしくは２６１のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｊに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｋ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２７８もしくは２８１のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号２７８もしくは２８１のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｋに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１８ｌ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号３４３もしくは３４６のＣＤＲＨ１配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号３４３もしくは３４６のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｌに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９．Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２８もしくは３１のＣＤＲＨ２配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２８もしくは３１のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれかに記載の抗体または断片。

概念１９ａ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号８もしくは１１のＣＤＲＨ２配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号８もしくは１１のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｂ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号５３もしくは５６のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号５３もしくは５６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｃ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号７３もしくは７６のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号７３もしくは７６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｄ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号９３もしくは９６のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号９３もしくは９６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｅ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１１３もしくは１１６のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１１３もしくは１１６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｅに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｆ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１４３もしくは１４６のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１４３もしくは１４６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｇ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１７３もしくは１７６のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１７３もしくは１７６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｈ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１３３もしくは１３６のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１３３もしくは１３６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｉ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２３９もしくは２４２のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号２３９もしくは２４２のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｉに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｊ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２５９もしくは２６２のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号２５９もしくは２６２のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｊに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｋ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２７９もしくは２８２のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号２７９もしくは２８２のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｋに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念１９ｌ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号３４４もしくは３４７のＣＤＲＨ２配列、または３、２、または１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号３４４もしくは３４７のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｌに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０．Ｖ_Ｈドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列、または配列番号３３と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれかに記載の抗体または断片。

概念２０ａ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列、または配列番号１３と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ａに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｂ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号５８のアミノ酸配列、または配列番号５８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｂに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｃ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列、または配列番号７８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｃに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｄ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列、または配列番号９８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｄに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｅ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１１８のアミノ酸配列、または配列番号１１８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｅに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｅに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｆ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１５８のアミノ酸配列、または配列番号１５８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｆに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｇ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１７８のアミノ酸配列、または配列番号１７８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｇに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｈ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号１３８のアミノ酸配列、または配列番号１３８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｈに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｉ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２４４のアミノ酸配列、または配列番号２４４と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｉに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｉに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｊ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２６４のアミノ酸配列、または配列番号２６４と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｊに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｊに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｋ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２８４のアミノ酸配列、または配列番号２８４と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｋに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｋに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２０ｌ：Ｖ_Ｈドメインが、配列番号３４９のアミノ酸配列、または配列番号３４９と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｌに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｌに従属する）に記載の抗体またはその断片。

一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも７０％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも７５％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９５％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９６％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９７％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９８％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９９％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９９．５％同一である。

概念２１．Ｖ_Ｈドメインの第１および第２のコピーを含む、概念１～２０のいずれかに記載の抗体または断片。

概念２２．配列番号３７もしくは４０のＣＤＲＬ１配列、または３個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号３７もしくは４０のＣＲＤＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれかに記載の抗体または断片。

概念２２ａ：配列番号１７もしくは２０のＣＤＲＬ１配列、または３個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１７もしくは２０のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ａに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ａに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｂ：配列番号６２もしくは６５のＣＤＲＬ１配列、または３個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号６２もしくは６５のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｂに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｂに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｃ：配列番号８２もしくは８５のＣＤＲＬ１配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号８２もしくは８５のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｃに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｃに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｄ：配列番号１０２もしくは１０５のＣＤＲＬ１配列、または５個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１０２もしくは１０５のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｄに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｄに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｅ：配列番号１２２もしくは１２５のＣＤＲＬ１配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１２２もしくは１２５のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｅに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｅに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｅに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｆ：配列番号１６２もしくは１６５のＣＤＲＬ１配列、または５個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１６２もしくは１６５のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｆに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｆに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｇ：配列番号１８２もしくは１８５のＣＤＲＬ１配列、または５個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１８２もしくは１８５のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｇに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｇに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｈ：配列番号１４２もしくは１４５のＣＤＲＬ１配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１４２もしくは１４５のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｈに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｈに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｉ：配列番号２４８もしくは２５１のＣＤＲＬ１配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号２４８もしくは２５１のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｉに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｉに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｉに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｊ：配列番号２６８もしくは２７１のＣＤＲＬ１配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号２６８もしくは２７１のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｊに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｊに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｊに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｋ：配列番号２８８もしくは２９１のＣＤＲＬ１配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号２８８もしくは２９１のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｋに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｋに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｋに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２２ｌ：配列番号３５３もしくは３５６のＣＤＲＬ１配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号３５３もしくは３５６のＣＤＲＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、概念１～２１のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｌに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｌに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｌに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３．配列番号３８もしくは４１のＣＤＲＬ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号３８もしくは４１のＣＲＤＬ２配列、例えば配列番号５０のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２に記載の抗体または断片。

概念２３ａ：配列番号１８もしくは２１のＣＤＲＬ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号１８もしくは２１のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ａに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ａに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ａに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｂ：配列番号６３もしくは６６のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号６３もしくは６６のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｂに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｂに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｂに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｃ：配列番号８３もしくは８６のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号８３もしくは８６のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｃに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｃに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｃに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｄ：配列番号１０３もしくは１０６のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号１０３もしくは１０６のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｄに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｄに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｄに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｅ：配列番号１２３もしくは１２６のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号１２３もしくは１２６のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｅに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｅに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｅに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｅに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｆ：配列番号１５３もしくは１５６のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号１５３もしくは１５６のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｆに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｆに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｆに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｇ：配列番号１８３もしくは１８６のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号１８３もしくは１８６のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｇに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｇに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｇに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｈ：配列番号１４３もしくは１４６のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号１４３もしくは１４６のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｈに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｈに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｈに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｉ：配列番号２４９もしくは２５２のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号２４９もしくは２５２のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｉに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｉに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｉに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｉに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｊ：配列番号２６９もしくは２７２のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号２６９もしくは２７２のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｊに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｊに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｊに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｊに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｋ：配列番号２８９もしくは２９２のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号２８９もしくは２９２のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｋに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｋに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｋに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｋに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２３ｌ：配列番号３５４もしくは３５７のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３５４もしくは３５７のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２２のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｌに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｌに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｌに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｌに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４．配列番号３９もしくは４２のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号３９もしくは４２のＣＲＤＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれかに記載の抗体または断片。

概念２４ａ：配列番号１９もしくは２２のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１９もしくは２２のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ａに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ａに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ａに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ａに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｂ：配列番号６４もしくは６７のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号６４もしくは６７のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｂに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｂに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｂに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｂに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｃ：配列番号８４もしくは８７のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号８４もしくは８７のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｃに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｃに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｃに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｃに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｄ：配列番号１０４もしくは１０７のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１０４もしくは１０７のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｄに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｄに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｄに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｄに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｅ：配列番号１２４もしくは１２７のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１２４もしくは１２７のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｅに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｅに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｅに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｅに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｅに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｆ：配列番号１６４もしくは１６７のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１６４もしくは１６７のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｆに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｆに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｆに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｆに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｇ：配列番号１８４もしくは１８７のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１８４もしくは１８７のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｇに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｇに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｇに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｇに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｈ：配列番号１４４もしくは１４７のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号１４４もしくは１４７のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｈに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｈに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｈに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｈに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｉ：配列番号２５０もしくは２５３のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２５０もしくは２５３のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｉに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｉに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｉに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｉに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｉに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｊ：配列番号２７０もしくは２７３のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２７０もしくは２７３のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｊに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｊに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｊに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｊに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｊに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｋ：配列番号２９０もしくは２９３のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２９０もしくは２９３のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｋに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｋに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｋに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｋに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｋに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２４ｌ：配列番号３５５もしくは３５８のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号３５５もしくは３５８のＣＤＲＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２３のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｌに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｌに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｌに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｌに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｌに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５．配列番号４３のアミノ酸配列、または配列番号４３と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列（例えば、配列番号５０、５１、または２９８の軽鎖配列中のＶＬドメイン配列）を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、概念１～２４のいずれかに記載の抗体または断片。

概念２５ａ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列、または配列番号２３と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ａに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ａに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ａに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ａに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ａに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｂ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列、または配列番号６８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｂに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｂに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ａに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｂに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｂに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｃ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号８８のアミノ酸配列、または配列番号８８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｃに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｃに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｃに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｃに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｃに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｄ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号１０８のアミノ酸配列、または配列番号１０８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｄに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｄに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｄに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｄに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｄに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｅ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号１２８のアミノ酸配列、または配列番号１２８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｅに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｅに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｅに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｅに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｅに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｅに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｆ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号１６８のアミノ酸配列、または配列番号１６８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｆに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｆに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｆに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｆに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｆに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｇ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号１８８のアミノ酸配列、または配列番号１８８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｇに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｇに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｇに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｇに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｇに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｈ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号１４８のアミノ酸配列、または配列番号１４８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも９０％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｈに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｈに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｈに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｈに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｈに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｉ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号２５４のアミノ酸配列、または配列番号２５４と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｉに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｉに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｉに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｉに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｉに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｉに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｊ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号２７４のアミノ酸配列、または配列番号２７４と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｊに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｊに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｊに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｊに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｊに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｊに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｋ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号２９４のアミノ酸配列、または配列番号２９４と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｋに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｋに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｋに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｋに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｋに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｋに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２５ｌ：Ｖ_Ｌドメインが、配列番号３５９のアミノ酸配列、または配列番号３５９と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか一項（但し、概念９に従属する場合には概念９ｌに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｌに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｌに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｌに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｌに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｌに従属する）に記載の抗体またはその断片。

概念２６．Ｖ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインの第１および第２のコピーを含む、概念１２～２１のいずれか一項に記載の抗体または断片。

概念２７．配列番号２によって定義されるようにカニクイザルＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、概念１～２６のいずれかに記載の抗体または断片。

一実施形態では、抗体または断片は、１ｎＭ未満（例えば、１ｎＭ～０．０１ｐＭ、または１ｎＭ～０．１ｐＭ、または１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、１０ｎＭ未満（例えば、１０ｎＭ～０．０１ｐＭ、または１０ｎＭ～０．１ｐＭ、または１０ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．１ｎＭ未満（例えば、０．１ｎＭ～０．０１ｐＭ、または０．１ｎＭ～０．１ｐＭ、または０．１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．０１ｎＭ未満（例えば、０．０１１ｎＭ～０．０１ｐＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。

一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の２倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の４倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の５倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の６倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の８倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の１０倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。

一実施形態では、抗体または断片は、カニクイザルＰＤ－Ｌ１に検出可能に結合しない。一実施形態では、抗体または断片は、ネズミＰＤ－Ｌ１に検出可能に結合しない。

一実施形態では、抗体または断片は、１ｎＭ未満（例えば、１ｎＭ～０．０１ｐＭ、または１ｎＭ～０．１ｐＭ、または１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でマウスＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、１０ｎＭ未満（例えば、１０ｎＭ～０．０１ｐＭ、または１０ｎＭ～０．１ｐＭ、または１０ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でマウスＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．１ｎＭ未満（例えば、０．１ｎＭ～０．０１ｐＭ、または０．１ｎＭ～０．１ｐＭ、または０．１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でマウスＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．０１ｎＭ未満（例えば、０．０１１ｎＭ～０．０１ｐＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｐＭ）の親和性でマウスＰＤ－Ｌ１に結合する。

概念２８．抗体または断片が、カッパ軽鎖を含む、概念１～２７に記載の抗体または断片。

カッパ軽鎖定常領域アミノ酸およびヌクレオチド配列は、配列番号２０６および２１５に見出され得る。

一実施形態では、軽鎖は、ラムダ軽鎖であり得る。ラムダ軽鎖定常領域アミノ酸およびヌクレオチド配列は、配列番号２１６～２３７、ならびに配列番号５３５、配列番号５３６、および配列番号５３８に見出され得る。

概念２９．アミノ酸置換が、保存的アミノ酸置換であり、任意に、当該保存的置換は、
１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、
４）アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、および
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）から選択される６つの群（各群は、互いについて保存的置換であるアミノ酸を含有する）のうちの１つからのものであってもよい、概念９～２８のいずれか一項に記載の抗体または断片。
保存的置換は、概念９で上記した通りであり得る。

概念３０．抗体または断片が、定常領域、例えばヒト定常領域、例えばエフェクターヌルヒト定常領域、例えばＩｇＧ４定常領域またはＩｇＧ１定常領域を含み、任意に、定常領域がＩｇＧ４－ＰＥ（配列番号１９９）、または配列番号２０５で規定される欠損したＩｇＧ１であってもよい、概念１～２９のいずれかに記載の抗体または断片。

他の実施形態では、抗体または断片は、本明細書において上記に定義されたアイソタイプまたは定常領域のいずれかである。一実施形態では、定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ１（配列番号３４０）である。例えば、定常領域は、任意にＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を有するエフェクター可能化ＩｇＧ１定常領域であってもよい。一実施形態では、定常領域は、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣおよび／またはＡＤＣＰの増強のために操作されている。別の実施形態では、定常領域は、エフェクター機能の増強のために操作されている。

ＩｇＧ４定常領域は、ＩｇＧ４定常領域アミノ酸配列のいずれかであってもよく、または配列番号１９２～２０３の核酸配列のいずれかによってコードされてもよい。重鎖定常領域は、Ｌｅｕ２３５Ｇｌｕ変異およびＳｅｒ２２８Ｐｒｏ変異の両方を含むＩｇＧ４であり得る。この「ＩｇＧ４－ＰＥ」重鎖定常領域（配列番号１９８、配列番号１９９、２００、および２０１によってコードされる）は、エフェクターヌルである。

代替的なエフェクターヌルヒト定常領域は、Ｌ２３５Ａおよび／またはＧ２３７Ａ変異を含むＩｇＧ１＊０１対立遺伝子（例えば、ＬＡＧＡ、配列番号２０４、配列番号２０５によってコードされる）である、欠損したＩｇＧ１である。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、ＩｇＧ１重鎖定常領域を含み、配列は、２３５位および／または２３７位（ＥＵインデックス付番）でアラニンを含有する。

抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）機構は、Ｇｕｌｅｔａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓｏｆＴｕｍｏｒＣｅｌｌｓｂｙＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：ＡＰｏｔｅｎｔＥｆｆｅｃｔｏｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙＴｈｅｒａｐｙｏｆＣａｎｃｅｒ」，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，７５（２３），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ１，２０１５において考察されている。

効能、有効性Ｆｃ媒介効果の効力は、様々な確立された技術によってＦｃドメインを操作することによって増強され得る。かかる方法は、ある特定のＦｃ受容体に対する親和性を増加させ、それにより、活性化増強の潜在的な多様なプロファイルを作成する。これは、１つまたはいくつかのアミノ酸残基の修飾によって達成され得る（例えば、Ｌａｚａｒｅｔａｌ．，２００６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｍａｒ１４；１０３（１１）：４００５－１０に記載される通りである；その中に開示される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる）。Ａｓｎ２９７上に特定の変異または改変した糖鎖付加（例えば、Ｎ２９７Ｑ、ＥＵインデックス付番）を含有するＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ受容体に対する結合を増強することが示されている。一実施形態では、かかる変異は、ヒトＩｇＧ１定常領域について２３９、３３２、および３３０（または、他のＩｇＧアイソタイプにおける同等の位置）から選択される残基のうちの１つ以上である。一実施形態では、抗体または断片は、Ｎ２９７Ｑ、Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、およびＡ３３０Ｌ（ＥＵインデックス付番）から独立して選択される１つ以上の変異を有するヒトＩｇＧ１定常領域を含む。

別の実施形態では、Ｆｃ受容体に対する親和性の増加は、例えば、フコシル化不足または脱フコシル化変異型を生成することによって、Ｆｃドメインの天然糖鎖付加プロファイルを改変することによって達成される（Ｎａｔｓｕｍｅｅｔａｌ．，２００９，ＤｒｕｇＤｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒ．，３：７－１６またはＺｈｏｕＱ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，２００８，Ｆｅｂ１５，９９（３）：６５２－６５に記載される通り、それらの中に記載される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる）。非フコシル化抗体は、フコース残基を含まないＦｃの複合型Ｎ－グリカンのトリ－マンノシルコア構造を有する。ＦｃＮ－グリカンからのコアフコース残基を欠くこれらの糖鎖を操作された抗体は、ＦｃγＲＩＩＩａ結合能力の増強のためにフコシル化された等価物よりも強いＡＤＣＣを呈し得る。例えば、ＡＤＣＣを増加させるために、Ｆｃ－γＲＩＩＩへの結合を増加させるようにヒンジ領域中の残基を改変することができる（例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｍａｒ２；２７６（９）：６５９１－６０４を参照されたい；その中に記載される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる）。したがって、一実施形態では、抗体または断片は、野生型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域の変異型であるヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含み、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域がヒトＦｃγ受容体に結合するよりも高い親和性で、ＦｃｙＲＩＩＢおよびＦｃｙＲＩＩＡからなる群から選択されるヒトＦｃγ受容体に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、野生型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域の変異型であるヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含み、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域がヒトＦｃγＲＩＩＢに結合するよりも高い親和性でヒトＦｃγＲＩＩＢに結合する。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、変異型ヒトＩｇＧ１、変異型ヒトＩｇＧ２、または変異型ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域である。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｇ２３６Ｄ、Ｐ２３８Ｄ、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、およびＬ３２８Ｅ（ＥＵインデックス付番システム）から選択される１つ以上のアミノ酸変異を含む。別の実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｓ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆ；Ｐ２３８ＤおよびＬ３２８Ｅ；Ｐ２３８Ｄ、ならびにＥ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、およびＡ３３０Ｒからなる群から選択される１つ以上の置換；Ｐ２３８Ｄ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、およびＡ３３０Ｒ；Ｇ２３６ＤおよびＳ２６７Ｅ；Ｓ２３９ＤおよびＳ２６７Ｅ；Ｖ２６２Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、およびＬ３２８Ｆ；ならびにＶ２６４Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、およびＬ３２８Ｆ（ＥＵインデックス付番システム）からなる群から選択されるアミノ酸変異のセットを含む。別の実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、ヒトＦｃγＲＩＩＩＡ、ヒトＦｃγＲＩＩＡまたはヒトＦｃγＲＩに対するＩｇＧの親和性を低減する１つ以上のアミノ酸変異をさらに含む。一実施形態では、ＦｃγＲＩＩＢは、マクロファージ、単球、Ｂ細胞、樹状細胞、内皮細胞、および活性化Ｔ細胞からなる群から選択される細胞上で発現される。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、以下のアミノ酸変異、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｔ２５６Ａ、Ｋ２９０Ａ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ａ３３９Ｔ、およびＰ３９６Ｌ（ＥＵインデックス付番システム）のうちの１つ以上を含む。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｓ２３９Ｄ；Ｔ２５６Ａ；Ｋ２９０Ａ；Ｓ２９８Ａ；Ｉ３３２Ｅ；Ｅ３３３Ａ；Ｋ３３４Ａ；Ａ３３９Ｔ；Ｓ２３９ＤおよびＩ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、およびＩ３３２Ｅ；Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、およびＫ３３４Ａ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、およびＩ３３２Ｅ；ならびにＦ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、およびＰ３９６Ｌ（ＥＵインデックス付番システム）からなる群から選択されるアミノ酸変異のセットを含む。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、またはＩ３３２Ｅアミノ酸変異（ＥＵインデックス付番システム）を含む。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｓ２３９ＤおよびＩ３３２Ｅアミノ酸変異（ＥＵインデックス付番システム）を含む。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｓ２３９ＤおよびＩ３３２Ｅアミノ酸変異（ＥＵインデックス付番システム）を含む変異型ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域である。一実施形態では、抗体または断片は、フコシル化されていないＦｃ領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその断片は、脱フコシル化されている。別の実施形態では、抗体または断片は、フコシル化が不足している。

別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および断片は、ＦｃＲｎへの結合を増強させる三重変異（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ）を含み得る。表２における変異影響ＦｃＲｎ結合の考察について、Ｄａｌｌｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ２００２；１６９：５１７１－５１８０を参照されたい（その中に記載される変異は、参照により本明細書に組み込まれる）。

同様に、ＣＤＣの増強は、古典的な補体活性化カスケードの第１の構成要素であるＣ１ｑに対する親和性を増加させるアミノ酸変化によって達成され得る（Ｉｄｕｓｏｇｉｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，１６６：２５７１－２５７５を参照されたい；記載される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる）。別のアプローチは、Ｃ１ｑに対するＩｇＧ３のより高い親和性を活用する、ヒトＩｇＧ１およびヒトＩｇＧ３セグメントから作製されたキメラＦｃドメインを作製することである（Ｎａｔｓｕｍｅｅｔａｌ．，２００８，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，６８：３８６３－３８７２；修飾は、参照により本明細書に組み込まれる）。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、Ｃ１ｑ結合および／または低減もしくは焼失したＣＤＣ活性を改変するために、残基３２９、３３１、および／または３２２において変異したアミノ酸を含み得る。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、残基２３１および２３９において修飾を有し、それにより抗体が補体を修復する能力を改変するためにアミノ酸が置き換えられている、Ｆｃ領域を含有し得る。一実施形態では、抗体または断片は、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ４３０Ｇ、Ｒ３４４Ｄ、およびＤ３５６Ｒから選択される１つ以上の変異、とりわけ、Ｒ３４４ＤおよびＤ３５６Ｒを含む二重変異（ＥＵインデックス付番システム）を含む定常領域を有する。

抗体は、１つ以上の型のＦｃ受容体に結合するが、細胞エフェクター機能を誘導しない、すなわち、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、またはＡＤＣＰ活性を媒介しない、重鎖定常領域を有し得る。かかる定常領域は、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、またはＡＤＣＰ活性の誘導を担う特定のＦｃ受容体（複数可）に結合することができない場合がある。抗体は、Ｆｃγ受容体に結合しない重鎖定常領域を有し得る。したがって、一実施形態では、定常領域は、Ｌｅｕ２３５Ｇｌｕ変異（ＥＵインデックス付番システム）を含み得る。

別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および断片は、血清半減期を増加または減少させるように修飾される。一実施形態では、以下の変異、Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、またはＴ２５６Ｆのうちの１つ以上が、抗体の生物学的半減期を増加させるために導入される。生物学的半減期はまた、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ_２ドメインの２つのループから取られたサルベージ受容体結合エピトープを含有するように、重鎖定常領域ＣＨ_１ドメインまたはＣＬ領域を改変することによって増加させることもでき、これは米国特許第５，８６９，０４６号および同第６，１２１，０２２号に記載される通りであり、その中に記載される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片のＦｃヒンジ領域は、抗体または断片の生物学的半減期を減少させるように変異されている。抗体または断片が、天然ＦｃヒンジドメインのＳｐＡ結合と比べて損なわれたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｙｌタンパク質Ａ（ＳｐＡ）結合を有するように、１つ以上のアミノ酸変異がＦｃヒンジ断片のＣＨ_２－ＣＨ_３ドメイン界面領域内に導入される。血清半減期を増加させる他の方法は、当業者に既知である。したがって、一実施形態では、抗体または断片は、ＰＥＧ化されている。別の実施形態では、抗体または断片は、アルブミン結合ドメイン、例えば、アルブミン結合単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）に融合されている。別の実施形態では、抗体または断片は、ＰＡＳ化（すなわち、大きい流体力学的容積を有する無電荷のランダムコイル構造を形成するＰＡＳ（ＸＬ－タンパク質ＧｍｂＨ）で構成されたポリペプチド配列の遺伝子的融合）されている。別の実施形態では、抗体または断片は、ＸＴＥＮ化（登録商標）／ｒＰＥＧ化（すなわち、正確ではない反復ペプチド配列（Ａｍｕｎｉｘ，Ｖｅｒｓａｒｔｉｓ）の治療用ペプチドへの遺伝子的融合）されている。別の実施形態では、抗体または断片は、ＥＬＰ化（すなわち、ＥＬＰ反復配列（ＰｈａｓｅＢｉｏ）への遺伝子的融合）されている。半減期を延長させるこれらの様々な融合は、Ｓｔｒｏｈｌ，ＢｉｏＤｒｕｇｓ（２０１５）２９：２１５－２３９により詳細に記載され、例えば、表２および６おけるその融合は、参照により本明細書に組み込まれる。

抗体は、安定性を増加させる修飾された定常領域を有し得る。したがって、一実施形態では、重鎖定常領域は、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ変異を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および断片は、システイン残基の数を改変するように修飾された重鎖ヒンジ領域を含む。この修飾は、軽鎖および重鎖の集合を容易にするため、または抗体の安定性を増加もしくは減少させるために使用され得る。

概念３１．定常領域が、マウス定常領域である、概念３０に記載の抗体または断片。

別の実施形態では、定常領域は、任意の非ヒト哺乳動物起源、例えば、ラット、マウス、ハムスター、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ニワトリ、ラマ、ヒトコブラクダ等のものであってもよい。一実施形態では、定常領域は、ラット定常領域である。別の実施形態では、定常領域は、ラマ定常領域である。マウス定常領域は、本明細書において上記のアイソタイプまたは対立遺伝子のいずれかであり得る。

概念３２．定常領域が、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性を有する、概念３０または概念３１に記載の抗体または断片。

概念３３．
ａ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
ｂ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３３と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｃ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４７のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
ｄ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４８のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
ｅ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４９のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
ｆ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３４２のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
ｇ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５０のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｈ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４７のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５０のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｉ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４８のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５０のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｊ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４９のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５０のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｋ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３４２のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５０のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｌ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５１のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｍ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４７のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５１のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｎ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４８のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５１のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｏ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４９のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５１のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｐ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３４２のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５１のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｑ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９８のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｒ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４７のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９８のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｓ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４８のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９８のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｔ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４９のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９８のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｕ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３４２のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９８のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
ｖ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号５８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号６８のアミノ酸配列を含み、
ｗ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号５８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号６８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｘ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号７８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号８８のアミノ酸配列を含み、
ｙ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号７８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号８８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｚ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号９８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、
ａａ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号９８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１０８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂｂ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、
ｃｃ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１１８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１２８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｄｄ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１５８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１６８のアミノ酸配列を含み、
ｅｅ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１５８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１６８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｆｆ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１７８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１８８のアミノ酸配列を含み、
ｇｇ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１７８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１８８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｈｈ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１４８のアミノ酸配列を含み、
ｉｉ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１３８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１４８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｊｊ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２４４のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２５４のアミノ酸配列を含み、
ｋｋ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２４４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２５４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｌｌ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２６４のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２７４のアミノ酸配列を含み、
ｍｍ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２６４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２７４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｎｎ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２８４のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９４のアミノ酸配列を含み、
ｏｏ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２８４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｐｐ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３４９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号３５９のアミノ酸配列を含み、
ｑｑ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３４９と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号３５９と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、概念１～３２のいずれか一項に記載の抗体。

概念３４．抗体が、重鎖および軽鎖を含み、
ａ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
ｂ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３５と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号４５と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｃ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
ｄ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
ｅ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
ｆ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
ｇ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
ｈ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
ｉ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
ｊ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
ｋ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
ｌ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
ｍ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
ｎ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
ｏ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
ｐ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
ｑ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
ｒ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
ｓ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
ｔ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
ｕ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
ｖ）重鎖アミノ酸配列が配列番号６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、
ｗ）重鎖アミノ酸配列が配列番号６０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号７０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｘ）重鎖アミノ酸配列が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、
ｙ）重鎖アミノ酸配列が配列番号８０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号９０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｚ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、
ａａ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１００と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１１０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂｂ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、
ｃｃ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１２０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１３０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｄｄ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１７０のアミノ酸配列を含み、
ｅｅ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１６０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１７０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｆｆ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１８０のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１９０のアミノ酸配列を含み、
ｇｇ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１８０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１９０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｈｈ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、
ｉｉ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１４０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１５０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｊｊ）重鎖アミノ酸配列が配列番号２４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２５６のアミノ酸配列を含み、
ｋｋ）重鎖アミノ酸配列が配列番号２４６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２５６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｌｌ）重鎖アミノ酸配列が配列番号２６６のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２７６のアミノ酸配列を含み、
ｍｍ）重鎖アミノ酸配列が配列番号２６６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２７６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｎｎ）重鎖アミノ酸配列が配列番号２８６のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２９６のアミノ酸配列を含み、
ｏｏ）重鎖アミノ酸配列が配列番号２８６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２９６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｐｐ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３５１のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号３６１のアミノ酸配列を含み、
ｑｑ）重鎖アミノ酸配列が配列番号３５１と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号３６１と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、概念１～３３のいずれか一項に記載の抗体。

概念３５．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合し、任意に、ｈＰＤ－Ｌ１への結合についての競合は、ＳＰＲを使用して実施されてもよい、概念１～３４のいずれかに記載の抗体または断片。

ＳＰＲは、上記のように、または概念１６に記載されるように実施され得る。

概念３６．抗体または断片が、ＰＤ－Ｌ１媒介性のＴ細胞抑制を阻害することができ、任意に、直接ＣＤ３／ＣＤ２８刺激、超抗原刺激のいずれかによって同時刺激を提供するか、またはＴ細胞応答を誘導することができる細胞との共インキュベーションによって同時刺激を提供するアッセイにおける、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＣＤ２５、またはＴ細胞の増殖のうちの１つ以上の増加によってＴ細胞の抑制が測定されてもよい、概念１～３５のいずれかに記載の抗体または断片。

測定は、任意の好適な技術を用いて実施され得る。例えば、ＥＬＩＳＡ、ＨＴＲＦ、ＢＲＤＵ取り込み（増殖）、電気化学発光（ＥＣＬ）、またはフローサイトメトリー（例えば、ＦＡＣＳ）を用いて測定を行うことができる。これらの技術は、当業者に周知であり、本明細書において他の箇所に記載されている。一実施形態では、アッセイは、フローサイトメトリーである。一実施形態では、アッセイは、ＥＬＩＳＡである。一実施形態では、アッセイは、ＨＴＲＦである。

一実施形態において、Ｔ細胞の抑制は、ＩＦＮγの増加によって測定される。一実施形態において、Ｔ細胞の抑制は、ＩＬ－２の増加によって測定される。一実施形態において、Ｔ細胞の抑制は、ＣＤ２５の増加によって測定される。一実施形態において、Ｔ細胞の抑制は、ＩＦＮγおよびＩＬ－２の増加によって測定される。一実施形態において、Ｔ細胞の抑制は、ＩＦＮγおよびＣＤ２５の増加によって測定される。一実施形態において、Ｔ細胞の抑制は、ＣＤ２５およびＩＬ－２の増加によって測定される。一実施形態において、Ｔ細胞の抑制は、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、およびＣＤ２５の増加によって測定される。

一実施形態では、同時刺激は、直接ＣＤ３／ＣＤ２８刺激によって提供される。

一実施形態では、同時刺激は、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）等のスーパー抗原によって提供される。

一実施形態では、アッセイは、Ｔ細胞応答を誘導することができる細胞との共インキュベーションによって同時刺激を提供する。かかる細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、単球、Ｂ細胞、または樹状細胞であり得る。一実施形態では、アッセイは、ＡＰＣとの共インキュベーションによって同時刺激を提供する。一実施形態では、アッセイは、単球との共インキュベーションによって同時刺激を提供する。一実施形態において、アッセイは、Ｂ細胞との共インキュベーションによって共刺激を提供する。一実施形態において、アッセイは、樹状細胞との共インキュベーションによって共刺激を提供する。

概念３７．概念１～３６のいずれかに記載の抗体またはその断片を含む、二重特異性抗体または融合タンパク質。

概念３７ａ．概念１～３６のいずれかに記載の抗体またはその断片を含む、二重結合抗体または融合タンパク質。

二重結合抗体は、上記の意味を有する。

概念３８．二重特異性フォーマットが、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック（ｄｏｃｋａｎｄｌｏｃｋ）、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、ミニボディ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、特にｍＡｂ^２、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、およびＦＩＴ－Ｉｇから、例えばｍＡｂ^２およびＦＩＴ－Ｉｇから選択される、概念３７に記載の二重特異性抗体。

一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ（Ｔｒｉｐｌｅｂｏｄｙ）、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ならびにｚｙｂｏｄｙから選択される。

一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ならびにｚｙｂｏｄｙ、例えば、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ミニボディ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、とりわけ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、ならびにＦＩＴ－Ｉｇから、例えばＦＩＴ－Ｉｇから選択される。

一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ならびにｚｙｂｏｄｙ、例えば、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ミニボディ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、とりわけ、ｍＡｂ^２、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、ならびに共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホールから、例えばｍＡｂ^２から選択される。

一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ならびにｚｙｂｏｄｙ、例えば、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ミニボディ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、とりわけ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、ならびに共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホールから選択される。

概念３９．二重特異性抗体が、ｈＰＤ－Ｌ１と、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、およびＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、およびＬＡＧ－３）、免疫調節剤（例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、およびＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、およびＣＳＦ１Ｒ）、免疫賦活剤（例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体）、ＣＤ２７、ＣＤ３、ＩＣＯＳ（例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体）、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０）から選択される別の標的抗原と、に特異的に結合する、概念３７または概念３８に記載の二重特異性抗体。

概念３９ａ．二重特異性抗体が、ＣＤＲのうちの１つ以上（例えば、ＣＤＲＨ３およびＣＤＲＬ３）または本明細書の以下の態様１ａに記載される抗体のいずれかの可変領域配列を含むＶ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対を有するｈＰＤ－Ｌ１と、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、およびＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、およびＬＡＧ－３）、免疫調節剤（例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、およびＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、およびＣＳＦ１Ｒ）、免疫賦活剤（例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体）、ＣＤ２７、ＣＤ３、ＩＣＯＳ（例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体）、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０）から選択される別の標的抗原と、に結合する、二重特異性抗体。

概念３９ｂ．二重特異性抗体が、ｈＰＤ－Ｌ１と、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、およびＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、およびＬＡＧ－３）、免疫調節剤（例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、およびＣＳＦ１Ｒ）、免疫賦活剤（例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体）、ＣＤ３、ＩＣＯＳ（例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体）、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０）から選択される別の標的抗原と、に特異的に結合する、概念３７または概念３８に記載の二重特異性抗体。

一実施形態では、別の標的抗原は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、およびＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、およびＬＡＧ－３等の免疫チェックポイント阻害剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、およびＣＤ１５５、またはＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、およびＣＳＦ１Ｒ等の免疫調節剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体）、ＣＤ２７、ＣＤ３、およびＩＣＯＳ（例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体）、またはＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体）、ＣＤ３およびＩＣＯＳ（例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体）、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０）等の免疫賦活剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＴＬＡ－４である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＴＩＧＩＴである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＴＩＭ－３である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＬＡＧ－３である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＧＩＴＲである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＶＩＳＴＡである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１３７である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＳＩＲＰαである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＸＣＬ１０である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１５５である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ４０である。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－１である別の標的抗原に結合し、ＰＤ－１への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＴＬＡ４である別の標的抗原に結合し、ＣＴＬＡ４への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴである別の標的抗原に結合し、ＴＩＧＩＴへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＭ－３である別の標的抗原に結合し、ＴＩＭ－３への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＬＡＧ３である別の標的抗原に結合し、ＬＡＧ３への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＶＩＳＴＡである別の標的抗原に結合し、ＶＩＳＴＡへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＢＴＬＡである別の標的抗原に結合し、ＢＴＬＡへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＨＶＥＭである別の標的抗原に結合し、ｈＨＶＥＭへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＳＦ１Ｒである別の標的抗原に結合し、ＣＳＦ１Ｒへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＣＲ４である別の標的抗原に結合し、ＣＣＲ４への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ３９である別の標的抗原に結合し、ＣＤ３９への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ４０である別の標的抗原に結合し、ＣＤ４０への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ７３である別の標的抗原に結合し、ＣＤ７３への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ９６である別の標的抗原に結合し、ＣＤ９６への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＲ２である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＲ２への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＲ４である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＲ４への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ２００である別の標的抗原に結合し、ＣＤ２００への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＧＡＲＰである別の標的抗原に結合し、ＧＡＲＰへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰαである別の標的抗原に結合し、ＳＩＲＰαへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＬ９である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＬ９への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＬ１０である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＬ１０への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＬ１１である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＬ１１への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ１５５である別の標的抗原に結合し、ＣＤ１５５への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ１３７である別の標的抗原に結合し、ＣＤ１３７への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＧＩＴＲである別の標的抗原に結合し、ＧＩＴＲへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＯＸ４０である別の標的抗原に結合し、ＯＸ４０への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＲ３である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＲ３への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ２７である別の標的抗原に結合し、ＣＤ２７への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ３である別の標的抗原に結合し、ＣＤ３への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＩＣＯＳである別の標的抗原に結合し、ＩＣＯＳへの結合は、本明細書の以下の構成５および構成５ａに記載されるようなＣＤＲ配列（例えば、ＣＤＲＨ３および／もしくはＣＤＲＬ３）または可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはＶ_ＨおよびＶ_Ｌの対）、ならびに文１～１０２および文１ａ～２１ａに記載される抗ＩＣＯＳ抗体のいずれかによって提供される。

一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、抗体は、概念１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ＧＩＴＲに結合するＦａｂ（任意に、ＧＩＴＲＦａｂは、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）とを含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＧＩＴＲに結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、ＧＩＴＲ抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ（任意に、抗体は、態様１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている（例えば、概念３０～３２のいずれかに記載される通り）。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない（例えば、ＩｇＧ４フォーマットであるか、または概念３０～３１のいずれかに記載される通りである）。

一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、抗体は、態様１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ＩＣＯＳに結合するＦａｂ（例えば、アゴニスト活性により結合し、任意に、ＩＣＯＳＦａｂは、本明細書の以下の構成５、または構成５ａ、または文１～１０２、または文１ａ～２１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＩＣＯＳＦａｂは、文１～１０２または文１ａ～２１ａにおいて本明細書に記載されるＩＣＯＳ抗体のいずれかの配列を有する）一実施形態では、二重特異性抗体は、ＩＣＯＳに結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（例えば、アゴニスト活性により結合するか、または任意に、ＩＣＯＳ抗体は、本明細書の以下の構成５、または構成５ａ、または文１～１０２、または文１ａ～２１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ＩＣＯＳに結合するＦａｂ（任意に、ＩＣＯＳＦａｂは、本明細書の以下の構成５、または構成５ａ、または文１～１０２、または文１ａ～２１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ（任意に、抗体は、概念１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１Ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている（例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように）。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない（例えば、ＩｇＧ４フォーマットであるか、または概念３０もしくは３１のいずれかに記載される通りである）。

一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、抗体は、概念１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または
抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ＴＩＭ－３に結合するＦａｂ（任意に、ＴＩＭ－３Ｆａｂは、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＭ－３に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、ＴＩＭ－３抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ（任意に、抗体は、態様１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている（例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように）。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない（例えば、ＩｇＧ４フォーマットであるか、または概念３０または３１のいずれかに記載される通りである）。

一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、抗体は、概念１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ＣＤ１３７に結合するＦａｂ（任意に、ＣＤ１３７Ｆａｂは、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ１３７に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、ＣＤ１３７抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ（任意に、抗体は、態様１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている（例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように）。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない（例えば、ＩｇＧ４フォーマットであるか、または概念３０または３１のいずれかに記載される通りである）。

一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、抗体は、概念１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ＣＤ３に結合するＦａｂ（任意に、ＣＤ３Ｆａｂは、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ３に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、ＣＤ３抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ（任意に、抗体は、態様１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている（例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように）。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない（例えば、ＩｇＧ４フォーマットであるか、または概念３０または３１のいずれかに記載される通りである）。

上に列挙された標的のいずれか（ならびに態様１Ａにより詳細に記載されるＦａｂおよび／または完全抗体）は、ＦＩＴ－Ｉｇ構造に適用され得る。

概念４０．別の標的抗原が、ＴＩＧＩＴまたはＬＡＧ３である、概念３９に記載の二重特異性抗体。

概念３７～４０のいずれにおいても、抗体またはその断片が８４Ｇ０９の重鎖および軽鎖可変領域配列を有する場合、二重特異性抗体は、ＦｃａｂがＬＡＧ３に対する結合親和性を有するｍＡｂ^２フォーマットを含まないものとして解釈されるものとする。

一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、抗体は、概念１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ＴＩＧＩＴに結合するＦａｂ（任意に、ＴＩＧＩＴＦａｂは、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴに結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ（任意に、抗体は、概念１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている（例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように）。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない（例えば、ＩｇＧ４フォーマットであるか、または概念３０または３１のいずれかに記載される通りである）。

一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、抗体は、概念１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ＬＡＧ３に結合するＦａｂ（任意に、ＬＡＧ３Ｆａｂは、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＬＡＧ３に結合する完全抗体（例えば、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌを含む軽鎖と、Ｖ_Ｈ、ＣＨ_１、ＣＨ_２、およびＣＨ_３を含む重鎖とを含む抗体）（任意に、ＬＡＧ３抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ（任意に、抗体は、態様１～４０のいずれか１つに定義される構造を有するか、または抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲおよび可変領域を含む配列を有してもよい）と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている（例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように）。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない（例えば、ＩｇＧ４フォーマットであるか、または概念３０または３１のいずれかに記載される通りである）。

概念４１．例えば、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態の治療または予防における使用のための、概念１～４０のいずれかに記載の抗体または断片。（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）。

概念４２．例えば、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態の治療または予防のためのヒトへの投与のための医薬品の製造における、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片の使用。

概念４３．ヒトにおける、例えば、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片をヒトに投与することを含み、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態が、それにより治療または予防される、方法。

概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、本明細書に記載されるもののいずれかであり得る。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、子宮頸癌および上咽頭癌、例えば、ＨＰＶ感染によって引き起こされた子宮頸癌等のウイルス誘導性癌である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、慢性ウイルス感染症である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、腫瘍性疾患である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、非腫瘍性疾患である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、悪性腫瘍である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、暴行癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫等の、ＰＤ－Ｌ１療法に対して応答性であることが知られている癌である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、軟部肉腫である癌である。

概念４４．ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態が癌である、概念４１に記載の抗体もしくは断片、概念４２に記載の使用、または概念４３に記載の方法。

概念４４ａ．ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態が、神経変性疾患、障害、または病的状態であり、任意に、当該神経変性疾患、障害、または病的状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、加齢黄斑変性および網膜色素変性症、網膜変性障害、前部虚血性視神経症、緑内障、ブドウ膜炎、うつ病、外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後皮質萎縮、原発性進行性失語および進行性核上性麻痺または加齢認知症から選択され、特に、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびハンチントン病から選択され、例えば、アルツハイマー病から選択される、概念４１に記載の抗体もしくは断片、概念４２に記載の使用、または概念４３に記載の方法。

概念４４ａにおいて、治療有効量の抗体または断片は、ＰＤ－Ｌ１、例えばｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗原結合部位を含み得る。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＰＤ－Ｌ１、例えばｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位は、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＭＳ－９３６５５９／ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ）、デュルバルマブ／Ｍｅｄｉ４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＫＮ－０３５、ＣＡ－１７０、ＦＡＺ－０５３Ｍ７８２４、ＡＢＢＶ－３６８、ＬＹ－３３０００５４、ＧＮＳ－１４８０、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＲＥＧＮ３５０４、およびＷＯ２０１７／０３４９１６、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１７／０２０８０１、ＷＯ２０１６／１１１６４５、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１６／０６１１４２、ＷＯ２０１６／１４９２０１、ＷＯ２０１６／０００６１９、ＷＯ２０１６／１６０７９２、ＷＯ２０１６／０２２６３０、ＷＯ２０１６／００７２３５、ＷＯ２０１５／１７９６５４、ＷＯ２０１５／１７３２６７、ＷＯ２０１５／１８１３４２、ＷＯ２０１５／１０９１２４、ＷＯ２０１５／１１２８０５、ＷＯ２０１５／０６１６６８、ＷＯ２０１４／１５９５６２、ＷＯ２０１４／１６５０８２、ＷＯ２０１４／１０００７９、ＷＯ２０１４／０５５８９７、ＷＯ２０１３／１８１６３４、ＷＯ２０１３／１７３２２３、ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２０１０／０３６９５９、ＷＯ２０１０／０８９４１１、またはＷＯ２００７／００５８７４に開示されるＰＤ－Ｌ１抗体（これらの抗体および配列は、参照により本明細書に組み込まれる）のいずれかから選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含む。

概念４４ａの別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位は、本明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか１つ、具体的には、概念１６ａ～１６ｌに開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体クローン、およびより具体的には、抗ＰＤ－Ｌ１抗体クローン８４Ｇ０９からの、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含む。

概念４４ａの別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体クローン８４Ｇ０９からのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態は、アルツハイマー病である。

概念４５．癌が、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫から選択されるか、またはウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫から選択される、概念４４に記載の抗体もしくは断片、使用、または方法。

概念４６．さらなる療法をヒトに施術すること、例えば治療剤をヒトに投与することをさらに含み、任意に、さらなる治療剤は、
ａ．他の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、および抗ＬＡＧ－３抗体）、
ｂ．免疫刺激剤（例えば、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、および抗ＣＤ４０抗体）、
ｃ．ケモカイン受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２）、
ｄ．標的化キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ－１ＲもしくはＶＥＧＦＲ阻害剤）、
ｅ．血管新生阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａもしくはデルタ様リガンド４）、
ｆ．免疫刺激ペプチドもしくはケモカイン（例えば、ＣＸＣＬ９もしくはＣＸＣＬ１０）、
ｇ．サイトカイン（例えば、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１）、
ｈ．ＣＤ３に対して少なくとも１つの特異性を有する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー(engager)（ＢｉＴＥ）（例えば、ＣＤ３／ＣＤ１９ＢｉＴＥ）、
ｉ．他の二重特異性分子（例えば、腫瘍関連抗原を標的とするＩＬ－１５含有分子、例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、ＧＤ２、ＥｐＣＡＭ、もしくは黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－Ａ３）などの上皮成長因子受容体）、
ｊ．腫瘍溶解性ウイルス（例えば、ＨＳＶウイルス（任意選択でＧＭＣＳＦを分泌する）、ニューカッスル病ウイルス、およびワクシニアウイルス）、
ｋ．腫瘍関連抗原（例えば、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１［ＮＹ－ＥＳＯ－１］、黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－３））によるワクチン接種、
ｌ．細胞療法（例えば、抗ＣＤ１９、抗ＥｐＣａｍ、もしくは抗メソテリンを発現するキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）等）、
ｍ．ＮＫＧ２ＤもしくはＣＤ１６ａ等の、活性化ＭＫ受容体に対する特異性を有する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、ならびに
ｎ．腫瘍特異的Ｔ細胞またはＬＡＫ細胞の養子移入、からなる群から独立して選択されてもよいし、
または任意に、さらなる療法が、化学療法、放射線療法、および腫瘍の外科的切除であってもよい、概念４１～４５のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片、使用、または方法。

放射線療法は、患部組織に直接、または全身のいずれかに送達される、単回線量または分割線量であり得る。

化学療法剤は、本明細書において上記のいずれか、特に、免疫原性細胞死を誘導する薬剤、例えば、オキサリプラチン等の白金療法であり得る。一実施形態では、化学療法では、治療される癌のための標準治療細胞毒性化学療法である。

この態様では、二重特異性分子には、「二重特異性抗体」および抗体融合タンパク質が含まれ、概念３７～４０に記載されるフォーマットおよび分子が含まれる。

抗体は、構成５、５ａに記載されるか、または態様１ａに詳述される配列または抗体のいずれかであり得る。

この概念のさらなる治療剤は、任意の方法によって送達され得、これらの方法は、当業者に周知である。例えば、さらなる治療剤は、経口的、全身的、または（腫瘍環境へ）局所的に送達され得る一実施形態では、さらなる治療剤は、経口的に送達される。一実施形態では、さらなる治療剤は、全身的に送達される（例えば、静脈内）。一実施形態では、さらなる治療剤は、腫瘍環境へ局所的に送達される。

組成および投与経路は、本明細書において以下により詳細に記載される。

概念４７．さらなる治療剤が、抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体または断片と連続的または同時に投与される、概念４６に記載の抗体もしくは断片、使用、または方法。

概念４８．概念１～４０のいずれか一項に記載の断片の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と、を含み、任意に、
ａ）他の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、および抗ＬＡＧ－３抗体）、
ｂ）免疫刺激剤（例えば、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、および抗ＣＤ４０抗体）、
ｃ）ケモカイン受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２）、
ｄ）標的化キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ－１ＲもしくはＶＥＧＦＲ阻害剤）、
ｅ）血管新生阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａもしくはデルタ様リガンド４）、
ｆ）免疫刺激ペプチドもしくはケモカイン（例えば、ＣＸＣＬ９もしくはＣＸＣＬ１０）、
ｇ）サイトカイン（例えば、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１）、
ｈ）ＣＤ３に対して少なくとも１つの特異性を有する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）（例えば、ＣＤ３／ＣＤ１９ＢｉＴＥ）、
ｉ）他の二重特異性分子（例えば、腫瘍関連抗原を標的とするＩＬ－１５含有分子、例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、ＧＤ２、ＥｐＣＡＭ、もしくは黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－Ａ３）などの上皮成長因子受容体）、
ｊ）腫瘍溶解性ウイルス（例えば、ＨＳＶウイルス（任意選択でＧＭＣＳＦを分泌する）、ニューカッスル病ウイルス、およびワクシニアウイルス）、
ｋ）腫瘍関連抗原（例えば、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１［ＮＹ－ＥＳＯ－１］、黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－３））によるワクチン接種、
ｌ）細胞療法（例えば、抗ＣＤ１９、抗ＥｐＣａｍ、もしくは抗メソテリンを発現するキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）等）、
ｍ）ＮＫＧ２ＤもしくはＣＤ１６ａ等の、活性化ＭＫ受容体に対する特異性を有する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、ならびに
ｎ）腫瘍特異的Ｔ細胞またはＬＡＫ細胞の養子移入、からなる群から独立して選択されるさらなる治療剤をさらに含んでもよい、医薬組成物。

薬学的製剤は、当業者に周知である。一実施形態では、抗体または断片は、静脈内に投与される。一実施形態では、抗体または断片は、皮下投与される。

位置れでは、本明細書に開示される抗体または断片は、医療用容器、例えば、バイアル、注射器、ＩＶ容器、または注射デバイス（例えば、眼内もしくは硝子体内注射デバイス）内に収容される。一例では、抗体または断片は、インビトロであり、例えば、滅菌容器中にある。

一実施形態では、組成物は、ヒトへの静脈内投与のために適合された医薬組成物として常法に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物はまた、注射部位の痛みを和らげるために、可溶化剤および局所麻酔、例えば、リグノカムネ（ｌｉｇｎｏｃａｍｎｅ）を含んでもよい。しかしながら、かかる組成物は、静脈内以外の経路によって投与されてもよい。

一般に、組成物の成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェ等の密封容器中の乾燥した凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別々に、または単位剤形中で一緒に混合されて供給される。組成物が注入によって投与される場合、組成物は、滅菌された医薬品グレードの水または生理食塩水を収容した注入ボトルで分注され得る。組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合され得るように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。

この概念のさらなる治療剤は、任意の方法によって送達され得、これらの方法は、当業者に周知である。例えば、さらなる治療剤は、経口、全身、または局所的に（腫瘍環境へ）送達され得る一実施形態では、さらなる治療剤は、経口で送達される。一実施形態では、さらなる治療剤は、全身に送達される（例えば、静脈内）。一実施形態では、さらなる治療剤は、局所的に送達される。

抗体は、構成５、５ａに記載されるか、または態様１ａに詳述される配列のいずれかを有し得るか、またはそれらの抗体のいずれかであり得る。

概念４９．組成物が、例えば、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択されるｈＰＤ－ＬＩ媒介性病的状態または疾患を治療および／または予防するためのものである、概念４８に記載の医薬組成物、または概念４８に記載の医薬組成物を含むキット。

概念５０．ヒトにおける疾患または病的状態を治療および／もしくは予防に使用するためのラベルもしくは説明書と組み合わせた概念４８もしくは概念４９に記載の医薬組成物、またはそれを含む概念４９に記載のキットであって、任意に、ラベルまたは説明書は販売承認番号（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＡ承認番号）を含んでもよく、任意に、キットは抗体または断片を含むＩＶまたは注射用デバイスを含んでもよい、概念４８もしくは概念４９に記載の医薬組成物、または概念４９に記載のキット。

概念５１．患者におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節する方法であって、有効量の概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片を患者に投与することを含む、方法。

別の実施形態では、患者におけるＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節する方法であって、有効量の概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片を当該患者に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、抗体または断片は、ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節するが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節しない。別の実施形態では、抗体または断片は、ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断するが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断しない。別の実施形態では、抗体または断片は、ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害するが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害しない。

概念５２．患者におけるＰＤ－Ｌ１活性を阻害する方法であって、有効量の概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片を当該患者に投与することを含む、方法。

一実施形態では、抗体または断片は、ＰＤ－Ｌ１に対するＰＤ－１の結合を遮断または阻害する。一実施形態では、抗体または断片は、ＰＤ－Ｌ１に対するＣＤ８０の結合を遮断または阻害する。

概念５３．動物（例えば、ヒト）における増殖性疾患を治療する方法であって、有効量の概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片を当該患者に投与することを含む、方法。

増殖性疾患は、本明細書の他の箇所に記載されるいずれかであり得る。

概念５４．試料中のＰＤ－Ｌ１発現を検出する方法であって、試料を、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片と接触させることを含む、方法。

概念５５．生体試料を、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片と接触させて、試料中に存在するＰＤ－Ｌ１との複合体を形成することと、生体試料中の複合体の存在、不在、またはレベルを測定することと、を含む、方法。

概念５６．ＰＤ－Ｌ１発現の存在、不在、および／またはレベルが治療前に検出され、高レベルの表面発現ＰＤ－Ｌ１は、治療の成功を示す、概念５５に記載の方法。

概念５７．ＰＤ－Ｌ１発現の存在、不在、および／またはレベルが、初期応答バイオマーカーとして治療中に検出される、概念５５に記載の方法。

概念５８．ＰＤ－Ｌ１発現の存在、不在、および／またはレベルが、治療が成功したかどうか、治療を継続すべきかどうか、および／または治療を変更すべきかどうかのうちの１つ以上の判定を助けるために、治療中または治療後に検出される、概念５５または概念５７に記載の方法。

概念５９．療法が、任意に概念１～４０のいずれか一項に記載されるものであってもよい、抗ＰＤ－Ｌ１抗体での治療を含む、概念５５～５８のいずれか一項に記載の方法。

概念６０．療法の有効性を監視するための方法であって、療法前、療法中、および療法後の患者における表面発現ＰＤ－Ｌ１の発現を検出することを含み、表面発現ＰＤ－Ｌ１の発現を検出するために、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片が使用される、方法。

概念６１．表面発現ＰＤ－Ｌ１の発現が、インビボで検出される、概念６０に記載の方法。

概念６２．表面発現ＰＤ－Ｌ１の発現が、インビトロで組織試料中で検出される、概念６０に記載の方法。

概念６３．ＰＤ－Ｌ１のための結合パートナーを同定するための方法であって、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片を使用して、ＰＤ－Ｌ１を含む無傷のタンパク質複合体を免疫沈降することを含む、方法。

概念６４．変化したＰＤ－Ｌ１発現に関連するヒト対象における疾患を診断する方法であって、当該ヒト対象からの生体試料を、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体と接触させて、抗体と試料中に存在するＰＤ－Ｌ１との複合体を形成するステップと、複合体の量を検出するステップと、を含む、方法。

概念６５．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片のＣＤＲＨ３をコードする核酸。

概念６５ａ．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片のＣＤＲＨ２をコードする核酸もまた提供される。

概念６５ｂ．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片のＣＤＲＨ１をコードする核酸もまた提供される。

概念６５ｃ．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片のＣＤＲＬ１をコードする核酸もまた提供される。

概念６５ｄ．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片のＣＤＲＬ２をコードする核酸もまた提供される。

概念６５ｅ．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片のＣＤＲＬ３をコードする核酸もまた提供される。

一実施形態では、核酸は、単離および精製された核酸である。

概念６６．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体または断片のＶ_Ｈドメインおよび／またはＶ_Ｌドメインをコードする核酸。

本発明のＶ_ＨおよびＶ_Ｌドメイン核酸配列は、配列表に提供される。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも７０％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも７５％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９５％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９６％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９７％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９８％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９９％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９９．５％同一である。

概念６７．配列番号３６および／または配列番号４６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ａ．配列番号１６および／または配列番号２６と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｂ．配列番号６１および／または配列番号７１と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｃ．配列番号８１および／または配列番号９１と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｄ．配列番号１０１および／または配列番号１１１と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｅ．配列番号１２１および／または配列番号１３１と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｆ．配列番号１６１および／または配列番号１７１と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｇ．配列番号１８１および／または配列番号１９１と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｈ．配列番号１４１および／または配列番号１５１と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｉ．配列番号２４７および／または配列番号２５７と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｊ．配列番号２６７および／または配列番号２７７と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｋ．配列番号２８７および／または配列番号２９７と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

概念６７ｌ．配列番号３５２および／または配列番号３６２と少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。

一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも７０％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも７５％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９５％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９６％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９７％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９８％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９９％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９９．５％同一である。

概念６８．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体の重鎖または軽鎖をコードする核酸。

概念６９．概念６５～６８のいずれか一項に記載の核酸を含むベクターであって、任意に、ベクターはＣＨＯまたはＨＥＫ２９３ベクターであってもよい、ベクター。

概念７０．概念６５～６８のいずれか一項に記載の核酸または概念６９に記載のベクターを含む、宿主。

３．免疫サイトカイン
本発明者らは、重鎖または軽鎖のＮ末端またはＣ末端のいずれか（例えば、重鎖または軽鎖、特に軽鎖のＣ末端）に融合したＰＤ－Ｌ１等の、免疫チェックポイント阻害剤に結合する抗体を含む免疫サイトカインを記載している免疫サイトカインは、ＩＬ－２またはその変異型（Ｎ末端において１～１０個のアミノ酸欠失を有する変異型を含む）であり得るサイトカイン分子を含む。本明細書の上記の抗体は、本明細書の上記の免疫サイトカインのいずれにおいても使用され得る。

理論に拘束されることなく、本発明の免疫サイトカインは、以下の有利な特性のうちの１つ以上を提供し得る：
●相乗的活性（サイトカインと組み合わせた抗体Ｆａｂ部分の治療活性による）
●腫瘍標的化の改善
●ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、および／またはＡＤＣＰ等のエフェクター機能を保持する能力
●オフターゲット効果の低減
●毒性の低下（例えば、遊離サイトカイン、または免疫サイトカインの重鎖に融合したときのサイトカインと比較して）
●免疫原性の低減
●重鎖融合等価物と比較した軽鎖サイトカイン融合物の半減期の改善に特に起因する、投与量／投薬頻度の低下
●ＰＤ－Ｌ１のリガンドのうちの１つのみを遮断する特異性（例えば、ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断するが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用は遮断しない）
●可溶性
●安定性
●製剤化の容易さ
●投薬頻度および／または投与経路
●製造性（例えば、発現、精製の容易さ、アイソフォーム）

１Ｄ０５ＩＣＫは、配列番号２９９の重鎖アミノ酸配列および配列番号３００の軽鎖アミノ酸配列を含む。軽鎖は、重鎖において全長の野生型ヒトＩＬ－２サイトカインに融合した、本明細書の上記の抗体１Ｄ０５のＣＤＲおよびＶ_Ｌ配列を含むＶ_Ｌドメインを含む。それは、リンカーペプチドを含有しない。重鎖は、欠損したＩｇＧ定常領域（配列番号２０５）に融合した、本明細書の上記の抗体１Ｄ０５のＣＤＲおよびＶ_Ｈ配列を含むＶ_Ｈドメインを含む。

１Ｄ０５Ｄ５－９ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ５－９（配列番号３０３）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ１－９ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１－９（配列番号３０４）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ５－７ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ５－７（配列番号３０５）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ１ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１（配列番号３０６）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ１－２ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１－２（配列番号３０７）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ１－３ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１－３（配列番号３０８）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ１－４ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１－４（配列番号３０９）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ１－５ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１－５（配列番号３１０）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ１－６ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１－６（配列番号３１１）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ１－７ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１－７（配列番号３１２）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ１－８ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１－８（配列番号３１３）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ９ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ９（配列番号３１４）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ９－８ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ９－８（配列番号３１５）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ９－７ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ９－７（配列番号３１６）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ９－６ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ９－６（配列番号３１７）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ９－４ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ９－４（配列番号３１８）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ９－３ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ９－３（配列番号３１９）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ９－２ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ９－２（配列番号３２０）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ２－６ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ２－６（配列番号３２１）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ３－７ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ３－７（配列番号３２２）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

１Ｄ０５Ｄ４－８ＩＣＫは、配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３３のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ４－８（配列番号３２３）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

上記のＩＣＫ構築物のいずれにおいても、ＩＬ－２結合部分は、変異型ＩＬ－２、特に、Ｒ３８Ａ変異（配列番号５１７として記載される変異型ＩＬ－２のアミノ酸２１～１３３に記載される）またはＲ３８Ｑ変異（配列番号５１８として記載される変異型ＩＬ－２のアミノ酸２１～１３３に記載される）を有するＩＬ－２であり得る。

上記のＩＣＫ構築物のいずれにおいても、１Ｄ０５抗体のＶ_Ｈ領域は、変異１Ｄ０５－重鎖変異体１（配列番号４７）、変異１Ｄ０５－重鎖変異体２（配列番号４８）、変異１Ｄ０５－重鎖変異体３（配列番号４９）、または変異１Ｄ０５－重鎖変異体４（配列番号３４２）のＶ_Ｈ領域と交換され得る１Ｄ０５の好ましい変異重鎖Ｖ_Ｈ領域は、変異１Ｄ０５－重鎖変異体４（配列番号３４２）である。

したがって、ある特定のＩＣＫ構築物には、以下が含まれる。
配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３４２のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書に記載される変異１Ｄ０５－重鎖変異体４のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む、変異１Ｄ０５－重鎖変異体４Ｄ５－９ＩＣＫ。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ５－９（配列番号３０３）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３４２のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書に記載される変異１Ｄ０５－重鎖変異体４のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む、変異１Ｄ０５－重鎖変異体４Ｄ１－９ＩＣＫ。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１－９（配列番号３０４）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３４２のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書に記載される変異１Ｄ０５－重鎖変異体４のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む、変異１Ｄ０５－重鎖変異体４Ｄ１－８ＩＣＫ。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ１－８（配列番号３１３）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３４２のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書に記載される変異１Ｄ０５－重鎖変異体４のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む、変異１Ｄ０５－重鎖変異体４Ｄ９－７ＩＣＫ。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ９－７（配列番号３１６）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

配列番号２０５のアミノ酸配列を有する欠損したＩｇＧ１定常領域に融合した、配列番号３４２のＶ_Ｈ領域アミノ酸配列（本明細書に記載される変異１Ｄ０５－重鎖変異体４のＣＤＲを含む）を含む重鎖を含む、変異１Ｄ０５－重鎖変異体４Ｄ９－２ＩＣＫ。軽鎖は、Ｃ末端において、ｈＩＬ－２（配列番号３２４）のアミノ酸２１～１３３に直接融合しているＩＬ－２Ｄ９－２（配列番号３２０）に直接融合した、配列番号４３のＶ_Ｌアミノ酸配列（本明細書の上記の１Ｄ０５のＣＤＲを含む）を含む。

上記のＩＣＫ構築物のいずれにおいても、１Ｄ０５抗体のＶ_Ｌ領域は、変異１Ｄ０５－軽鎖変異体１（配列番号５０）、変異１Ｄ０５－軽鎖変異体２（配列番号５１）、または変異１Ｄ０５－軽鎖変異体３（配列番号２９８）のＶ_Ｌ領域と交換され得る。

上記のＩＣＫ構築物のいずれにおいても、１Ｄ０５抗体のＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域の両方は、本明細書に記載される他の抗体、すなわち、８４Ｇ０９、４１１Ｂ０８、４１１Ｃ０４、４１１Ｄ０７、３８５Ｆ０１、４１３Ｄ０８、３８６Ｈ０３、３８９Ａ０３、４１３Ｇ０５、４１３Ｆ０９、４１４Ｂ０６のいずれかのＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域の両方と交換され得る。

上記のＩＣＫ構築物のいずれにおいても、配列番号２０５の重鎖定常領域は、配列番号１９３、１９５、１９７、１９９、２０３、２０５、３４０、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２、または５３４の重鎖定常領域のいずれかと交換され得る。

目ね基サイトカインは、以下の文または態様に記載され得る。別途明白でない限り、本明細書の上記の概念のいずれかの特徴は、以下の態様のいずれかについて準用する。

態様１．免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意に、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗原結合部位によって構成され、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合し、
免疫サイトカインが、モチーフＸ_１ＧＳＧＸ_２ＹＧＸ_３Ｘ_４ＦＤを含むＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインを含み、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３が独立して任意のアミノ酸であり、Ｘ_４が存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、存在する場合、任意のアミノ酸であり得る、免疫サイトカイン。

本明細書に記載される態様において、ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ法、ＩＭＧＴ法、またはＣｈｏｔｈｉａ法を使用する等、当業者に既知の任意の方法に従って判定され得、これらは各々、本明細書により詳細に記載される。一実施形態では、ＣＤＲ領域は、ヒトＣＤＲ領域である。

ＣＤＲ領域に加えて、Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインは、ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３等のフレームワーク領域をさらに含み得る。Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインは、本明細書に記載される任意の起源のものであってもよく、例えば、完全ヒト、ヒト化、マウス、またはラクダであってもよい。一実施形態では、Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインは、ヒトＶ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインである。ＣＤＲは、非ヒト起源（例えば、マウス起源）のものであってもよく、ヒトフレームワーク領域上に移植されてもよく。別の実施形態では、ＣＤＲは、合成である。

別の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、抗体可変ドメイン（例えば、Ｖ_ＬもしくはＶ_Ｈ、抗体単一可変ドメイン（ドメイン抗体もしくはｄＡｂ）、ラクダＶ_ＨＨ抗体単一可変ドメイン、サメ免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＮＡＲＶ）、Ｎａｎｏｂｏｄｙ（商標）、またはラクダ化Ｖ_Ｈ単一可変ドメイン）、Ｔ細胞受容体結合ドメイン、免疫グロブリンスーパーファミリードメイン、無顎類可変リンパ球受容体、フィブロネクチンドメイン（例えば、Ａｄｎｅｃｔｉｎ（商標））、抗体定常ドメイン（例えば、ＣＨ_３ドメイン、例えば、Ｆｃａｂ（商標）のＣＨ_２および／またはＣＨ_３）（当該定常ドメインは、機能的ＣＨ_１ドメインではない）、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）_２、ｓｃ－ｄｉａｂｏｄｙ、ｓｃＦａｂ、ＣＴＬＡ－４から選択される骨格に由来するセンチリン（ｃｅｎｔｙｒｉｎ）およびエピトープ結合ドメイン（Ｅｖｉｂｏｄｙ（商標））、リポカリンドメイン、タンパク質ＡのＺドメイン等のタンパク質Ａ（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（商標）またはＳｐＡ）、Ａドメイン（例えば、Ａｖｉｍｅｒ（商標）またはＭａｘｉｂｏｄｙ（商標））、熱ショックタンパク質（ＧｒｏＥＩおよびＧｒｏＥＳに由来するエピトープ結合ドメイン等）、トランスフェリンドメイン（例えば、トランスボディ）、アンキリンリピートタンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ（商標））、ペプチドアプタマー、Ｃ型レクチンドメイン（例えば、Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ（商標））、ヒトγ－クリスタリンまたはヒトユビキチン（アフィリン）、ＰＤＺドメイン、サソリ毒、ならびにヒトプロテアーゼ阻害剤のクーニッツ型ドメインからなる群から選択され得る。

定常領域は、ＣＨ_１、ＣＨ_２、ＣＨ_３、およびＣＨ_４から選択される少なくとも２つの重鎖定常領域を含む。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ_１ドメインおよびＣＨ_２ドメインを含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ_１ドメイン、ヒンジ領域、およびＣＨ_２ドメインを含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ_１ドメインおよびＣＨ_３ドメイン、ならびに任意選択のヒンジ領域を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ_１ドメインおよびＣＨ_４ドメイン、ならびに任意選択のヒンジ領域を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ_１ドメイン、ＣＨ_２ドメイン、およびＣＨ_３ドメイン、ならびに任意選択のヒンジ領域を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ_１ドメイン、ＣＨ_２ドメイン、およびＣＨ_４ドメイン、ならびに任意選択のヒンジ領域を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ_１ドメイン、ＣＨ_３ドメイン、およびＣＨ_４ドメイン、ならびに任意選択のヒンジ領域を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、定常領域は、完全定常領域を含む（またはそれからなる）。

定常領域は、本明細書に記載される任意のアイソタイプ、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭのものであり得る。一実施形態では、定常領域は、本明細書に記載される任意の起源のものであってもよく、例えば、ヒト、マウス、またはラクダであってもよい。一実施形態では、定常領域は、（完全）ヒト定常領域である。一実施形態では、定常領域は、ヒトＩｇＧ定常領域である。一実施形態では、定常領域は、（完全）ヒトＩｇＧ１定常領域である。一実施形態では、定常領域は、エフェクターヌル（完全）ヒトＩｇＧ１定常領域である。一実施形態では、定常領域は、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣおよび／またはＡＤＣＰ活性を有する。一実施形態では、定常領域は、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣおよび／またはＡＤＣＰ活性を増強するように操作されている。定常領域は、本明細書の上記の概念３０～３２に記載される定常領域のいずれかであり得る。

軽鎖定常領域は、カッパまたはラムダ軽鎖定常領域であり得る。軽鎖定常領域は、本明細書の上記の概念２８に記載される通りであり得る。

ＩＬ－２サイトカインは、中親和性ＩＬ－２受容体（αβ）および高親和性ＩＬ－２受容体（αβγ）の一方または両方にＩＬ－２活性を付与するサイトカイン分子である。ＩＬ－２サイトカインは、変異型ＩＬ－２サイトカインを含む。ＩＬ－２サイトカインは、ヒト起源のもの、または非ヒト起源、例えば、霊長類（例えば、アカゲザルまたはカニクイザル）、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、およびモルモット）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ニワトリ、シチメンチョウ、カモ、およびガチョウ）、ならびに飼育哺乳動物（例えば、イヌおよびネコ）を含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動物のものであってもよい。一実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２サイトカインである。

本明細書で使用される場合、「変異型ＩＬ－２サイトカイン」とは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で５個のアミノ酸置換、欠失、または付加と組み合わせて、Ｎ末端配列から最大で１０個のアミノ酸が欠失しているサイトカインである。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で５個（例えば、１、２、３、４、または５個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で５個（例えば、１、２、３、４、または５個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の１５個のアミノ酸の中で）からの最大で１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で５個（例えば、１、２、３、４、または５個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で２個（例えば、１または２個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における１個のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。

一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で９個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で９個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で２個（例えば、１または２個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で９個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における１個のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で９個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。

一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で８個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で８個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で２個（例えば、１または２個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で８個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における１個のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で８個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。

一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で７個（例えば、１、２、３、４、５、６、または７個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で７個（例えば、１、２、３、４、５、６、または７個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で２個（例えば、１または２個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で７個（例えば、１、２、３、４、５、６、または７個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における１個のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で７個（例えば、１、２、３、４、５、６、または７個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。

一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で６個（例えば、１、２、３、４、５、または６個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で６個（例えば、１、２、３、４、５、または６個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で２個（例えば、１または２個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で６個（例えば、１、２、３、４、５、または６個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。

一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で５個（例えば、１、２、３、４、または５個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で５個（例えば、１、２、３、４、または５個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で５個（例えば、１、２、３、４、または５個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における１個のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で６個（例えば、１、２、３、４、５、または６個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。

一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で２個（例えば、１または２個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における１個のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。

一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で２個（例えば、１または２個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における１個のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。

一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個（例えば、１、２、３、または４個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの１または２個のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で３個（例えば、１、２、または３個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの１または２個のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で２個（例えば、１または２個）のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの１または２個のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における１個のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列（例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、または最初の１５個、または最初の１０個のアミノ酸の中で）からの１または２個のアミノ酸欠失を含む（またはそれらからなる）。

ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における置換は、本明細書の以下の態様４４にさらに定義される。

特定のＩＬ－２サイトカインおよび変異型ＩＬ－２サイトカインは、本明細書の以下の態様４０～４５にさらに定義される。

ヒトＩＬ－２のα鎖のアミノ酸配列は、配列番号３２７に提供される。ヒトＩＬ－２のβ鎖のアミノ酸配列は、配列番号３２８に提供される。ヒトＩＬ－２のγ鎖のアミノ酸配列は、配列番号２３９に提供される。

本明細書の態様または概念のいずれにおいても、免疫サイトカインまたは抗ＰＤＬ１抗体もしくは断片は、少なくとも４時間、５時間、６時間、７時間、または８時間の半減期を有し得る。別の実施形態では、本明細書に提供される免疫サイトカインまたは抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくは断片の半減期は、少なくとも９時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１１時間、または少なくとも１２時間である。別の実施形態では、本明細書に提供される免疫サイトカインまたは抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくは断片の半減期は、少なくとも１３時間、または少なくとも１４時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも１６時間である。別の実施形態では、本明細書に提供される免疫サイトカインまたは抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくは断片の半減期は、少なくとも１７時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも１９時間、または少なくとも２０時間である。別の実施形態では、本明細書に提供される免疫サイトカインまたは抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくは断片の半減期は、少なくとも２１時間、または少なくとも２２時間、または少なくとも２３時間、または少なくとも２４時間である。別の実施形態では、本明細書に提供される免疫サイトカインまたは抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくは断片の半減期は、少なくとも２５時間、または少なくとも２６時間、または少なくとも２７時間、または少なくとも３０時間である。別の実施形態では、本明細書に提供される免疫サイトカインまたは抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくは断片の半減期は、少なくとも３２時間、または少なくとも３４時間、または少なくとも３６時間、または少なくとも４０時間である。一実施形態では、半減期は、マウスモデル（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１ノックインマウス、例えば、本明細書の以下の実施例２２に記載される通り、またはヒトＴ細胞を異種移植した免疫無防備マウス）において判定される。別の実施形態では、半減期は、カニクイザルにおける単回用量研究で判定される（例えば、本明細書の以下の実施例１８または実施例２３に記載される通り）。別の実施形態では、半減期は、カニクイザルにおける拡張単回用量研究で判定される（例えば、本明細書の以下の実施例１９または実施例２６に記載される通り）。

態様１ａ．免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意に、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、およびＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、およびＬＡＧ－３）、免疫調節剤（例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、およびＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、およびＣＳＦ１Ｒ）、ならびに免疫賦活剤（例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、ＣＸＣＲ３に対するアゴニスティック活性）、ＣＤ２７、ＣＤ３、およびＩＣＯＳ（例えば、ＩＣＯＳに対するアゴニスティック活性）、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０）から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合部位によって構成されている、免疫サイトカイン。

別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、およびＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、およびＬＡＧ－３）、免疫調節剤（例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、およびＣＳＦ１Ｒ）、ならびに免疫賦活剤（例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、ＣＸＣＲ３に対するアゴニスティック活性）、ＣＤ３、およびＩＣＯＳ（例えば、ＩＣＯＳに対するアゴニスティック活性）、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０）から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合部位。

態様１の実施形態はいずれも、態様１ａについて準用する。態様２～５４の特徴または実施形態はいずれも、態様１ａについて準用する。抗体の特徴または概念１～７０の他の実施形態もしくは特徴はいずれも、態様１ａについて準用する。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＰＤ－Ｌ１、例えばｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位は、アテゾリズマブ／ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ／ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＭＳ－９３６５５９／ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ）、デュルバルマブ／Ｍｅｄｉ４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＫＮ－０３５、ＣＡ－１７０、ＦＡＺ－０５３Ｍ７８２４、ＡＢＢＶ－３６８、ＬＹ－３３０００５４、ＧＮＳ－１４８０、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＲＥＧＮ３５０４、およびＷＯ２０１７／０３４９１６、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１７／０２０８０１、ＷＯ２０１６／１１１６４５、ＷＯ２０１６／０５０７２１、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１６／０６１１４２、ＷＯ２０１６／１４９２０１、ＷＯ２０１６／０００６１９、ＷＯ２０１６／１６０７９２、ＷＯ２０１６／０２２６３０、ＷＯ２０１６／００７２３５、ＷＯ２０１５／１７９６５４、ＷＯ２０１５／１７３２６７、ＷＯ２０１５／１８１３４２、ＷＯ２０１５／１０９１２４、ＷＯ２０１５／１９５１６３、ＷＯ２０１５／１１２８０５、ＷＯ２０１５／０６１６６８、ＷＯ２０１４／１５９５６２、ＷＯ２０１４／１６５０８２、ＷＯ２０１４／１０００７９、ＷＯ２０１４／０５５８９７、ＷＯ２０１３／１８１６３４、ＷＯ２０１３／１７３２２３、ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２０１０／０３６９５９、ＷＯ２０１０／０８９４１１、またはＷＯ２００７／００５８７４に開示されるＰＤ－Ｌ１抗体（これらの抗体および配列は、参照により本明細書に組み込まれる）のいずれかから選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含む。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＩＣＯＳ、例えばｈＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＩＣＯＳ、例えばｈＩＣＯＳに特異的に結合し、ＩＣＯＳ、例えばｈＩＣＯＳに対するアゴニストである。一実施形態では、抗原結合部位は、ＩＣＯＳ、例えばｈＩＣＯＳに特異的に結合し、ＩＣＯＳ、例えばｈＩＣＯＳに対するアンタゴニストである。一実施形態では、ＩＣＯＳ抗原結合部位は、本明細書の以下の構成５および構成５ａに記載される抗ＩＣＯＳ抗体のうちのいずれか１つ、ならびに文１～１０２および文１ａ～２１ａに記載される抗ＩＣＯＳ抗体のいずれかからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含む。

以下の実施形態のいずれにおいても、特定の抗原結合部位は、ヒト標的に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、免疫チェックポイント阻害剤に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、およびＶＩＳＴＡから選択される免疫チェックポイント阻害剤に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、およびＬＡＧ－３から選択される免疫チェックポイント阻害剤に特異的に結合する。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＰＤ－１、例えばヒトＰＤ－１に特異的に結合する。一実施形態では、ＰＤ－１抗原結合部位は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）／ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）／ＢＭＳ－９３６５５８／ＭＤＸ－１１０６）、ＭＥＤＩ－０６８０／ＡＭＰ５１４、ＰＤＲ００１、ランブロリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５８、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＰＤＲ－００１、ＳＨＲ－１２１０、ＪＳ－００１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＡＧＥＮ－２０３４、ＰＦ－０６８０１５９１、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）、ＭＧＡ－０１２、ＩＢＩ－３０８、ＢＣＤ－１００、ＴＳＲ－０４２ＡＮＡ０１１、ＡＵＮＰ－１２、ＫＤ０３３、ＭＣＬＡ－１３４、ｍＤＸ４００、ｍｕＤＸ４００、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＡＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、ＸＣＥ８５３、もしくはピディリズマブ／ＣＴ－０１１、またはＷＯ２０１５／１１２８００およびＵＳ２０１５／０２０３５７９（表１～３中の抗体を含む）、ＵＳ９，３９４，３６５、ＵＳ５，８９７，８６２、およびＵＳ７，４８８，８０２、ＷＯ２０１７／０８７５９９（抗体ＳＳＩ－３６１およびＳＨＢ－６１７を含む）、ＷＯ２０１７／０７９１１２、ＷＯ２０１７／０７１６２５（寄託Ｃ２０１５１３２、ハイブリドーマＬＴ００４、および抗体６Ｆ５／６Ｆ５（Ｒｅ）、６Ｆ５Ｈ１Ｌ１および６Ｆ５Ｈ２Ｌ２を含む）、ＷＯ２０１７／０５８８５９（ＰＤ１ＡＢ－１～ＰＤ１ＡＢ－６を含む）、ＷＯ２０１７／０５８１１５（６７Ｄ９、ｃ６７Ｄ９、およびｈｕ６７Ｄ９を含む）、ＷＯ２０１７／０５５５４７（１２８１９．１５３８４、１２７４８．１５３８１、１２７４８．１６１２４、１２８６５．１５３７７、１２８９２．１５３７８、１２７９６．１５３７６、１２７７７．１５３８２、１２７６０．１５３７５、および１３１１２．１５３８０を含む）、ＷＯ２０１７／０４０７９０（ＡＧＥＮ２０３３ｗ、ＡＧＥＮ２０３４ｗ、ＡＧＥＮ２０４６ｗ、ＡＧＥＮ２０４７ｗ、ＡＧＥＮ２００１ｗ、およびＡＧＥＮ２００２ｗを含む）、ＷＯ２０１７／０２５０５１およびＷＯ２０１７／０２４５１５（１．７．３ｈＡｂ、１．４９．９ｈＡｂ、１．１０３．１１ｈＡｂ、１．１０３．１１－ｖ２ｈＡｂ、１．１３９．１５ｈＡｂ、および１．１５３．７ｈＡｂを含む）、ＷＯ２０１７／０２５０１６およびＷＯ２０１７／０２４４６５（抗体Ａ～抗体Ｉを含む）、ＷＯ２０１７／０２０８５８およびＷＯ２０１７／０２０２９１（１．４．１、１．１４．４、１．２０．１５、および１．４６．１１を含む）、ＷＯ２０１７／０１９８９６、およびＷＯ２０１５／１１２９００、およびＵＳ２０１５／０２１０７６９（ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０１～ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ１６およびＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ａ～ＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｅを含む）、ＷＯ２０１７／０１９８４６（ＰＤ－１ｍＡｂ１～ＰＤ－１ｍＡｂ１５を含む）、ＷＯ２０１７／０１６４９７（ＭＨＣ７２３、ＭＨＣ７２４、ＭＨＣ７２５、ＭＨＣ７２８、ＭＨＣ７２９、ｍ１３６－Ｍ１３、ｍ１３６－Ｍ１９、ｍ２４５－Ｍ３、ｍ２４５－Ｍ５、およびｍ１３６－Ｍ１４を含む）、ＷＯ２０１６／２０１０５１（抗体ＥＨ１２．２Ｈ７、抗体ｈＰＤ－１ｍＡｂ２、抗体ｈＰＤ－１ｍＡｂ７、抗体ｈＰＤ－１ｍＡｂ９、抗体ｈＰＤ－１ｍＡｂ１５、または表１から選択される抗ＰＤ－１抗体を含む）、ＷＯ２０１６／１９７４９７（ＤＦＰＤ１－１～ＤＦＰＤ１－１３を含む）、ＷＯ２０１６／１９７３６７（２．７４．１５および２．７４．１５．ｈＡｂ４～２．７４．１５．ｈＡｂ８を含む）、ＷＯ２０１６／１９６１７３（表５および図１～５中の抗体を含む）、ＷＯ２０１６／１２７１７９（Ｒ３Ａ１、Ｒ３Ａ２、Ｒ４Ｂ３、およびＲ３Ｄ６を含む）、ＷＯ２０１６／０７７３９７（実施例９の表１に記載される抗体を含む）、ＷＯ２０１６／１０６１５９（実施例２の表３中のマウス抗体、および実施例３の表７、８、および９中のヒト化抗体を含む）、ＷＯ２０１６／０９２４１９（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、ＥＨ１２．１、ｍＡｂ７－Ｇ４、ｍＡｂ１５－Ｇ４、ｍＡｂ－ＡＡＡ、ｍＡｂ１５－ＡＡＡを含む）、ＷＯ２０１６／０６８８０１（クローンＡ３およびその変異型、ならびに図１～４に記載される他の抗体を含む）、ＷＯ２０１６／０１４６８８（１０Ｄ１、４Ｃ１０、７Ｄ３、１３Ｆ１、１５Ｈ５、１４Ａ６、２２Ａ５、６Ｅ１、５Ａ８、７Ａ４、および７Ａ４Ｄ、ならびに施例９／１０のヒト化抗体を含む）、ＷＯ２０１６／０１５６８５（１０Ｆ８、ＢＡ０８－１、ＢＡ－０８－２、および１５Ｈ６を含む）、ＷＯ２０１５／０９１９１１およびＷＯ２０１５／０９１９１０（実施例２、３、および４中の抗イヌＰＤ－１抗体を含む）、ＷＯ２０１５／０９１９１４（表３中の抗イヌＰＤ－１抗体を含む）、ＷＯ２０１５／０８５８４７（ｍＡｂ００５、Ｈ００５－１～Ｈ００５－４を含む）、ＷＯ２０１５／０５８５７３（ｃＡＢ７を含む）、ＷＯ２０１５／０３６３９４（ＬＯＰＤ１８０を含む）、ＷＯ２０１５／０３５６０６（実施例２の表１、実施例７の表１４、１５、および１６、ならびに実施例１１の表２０、２１、および２２の抗体を含む）、ＷＯ２０１４／１９４３０２（ＧＡ２、ＲＧ１Ｂ３、ＲＧ１Ｈ１０、ＲＧ２Ａ７、ＲＧ２Ｈ１０、ＳＨ－Ａ４、ＲＧ４Ａ６、ＧＡ１、ＧＢ１、ＧＢ６、ＧＨ１、Ａ２、Ｃ７、Ｈ７、ＳＨ－Ａ４、ＳＨ－Ａ９、ＲＧ１Ｈ１１、およびＲＧ６Ｂを含む）、ＷＯ２０１４／１７９６６４（９Ａ２、１０Ｂ１１、６Ｅ９、ＡＰＥ１９２２、ＡＰＥ１９２３、ＡＰＥ１９２４、ＡＰＥ１９５０、ＡＰＥ１９６３、およびＡＰＥ２０５８を含む）、ＷＯ２０１４／２０６１０７（クローン１、１０、１１、５５、６４、３８、３９、４１、および４８を含む）、ＷＯ２０１２／１３５４０８（ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６、およびｈ４０９Ａ１７を含む）、ＷＯ２０１２／１４５４９３（抗体１Ｅ３、１Ｅ８、１Ｈ３、およびｈ１Ｈ３Ｖａｒ１～ｈ１Ｈ３Ｖａｒ１４を含む）、ＷＯ２０１１／１１０６２１（抗体９４９および図１～１１に開示される修飾バージョンを含む）、ＷＯ２０１１／１１０６０４（抗体９４８および図３～１１に開示される修飾バージョンを含む）、ＷＯ２０１０／０８９４１１（ＣＮＣＭ寄託番号１－４１２２、１－４０８０、または１－４０８１を含む）、ＷＯ２０１０／０３６９５９（実施例１の表１中の抗体を含む）、ＷＯ２０１０／０２９４３５およびＷＯ２０１０／０２９４３４（クローン２、１０、および１９を含む）、ＷＯ２００８／１５６７１２（ｈＰＤ－１．０８Ａ、ｈＰＤ－１．０９Ａ、ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６、およびｈ４０９Ａ１７、ならびに実施例２、表Ｈ、実施例４、および表ＩＶに記載される抗体を含む）、ＷＯ２００６／１２１１６８（クローン１７Ｄ８、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３、５Ｆ４、および２Ｄ３を含む）、ＷＯ２００４／００４７７１またはＷＯ２００４／０５６８７５（ＰＤ１－１７、ＰＤ１－２８、ＰＤ１－３３、ＰＤ１－３５、ＰＤ１－Ｆ２、および表１に記載されるＡｂを含む）に記載される抗ＰＤ－１抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＰＤ－１抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＴＬＡ－４、例えば、ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＴＬＡ－４抗原結合部位は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２－００－９）、トレメリムマブ（チシリムマブ／ＣＰ－６７５，２０６）、抗体クローン２Ｆ１、クローン１Ｆ４（ＡｂｎｏｖａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、クローン９Ｈ１０（ＥＭＤＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）、クローンＢＮＵ３（ＧｅｎｅＴｅｘ）、クローン１Ｅ２、クローンＡＳ３２（ＬｉｆｅｓｐａｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、クローンＡ３．４Ｈ２．Ｈ１２（ＡｃｒｉｓＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、クローン０６０（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、クローンＢＵ５Ｇ３（ＣｒｅａｔｉｖｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、クローンＭＩＨ８（ＭＢＬＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、クローンＡ３．６Ｂ１０．Ｇ１、もしくはクローンＬ３Ｄ１０（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、またはＷＯ２０１７／０８７５８８（図２に開示されるＩＳＶ）、ＷＯ２０１７／０８４０７８（クローンＣ２、Ｃ４、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、およびＣ１３、ならびに図４～７）、ＷＯ２０１６／１９６２３７（ＡＧＥＮ１８８４ｗ、ＡＧＥＮ２０４１ｗ、図１９Ａ、１９Ｂ、および表１～６中の配列を含む）、ＷＯ２０１６／１３０９８６およびＷＯ２０１６／１３０８９８（Ｅ８、Ｆ７、および表４に記載されるＡｂを含む）、ＷＯ２０１６／０１５６７５（ハイブリドーマＬＴ００１、ならびに抗体８Ｄ２、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ３Ｌ３、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、および８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７を含む）、ＷＯ２０１２／１２０１２５（３Ｂ１０、８Ｈ５、および実施例１、２、３、および５において同定されるＡｂを含む）、ＷＯ２０１０／０９７５９７（ＪＭＷ－３Ｂ３、ならびに開示される変異型および断片を含む）、ＷＯ２００９／１００１４０（１０Ｄ１、１Ｈ５、３Ａ４、６Ｃ１０、および図１～６に記載される抗体を含む）、ＷＯ２００７／００８４６３およびＷＯ２００６／１０１６９２およびＷＯ２００６／１０１６９１およびＷＯ２００６／０４８７４９およびＷＯ２００５／０９２３８（４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および１０Ｄ１を含む）、ＷＯ２００６／０９６４９１（ＡＴＣＣ寄託番号１１．２．１１１．２．１．４ＰＴＡ－５１６９および４．１．１４．１．１．１ＰＴＡ－５１６６を含む）、ＷＯ２００６／０６６５６８（ＴＧＮ２１２２．Ｃ、ＴＧＮ２４２２．Ｃ、４．８Ｈ１０Ｈ５、および４．３Ｆ６Ｂ５、ならびに表３～１４に記載される抗体を含む）、ＷＯ２００６／０２９２１９（Ｌ３Ｄ１０、Ｌ１Ｂ１１、Ｋ４Ｇ４、ＫＭ１０、およびＹＬ２を含む）、ＷＯ２００４／０２９０６９（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－４５３７を含む）、ＷＯ０１／５４７３２（抗体２５、２６、２７、２９、３３、３４、３５、３６、および３８を含む）、ＷＯ０１／１４４２４（３Ａ４、９Ａ５、２Ｅ２、２Ｅ７、４Ｂ６、４Ｅ１０、５Ｃ４、５Ｇ１、１１Ｅ８、および１１Ｇ１、ならびに実施例３および４および表３において同定される抗体を含む）、ならびにＷＯ００／３７５０４（３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、および１２．９．１．１を含む）に記載される抗ＣＴＬＡ－４抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＴＬＡ－４抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＴＩＧＩＴ、例えば、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する。一実施形態では、ＴＩＧＩＴ抗原結合部位は、ＲＧ－６０５８（ＭＴＩＧ－７１９２Ａ）、またはＷＯ２０１７／０５３７４８（１Ａ４、１Ｄ３、４Ａ３、１０Ａ７、４．１Ｄ３．Ｑ１Ｅ、ｈ１０Ａ７．Ｋ４Ｇ３、４．１Ｄ３、ならびに実施例１および２に開示される他の抗体を含む）、ＷＯ２０１７／０３７７０７（ＶＳＩＧ９＃１および２５８－ｃｓｌ＃４を含む）、ＷＯ２０１７／０３０８２３（１４Ｄ７、２６Ｂ１０、および実施例３中のヒト化バージョンを含む）、ＷＯ２０１６／１９１６４３（３１３Ｒ１１、３１３Ｒ１２、３１３Ｒ１４、３１３Ｒ１９、３１３Ｒ２０、ＡＴＣＣＰＴＡ－１２２１８０、およびＡＴＣＣＰＴＡ－１２２１８１を含む）、ＷＯ２０１６／１０６３０２（１４Ｂ２、１３Ｅ６、６Ｆ９、１１Ｇ１１、１０Ｃ９、１６Ｆ６、１１Ｃ９、２７Ａ９、１０Ｄ７、２０Ｇ６、２４Ｅ８、２４Ｇ１、２７Ｆ１、１５Ａ６、４Ｅ４、１３Ｄ１、９Ｂ１１、１０Ｂ８、２２Ｇ２、１９Ｈ２、８Ｃ８、１７Ｇ４、２５Ｅ７、２６Ｄ８、および１６Ａ８を含む）、ＷＯ２０１６／０２８６５６（１４Ａ６、２８Ｈ５、または３１Ｃ６、および実施例６からのヒト化バージョンを含む）、およびＷＯ２００９／１２６６８８（ＵＳ２０１３／０２５１７２０、１０Ａ７および１Ｆ４を含む）に記載される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＴＩＧＩＴ抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位はＴＩＭ－３、例えばヒトＴＩＭ－３に特異的に結合する。一実施形態では、ＴＩＭ－３抗原結合部位は、Ｆ３８－２Ｅ２（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、クローン２Ｅ２（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）、クローン６Ｂ６Ｅ２、クローン０２４（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、クローン３４４８０１（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）、クローンＥ－１８、クローンＨ－１９１（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、もしくはクローン１３Ａ２２４（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）から、またはＷＯ２０１７／０７９１１５（表３０～３８に列挙される抗ＴＩＭ３抗体を含む）、ＷＯ２０１７／０５５４０４（ＰＤ１ＴＩＭ３－０３８９、ＰＤ１ＴＩＭ３－０１６８、ＰＤ１ＴＩＭ３－０１６６、ＴＩＭ３－００３８、ＴＩＭ３－００１８、ＴＩＭ３－００２８、ＴＩＭ３－０４３８を含む－表Ｃ）、ＷＯ２０１７／０３１２４２（表１０）、ＷＯ２０１６／１７９１９４（ｍＡｂＦ３８－２Ｅ２および２Ｅ２を含む、図１ｂ中の抗体を含む）、ＷＯ２０１６／１７１７２２（３４４８２３、ならびにハイブリドーマ７Ｄ１１、１０Ｇ１２、１１Ｇ８、８Ｂ．２Ｃ１２、および２５Ｆ．１Ｄ６からの抗体を含む）、ＷＯ２０１６／１６１２７０（ＡＰＥ５１３７およびΑΡΕ５１２１を含む）、ＷＯ２０１６／１１１９４７（ｍＡｂ５、ｍＡｂ１３、ｍＡｂ１５、ｍＡｂ１７、ｍＡｂ２１、ｍＡｂ２２、ｍＡｂ２６、ｍＡｂ２７、ｍＡｂ４８、ｍＡｂ５８、およびｍＡｂ９１を含む）、ＷＯ２０１６／０７１４４８（ＴＩＭ３－００１６、ＴＩＭ３－００１８、ＴＩＭ３－００２１、ＴＩＭ３－００２２、ＴＩＭ３－００２６、ＴＩＭ３－００２８、ＴＩＭ３－００３０、ＴＩＭ３－００３３、ＴＩＭ３－００３８、ＴＩＭ３－０４３３、ＴＩＭ３－０４３４、ＴＩＭ３－０４３８、およびＴＩＭ３－０４４３を含む）、ＷＯ２０１６／０６８８０２（１Ｂ９、１Ｈ９、１Ｈ１０、２Ｃ７、２Ｆ４、２Ｇ６、１Ｄ９、１Ｆ４、および２Ｃ８を含む－図１、２、および３）、ＷＯ２０１６／０６８８０３（Ａ３、Ｂ１０、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ９、Ａ１１、およびＡ１１＿ｇｌを含む－図１、２、および３）、ＷＯ２０１５／１１７００２（ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ－ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１、および表９に列挙される抗体を含む）、ＷＯ２０１５／０４８３１２（５Ｄ１２を含む）、ＷＯ２０１４／０２２３３２（２Ｃ１２を含む）、ＷＯ２０１３／００６４９０（表１中の抗体を含む）、ＷＯ２０１１／１５５６０７（５１２、６４４、４５４５、４１７７、８２１３、３４４８２３、および３４８２３を含む）、ＷＯ２００３／０６３７９２（抗体８Ｂ．２Ｃ１２および２５Ｆ．１Ｄ６を含む）、ＷＯ２０１７／０１９８９７（ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２２、およびＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２３を含む、表１～４に開示される抗体分子を含む）、ＷＯ２０１６／０７９０５０およびＷＯ２０１６／０７９０５０（Ｔｉｍ３＿００２２、Ｔｉｍ３＿００１６、Ｔｉｍ３＿００１８、Ｔｉｍ３＿００１２２、Ｔｉｍ３＿００２２、Ｔｉｍ３＿００２１、Ｔｉｍ３＿００２８、Ｔｉｍ３＿００２６、Ｔｉｍ３＿００３３、Ｔｉｍ３＿００３８、Ｔｉｍ３＿００３０、１．７．Ｅ１０、Ｆ３８－２ＥＬ、および２７－１２Ｅ１２表１～４に開示される抗体分子を含む）に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＴＩＭ－３抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＬＡＧ－３、例えば、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合する。一実施形態では、ＬＡＧ－３抗原結合部位は、抗体クローン１７Ｂ４（ＥｎｚｏＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）、もしくはクローン３３３２１０（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）、もしくはクローン１４Ｌ６７６（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、もしくはＣ９Ｂ７Ｗ（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）、もしくは１１Ｅ、もしくはＩＭＯ３２１、もしくはｍＡｂＣ９Ｂ７Ｗ（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）から、またはＷＯ９５／３０７５０、ＷＯ２００４／０７８９２８、ＷＯ２００８／１３２６０１（ＩＭＰ７３１Ｌａｇ－３Ａｂ、ＩＭＰ３２１、Ａ９Ｈ１２Ｌａｇ－３ｍＡｂ、および３１Ｇ１１を含む）、ＷＯ２０１０／０１９５７０（２５Ｆ７、２６Ｈ１０、２５Ｅ３、８Ｂ７、１１Ｆ２、および１７Ｅ５を含む）、ＷＯ２０１４／１４０１８０（Ｈ５Ｌ７、Ｈ５Ｌ７ＢＷ、ＩＭＰ７３１、ならびに表３および表７中の抗体を含む）、ＷＯ２０１４／１７９６６４（ＡＰＥ０３１０９を含む）、ＷＯ２０１４／００８２１８（Ｌａｇ３．１、Ｌａｇ３．５、Ｌａｇ３．６、Ｌａｇ３．７、およびＬａｇ３．８を含む）、ＷＯ２０１５／０４２２４６、ＷＯ２０１５／１１６５３９（ＢＭＳ－９８６０１６を含む）、ＷＯ２０１５／１３８９２０（ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１～ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１－Ｓｅｒ～ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｆ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｇ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｈ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｉ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｊ、ＢＡＰ０５０、およびＢＡＰ０５０－ｃｈｉを含む）、ＷＯ２０１５／１９８３１２、ＷＯ２０１６／０２８６７２（Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、およびＡｂ９を含む）、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１６／２００７８２（ＬＡＧ－３ｍＡｂ１～ＬＡＧ－３ｍＡｂ６を含む）、ＷＯ２０１７／０１５５６０（Ｌ３２Ｄ１０、Ｌ３Ｅ３、Ｌ３Ｃ５、Ｌ３５Ｄ４、Ｌ３５Ｇ６、Ｌ３３Ｈ１１、Ｌ３２Ａ９、Ｌ３２Ａ４、Ｌ３Ａ１、および表３に列挙される抗体を含む）、ＷＯ２０１７／０６２８８８（ｍＡｂ１、Ｈ４Ｈ１５４７７Ｐ、Ｈ４Ｈ１５４８３Ｐ、Ｈ４Ｈ１５４８４Ｐ、Ｈ４Ｈ１５４９１、Ｈ４Ｈ１７８２３Ｐ、Ｈ４Ｈ１７８２６Ｐ２、Ｈ４Ｈ１７８２８Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５４６０Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４６２Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４６３Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４６４Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４６６Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４６７Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４７０Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４７５Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４７９Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４８０Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４８２Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４８８Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４９６Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５４９８Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５０５Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５１８Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５２３Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５３０Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５５５Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５５８Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５６７Ｐ２、およびＨ４Ｈ１７８１９Ｐを含む）、ＷＯ２０１７／０１９８９４、ＷＯ２０１７／０３７２０３（８Ｅ２、１３Ｅ２、３４Ｆ４、１７Ｂ４、およびＩＭＰ７６１を含む）、ＷＯ２０１７／０８７５８９（１１Ｂ０９を含む）、もしくはＷＯ２０１７／０８７９０１に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＬＡＧ－３抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＶＩＳＴＡ、例えば、ヒトＶＩＳＴＡに特異的に結合する。一実施形態では、ＶＩＳＴＡ抗原結合部位は、ＷＯ２０１６／２０７７１７およびＷＯ２０１５／０９７５３６（ＶＳＴＢ５０、ＶＳＴＢ５３、ＶＳＴＢ６０、ＶＳＴＢ９５、ＶＳＴＢ１１２、ＶＳＴＢ１１６、ＶＳＴＢ１７４、ＶＳＴＢ１７５、ＶＳＴＢ１４９、ＶＳＴＢ１４０、ならびに表１Ａおよび実施例７および８における抗体を含む）、ならびにＷＯ２０１４／１９０３５６（クローン２Ｄ３および１８Ｃ３を含む）に記載される抗ＶＩＳＴＡ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＶＩＳＴＡ抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、免疫チェックポイント調節剤に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、およびＣＤ１５５から、またはＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＤ１５５から選択される免疫調節剤に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、およびＣＳＦ１Ｒから選択される免疫調節剤に特異的に結合する。

一実施形態において、抗原結合部位は、ＧＡＲＰ、例えば、ヒトＧＡＲＰに特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、Ｇ１４Ｄ９、Ｐｌａｔｏ－１、２７２、Ｇ６、５０Ｇ１０、もしくは７Ｂ１１から、またはＷＯ２００７／１１３３０１およびＷＯ２０１５／０１５００３（ＭＨＧＡＲＰ８、ＬＨＧ－１０、ＬＨＧ－１０－Ｄ、ＬＨＧ－１０．３－Ｄ、ＬＨＧ－１０．４－Ｄ、ＬＨＧ－１０．５－Ｄ、ＬＨＧ－１０．６－Ｄ、ＬＨＧ－１０．３、ＬＨＧ－１０．４、ＬＨＧ－１０．５、ＬＨＧ－１０．６、２７Ε１０、ＭＨＧＡＲＰ１、ＭＨＧＡＲＰ２、ＭＨＧＡＲＰ３、ＭＨＧＡＲＰ４、ＭＨＧＡＲＰ５、ＭＨＧＡＲＰ６、ＭＨＧＡＲＰ７、およびＭＨＧＡＲＰ９を含む）、ＷＯ２０１７／０５１８８８（１１０Ｆ、１０５Ｆ、ｃ１５１Ｄ、ｃ１９８Ｄ、ｈ１９８Ｄ、ｈ１５１Ｄ、ｈ１５１Ｄ－Ｈ１Ｌ１、およびｈ１９８Ｄ－Ｈ３Ｌ４を含む）に記載される抗ＧＡＲＰ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＧＡＲＰ抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＳＩＲＰα、例えば、ヒトＳＩＲＰαに特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＥＤ９（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）もしくは６０２４１１（ＮｏｖｕｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）から、またはＷＯ９７／４８７２３、ＷＯ００／２４８６９（１０Ｃ４を含む）、ＷＯ００／６６１５９（ＥＤ９およびＥＤ１７を含む）、ＷＯ０１／４０３０７、ＷＯ０２／０９２７８４（ＳＥ５Ａ５、ＳＥ７Ｃ２、およびＳＥ１２Ｃ３を含む）、ＷＯ２００４／１０８９２３（ＳＥ１２Ｃ３および２Ｆ３４を含む）、ＷＯ２００９／０４６５４１（Ｐ８４を含む）、ＷＯ２０１１／０７６７８１、ＷＯ２０１２／１７２５２１、ＷＯ２０１２／０４０２０７（ＳＥ５Ａ５およびマウスＰ８４を含む）、ＷＯ２０１３／０５６３５２（２９－ＡＭ４－５、ＡｂＡＭ４－５、ＡＭ５－１、ＡＭ５－３、ＡＭ５－５、ＡＭ５－６、ＳＩＲＰａｌｐｈａ－ＡＭ３－３５、ＡＭ４－１、ＳＩＲＰ２９－ＡＭ３－３５、ＳＩＲＰ２９－ＡＭ４－５、ＳＩＲＰ２９－ＡＭ４－１、２９－ＡＭ２－２、２９－ＡＭ４－４、２９－ＡＭ４－１、２９－ＡＭ４－５、２９－ＡＭ３－３５、およびＳＩＲＰ２９－ＡＭ３－６３を含む）、ＷＯ２０１６／０６３２３３、ＷＯ２０１６／２０５０４２（Ｐ３６２を含む）、もしくはＷＯ２０１５／１３８６００（ＫＷＡＲ２３を含む）に記載される抗ＳＩＲＰα抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＳＩＲＰα抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＸＣＲ４、例えば、ヒトＣＸＣＲ４に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ウロクプルマブ（ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）／ＢＭＳ－９３６５６４、クローン４４７１７．１１１もしくはＰＦ－０６７４７１４３、またはＷＯ９７／４９４２４（ＭＡＢ１２Ｇ５を含む）、ＷＯ９９／５０４６１、ＷＯ０１／４２３０８、ＷＯ０３／０６６８３０およびＷＯ２００３／０６６８３０（Ａｂ１２４およびＡｂ１２５を含む）、ＷＯ２００４／０５９２８５（ＡＬＸ４０－４Ｃを含む）、ＷＯ２００６／０８９１４１（ｍＡｂ２Ｎ、６Ｒ、１８、１９、２０、３３、および４８を含む）、ＷＯ２００７／００５６０５、ＷＯ２００８／１４２３０３（ＭＡＢ１７０、ＭＡＢ１７１、ＭＡＢ１７３、およびＭＡＢ１７２を含む）、ＷＯ２００８／０６０３６７およびＷＯ２０１３／０７１０６８およびＷＯ２０１５／０１５４０１（ＢＭＳ－９３６５６４／ＭＤＸ－１３３８を含む）、ＷＯ２００９／１４０１２４（抗体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶを含む）、ＷＯ２００９／１１７７０６（７０１、７０８、７１６、７１７、７１８、および４Ｇ１０を含む）、ＷＯ２０１１／１６１２６６（４ＣＸＣＲ１００、４ＣＸＣＲ１０３、４ＣＸＣＲ１０４、４ＣＸＣＲ１０１、４ＣＸＣＲ２３８Ｄ２、および４ＣＸＣＲ２３８Ｄ４を含む）、ＷＯ２０１１／０９８７６２（Ｃ－９Ｐ２１（表１）、Ｂ－１Ｍ２２（表２）、Ｃ１１２４（表３）、Ｄ－１Ｋ２１（表４）、および９Ｎ１０（表５）を含む）、ＷＯ２０１２／１７５５７６、ＷＯ２０１３／０１３０２５（２Ａ４、６Ｃ７、４Ｃ１、７Ｃ８、５Ｃ９、および５Ｅ１を含む）、ＷＯ２０１３／０１７５６６（Ｍａｂ４２７ａＢ１および５１５Ｈ７を含む）、ＷＯ２０１３／０１７５６２（１－３８５９Ｍａｂおよび５１５Ｈ７を含む）、ＷＯ２０１５／０６９８７４（配列番号２５および２９に対応する抗体を含む）、ＷＯ２０１５／０１５４０１（１２Ａ１１、６Ｂ６、３Ｇ１０、ｍ３Ｇ１０．ｈｌｇＧ１、ｍ３Ｇ１０．ｈｌｇＧ４、ｈ３Ｇ１０．Ａ５７．ｈｌｇＧ１、ｈ３Ｇ１０．Ａ５７．Ａ５８Ａ．ｈｌｇＧ１、ｈ３Ｇ１０．１．９１．Ａ５８Ａ．ｈｌｇＧ１、ｈ３Ｇ１０．１．９１．Ａ５８Ｂ．ｈｌｇＧ１、およびｈ３Ｇ１０．２．３７．２．７２．ｈｌｇＧ１）、ＷＯ２０１６／１５６５７０（２８１Ｆ１２、２８１Ａ６、および２８１Ｄ４）、ＷＯ２０１６／１０９８７２（表１、２、９、および１２に列挙される抗体、Μ３－１１４－６Η、ΑΜ４－２７２－６Η、ΑΜ３－５２３－６Η、ＡＭ４－２７２、ΑΜ３－１１４、ΑΜ３－５２３、ΑΜ４－７４６、およびΑΜ４－１１２１を含む）、ＷＯ２０１７／０７１６２５、ＷＯ２０１２／１７５５７６、ＷＯ２０１０／１２５１６２およびＷＯ２０１２／０５５９８０およびＷＯ２０１１／１２１０４０およびＷＯ２０１０／０３７８３１（ｃ４１４Ｈ５（４１４Ｈ５）、ｃ５１５Ｈ７（５１５Ｈ７）、および３０１ａＥ５を含む）、ＷＯ２００９／１３８５１９（ＡＬＸ４０－４Ｃ、２３８Ｄ２、２３８Ｄ４、２３７Ｂ５抗体、ならびに表１、表１．１、表Ａ－Ｉ、表Ｂ－１．１およびＢ－５に列挙される配列を含む）、ＷＯ２０１１／０４２３９８（２３８Ｄ２および２３８Ｄ４を含む）、ＷＯ２０１１／０８３１４０（表Ｃ－２、Ｃ－３、Ｃ－４、およびＣ－５、図２に開示されるもの、ならびにＡＬＸ－０６５１、１５Ｈ３、１０Ｅ１２、１０Ｇ１０、２３８Ｂ６、１０Ｅ９、２８１Ｅ１０、１０Ａ１０、１４Ａ２、および１５Ａ１を含む）、もしくはＷＯ２０１１／０８３１４１に記載される抗ＣＸＣＲ４抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＸＣＲ４抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＢＴＬＡ、例えば、ｈＢＴＬＡに特異的に結合する。一実施形態では、ＢＴＬＡ抗原結合部位は、抗体クローン１Ｂ７、クローン２Ｇ８、クローン４Ｃ５（ＡｂｎｏｖａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、クローン４Ｂ８（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－ｏｎｌｉｎｅ）、クローンＭＩＨ２６（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｉｅｒｃｅＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、クローンＵＭＡＢ６１（ＯｒｉＧｅｎｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、クローン３３０１０４（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）、クローン１Ｂ４（ＬｉｆｅｓｐａｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、クローン４４０２０５、クローン５Ｅ７（ＣｒｅａｔｉｖｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、またはＷＯ２０１６／１７６５８３（クローン６Ｆ４を含む）、ＷＯ２０１１／０１４４３８（８Ｄ５、８Ａ３、２０Ｈ４、２１Ｈ６、１５Ｃ５、１９Ａ７、および４Ｃ７を含む）、ＷＯ２０１０／１０６０５１（ＣＮＣＭ寄託番号１－４１２３を含む）、ならびにＷＯ２００８／０７６５６０（実施例に２に詳述される１Ｂ４、Ｅ４Ｈ９、３Ｃ２、３Ｃ２ａ、６Ａ５、１１Ｅ２、Ｅ８Ｄ９、１０Ｈ６、および４Ｃ９を含む）に記載される抗ＢＴＬＡ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＢＴＬＡ抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ｈＶＥＭ、例えばヒトｈＶＥＭに特異的に結合する。一実施形態では、ＨＶＥＭ抗原結合部位は、ＷＯ２００８／０８３１６９（ＬＢＨ１を含む）に記載される抗ＨＶＥＭ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＨＶＥＭ抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＳＦ１Ｒに特異的に結合する。一実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ抗原結合部位は、ＷＯ２００９／０２６３０３（１．２、１．１０９、２．３６０、および１．２．ＳＭ、ならびに図１および２中の抗体を含む）、ＷＯ２００９／１１２２４５（ＣＸＩＩＧ６を含む）、ＷＯ２０１１／０７００２４（Ｍａｂ２Ｆ１１、２Ｅ１０、２Ｈ７、および１Ｇ１０、ならびにそれらの誘導体を含む）、ＷＯ２０１１／１０７５５３（７Ｈ５．２Ｇ１０／ＤＳＭＡＣＣ２９２２を含む）、ＷＯ２０１１／１２３３８１（抗体１および抗体２を含む）、ＷＯ２０１１／１３１４０７（７Ｇ５．３Ｂ６／ＤＳＭＡＣＣ２９２１を含む）、ＷＯ２０１１／１４０２４９（０３０１、０３０２、および０３１１、それらの誘導体、ならびに表２、３、および５中の抗体を含む）、ＷＯ２０１３／１６９２６４およびＷＯ２０１４／０３６３５７およびＷＯ２０１６／１０６１８０およびＷＯ２０１６／１６８１４９（ｈｕＡｂ１～ｈｕＡｂ１６を含む）、ＷＯ２０１２／１１０３６０およびＷＯ２０１３／０５７２８１（ＣＸＩＩＧ６、Ｈ１９Ｋ１２、Ｈ２７Ｋ５、およびＨ２７Ｋ１５、ならびに表１および２のヒト化抗体を含む）、ＷＯ２０１３／０８７６９９（９Ｄ１１．２Ｅ８および１０Ｈ２．２Ｆ１２を含む）、ＷＯ２０１４／０７２４４１（Ｈ２７Ｋ１５を含む）、ＷＯ２０１４／１７３８１４およびＷＯ２０１３／１３２０４４（Ｍａｂ２Ｆ１１、Ｍａｂ２Ｅ１０、Ｍａｂ２Ｈ７、Ｍａｂ１Ｇ１０、およびｓｃ２－４Ａ５、ならびに表３および３ｂ中の抗体を含む）、ＷＯ２０１５／０２８４５５およびＷＯ２０１５／０２８４５４（Ａｂ５３５、Ａｂ９６９、および誘導体、例えばＡｂ９６９．ｇ２を含む）、ＷＯ２０１５／０３６５１１およびＷＯ２０１６／２０７３１２（２Ｆ１１、２Ｅ１０、および実施例３３に記載される誘導体を含む）、ならびにＷＯ２０１７／０４９０３８（ＡＬＭ－４２３および表２に列挙される抗体を含む）に記載される抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位はＣＤ３９、例えば、ヒトＣＤ３９に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ３９抗原結合部位は、ＢＹ４０、ＢＹ１２、ＢＡ５４ｇ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＢＵ６１（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈ）、Ａ１（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣ２（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ）、２２Ａ９（Ａｂｃａｍ）、２４ＤＭＳ１から、またはＷＯ９６／３２４７１、ＷＯ００／０４０４１、ＷＯ０１／１０２０５（ＣＤ３９Ｌ４を含む）、ＷＯ２００９／０９５４７（ＣＮＣＭ－Ｉ－３８８９／ＢＹ４０を含む）、ＷＯ２０１４／１６９２５５、ＷＯ２０１２／０８５１３２（抗体ＶＹ１２、ＢＹ４０、およびＢＡ５４ｇを含む）、ＷＯ２０１６／０７３８４５（Ｒ２９－５－１３Ａ、Ｒ２９－５－７１Ａ、Ｒ２９－５－１６５Ｃ、およびＲ２９－９－８Ｂを含む）、ＷＯ２０１７／０８９３３４（１－３９１、１－３９２、およびハイブリドーマＩ－３８８９およびＣＮＣＭＩ－４１１７１から産生された抗体を含む）、ならびにＷＯ２００９／０９５４７８に記載される抗ＣＤ３９抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＤ３９抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ４０、例えばヒトＣＤ４０に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ４０抗原結合部位は、ＢＭＳ３ｈ－５６－２６９、ＣＰ－８７０，８９３、ダセツズマブ、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＤＣ－１０１３、ＲＯ７００９７８９、およびＣｈｉＬｏｂ７／４から、またはＷＯ２０１７／０５９２４３、ＷＯ２０１７／０５９１９６、ＷＯ２０１７／０４０９３２、ＷＯ２０１７／０４０５６６、ＷＯ２０１７／００４０１６、ＷＯ２０１７／００４００６、ＷＯ２０１６／１９６３１４、ＷＯ２０１６／０２８８１０、ＷＯ２０１６／０２３９６０、ＷＯ２０１６／０２３８７５、ＷＯ２０１５／１３４９８８、ＷＯ２０１５／０９１８５３、ＷＯ２０１４／０７０９３４、ＷＯ２０１４／０６５４０３、ＷＯ２０１４／０６５４０２、ＷＯ２０１４／０４２９８、ＷＯ２０１３／１６４７８９、ＷＯ２０１３／０３４９０４、ＷＯ２０１２／１４９３５６、ＷＯ２０１２／１４５６７３、ＷＯ２０１２／１２５５６９、ＷＯ２０１２／１１１７６２、ＷＯ２０１２／０７５１１１、ＷＯ２０１２／０６５９５０、ＷＯ２０１２／０４１６３５、ＷＯ２０１１／１２３４８９、ＷＯ２０１０／１２３０１２、ＷＯ２０１０／１０４７６１、ＷＯ２０１０／１２１２３１、ＷＯ２００９／０６２１２５、ＷＯ２０１０／１０４７４７、ＷＯ２０１０／１０４７４８、ＷＯ２０１０／１０４７４９、ＷＯ２０１０／０２４６７６、ＷＯ２００９／０９４３９１、ＷＯ２００９／０６２０５４、ＷＯ２００８／０９１９５４、ＷＯ２００７／１３０４９３、ＷＯ２００７／１２９８９５、ＷＯ２００７／１２４２９９、ＷＯ２００７／０５３７６７、ＷＯ２００７／０５３６６１、ＷＯ２００６／１２８１０３、ＷＯ２００６／０７３４４３、ＷＯ２００５／０６３９８１、ＷＯ２００５／０６３２８９（ＵＳ２０１２／０２６３７３２）、ＷＯ２００５／０４４８５５、ＷＯ２００５／０４４３０６、ＷＯ２００５／０４４２９４、ＷＯ２００５／０４４３０７、ＷＯ２００５／０４４３０４、ＷＯ２００５／０４４８５４、ＷＯ２００５／０４４３０５、ＷＯ０３／０４０１７０（ＵＳ７，５６３，４４２Ｂ、ＵＳ７，６１８，６３３Ｂ、ＵＳ７，３３８，６６０Ｂ、ＵＳ７，２８８，２５１Ｂ、ＵＳ７，６２６，０１２Ｂ、ＵＳ８，３８８，９７１Ｂ、ＵＳ２０１３／００２４９５６）、ＷＯ０３／０２９２９６、ＷＯ０２／０８８１８６、ＷＯ０１／８３７５５、ＷＯ０２／２８９０５、ＷＯ０２／２８４８０、ＷＯ０２／２８４８１、ＷＯ０２／２８９０４、ＷＯ０１／３７８７０、ＷＯ０１／１６１８０、ＷＯ００／７５３４８ＷＯ９９／６１０５７、ＷＯ９９／４２０７５、ＷＯ９７／３１０２５、ＷＯ９５／１７２０２、およびＷＯ９５／０９６５３に記載される抗ＣＤ４０抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＤ４０抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ７３、例えばヒトＣＤ７３に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ７３抗原結合部位は、１Ｅ９（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＤ２、７Ｇ２、４Ｇ４から、またはＷＯ２０１７／０６４０４３（７Ｈ１０、１２Ｆ９、１５Ｄ７、４Ｂ１１、１１Ｄ９、および９Ｄ２を含む）、ＷＯ２０１６／０８１７４８（４Ｃ３、７Ａ１１、６Ｅ１１、５Ｆ８、４Ｃ３、１１Ｆ１１、１１Ａ６、ＣＤ７３．４－１、ＣＤ７３．４－２、ＣＤ７３．３、１１Ｆ１１－１、１１Ｆ１１－２、１１Ｆ１１、４Ｃ３－１、４Ｃ３－２、４Ｃ３－３、４Ｄ４、１０Ｄ２－１、１０Ｄ２－２、１１Ａ６、２４Ｈ２、５Ｆ８－１、５Ｆ８－２、および５Ｆ８－３を含む）、ＷＯ２０１６／１３１９５０（１１Ｅ１、８Ｃ７、３Ｃ１２、および６Ｅ１を含む）、ＷＯ２０１６／０７５１７６（ＭＥＤＩ９４４７、クローン１０．３、およびクローン２Ｃ５を含む）およびＷＯ２０１６／０７５０９９（ＣＤ７３０００４、ＣＤ７３０００８、ＣＤ７３０００１１、ＣＤ７３００２１、ＣＤ７３００４２、ＣＤ７３００４６、ＣＤ７３００４７、ＣＤ７３００６８、およびＣＤ７３００６９を含む）、ＷＯ２０１６／０５５６０９（１１Ｅ１、６Ｅ１、３Ｃ１２、および８Ｃ７を含む）に記載される抗ＣＤ７３抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＤ７３抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位はＣＤ９６、例えばヒトＣＤ９６に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ９６抗原結合部位は、６Ａ６、もしくはＮＫ９２．３９（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１Ｃ８、３Ｈ８、ＭＡＡ６３５９の、またはＷＯ２００８／０７３３１６、ＷＯ２００９／００７１２４、ＷＯ２０１３／１８４９１２、ＷＯ２０１４／０８９１６９、ＷＯ２０１４／１４９３１０（抗体３．３を含む）、ＷＯ２０１５／０２４０６０、もしくはＷＯ２０１５／０２４０４２、ＷＯ２０１５／０２４０６０（ｍＡｂ３．３を含む）に記載される抗ＣＤ９６抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＤ９６抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＸＣＲ２、例えばヒトＣＸＣＲ２に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＸＣＲ２抗原結合部位は、ＷＯ２０１５／１６９８１１（ＨＹ２９およびＨＹ２９ＧＬを含む）、ＷＯ２０１４／１７０３１７（ＣＸ２－Ｍａｂ＃１～＃１９を含む）、ＷＯ２０１２／０６２７１３、ＷＯ２０１３／１６８１０８（１６３Ｄ２－１２７Ｄ１、１６３Ｅ３－１２７Ｄ１、１６３Ｅ３－５４Ｂ１２、１６３Ｄ２－５４Ｂ１２、２Ｂ２－１６３Ｅ３、２Ｂ２－１６３Ｄ２、９７Ａ９－２Ｂ２、９７Ａ９－５４Ｂ１２、１２７Ｄ１－１６３Ｄ２、１２７Ｄ１－１６３Ｅ３、２Ｂ２－９７Ａ９、５４Ｂ１２－１６３Ｄ２、５４Ｂ１２－１６３Ｅ３、１６３Ｄ２－２Ｂ２、１６３Ｅ３－２Ｂ２、１２７Ｄ１－９７Ａ９、５４Ｂ１２－９７Ａ９、９７Ａ９－１２７Ｄ１、およびそれらの誘導体を含む）、ＷＯ２００９／１１７７０６（４８３１１．２１１、５Ｅ８／ＣＸＣＲ２、クローン１９、およびそれらの誘導体を含む）、ＷＯ２００９／１２０１８６（ＲＩＩ１１５、４８３１１、およびそれらの誘導体を含む）、ならびにＷＯ２００２／２６２４９に記載される抗ＣＸＣＲ２抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＸＣＲ２抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位はＣＤ２００、例えばヒトＣＤ２００に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ２００抗原結合部位は、ＤＸ－１０９、サマリズマブ／ＡＬＸＮ－６０００、ＴＴＩ－２００．７、またはＷＯ９９／２４５６５（Ｍ３Ｂ５、ならびに実施例４および５における抗体を含む）、ＷＯ０２／１１７６２（３Ｂ６および実施例における抗体を含む）、ＷＯ２００４／０６０２９５（ＵＳ２００４／０２１３７８３）、ＷＯ２００４／０７８９３８（ｓｃＦｖ－９を含む）、ＷＯ２００６／０２０２６６（ＵＳ８，８４０，８８５Ｂ２、ＣＧ１Ｒ３Ａ１０、ｃＧ２ａＲ３Ａ１０、ｃＧ２ａＲ３Ｂ７、ｄＧｌＲ３Ａ５、ｄＧｌＲ３Ｂ５、およびｄＧｌＲ３Ｂ１０、ならびに図９Ａ～９Ｃ、図２１Ａ、および２１Ｂに記載される抗体を含む）、ＷＯ２００７／０８４３２１（ＵＳ８，７０９，４１５Ｂ２、ＡＬＸＮ５２００、ｈＢ７ＶＨ３ＶＬ２、Ｃ２ａＢ７Ｇ１、Ｃ２ａＢ７Ｇ２／Ｇ４、Ｖ３Ｖ２－Ｇ１、およびＶ３Ｖ２－Ｇ２／Ｇ４を含む）、ＷＯ２００９／０１４７４５（ＯＸ９０ｍＧ２ａ（図１０）、ＯＸ９０ＮＥ、およびＯＸ９０ＮＥ－ＡＧを含む）、ならびにＷＯ２０１１／１００５３８およびＵＳ２０１３／０１８９２５８（抗体１および抗体２を含む）に記載される抗ＣＤ２００抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＤ２００抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＣＲ４、例えばヒトＣＣＲ４に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＣＲ４抗原結合部位は、モガムリズマブ、ＫＭ３０６０（Ｎｉｗａｅｔａｌ．，２００４，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ６４，２１２７－２１３３を参照されたい）、およびＫＷ－０７６１（Ｉｓｈｉｄａｅｔａｌ．，ＡｎｎａｌｓｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ２００８，ｖｏｌ１９，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ４，５１３を参照されたい）から、またはＷＯ２０１６／１７８７７９およびＷＯ２０１６／０５７４８８（ｍＡｂ２－３、１－４４、１－４９、２－１、および２－２を含む）、ＷＯ２０１５／１７９２３６（ＫＷ－０７６１を含む）、ＷＯ２０１３／１６６５００（ｍＡｂ１５６７、ｃ１５６７、ｈ１５６７、ｍＡｂ１－４および２－３、ならびに実施例６および１３における抗体を含む）、ＷＯ２０１２／０７６８８３（抗体２０８、３０６、３０８、４０６、５０１、５０３、６０１、６０３、および８０３を含む－表１～９）、ＷＯ２０１０／１４２９５２（１７Ｇ、９Ｅ、１１Ｆ、９Ｅ１０、９Ｅ１０Ｊ、および９Ｅ１Ｄを含む－表１～１６を参照されたい）、ＷＯ２００９／０８６５１４（ｍＡｂ１５６７および実施例１４におけるヒト化ｍＡｂを含む）、ＷＯ２００５／０３５５８２（ＤＧ４４／ＣＣＲ４抗体およびＭｓ７０５／ＣＣＲ４抗体（ＦＥＲＭＢＰ－８４６７）を含む）、ＷＯ２００５／０５３７４１およびＷＯ０１／６４７５４（ＵＳ６，９８９，１４５Ｂ、ＵＳ７，６６６，４１８Ｂ、ＵＳ８，１９７，８１４Ｂ、ＵＳ８，６３２，９９６Ｂ、ＫＭ２１６０（ＦＥＲＭＢＰ－１００９０）、ＫＭ２７６０（ＦＥＲＭ寄託ＢＰ－７０５４）を含む）、ＷＯ２００３／０１８６３５（ＫＭ２１６０、ＫＭ８７５９（ＦＥＲＭＢＰ－８１２９）、およびＫＭ８７６０（ＦＥＲＭＢＰ－８１３０）を含む、ＷＯ００／４２０７４（ＵＳ６，４８８，９３０Ｂ、ＵＳ７，１３８，１１７Ｂ、２Ｂ１０、１０Ｅ４、１Ｇ１、およびＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－１２６２４およびＨＢ－１２６２５として寄託された抗体を含む）、ならびにＷＯ００／４１７２４（ＵＳ６，８８１，４０６Ｂ、ＵＳ６，２４５，３３２Ｂ、１Ｇ１およびＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－１２６２４下で寄託された抗体を含む）に記載される抗ＣＣＲ４抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＣＲ４抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態において、抗原結合部位は、ＣＸＣＬ９、例えばヒトＣＸＣＬ９に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＸＣＬ９抗原結合部位は、ｍＡｂ３９２－１００またはＡＦ３９２（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）からのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含む。

一実施形態において、抗原結合部位は、ＣＸＣＬ１０、例えばヒトＣＸＣＬ１０に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＸＣＬ１０抗原結合部位は、ｍＡｂ２６６（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）の、またはＷＯ０１７／８７０８（ＣＲ．Ｇ（ＩＰ－１０）（ＩｇＧ１）（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）およびＩＰ－１０（ＩｇＧ）（Ａ．Ｌｕｓｔｅｒ）を含む、ＷＯ０２／１５９３２、ＷＯ０３／００６０４５、ＷＯ２００４／０８２７１４、ＷＯ２００４／０４５５２５、ＷＯ２００４／０４５５２６、ＷＯ２００４／１０１５１１（表１中の抗体、ならびにＡＩＰ１２、ＨｕＡＩＰ１２、ＭｕＡＩＰ１２、ＡＩＰ１３、ＨｕＡＩＰ１３、ＭｕＡＩＰ１３、ＡＩＰ６、ＡＩＰ８、ＡＩＰ１４、ＡＩＰ１８、ＡＩＰ２１、ＡＩＰ２２、ＡＩＰ５、およびＡＩＰ１７）、ＷＯ２００５／０６０４５７（ＡＩＰ５、ＡＩＰ６、ＡＩＰ８、ＡＩＰ１０、ＡＩＰ１２、ＡＩＰ１３、ＡＩＰ１４、ＡＩＰ１７、ＡＩＰ１８、ＡＩＰ２１、ＡＩＰ２２、ＡＩＰ３２、およびＡＩＰ３６を含む）、ＷＯ２００５／０１１６０５、ＷＯ２００５／０２３２０１、ＷＯ２００５／０５８８１５（１Ｄ４、１Ｅ１、２Ｇ１、３Ｃ４、６Ａ５、６Ａ８、６Ｂ１０、７Ｃ１０、８Ｆ６、１０Ａ１２、および１０Ａ１２Ｓ１３Ｃ４を含む）、ＷＯ２００５／０８４７０８、ＷＯ２００６／０３９８１９、ＷＯ２００６／１１８０８５、ＷＯ２００８／０４７４８６、ＷＯ２００８／０４４８２４（抗体＃１２４、＃３１、＃２８、＃４３、および＃１３７を含む）、ＷＯ２００８／１０６２００、ＷＯ２００９／０２３５６６、ＷＯ２０１２／１４９３２０（ＭＳＸ－１１００および６Ａ５を含む）、ＷＯ２０１４／００３７４２（実施例１４の抗体を含む）、ＷＯ２０１３／１７０７３５、ＷＯ２０１４／１８９３０６、ＷＯ２０１５／０６３１８７に記載される抗ＣＸＣＬ１０抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＸＣＬ１０抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ１５５、例えばヒトＣＤ１５５に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ１５５抗原結合部位は、クローンＳＫＩＩ．４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）からのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含む。

一実施形態では、抗原結合部位は、免疫賦活剤に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、ＣＸＣＲ３に対するアゴニスト活性）、ＣＤ３、およびＩＣＯＳ（例えば、ＩＣＯＳに対するアゴニスト活性）から選択される免疫活性化因子に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０免疫賦活剤に特異的に結合する。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ１３７、例えばｈＣＤ１３７に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ１３７抗原結合部位は、ウレルマブ、ＢＭＳ－６６３５１３、ＰＦ－０５０８２５６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、１Ｄ８および３Ｅ１、４Ｂ４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ３０９８０９）、Ｈ４－１ＢＢ－Ｍ１２７（ＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ５５２５３２）、ＢＢＫ．２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＭＳ６２１ＰＡＢＸ）、１４５５０１（ＬｅｉｎｃｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＢ５９１）、ＡＴＣＣ番号ＨＢ－１１２４８として寄託された細胞株によって産生された抗体（米国特許第６９７４８６３号）、もしくはＸｍＡｂ－５５９２から、またはＷＯ２０１７／０４９４５、ＷＯ２０１６／１３４３５８、ＷＯ２０１５／１７９２３６、ＷＯ２０１２／１７７７８８、ＷＯ２０１２／１４５１８３、ＷＯ２０１２／０３２４３３、ＷＯ２００９／１３５０１９、ＷＯ２００５／０３５５８４、米国特許第６９７４８６３号、ＷＯ２００４／０５５５１３、およびＷＯ２００４／０１０９４７に記載される抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＤ１３７抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＧＩＴＲ、例えばｈＧＩＴＲに特異的に結合する。一実施形態では、ＧＩＴＲ抗原結合部位は、ＭＫ４１６６、ＴＲＸ５１８、ＴＲＸ３８５、ＭＡＢ６８９（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）、ＹＧＩＴＲ７６５（ＮｏｖｕｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、もしくは１Ｄ８（ＮｏｖｕｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、またはＷＯ２０１５／１８７８３５（２８Ｆ３、３Ｃ３－１、３Ｃ３－２、２Ｇ６、８Α６、９Ｇ７－１、９Ｇ７－２、１４Ε３、１９Η８－１、１９Η８－２、１９Ｄ３、１８Ε１０、および６Ｇ１０を含む）、ＷＯ２０１５／１８４０９９（１０４２－７、３２－１５、１０３９－４５、１３３３－２１、２３１－１０３９－４５、２３１－３２－１５、Ｈｕｍ２３１＃１、Ｈｕｍ２３１＃２、ｍ６Ｃ８、ｐａｂ１９６４～ｐａｂ１９７３、ｐａｂ１９７５～ｐａｂ１９７７、ｐａｂ１９７９～ｐａｂ１９８１、ｐａｂ１９８３、ｐａｂ２１５９、ｐａｂ２１６０、ｐａｂ２１６１、ならびに表１および２中の抗体を含む）、ＷＯ２０１５／０３１６６７（表１中のＡｂ１～Ａｂ５９）、ＷＯ２０１５／０２６６８４（配列番号１～６６のＣＤＲ配列を有する抗体を含む）、ＷＯ２０１３／０３９９５４（２１５５、１７１８、１６４９、１３６２、９５４、８２７、６９８、７０６、ならびに表１および３に列挙される抗体を含む）、ＷＯ２０１１／０５１７２６（１７頁に列挙されるＣＤＲａ～ｆを含有する抗体を含む）、ＷＯ２０１１／０２８６８３（抗体３６Ｅ５、６１Ｆ６、６１Ｇ６、３Ｄ６、６Ｈ６、１Ｄ８、１７Ｆ１０、３５Ｄ８、４９Ａ１、９Ｅ５、３１Ｈ６、ならびにハイブリドーマＰＴＡ－９８８９、ＰＴＡ－９８９０、ＰＴＡ－９８９１、ＰＴＡ－９８９２、ＰＴＡ－９８９３、ＰＴＡ－１０２８６、ＰＴＡ－１０２８７、ＰＴＡ－１０２８８、ＰＴＡ－１０２８９、ＰＴＡ－１０２９０、およびＰＴＡ－１０２９１からの抗体Ｒを含有する抗体を含む）、ＷＯ２００９／００９１１６（抗体２Ｆ８を含む）、ＷＯ２００７／１３３８２２（表１に列挙される抗体を含む）、ＷＯ２００６／１０５０２１（６Ｃ８、２Ｆ８、ＨｕＮ６Ｃ８－Ａｇｌｙ、ＨｕＱ６Ｃ８－Ｇｌｙ、およびＨｕＱ６Ｃ８－Ａｇｌｙを含む）、ＷＯ２００６／０５０１７２およびＷＯ２００４／０８４９４２（ＤＴＡ－１を含む）、ＷＯ０３／００６０５８（抗ＧＩＴＲ／ＴＮＦＲＳＦ１８＃ＡＦ５２４を含む）、ＷＯ２０１６／０５４６３８（ｍＡｂ＃１－８１、＃３－１６７、＃５－１３９、＃７－１９２、＃１０－１１６、＃１１－１２６、＃１２－４６、＃１３－１６９、＃１４－１８２、＃１５－６８、および＃１７－６０を含む）、ＷＯ２０１６／１９６７９２（６Ｇ１０、２８Ｆ３、１９Ｄ３、１８Ｅ１０、３Ｃ３、２Ｇ６、８Ａ６、９Ｇ７、１４Ｅ３、および１９Ｈ８を含む）、ＷＯ２０１７／０８７６７８（２８Ｆ３、１９Ｄ３、１８Ｅ１０、３Ｃ３－１、３Ｃ３－２、２Ｇ６、８Ａ６、９Ｇ７－１、９Ｇ７－２、１４Ｅ３、１９Ｈ８－１、１９Ｈ８－２、および６Ｇ１０を含む）に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＧＩＴＲ抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＯＸ４０、例えばｈＯＸ４０に特異的に結合する。一実施形態では、ＯＸ４０抗原結合部位は、ＧＳＫ３１７４９９８、Ｌ１０６ＢＤ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品＃３４０４２０）、ＡＣＴ３５（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ＃２００７３）、ＭＯＸＲ０９１６、ＭＥＤＩ－０５６２、９Ｂ１２（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ａ．Ｄ．，ｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ２９，５７５－５８５（２００６））、Ｍｏｒｒｉｓｅｔａｌ．，ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ．Ｍａｙ２００７；４４（１２）：３１１２－３１２１に記載されるヒト化抗ＯＸ４０Ａｂから、またはＷＯ２０１７／０７７０８５（ＳＡＰ９、ＳＡＰ２８．２、ＳＡＰ１５．３、ＳＡＰ２９－５０、ＳＡＰ２５－２９、およびＳＡＰ２９－２３、ならびに実施例４および５に記載されるヒト化バージョンを含む）、ＷＯ２０１７／０６３１６２（Ｏ３、Ｏ１９、Ｏ２１、および実施例５－表２における親和性成熟バージョンを含む、２１＃Ｈ２８Ｈ３３、２１＃Ｈ６５、２１＃Ｈ９６、２１＃ＶＨｎｅｗ－Ｌ８０、２１＃Ｈ９６－Ｌ８０を含む）、ＷＯ２０１７／０５０７２９（ＳＰ１９７を含む）、ＷＯ２０１７／０２１９１２およびＷＯ２０１７／０２１９１０（抗体１０６－２２２、ＯＸ８６、ならびにず６および７に記載される抗体を含む）、ＷＯ２０１６／２００８３６およびＷＯ２０１６／２００８３５（ＭＯＸＲ０９１６／１Ａ７．ｇｒ１ＩｇＧ１を含む）、ＷＯ２０１６／１９６２２８（３Ｆ４、１４Ｂ６－１、１４Ｂ６－２、２３Ｈ３、１８Ｅ９、８Ｂ１１、２０Ｂ３、２０Ｃ１、６Ｅ１－１、６Ｅ１－２、１４Ａ２、１４Ａ２－１、１４Ａ２－２、Ｌ１０６、ＯＸ４０．１、ＯＸ４０．５、ＯＸ４０．８、ＯＸ４０．６、ならびにＯＸ４０．１６およびＯＸ４０．２１を含む－図１～１０）、ＷＯ２０１６／１７９５１７（１１Ｄ４、ｐａｂ１９４９、ｐａｂ１９４９－１、ｐａｂ２０４４、ｐａｂ２１９３－１を含む、表１～４）、ＷＯ２０１６／０５７６６７（９Ｂ１２およびＯＸ４０ｍＡｂ２４を含む）、ＷＯ２０１５／１５３５１３（３Ｃ８、１Ｄ２、１Ａ７、および配列表に記載されるそれらの変異型を含む、Ａ１Ａ７．ｇｒ１および３Ｃ８．ｇｒ．５、ならびに図１に記載される抗体を含む）、ＷＯ２０１４／１４８８９５（ＡＣＴ３５、１２Ｈ３、１２Ｈ３（図２５）、ならびにヒト化バージョンＶＬ１Ｈ１、ＶＬ１ＶＨ２、ＶＬ１ＶＨ３、ＶＬ２Ｈ１、ＶＬ２ＶＨ２、およびＶＬ２ＶＨ３（図４３および４４）、および２０Ｅ５（図２４）を含む）、ＷＯ２０１３／０６８５６３（Ａ２６［図２］を含む）、ＷＯ２０１３／０３８１９１（ＡＣＴ３５、１２Ｈ３、および１２Ｈ３を含む）、ＷＯ２０１３／０２８２３１（１１９－１２２、１１９－４３－１、１０６－２２２、および表１中の抗体を含む）、ＷＯ２０１３／００８１７１（２Ｆ８、１Ｄ４、およびＶＨ６／ＶＬ９を含むそれらの誘導体、ならびに図４および５および表６および７中の抗体を含む）、ＷＯ２０１２／０２７３２８（１１９－１２２、１１９－４３－１、Ｈｕ１０６、およびＨｕ１０６－２２２を含む）、ＷＯ２０１０／０９６４１８（Ａ２６を含む）、ＷＯ２００８／１０６１１６（表１および２中の抗体、ならびにＡ１０（ｉｎｃＡ１０Ａ－Ｆ）、Ｂ６６（図１４）、Ｂ２、Ｂ２４、Ｂ３６、Ｂ３７、およびＢ３９を含む）、ならびにＷＯ２００７／０６２２４５（１１２Ｖ８（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－７２１９）、１１２Ｙ５５（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－７２２０）、１１２Ｙ１３１（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－７２１８）、１１２Ｆ３２（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－７２１７）、および１１２Ｚ５（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－７２１６）に記載される抗ＯＸ４０抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＯＸ４０抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＸＣＲ３、例えばＣＸＣＲ３に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＸＣＲ３抗原結合部位は、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＷＯ２０１６／２００８３６、ＷＯ２０１６／２００８３５、ＷＯ２０１６／１９６２２８、ＷＯ２０１６／１７９５１７、ＷＯ２０１６／０５７６６７、ＷＯ２０１５／１５３５１３、ＷＯ２０１４／１４８８９５、ＷＯ２０１３／０６８５６３、ＷＯ２０１３／０３８１９１、ＷＯ２０１３／０２８２３１、ＷＯ２０１３／００８１７１、ＷＯ２０１２／０２７３２８、ＷＯ２０１０／０９６４１８、ＷＯ２０１１／０７３１８０、ＷＯ２００８／１０６１１６、およびＷＯ２００７／０６２２４５に記載される抗ＣＸＣＲ３抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＸＣＲ３抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ２７、例えばｈＣＤ２７に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ２７抗原結合部位は、ＷＯ２０１６／１４５０８５（１Ｆ５を含む）、ＷＯ２０１５／０１６７１８（ｈＣＤ２７．１５および１Ｆ５を含む）、ＷＯ２０１４／１４０３７４（２Ｆ２、５Ｆ２４、５Ｆ３２、１０Ｆ１３、１０Ｆ３１、１１Ｆ２６、１０５２～０１５、Ｆ２Ａ４Ｂ２、ならびにｈｚ５Ｆ２４ＶＨ＋Ｖ５Ｑ、ｈｚ５Ｆ２４ＶＬ＋Ｋ４５Ｑを含むそれらの誘導体を含む）、ＷＯ２０１３／１３８５８６（Ｃ２１７７、Ｃ２１８６、Ｃ２１９１、およびＣ２１９２、ならびに実施例８～１２および表７～４２における誘導体を含む）、ＷＯ２０１２／００４３６７（ｈＣＤ２７．１５／ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－１１００８を含む）、ＷＯ２０１１／１３０４３４（１Ｇ５、１Ｈ８、３Ｈ１２、３Ｈ８、２Ｇ９、１Ｆ５、３Ａ１０、２Ｃ２、ｍｓ１Ａ４、ｍｓ９Ｆ４、およびｍｓＭ－Ｔ２７１を含む）、ＷＯ２０１１／０８１１６４およびＷＯ２０１０／００１９０８（ＫＭ４０２７、ＫＭ４０２８、ＫＭ４０２６、ＫＭ４０３０、ＫＭ４０３２、およびそれらの誘導体を含む）、ＷＯ２００８／０５１４２４（ＬＧ３Ａ１０およびＡＴ１２４－１を含む）に記載される抗ＣＤ２７抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＤ２７抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ３、例えばｈＣＤ３に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ３抗原結合部位は、ＯＫＴ３抗体、オテリキシズマブ、テプリズマブ、もしくはビジリズマブから、またはＷＯ２０１７／０１０８７４、ＷＯ２０１７／００９４４２、ＷＯ２０１６／２０４９６６、ＷＯ２０１６／１８０７２１、ＷＯ２０１６／１７９００３、ＷＯ２０１６／１１６６２６、ＷＯ２０１６／０１４９７４、ＷＯ２０１５／１０４３４６、ＷＯ２０１５／０９５３９２、ＷＯ２０１５／００１０８５、ＷＯ２０１４／０４７２３１、ＷＯ２０１３／１８８６９３、ＷＯ２０１３／１８６６１３、ＷＯ２０１３／１５８８５６、ＷＯ２０１２／１７３８１９、ＷＯ２０１２／１６２０６７、ＷＯ２００５／１１８６３５、ＷＯ２００４／１０８１５８、ＷＯ２００４／０５２３９７、ＷＯ２００４／０２４７７１、ＷＯ０１／５１６４４、ＷＯ００／０５２６８、ＷＯ９７／４４３６２、ＷＯ９３／１９１９６、ＷＯ９２／０６１９３、およびＷＯ９１／０９９６８に記載される抗ＣＤ３抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含み、抗ＣＤ３抗体の配列および特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。

態様１ｂ．免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、
ｃ）任意に、リンカー（Ｌ）と、
ｄ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｆ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、およびＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、およびＬＡＧ－３）、免疫調節剤（例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、およびＣＳＦ１Ｒ）、ならびに免疫賦活剤（例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体）、ＣＤ２７、ＣＤ３、およびＩＣＯＳ（例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体）、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０）から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合部位によって構成されている、免疫サイトカイン。

別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、およびＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、およびＬＡＧ－３）、免疫調節剤（例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、およびＣＳＦ１Ｒ）、ならびに免疫賦活剤（例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体）、ＣＤ３、およびＩＣＯＳ（例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体）、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０）から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合部位。

態様１および／または態様１ａの実施形態はいずれも、態様１ｂについて準用する。態様２～５４の特徴または実施形態はいずれも、態様１ｂについて準用する。抗体の特徴または概念１～７０の他の実施形態もしくは特徴はいずれも、態様１ｂについて準用する。

一実施形態では、抗原結合部位は、態様１ａに記載される抗原のいずれかに特異的に結合する。

一実施形態では、抗原結合部位は、配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合し、免疫サイトカインは、モチーフＸ_１ＧＳＧＸ_２ＹＧＸ_３Ｘ_４ＦＤを含むＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインを含み、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３が独立して任意のアミノ酸であり、Ｘ_４が存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、存在する場合、任意のアミノ酸であり得る。

態様１または１ａのいずれにおいても、部分ｆ）の言い回しは、「ｆ）例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－１２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦα、ＴＧＦβ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびインターフェロン－αから選択されるサイトカイン」と読み取られるように置き換えられてもよい。１ｂにおいて、部分ｄ）の言い回しは、「ｄ）例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－１２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦα、ＴＧＦβ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびインターフェロン－αから選択されるサイトカイン」と読み取られるように置き換えられてもよい。したがって、本明細書に開示される免疫サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン活性を有するサイトカイン以外のサイトカインを含み得る。一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－７（配列番号３３０）である。一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１５（配列番号３３１）である。一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２１（配列番号３３２）である。一実施形態では、サイトカインは、α鎖（配列番号３３６）およびβ鎖（配列番号３３７）を含むＩＬ－１２である。一実施形態では、サイトカインは、ＧＭ－ＣＳＦ（配列番号３３３）である。一実施形態では、サイトカインは、ＴＮＦα（配列番号３３５）である。一実施形態では、サイトカインは、ＴＧＦβである。一実施形態では、サイトカインは、ＣＸＣＬ９（配列番号３３８）である。一実施形態では、サイトカインは、ＣＸＣＬ１０（配列番号３３９）である。一実施形態では、サイトカインは、インターフェロン－α（配列番号３３４）である。

別の実施形態では、サイトカインは、免疫刺激性サイトカインである。別の実施形態では、サイトカインは、Ｔ細胞刺激性サイトカインである。

態様２．Ｘ_１が、ヒドロキシル含有アミノ酸、任意選択でＴである、態様１に記載の免疫サイトカイン。

態様３．Ｘ_２が、塩基性アミノ酸、任意選択でＫである、態様１または態様２に記載の免疫サイトカイン。

態様４．Ｘ_２が、ヒドロキシル含有アミノ酸、任意選択でＳまたはＴである、態様１～３のいずれか一項に記載の免疫サイトカイン。

態様５．Ｘ_３が、芳香族アミノ酸、任意選択でＷである、請求項１～４のいずれか一項に記載の免疫サイトカイン。

態様６．Ｘ_４が、存在しない、態様１～５のいずれか一項に記載の免疫サイトカイン。

態様７．Ｘ_４が、存在する、態様１～５のいずれか一項に記載の免疫サイトカイン。

態様８．Ｘ_４が、脂肪族アミノ酸、任意選択でＧである、態様７に記載の免疫サイトカイン。

態様２～７の特徴は、本明細書の上記の概念２～７のいずれかに定義される通りであり得る。

態様９．免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意選択で、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗原結合部位によって構成され、当該抗体または断片が、配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含み、任意選択で、免疫サイトカインは、態様２～８のいずれか一項に記載されるものである、免疫サイトカイン。

この態様では、概念９および９ａ～ｌ、ならびに概念９の実施形態のいずれかに記載されるＣＤＲＨ３の特徴がいずれも準用される。

態様１０．免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意選択で、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗原結合部位によって構成され、
Ｖ_Ｈドメインが、１２～２０個のアミノ酸のＣＤＲＨ３を含み、ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメント、ヒトＤ遺伝子セグメント、およびヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントの組換えに由来し、当該ヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＪ５（例えば、ＩＧＨＪ５＊０２）である、免疫サイトカイン。

この態様では、概念１０および１０ａに記載されるＣＤＲＨ３の特徴がいずれも準用される。

態様１１．ヒトＶ_Ｈ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＶ３（例えば、ＩＧＨＶ３－９＊０１等のＩＧＨＶ３－９）である、態様１０に記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念１１、１１ａ、および１１ｂに記載される遺伝子セグメントの特徴がいずれも準用される。

態様１２．抗体または断片が、ヒトＶκ遺伝子セグメントおよびＪκ遺伝子セグメントの組換えに由来するＶ_Ｌドメインを含み、ヒトＶκ遺伝子セグメントが、ＩＧκＶ１Ｄ（例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－３９＊０１等のＩＧκＶ１Ｄ－３９）である、態様１０または態様１１に記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念１２、１２ａ、および１２ｂに記載される遺伝子セグメントの特徴がいずれも準用される。

態様１３．免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意選択で、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、抗体１Ｄ０５が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する抗原結合部位によって構成されている、免疫サイトカインが提供される。

この態様では、概念１３および１３ａ～１３ｌのいずれかに記載されるエピトープ、アッセイ、および他の実施形態の特徴がいずれも準用される。

態様１４．エピトープが、無関係のアミノ酸スキャンまたはＸ線結晶構造解析によって同定される、態様１３に記載の免疫サイトカイン。

態様１５．エピトープの接触残基が、ＳＰＲによって判定される、無関係のアミノ酸スキャン、例えばアラニンスキャンにおける親和性の少なくとも１０倍の低減によって定義される、態様１４に記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念１５の特徴がいずれも準用される。

態様１６．免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインと、
ｂ）重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインと、
ｄ）軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）と、
ｅ）任意選択で、リンカー（Ｌ）と、
ｆ）ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗原結合部位によって構成されている、免疫サイトカイン。

この態様では、概念１６ａ～１６ｌの抗体もしくは概念１６に記載される競合アッセイおよび他の実施形態のいずれかの特徴、または概念３５の特徴がいずれも準用される。

態様１７．Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列、または６個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２９もしくは３２のＣＤＲＨ３配列を含む、態様１０～１６のいずれか一項に記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念１７ａ～１７ｌの抗体の特徴がいずれも準用される。

態様１８．Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２７もしくは３０のＣＤＲＨ１配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号２７もしくは３０のＣＤＲＨ１配列を含む、態様１～１７のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念１８ａ～１８ｌの抗体の特徴がいずれも準用される。

態様１９．Ｖ_Ｈドメインが、配列番号２８もしくは３１のＣＤＲＨ２配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２８もしくは３１のＣＤＲＨ２配列を含む、態様１～１８のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念１９ａ～１９ｌの抗体の特徴がいずれも準用される。

態様２０．Ｖ_Ｈドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列、または配列番号３３と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む（例えば、配列番号４７～４９の重鎖配列のいずれかのＶ_Ｈドメイン配列）、態様１～１９のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念２０ａ～２０ｌの抗体または概念２０の実施形態のいずれかの特徴がいずれも準用される。

態様２１．重鎖の第１および第２のコピーを含む、態様１～２０のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

態様２２．配列番号３７もしくは４０のＣＤＲＬ１配列、または３個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号３７もしくは４０のＣＲＤＬ１配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、態様１～２１のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念２２ａ～２２ｌの抗体の特徴がいずれも準用される。

態様２３．配列番号３８もしくは４１のＣＤＲＬ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号３８もしくは４１のＣＲＤＬ２配列、例えば配列番号５０のＣＤＲＬ２配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、態様１～２２に記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念２３ａ～２３ｌの抗体の特徴がいずれも準用される。

態様２４．配列番号３９もしくは４２のＣＤＲＬ３配列、または４個以下のアミノ酸置換を含有する配列番号３９もしくは４２のＣＲＤＬ３配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、態様１～２３のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念２４ａ～２４ｌの抗体の特徴がいずれも準用される。

態様２５．配列番号４３のアミノ酸配列、または配列番号４３と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％または少なくとも９０％）同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列（例えば、配列番号５０または５１の軽鎖配列中のＶＬドメイン配列）を含むＶ_Ｌドメインを含む、態様１～２４のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念２５ａ～２５ｌの抗体または概念２５の実施形態のいずれかの特徴がいずれも準用される。

態様２６．軽鎖の第１および第２のコピーを含む、態様１～２５のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

態様２７．配列番号２によって定義されるようにカニクイザルＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、態様１～２６のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念２７の実施形態がいずれも準用される。

態様２８．抗体または断片が、カッパ軽鎖を含む、態様１～２７に記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念２８の実施形態がいずれも準用される。

態様２９．アミノ酸置換が、保存的アミノ酸置換であり、任意選択で、当該保存的置換が、
１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、
４）アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、および
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）から選択される６つの群（各群は、互いについて保存的置換であるアミノ酸を含有する）のうちの１つからのものである、態様９～２８のいずれか一項に免疫サイトカイン。

この態様では、概念９の実施形態がいずれも準用される。

態様３０．抗体または断片が、定常領域、例えば、ＩｇＧ１定常領域を含み、任意選択で、定常領域が、配列番号２０５において定義される欠損したＩｇＧ１である、態様１～２９のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

この態様では、概念３０、３１、または３２の特徴または実施形態がいずれも準用される。

態様３１．
Ａ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
Ｂ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３３と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
Ｃ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４７のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
Ｄ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４８のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
Ｅ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４９のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
Ｆ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５０のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｇ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４７のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５０のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｈ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４８のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５０のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｉ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４９のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５０のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｊ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５１のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｋ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４７のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５１のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｌ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４８のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５１のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｍ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４９のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号５１のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｎ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９８のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｏ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４７のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９８のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｐ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４８のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９８のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｑ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号４９のＶ_Ｈドメインのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９８のＶ_Ｌドメインのアミノ酸配列を含み、
Ｒ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号５８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号６８のアミノ酸配列を含み、
Ｓ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号５８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号６８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
Ｔ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号７８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号８８のアミノ酸配列を含み、
Ｕ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号７８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号８８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
Ｖ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号９８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、
Ｗ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号９８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１０８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
Ｘ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、
Ｙ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１１８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１２８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
Ｚ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１５８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１６８のアミノ酸配列を含み、
ＡＡ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１５８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１６８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＢＢ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１７８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１８８のアミノ酸配列を含み、
ＣＣ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１７８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１８８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＤＤ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１４８のアミノ酸配列を含み、
ＥＥ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１３８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１４８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＦＦ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２４４のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２５４のアミノ酸配列を含み、
ＧＧ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２４４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２５４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＨＨ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２６４のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２７４のアミノ酸配列を含み、
ＩＩ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２６４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２７４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＪＪ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２８４のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９４のアミノ酸配列を含み、
ＫＫ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２８４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２９４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＬＬ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号２６４のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号２７４のアミノ酸配列を含み、
ＭＭ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号１３８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号１４８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＮＮ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３４９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号３５９のアミノ酸配列を含み、
ＯＯ）Ｖ_Ｈドメインが配列番号３４９と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌドメインが配列番号３５９と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、態様１～３０のいずれか一項に記載の免疫サイトカイン。

態様３２．
Ａ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２９９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
Ｂ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２９９と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号４５と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
Ｃ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
Ｄ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
Ｅ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
Ｆ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
Ｇ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２３８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
Ｈ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
Ｉ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
Ｊ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
Ｋ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
Ｌ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２９９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
Ｍ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
Ｎ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
Ｏ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
Ｐ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
Ｑ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２９９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
Ｒ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
Ｓ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
Ｔ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
Ｕ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
Ｖ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号７０のアミノ酸配列を含み、
Ｗ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号６０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号７０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
Ｘ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号８０のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号９０のアミノ酸配列を含み、
Ｙ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号８０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号９０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
Ｚ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１００のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、
ＡＡ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１００と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号１１０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＢＢ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、
ＣＣ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１２０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号１３０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＤＤ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１６０のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号１７０のアミノ酸配列を含み、
ＥＥ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１６０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号１７０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＦＦ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１８０のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号１９０のアミノ酸配列を含み、
ＧＧ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１８０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号１９０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＨＨ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１４０のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、
ＩＩ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１４０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号１５０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＪＪ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２４６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２５６のアミノ酸配列を含み、
ＫＫ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２４６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２５６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＬＬ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２６６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２７６のアミノ酸配列を含み、
ＭＭ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２６６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２７６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＮＮ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２８６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２９６のアミノ酸配列を含み、
ＯＯ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号２８６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２９６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＰＰ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、
ＱＱ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号１５と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号２５と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ＲＲ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号３５１のアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号３６１のアミノ酸配列を含み、
ＳＳ）Ｖ_Ｈおよび定常領域が、配列番号３５１と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌが、配列番号３６１と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、態様１～３１のいずれか一項に記載の免疫サイトカイン。

態様３３．抗原結合部位が、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＩＬ－２サイトカインが、高親和性（αβγ）ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）に結合する、態様１～３２のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

一実施形態では、抗原結合部位は、ＩＬ－２サイトカインがαβγ ＩＬ－２Ｒに結合するのと同時にＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＩＬ－２サイトカインがαβγ ＩＬ－２Ｒに結合するのと連続してＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、ＩＬ－２サイトカインはさらに、中間体（βγ）ＩＬ－２Ｒに結合する。

態様３４．免疫サイトカインが、Ｔ細胞のＰＤ－Ｌ１媒介性抑制を阻害することができる、態様１～３３のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

一実施形態では、免疫サイトカインは、Ｔ細胞のＰＤ－Ｌ１媒介性抑制を阻害する。一実施形態では、免疫サイトカインは、インビトロアッセイにおいてＴ細胞のＰＤ－Ｌ１媒介性抑制を阻害する。別の実施形態では、抗原結合部位は、概念５１または５２の特徴または実施形態のいずれかを有する。

別の実施形態では、抗原結合部位は、ＰＤ－Ｌ１に対するＰＤ－１の結合を遮断または阻害する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＰＤ－Ｌ１に対するＣＤ８０の結合を遮断または阻害する。

態様３５．免疫サイトカインが、ＩＬ－２Ｒ媒介性Ｔ細胞活性化を増加させることができる、態様１～３４のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

一実施形態では、免疫サイトカインは、ＩＬ－２Ｒ媒介性Ｔ細胞活性化を増加させる。一実施形態では、免疫サイトカインは、インビトロアッセイにおけるＩＬ－２Ｒ媒介性Ｔ細胞活性化を増加させる。

態様３６．Ｔ細胞の抑制またはＩＬ－２Ｒ媒介性Ｔ細胞活性化の増加が、直接ＣＤ３／ＣＤ２８刺激、超抗原刺激のいずれかによって同時刺激を提供するか、またはＴ細胞応答を誘導することができる細胞との共インキュベーションによって同時刺激を提供するアッセイにおける、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＣＤ２５、またはＴ細胞の増殖のうちの１つ以上の増加によって測定される、態様３４または態様３５に記載の免疫サイトカイン。

この態様において、態様３６が態様３４に従属する場合に、態様３６の特徴または実施形態がいずれも準用される。

態様３６が態様３５に従属する場合に、一実施形態では、ＩＬ－２Ｒ媒介性Ｔ細胞活性化の増加は、ＩＦＮγおよびＣＤ２５のうちの一方または両方の増加によって測定される。

態様３６が態様３５に従属する場合、一実施形態では、同時刺激は、直接ＣＤ３／ＣＤ２８刺激によって提供される。

態様３６が態様３５に従属する場合、一実施形態では、同時刺激は、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）等のスーパー抗原によって提供される。

態様３６が態様３５に従属する場合、一実施形態では、アッセイは、Ｔ細胞応答を誘導することができる細胞との共インキュベーションによって同時刺激を提供する。かかる細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、単球、Ｂ細胞、または樹状細胞であり得る。一実施形態では、アッセイは、ＡＰＣとの共インキュベーションによって同時刺激を提供する。一実施形態では、アッセイは、単球との共インキュベーションによる同時刺激を提供する。一実施形態において、アッセイは、Ｂ細胞との共インキュベーションによって共刺激を提供する。一実施形態において、アッセイは、樹状細胞との共インキュベーションによって共刺激を提供する。

態様３７．リンカー（Ｌ）を含まない、態様１～３６のいずれかに記載の免疫サイトカイン、またはｄ）のＣ_Ｌが、ｆ）のサイトカインに直接融合している、請求項１～３６のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

一実施形態では、軽鎖または重鎖のＣ_Ｌは、サイトカインに直接融合している。

態様１ｂの一実施形態では、ｂ）のＣ_Ｌは、ｄ）のサイトカインに直接融合している。

態様３８．リンカーが、１～２０アミノ酸長のペプチドリンカーである、態様１～３７のいずれか一項に記載の免疫サイトカイン。

一実施形態では、リンカーは、１～１５アミノ酸長のペプチドリンカーである。一実施形態では、リンカーは、１～１０アミノ酸長のペプチドリンカーである。一実施形態では、リンカーは、１～５アミノ酸長のペプチドリンカーである。

一実施形態では、リンカーは、化学リンカーであってもよい。組換え融合タンパク質の場合、リンカーは、異なる免疫サイトカイン部分のためのコード領域間でのフレーム中に位置する核酸配列によってコードされる。合成タンパク質の場合、リンカーペプチドは、合成中に導入される。

リンカーは、当業者に周知である。例えば、Ｄｅｎａｒｄｏｅｔａｌ．，１９９８，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，４（１０）：２４８３－９０、Ｐｅｔｅｒｓｏｎｅｔａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１０（４）：５５３－７、およびＺｉｍｍｅｒｍａｎｅｔａｌ．，１９９９，Ｎｕｃｌ．「Ｍｅｄ．」Ｂｉｏｌ．，２６（８）：９４３－５０中の記載を参照されたい（その中に記載される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる）。

態様３９．リンカーペプチドが、ポリ－Ｇまたは（Ｇ_４Ｓ）_Ｘから選択され、式中、Ｘが、１、２、３、または４である、態様３８に記載の免疫サイトカイン。

他の実施形態では、リンカーは、ＳＴＧ、ＧＳＴＧ、ＲＳ、ＴＶＡＡＰＳ、ＧＧＧＧＳ、ＧＳＴＶＡＡＰＳ、ＴＶＡＡＰＳＧＳ、またはＧＳＴＶＡＡＰＳＧＳから選択され得る。別の実施形態では、リンカーは、Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ｖａｌ－Ａｓｐ（イヌのカッパ定常領域のＮ末端に由来する）である。別の実施形態では、リンカーは、ＧＧＮＧＴまたはＹＧＮＧＴである。

態様４０．ＩＬ－２サイトカインが、ヒトＩＬ－２（ｈＩＬ－２）またはその変異型である、態様１～３９のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

ＩＬ－２変異型は、態様１に記載される通りである。

本明細書に記載される非ＩＬ－２サイトカイン（態様１に記載される非ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－１２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびインターフェロン－αから選択されるものを含む）のいずれかであり得る変異型サイトカインもまた提供される。変異型ＩＬ－２サイトカインの定義は、例えば、態様１においてＩＬ－２について記載されるＮ末端欠失のいずれかを含む、本明細書に記載される他のサイトカイン（免疫刺激性サイトカインおよびＴ細胞刺激性サイトカインを含む）について準用される。

態様４１．ｈＩＬ－２が、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、態様４０に記載の免疫サイトカイン。

態様４２．ｈＩＬ－２が、Ｎ末端における修飾、任意選択で１～１０個のアミノ酸の欠失を含むＩＬ－２を含む、態様４０に記載の免疫サイトカイン。

本態様で使用される場合、本明細書に記載されるサイトカイン（態様１に記載される非ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－１２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびインターフェロン－αから選択されるものを含む）のいずれかのＮ末端における修飾は、１つ以上（例えば、１～１０、例えば、１～５）のアミノ酸置換、欠失、または付加を指す。

一実施形態では、修飾は、サイトカインのＮ末端における１つ以上（例えば、１～１０、例えば、１～５）のアミノ酸置換である。置換は、例えば、概念９、概念２９、または態様２９において定義されるような保存的置換であり得る。一実施形態では、修飾は、欠失である。別の実施形態では、修飾は、Ｎ末端欠失、例えば、概念９および態様１に記載される欠失のいずれかである。一実施形態では、修飾（例えば、１～１０個のアミノ酸の欠失）は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカインの最後の５０個のアミノ酸の中である。一実施形態では、修飾（例えば、１～１０個のアミノ酸の欠失）は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカインの最後の３０個のアミノ酸の中である。一実施形態では、修飾（例えば、１～１０個のアミノ酸の欠失）は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカインの最後の２５個のアミノ酸の中である。一実施形態では、修飾（例えば、１～１０個のアミノ酸の欠失）は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカインの最後の２０個のアミノ酸の中である。一実施形態では、修飾（例えば、１～１０個のアミノ酸の欠失）は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカインの最後の１５個のアミノ酸の中である。一実施形態では、修飾（例えば、１～１０個のアミノ酸の欠失）は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカインの最後の１０個のアミノ酸の中である。

一実施形態では、修飾は、サイトカインのＮ末端の最後の１０個のアミノ酸の中からの１～９個のアミノ酸の欠失、例えば、サイトカインのＮ末端の最後の１～９個のアミノ酸欠失である。一実施形態では、修飾は、サイトカインのＮ末端の最後の１０個のアミノ酸の中からの１～８個のアミノ酸の欠失、例えば、サイトカインのＮ末端の最後の１～８個のアミノ酸欠失である。一実施形態では、修飾は、サイトカインのＮ末端の最後の１０個のアミノ酸の中からの１～７個のアミノ酸の欠失、例えば、サイトカインのＮ末端の最後の１～７個のアミノ酸欠失である。一実施形態では、修飾は、サイトカインのＮ末端の最後の１０個のアミノ酸の中からの１～６個のアミノ酸の欠失、例えば、サイトカインのＮ末端の最後の１～６個のアミノ酸欠失である。一実施形態では、修飾は、サイトカインのＮ末端の最後の１０個のアミノ酸の中からの１～５個のアミノ酸の欠失、例えば、サイトカインのＮ末端の最後の１～５個のアミノ酸欠失である。一実施形態では、修飾は、サイトカインのＮ末端の最後の１０個のアミノ酸の中からの１～４個のアミノ酸の欠失、例えば、サイトカインのＮ末端の最後の１～４個のアミノ酸欠失である。一実施形態では、修飾は、サイトカインのＮ末端の最後の１０個のアミノ酸の中からの１～３個のアミノ酸の欠失、例えば、サイトカインのＮ末端の最後の１～３個のアミノ酸欠失である。一実施形態では、修飾は、サイトカインのＮ末端の最後の１０個のアミノ酸の中からの１または２個のアミノ酸の欠失、例えば、サイトカインのＮ末端の最後の１または２個のアミノ酸欠失である。一実施形態では、修飾は、サイトカインのＮ末端の最後の１０個のアミノ酸の中からの１個のアミノ酸の欠失、例えば、サイトカインのＮ末端の最後の１個のアミノ酸欠失である。特定の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインである。

一実施形態では、欠失は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインのＮ末端から９個目のアミノ酸のものである。一実施形態では、欠失は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインのＮ末端から８および９個目のアミノ酸のものである。一実施形態では、欠失は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインのＮ末端から７、８、および９個目のアミノ酸のものである。一実施形態では、欠失は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインのＮ末端から６～９個目のアミノ酸のものである。一実施形態では、欠失は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインのＮ末端から４～９個目のアミノ酸のものである。一実施形態では、欠失は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインのＮ末端から３～９個目のアミノ酸のものである。一実施形態では、欠失は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインのＮ末端から２～９個目のアミノ酸のものである。一実施形態では、欠失は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインのＮ末端から２～６個目のアミノ酸のものである。一実施形態では、欠失は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインのＮ末端から３～７個目のアミノ酸のものである。一実施形態では、欠失は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２サイトカイン、例えば、ヒトＩＬ－２サイトカインのＮ末端から４～８個目のアミノ酸のものである。本明細書の上記の態様１に記載される欠失はいずれも、本態様の非ＩＬ－２サイトカインについて準用され得る。

態様４２ａ．態様４２の態様または特徴のいずれかのＮ末端修飾を含む、変異型ｈＩＬ－２。態様４２ａの一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、精製された変異型ｈＩＬ－２である。態様４２ａの別の実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、単離および精製された変異型ｈＩＬ－２である。

態様４２ｂ．態様４２の態様または特徴のいずれかのＮ末端修飾を含む、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－１２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびインターフェロン－αから選択される、変異型サイトカイン。態様４２ａの一実施形態では、変異型サイトカインは、精製された変異型サイトカインである。態様４２ａの別の実施形態では、変異型サイトカインは、単離および精製された変異型サイトカインである。

態様４３．ｈＩＬ－２が、配列番号３０３～３２３から選択されるＮ末端配列を含む変異型ＩＬ－２を含む、態様４０または態様４２に記載の免疫サイトカイン。

態様４３ａ．配列番号３０３～３２３から選択されるＮ末端配列を含む、変異型ｈＩＬ－２。

態様４３ａの一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、精製された変異型ｈＩＬ－２である。態様４３ａの別の実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、単離および精製された変異型ｈＩＬ－２である。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、配列番号３２４、５１７、および５１８から選択されるＩＬ－２配列に直接融合した、配列番号３０３～３２３から選択されるＮ末端配列を含む（またはそれからなる）。

態様４４．ｈＩＬ－２変異型が、
１）Ｄ２０（例えば、Ｄ２０Ｔ）、
２）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｗ、Ｒ３８Ａ、またはＲ３８Ｑ）、
３）Ｆ４２（例えば、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋ）、
４）Ｙ４５（例えば、Ｙ４５Ａ）、
５）Ｅ６２（例えば、Ｅ６２Ａ）、
６）Ｎ８８（例えば、Ｎ８８Ｒ）、
７）Ｃ１２５（例えば、Ｃ１２５Ｓ）、
８）Ｑ１２６（例えば、Ｑ１２６Ｗ）、または
９）Ｒ３８およびＦ４２（例えば、Ｒ３８ＷおよびＦ４２ＫもしくはＲ３８ＡおよびＦ４２Ａ）、から独立して選択される１つ以上（例えば、１～５、例えば、１または２）の変異を含み、
残基の付番は、ヒト野生型ＩＬ－２配列、配列番号３０１を参照して定義される、態様４０、４２、または４３のいずれか一項に記載の免疫サイトカイン。

態様４４ａ．ｈＩＬ－２変異型が、
１）Ｄ２０（例えば、Ｄ２０Ｔ）、
２）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｗ、Ｒ３８Ａ、またはＲ３８Ｑ）、
３）Ｆ４２（例えば、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋ）、
４）Ｙ４５（例えば、Ｙ４５Ａ）、
５）Ｅ６２（例えば、Ｅ６２Ａ）、
６）Ｎ８８（例えば、Ｎ８８Ｒ）、
７）Ｃ１２５（例えば、Ｃ１２５Ｓ）、
８）Ｑ１２６（例えば、Ｑ１２６Ｗ）、または
９）Ｒ３８およびＦ４２（例えば、Ｒ３８ＷおよびＦ４２ＫもしくはＲ３８ＡおよびＦ４２Ａ）、から独立して選択される１つ以上（例えば、１～５、例えば、１または２）の変異を含み、
残基の付番は、ヒト野生型ＩＬ－２配列、配列番号３０１を参照して定義される、態様４２ａまたは４３ａのいずれか一項に記載の免疫サイトカイン。

一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｗ、Ｒ３８Ａ、またはＲ３８Ｑ、例えば、Ｒ３８Ａ）変異を含む（またはそれからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｆ４２（例えば、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋ、例えば、Ｆ４２Ａ）変異を含む（またはそれからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｙ４５（例えば、Ｙ４５Ａ）変異を含む（またはそれからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｅ６２（例えば、Ｅ６２Ａ）変異を含む（またはそれからなる）。

一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｗ、Ｒ３８Ａ、またはＲ３８Ｑ、例えば、Ｒ３８Ａ）変異、およびＦ４２（例えば、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋ、例えば、Ｆ４２Ａ）変異を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｗ、Ｒ３８Ａ、またはＲ３８Ｑ、例えば、Ｒ３８Ａ）変異、およびＹ４５（例えば、Ｙ４５Ａ）変異を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｗ、Ｒ３８Ａ、またはＲ３８Ｑ、例えば、Ｒ３８Ａ）変異、およびＥ６２（例えば、Ｅ６２Ａ）を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｙ４５（例えば、Ｙ４５Ａ）変異およびＥ６２（例えば、Ｅ６２Ａ）を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｆ４２（例えば、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋ、例えば、Ｆ４２Ａ）変異、およびＥ６２（例えば、Ｅ６２Ａ）変異を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｆ４２（例えば、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋ、例えば、Ｆ４２Ａ）変異、およびＹ４５（例えば、Ｙ４５Ａ）変異を含む（またはそれらからなる）。

一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｗ、Ｒ３８Ａ、またはＲ３８Ｑ、例えば、Ｒ３８Ａ）変異、Ｆ４２（例えば、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋ、例えば、Ｆ４２Ａ）変異、およびＹ４５（例えば、Ｙ４５Ａ）変異を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｗ、Ｒ３８Ａ、またはＲ３８Ｑ、例えば、Ｒ３８Ａ）変異、Ｆ４２（例えば、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋ、例えば、Ｆ４２Ａ）変異、およびＥ６２（例えば、Ｅ６２Ａ）変異を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｗ、Ｒ３８Ａ、またはＲ３８Ｑ、例えば、Ｒ３８Ａ）変異、Ｙ４５（例えば、Ｙ４５Ａ）変異、およびＥ６２（例えば、Ｅ６２Ａ）変異を含む（またはそれらからなる）。

一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｗ、Ｒ３８Ａ、またはＲ３８Ｑ、例えば、Ｒ３８Ａ）変異、Ｆ４２（例えば、Ｆ４２ＡまたはＦ４２Ｋ、例えば、Ｆ４２Ａ）変異、Ｙ４５（例えば、Ｙ４５Ａ）変異、およびＥ６２（例えば、Ｅ６２Ａ）変異を含む（またはそれらからなる）。一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ、およびＥ６２Ａ変異を含む（またはそれらからなる）。

他のｈＩＬ－２変異は、当業者に既知である。一実施形態では、ｈＩＬ－２変異は、ＷＯ２０１２／０６２２２８（請求項２～７を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－２変異は、ＷＯ１９９９／６０１２８（請求項６、７、８、１０、１１、および１２を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－２変異は、ＷＯ１９９３／２０８４９（請求項４および５を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－２変異は、ＷＯ２００３／０１５６９７（請求項７および１０を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－２変異は、ＷＯ２００５／００７１２１（請求項９～１４を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－２変異は、ＷＯ２００５／０８６７９８（請求項５～１０を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－２変異は、ＷＯ２００５／０８６７５１（請求項５～９を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－２変異は、ＷＯ２００９／０６１８５３（請求項５を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－２変異は、ＷＯ２０１２／０８８４４６（請求項３～８および１１～１３を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－２変異は、ＷＯ２０１２／１０７４１７（請求項２、４、６、および９を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－１変異は、ＷＯ２０１２／１１９０９３（請求項１～７を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。一実施形態では、ｈＩＬ－３変異は、ＷＯ２０１５／１６４８１５（請求項３～１９を参照されたい、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものである。

これらの態様では、残基付番が、ヒト野生型ＩＬ－２配列を参照して定義される場合、例えば、サイトカインのＮ末端からの単一のアミノ酸欠失があり、請求項がＮ８８アミノ酸変異を記載する場合には、単一のアミノ酸欠失を有する変異型ＩＬ－２について、Ｎは事実上、８７位におけるものであることになる。サイトカインのＮ末端から３個のアミノ酸が欠失しており、変異がＦ４２Ａである場合、変異される位置は事実上、変異型配列中のＦ３９であることになる。

態様４５．ｈＩＬ－２が、配列番号３２４のアミノ酸配列に融合した、配列番号２４２～２６２から選択されるＮ末端配列からなる変異型ＩＬ－２を含む、態様４０に記載の免疫サイトカイン。

一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、配列番号３２４、５１７、および５１８から選択されるアミノ酸配列に融合した、配列番号３０３～３２３から選択されるＮ末端配列を含む（またはそれからなる）。

一実施形態では、免疫サイトカインは、１Ｄ０５Ｄ１－９ＩＣＫである。一実施形態では、免疫サイトカインは、１Ｄ０５Ｄ１－９である。一実施形態では、免疫サイトカインは、１Ｄ０５Ｄ９－２ＩＣＫである。一実施形態では、免疫サイトカインは、１Ｄ０５Ｄ９－７ＩＣＫである。

態様４５ａ．配列番号３２４のアミノ酸配列に融合した、配列番号３０３～３２３から選択されるＮ末端配列を含む、変異型ｈＩＬ－２。

態様４５ａの一実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、精製された変異型ｈＩＬ－２である。態様４４ａの別の実施形態では、変異型ｈＩＬ－２は、単離および精製された変異型ｈＩＬ－２である。

態様４６．ＩＬ－２サイトカインが、遊離ＩＬ－２よりも小さい効力で、例えば、細胞増殖アッセイにおいて測定した場合、例えば、２０ｐＭ超、５０ｐＭ超、または１００ｐＭ超のＥＣ_５０で、高親和性（αβγ）ＩＬ－２受容体に結合する、態様１～４５のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

遊離ＩＬ－２は、細胞増殖アッセイにおいてαβγ（高親和性）受容体に対して約１０ｐＭの効力を有する。本明細書で使用される場合、ＥＣ_５０は、ＩＬ２Ｒの最大限の活性化の５０％をもたらすための有効濃度を指す。ＥＣ_５０が高くなるほど、物質の効力は低くなり、したがって、１ｐＭのＥＣ_５０を有する物質は、１ｎＭのＥＣ_５０を有する物質よりも強力である。α鎖、β鎖、およびγ鎖の配列は、それぞれ配列番号３２７、３２８、および３２９に提供される。

一実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、５ｐＭ～２０ｐＭの範囲のＥＣ_５０を有する。一実施形態では、ＥＣ_５０は、５ｐＭ～１ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、５ｐＭ～７５０ｐＭ、５ｐＭ～５００ｐＭ、５ｐＭ～２５０ｐＭ、または５ｐｍ～１００ｐＭ、例えば、５ｐＭ～５０ｐＭの範囲内である。

一実施形態では、ＥＣ_５０は、１０ｐＭ～１ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、１０ｐＭ～７５０ｐＭ、１０ｐＭ～５００ｐＭ、１０ｐＭ～２５０ｐＭ、または１０ｐｍ～１００ｐＭ、例えば、１０ｐＭ～５０ｐＭまたは１０ｐＭ～３０ｐＭの範囲内である。

一実施形態では、ＥＣ_５０は、２０ｐＭ～１ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、２０ｐＭ～７５０ｐＭ、２０ｐＭ～５００ｐＭ、２０ｐＭ～２５０ｐＭ、または２０ｐｍ～１００ｐＭ、例えば、２０ｐＭ～５０ｐＭの範囲内である。

別の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、５０ｐＭ～１ｎＭの範囲のＥＣ_５０を有する。一実施形態では、ＥＣ_５０は、５０ｐＭ～７５０ｐＭ、５０ｐＭ～５００ｐＭ、５０ｐＭ～２５０ｐＭ、または５０ｐｍ～１００ｐＭ、例えば、５０ｐＭ～７５ｐＭの範囲内である。別の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、１００ｐＭ～１ｎＭの範囲のＥＣ_５０を有する。一実施形態では、ＥＣ_５０は、１００ｐＭ～８００ｐＭ、１００ｐＭ～７００ｐＭ、１００ｐＭ～６００ｐＭ、または１００ｐｍ～５００ｐＭ、例えば、１００ｐＭ～４００ｐＭの範囲内である。別の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、１００ｐｍ～３００ｐＭの範囲のＥＣ_５０を有する。別の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、１００ｐｍ～２００ｐＭの範囲のＥＣ_５０を有する。

別の実施形態では、ＥＣ_５０は、５ｐＭ超である。別の実施形態では、ＥＣ_５０は、１０ｐＭ超である。別の実施形態では、ＥＣ_５０は、２０ｐＭ超である。別の実施形態では、ＥＣ_５０は、３０ｐＭ超、４０ｐＭ超、５０ｐＭ超、６０ｐＭ超、または７０ｐＭ超である。別の実施形態では、ＥＣ_５０は、１００ｐＭ超、１２５ｐＭ超、１５０ｐＭ超、１７５ｐＭ超、または２００ｐＭ超である。別の実施形態では、ＥＣ_５０は、２５０ｐＭ超、３００ｐＭ超、３５０ｐＭ超、４００ｐＭ超である。別の実施形態では、ＥＣ_５０は、５００ｐＭ超、６００ｐＭ超、７００ｐＭ超、または８００ｐＭ超である。

一実施形態では、ＥＣ_５０は、５ｎＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、１ｎＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、８００ｐＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、７００ｐＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、６００ｐＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、５００ｐＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、４００ｐＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、３００ｐＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、２００ｐＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、１００ｐＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、５０ｐＭ未満である。

αβγ ＩＬ－２Ｒに対する免疫サイトカインの効力は、細胞増殖アッセイにおいて測定され得、これは当業者には周知であり、本明細書の以下の実施例においてさらに詳述される（実施例１３および図１２を参照されたい）。

態様４７．ＩＬ－２サイトカインが、遊離ＩＬ－２よりも小さい効力で、例えば、細胞増殖アッセイにおいて測定した場合、例えば、１ｎＭ超、５ｎＭ超、または１０ｎＭ超のＥＣ_５０で、中親和性（βγ）ＩＬ－２受容体に結合する、態様１～４６のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

遊離ＩＬ－２は、細胞増殖アッセイにおいてβγ（中親和性）受容体に対して約１００ｐＭの効力を有する。本明細書で使用される場合、ＥＣ_５０は、ＩＬ－２Ｒの最大限の活性化の５０％をもたらすための有効濃度を指す。ＥＣ_５０が高くなるほど、物質の効力は低くなり、したがって、１ｐＭのＥＣ_５０を有する物質は、１ｎＭのＥＣ_５０を有する物質よりも強力である。α鎖、β鎖、およびγ鎖の配列は、それぞれ配列番号３２７、３２８、および３２９に提供される。

一実施形態では、ＥＣ_５０は、１～１００ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、１０ｎＭ～１００ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、２０ｎＭ～１００ｎＭの範囲内である。別の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、３０ｎＭ～１００ｎＭ、４０ｎＭ～１００ｎＭ、５０ｎＭ～１００ｎＭの範囲のＥＣ_５０を有する。一実施形態では、ＥＣ_５０は、５０ｎＭ～１００ｎＭ、６０ｎＭ～１００ｎＭ、７０ｎＭ～１００ｎＭの範囲内である。

一実施形態では、ＥＣ_５０は、１～５０ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、１０ｎＭ～５０ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、２０ｎＭ～５０ｎＭの範囲内である。別の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、３０ｎＭ～５０ｎＭまたは４０ｎＭ～５０ｎＭの範囲のＥＣ_５０を有する。

一実施形態では、ＥＣ_５０は、１～１０ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、１～２０ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、１～３０ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、１ｎＭ～９ｎＭの範囲内である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、１ｎＭ～８ｎＭの範囲内である。別の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、１ｎＭ～７ｎＭ、１ｎＭ～６ｎＭ、または１ｎＭ～５ｎＭの範囲のＥＣ_５０を有する。

別の実施形態では、ＥＣ_５０は、０．５ｎＭ超、０．６ｎＭ超、０．７ｎＭ超、０．８ｎＭ超、または０．９ｎＭ超である。別の実施形態では、ＥＣ_５０は、１ｎＭ超、１．２５ｎＭ超、１．５ｎＭ超、１．７５ｎＭ超、または２ｎＭ超である。別の実施形態では、ＥＣ_５０は、２．５ｎＭ超、３ｎＭ超、３．５ｎＭ超、４ｎＭ超である。別の実施形態では、ＥＣ_５０は、５ｎＭ超、６ｎＭ超、７ｎＭ超、または８ｎＭ超である。別の実施形態では、ＥＣ_５０は、１ｎＭ超である。

一実施形態では、ＥＣ_５０は、１０ｎＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、２０ｎＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、３０ｎＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、４０ｎＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、５０ｎＭ未満である。

一実施形態では、ＥＣ_５０は、１００ｎＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、２００ｎＭ未満である。一実施形態では、ＥＣ_５０は、３００ｎＭ未満である。

別の実施形態では、ＥＣ_５０は、７５ｎＭ未満または５０ｎＭ未満である。

一実施形態では、ＩＬ－２は、細胞増殖アッセイにおいてβγ ＩＬ－２Ｒに対する検出可能な効力を示さない。

βγ ＩＬ－２Ｒに対する免疫サイトカインの効力は、細胞増殖アッセイにおいて測定され得、これは当業者には周知であり、本明細書の以下の実施例においてさらに詳述される（実施例１３および図１２を参照されたい）。

態様４８．ＩＬ－２が、中親和性（βγ）ＩＬ－２受容体よりも高親和性（αβγ）ＩＬ－２受容体に優先的に結合する、態様１～４７のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

態様４９．高親和性（αβγ）ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２の効力：中親和性（βγ）ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２の効力の比が、少なくとも２：１である、態様４８に記載の免疫サイトカイン。

一実施形態では、この比は、少なくとも３：１である。一実施形態では、この比は、少なくとも４：１である。一実施形態では、この比は、少なくとも５：１である。一実施形態では、この比は、少なくとも７．５：１である。一実施形態では、この比は、少なくとも１０：１である。一実施形態では、この比は、少なくとも１２．５：１である。一実施形態では、この比は、少なくとも１５：１である。一実施形態では、この比は、少なくとも１７．５：１である。一実施形態では、この比は、少なくとも２０：１である。

別の実施形態では、この比は、少なくとも５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも７５：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも５００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも７５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１０００：１である。

別の実施形態では、この比は、少なくとも１２５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１５００：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも１７５０：１である。別の実施形態では、この比は、少なくとも２０００：１である。

態様５０．抗原結合部位が、５００ｐＭ未満（例えば、３００ｐＭ未満または２００ｐＭ未満）の親和性でｈＰＤ－Ｌ１に結合し、任意選択で、免疫サイトカインが、少なくとも２：１の、高親和性（αβγ）受容体に対するＩＬ－２サイトカインの効力：ｈＰＤ－Ｌ１に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位の親和性の比を提供する、態様１～４９のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

一実施形態では、抗原結合部位は、２００ｐＭ未満の親和性でｈＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、１００ｐＭ未満または５０ｐＭ未満の親和性でｈＰＤ－Ｌ１に結合する。

一実施形態では、抗原結合部位は、５０ｐＭ～５００ｐＭ、または７５ｐＭ～５００ｐＭ、または１００ｐＭ～５００ｐＭ、または２００ｐＭ～５００ｐＭの親和性でｈＰＤ－Ｌ１に結合する。

一実施形態では、抗原結合部位は、５０ｐＭ～４００ｐＭ、または５０ｐＭ～３００ｐＭ、または５０ｐＭ～２００ｐＭ、または５０ｐＭ～１００ｐＭの親和性でｈＰＤ－Ｌ１に結合する。

一実施形態では、抗原結合部位は、１００ｐＭ～５００ｐＭ、または１００ｐＭ～４００ｐＭ、または１００ｐＭ～３００ｐＭの親和性でｈＰＤ－Ｌ１に結合する。

一実施形態では、高親和性（αβγ）受容体に対するＩＬ－２サイトカインの効力：ｈＰＤ－Ｌ１に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位の親和性の比は、少なくとも３：１である。一実施形態では、高親和性（αβγ）受容体に対するＩＬ－２サイトカインの効力：ｈＰＤ－Ｌ１に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位の親和性の比は、少なくとも４：１である。一実施形態では、高親和性（αβγ）受容体に対するＩＬ－２サイトカインの効力：ｈＰＤ－Ｌ１に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位の親和性の比は、少なくとも５：１である。一実施形態では、高親和性（αβγ）受容体に対するＩＬ－２サイトカインの効力：ｈＰＤ－Ｌ１に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位の親和性の比は、少なくとも７：１である。一実施形態では、高親和性（αβγ）受容体に対するＩＬ－２サイトカインの効力：ｈＰＤ－Ｌ１に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位の親和性の比は、少なくとも１０：１である。

概念１～４０における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期、Ｋ_ＯＮ速度、Ｋ_ＯＦＦ速度、または
結合特性がいずれも、本明細書に開示される免疫サイトカインについて準用される。

態様５０ａ．抗原結合部位は、５００ｎＭ未満（例えば、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎｍ未満）の親和性でｍＰＤ－Ｌ１（配列番号３２５）に結合する、態様１～５０のいずれかに記載の免疫サイトカイン。

一実施形態では、抗原結合部位は、１ｎＭ～５００ｎＭ、または１ｎＭ～２５０ｎＭ、または１ｎＭ～１００ｎＭ、または１ｎＭ～５０ｎＭの親和性でｈＰＤ－Ｌ１に結合する。

一実施形態では、抗原結合部位は、１０ｎＭ～５００ｎＭ、または１０ｎＭ～２５０ｎＭ、または１０ｎＭ～１００ｎＭ、または１ｎＭ～５０ｎＭ、とりわけ、１０ｎＭ～１００ｎＭの親和性でｈＰＤ－Ｌ１に結合する。

一実施形態では、抗原結合部位は、１００ｎＭ～５００ｎＭ、または１００ｎＭ～４００ｎＭ、または１００ｎＭ～３００ｎＭ、または１００ｎＭ～２００ｎＭの親和性でｈＰＤ－Ｌ１に結合する。

ｈＰＤ－Ｌ１またはｍＰＤ－Ｌ１に対する抗原結合部位の親和性は、当業者に周知である任意の技術によって測定され得る。一実施形態では、親和性は、ＳＰＲを使用して測定され、その詳細は上記に提供される。

態様５１．例えば、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、乳癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌（ＭＳＩまたはマイクロサテライト不安定性を伴わない）、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、乳癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌（ＭＳＩまたはマイクロサテライト不安定性を伴わない）、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態の治療または予防における使用のための、態様１～５０ａのいずれかに記載の免疫サイトカイン。

態様５２．ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態を治療または予防するためのヒトへの投与のための医薬品の製造における、態様１～５０のいずれか一項に記載の免疫サイトカインの使用であって、例えば、当該ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態が、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、乳癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌（ＭＳＩまたはマイクロサテライト不安定性を伴わない）、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、乳癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌（ＭＳＩまたはマイクロサテライト不安定性を伴わない）、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、使用。

態様５３．ヒトにおける、例えば、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、乳癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌（ＭＳＩまたはマイクロサテライト不安定性を伴わない）、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、乳癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌（ＭＳＩまたはマイクロサテライト不安定性を伴わない）、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の概念１～５０のいずれか一項に記載の免疫サイトカインをヒトに投与することを含み、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態が、それにより治療または予防される、方法。

態様５１～５３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、本明細書に記載されるもののいずれかであり得る。一実施形態では、態様５１～５３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、子宮頸癌および上咽頭癌、例えば、ＨＰＶ感染によって引き起こされた子宮頸癌等のウイルス誘導性癌である。一実施形態では、態様５１～５３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、慢性ウイルス感染症である。一実施形態では、態様５１～５３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、腫瘍性疾患である。一実施形態では、態様５１～５３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、非腫瘍性疾患である。一実施形態では、態様５１～５３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、悪性腫瘍である。一実施形態では、態様５１～５３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、暴行癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫等の、ＰＤ－Ｌ１療法に対して応答性であることが知られている癌である。一実施形態では、態様５１～５３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、軟部肉腫である癌である。一実施形態では、態様５１～５３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、神経変性疾患、障害、または病的状態であり、任意選択で、当該神経変性疾患、障害、または病的状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、加齢黄斑変性および網膜色素変性症から選択される網膜変性障害、前部虚血性視神経症、緑内障、ブドウ膜炎、うつ病、外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後皮質萎縮、原発性進行性失語および進行性核上性麻痺または加齢認知症、特に、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびハンチントン病から選択され、例えば、アルツハイマー病から選択される。

態様５４．ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態が、癌である、態様５１に記載の免疫サイトカイン、態様５２に記載の使用、または態様５３に記載の方法。

態様５５．癌が、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、マイクロサテライト不安定性を伴う結腸直腸癌、または乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌（ＭＳＩもしくはマイクロサテライト不安定性を伴わない）から選択される癌、特に、黒色腫および腎細胞癌である、態様５４に記載の免疫サイトカイン、使用、または方法。

一実施形態では、癌は、黒色腫および腎細胞癌等の、ＩＬ－２療法およびＰＤ－Ｌ１療法の両方に応答性であることが知られている癌である。

一実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を伴う結腸直腸癌である。一実施形態では、癌は、乳癌である。一実施形態では、癌は、卵巣癌である。

態様５６．さらなる療法、例えば治療剤をヒトに投与することをさらに含み、任意選択で、さらなる治療剤が、
Ａ）他の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、および抗ＬＡＧ－３抗体）、
Ｂ）免疫刺激剤（例えば、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、および抗ＣＤ４０抗体）、
Ｃ）ケモカイン受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２）、
Ｄ）標的化キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ－１ＲもしくはＶＥＧＦＲ阻害剤）、
Ｅ）血管新生阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａもしくはデルタ様リガンド４）、
Ｆ）免疫刺激ペプチドもしくはケモカイン（例えば、ＣＸＣＬ９もしくはＣＸＣＬ１０）、
Ｇ）サイトカイン（例えば、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１）、
Ｈ）ＣＤ３に対して少なくとも１つの特異性を有する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）（例えば、ＣＤ３／ＣＤ１９ＢｉＴＥ）、
Ｉ）他の二重特異性分子（例えば、腫瘍関連抗原を標的とするＩＬ－１５含有分子、例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、ＧＤ２、ＥｐＣＡＭ、もしくは黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－Ａ３）などの上皮成長因子受容体）、
Ｊ）腫瘍溶解性ウイルス（例えば、ＨＳＶウイルス（任意選択でＧＭＣＳＦを分泌する）、ニューカッスル病ウイルス、およびワクシニアウイルス）、
Ｋ）腫瘍関連抗原（例えば、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１［ＮＹ－ＥＳＯ－１］、黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－３））によるワクチン接種、
Ｌ）細胞療法（例えば、抗ＣＤ１９、抗ＥｐＣａｍ、もしくは抗メソテリンを発現するキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）等）、
Ｍ）ＮＫＧ２ＤもしくはＣＤ１６ａ等の、活性化ＭＫ受容体に対する特異性を有する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、ならびに
ｎ）腫瘍特異的Ｔ細胞またはＬＡＫ細胞の養子移入、からなる群から独立して選択されるか、
または任意選択で、さらなる療法が、化学療法、放射線療法、および腫瘍の外科的切除である、態様５１～５５のいずれか一項に記載の免疫サイトカイン、使用、または方法。

この態様では、概念４６の特徴および実施形態がいずれも準用される。

態様５７．態様１～５０のいずれか一項に記載の免疫サイトカインと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と、を含み、任意選択で、
Ａ）他の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、および抗ＬＡＧ－３抗体）、
Ｂ）免疫刺激剤（例えば、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、および抗ＣＤ４０抗体）、
Ｃ）ケモカイン受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２）、
Ｄ）標的化キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ－１ＲもしくはＶＥＧＦＲ阻害剤）、
Ｅ）血管新生阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａもしくはデルタ様リガンド４）、
Ｆ）免疫刺激ペプチドもしくはケモカイン（例えば、ＣＸＣＬ９もしくはＣＸＣＬ１０）、
Ｇ）サイトカイン（例えば、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１）、
Ｈ）ＣＤ３に対して少なくとも１つの特異性を有する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）（例えば、ＣＤ３／ＣＤ１９ＢｉＴＥ）、
Ｉ）他の二重特異性分子（例えば、腫瘍関連抗原を標的とするＩＬ－１５含有分子、例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、ＧＤ２、ＥｐＣＡＭ、もしくは黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－Ａ３）などの上皮成長因子受容体）、
Ｊ）腫瘍溶解性ウイルス（例えば、ＨＳＶウイルス（任意選択でＧＭＣＳＦを分泌する）、ニューカッスル病ウイルス、およびワクシニアウイルス）、
Ｋ）腫瘍関連抗原（例えば、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１［ＮＹ－ＥＳＯ－１］、黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－３））によるワクチン接種、
Ｌ）細胞療法（例えば、抗ＣＤ１９、抗ＥｐＣａｍ、もしくは抗メソテリンを発現するキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）等）、
Ｍ）ＮＫＧ２ＤもしくはＣＤ１６ａ等の、活性化ＭＫ受容体に対する特異性を有する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、ならびに
Ｎ）腫瘍特異的Ｔ細胞またはＬＡＫ細胞の養子移入、からなる群から独立して選択されるさらなる治療剤をさらに含む、医薬組成物。

一実施形態では、さらなる治療剤は、免疫サイトカインと連続的または同時に投与される。

この態様では、概念４８の特徴および実施形態がいずれも準用される。

態様５８．態様５７に記載の医薬組成物、または態様５７に記載の医薬組成物を含むキットであって、当該組成物が、例えば、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、乳癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌（ＭＳＩまたはマイクロサテライト不安定性を伴わない）、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、乳癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌（ＭＳＩまたはマイクロサテライト不安定性を伴わない）、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態を治療または予防するためのものである、医薬組成物またはキット。

態様５９．ヒトにおける疾患または病的状態を治療および／もしくは予防に使用するためのラベルもしくは説明書と組み合わせた態様５７もしくは態様５８に記載の医薬組成物、またはそれを含む態様５８に記載のキットであって、任意選択で、ラベルまたは説明書が、販売承認番号（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＡ承認番号）を含み、任意選択で、キットが、免疫サイトカインを含むＩＶまたは注射デバイスを含む、態様５７もしくは態様５８に記載の医薬組成物、または態様５８に記載のキット。

態様６０．動物（例えば、ヒト）における増殖性疾患を治療する方法であって、有効量の態様１～５０のいずれか一項に記載の免疫サイトカインを当該患者に投与することを含む、方法。

態様６１．態様１～５０のいずれか一項に記載の免疫サイトカインの重鎖および／または軽鎖をコードする核酸。

一実施形態では、核酸は、態様１～５０のいずれか一項に記載の免疫サイトカインの軽鎖をコードする。

態様６２．態様６１に記載の核酸を含むベクターであって、任意選択で、ベクターが、ＣＨＯまたはＨＥＫ２９３ベクターである、ベクター。

態様６３．態様６１に記載の核酸または態様６２に記載のベクターを含む宿主。

４．ＩＣＯＳ抗体
ＩＣＯＳ抗体が本明細書に提供される。ＩＣＯＳ抗体は、英国特許出願第１６２０４１４．１号（２０１６年１２月１日出願）に記載されるもののいずれかであり得、その中に開示される抗ＩＣＯＳ抗体の配列は、参照により本明細書に組み込まれる。

ＳＴＩＭ００１は、配列番号３６３のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号３６４のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号３６５のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３６６の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３６７である。ＳＴＩＭ００１は、配列番号３７０のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３７１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号３７２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号３７３の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号３７４である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３６８（重鎖核酸配列配列番号３６９）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号３７５（軽鎖核酸配列配列番号３７６）である。

ＳＴＩＭ００２は、配列番号３７７のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号３７８のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号３７９のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３８０の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３８１である。ＳＴＩＭ００２は、配列番号３８４のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号３８６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号３８７の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号３８８または配列番号５１９である。Ｖ_Ｈドメインは、本
明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３８２（重鎖核酸配列配列番号３８３）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号３８９（軽鎖核酸配列配列番号３９０または配列番号５２０）である。

ＳＴＩＭ００２－Ｂは、配列番号３９１のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号３９２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号３９３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３９４の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３９５である。ＳＴＩＭ００２－Ｂは、配列番号３９８のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３９９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号４００のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４０１の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４０２である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３９６（重鎖核酸配列配列番号３９７）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４０３（軽鎖核酸配列配列番号４０４）である。

ＳＴＩＭ００３は、配列番号４０５のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４０６のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号４０７のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４０８の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４０９または配列番号５２１である。ＳＴＩＭ００３は、配列番号４１２のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４１３のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号４１４のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４１５の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４１６である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４１０（重鎖核酸配列配列番号４１１または配列番号５２２）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４１７（軽鎖核酸配列配列番号４１８）である。

ＳＴＩＭ００４は、配列番号４１９のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４２０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号４２１のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４２２の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４２３である。ＳＴＩＭ００４は、配列番号４２６のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、
配列番号４２７のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号４２８のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４２９の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４３０または配列番号４３１である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４２４（重鎖核酸配列配列番号４２５）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４３２（軽鎖核酸配列配列番号４３３または配列番号４３４）である。

ＳＴＩＭ００５は、配列番号４３５のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４３６のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号４３７のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３８の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４３９である。ＳＴＩＭ００５は、配列番号４４２のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４４３のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号４４４のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４４５の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４６である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４４０（重鎖核酸配列配列番号４４１）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４４７（軽鎖核酸配列配列番号４４８）である。

ＳＴＩＭ００６は、配列番号４４９のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４５０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号４５１のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４５２の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４５３である。ＳＴＩＭ００６は、配列番号４５６のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４５７のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号４５８のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４５９の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４６０である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４５４（重鎖核酸配列配列番号４５５）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４６１（軽鎖核酸配列配列番号４６２）である。

ＳＴＩＭ００７は、配列番号４６３のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４６４のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号４６５のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号
４６６の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４６７である。ＳＴＩＭ００７は、配列番号４７０のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４７１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号４７２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４７３の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４７４である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４６８（重鎖核酸配列配列番号４６９）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４７５（軽鎖核酸配列配列番号４７６）である。

ＳＴＩＭ００８は、配列番号４７７のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４７８のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号４７９のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４８０の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４８１である。ＳＴＩＭ００８は、配列番号４８４のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４８５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号４８６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４８７の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４８８である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４８２（重鎖核酸配列配列番号４８３）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４８９（軽鎖核酸配列配列番号４９０）である。

ＳＴＩＭ００９は、配列番号４９１のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４９２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、および配列番号４９３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４９４の重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｈドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４９５である。ＳＴＩＭ００９は、配列番号４９８のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４９９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、および配列番号５００のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号５０１の軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）アミノ酸配列を有する。Ｖ_Ｌドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号５０２である。Ｖ_Ｈドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、または配列番号５３４と組み合わされ得る。Ｖ_Ｌドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、および５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４９６（重鎖核酸配列配列番号４９７）である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号５０３（軽鎖核酸配列配列番号５０４）である。

抗体ＳＴＩＭ００１－００９は、英国特許出願第１６２０４１４．１号（２０１６年１
２月１日出願）により詳細に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。ＩＣＯＳ抗体はまた、以下の番号付けされた文に記載される通りであり得る。
文１．ヒトおよび／またはマウスＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、
相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む抗体Ｖ_Ｈドメインと、
相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む抗体Ｖ_Ｌドメインと、を含み、
ＨＣＤＲ１が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のＨＣＤＲ１であるか、または１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するそのＨＣＤＲ１を含み、
ＨＣＤＲ２が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のＨＣＤＲ２であるか、または１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するそのＨＣＤＲ２を含み、／または
ＨＣＤＲ３が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のＨＣＤＲ３であるか、または１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するそのＨＣＤＲ３を含む、単離された抗体。

文２．抗体重鎖ＣＤＲが、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のものであるか、または１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９重鎖ＣＤＲを含む、文１に記載の抗体。

文３．抗体Ｖ_Ｈドメインが、ＳＴＩＭ００３の重鎖ＣＤＲを有する、文２に記載の抗体。

文４．ヒトおよび／またはマウスＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であって、
相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む抗体Ｖ_Ｈドメインと、
相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む抗体Ｖ_Ｌドメインと、を含み、
ＬＣＤＲ１が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のＬＣＤＲ１であるか、または１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するそのＬＣＤＲ１を含み、
ＬＣＤＲ２が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のＬＣＤＲ２であるか、または１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するそのＬＣＤＲ２を含み、／または
ＬＣＤＲ３が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のＬＣＤＲ３であるか、または１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するそのＬＣＤＲ３を含む、単離された抗体。

文５．抗体軽鎖ＣＤＲが、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のものであるか、または１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９軽鎖ＣＤＲを含む、文１～４のいずれかに記載の抗体。

文６．抗体Ｖ_Ｌドメインが、ＳＴＩＭ００３の軽鎖ＣＤＲを有する、文５に記載の抗体。

文７．ヒト生殖細胞系遺伝子セグメント配列のＶ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインフレームワーク領域を含む、文１～６のいずれかに記載の抗体。

文８．
（ｉ）ヒト重鎖Ｖ遺伝子セグメント、ヒト重鎖Ｄ遺伝子セグメント、およびヒト重鎖Ｊ遺伝子セグメントの組換えに由来するＶ_Ｈドメインであって、
Ｖセグメントが、ＩＧＨＶ１－１８（例えば、Ｖ１－１８＊０１）、ＩＧＶＨ３－２０（例えば、Ｖ３－２０＊ｄ０１）、ＩＧＶＨ３－１１（例えば、Ｖ３－１１＊０１）、もしくはＩＧＶＨ２－５（例えば、Ｖ２－５＊１０）であり、
Ｄ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＤ６－１９（例えば、ＩＧＨＤ６－１９＊０１）、ＩＧＨＤ３－１０（例えば、ＩＧＨＤ３－１０＊０１）、もしくはＩＧＨＤ３－９（例えば、ＩＧＨＤ３－９＊０１）であり、及び／又は
Ｊ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＪ６（例えば、ＩＧＨＪ６＊０２）、ＩＧＨＪ４（例えば、ＩＧＨＪ４＊０２）、もしくはＩＧＨＪ３（例えば、ＩＧＨＪ３＊０２）である、Ｖ_Ｈドメイン、あるいは
（ｉｉ）フレームワーク領域ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４を含むＶ_Ｈドメインであって、
ＦＲ１が、任意選択で、１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＨＶ１－１８（例えば、Ｖ１－１８＊０１）、ＩＧＶＨ３－２０（例えば、Ｖ３－２０＊ｄ０１）、ＩＧＶＨ３－１１（例えば、Ｖ３－１１＊０１）、もしくはＩＧＶＨ２－５（例えば、Ｖ２－５＊１０）と整列し、
ＦＲ２が、任意選択で、１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＨＶ１－１８（例えば、Ｖ１－１８＊０１）、ＩＧＶＨ３－２０（例えば、Ｖ３－２０＊ｄ０１）、ＩＧＶＨ３－１１（例えば、Ｖ３－１１＊０１）、もしくはＩＧＶＨ２－５（例えば、Ｖ２－５＊１０）と整列し、
ＦＲ３が、任意選択で、１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＨＶ１－１８（例えば、Ｖ１－１８＊０１）、ＩＧＶＨ３－２０（例えば、Ｖ３－２０＊ｄ０１）、ＩＧＶＨ３－１１（例えば、Ｖ３－１１＊０１）、もしくはＩＧＶＨ２－５（例えば、Ｖ２－５＊１０）と整列し、及び／又は
ＦＲ４が、任意選択で、１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＪＨ６（例えば、ＪＨ６＊０２）、ＩＧＪＨ４（例えば、ＪＨ４＊０２）、もしくはＩＧＪＨ３（例えば、ＪＨ３＊０２）と整列する、Ｖ_Ｈドメインを含む、文１～７のいずれかに記載の抗体。

文９．
（ｉ）ヒト軽鎖Ｖ遺伝子セグメントおよびヒト軽鎖Ｊ遺伝子セグメントの組換えに由来する抗体Ｖ_Ｌドメインであって、
Ｖセグメントが、ＩＧＫＶ２－２８（例えば、ＩＧＫＶ２－２８＊０１）、ＩＧＫＶ３－２０（例えば、ＩＧＫＶ３－２０＊０１）、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９（例えば、ＩＧＫＶ
１Ｄ－３９＊０１）、もしくはＩＧＫＶ３－１１（例えば、ＩＧＫＶ３－１１＊０１）であり、及び／又は
Ｊ遺伝子セグメントが、ＩＧＫＪ４（例えば、ＩＧＫＪ４＊０１）、ＩＧＫＪ２（例えば、ＩＧＫＪ２＊０４）、ＩＧＬＪ３（例えば、ＩＧＫＪ３＊０１）、もしくはＩＧＫＪ１（例えば、ＩＧＫＪ１＊０１）である、抗体Ｖ_Ｌドメイン、あるいは
（ｉｉ）フレームワーク領域ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４を含む抗体Ｖ_Ｌドメインであって、
ＦＲ１が、任意選択で、１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＫＶ２－２８（例えば、ＩＧＫＶ２－２８＊０１）、ＩＧＫＶ３－２０（例えば、ＩＧＫＶ３－２０＊０１）、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９（例えば、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９＊０１）、もしくはＩＧＫＶ３－１１（例えば、ＩＧＫＶ３－１１＊０１）と整列し、
ＦＲ２が、任意選択で、１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＫＶ２－２８（例えば、ＩＧＫＶ２－２８＊０１）、ＩＧＫＶ３－２０（例えば、ＩＧＫＶ３－２０＊０１）、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９（例えば、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９＊０１）、もしくはＩＧＫＶ３－１１（例えば、ＩＧＫＶ３－１１＊０１）と整列し、
ＦＲ３が、任意選択で、１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＫＶ２－２８（例えば、ＩＧＫＶ２－２８＊０１）、ＩＧＫＶ３－２０（例えば、ＩＧＫＶ３－２０＊０１）、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９（例えば、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９＊０１）、もしくはＩＧＫＶ３－１１（例えば、ＩＧＫＶ３－１１＊０１）と整列し、及び／又は
ＦＲ４が、任意選択で、１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＫＪ４（例えば、ＩＧＫＪ４＊０１）、ＩＧＫＪ２（例えば、ＩＧＫＪ２＊０４）、ＩＧＫＪ３（例えば、ＩＧＫＪ３＊０１）、もしくはＩＧＫＪ１（例えば、ＩＧＫＪ１＊０１）と整列する、抗体Ｖ_Ｌドメインを含む、文１～８のいずれかに記載の抗体。

文１０．ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のＶ_Ｈドメインであるか、またはＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９の抗体ＶＨドメイン配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する、抗体ＶＨドメインを含む、文１～９のいずれかに記載の抗体。

文１１．ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のＶ_Ｌドメインであるか、またはＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９の抗体ＶＬドメイン配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する、抗体ＶＬドメインを含む、文１～１０のいずれかに記載の抗体。

文１２．
ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９のＶＨドメインから選択されるか、またはＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、もしくはＳＴＩＭ００９の抗体ＶＨドメイン配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する、抗体Ｖ_Ｈドメインと、
当該選択された抗体のＶ_Ｌドメインであるか、または当該選択された抗体の抗体Ｖ_Ｌドメインと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する、抗体Ｖ_Ｌドメインと、を含む、文１１に記載の抗体。

文１３．ＳＴＩＭ００３Ｖ_ＨドメインおよびＳＴＩＭ００３Ｖ_Ｌドメインを含む、文１２に記載の抗体。

文１４．抗体定常領域を含む、文１～１３のいずれかに記載の抗体。

文１５．定常領域が、ヒト重鎖および／または軽鎖定常領域を含む、文１４に記載の抗体。

文１６．定常領域が、Ｆｃエフェクター陽性である、文１４または文１５に記載の抗体。

文１７．天然ヒトＦｃ領域と比較して増強したＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、および／またはＣＤＣ機能を有するＦｃ領域を含む、文１６に記載の抗体。

文１８．抗体が、ＩｇＧ１である、文１４～１７のいずれかに記載の抗体。

文１９．抗体が、フコシル化されていない、文１７または文１８に記載の抗体。

文２０．細胞傷害性薬物またはプロドラッグとコンジュゲートされている、文１～１９のいずれかに記載の抗体。

文２１．多重特異性抗体である、文１～２０のいずれかに記載の抗体。

文２２．ヒトＩＣＯＳへの結合についてＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、またはＳＴＩＭ００９の重鎖および軽鎖相補性決定領域を含むヒトＩｇＧ１抗体と競合する、単離された抗体。

文２３．表面プラズモン共鳴によって判定した場合、５０ｎＭ未満の親和性（ＫＤ）でヒトおよびマウスＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合する、単離された抗体。

文２４．抗体が、表面プラズモン共鳴によって判定した場合、５ｎＭ未満の親和性（ＫＤ）でヒトおよびマウスＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合する、文２３に記載の抗体。

文２５．ヒトＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合するＫＤが、マウスＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合するＫＤの１０倍以内である、文２３または文２４に記載の抗体。

文２６．文１～２５のいずれかに記載の単離された抗体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物。

文２７．文１～２５のいずれかに記載の抗体をコードする単離された核酸と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物。

文２８．患者において制御性Ｔ細胞を枯渇させ、及び／又はエフェクターＴ細胞応答を増加させる方法であって、文２６に記載の組成物を患者に投与することを含む、方法。

文２９．患者において制御性Ｔ細胞を枯渇させ、及び／又はエフェクターＴ細胞応答を増加させることによって療法を受けることができる疾患または病的状態を治療する方法であって、文２６に記載の組成物を患者に投与することを含む、方法。

文３０．療法によるヒトの身体の治療方法における使用のための、文２６に記載の組成物。

文３１．患者における制御性Ｔ細胞の枯渇および／またはエフェクターＴ細胞応答の増加における使用のための、文３０に記載の使用のための組成物。

文３２．患者における制御性Ｔ細胞の枯渇および／またはエフェクターＴ細胞応答の増加による療法を受けることができる疾患または病的状態の治療における使用のための、文３０に記載の使用のための組成物。

文３３．疾患が、癌または固形腫瘍である、文２９に記載の方法、または文３２に記載の使用のための組成物。

文３４．当該方法が、抗体および別の療法剤を患者に投与することを含む、文２９～３３のいずれかに記載の方法、または使用のための組成物。

文３５．療法剤が、抗ＰＤＬ１抗体である、文３４に記載の方法、または使用のための組成物。

文３６．抗ＩＣＯＳ抗体および抗ＰＤＬ１抗体が、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、および／またはＣＤＣを各々媒介することができる、文３５に記載の方法、または使用のための組成物。

文３７．抗ＩＣＯＳ抗体が、ヒトＩｇＧ１抗体であり、抗ＰＤＬ１抗体が、ヒトＩｇＧ１抗体である、文３５に記載の方法、または使用のための組成物。

文３８．他の療法剤が、ＩＬ－２である、文３４に記載の方法、または使用のための組成物。

文３９．当該方法が、他の療法剤を投与した後に抗ＩＣＯＳ抗体を投与することを含む、文３４～３８のいずれかに記載の方法、または使用のための組成物。

文４０．
抗ＩＣＯＳ抗体が、プロドラッグとコンジュゲートされ、
当該方法または使用が、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することと、
標的組織部位でプロドラッグを選択的に活性化させることと、を含む、文２８～３９のいずれかに記載の方法、または使用のための組成物。

文４１．患者が、固形腫瘍を有し、当該方法が、腫瘍においてプロドラッグを選択的に活性化させることを含む、文４０に記載の方法、または使用のための組成物。

文４２．光活性化によってプロドラッグを選択的に活性化させることを含む、文４０または文４１に記載の方法、または使用のための組成物。

文４３．癌を治療する方法における使用のための、抗ＩＣＯＳヒトＩｇＧ１抗体と抗ＰＤＬ１ヒトＩｇＧ１抗体との組み合わせ。

文４４．抗ＩＣＯＳ抗体および抗ＰＤＬ１抗体が、投与のために別々の組成物で提供される、文４３に記載の組み合わせ。

文４５．ヒトＩｇＧ１定常領域が、添付の配列表に示される野生型アミノ酸配列を有する、文３７に記載の使用のための方法もしくは組成物、または文４３もしくは文４４に記載の組み合わせ。

文４６．患者におけるＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞の急上昇を低減または逆転させる方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体であって、当該急上昇が、別の療法剤での患者の治療から生じる、抗ＩＣＯＳ抗体。

文４７．患者を治療する方法であって、当該方法が、患者におけるＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞の急上昇を低減または逆転させることを含み、当該急上昇が、別の療法剤での患者の治療から生じる、方法。

文４８．患者を治療する方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体であって、当該方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を、別の療法剤での治療後に増加したレベルＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞を有する患者に投与することを含む、抗ＩＣＯＳ抗体。

文４９．患者を治療する方法であって、抗ＩＣＯＳ抗体を、別の療法剤での治療後に増加したレベルのＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞を有する患者に投与することを含む、方法。

文５０．当該方法は、療法剤を患者に投与することと、当該患者が当該薬剤での治療後に増加したレベルのＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞を有すると判定することと、抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与して制御性Ｔ細胞のレベルを低減させることと、を含む、文４６もしくは文４８に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、または文４７もしくは文４９に記載の方法。

文５１．療法剤が、ＩＬ－２または免疫調節抗体（例えば、抗ＰＤＬ－１、抗ＰＤ－１、または抗ＣＴＬＡ－４）である、文４６～５０のいずれかに使用または方法のための抗ＩＣＯＳ抗体。

文５２．当該方法が、腫瘍、例えば、転移性黒色腫等の黒色腫を治療することを含む、文４６～５１のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文５３．患者における癌を、患者に自身の癌細胞に対するインビボのワクチン接種を行うことによって治療する方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体であって、当該方法が、
抗原特異的エフェクターＴ細胞に対する抗原の提示をもたらす、癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす療法によって患者を治療することと、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することであって、抗ＩＣＯＳ抗体が、抗原特異的エフェクターＴ細胞応答を増強する、投与することと、を含む、抗ＩＣＯＳ抗体。

文５４．患者における癌を、患者に自身の癌細胞に対するインビボのワクチン接種を行うことによって治療する方法であって、当該方法が、
抗原特異的エフェクターＴ細胞に対する抗原の提示をもたらす、癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす療法によって患者を治療することと、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することであって、抗ＩＣＯＳ抗体が、抗原特異的エフェクターＴ細胞応答を増強する、投与することと、を含む、方法。

文５５．患者における癌を、患者に自身の癌細胞に対するインビボのワクチン接種を行うことによって治療する方法であって、当該方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することを含み、
患者が、抗原特異的エフェクターＴ細胞に対する抗原の提示をもたらす、癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす療法によって以前に治療されている患者であり、
抗ＩＣＯＳ抗体が、抗原特異的エフェクターＴ細胞応答を増強する、方法。

文５６．免疫学的細胞死を引き起こす療法が、癌細胞の放射線照射、化学療法剤の投与、および／または腫瘍関連抗原に対する抗体の投与である、文５３～５５のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文５７．化学療法剤が、オキサリプラチンである、文５６に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文５８．腫瘍関連抗原が、ＨＥＲ２またはＣＤ２０である、文５６に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文５９．当該方法が、抗体およびワクチン組成物を患者に投与することを含む、患者にワクチン接種する方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体。

文６０．抗ＩＣＯＳ抗体およびワクチン組成物を患者に投与することを含む、患者にワクチン接種する方法。

文６１．ワクチン組成物が、Ｂ型肝炎、マラリア、またはＨＩＶに対するワクチンである、文５９に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、または文６０に記載の方法。

文６２．癌が、ＩＣＯＳリガンドおよび／またはＦＯＸＰ３の発現について陽性であると特徴付けられるか、または特徴付けられている、患者の癌を治療する方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体。

文６３．癌が、ＩＣＯＳリガンドおよび／またはＦＯＸＰ３の発現について陽性であると特徴付けられるか、または特徴付けられており、当該方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。

文６４．当該方法が、
患者からの試料を試験して、癌が、ＩＣＯＳリガンドおよび／またはＦＯＸＰ３を発現することを判定することと、
患者を抗ＩＣＯＳ抗体による治療のために選択することと、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することと、を含む、文６２に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、または文６３に記載の方法。

文６５．当該方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を、癌がＩＣＯＳリガンドおよび／またはＦＯＸＰ３の発現について陽性であることを示した試験試料の患者に投与することを含む、文６２に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、または文６３に記載の方法。

文６６．試料が、固形腫瘍の生検試料である、文６４または文６５に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文６７．癌が、免疫腫瘍学的薬物、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ１３７抗体、または抗ＧＩＴＲ抗体での治療に対して難治性であると特徴付けられるか、または特徴付けられている、患者の癌を治療する方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体。

文６８．患者の癌を治療する方法であって、癌が、免疫腫瘍学的薬物、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ１３７抗体、または抗ＧＩＴＲ抗体での治療に対して難治性であると特徴付けられるか、または特徴付けられており、当該方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することを含む、方法。

文６９．当該方法が、
患者を免疫腫瘍学的薬物で治療することと、
癌がその薬物に応答しないことを判定することと、
患者を抗ＩＣＯＳ抗体による治療のために選択すること、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することと、を含む、文６７に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、または文６８に記載の方法。

文７０．当該方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を、癌が免疫腫瘍学的薬物での前治療に応答しなかった患者に投与することを含む、文６７に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、または文６８に記載の方法。

文７１．癌が、ＩＣＯＳリガンドを発現する能力を獲得した細胞に由来する腫瘍である、文６２～７０のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文７２．癌が、黒色腫である、文７１に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文７３．癌が、Ｂリンパ球（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫等のＢ細胞リンパ腫）またはＴリンパ球等の抗原提示細胞に由来する、文６２～７０のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文７４．癌が、抗ＣＤ２０抗体による治療に耐性である、文６２～７０のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文７５．癌が、Ｂ細胞リンパ腫である、文７４に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文７６．抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、文７５に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文７７．当該方法が、抗ＣＤ２０抗体で患者を治療することと、
癌が抗ＣＤ２０抗体に応答しないことを判定することと、
患者からの試料を試験して、癌が、ＩＣＯＳリガンドを発現することを判定することと、
患者を抗ＩＣＯＳ抗体による治療のために選択することと、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することと、を含む、文７４～７６のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文７８．当該方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を、癌が抗ＣＤ－２０抗体での前治療に応答しな
かった患者に投与することを含む、文７４～７６のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文７９．癌が、固形腫瘍である、文５２～７８のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文８０．癌が、血液学的液体腫瘍である、文５２～７８のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文８１．腫瘍が、制御性Ｔ細胞に富む、文７９または８０に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文８２．抗ＩＣＯＳ抗体が、文１～２５のいずれかに記載される通りであるか、または文２６に記載される組成物中に提供される、文４３～８１のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体または方法。

文８３．ヒト可変領域遺伝子セグメントをコードするヒトまたはヒト化免疫グロブリン遺伝子座を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物であって、当該哺乳動物が、ＩＣＯＳを発現しない、トランスジェニック非ヒト哺乳動物。

文８４．ヒトおよび非ヒトＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合する抗体を産生する方法であって、
（ａ）文８３に記載の哺乳動物をヒトＩＣＯＳ抗原で免疫付与することと、
（ｂ）哺乳動物によって生成された抗体を単離することと、
（ｃ）ヒトＩＣＯＳおよび非ヒトＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験することと、
（ｄ）ヒトおよび非ヒトＩＣＯＳの両方に結合する１つ以上の抗体を選択することと、を含む、方法。

文８５．哺乳動物を、ヒトＩＣＯＳを発現する細胞で免疫付与することを含む、文８４に記載の方法。

文８６．
（ｃ）表面プラズモン共鳴を使用してヒトＩＣＯＳおよび非ヒトＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験し、結合親和性を判定することと、
（ｄ）ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが５０ｎＭ未満であり、非ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが５００ｎＭ未満である１つ以上の抗体を選択することと、を含む、文８４または文８５に記載の方法。

文８７．
（ｄ）ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが１０ｎＭ未満であり、非ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが１００ｎＭ未満である１つ以上の抗体を選択することと、を含む、文８６に記載の方法。

文８８．
（ｃ）表面プラズモン共鳴を使用してヒトＩＣＯＳおよび非ヒトＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験し、結合親和性を判定することと、
（ｄ）ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが、非ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤの１０倍以内である１つ以上の抗体を選択することと、を含む、文８４～８７のいずれかに記載の方法。

文８９．
（ｄ）ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが、非ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤの５倍以内である１つ以上の抗体を選択することと、を含む、文８８に記載の方法。

文９０．哺乳動物と同じ種からの非ヒトＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験することを含む、文８４～８９のいずれかに記載の方法。

文９１．哺乳動物とは異なる種からの非ヒトＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験することを含む、文８４～９０のいずれかに記載の方法。

文９２．哺乳動物が、マウスまたはラットである、文８４～９１のいずれかに記載の方法。

文９３．非ヒトＩＣＯＳが、マウスＩＣＯＳまたはラットＩＣＯＳである、文８４～９２のいずれかに記載の方法。

文９４．ヒトまたはヒト化免疫グロブリン遺伝子座が、内因性定常領域の上流にヒト可変領域遺伝子セグメントを含む、文８４～９３のいずれかに記載の方法。

文９５．
（ａ）文８３に記載の哺乳動物をヒトＩＣＯＳ抗原で免疫付与することであって、当該哺乳動物が、マウスである、免疫付与することと、
（ｂ）マウスによって生成された抗体を単離することと、
（ｃ）ヒトＩＣＯＳおよびマウスＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験することと、
（ｄ）ヒトおよびマウスＩＣＯＳの両方に結合する１つ以上の抗体を選択することと、を含む、文９４に記載の方法。

文９６．抗体重鎖可変ドメインおよび／または抗体軽鎖可変ドメインをコードする核酸を単離することを含む、文８４～９５のいずれかに記載の方法。

文９７．哺乳動物が、ヒト可変領域遺伝子セグメントおよび内因性定常領域の組換えによって抗体を生成する、文８４～９６のいずれかに記載の方法。

文９８．重鎖および／または軽鎖可変ドメインをコードする核酸を、ヒト重鎖定常領域および／またはヒト軽鎖定常領域とそれぞれコンジュゲートすることを含む、文９６または文９７に記載の方法。

文９９．核酸を宿主細胞に導入することを含む、文９６～９８のいずれかに記載の方法。

文１００．抗体、または抗体重鎖および／もしくは軽鎖可変ドメインの発現のための条件下で宿主細胞を培養することを含む、文９９に記載の方法。

文１０１．文８４～１００のいずれかに記載の方法によって産生された、抗体、または抗体重鎖および／もしくは軽鎖可変ドメイン。

文１０２．任意選択で、ＩＣＯＳアゴニスト抗体を選択するために、ＩＣＯＳに結合する抗体を選択する方法であって、アッセイが、
試験ウェル中で基質に固定化（結合または接着）された抗体のアレイを提供することと、
試験ウェルに、ＩＣＯＳ発現細胞（例えば、活性化初代Ｔ細胞またはＭＪ細胞）を添加することと、
細胞の形態を観察することと、
ウェル内での、丸い形状から基質に対して平坦化された形状への形状変化を検出することであって、形状変化は、抗体が、ＩＣＯＳに結合する抗体、任意選択でＩＣＯＳアゴニスト抗体であることを示す、検出することと、
試験ウェルから抗体を選択することと、
選択された抗体のＣＤＲをコードする核酸を発現することと、
抗体を、１つ以上の追加の成分を含む組成物中に製剤化することと、を含む、方法。

抗ＩＣＯＳ抗体を説明する代替的な文がいかに記載される。
文１ａ．ヒトＩＣＯＳ（ｈＩＣＯＳ）（配列番号５０８、５０７、および／または５０６）に特異的に結合し、
ａ）当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００１と競合し、抗体または断片が、配列番号３６５のＣＤＲＨ３配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号３６５のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含み、
ｂ）当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００２と競合し、抗体または断片が、配列番号３７９のＣＤＲＨ３配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号３７９のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含み、
ｃ）当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００２－Ｂと競合し、抗体または断片が、配列番号３９３のＣＤＲＨ３配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号３９３のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含み、
ｄ）当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００３と競合し、抗体または断片が、配列番号４０７のＣＤＲＨ３配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号４０７のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含み、
ｅ）当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００４と競合し、抗体または断片が、配列番号４２１のＣＤＲＨ３配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号４２１のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含み、
ｆ）当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００５と競合し、抗体または断片が、配列番号４３７のＣＤＲＨ３配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号４３７のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含み、
ｇ）当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００６と競合し、抗体または断片が、配列番号４５１のＣＤＲＨ３配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号４５１のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含み、
ｈ）当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００７と競合し、抗体または断片が、配列番号４６５のＣＤＲＨ３配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号４６５のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含み、
ｉ）当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００８と競合し、抗体または断片が、配列番号４７９のＣＤＲＨ３配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号４７９のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含むか、または
ｊ）当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００９と競合し、抗体または断片が、配列番号４９３のＣＤＲＨ３配列、または３、２、もしくは１個のアミノ酸置換（複数可）を含む配列番号４９３のＣＤＲＨ３配列を含むＶ_Ｈドメインを含む、抗体またはその断片。

文２ａ．Ｖ_Ｈドメインが、
ａ）配列番号３６３のＣＤＲＨ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３６３のＣＤＲＨ１配列、
ｂ）配列番号３７７のＣＤＲＨ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３７７のＣＤＲＨ１配列、
ｃ）配列番号３９１のＣＤＲＨ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３９１のＣＤＲＨ１配列、
ｄ）配列番号４０５のＣＤＲＨ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４０５のＣＤＲＨ１配列、
ｅ）配列番号４１９のＣＤＲＨ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４１９のＣＤＲＨ１配列、
ｆ）配列番号４３５のＣＤＲＨ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４３５のＣＤＲＨ１配列、
ｇ）配列番号４４９のＣＤＲＨ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４４９のＣＤＲＨ１配列、
ｈ）配列番号４６３のＣＤＲＨ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４６３のＣＤＲＨ１配列、または
ｉ）配列番号４７７のＣＤＲＨ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４７７のＣＤＲＨ１配列、
ｊ）配列番号４９１のＣＤＲＨ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４９１のＣＤＲＨ１配列、を含む、文１ａに記載の抗体またはその断片。

文３ａ．Ｖ_Ｈドメインが、
ａ）配列番号３６４のＣＤＲＨ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３６４のＣＤＲＨ２配列、
ｂ）配列番号３７８のＣＤＲＨ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３７８のＣＤＲＨ２配列、
ｃ）配列番号３９２のＣＤＲＨ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３９２のＣＤＲＨ２配列、
ｄ）配列番号４０６のＣＤＲＨ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４０６のＣＤＲＨ２配列、
ｅ）配列番号４２０のＣＤＲＨ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４２０のＣＤＲＨ２配列、
ｆ）配列番号４３６のＣＤＲＨ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４３６のＣＤＲＨ２配列、
ｇ）配列番号４５０のＣＤＲＨ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４５０のＣＤＲＨ２配列、
ｈ）配列番号４６４のＣＤＲＨ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４６４のＣＤＲＨ２配列、
ｉ）配列番号４７８のＣＤＲＨ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４７８のＣＤＲＨ２配列、または
ｊ）配列番号４９２のＣＤＲＨ２配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４９２のＣＤＲＨ２配列を含む、文１ａまたは文２ａに記載の抗体またはその断片。

文４ａ．Ｖ_Ｈドメインが、
ａ）配列番号３６６のアミノ酸配列、もしくは配列番号３６６と少なくとも９８％同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｂ）配列番号３８０のアミノ酸配列、もしくは配列番号３８０と少なくとも９８％同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｃ）配列番号３９４のアミノ酸配列、もしくは配列番号３９４と少なくとも９８％同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｄ）配列番号４０８のアミノ酸配列、もしくは配列番号４０８と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｅ）配列番号４２２のアミノ酸配列、もしくは配列番号４２２と少なくとも９８％同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｆ）配列番号４３８のアミノ酸配列、もしくは配列番号４３８と少なくとも９８％同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｇ）配列番号４５２のアミノ酸配列、もしくは配列番号４５２と少なくとも９８％同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｈ）配列番号４６６のアミノ酸配列、もしくは配列番号４６６と少なくとも９８％同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｉ）配列番号４８０のアミノ酸配列、もしくは配列番号４８０と少なくとも９８％同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、または
ｊ）配列番号４９４のアミノ酸配列、もしくは配列番号４９４と少なくとも９８％同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、文１ａ～３ａのいずれか一項に記載の抗体またはその断片。

文５ａ．Ｖ_Ｈドメインの第１および第２のコピーを含む、文１ａ～４ａのいずれかに記載の抗体または断片。

文６ａ．
ａ）配列番号３７０のＣＤＲＬ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３７０のＣＤＲＬ１配列、
ｂ）配列番号３８４のＣＤＲＬ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３８４のＣＤＲＬ１配列、
ｃ）配列番号３９８のＣＤＲＬ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３９８のＣＤＲＬ１配列、
ｄ）配列番号４１２のＣＤＲＬ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４１２のＣＤＲＬ１配列、
ｅ）配列番号４２６のＣＤＲＬ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４２６のＣＤＲＬ１配列、
ｆ）配列番号４４２のＣＤＲＬ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４４２のＣＤＲＬ１配列、
ｇ）配列番号４５６のＣＤＲＬ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４５６のＣＤＲＬ１配列、
ｈ）配列番号４７０のＣＤＲＬ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４７０のＣＤＲＬ１配列、または
ｉ）配列番号４８４のＣＤＲＬ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４８４のＣＤＲＬ１配列、
ｊ）配列番号４９８のＣＤＲＬ１配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４９８のＣＤＲＬ１配列、を含むＶ_Ｌドメインを含む、文１ａ～５ａのいずれか一項に記載の抗体またはその断片。

文７ａ．
ａ）配列番号３７１のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３７１のＣＤＲＬ２配列、
ｂ）配列番号３８５のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３８５のＣＤＲＬ２配列、
ｃ）配列番号３９９のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３９９のＣＤＲＬ２配列、
ｄ）配列番号４１３のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４１３のＣＤＲＬ２配列、
ｅ）配列番号４２７のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４２７のＣＤＲＬ２配列、
ｆ）配列番号４４３のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４４３のＣＤＲＬ２配列、
ｇ）配列番号４５７のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４５７のＣＤＲＬ２配列、
ｈ）配列番号４７１のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４７１のＣＤＲＬ２配列、
ｉ）配列番号４８５のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４８５のＣＤＲＬ２配列、または
ｊ）配列番号４９９のＣＤＲＬ２配列、または１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４９９のＣＤＲＬ２配列、を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、文１ａ～文６ａのいずれか一項に記載の抗体またはその断片。

文８ａ．
ａ）配列番号３７２のＣＤＲＬ３配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３７２のＣＤＲＬ３配列、
ｂ）配列番号３８６のＣＤＲＬ３配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号３８６のＣＤＲＬ３配列、
ｃ）配列番号４００のＣＤＲＬ３配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４００のＣＤＲＬ３配列、
ｄ）配列番号４１４のＣＤＲＬ３配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４１４のＣＤＲＬ３配列、
ｅ）配列番号４２８のＣＤＲＬ３配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４２８のＣＤＲＬ３配列、
ｆ）配列番号４４４のＣＤＲＬ３配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４４４のＣＤＲＬ３配列、
ｇ）配列番号４５８のＣＤＲＬ３配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４５８のＣＤＲＬ３配列、
ｈ）配列番号４７２のＣＤＲＬ３配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４７２のＣＤＲＬ３配列、
ｉ）配列番号４８６のＣＤＲＬ３配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号４８６のＣＤＲＬ３配列、または
ｊ）配列番号５００のＣＤＲＬ３配列、または２もしくは１個のアミノ酸置換を含有する配列番号５００のＣＤＲＬ３配列、を含むＶ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含む、文１ａ～文７ａのいずれか一項に記載の抗体またはその断片。

文９ａ．Ｖ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインを含み、Ｖ_Ｌドメインが、
ａ）配列番号３７３のアミノ酸配列、または配列番号３７３のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｂ）配列番号３８７のアミノ酸配列、または配列番号３８７のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｃ）配列番号４０１のアミノ酸配列、または配列番号４０１のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｄ）配列番号４１５のアミノ酸配列、または配列番号４１５のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｅ）配列番号４２９のアミノ酸配列、または配列番号４２９のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｆ）配列番号４４５のアミノ酸配列、または配列番号４４５のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｇ）配列番号４５９のアミノ酸配列、または配列番号４５９のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｈ）配列番号４７３のアミノ酸配列、または配列番号４７３のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｉ）配列番号４８７のアミノ酸配列、または配列番号４８７のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、または
ｊ）配列番号５０１のアミノ酸配列、または配列番号５０１のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、文１ａ～８ａのいずれか一項に記載の抗体またはその断片。

文１０ａ．Ｖ_Ｌドメインまたは当該Ｖ_Ｌドメインの第１および第２のコピーを含む、文６ａ～９ａのいずれか一項に記載の抗体または断片。

文１１．アミノ酸置換が、保存的アミノ酸置換であり、任意選択で、当該保存的置換が、
１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、
４）アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、および
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）から選択される６つの群（各群は、互いについて保存的置換であるアミノ酸を含有する）のうちの１つからのものである、文１ａ～１０ａのいずれか一項に抗体またはその断片。

文１２ａ．
ａ）抗体ＳＴＩＭ００１が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｂ）抗体ＳＴＩＭ００２が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｃ）抗体ＳＴＩＭ００２－Ｂが特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｄ）抗体ＳＴＩＭ００３が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｅ）抗体ＳＴＩＭ００４が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｆ）抗体ＳＴＩＭ００５が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｇ）抗体ＳＴＩＭ００６が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｈ）抗体ＳＴＩＭ００７が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｉ）抗体ＳＴＩＭ００８が特異的に結合するエピトープと同一であり、または
ｊ）抗体ＳＴＩＭ００９が特異的に結合するエピトープと同一である、エピトープに特異的に結合する、抗体またはその断片。

文１３ａ．エピトープが、無関係のアミノ酸スキャンまたはＸ線結晶構造解析によって同定される、文１２ａに記載の抗体または断片。

文１４ａ．エピトープの接触残基が、ＳＰＲによって判定される、無関係のアミノ酸スキャン、例えばアラニンスキャンにおける親和性の少なくとも１０倍の低減によって定義される、文１３ａに記載の抗体または断片。

文１５ａ．
ａ）ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００１と競合し、
ｂ）ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００２と競合し、
ｃ）ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００２－Ｂと競合し、
ｄ）ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００３と競合し、
ｅ）ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００４と競合し、
ｆ）ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００５と競合し、
ｇ）ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００６と競合し、
ｈ）ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００７と競合し、
ｉ）ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００８と競合し、または
ｊ）ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００９と競合する、抗体またはその断片。

文１６ａ．カニクイザルＩＣＯＳ（配列番号５１３、配列番号５１３、もしくは配列番号５１４）および／またはマウスＩＣＯＳ（配列番号５１０、配列番号５１１、もしくは配列番号５１２）に特異的に結合する、文１ａ～１５ａのいずれかに記載の抗体または断片。

文１７ａ．ｈＩＣＯＳアイソフォームもしくは天然変異型、マウスＩＣＯＳアイソフォームもしくは天然変異型、および／またはカニクイザルＩＣＯＳアイソフォームもしくは天然変異型に特異的に結合する、文１ａ～１６ａのいずれかに記載の抗体または断片。

文１８ａ．ｈＩＣＯＳアイソフォームが、配列番号５０９によって定義されるアミノ酸配列を含む、文１７ａに記載の抗体または断片。

文１９ａ．抗体または断片が、定常領域、例えばヒト定常領域、例えばエフェクターヌルヒト定常領域、例えばＩｇＧ４定常領域またはＩｇＧ１定常領域を含み、任意選択で、定常領域が、ＩｇＧ４－ＰＥ（配列番号１９９）、または欠損したＩｇＧ１（配列番号２０５）である、文１ａ～１８ａのいずれかに記載の抗体または断片。

文２０ａ．定常領域が、マウス定常領域である、文１９ａに記載の抗体または断片。

文２１ａ．定常領域が、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性を有する、文１９ａまたは文２０ａに記載の抗体または断片。

５．抗ＩＣＯＳ二重特異性抗体
上述のように、本明細書に提供されるＰＤ－Ｌ１抗体は、概念３７～４０において本明細書の上記に開示されるように、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体としてフォーマット化され得る。その中に開示される一実施形態では、本明細書に開示されるＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）およびＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ等のＩＣＯＳに対するアゴニスト）の両方に対して特異性を有する二重特異性抗体中でフォーマット化され得る。

したがって、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）およびＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）に対して特異性を有する多重特異性（例えば、二重特異性抗体または二重結合抗体）が提供される。一実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性または二重結合）抗体は、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）に対するアゴニスト活性を有する。

様々なＩＣＯＳ含有多重特異性抗体は、以下の構成で記載される。
構成１．ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）と別の標的抗原とを結合させる（任意に、それらに対する特異性を有していてもよい）多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体または二重結合抗体）。

一実施形態では、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）および別の標的抗原に結合する二重特異性抗体または二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）および別の標的抗原に対する特異性を有する二重特異性抗体または二重結合
抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）および別の標的抗原に結合する二重特異性抗体または二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ^２である、二重特異性抗体または二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）および別の標的抗原に結合する二重特異性抗体または二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ^２であり、別の標的抗原に対する結合が、修飾された定常領域（すなわち、Ｆｃａｂ）によって提供される、二重特異性抗体または二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）、およびＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）である別の標的抗原に結合する二重特異性抗体または二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ^２であり、ＩＣＯＳに対する結合が、修飾された定常領域（すなわち、Ｆｃａｂ）によって提供される、二重特異性抗体または二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）、およびＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）である別の標的抗原に結合する二重特異性抗体または二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ^２であり、ＩＣＯＳに対する結合が、修飾された定常領域（すなわち、Ｆｃａｂ）によって提供され、ＰＤ－Ｌ１に対する結合が、概念１～７０に記載される抗体のいずれかによって、または以下の構成５もしくは５ａに記載されるＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかによって提供される、二重特異性抗体または二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）、およびＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）である別の標的抗原に結合する二重特異性抗体または二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ^２であり、ＰＤ－Ｌ１に対する結合が、修飾された定常領域（すなわち、Ｆｃａｂ）によって提供される、二重特異性抗体または二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）、およびＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）である別の標的抗原に結合する二重特異性抗体または二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ^２であり、ＰＤ－Ｌ１に対する結合が、修飾された定常領域（すなわち、Ｆｃａｂ）によって提供され、ＩＣＯＳに対する結合が、文１～１０２に記載される抗体のいずれかによって提供される、二重特異性抗体または二重結合抗体が提供される。

一実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性または二重結合）抗体は、ＩＣＯＳ（例えば、ヒトＩＣＯＳ）に対するアゴニスト活性を有する。別の標的抗原は、概念３９に指定される標的抗原のいずれかであり得る。一実施形態では、別の標的抗原は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、およびＶＩＳＴＡ、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、およびＬＡＧ－３等の免疫チェックポイント阻害剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、およびＣＳＦ１Ｒ等の免疫調節剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体）、ＣＤ２７、およびＣＤ３、またはＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３（例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体）、およびＣＤ３、例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０）等の免疫賦活剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＰＤ－Ｌ１である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＴＬＡ－４である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＴＩＧＩＴである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＴＩＭ－３である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＬＡＧ－３である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＧＩＴＲである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＶＩＳＴＡである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１３７である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＳＩＲＰαである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＸＣＬ１０である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１５５である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ４０である。これらの別の標的抗原に対する抗体は、本明細書の上記の態様１ａに記載されるもののいずれかであり得る。

多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体のフォーマットは、本明細書に開示されるフォーマット、例えば、概念３７～４０に記載されるフォーマットのいずれかであり得る。特に、ＩＣＯＳに対する結合および／または特異性は、非免疫グロブリンフォーマット、例えば、Ｔ細胞受容体結合ドメイン、免疫グロブリンスーパーファミリードメイン、無顎類可変リンパ球受容体、フィブロネクチンドメイン（例えば、Ａｄｎｅｃｔｉｎ（商標））、抗体定常ドメイン（例えば、ＣＨ_３ドメイン、例えば、Ｆｃａｂ（商標）のＣＨ_２および／またはＣＨ_３）（当該定常ドメインは、機能的ＣＨ_１ドメインではない）、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）_２、ｓｃ－ｄｉａｂｏｄｙ、ｓｃＦａｂ、ＣＴＬＡ－４から選択される骨格に由来するセンチリン（ｃｅｎｔｙｒｉｎ）およびエピトープ結合ドメイン（Ｅｖｉｂｏｄｙ（商標））、リポカリンドメイン、タンパク質ＡのＺドメイン等のタンパク質Ａ（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（商標）またはＳｐＡ）、Ａドメイン（例えば、Ａｖｉｍｅｒ（商標）またはＭａｘｉｂｏｄｙ（商標））、熱ショックタンパク質（ＧｒｏＥＩおよびＧｒｏＥＳに由来するエピトープ結合ドメイン等）、トランスフェリンドメイン（例えば、トランスボディ）、アンキリンリピートタンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎ（商標））、ペプチドアプタマー、Ｃ型レクチンドメイン（例えば、Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ（商標））、ヒトγ－クリスタリンまたはヒトユビキチン（アフィリン）、ＰＤＺドメイン、サソリ毒、ならびにヒトプロテアーゼ阻害剤のクーニッツ型ドメインによって提供され得る。別の標的抗原に対する結合および／または特異性は、免疫グロブリン由来の抗原結合タンパク質によって提供され得る。

「特異的に結合する」は、本明細書の上記に提供される意味を有する。結合定数、例えば、Ｋ_Ｄは、本明細書の他の箇所に記載されるように判定され得、目的の特定のＫ_Ｄは、以下の構成２、および本明細書の上記の概念１に記載される（ＰＤ－Ｌ１結合について指定されているものの、Ｋ_Ｄの値は、抗ＩＣＯＳ結合にも同等に適用され得る）。

構成２．ＩＣＯＳが、ヒトＩＣＯＳである、構成１に記載の多重特異性抗体。

ヒトＩＣＯＳの配列は、配列番号５０６、５０７、および５０８に提供される。一実施形態では、多重特異性抗体は、野生型ヒトＩＣＯＳに対して特異的である。別の実施形態では、多重特異性抗体は、ｈＩＣＯＳのアイソフォームまたは天然変異型、例えば、配列番号５０９のアイソフォームに対して交差反応性である。他のアイソフォームおよび天然変異型は、当業者に周知である。別の実施形態では、多重特異性抗体は、野生型ｈＩＣＯＳよりもアイソフォームまたは天然変異型（例えば、配列番号５０９のアミノ酸配列を有するＩＣＯＳアイソフォーム）に対して特異的である。

抗体、例えば、多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体の種交差反応性の程度を定量化する１つの方法は、異なる抗原と比較した、抗原へのその親和性の倍数変化（例えば、マウスＩＣＯＳに対するヒトＩＣＯＳへの親和性の倍数変化、またはｈＩＣＯＳのアイソフォームに対する野生型ｈＩＣＯＳへの親和性の倍数変化）としてである。親和性は、Ｋ_Ｄとして定量化され得、これは、ＳＰＲ（任意選択で、本明細書の他の箇所に記載されるＦａｂフォーマットの抗体を用いる）によって判定される抗体－抗原反応の平衡解離定数を指す。種またはアイソフォーム交差反応性抗ＩＣＯＳ抗体は、３０倍以下、２５倍以下、２０倍以下、１５倍以下、１０倍以下、または５倍以下の、ヒトおよびマウスＩＣＯＳへの結合の倍数変化を有し得る。言い換えると、ｈＩＣＯＳの細胞外ドメインへの結合のＫ_Ｄは、マウスＩＣＯＳの細胞外ドメインへの結合のＫ_Ｄの３０倍、２５倍、２０倍、１５倍、１０倍、または５倍以内であり得る。抗体はまた、両方の種の抗原への結合のＫ_Ｄが、閾値を満たす場合、例えば、ｈＩＣＯＳへの結合のＫ_ＤおよびマウスＩＣＯＳへの結合のＫ_Ｄがいずれも１０ｍＭ以下、好ましくは５ｍＭ以下、より好ましくは１ｍＭ以下である場合に、交差反応性であると見なされ得る。Ｋ_Ｄは、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下であり得る。Ｋ_Ｄは、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下であり得る。

ｈＩＣＯＳおよびマウスＩＣＯＳ、またはＷＴｈＩＣＯＳおよびｈＩＣＯＳのアイソフォームの結合の交差反応性の代替的な尺度は、例えば、ＨＴＲＦアッセイ（本明細書の他の箇所に記載される）における、ＩＣＯＳ受容体へのＩＣＯＳリガンドの結合を中和させる抗体の能力である。種交差反応性抗体の例は、本明細書に提供され、これにはＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００５、およびＳＴＩＭ００６が含まれ、これらの各々は、ＨＴＲＦアッセイにおいて、ｈＩＣＯＳへのヒトＢ７－Ｈ２（ＩＣＯＳリガンド）の結合を中和させ、マウスＩＣＯＳへのマウスＢ７－Ｈ２の結合を結合を中和させることが確認された。これらの抗体またはそれらの変異型はいずれも、ヒトおよびマウスＩＣＯＳに対する抗体交差反応性が所望される場合に選択され得る。種交差反応性抗ＩＣＯＳ抗体は、ＨＴＲＦアッセイによって判定される、マウスＩＣＯＳ受容体へのマウスＩＣＯＳを阻害するためのＩＣ５０の２５倍、２０倍、１５倍、１０倍、または５倍以内の、ヒトＩＣＯＳ受容体へのｈＩＣＯＳの結合を阻害するためのＩＣ_５０を有し得る。抗体はまた、ヒトＩＣＯＳ受容体へのｈＩＣＯＳの結合を阻害するためのＩＣ_５０およびマウスＩＣＯＳ受容体へのマウスＩＣＯＳの結合を阻害するためのＩＣ_５０がいずれも、１ｍＭ以下、好ましくは０．５ｍＭ以下、例えば、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下である場合に、交差反応性であると見なされ得る。ＩＣ_５０は、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、または２ｎＭ以下であり得る。場合によっては、ＩＣ_５０は、少なくとも０．１ｎＭ、少なくとも０．５ｎＭ、または少なくとも１ｎＭである。

親和性はまた、本明細書の上記の概略２７に開示される通りであり得る。

構成３．ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈドメインを含み、当該Ｖ_Ｈドメインが、ｈＩＣＯＳに結合する（任意に、それに対する特異性を有していてもよい）を含む、構成２に記載の多重特異性抗体。

一実施形態では、多重特異性抗体は、ｈＩＣＯＳに結合する少なくとも１つのＶ_Ｈドメインを含む。例えば、多重特異性抗体は、ｈＩＣＯＳに結合する（任意に、それに対する特異性を有していてもよい）Ｖ_Ｈ領域のみを含む、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、またはドメイン抗体を含み得る。

構成４．ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌドメインを含み、当該Ｖ_Ｌドメインが、ｈＩＣＯＳに結合する（任意に、それに対する特異性を有していてもよい）を含む、構成２または構成３に記載の多重特異性抗体。

一実施形態では、多重特異性抗体は、ｈＩＣＯＳに結合する少なくとも１つのＶ_Ｌドメインを含む。例えば、多重特異性抗体は、ｈＩＣＯＳに結合する（任意に、それに対する特異性を有していてもよい）Ｖ_Ｌ領域のみを含む、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、またはドメイン抗体を含み得る。

別の実施形態では、多重特異性抗体は、無傷もしくは全長抗体、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、またはＦｖ断片を含むがこれらに限定されないＶ_ＨおよびＶ_Ｌドメインの対を含む。

構成５．Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインが、
ａ．抗体７Ｆ１２、３７Ａ１０、３５Ａ９、３６Ｅ１０、１６Ｇ１０、３７Ａ１０Ｓ７１３、３７Ａ１０Ｓ７１４、３７Ａ１０Ｓ７１５、３７Ａ１０Ｓ７１６、３７Ａ１０Ｓ７１７、３７Ａ１０Ｓ７１８、１６Ｇ１０Ｓ７１、１６Ｇ１０Ｓ７２、１６Ｇ１０Ｓ７３、１６Ｇ１０Ｓ８３、３５Ａ９Ｓ７９、３５Ａ９Ｓ７１０、３５Ａ９Ｓ８９、もしくはＷＯ２０１６／１５４１７７およびＵＳ２０１６／０３０４６１０に記載される任意の他の抗体、
ｂ．抗体４２２．２、Ｈ２Ｌ５、もしくはＷＯ２０１６／１２０７８９およびＵＳ２０１６／０２１５０５９に記載される任意の他の抗体、
ｃ．抗体３１４－８、ハイブリドーマＣＮＣＭＩ－４１８０から産生された抗体、もしくはＷＯ２０１４／０３３３２７およびＵＳ２０１５／０２３９９７８に記載される任意の他の抗体、
ｄ．抗体Ｉｃｏｓ１４５－１、ハイブリドーマＣＮＣＭＩ－４１７９によって産生された抗体、もしくはＷＯ２０１２／１３１００４、ＵＳ９，３７６，４９３、およびＵＳ２０１６／０２６４６６６に記載される任意の他の抗体、
ｅ．抗体１３６、「１３６」、もしくはＷＯ２０１０／０５６８０４に記載される任意の他の抗体、
ｆ．抗体ＭＩＣ－９４４、９Ｆ３、もしくはＷＯ９９／１５５５３、ＵＳ７，２５９，２４７、ＵＳ７，１３２，０９９、ＵＳ７，１２５，５５１、ＵＳ７，３０６，８００、ＵＳ７，７２２，８７２、ＷＯ０５／１０３０８６、ＵＳ８．３１８．９０５、およびＵＳ８，９１６，１５５に記載される任意の他の抗体、
ｇ．任意のＪＭＡｂ抗体、例えば、ＪＭＡｂ－１２４、ＪＭＡｂ－１２６、ＪＭＡｂ－１２７、ＪＭＡｂ－１２８、ＪＭＡｂ－１３５、ＪＭＡｂ－１３６、ＪＭＡｂ－１３７、ＪＭＡｂ－１３８、ＪＭＡｂ－１３９、ＪＭＡｂ－１４０、ＪＭＡｂ－１４１のいずれか、例えば、ＪＭＡｂ１３６、もしくはＷＯ９８／３８２１、ＵＳ７，９３２，３５８Ｂ２、ＵＳ２００２／１５６２４２、ＵＳ７，０３０，２２５、ＵＳ７，０４５，６１５、ＵＳ７，２７９，５６０、ＵＳ７，２２６，９０９、ＵＳ７，１９６，１７５、ＵＳ７，９３２，３５８、ＵＳ８，３８９，６９０、ＷＯ０２／０７００１０、ＵＳ７，４３８，９０５、ＵＳ７，４３８，９０５、ＷＯ０１／８７９８１、ＵＳ６，８０３，０３９、ＵＳ７，１６６，２８３、ＵＳ７，９８８，９６５、ＷＯ０１／１５７３２、ＵＳ７，４６５，４４５、およびＵＳ７，９９８，４７８に記載される任意の他の抗体、
ｈ．抗体１７Ｇ９、もしくはＷＯ２０１４／０８９１１に記載される任意の他の抗体、
ｉ．ＷＯ２０１２／１７４３３８に記載される任意の抗体、
ｊ．ＵＳ２０１６／０１４５３４４に記載される任意の抗体、
ｋ．ＷＯ２０１１／０２００２４、ＵＳ２０１６／００２３３６、ＵＳ２０１６／０２４２１１、およびＵＳ８，８４０，８８９に記載される任意の抗体、
ｌ．ＵＳ８，４９７，２４４に記載される任意の抗体、
ｍ．ＧＳＫ３３５９６０９として知られる抗体、
ｎ．ＪＴＸ－２０１１として知られる抗体、または
ｏ．抗体クローンＩＳＡ－３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、クローンＳＰ９８（ＮｏｖｕｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、クローン１Ｇ１、クローン３Ｇ４（ＡｂｎｏｖａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、クローン６６９２２２（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）、クローンＴＱ０９（ＣｒｅａｔｉｖｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、もしくはクローンＣ３９８．４Ａ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、のＶ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインである、構成３または４に記載の多重特異性抗体。

構成５ａ．
ａ．抗体７Ｆ１２、３７Ａ１０、３５Ａ９、３６Ｅ１０、１６Ｇ１０、３７Ａ１０Ｓ７１３、３７Ａ１０Ｓ７１４、３７Ａ１０Ｓ７１５、３７Ａ１０Ｓ７１６、３７Ａ１０Ｓ７１７、３７Ａ１０Ｓ７１８、１６Ｇ１０Ｓ７１、１６Ｇ１０Ｓ７２、１６Ｇ１０Ｓ７３、１６Ｇ１０Ｓ８３、３５Ａ９Ｓ７９、３５Ａ９Ｓ７１０、３５Ａ９Ｓ８９、もしくはＷＯ２０１６／１５４１７７およびＵＳ２０１６／０３０４６１０に記載される任意の他の抗体、
ｂ．抗体４２２．２、Ｈ２Ｌ５、もしくはＷＯ２０１６／１２０７８９およびＵＳ２０１６／０２１５０５９に記載される任意の他の抗体、
ｃ．抗体３１４－８、ハイブリドーマＣＮＣＭＩ－４１８０から産生された抗体、もしくはＷＯ２０１４／０３３３２７およびＵＳ２０１５／０２３９９７８に記載される任意の他の抗体、
ｄ．抗体Ｉｃｏｓ１４５－１、ハイブリドーマＣＮＣＭＩ－４１７９によって産生された抗体、もしくはＷＯ２０１２／１３１００４、ＵＳ９，３７６，４９３、およびＵＳ２０１６／０２６４６６６に記載される任意の他の抗体、
ｅ．抗体１３６、「１３６」、もしくはＷＯ２０１０／０５６８０４に記載される任意の他の抗体、
ｆ．抗体ＭＩＣ－９４４、９Ｆ３、もしくはＷＯ９９／１５５５３、ＵＳ７，２５９，２４７、ＵＳ７，１３２，０９９、ＵＳ７，１２５，５５１、ＵＳ７，３０６，８００、ＵＳ７，７２２，８７２、ＷＯ０５／１０３０８６、ＵＳ８．３１８．９０５、およびＵＳ８，９１６，１５５に記載される任意の他の抗体、
ｇ．任意のＪＭＡｂ抗体、例えば、ＪＭＡｂ－１２４、ＪＭＡｂ－１２６、ＪＭＡｂ－１２７、ＪＭＡｂ－１２８、ＪＭＡｂ－１３５、ＪＭＡｂ－１３６、ＪＭＡｂ－１３７、ＪＭＡｂ－１３８、ＪＭＡｂ－１３９、ＪＭＡｂ－１４０、ＪＭＡｂ－１４１のいずれか、例えば、ＪＭＡｂ１３６、もしくはＷＯ９８／３８２１、ＵＳ７，９３２，３５８Ｂ２、ＵＳ２００２／１５６２４２、ＵＳ７，０３０，２２５、ＵＳ７，０４５，６１５、ＵＳ７，２７９，５６０、ＵＳ７，２２６，９０９、ＵＳ７，１９６，１７５、ＵＳ７，９３２，３５８、ＵＳ８，３８９，６９０、ＷＯ０２／０７００１０、ＵＳ７，４３８，９０５、ＵＳ７，４３８，９０５、ＷＯ０１／８７９８１、ＵＳ６，８０３，０３９、ＵＳ７，１６６，２８３、ＵＳ７，９８８，９６５、ＷＯ０１／１５７３２、ＵＳ７，４６５，４４５、およびＵＳ７，９９８，４７８に記載される任意の他の抗体、
ｈ．抗体１７Ｇ９、もしくはＷＯ２０１４／０８９１１に記載される任意の他の抗体、
ｉ．ＷＯ２０１２／１７４３３８に記載される任意の他の抗体、
ｊ．ＵＳ２０１６／０１４５３４４に記載される任意の他の抗体、
ｋ．ＷＯ２０１１／０２００２４、ＵＳ２０１６／００２３３６、ＵＳ２０１６／０２４２１１、およびＵＳ８，８４０，８８９に記載される任意の抗体、
ｌ．ＵＳ８，４９７，２４４に記載される任意の抗体、
ｍ．ＧＳＫ３３５９６０９として知られる抗体、
ｎ．ＪＴＸ－２０１１として知られる抗体、または
ｏ．抗体クローンＩＳＡ－３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、クローンＳＰ９８（ＮｏｖｕｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、クローン１Ｇ１、クローン３Ｇ４（ＡｂｎｏｖａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、クローン６６９２２２（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）、クローンＴＱ０９（ＣｒｅａｔｉｖｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、もしくはクローンＣ３９８．４Ａ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３、またはＶ_Ｈ、もしくはＶ_Ｌ、もしくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域を含む、構成１～５のいずれか一項に記載の多重特異性抗体。

構成６．Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインが、文１～１０２または文１ａ～２１ａに記載のＶ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインのいずれかである、構成３または４に記載の多重特異性抗体。

一実施形態では、抗ＩＣＯＳのＶ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌは、英国特許出願第１６２０４１４．１号（２０１６年１２月１日出願）に記載される通りであり、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

構成７．ＩＣＯＳに対するアゴニスト活性を有する、構成１～６のいずれかに記載の多重特異性抗体。

アゴニズムは、架橋剤を含むかまたはそれを排除して可溶性形態（例えば、免疫グロブリンフォーマットまたは２つの空間的に離間した抗原結合部位、例えば、２つのＶ_Ｈ－Ｖ_Ｌ対））の抗体を使用して、または繋がれた抗原結合部位のアレイを提供するために固体表面に結合した抗体（例えば、多重特異性抗体）を使用して、インビトロＴ細胞活性化アッセイにおいて試験され得る。アゴニズムアッセイは、ＭＪ細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ－８２９４）等のｈＩＣＯＳ陽性Ｔリンパ球細胞株をかかるアッセイにおける活性化のための標的Ｔ細胞として使用し得る。試験抗体についてＴ細胞活性化の１つ以上の尺度を判定することができ、参照分子または陰性対照と比較して、試験抗体（例えば、多重特異性抗体）によってもたらされたＴ細胞活性化に、参照分子または対照と比較した統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）差異が存在するかどうかを判定することができる。Ｔ細胞活性化の１つの好適な尺度は、サイトカイン、例えば、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、またはＩＬ－２の産生である。当業者は、適宜、好適な対照を含め、試験抗体と対照との間のアッセイ条件を標準化するであろう。好適な陰性対照は、ＩＣＯＳに結合しない同じフォーマットの抗体（例えば、アイソタイプ対照）、例えば、アッセイ系に存在しない抗原について特異的である抗体（例えば、多重特異性抗体）である。アッセイのダイナミックレンジ内で同起源のアイソタイプ対照と比較して試験対象について認められる有意差は、そのアッセイにおいて、抗体が、ＩＣＯＳ受容体のアゴニストとして作用することを示す。

アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイにおいて試験された場合に、
対照抗体と比較して、ＩＦＮγ産生の誘導について有意に低いＥＣ_５０を有し、
対照抗体と比較して、有意に高い最大ＩＦＮγ産生を誘導し、
ＩＣＯＳＬ－Ｆｃと比較して、ＩＦＮγ産生の誘導について有意に低いＥＣ_５０を有し、
ＩＣＯＳＬ－Ｆｃと比較して、有意に高い最大ＩＦＮγ産生を誘導し、
参照抗体Ｃ３９８．４Ａと比較して、ＩＦＮγ産生の誘導について有意に低いＥＣ_５０を有し、及び／又は
参照抗体Ｃ３９８．４Ａと比較して、有意に高い最大ＩＦＮγ産生を誘導するものとして定義され得る。

有意に低いまたは有意に高い値は、例えば、参照または対照値と比較して、最大で０．５倍異なる、最大で０．７５倍異なる、最大で２倍異なる、最大で３倍異なる、最大で４倍異なる、または最大で５倍異なることであり得る。

したがって、一例では、ビーズ結合フォーマットの抗体を使用するＭＪ細胞活性化アッセイにおいて、本明細書に提供される抗体（例えば、多重特異性抗体）は、ＩＦＮγの誘導について、対照と比較して有意に低い、例えば少なくとも２倍低いＥＣ_５０を有する。

ビーズ結合アッセイは、ビーズの表面に結合した抗体（例えば、多重特異性抗体）（および、対照または参照実験について、対照抗体、参照抗体、またはＩＣＯＳＬ－Ｆｃ）を使用する。磁気ビーズを使用してもよく、様々な種類、例えば、トシル活性化ＤＹＮＡＢＥＡＤＳＭ－４５０（ＤＹＮＡＬＩｎｃ，５ＤｅｌａｗａｒｅＤｒｉｖｅ，ＬａｋｅＳｕｃｃｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．１１０４２ＰｒｏｄＮｏ．１４０．０３，１４０．０４）が市販されている。ビーズは、一般に、炭酸緩衝液（ｐＨ９．６、０．２Ｍ）中にコーティング材を溶解することによって、または当該技術分野で既知の他の方法によって、コーティングされてもよい（コーティング方法は、当業者に周知である）。ビーズの使用は、ビーズ表面に結合したタンパク質の量を良好な程度の精度で判定することを好都合に可能にする。標準的なＦｃタンパク質定量化方法は、ビーズ上に結合したタンパク質の定量化のために使用され得る。アッセイのダイナミックレンジ内の妥当な標準に関して、任意の好適な方法が使用され得る。ＤＥＬＦＩＡ、ＥＬＩＳＡ、または他の方法を使用することができる。

抗体のアゴニズム活性はまた、初代ヒトＴリンパ球においてエクスビボで測定することもできる。かかるＴ細胞中でＩＦＮγの発現を誘導する抗体（例えば、多重特異性抗体）の能力は、ＩＣＯＳアゴニズムを示す。好ましくは、抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイにおいて、対照抗体と比較して、５μｇ／ｍＬのＩＦＮγの有意な（ｐ＜０．０５）誘導を示す。抗ＩＣＯＳ抗体は、かかるアッセイにおいて、ＩＣＯＳ－ＬまたはＣ３９８．４よりも大きい程度までＴ細胞活性化を刺激し得る。したがって、抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイにおいて、対照または参照抗体と比較して、５μｇ／ｍＬの有意に（ｐ＜０．０５）大きいＩＦＮγの誘導を示し得る。ＴＮＦαまたはＩＬ－２誘導は、代替的なアッセイ読み出し値として測定され得る。

抗ＩＣＯＳ抗体のアゴニズムは、例えば、腫瘍微小環境等の病理部位において、Ｔ_Ｅｆｆ細胞のために、インビボでＴ_ＲｅｇおよびＴ_Ｅｆｆ細胞の集団のバランスを変えるその能力に貢献し得る。本明細書の他の箇所に考察されるように、活性化されたＩＣＯＳ陽性エフェクターＴ細胞による腫瘍細胞殺滅を増強する抗体の能力が判定され得る。

構成８．マウスＩＣＯＳおよび／またはカニクイザルＩＣＯＳに結合する（任意に、それに対する特異性を有していてもよい）、構成１～７のいずれかに記載の多重特異性抗体。

本明細書に記載される多重特異性抗体は、交差反応性であり得、例えば、マウスＩＣＯＳおよびヒトＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合し得る。多重特異性抗体は、カニクイザル等の霊長類のＩＣＯＳを含む、他の非ヒトＩＣＯＳに結合し得る。ヒトにおける治療用の使用が意図される抗ＩＣＯＳ多重特異性抗体は、ヒトＩＣＯＳに結合しなければならない一方、他の種のＩＣＯＳへの結合は、ヒトの臨床的文脈において直接的な治療的な関連性を有しない。しかしながら、根底にある理論にかかわらず、交差反応性抗体は、価値の高いものであり、前臨床および臨床研究のための治療用分子として優れた候補である。交差反応性は、本明細書の上記の構成２に記載されるように判定され得る。

構成９．二重特異性抗体である、構成１～８のいずれかに記載の多重特異性抗体。

二重特異性抗体は、本明細書の上記の意味のいずれかを有する。

構成１０．二重特異性抗体フォーマットが、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、ミニボディ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、特にｍＡｂ^２、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブ・イン・ホール、およびＦＩＴ－Ｉｇから、例えばｍＡｂ^２およびＦＩＴ－Ｉｇから選択される、構成９に記載の二重特異性抗体。

一実施形態では、二重特異性抗体フォーマットは、本明細書の上記の概念３７～４０に記載される通りであるか、または定義の節に記載される通りである。一実施形態では、二重特異性抗体フォーマットは、ｍＡｂ^２であり、ＩＣＯＳ結合は、二重特異性抗体のＦｃ
ａｂ部分によって提供される。別の実施形態では、二重特異性抗体フォーマットは、ｍＡｂ^２であり、ＩＣＯＳ結合は、二重特異性抗体のＦａｂ部分によって提供される。

別の実施形態では、二重特異性抗体は、ｍＡｂ^２二重特異性抗体ではない。

構成１１．二重結合抗体である、構成１～８のいずれか一項に記載の多重特異性抗体。

二重結合抗体は、本明細書の上記の意味のいずれかを有する。

構成１２．別の標的抗原が、免疫チェックポイント阻害剤、免疫調節剤、および免疫賦活剤から選択される、構成１～１１のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

構成１３．別の標的抗原が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＤ１５５、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＸＣＲ３、ＣＤ２７、およびＣＤ３から選択される、構成１２に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

構成１３ａ．別の標的抗原が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＤ１５５、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＸＣＲ３、およびＣＤ３から選択される、構成１２に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

一実施形態では、別の標的抗原に結合する抗原結合部位は、本明細書の上記の態様１ａにより詳細に記載される、構成１３に列挙される標的に対する抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３によって提供される。

構成１４．別の標的抗原が、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体）、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、およびＯＸ４０から選択される、構成１３に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

構成１５．別の標的抗原が、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）である、構成１４に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

構成１６．ＰＤ－Ｌ１の結合（および任意選択で、それに対する特異性）が、概念１～７０に記載の抗体または断片のいずれかによって提供される、構成１５に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

構成１７．ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含むＶ_Ｈを含み、当該Ｖ_Ｈドメインが、ヒトＰＤ－Ｌ１に対する特異性を有する、構成１５または構成１６に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

構成１８．ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むＶ_Ｌを含み、当該Ｖ_Ｌドメインが、ヒトＰＤ－Ｌ１に対する特異性を有する、構成１５～１７のいずれか一項に記
載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

構成１９．Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインが、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＢＭＳ）、デュルバルマブ（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）から、またはＷＯ２０１６／０６１１４２、ＷＯ２０１６／０２２６３０、ＷＯ２０１６／００７２３５、ＷＯ２０１５／１７３２６７、ＷＯ２０１５／１８１３４２、ＷＯ２０１５／１０９１２４、ＷＯ２０１５／１１２８０５、ＷＯ２０１５／０６１６６８、ＷＯ２０１４／１５９５６２、ＷＯ２０１４／１６５０８２、ＷＯ２０１４／１０００７９、ＷＯ２０１４／０５５８９７、ＷＯ２０１３／１８１６３４、ＷＯ２０１３／１７３２２３、ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２０１０／０３６９５９、もしくはＷＯ２００７／００５８７４に開示されるＰＤ－Ｌ１抗体からのＶ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインのいずれかである、構成１７または構成１８に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

構成２０．Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインが、概念１～７０に記載されるＶ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインのいずれかである、構成１７または構成１８に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

構成２１．マウスＰＤ－Ｌ１および／またはカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する（任意に、それに対する特異性を有していてもよい）、構成１５～２０のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

交差反応性は、構成２または概念２７について、本明細書の上記の通りであり得る。

構成２２．構成１～２１のいずれかに記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と、を含み、任意選択で、
ａ）他の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、および抗ＬＡＧ－３抗体）、
ｂ）免疫刺激剤（例えば、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、および抗ＣＤ４０抗体）、
ｃ）ケモカイン受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２）、
ｄ）標的化キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ－１ＲもしくはＶＥＧＦＲ阻害剤）、
ｅ）血管新生阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａもしくはデルタ様リガンド４）、
ｆ）免疫刺激ペプチドもしくはケモカイン（例えば、ＣＸＣＬ９もしくはＣＸＣＬ１０）、
ｇ）サイトカイン（例えば、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１）、
ｈ）ＣＤ３に対して少なくとも１つの特異性を有する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）（例えば、ＣＤ３／ＣＤ１９ＢｉＴＥ）、
ｉ）他の二重特異性分子（例えば、腫瘍関連抗原を標的とするＩＬ－１５含有分子、例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、ＧＤ２、ＥｐＣＡＭ、もしくは黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－Ａ３））、
ｊ）腫瘍溶解性ウイルス（例えば、ＨＳＶウイルス（任意選択でＧＭＣＳＦを分泌する）、ニューカッスル病ウイルス、およびワクシニアウイルス）、
ｋ）腫瘍関連抗原（例えば、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１［ＮＹ－ＥＳＯ－１］、黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－３））によるワクチン接種、
ｌ）細胞療法（例えば、抗ＣＤ１９、抗ＥｐＣａｍ、もしくは抗メソテリンを発現する
キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）等）、
ｍ）ＮＫＧ２ＤもしくはＣＤ１６ａ等の、活性化ＭＫ受容体に対する特異性を有する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、ならびに
ｎ）腫瘍特異的Ｔ細胞またはＬＡＫ細胞の養子移入、からなる群から独立して選択されるさらなる治療剤をさらに含む、組成物。

抗体は、構成５に記載されるか、または態様１ａに詳述される配列または抗体のいずれかであり得る。この構成の他の特徴は、概念４９に記載される通りであり得る。

構成２２ａ．組成物が、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される病的状態または疾患を治療および／または予防するためのものである、構成２２に記載の医薬組成物、または構成２２に記載の医薬組成物を含むキット。

構成２２ｂ．ヒトにおける疾患または病的状態を治療および／もしくは予防に使用するためのラベルもしくは説明書と組み合わせた態様５７もしくは態様５８に記載の医薬組成物、またはそれを含む態様５８に記載のキットであって、任意選択で、ラベルまたは説明書が、販売承認番号（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＡ承認番号）を含み、任意選択で、キットが、多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体を含むＩＶまたは注射デバイスを含む、構成２２または構成２２ａに記載の医薬組成物、または構成２２ａに記載のキット。

構成２３．神経疾患、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、疾患または病的状態の治療または予防における使用のための、構成１～２１のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体。

構成２４．神経疾患、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、ヒトにおける疾患または病的状態の治療または予防のための当該ヒトへの投与のための医薬品の製造における、構成１～２１のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体の使用。

構成２５．神経疾患、腫瘍性もしくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキン病、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮
および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫、または例えばウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫）から選択される、ヒトにおける疾患または病的状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の、構成１～２１のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体を当該ヒトに投与することを含み、当該疾患または病的状態が、それにより治療または予防される、方法。

これらの構成において提供される多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体によって治療または予防され得る疾患および病的状態は、例えば、概念４１～４５、態様５１～５５、または本明細書に記載される文のいずれかにおいて提供される疾患のいずれかであり得る。

構成２６．神経疾患が、神経変性疾患、障害、または病的状態であり、任意選択で、当該神経変性疾患、障害、または病的状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、加齢黄斑変性および網膜色素変性症から選択される網膜変性障害、前部虚血性視神経症、緑内障、ブドウ膜炎、うつ病、外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後皮質萎縮、原発性進行性失語および進行性核上性麻痺または加齢認知症、特に、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびハンチントン病から選択され、例えば、アルツハイマー病から選択される、構成２３に記載の多重特異性、二重特異性、もしくは二重結合抗体、構成２４に記載の使用、または構成２５に記載の方法。

構成２７．癌が、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌（扁平上皮および非扁平上皮）、腎細胞癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮癌、および中皮腫から選択されるか、またはウイルス誘導性癌（例えば子宮頸癌および上咽頭癌）および軟部肉腫から選択される、構成３に記載の多重特異性、二重特異性、もしくは二重結合抗体、構成２４に記載の使用、または構成２５に記載の方法。。

構成２８．さらなる療法、例えば治療剤をヒトに投与することをさらに含み、任意選択で、さらなる治療剤が、
ａ．他の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、および抗ＬＡＧ－３抗体）、
ｂ．免疫刺激剤（例えば、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＣＤ４０抗体）、
ｃ．ケモカイン受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２）、
ｄ．標的化キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ－１ＲもしくはＶＥＧＦＲ阻害剤）、
ｅ．血管新生阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａもしくはデルタ様リガンド４）、
ｆ．免疫刺激ペプチドもしくはケモカイン（例えば、ＣＸＣＬ９もしくはＣＸＣＬ１０）、
ｇ．サイトカイン（例えば、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１）、
ｈ．ＣＤ３に対して少なくとも１つの特異性を有する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）（例えば、ＣＤ３／ＣＤ１９ＢｉＴＥ）、
ｉ．他の二重特異性分子（例えば、腫瘍関連抗原を標的とするＩＬ－１５含有分子、例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、ＧＤ２、ＥｐＣＡＭ、もしくは黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－Ａ３））、
ｊ．腫瘍溶解性ウイルス（例えば、ＨＳＶウイルス（任意選択でＧＭＣＳＦを分泌する）、ニューカッスル病ウイルス、およびワクシニアウイルス）、
ｋ．腫瘍関連抗原（例えば、ＮｅｗＹｏｒｋＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ－１［ＮＹ－ＥＳＯ－１］、黒色腫関連抗原－３（ＭＡＧＥ－３））によるワクチン接種、
ｌ．細胞療法（例えば、抗ＣＤ１９、抗ＥｐＣａｍ、もしくは抗メソテリンを発現するキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）等）、
ｍ．ＮＫＧ２ＤもしくはＣＤ１６ａ等の、活性化ＭＫ受容体に対する特異性を有する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、ならびに
ｎ．腫瘍特異的Ｔ細胞またはＬＡＫ細胞の養子移入、からなる群から独立して選択されるか、
または任意選択で、さらなる療法が、化学療法、放射線療法、および腫瘍の外科的切除である、構成２３～２７のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、もしくは二重結合抗体、使用、または方法。

この構成では、概念４６の特徴および実施形態がいずれも準用される。

この態様では、二重特異性分子には、「二重特異性抗体」および抗体融合タンパク質が含まれ、概念３７～４０に記載される形式および分子が含まれる。

構成２９．構成１～２１のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、または二重結合抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸。

構成３０．構成２９に記載の核酸を含むベクターであって、任意選択で、ベクターが、ＣＨＯまたはＨＥＫ２９３ベクターである、ベクター。

構成３１．構成２９に記載の核酸または構成３０に記載のベクターを含む宿主。

６．抗体および免疫サイトカインの使用
文脈から別途明らかでない限り、抗体または断片の使用は、本発明の免疫サイトカインおよび多重特異性（例えば、二重特異性または二重結合抗体）について準用される。

治療薬
一実施形態では、本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１特異的抗体およびその抗原結合断片は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の治療的調節のために使用され得る。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１特異的抗体またはその断片は、本明細書の任意の概念、態様、または実施形態に記載される通りである。

一実施形態では、抗体または抗体結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、それによりＰＤ－Ｌ１活性を阻害する。別の実施形態では、抗体または抗体結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、それによりＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１の結合を阻害する。別の実施形態では、抗体または抗体結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、それによりＢ７－１に対するＰＤ－Ｌ１の結合を阻害する。なお別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ＰＤ－Ｌ１誘導性Ｔ細胞抑制を遮断し、それにより抗腫瘍免疫を増強する。

なお別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、リンパ球反応において以下の活性、Ｔ細胞増殖、ＩＦＮ－γ、ＣＤ２５、および／またはＩＬ－２の分泌のうちの１つ以上を刺激することができる。

一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１誘導性細胞増殖、例えば腫瘍細胞増殖を阻害し、及び／又は腫瘍細胞生存を阻害する。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、それにより、腫瘍反応性Ｔ細を含むがこれに限定されないＴ細胞のＰＤ－Ｌ１媒介性抑制を阻害し、それにより抗腫瘍細胞溶解性Ｔ細胞活性を増強する。他の実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片は、腫瘍細胞接着、運動性、浸潤、および細胞転移を阻害し、腫瘍成長を低減させる。他の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、腫瘍および非腫瘍細胞を含む、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞に結合し、抗体のＦｃ部分との相互作用を用いて、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含むがこれらに限定されない機構によって標的細胞に対する細胞エフェクター機能を動員することができる。

なおさらなる実施形態は、治療有効用量の抗体またはその抗原結合断片を動物に投与することによって、哺乳動物における増殖性または浸潤関連疾患を治療する方法を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、腫瘍性または非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、および悪性腫瘍から選択される疾患を患う哺乳動物を治療するための方法において使用され得、当該方法は、治療有効用量の抗体またはその抗原結合断片を哺乳動物に投与することを含む。

なおさらなる実施形態は、治療有効用量の、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片を動物に投与することによって、哺乳動物における免疫機能低下の疾患を治療する方法を含む。ヒトにおける例示的な免疫機能低下には、アルツハイマー病等の神経障害の疾患が含まれる。

免疫応答、とりわけＩＦＮγ依存性全身性免疫応答が、神経炎症性の構成要素を共有するアルツハイマー病および他のＣＮＳの病理学について有益であり得ることがさらに提唱されている。ＷＯ２０１５／１３６５４１（参照により本明細書に組み込まれる）は、抗ＰＤ－１抗体を使用したアルツハイマー病の治療を提唱している（また、ＢａｒｕｃｈＫ．ｅｔａｌ．，ＰＤ－１ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅ
ｒｅｄｕｃｅｓｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｍｅｍｏｒｙｉｎｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，２２（２）：１３７－１３７も参照されたい）。

したがって、一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント経路によって免疫系にかけられた抑制を解除することによって、個体における全身性免疫抑制のレベルを低減させる。一態様では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害性免疫チェックポイント経路遮断は、全身適合性免疫活性の抑制からの一次的な解除をもたらし、これは、ＩＦＮ－γ産生細胞によるＩＦＮ－γ分泌の上昇によって主に顕在化される、末梢における免疫応答の一次的な増大をもたらす。ＩＦＮ－γ活性の増加は、脳の脈絡叢が、選択的な白血球移動、ならびに損傷したＣＮＳ内へのＴ細胞および単球の浸潤、神経変性病理および神経炎症の部位への免疫細胞のホーミングを行うことを可能にさせ得、毒性薬剤のクリアランス、神経のレスキュー、再生、および修復のために、より毒性が低く、より許容的になるように環境を調節し得る。

したがって、ＰＤ－Ｌ１媒介性疾患または病的状態は、神経変性疾患、障害、または病的状態である。一実施形態では、神経変性疾患、障害、または病的状態は、アルツハイマー病である。別の実施形態では、神経変性疾患、障害、または病的状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、加齢黄斑変性および網膜色素変性症から選択される網膜変性障害、前部虚血性視神経症、緑内障、ブドウ膜炎、うつ病、外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後皮質萎縮、原発性進行性失語および進行性核上性麻痺または加齢認知症選択される。別の実施形態では、神経変性疾患、障害、または病的状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびハンチントン病から選択される。

本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、任意選択で、１つ以上の他の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、および抗ＬＡＧ－３抗体）または１つ以上の他の免疫刺激剤（例えば、本明細書において態様１ａに具体的に記載されるものを含む、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、および抗ＣＤ４０抗体）と組み合わせて、アルツハイマー病または他の神経変性疾患の治療において使用され得る。他の組み合わせのパートには、ＷＯ２０１５／１３６５４１の請求項１０に列挙される活性薬剤のいずれかが含まれ得、これは、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１抗体（少なくとも概念１～４０のいずれかに記載される抗体および態様１ａに記載されるＰＤ－Ｌ１抗体を含む）はいずれも、上記の神経変性疾患、障害、または病的状態の治療のために使用され得る。

ヒトにおける例示的な癌には、メルケル細胞癌、乳癌、前立腺癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳およびＣＮＳの癌（例えば、神経膠芽腫）、子宮頸癌、絨毛癌、結腸および直腸の癌、結合組織の癌、消化器系の癌；子宮内膜癌、食道癌；眼癌；頭頚部癌；上咽頭癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ）；上皮内腫瘍；腎臓癌；咽頭癌；白血病；肝臓癌；肺癌（例えば、小細胞および非小細胞）；ＤＬＢＣＬを含むがこれに限定されない、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；慢性リンパ球性白血病、黒色腫；ブドウ膜黒色腫、骨髄腫、神経芽腫、口腔癌（例えば、唇、舌、口、および咽頭）；卵巣癌；膵臓癌、網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌、腎癌（腎細胞癌種（ＲＣＣ））、呼吸器系の癌；肉腫、皮膚癌、；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、甲状腺癌；子宮癌、泌尿器系の癌、ならびに他の癌種および肉腫が含まれる。ウイルス誘導性癌のさらなる例としては、上咽頭癌、ある特定の種類のＮＨＬ（例えば、限定されないが、ＥＢＶ＋ＣＮＳリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、およびＢＬ、ホジキンリンパ腫（ＥＢＶ誘導性と考えられる）、ＨＰＶ関連子宮頸癌および頭頚部扁平上皮癌）；ＨＢＶ幹細胞癌が挙げらえる。

ヒトにおける例示的な慢性感染症には、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が含まれる。

本明細書に記載される抗体または抗原結合断片で治療することができる増殖性または浸潤関連疾患には、腫瘍性疾患、およびかかる腫瘍性疾患と関連する転移、例えば、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、皮膚癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、唾液腺、神経膠腫、肝細胞（肝臓）癌、胆嚢癌、甲状腺腫瘍、骨癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、前立腺癌、乳癌（トリプルネガティブ乳癌を含む）、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、外陰部癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、膠芽腫、向上せん癌、子宮内膜癌、腎臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、食道癌、脳／ＣＮＳの癌、神経細胞の癌、頭頚部癌（頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）を含むがこれに限定されない）、中皮腫、肉腫、胆道（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ胆管癌）、小腸の腺癌、小児性悪性腫瘍、類表皮癌、肉腫、側膜／腹膜の癌、ならびに急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、および多発性骨髄腫を含む白血病が含まれる。治療可能な慢性ウイルス感染症には、ヒトにおけるＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、サルにおけるサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ならびにマウスにおけるリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）が含まれる。

抗体またはその抗原結合断片は、単独で、または他の抗体もしくは化学療法薬、放射線療法、もしくは治療用ワクチンと組み合わせて投与され得る。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片が細胞傷害性薬剤または細胞増殖抑制剤等の薬物部分と結合している、抗体－薬物コンジュゲートとして投与される。コンジュゲートされていない薬物の投与は、許容できないレベルの毒性をもたらし得る一方で、癌の治療における細胞傷害性薬剤または細胞増殖抑制剤の局所送達のための抗体－薬物コンジュゲートの使用は、腫瘍への薬物部分の標的化送達を可能にする。抗体薬物コンジュゲート中の薬物には、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、およびビンデシンが含まれ得るが、これらに限定されない。毒素もまた抗体－毒素コンジュゲートに使用され得、これには、ジフテリア毒素等の細菌毒素、リシン等の植物毒素、ゲルダナマイシン等の小分子毒素が含まれる。毒素は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、またはトポイソメラーゼを含む機構によってそれらの細胞傷害性または細胞増殖抑制効果をもたらし得る。

検出
別の実施形態では、抗体または抗原結合断片を使用して、試料中の表面発現されたＰＤ－Ｌ１発現の存在、不在、および／またはレベルを検出することができる。ＰＤ－Ｌ１表面発現は、インビボおよび／またはインビトロで検出され得、ＰＤ－Ｌ１の発現および／または過剰発現を伴う疾患または病的状態の診断の補助において有用である。

インビトロ診断
別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１特異的抗体またはその抗原結合断片は、患者からの生体試料の発現および局在化の評価のために使用され得る。一実施形態では、生体試料は、組織試料であり、ＰＤ－Ｌ１発現は、フローサイトメトリー、新鮮な組織におけるＩＨＣ、ＦＦＰＥ組織におけるＩＨＣ、および／または凍結した組織におけるＩＨＣ等の既知の方法を使用して検出される。他の実施形態では、生体試料は、血液、血漿、または血清である。

一実施形態では、本明細書に記載される抗体または抗体断片は、検出可能な部分、例えば、放射標識、蛍光標識、酵素標識、化学発光標識、またはビオチニル基で標識されている。評者性同位体または放射性核種には、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１５Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉが含まれ得、蛍光標識には、ローダミン、ランタニド蛍光体、またはＦＩＴＣが含まれ得、構想標識には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリフォスファターゼが含まれ得る。さらなる標識には、制限的ではなく例示目的で、グルコース－６－リン酸脱水酵素（「Ｇ６ＰＤＨ」）、アルファ－Ｄ－ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコースアミラーゼ、炭酸脱水酵素、アセチルコリンエステラーゼ、リゾチーム、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、およびペルオキシダーゼ等の酵素；色素；フルオレセインおよびその誘導体、蛍光色素、ＧＦＰ（「緑色蛍光タンパク質」のＧＦＰ）、ダンシル、ウンベリフェロン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ－フタアルデヒド（ｐｈｔｈａｌｄｅｈｙｄｅ）、およびフルオレスカミン等の追加の蛍光標識または蛍光体；ランタニドクリプテートおよびキレート等のフルオロフォア、例えば、ユーロピウム等（パーキンエルマーおよびシスビオ（Ｃｉｓｂｉｏ）アッセイ）；イソルミノール、ルミノール、およびジオキセタン等の化学蛍光標識または化学蛍光体；増感剤；補酵素；酵素基質；ラテックスまたは炭素粒子等の粒子；金属ゾル；微結晶；リポソーム；細胞等が含まれ、これらは、色素、触媒、または他の検出可能な基；ビオチン、ジゴキシゲニン、または５－ブロモデオキシウリジン等の分子；例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ菌外毒素（ＰＥまたはその細胞毒性断片もしくは変異体）、Ｄｉｐｔｈｅｒｉａ毒素またはその細胞毒性断片もしくは変異体、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦ、リシンまたはその細胞毒性断片、例えば、リシンＡ、アブリンまたはその細胞毒性断片、サポリンまたはその細胞毒性断片、ヤマゴボウ抗ウイルス毒素またはその細胞毒性断片、およびブリオジン（ｂｒｙｏｄｉｎ）１またはその細胞毒性断片からなる群から選択される毒素部分等の毒素部分でさらに標識され得る。

インビボ診断
一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者に投与され得、抗体または抗原結合断片は、標識とコンジュゲートされている。患者における標識の存在が測定または観察され得、比較的多い量の標識は、疾患の高リスクを示し得、比較的少ない量の標識は、疾患の低リスクを示し得る。一実施形態では、標識は、造影剤、同位体タグ、または緑色蛍光タンパク質等の蛍光マーカーであり得る。

一実施形態では、抗体または抗原結合断片は、他の治療剤、例えば、化学療法剤またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する他の抗体の使用を伴う療法を監視するために使用される。一実施形態では、抗体は、治療用ＰＤ－Ｌ１抗体と競合しない。

患者選択のガイド
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現の検出を使用して、患者選択をガイドすることができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片を使用して、ＷＯ２０１１／０６６３８９、表題「ＴａｒｇｅｔｅｄＢｉｎｄｉｎｇＡｇｅｎｔｓＡｇａｉｎｓｔＢ７－Ｈ１」（その抗体および配列は、参照により本明細書に組み込まれる）に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むがこれに限定されない、抗ＰＤ－Ｌ１抗体での治療用抗体のための患者選択を補助することができる。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片を使用して、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＯＸ４０、抗ＰＤ－１、ワクチン等の免疫療法での治療のための患者選択を補助することができる。場合によって、高レベルのＰＤ－Ｌ１は、療法の成功を示し得、より低いレベルは、成功の可能性の低減を示し得る。スプライス変異型および／またはタンパク質プロセシングの優先的発現は、固有の混合プロファイルを産生し得、これは、治療に対する患者の応答に影響を及ぼし得るか、または後の治療を変化させ得る。これらのプロファイルは、患者を同定し、治療を受けるか、治療を受け続けるべきか、または代替的な治療を受けるべき患者のサブセットを定義することを補助し得る。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ＰＤ－Ｌ１アイソフォームの検出のために使用され得る。患者試料には、例えば、血液、血漿、血清、痰、唾液、尿、ＣＳＦ、涙液、吐き出された外来性粒子試料、細胞上清、細胞もしくは組織可溶化物、または組織試料が含まれ得る。

一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片を使用して、ベースライン、すなわち治療前のＰＤ－Ｌ１発現の存在、不在、および／またはレベルを特定することができる。

別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１特異的抗体またはその抗原結合断片は、ＰＤ－Ｌ１を標的としない療法での治療を示すための排除マーカーとして使用され得る。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１特異的抗体またはその抗原結合断片は、平均余命のための予後診断マーカーとして使用され得る。とりわけ、腫瘍上のＰＤ－Ｌ１発現は、予後不良に関連し、腫瘍型内での過去のデータに基づいて平均余命を推測することができる。

タンパク質の検出のための方法は既知であり、これには例えば、ＩＨＣ、フローサイトメトリー、ウェスタンブロッティング、および質量分析法、免疫沈降法、アプタマー、免疫ＰＣＲ、ならびにタンパク質アレイが含まれる。

療法のガイド
抗体を使用して、療法をガイドすることができる。例えば、、抗体またはその抗原結合断片を使用して、治療中または治療後にＰＤ－Ｌ１発現の存在、不在、および／またはレベルを特定することができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者管理、薬物承認、および償還において補助するための初期応答バイオマーカーとして使用され得る。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片を使用して、療法のガイドを補助するためにＰＤ－Ｌ１発現の存在、不在、および／またはレベルを特定することができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、治療が有効であるかどうか、したがって、治療が継続されるべきかどうか、または用量が調節（増加または減少）されるべきかどうか、および併用レジメンが変更されるべきかどうかの判定を補助することができる。例えば、一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１特異的抗体またはその抗原結合断片は、投与量設定（ＰＫ／ＰＤ）のために、ＰＤ－Ｌ１療法で治療された患者における細胞上のＰＤ－Ｌ１の受容体占有を判定するために使用され得る。とりわけ、受容体占有は、標的関与または標的網羅範囲の尺度として使用され得る。生物学的または臨床的応答を引き出すために必要な標的関与の量または時間の推測は、患者が十分に投薬されているかどうかを判定するために使用され得る。とりわけ、抗体は、用量、曝露、受容体占有、薬力学的応答、および臨床的有用性の間の関係の評価を補助するために使用され得る。

治療の有効性の監視
別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１特異的抗体またはその抗原結合断片は、治療の経過が有効であるかどうか、および治療が継続されるべきかどうかの評価を補助するために、患者の監視に使用され得る。例えば、一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者がＰＤ－Ｌ１を標的とする療法的治療を受ける前に発現を検出するために使用され得る。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、療法中、または療法的抗ＰＤ－Ｌ１治療を受けた後に発現を検出するために使用され得る。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、療法の経過が有効であるかどうか、および継続されるべきかまたは中断されるべきかの判定を補助するために、初期応答マーカーとして使用され得る。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の発現は、洗い出し後に検出され、「洗い出し」という用語は、その後に、投与された薬物が身体から除去される時間を指す。とりわけ、ＰＤ－Ｌ１の発現は、患者が検出抗体と競合する抗ＰＤ－Ｌ１療法で治療された場合に、洗い出しの後に検出され得る。しかしながら、患者が、抗ＣＴＬＡ－４または抗ＰＤ－１等の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と競合しない抗体で治療された場合、検出は、洗い出しを待つことなく実施されてもよい。別の実施形態では、検出抗体は、ＰＤ－Ｌ１に結合するが、ＰＤ－Ｌ１に結合する治療用抗体と競合しない場合がある。この状況では、洗い出しは必要ない場合がある。洗い出し期間は、多くの要因によって変動し得るが、一般に、直近の化学療法または免疫療法での治療から、少なくとも約１、２、３、４、５、または６週間、および最大で約１、２、３、４、５、または６カ月の期間である。抗体またはその抗原結合断片を使用して、生検試料または循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）上のＰＤ－Ｌ１の発現を判定することができる。

一実施形態では、標識された抗体またはその抗原結合断片を使用して、治療前、治療中、および治療後の腫瘍ステータスの非侵襲的評価を可能にするために末梢相関を特定することができる。

ＰＤ－Ｌ１のタンパク質結合パートナーの同定
別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、タンパク質「プルダウン」の文脈において、ＰＤ－Ｌ１タンパク質種のタンパク質結合パートナーの検査のための捕捉試薬
または検出試薬として使用され得る。タンパク質「プルダウン」とは、無傷タンパク質複合体、例えば、抗体、ならびに任意のタンパク質またはそれに結合したリガンドの免疫沈降を指し、免疫共沈降（Ｃｏ－ＩＰ）としても知られる。Ｃｏ－ＩＰは、タンパク質のより大きい複合体のメンバーであると考えられている既知のタンパク質を標的とする抗体を選択することによって機能する。抗体を用いて既知のメンバーを標的化することによって、タンパク質複合体全体を溶液外に引き出し、それにより複合体の未知のメンバーを同定することが可能となり得る。ＰＤ－１軸対ＣＴＬＡ－４等を通して免疫認識の制御の完全な理解は、完全には理解されていない。このように、抗体および抗原結合断片は、特定の両方または免疫療法残飯に応答する患者の傾向を判定し得る、アクセサリータンパク質と因子との間の相互作用の知識を改善することができる。

７．医薬組成物
文脈から別途明らかでない限り、抗体または断片の組成物は、本発明の免疫サイトカインおよび多重特異性（例えば、二重特異性または二重結合抗体）について準用される。

一実施形態では、有効量の抗体または抗原結合断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。治療用に用いられる抗体の有効量は、例えば、治療目的、投与経路、および患者の状態に依拠することになる。一実施形態では、組成物は、他の賦形剤または安定化剤を含む。

薬学的に許容される担体は既知であり、用いられる投薬量および濃度で、それに曝される細胞または哺乳動物に対して無毒である担体、賦形剤、または安定化剤が含まれる。しばしば、生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸、および他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０個未満の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤；マンニトールもしくはソルビトール等の糖アルコール；ナトリウム等の塩形成対イオン；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。

抗体または抗原結合断片は、例えば、液体または粉末エアゾール（凍結乾燥した）として、静脈内に、または鼻、肺を通して投与され得る。組成物はまた、非経口的または皮下に投与されてもよい。全身に投与される場合、組成物は、滅菌され、パイロジェンを含まず、ｐＨ、等張性、および安定性を鑑みた生理学的に許容される溶液中になければならない。これらの条件は、当業者に既知である。

予防剤もしくは治療剤（例えば、本明細書に開示される抗体）、または医薬組成物を投与する方法には、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、および皮下）、硬膜外、ならびに粘膜（例えば、鼻腔内および経口経路）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、予防剤もしくは治療剤（例えば、本明細書に開示される抗体）、または医薬組成物は、鼻腔内、筋肉内、静脈内、または皮下に投与される。予防剤もしくは治療剤、または医薬組成物は、任意の好都合な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、鼻腔内粘膜、直腸および腸管粘膜等）からの吸収によって投与されてもよく、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与されてもよい。投与は、全身または局所であり得る。各用量は、同一の投与経路によって投与されてもされなくてもよい。一実施形態では、本明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体または断片は、本明細書に開示される、同じまたは異なる抗ＰＤ－Ｌ１抗体または断片の他の用量と同時または連続的に、複数の投与経路を介して投与され得る。

様々な送達系が既知であり、予防剤または治療剤（例えば、本明細書に開示される抗体または断片）を投与するために使用され得、これには、リポソーム中のカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、抗体を発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシス（例えば、ＷｕａｎｄＷｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２（１９８７）を参照されたい）、レトロウイルスまたは他のベクターの一部としての核酸の構築等が含まれるが、これらに限定されない。さらに、例えば、吸入器またはネブライザーの使用およびエアゾール化剤での製剤化によって肺内投与もまた用いられ得る。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号、同第５，９８５，３２０号、同第５，９８５，３０９号、同第５，９３４，２７２号、同第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、同第５，２９０，５４０号、および同第４，８８０，０７８号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１９２４４号、同第ＷＯ９７／３２５７２号、同第ＷＯ９７／４４０１３号、同第ＷＯ９８／３１３４６号、および同第ＷＯ９９／６６９０３号を参照されたい（各々、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

特定の実施形態では、本明細書に記載される予防剤もしくは治療剤、または医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、局所注入、局所投与（例えば、鼻腔内スプレーによる）、注射、または移植によって達成され得、当該移植は、シアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜等の膜または繊維を含む、多孔材料、非多孔材料、またはゲル状材料のものである。抗ＰＤ－Ｌ１抗体または断片を投与する場合、抗体が吸収されない材料を使用するように注意を払う必要がある。

８．キットおよび製品
文脈から別途明らかでない限り、抗体または断片のキットおよび製品は、本発明の免疫サイトカインおよび多重特異性（例えば、二重特異性または二重結合抗体）について準用される。

一実施形態では、本発明は、生体試料においてＰＤ－Ｌ１を検出するためのキットを提供する。キットを使用して、ＰＤ－Ｌ１関連疾患についてスクリーニングすることができる。一実施形態では、キットは、抗体または抗原結合断片と、抗体または抗原結合断片が試料中でＰＤ－Ｌ１に結合しているかどうかを判定するための手段とを含む。一実施形態では、抗体または抗原結合断片は、標識されている。別の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、未標識の一次抗体であり、キットは、一次抗体を検出するための手段を含む。一実施形態では、検出するための手段は、抗免疫グロブリン抗体である、標識された二次抗体を含む。抗体は、例えば、蛍光色素、酵素、放射性核種、および放射線不透過性材料を含む、任意の好適なマーカーで標識され得る。好適な抗体および抗原結合断片は、上記に詳細に記載される。

一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１を検出するためのキットが提供され、当該キットは、本明細書に記載される抗体または抗原結合断片を含む。一実施形態では、キットはまた、説明書と、ＰＤ－Ｌ１を検出するための１つ以上の試薬とを含み得る。一実施形態では、キットは、ＩＨＣのためのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料を調製するための説明書および／またはＩＨＣのための１つ以上の試薬と共に、本明細書に記載される抗体または抗原結合断片を含む。一実施形態では、キットは、一次抗体として本明細書に記載される抗体または抗原結合断片と、それに特異的に結合する二次抗体とを含む。一実施形態では、キットは、本明細書に記載される標識された抗原また抗原結合断片を含み、標識は、フルオレセインもしくはローダミン等の蛍光標識、または西洋ワサビペルオキシ
ダーゼ（ＨＲＰ）もしくはアルカリホスファターゼ（ＡＰ）等の酵素レポーターを含む。一実施形態では、キットは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）等の緩衝液中、少なくとも約１％で最大で約５％、または約２％～３％、または約２％の冷水魚皮ゼラチンタンパク質（ＣＷＦ）を含む遮断試薬を含む。一実施形態では、キットは、少なくとも１、２、５、または１０ｍＭ、および最大で１０、１５、または２０ｍＭの濃度で、約５．５～９のｐＨまたは約６のｐＨで、クエン酸緩衝液、例えばクエン酸ナトリウム等の、抗原回収のための緩衝液を含む。

別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の発現を伴う疾患を治療するためのキットが提供され、当該キットは、本明細書に記載される抗体または抗原結合断片と、抗体または抗原結合断片を、治療を必要とする対象に投与するための説明書とを含む。本明細書に開示される医薬組成物の成分のうちの１つ以上、例えば本明細書に提供される１つ以上の抗ＰＤ－Ｌ１抗体または断片を充填した１つ以上の容器を含む薬学的または診断用パックまたはキットもまた提供される。任意選択で、かかる容器（複数可）には、薬学的または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって指定された形式の通知が関連付けられてもよく、この通知は、ヒトの投与のための製造、使用、または販売の期間による認可、例えば、承認番号を表す。

別の実施形態では、その中に、本明細書に記載される抗体または抗原結合断片を含有する組成物、および組成物がＰＤ－Ｌ１の発現または過剰発現を特徴とする疾患を治療するために使用され得ることを示す添付文書またはラベルが提供される容器を含む製品。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１媒介性病的状態または疾患を治療および／または予防するためのキットが提供され、キットは、任意選択でヒトにおける当該疾患または病的状態を治療および／または予防するための使用のためのラベルまたは説明書と組み合わせて、任意の実施形態または実施形態（および任意選択で、本明細書の他の箇所に記載されるさらなる治療剤）の組み合わせで本明細書に開示される抗体または断片を含み、任意選択でラベルまたは説明書は、販売承認番号（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＡ承認番号）を含み、任意選択でキットは、抗体または断片を含むＩＶまたは注射デバイスを含む。別の実施形態では、キットは、容器またはＩＶバッグ内に収容された抗体またはその抗原結合断片を含む。別の実施形態では、容器またはＩＶバッグは、滅菌容器または滅菌ＩＶバッグである。別の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、したがって、（滅菌）容器内に収容されたか、または（滅菌）ＩＶバッグ内に収容された医薬組成物に製剤化される。さらなる実施形態では、キットは、使用のための説明書をさらに含む。

実施例１－抗原調製、免疫付与手順、およびハイブリドーマ生成
以下の実施例は、ＫｙＭｏｕｓｅ（商標）系を使用する、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体のパネルの生成および同定の詳細な説明を提供する。（例えば、ＷＯ２０１１／００４１９２、ＷＯ２０１１／１５８００９、およびＷＯ２０１３／０６１０９８を参照されたい）。この目的で、多数のヒト免疫グロブリン遺伝子を含有する遺伝子組換えマウスに、マウス胎仔線維芽細胞（ＭＥＦ）細胞上に提示された、可溶性組換えヒトＰＤ－Ｌ１または表面発現されたヒトＰＤ－Ｌ１で免疫付与した。従来の腹腔内注射および複数の部位での拘束免疫付与（ＲＩＭＭＳ）レジメンを含む様々な免疫付与レジメンを設定し、数週間にわたって動物をブーストした（以下の詳細な方法を参照されたい）。各レジメンの終わりに、脾臓、および場合によってはリンパ節等の二次リンパ組織を除去した。組織を単一細胞懸濁液に調製し、ＳＰ２／０細胞と融合させて、安定したハイブリドーマ細胞株を生成した。

材料および方法
ａ）ヒトＰＤ－Ｌ１を発現する、安定的にトランスフェクトされたＭＥＦおよびＣＨＯ
－Ｓ細胞の生成：
全長ヒトＰＤ－Ｌ１配列（配列番号１、Ｂ７－Ｈ１としても知られる）を、哺乳動物発現についてコドン最適化し、３’および５’ ｐｉｇｇｙＢａｃ特異的末端反復配列に隣接したＣＭＶプロモーター下で発現ベクターにクローニングし、細胞ゲノム内への安定した組込みを容易にした（「ＡｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅｐｉｇｇｙＢａｃｔｒａｎｓｐｏｓａｓｅｆｏｒｍａｍｍａｌｉａｎａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」；ＹｕｓａＫ．，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１０８（４）：１５３１－６，２０１１Ｊａｎ２５を参照されたい）。さらに、発現ベクターは、安定した細胞株生成を容易にするために、ピューロマイシン選択カセットを含有した。製造業者の指示に従ってＦｒｅｅＳｔｙｌｅＭａｘトランスフェクション試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ヒトＰＤ－Ｌ１発現プラスミドを、自家由来のマウス胎仔線維芽（ＭＥＦ）細胞株（この株を生成するために使用した胚は、Ｃ５７／ＢＬ６雌マウスと交配した１２９Ｓ５から得た）およびＣＨＯ－Ｓ細胞に、ｐｉｇｇｙＢａｃトランスポザーゼをコードするプラスミドと共に同時トランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に、培地にピューロマイシンを補充し、完全培地を３～４日ごとに交換しながら少なくとも２週間成長させて、安定した細胞株を選択した。抗ヒトＰＤ－Ｌ１－ＰＥにコンジュゲートされた抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用してフローサイトメトリーによってｈＰＤ－Ｌ１の発現を評価した。完全ＭＥＦ培地は、１０％ｖ／ｖのウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ）で構成された。完全ＣＨＯ－Ｓ培地は、８ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ）で補充したＣＤ－ＣＨＯ培地（Ｇｉｂｃｏ）で構成された。トランスフェクトされたＣＨＯ細胞をスクリーニング目的に使用した（実施例２を参照されたい）。

ｂ）マウス免疫付与のためのＭＥＦ細胞の調製：
細胞培養培地を除去し、細胞を１×ＰＢＳで１回洗浄した。細胞をトリプシンで５分間処理して、組織培養表面から細胞を離した。細胞を回収し、完全ＭＥＦ培地の添加によってトリプシン中和した。次いで、細胞を１０分間、３００ｇで遠心分離させ、２５ｍＬの１×ＰＢＳで洗浄した。細胞を計数し、１×ＰＢＳ中、適切な濃度で再懸濁した。

ｃ）ＰＤ－Ｌ１での免疫付与
ヒトカッパ（ＨＫ）軽鎖抗体を産生するヒト免疫グロブリン遺伝子を含有する遺伝子組換えＫｙｍｏｕｓｅ（商標）ＨＫ株（Ｌｅｅｅｔａｌ，ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３２，６－３６３，２０１４）に、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の生成のための様々な免疫付与レジメンによって免疫付与した。

修正皮下免疫付与手順（ＲＩＭＭＳ、Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋｅｔａｌ．，「ＲａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｆｆｉｎｉｔｙｍａｔｕｒｅｄｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｕｓｉｎｇＲＩＭＭＳ」；Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ．１９９７Ａｕｇ；１６（４）：３８１－９の後に修正され、本明細書において以下、ＫＭ０３１と称する）を使用して可溶性組換えｈＰＤ－Ｌ１（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、１５６－Ｂ７、Ｆｃキメラ）で、またはプライム・レスト・ブースト（ｐｒｉｍｅ－ｒｅｓｔ－ｂｏｏｓｔ）レジームにおける可溶性組換えｈＰＤ－Ｌ１を使用することによって、または腹腔内に投与された、可溶性組換えｈＰＤ－Ｌ１と、ｈＰＤ－Ｌ１を発現する安定してトランスフェクトされたＭＥＦ細胞との組み合わせ（本明細書において以下、ＫＭ０３３と称する）によって、のいずれかで、マウスに免疫付与した。全ての免疫付与についてＳｉｇｍａＡｄｊｕｖａｎｔＳｙｓｔｅｍを使用し、安静間隔は通常、２～３週間であった。免疫原としてタンパク質を使用した場合、ＣｐＧ（ＨｏｋｋａｉｄｏＳｙｓｔｅｍＳｃｉｅｎｃｅ）も投与した。ＥＬＩＳＡおよびフローサイトメトリーによって特異的抗体の存在について連続血液試料または末端血液試料からの血清を分析し、力価のデータを使用して（可能な場合）、ハイブリドーマ融合に使用するマウスを選択した。プライム・レスト・ブースト設定においてＭＥＦ－ＰＤ－Ｌ１細胞単独、またはタンパク質単独でのＫＭ０４２免疫付与であるさらなるレジメンも実施したが、ｈＰＤ－Ｌ１への結合が確認された６個の抗体のうち、中和抗体は同定されなかった。

ｄ）組換えタンパク質のクローニングおよび発現
ＰＤ－Ｌ１をコードするＤＮＡ配列を合成ＤＮＡ列として購入し、Ｅｘｐｉ２９３およびＣＨＯ細胞中の一時的発現のために適切な哺乳動物発現ベクター内にクローニングした。配列表は、利用可能な場合、抗原の配列、および精製／標識のための親和性タグ（太字および下線で示されている）を示す（配列番号３～６を参照されたい）。

ｅ）逆ＰＤ－Ｌ１ＥＬＩＳＡプロトコルによる血清力価の判定
逆ＰＤ－Ｌ１ＥＬＩＳＡプロトコルを使用してマウス血清試料中の力価を判定した。抗マウスＩｇＧ捕捉抗体（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）（ＰＢＳ中で希釈した４μｇ／ｍＬ、５０μＬ／ウェル）を９６ウェル低自家蛍光の高タンパク質結合プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に４℃で一晩吸着させた。ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で３回洗浄することによって過剰なＩｇＧを除去し、ＰＢＳ中、室温で１時間、ウェルを１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）でブロックし、その後、プレートをＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で３回洗浄した。試薬希釈剤（０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ／ＰＢＳ）試料を希釈し、マウス血清の段階１０倍希釈を調製した。次いで、この滴定の５０μＬ／ウェルを、ＥＬＩＳＡプレートに添加した。免疫付与に起因する活性レベルの変化を判定するために、免疫付与前の各動物からの血清を試薬希釈剤中で１／１００に希釈し、５０μＬ／ウェルをＥＬＩＳＡプレートに添加した。インキュベーション後、前と同様にプレートを洗浄して、未結合のタンパク質を除去した。ビオチニル化ｈＰＤ－Ｌ１－ｈｉｓ（自家生成されたタンパク質、配列番号３、Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－ＬＣ－Ｂｉｏｔｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して自家標識されている、試薬希釈剤中１００ｎｇ／ｍＬで使用される、５０μＬ／ウェル）をプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄することによって未結合のビオチニル化ｈＰＤ－Ｌ１を除去し、試薬希釈剤中で１／１０，０００に希釈されたストレプトアビジン－ＨＲＰ（Ｓｉｇｍａ）の添加によって、残りのビオチニル化ｈＰＤ－Ｌ１を検出した。室温で１時間のインキュベーション後に、前述のようにプレートを洗浄し、５０μＬのＴＭＢ（Ｓｉｇｍａ）をプレートに添加した。５０μＬの１Ｍ硫酸（ＦｌｕｋａＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）を添加することによって反応を停止した。４５０ｎｍでのＯＤをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で測定した。１匹のマウスのみが免疫付与されたため、ＫＭ０３２について滴定を実施しなかった。ＫＭ０３１について、末端血液のみにおいて滴定を実施した。

ｆ）ＣＨＯ－Ｓ発現ｈＰＤ－Ｌ１を使用したフローサイトメトリーによる血清力価の判定
ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋１％ｗ／ｖＢＳＡ＋０．１％ｗ／ｖアジ化ナトリウム）中に懸濁させた、ｈＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞を、ウェル当たり１０^５細胞の密度で９６ウェル、Ｖ字底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分配した。ＦＡＣ緩衝液中で試料を希釈して、マウス血清の滴定を調製した。次いで、この滴定の２５μＬ／ウェルを、細胞プレートに添加した。免疫付与に起因する活性レベルの変化を判定するために、免疫付与前の各動物からの血清をＦＡＣＳ緩衝液中で１／１００に希釈し、２５μＬ／ウェルを細胞に添加した。細胞を４℃で１時間インキュベートした。細胞を１５０μＬのＰＢＳで２回洗浄し、各洗浄ステップ後に遠心分離させて上清を吸引した（３００×ｇで３分間遠心分離させた）。抗体結合を検出するために、ＰＥヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ
ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を、ＦＡＣＳ緩衝液中で１／５００に希釈し、５０μＬを細胞に添加した。細胞を４℃の暗所で１時間インキュベートし、次いで、上記のように１５０μＬのＰＢＳで２回洗浄した。細胞を固定するために、１００μＬの２％ｖ／ｖ
パラホルムアルデヒドを添加し、細胞を４℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を３００×ｇでの遠心分離によってペレット化し、プレートを１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁させた。ＢＤＦＡＣＳＡｒｒａｙ器具を使用したフローサイトメトリーによってＰＥシグナル強度（幾何平均）を測定した。滴定は、ＫＭ０３３のみについてこの方法で実施した。

ｇ）マウス組織単離および調製
最終ブースト後に、マウスを選別し、免疫付与したマウスから脾臓を切除し、１×ＰＢＳ中で洗浄し、さらなる処理まで氷上で保存した。１×ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および３％の熱失活したＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有する緩衝液中で組織を調製した。４５μｍのストレーナー（ＢＤＦａｌｃｏｎ）を通して組織をすり潰し、３０ｍＬの３％ＦＢＳ／ＰＢＳ緩衝液ですすいだ後に、４℃で１０分間、７００ｇで遠心分離させることによって、脾臓細胞を分散させた。赤血球を除去するために、ペレット化した脾臓細胞を４ｍＬの赤血球溶解緩衝液（Ｓｉｇｍａ）中に再懸濁させた。４分間のインキュベーション後、３％のＦＢＳ／１×ＰＢＳ緩衝液の添加によって溶解反応を停止した。細胞集塊を４５μｍのストレーナーで濾過して除去した。残りの脾臓細胞を、さらなる手順のためにペレット化した。ＫＭ０３１およびＫＭ０３２について、腋窩、鼠径、および腸間膜リンパ節も除去し、さらなる処理まで氷上で滅菌１×ＰＢＳ中に置いた。リンパ節を、脾臓細胞とは別々に処理した。リンパ節細胞を上記のように調製したが、赤血球溶解は受けなかった。残りのリンパ節細胞を、さらなる手順のためにペレット化した。

ｈ）ハイブリドーマ融合
脾臓およびリンパ節細胞をＫＭ０３１およびＫＭ０３２からプールされ、ＭＡＣＳ（登録商標）分離システムを使用して負の選択法に供した。簡潔には、リンパ節を使用した場合、それらの細胞を、赤血球溶解後に対応するマウスからの脾臓細胞と共にプールし、総細胞数を決定した。細胞を、１０^７細胞当たり１００μＬの３％ＦＢＳ／ＰＢＳ緩衝液中に再懸濁させた後、１０^７総細胞当たり１０μＬのＰａｎＢ細胞ビオチン－抗体カクテル（Ｃａｔ＃１３０－０９５－８１３）および１０μＬの抗ＩｇＤ－ビオチン抗体（Ｃａｔ＃１３０－０９６－９７９）を添加し、４℃で１０分間インキュベートした。２ｍＬのＦＢＳ／ＰＢＳ緩衝液を添加し、細胞を７００ｇで１０分間遠心沈殿させた。上清を完全に吸引し、１００ｕＬの新鮮な緩衝液を添加し、次いで、１０^７細胞当たり３０ｕＬの抗ビオチンマイクロビーズ（Ｃａｔ＃１３０－０４７－３０２）を、７μＬの抗マウスＩｇＭマイクロビーズ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）と共に添加した。細胞を冷蔵庫中で１５分間インキュベートした。次いで、細胞／マイクロビーズ混合物を、磁気ＭＡＣＳ分離機に配置した、事前に湿らせたＬＤカラム（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）に適用し、３％のＦＢＳ／ＰＢＳ緩衝液で洗浄した。カラムを通って流れる未標識の細胞を３％のＦＢＳ／ＰＢＳ緩衝液中で回収した。

ＫＭ０３３細胞を、ＭＡＣＳ（登録商標）分離システムを使用して正の選択法に供した。赤血球溶解後、１０^７細胞当たり８０μＬの３％ＦＢＳ／ＰＢＳ緩衝液中に脾臓細胞を再懸濁させた後に、抗マウスＩｇＧ１（Ｃａｔ＃１３０－０４７－１０１）および抗マウスＩｇＧ２ａ＋ｂマイクロビーズ（Ｃａｔ＃１３０－０４７－２０１）を添加し、４℃で１５分間インキュベートした。次いで、細胞／マイクロビーズ混合物を、磁気ＭＡＣＳ分離機に配置した、事前に湿らせたＬＳカラム（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）に適用し、３％のＦＢＳ／ＰＢＳ緩衝液で洗浄した。３％のＦＢＳ／ＰＢＳ緩衝液中で、標識したカラム結合画分中のＩｇＧ陽性細胞を回収した。

濃縮したＢ細胞をＣｐＧ（ＨｏｋｋａｉｄｏＳｙｓｔｅｍＳｃｉｅｎｃｅ）で一晩処理し（最終濃度２５μＭ）、翌日に、ＢＳＡ融合緩衝液（０．３ＭＤ－ソルビトール、０．１１ｍＭ酢酸カルシウム水和物、０．５ｍＭ酢酸マグネシウム四水和物、および０．１％ＢＳＡ（ｖ／ｗ）、ｐＨ７．２に調節）中で１回洗浄した。洗浄した細胞を、２００μＬのＢＳＡ融合緩衝液中に再懸濁させ、細胞数を決定した。ＳＰ２／０細胞を同じように処理したが、ＢＳＡ融合緩衝液で１回洗浄する代わりに２回洗浄した。ＢＴＸＥＣＭ２００１ＥｌｅｃｔｒｏＣｅｌｌＭａｎｉｐｕｌａｔｏｒ（ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ）を使用して電気融合によって３：１の比でＢ細胞をＳＰ２／０骨髄腫細胞に融合させた。核融合は、回収培地（ＯＰＩ（Ｓｉｇｍａ）、１×Ｌ－Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ）、２０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、ハイブリドーマについてバッチ試験済み）、および０．０５ｍＭの２－メルカプトエタノールを補充したダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース、フェノールレッド不含））中に一晩置いた後、回収培地１部および半固体培地９部（ＣｌｏｎａＣｅｌｌ－ＨＹハイブリドーマ選択培地Ｄ、ＳｔｅｍｃｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に再懸濁させ、１０ｃｍのペトリ皿に播種した。１２日後に可視のコロニーを９６ウェルプレートに採取し、スクリーニング前にさらに２～３日間培養した。

実施例２－ハイブリドーマ上清スクリーニング
ハイブリドーマクローンの生成後、連続的な一次および二次スクリーンにおいてハイブリドーマ上清を評価し、ヒトＰＤ－Ｌ１への抗体結合および受容体中和活性の基準に基づいて適切なハイブリドーマクローンを選択した。記載されるスクリーニングカスケードにおいて、９３１７個のハイブリドーマクローンを試験し、１２０個を一次ヒットとして同定した。その後、二次スクリーニング基準を使用することによって３６個のハイブリドーマクローンを確認した（材料および方法、ならびに表１において詳細を参照されたい）。二次スクリーンによって同定したクローンの中で、所望の選択条件によって、４個のクローンが抗体の候補の一部として発明者らによって選択された（実施例３において詳細を参照されたい）。

材料および方法
ａ）一次スクリーン－細胞発現ヒトＰＤ－Ｌ１への結合
分泌抗体の、ＣＨＯ－Ｓ細胞の表面上に発現されたｈＰＤ－Ｌ１に結合する能力について、ハイブリドーマ細胞から回収した上清をスクリーニングした。ＣＨＯ－ＳｈＰＤ－Ｌ１結合を判定するために、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を補充した８０μＬのＦ１２培地（Ｇｉｂｃｏ）中で、組織培養処理した、黒壁の透明底３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に１×１０^４／ウェルで細胞をプレーティングし、２７℃、５％ＣＯ_２で一晩培養した。培養培地を３８４ウェルアッセイプレートから除去した。２μｇ／ｍＬでハイブリドーマ維持培地（ＨＭＭ）中の少なくとも５μＬのハイブリドーマ上清もしくは５μＬのＭＩＨ１、またはＨＭＭ中に希釈したアイソタイプＩｇＧ１対照抗体（場合によってはＣｍ７と呼ばれ、ＳｉｇｍａＭ９２６９、１μｇ／ｍＬの最終濃度）を各ウェルに添加した。ＨＭＭは、１×Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ）、２０％ｖ／ｖのＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）、０．０５ｍＭのβ－メルカプトエタノール、１×ＨＴ補助剤（Ｇｉｂｃｏ）、および１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＡｄｖａｎｃｅｄＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）で構成された。５００ｎｇ／ｍＬのＩＲＤｙｅ８００ＣＷ抗マウスＡｂ（ＬＩＣＯＲ）および０．２μＭのＤＲＡＱ５（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ）を含有する４５μＬのＦＡＣＳ緩衝液を各ウェルに添加した。ＤＲＡＱ５は、バックグラウンドウェルには添加しなかった。プレートを４℃で１時間インキュベートした。上清を吸引し、２５μＬの４％ｖ／ｖパラホルムアルデヒドを添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートした。プレートを１００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、次いで、洗浄緩衝液を完全に除去した。ＯｄｙｓｓｅｙＩｎｆｒａｒｅｄＩｍａｇｉｎｇＳｙｓｔｅｍ（ＬＩ－ＣＯＲ（登録商標））を使用してプレートをスキャニングすることによって蛍光強度を読み取った。ＬＩ－ＣＯＲ（登録商標）推奨アルゴリズムに従って、抗マウス結合（８００ｎｍチャネル）を、細胞数（７００ｎｍチャネル）に対して正規化した。効果パーセントは、以下に詳述されるように計算した（方程式１）。０．２μｇ／ｍＬの最終アッセイ濃度で参照抗体を使用して全結合を定義した。０．２μｇ／ｍＬの最終アッセイ濃度でマウスＩｇＧ１アイソタイプ対照（Ｓｉｇｍａ）を使用して非特異的結合を定義した。ヒット選択のための基準は、アッセイシグナルおよびスキャニングしたプレートの目視検査に基づいた。
方程式１：一次スクリーン（ＬＩ－ＣＯＲ）およびＨＴＲＦからの効果パーセンテージの計算
８００％の応答値（ＬＩ－ＣＯＲ）または６６５／６２０ｎｍ比（方程式２を参照されたい）（ＨＴＲＦ）を使用

ｂ）一次スクリーン：組換えＰＤ－Ｌ１への結合
ＣＨＯ－Ｓ発現ＰＤ－Ｌ１への結合のスクリーニングと並行して、分泌抗体の、組換えタンパク質（自家で産生された）として発現されたｈＰＤ－Ｌ１に結合する能力について、ハイブリドーマウェルから回収した上清をスクリーニングした。ビオチニル化ｈＰＤ－Ｌ１を使用してＨＴＲＦ（登録商標）（均一時間分解蛍光法、Ｃｉｓｂｉｏ）アッセイフォーマットによって組換えＰＤ－Ｌ１への分泌抗体の結合を同定した。１０μＬのハイブリドーマ上清を白色の３８４ウェルの低容量非結合表面ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に移した。ＨＴＲＦアッセイ緩衝液（ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ）＋０．５３ＭＫＦ（Ｓｉｇｍａ）＋０．１％ｗ／ｖＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ））中に希釈した５μＬの２３０ｎＭビオチニル化ｈＰＤ－Ｌ１を、１０μＬのハイブリドーマ上清または３．３ｎＭの使用濃度に希釈した１０μＬの参照抗体と共に、室温で１時間、事前にインキュベートした。陰性対照ウェルについて、１０μＬのＨＭＭを添加した。ストレプトアビジンＤ２（Ｃｉｓｂｉｏ）、およびユーロピウムクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ）で標識したヤギ抗マウスＩｇＧ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）を、いずれもＨＴＲＦアッセイ緩衝液中で１／１００に希釈し、５μＬのこの混合物を全てのウェルに添加した。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの発光波長で時間分解蛍光を読み取る前に、プレートを暗所で２時間インキュベートさせた。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ技術のさらなる詳細は、Ｍａｔｈｉｓ（１９９５）ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４１（９），１３９１－１３９７に見出すことができる。

各試料について、それぞれ方程式２および方程式１に従って６６５／６２０比および効果パーセントを計算することによってデータを分析した。

一般に、ヒット選択のための基準は、１０％以上の効果に基づいた。場合によっては、ヒット選択は、２０％以上の効果に基づいた。

二次スクリーンへの進行は、組換えＰＤ－Ｌ１結合ヒットおよびＣＨＯ細胞上に発現されたヒトＰＤ－Ｌ１への結合からのデータの組み合わせに基づいた。

ｃ）二次スクリーニング：細胞発現組換えヒトＰＤ－Ｌ１または天然に発現されたｈＰＤ－Ｌ１への結合、および結合親和性
一次スクリーン選択基準を使用して選択されたウェルが、発明者らが設定した必要な特徴を有したかどうかを判定するために、いくつかのアッセイを実施した。一次スクリーニングからヒットとして選択したハイブリドーマクローンを、３日間培養し、ハイブリドーマ細胞から回収した上清を試験して、分泌抗体が、場合によってＣＨＯ－Ｓ発現ｈＰＤ－Ｌ１、または場合によってＥＳ２細胞に結合するかどうかを評価した。さらに、組換えｈＰＤ－１Ｆｃを中和させる能力、ＣＨＯ－ＳｈＰＤ－Ｌ１またはＥＳ２細胞への結合もまた評価した。ＳＰＲによるヒトＰＤ－Ｌ１への抗体の結合もまた試験した。

ｄ）細胞発現ｈＰＤ－Ｌ１への結合、および中和、およびＰＤ－１へのｈＰＤ－Ｌ１結合
ｈＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞またはＥＳ２細胞のいずれかに結合する能力について、ハイブリドーマ上清の結合を試験した。ｈＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞（自家生成された）、またはｈＰＤ－Ｌ１を天然に発現するＥＳ２細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ－１９７８）をＦＡＣＳ緩衝液中で希釈し、ウェル当たり０．５～１×１０^５細胞の密度で９６ウェルのＶ字底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分配した。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させた。上清を吸引し、１５０μＬのＰＢＳを添加した。この洗浄ステップを繰り返した。

５０μＬのハイブリドーマ上清または精製したハイブリドーマ材料を洗浄した細胞に添加し、そこに５００ｎｇ／ｍＬのヒトＰＤ－１Ｆｃ（自家、配列番号６）を添加した。参照抗体を２μｇ／ｍＬで培地に添加した。精製した材料を使用した場合、細胞への添加の前に、６００ｎＭの最大濃度から滴定を調製した。上清を使用した場合、未希釈の上清、および３つの段階２倍希釈物を細胞に添加した。細胞を４℃で３０分間インキュベートした。細胞を１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、各洗浄ステップ後に３００×ｇで３分間遠心分離させて上清を吸引した。

抗体および受容体結合を検出するために、ＦＡＣＳ緩衝液中で１／５００に希釈した５０μＬのヤギ抗マウスＩｇＧ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）およびＡＰＣ抗マウスＩｇＧ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を細胞に添加した。細胞を４℃で１５分間、暗所でインキュベートした。細胞を上記のように２回洗浄し、分析のためにＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁させた。ＢＤＦＡＣＳＡｒｒａｙ器具を使用したフローサイトメトリーによってＰＥおよびＡＰＣシグナル強度（幾何平均）を測定した。さらなる計算を伴わずに幾何平均値としてデータをプロットした。

ｅ）表面プラズモン共鳴による親和性の判定
ＰｒｏｔｅＯｎＸＰＲ３６（ＢｉｏＲａｄ）アレイＳＰＲマシンでラベルフリー表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析を実施した。ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅの抗マウスＩｇＧのアミン結合を使用して、抗マウスＩｇＧ捕捉表面をＧＬＣバイオセンサチップ上に作製した。試験抗体をこの表面上に捕捉し、２５６ｎＭ、６４ｎＭ、１６ｎＭ、４ｎＭ、および１ｎＭでヒトＰＤ－Ｌ１（自家）を分析物として使用した。ＨＢＳ－ＥＰ（ＴｅｋｎｏｖａＨ８０２２）を使用してアッセイを２５℃で実施した。結合センサグラムを参照するために緩衝液のみを使用した。ＰｒｏｔｅＯｎＸＰＲ３６分析ソフトウェアに固有の１：１モデルを使用してデータを分析した。場合によっては、ハイブリドーマ上清を抗体源として使用し、他の場合では、分析前にハイブリドーマ上清から抗体を精製した（以下を参照されたい）。場合によっては、タンパク質Ａ／Ｇ捕捉表面を使用した。これは、Ｂｉｏｒｂｙｔのタンパク質Ａ／Ｇのアミン結合をしよしてＧＬＭバイオセンサ上に作製した。

ｆ）ハイブリドーマ上清からの抗体の精製
重力流カラム中のタンパク質Ｇ樹脂を最初に水で、次いで５０ｍＭの水酸化ナトリウムまたはＩｇＧ溶出液（Ｐｉｅｒｃｅ）で洗浄し、次いで、組織培養グレードＰＢＳで平衡させた。１０％ｖ／ｖの１０×組織培養グレードＰＢＳを含有する、浄化されたハイブリドーマ上清を、平衡タンパク質Ｇカラムに数回適用した。樹脂を組織培養グレードＰＢＳで洗浄して、未結合の材料を除去した。次いで、抗体をＩｇＧ溶出液（Ｐｉｅｒｃｅ）で溶出し、次いで、溶出画分を１００ｍＭの最終ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）で中和させた。次いで、１０ｋＤａカットオフ遠心濾過ユニットにおける遠心分離により＜１．５ｍＬまで溶出画分を濃縮した。次いで、組織培養グレードＰＢＳを添加し、試料を再び＜１．５ｍＬまで濃縮した。ＩｇＧのナノドロップに固有のモル吸光係数を使用してタンパク質濃度をＯＤ_２８０で定量化した。最後に、試料をＳＤＳ－ＰＡＧＥで分析して純度を評価した。

実施例３－抗体候補選択基準
ＥＳ２細胞上で天然に発現されたｈＰＤ－Ｌ１への結合、およびＥＳ２細胞への組換えヒトＰＤ－１結合の中和を、二次スクリーンヒット選択のための基準として使用した。ヒトＰＤ－Ｌ１に対する高い親和性および中和能力の組み合わせによって、精製およびさらなる特性評価に進めるためのヒットを判定した。

候補となった抗体の選択および特性評価の後、順方向プライマーおよび逆方向プライマーの混合物を使用するＲＴ－ＰＣＲを使用してそれらの完全ヒト可変ドメインを回収した。抗体をヒトＩｇＧ１骨格に再フォーマット化し、ＣＨＯ－Ｓ細胞中の一過性発現系を使用して発現させた。

材料および方法
ａ）ハイブリドーマ細胞からのＲＮＡ単離
ＴＲＩｚｏｌ（商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡをハイブリドーマ細胞から抽出した。単離したＲＮＡの量および質を分光測定で分析した。

ｂ）ＲＴ－ＰＣＲによる抗体可変ドメイン回収
選択したクローンを使用して全ＲＮＡを調製し、これをＲＴ－ＰＣＲ反応において使用して、重鎖および軽鎖Ｖ領域を回収した。マウスＩｇＧ特異的逆方向プライマーおよびヒトＩｇリーダー配列特異的順方向プライマーのセットを重鎖に使用した。マウスカッパ定常領域特異的逆方向プライマーおよびヒトカッパリーダー配列特異的順方向プライマーのセットをカッパ軽鎖に使用した。アガロースゲル電気泳動によってＲＴ－ＰＣＲ産物を分離し、予測サイズのＤＮＡがゲル精製され、順方向および逆方向に配列決定される。代替的には、ＲＴ－ＰＣＲ産物をクローニングベクターにサブクローニングし、個々のコロニ
ーのＤＮＡを配列決定のために提出した。

実施例４－最終リードパネルの選択
組換え発現された抗体をＳＰＲによって分析して、カニクイザルＰＤ－Ｌ１およびヒトＰＤ－Ｌ１への結合を確認した。また、樹状細胞－Ｔ細胞混合リンパ球反応（ＭＬＲ）において、ＩＦＮγ産生を増強する能力について抗体を試験した（図１）。一貫した免疫刺激性効果、ならびにヒトおよびカニクイザルＰＤ－Ｌ１の両方への結合を有する抗体を最終リードパネルとして選択し、これらは、クローン８４Ｇ０９およびクローン１Ｄ０５と呼ばれた。図１のデータは、単一の実験からのものである。さらに５回の実験を実施し、同様の結果を示した（８４Ｇ０９は、５回中３回の実験で活性を示し、１Ｄ０５は、４回中３回の実験で活性を示し、１Ａ０１は、３回中１回の実験で活性を示し、８Ｂ０９は、３回中０回の実験で活性を示した）。１回のさらなる実験は失敗した（陽性対照を含む）。

材料および方法
ａ）ヒト定常領域を有する抗体の分析のための表面プラズモン共鳴
ＰｒｏｔｅＯｎＸＰＲ３６（ＢｉｏＲａｄ）アレイＳＰＲマシンでラベルフリー表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析を実施した。アミン結合によって抗ヒトＦｃ抗体（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ０９－００５－００８、１０９－００６－００８、および３０９－００６－００８）の組み合わせを使用して、抗ヒトＩｇＧ捕捉表面をＧＬＣバイオセンサチップ上に作製した。試験抗体をこの表面上に捕捉し、１２８ｎＭ、３２ｎＭ、８ｎＭ、２ｎＭ、０．５ｎＭ、および０ｎＭでヒトＰＤ－Ｌ１－ｈｉｓおよびカニクイザルＰＤ－Ｌ１－ＦＬＡＧ（自家、配列番号５）を分析物として使用した。ＰｒｏｔｅＯｎＸＰＲ３６分析ソフトウェアに固有の１：１モデルを使用してデータを分析した。

ｂ）樹状細胞－Ｔ細胞ＭＬＲ（混合リンパ球反応）
樹状細胞を単球前駆体から生成した。Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅｐｌｕｓ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）密度勾配遠心分離を使用して白血球除去系チャンバ（ＮＨＳＢＴ）から単離した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から単球前駆体を単離した。負の選択磁気分離ビーズ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）を使用して単球をＰＢＭＣから単離した。単球を９６ウェルの平底ＴＣプレートに５×１０^４／ウェルおよび１×１０^４／ウェルでプレーティングし、サイトカインＧＭ－ＣＳＦおよびＩＬ－４（いずれもＰｅｐｒｏｔｅｃｈ）と共に１００ｎｇ／ｍＬで７日間、培養培地（１０％ｖ／ｖのＦＢＳおよび２ｎＭのグルタミン（培養培地）を補充したＡｄｖａｎｃｅｄＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。

７日後に、負の選択磁気分離ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して同種ＰＢＭＣからＴ細胞を精製した。精製後、遠心分離および吸引によって単離緩衝液を除去した。細胞を１×１０^６細胞／ｍＬで培養培地中に再懸濁させ、ＤＣのみのウェルを除いた全てのウェルに１００μＬのＴ細胞を添加した。さらに１００μＬの培養培地をＤＣのみ、およびＴ細胞のみのウェルに添加した。抗体の段階３倍希釈物を培養培地中で調製した（最大濃度６０ｎＭ最終）。１０μＬの各希釈物を細胞に添加した。

細胞を３７℃で５日間インキュベートした。この期間の後、製造業者の指示に従い、ＤｕｏｓｅｔＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）によってＩＦＮ－γを測定した。

実施例５－鉛抗体の詳細な特性評価
鉛抗体８４Ｇ０９および１Ｄ０５を、３７℃でのＳＰＲ、中和アッセイにおける抗体の完全滴定、およびＰＤ－Ｌ１に結合するがＰＤ－Ｌ２に結合しないことの確認を含む、詳細な特性評価に供した。抗体はまた、混合リンパ球反応による分析のためにヒトＩｇＧ４
（ＰＥ）定常領域（配列番号１９９）で発現された。鉛抗体は、３７℃でサブナノモル親和性を保持し、ＰＤ－１およびＣＤ８０の両方に対するＰＤ－Ｌ１結合の強力な中和を示す。抗体は、ＰＤ－Ｌ２と交差反応せず、樹状細胞上で天然に発現されたＰＤ－Ｌ１に結合し、ＭＬＲにおけるＩＦＮγ産生の強力な刺激因子である。

ａ）ヒトＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１中和アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
１μｇ／ｍＬに希釈したＰＤ－１Ｆｃ（自家、配列番号６）を９６ウェル低自家蛍光の高タンパク質結合プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に４℃で一晩吸着させた。ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄することによって過剰なタンパク質を除去し、ＰＢＳ中、室温で１時間、ウェルを１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）でブロックし、その後、プレートを前述のように洗浄した。抗体の３０μＬ滴定（１／３希釈）を、ＥＬＩＳＡアッセイ緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ）中で希釈した９６ウェルの非結合プレートに添加した。５０ｎＭの使用濃度（２５ｎＭ最終アッセイ濃度［ＦＡＣ］）の３０μＬのビオチニル化ＰＤ－Ｌ１ｈｉｓ（自家、配列番号３）を、３０μＬのＥＬＩＳＡアッセイ緩衝液を添加した対照ウェルを除いて、プレートに添加した。プレートを３０分間インキュベートした後に、コーティングしたプレートに５０μＬを移した。コーティングしたプレートを室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄することによって過剰なタンパク質を除去した。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で１／１０００に希釈した、ストレプトアビジンで標識したユーロピウム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、ＰＤ－Ｌ１結合を検出した。プレートをＴＢＳ（トリス緩衝生理食塩水）－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄し、５０μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をプレートに添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、時間分解蛍光を６１５ｎｍで測定した。方程式３を使用して特異的結合のパーセンテージを計算した。４パラメータロジスティック方程式（方程式４）を使用する曲線適合によって、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を判定した。結果は図２に示され、表２に要約される。

Ｘと同じ単位のＬｏｇＩＣ_５０。Ｙは下位で開始し、Ｓ字状に上位に進む。特異的結合は、Ｘが増加するにつれて減少する。

ｃ）ＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１またはＣＤ８０中和アッセイ（フローサイトメト
リー）
トランスフェクトされていない（ＷＴと呼ばれる）かまたはｈＰＤ－Ｌ１でトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｓを、ＦＡＣＳ緩衝液中で希釈し、５０μＬ中、ウェル当たり１×１０^５細胞の密度で９６ウェルのＶ字底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分配した。１μＭ最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の、ＦＡＣＳ緩衝液中の１／２希釈系列からの滴定としてビオチニル化ヒトＰＤ－１－Ｆｃ（自家発現、配列番号６）またはＣＤ８０－Ｆｃ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）を調製した。３００ｎＭ使用濃度（１５０ｎＭＦＡＣ）から、ＦＡＣＳ緩衝液中の１／３希釈系列として抗体滴定を調製した。ビオチニル化ＰＤ－１またはＣＤ８０をＦＡＣＳ緩衝液中で６０ｎＭ使用濃度（３０ｎＭＦＡＣ）まで希釈した。プレートを３００×ｇで３分間遠心分離して上清を吸引した。２５μＬのリガンドおよび２５μＬの抗体溶液（または５０μＬのリガンド滴定）を細胞に添加し、４℃で１時間インキュベートした。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させた。上清を吸引し、１５０μＬのＰＢＳを添加した。この洗浄ステップを繰り返した。ＦＡＣＳ緩衝液中で１／５００に希釈した５０μＬのストレプトアビジン－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）の添加によって、結合したＣＤ８０またはＰＤ－１の存在を検出した。細胞を４℃で１５分間、暗所でインキュベートした。細胞を上記のように洗浄した。細胞を固定するために、１００μＬの２％ｖ／ｖパラホルムアルデヒドを添加し、細胞を４℃で３０分間インキュベートし、細胞を３００×ｇで遠心分離させることによってペレット化し、プレートを１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁させた。ＢＤＦＡＣＳＡｒｒａｙ器具を使用したフローサイトメトリーによってＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７シグナル強度（幾何平均）を測定した。結果は図３および４に示され、表２に要約される。

ｄ）ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２結合
ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）およびＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）を２μｇ／ｍＬに希釈し、９６ウェルの高タンパク質結合プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に４℃で一晩、５０μＬ／ウェルで別々に吸着させた。ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄することによって過剰なタンパク質を除去し、ウェルを２５０μＬ／ウェルのＰｉｅｒｃｅＰｒｏｔｅｉｎＦｒｅｅＢｌｏｃｋｉｎｇＢｕｆｆｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ、３７５７２）で１時間ブロックし、その後、プレートを前述のように洗浄した。ビオチニル化抗ＰＤ－Ｌ１抗体（自家）または抗ＰＤ－Ｌ２対照抗体（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）をブロッキング緩衝液中で希釈し、１０μｇ／ｍＬから３倍段階希釈を実施した。１００μＬの各抗体希釈物を二連でプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした後に、上記のように洗浄した。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で１／１０００に希釈した、ストレプトアビジンで標識したユーロピウム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、抗体結合を検出した。プレートをＴＢＳ（トリス緩衝生理食塩水）－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄し、５０μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をプレートに添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、時間分解蛍光を６１５ｎｍで測定した。結果は図５に示される。

ｅ）ＳＰＲ分析
アッセイを３７℃で実施したことを除いて、実施例４の通りにラベルフリー表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析を実施した。さらに、３７℃でアッセイを行う人為的結果に起因して、結合センサグラムの最良の参照は、ヒトＰＤ－Ｌ１と同じ濃度を使用した陰性対照抗体からのセンサグラムを使用することであることが見出された。結果は、表２に示される。

ｆ）混合リンパ球反応
増殖したＣＤ４^＋Ｔ細胞を解凍し、アッセイ日の前にＡＩＭＶ（著作権）培地（Ｇｉｂｃｏ）中で３７℃、５％ＣＯ_２で一晩静止させた。抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂの段階希釈をＡＩＭ培地中で、４×最終濃度で調製した。５０μＬの希釈したｍＡｂを９６ウェルのＵ字底プレートに添加した。５０μＬのＡＩＭ培地中の１×１０^４個の未成熟樹状細胞（ｉＤＣ）、および１００μＬのＡＩＭ培地中の１×１０^５個の増殖したＣＤ４^＋Ｔ細胞（製造業者の指示に従ってＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＤｙｎａｂｅａｄｓＨｕｍａｎＴ－ＡｃｔｉｖａｔｏｒＣＤ３／ＣＤ２８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＣａｔＮｏ：１１１３１Ｄ）を使用して増殖させた）を、各ウェル中の抗体希釈物に添加した。対照ウェルは、２００μＬのＡＩＭ培地中、ＣＤ４^＋Ｔ細胞単独、ｉＤＣ単独、ＣＤ４^＋Ｔ細胞およびｉＤＣ（ＩｇＧアイソタイプアイソタイプ対照抗体を含むかまたは含まない）を含む。反応プレートを、加湿インキュベーター中で５日間インキュベートした（５％のＣＯ_２中、３７℃）。アッセイの終わりに、プレートを遠心沈殿させ（５２８×ｇで３分間）、軽いピペッティングによりウェルから１００μＬの上清を回収した。製造業者の指示に従ってヒトＩＦＮγ ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）を使用して上清を分析した。結果は図６に示される。

ｇ）１Ｄ０５および８４Ｇ０９の遺伝子セグメント使用の配列決定および特性評価
ＳｏｕｒｃｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅによって抗体を配列決定し、Ｖ遺伝子を生殖細胞系配列と比較した。

ｈ）天然に発現されたＰＤ－Ｌ１への鉛抗体の結合
８４Ｇ０９および１Ｄ０５ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７で標識し、単球前駆体に由来する樹状細胞を染色するために使用した。これは、鉛抗体が、ヒト樹状細胞上に天然に発現されるＰＤ－Ｌ１を示す。データは、図７に示される。

材料および方法
添加物を含まないＲＰＭＩ１６４０培地中にＰＢＭＣを懸濁させ、３７℃で２時間、組織培養フラスコに接着させた。非付着細胞を除去し、フラスコをＰＢＳで３回洗浄した。ＰＢＳを除去し、１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦおよびＩＬ－４（いずれもＰｅｐｒｏｔｅｃｈ）を含有するＲＰＭＩ１０％ｈｉＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）と交換した。細胞を３７℃で７日間培養し、その後、細胞スクレーパーを使用してフラスコから除去した。

細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ１％ｗ／ｖＢＳＡ０．１％ｗ／ｖアジ化ナトリウム）中で再懸濁させ、１０^５細胞／ウェルでプレーティングし、ＦｃγＲへの抗体結合を防止するためにＴｒｕｓｔａｉｎＦｃＸ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）と共に１０分間インキュベートした。ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７標識抗体を５μｇ／ｍＬの最終濃度で添加し、４℃で１時間インキュベートした。次いで、ＦＡＣＳ緩衝液中で細胞を３回洗浄し、４％のパラホルムアルデヒド（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）中で２０分間固定させた。固定後、細胞を以前のように３回洗浄し、フローサイトメトリーによる分析のためにＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁させた。ＭＡＣＳＱｕａｎｔフローサイトメトリー（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）を使用してデータを取得し、ＦｌｏｗＪｏｖ１０で分析した。

実施例６－抗原調製、免疫付与手順、ならびに抗原特異的Ｂ細胞選別およびＶ領域回収
前述のＫｙＭｏｕｓｅ（商標）系を使用してさらなる抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を生成した。遺伝子組換えＨＫマウスに、マウス胎仔線維芽細胞（ＭＥＦ）細胞上に提示された、可溶性組換えヒトおよびマウスＰＤ－Ｌ１、または表面発現されたヒトおよびマウスＰＤ－Ｌ１で免疫付与した。逆ＥＬＩＳＡによって血清滴定を実施し、最も高い力価を有するマウスを処理用に選択した。各レジームの終わりに、脾臓およびリンパ節を除去した。組織を単一細胞懸濁液に調製し、ＦＡＣＳによって抗原特異的Ｂ細胞を選別するために染色した。

材料および方法
ａ）マウスの免疫付与
ＫＭ０３２（本明細書において以降、ＫＭ１２１と記載する）について実施例１に記載したスケジュールに従って、マウスに、可溶性組換えヒトＰＤ－Ｌ１、またはヒトおよびマウスＰＤ－Ｌ１タンパク質（自家）の組み合わせで免疫付与した。また、ＫＭ０３３（
本明細書において以降、ＫＭ１２２と記載する）について実施例１に記載したスケジュールに従って、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質、およびヒトまたはマウスＰＤ－Ｌ１を発現するＭＥＦ細胞で免疫付与した。実施例１に従うが、マウスＰＤ－Ｌ１配列をヒトＰＤ－Ｌ１配列と交換し、抗マウスＰＤ－Ｌ１検出抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を抗ヒトＰＤ－Ｌ１検出抗体と交換して、マウスＰＤ－Ｌ１を発現するＭＥＦ細胞を生成した。

ｂ）逆ＰＤ－Ｌ１ＥＬＩＳＡプロトコルによる血清力価の判定
以下の変更を伴って、実施例１に従い逆ＰＤ－Ｌ１ＥＬＩＳＡプロトコルを使用してマウス血清試料中の力価を判定した。自家生成されたｈＰＤ－Ｌ１－ｈｉｓを、ＬｉｇｈｔｎｉｎｇＬｉｎｋキット（ＩｎｎｏｖａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して自家標識し、試薬希釈剤中１μｇ／ｍＬ、５０μＬ／ウェルで使用した。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で１／１０００に希釈した、ストレプトアビジン－ユーロピウム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の添加によって、結合したｈＰＤ－Ｌ１を検出した。室温で１時間の暗所でのインキュベーション後、ＴＢＳ（トリス緩衝生理食塩水）－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）を使用してプレートを洗浄し、５０μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をプレートに添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、時間分解蛍光を６１５ｎｍで測定した。蛍光データをユーロピウム数としてプロットした。

ｃ）抗原特異的Ｂ細胞の選別およびＶ領域の回収
使用した方法は、実質的にＰＣＴ出願第ＷＯ２０１５／０４０４０１号の実施例に記載される通りであり、これは、参照により本明細書に組み込まれる。簡潔には、ＫＭ１２１およびＫＭ１２２免疫付与レジームから単離した脾臓細胞およびリンパ節細胞を、目的の細胞（ＣＤ１９）の選択のためのマーカーを含有する抗体カクテルで染色し、一方で不要な細胞を最終選別集団から排除した（ＩｇＭ、ＩｇＤ、７ＡＡＤ）。ＣＤ１９^＋Ｂ細胞を、ヒトＰＤ－Ｌ１（配列番号１）およびマウスＰＤ－Ｌ１（配列番号３２５、ＬｉｇｈｔｎｉｎｇＬｉｎｋキットを使用してＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７およびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８でそれぞれ自家染色されている）でさらに標識して、特異的抗体を産生するＢ細胞を検出し、ヒトＰＤ－Ｌ１、またはヒトおよびマウスＰＤ－Ｌ１の両方に結合する細胞を選択した。これらの細胞をＦＡＣＳによって融解緩衝液内に単一細胞選別した。ＲＴ－ＰＣＲ、およびさらに２ラウンドのＰＣＲを使用してＶ領域配列を回収し、次いで、マウスＩｇＧ１定常領域に架橋し、ＨＥＫ２９３細胞において発現させた。ＰＤ－Ｌ１結合抗体の存在について、ＨＥＫ２９３細胞からの上清をスクリーニングした。この方法を、本明細書において以降、ＢＣＴと呼ぶ。

実施例７－上清スクリーニング
ＢＣＴ上清をＨＴＲＦによってスクリーニングし、選択した一次ヒットを、細胞発現組換えｈＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－１結合の中和について、ならびにヒト、カニクイザル、およびマウスＰＤ－Ｌ１組換えタンパク質への結合の親和性について、この実施例に記載されるように、ＳＰＲによってさらにスクリーニングした。ヒトに対して、および場合によってはカニクイザルＰＤ－Ｌ１に対しても、１ｎＭまたはそれよりも良好な親和性を有するＫＭ１２１抗体をさらなる特性評価のために進めた。ＫＭ１２２については、ヒトおよびカニクイザルＰＤ－Ｌ１の両方に対する高親和性（＜１ｎＭ）の結合と共に、細胞発現ＰＤ－Ｌ１に対するＰＤ－１結合を中和させる能力を有する抗体を進めた。抗体は、マウスＰＤ－Ｌ１には結合しなかった。

ａ）一次スクリーン－組換えヒトＰＤ－Ｌ１への結合（ＢＣＴ上清）
分泌抗体の、組換えタンパク質（自家で産生された）として発現されたｈＰＤ－Ｌ１に結合する能力について、ＢＣＴ発現から回収した上清をスクリーニングした。ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ（登録商標）６４７Ｈ（ＩｎｎｏｖａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で標識した
ＰＤ－Ｌ１（本明細書において、それぞれＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ（登録商標）６４７Ｈで標識したヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ１について６４７ｈＰＤ－Ｌ１または６４７ｍＰＤ－Ｌ１と呼ばれる）を使用して、ＨＴＲＦ（登録商標）（均一時間分解蛍光、Ｃｉｓｂｉｏ）アッセイフォーマットによって組換えヒトおよびマウスＰＤ－Ｌ１に対する分泌抗体の結合を同定した。５μＬのＢＣＴ上清を白色の３８４ウェルの低容量非結合表面ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に移した。ＨＴＲＦアッセイ緩衝液中で希釈した５μＬの２５ｎＭ６４７ｈＰＤ－Ｌ１または６４７ｍＰＤ－Ｌ１を全てのウェルに添加した。参照抗体をＢＣＴ培地（Ｇｉｂｃｏ＃Ａ１４３５１－０１）中で４０ｎＭまで希釈し、５μＬをプレートに添加した。陰性対照のウェルについては、ＢＣＴ培地中で４０ｎＭまで希釈した５μＬのマウスＩｇＧ１（ＳｉｇｍａＭ９２６９、場合によってはＣＭ７と呼ばれる）を添加した。ＨＴＲＦアッセイ緩衝液中で１／２０００に希釈したユーロピウムクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ）で直接標識した１０μＬのヤギ抗マウスＩｇＧ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）の添加によってＰＤ－Ｌ１に対する分泌抗体の結合を検出した。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの発光波長で時間分解蛍光を読み取る前に、プレートを暗所で２時間インキュベートさせた。

ＫＭ１２１については、３０パーセント以上の効果に基づいて一次ヒットを選択し、一方でＫＭ１２２については、４０パーセント以上の効果に基づいて一次ヒットを選択した。

二次スクリーンへの進行は、組換えＰＤ－Ｌ１結合からのデータに基づいた。

ｂ）二次スクリーン－細胞発現ｈＰＤ－Ｌ１への結合、およびＰＤ－１へのｈＰＤ－Ｌ１結合の中和（ＢＣＴ上清）
ｈＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞に結合する能力について、ＢＣＴ上清の結合を試験した。ｈＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞（自家生成された）をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ１％ＢＳＡ０．１％アジ化ナトリウム）中で希釈し、ウェル当たり０．５～１×１０^５細胞の密度で９６ウェルのＶ字底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分配した。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させた。上清を吸引し、１５０μＬのＰＢＳを添加した。この洗浄ステップを繰り返した。

ＢＣＴ培地中で３００ｎＭまで希釈した、２５μＬのＢＣＴ未希釈上清、参照抗体、または対照抗体を、洗浄した細胞に添加した。２５μＬの３０ｎＭビオチニル化ヒトＰＤ－１（自家）を添加し、細胞を４℃で６０分間インキュベートした。１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加し、細胞を上記のように洗浄した。ビオチニル化ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合を検出するために、ストレプトアビジン６４７（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）および抗マウスＰＥ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）をＦＡＣＳ緩衝液中で１／５００に各々希釈し、５０μＬのこの混合物を細胞に添加した。細胞を４℃で６０分間インキュベートした。細胞を１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、各洗浄ステップ後に３００×ｇで３分間遠心分離させて上清を吸引した。５０μＬの４％パラホルムアルデヒドの添加によって細胞を一晩固定した。細胞を上記のように１回洗浄し、分析のためにＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁させた。ＢＤＦＡＣＳＡｒｒａｙ器具を使用したフローサイトメトリーによってＰＥおよびＡＰＣシグナル強度（幾何平均）を測定した。さらなる計算を伴わずに幾何平均値としてデータをプロットした。

ＫＭ１２１については、ヒトＰＤ－Ｌ１への高親和性（＜１ｎＭ）結合に基づいて二次ヒットを選択した。ＫＭ１２２については、ヒトおよびカニクイザルＰＤ－Ｌ１への同等の高親和性（＜１ｎＭ）結合、ならびに細胞発現ＰＤ－Ｌ１へのＰＤ－１結合を中和させる能力に基づいて二次ヒットを選択した。結果を表４に要約する。

ｃ）表面プラズモン共鳴による結合の分析
ＰｒｏｔｅＯｎＸＰＲ３６ＡｒｒａｙシステムでＳＰＲ分析を実施した。一級アミン結合によって抗マウスＩｇＧ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅＢＲ－１００８－３８）をＧＬＭチップ上に固定化した。抗体をＢＣＴ上清から直接捕捉した。ヒト、マウス、およびカニクイザルＰＤ－Ｌ１を分析物として使用し、単一濃度で捕捉抗体上を通過させた。．結合センサグラムを０ｎＭ（すなわち、緩衝液単独）注入と二重参照し、ＰｒｏｔｅＯｎ分析ソフトウェアに固有の１：１モデルを称してデータを分析した。アッセイを２５℃で実施し、ＨＢＳ－ＥＰを泳動用緩衝液として使用した。

実施例８－選択した抗体の特性評価
選択したヒットをヒトＩｇＧ１定常領域で再発現させ、ＳｏｕｒｃｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅでの配列決定に送った。Ｖ領域使用は、表５に列挙される。次いで、ＥＬＩＳＡでヒットを分析して、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用およびＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用を中和させるそれらの能力を判定した。７つ全てのＫＭ１２１ヒットは、ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用を中和させたが、４つの抗体は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１を中和させなかった。５つ中４つののＫＭ１２２ヒットは、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用の両方を中和させた。結果は、図８および９に示される。ＰＤ－１およびＣＤ８０相互作用の両方を中和させることを示した抗体を、自己単球－Ｔ細胞共培養アッセイにおいてＩＦＮγを増加させるそれらの能力について、さらにスクリーニングした。

材料および方法
ａ）ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０中和ＥＬＩＳＡ
２．５μｇ／ｍＬに希釈したＣＤ８０（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）またはＰＤ－１（自家）を９６ウェル低自家蛍光の高タンパク質結合プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に４℃で一晩吸着させた。ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄することによって過剰なタンパク質を除去し、ＰＢＳ中、室温で１位時間、ウェルを１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）でブロックし、その後、上記のようにＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎでプレートを洗浄した。抗体の滴定（３倍段階希釈）のうちの６０μＬを、ＥＬＩＳＡアッセイ緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ）中で希釈した９６ウェルの非結合プレートに添加した。１６ｎＭ使用濃度（８ｎＭＦＡＣ）の６０μＬのビオチン標識したＰＤ－Ｌ１を、６０μＬのＥＬＩＳＡアッセイ緩衝液を添加した対照ウェルを除いて、プレートに添加した。プレートを３０分間インキュベートした後に、コーティングしたプレートに５０μＬを移した。コーティングしたプレートを室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄することによって過剰なタンパク質を除去した。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で１／１０００に希釈した、ストレプトアビジンで標識したユーロピウム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、ＰＤ－Ｌ１結合を検出した。プレートをＴＢＳ（トリス緩衝生理食塩水）－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄し、５０μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をプレートに添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、時間分解蛍光を６１５ｎｍで測定した。方程式３に定義されるように特異的結合のパーセンテージを計算した。４パラメータロジスティック方程式（方程式４）を使用する曲線適合によって、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を判定した。結果は、以下の表４ａに示される。ＫＭ１２１抗体の値は、３つの独立した実験の平均である。ＫＭ１２２の値は、単一の実験からのものである。ＮＤとは、完全な曲線が生成されなかったため、ＩＣ_５０値が判定されなかったことを示す。

単球－Ｔ細胞共培養アッセイ（実施例９を参照されたい）において活性な選択された鉛抗体を、２５および３７℃でＳＰＲによって分析した。鉛抗体は、３７℃であっても、ＰＤ－Ｌ１に対するサブナノモル親和性結合を保持した。抗体は、マウスＰＤ－Ｌ１に結合しなかった。結果は、表４ｂに示される。

材料および方法
以下の修正を除いて、実施例４の通りにＳＰＲ分析を実施した：アッセイのストリンジェンシーを高めるために、３７℃および２５℃で分析を行った。ヒト、カニクイザル、およびマウスＰＤ－Ｌ１（ｈｉｓタグ付き）を自家生成した（それぞれ、配列番号３、５、および３２６）。

実施例９－自己共培養アッセイにおける鉛抗ＰＤ－Ｌ１抗体の試験
同じドナーからの、精製した末梢血単およびＣＤ４５ＲＯ^＋メモリーＴ細胞の共培養ア
ッセイにおいて、ＩＦＮγ産生への抗ＰＤ－Ｌ１抗体の効果を分析する。簡潔には、磁気分離ビーズ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）を使用する負の選択によって単球を単離する。ＣＤ３^＋Ｔ細胞についての第１ラウンドの負の選択、およびＣＤ４５ＲＯ^＋細胞（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）についての１ラウンドの正の選択によって、ＣＤ４５ＲＯ^＋Ｔ細胞を単離する。抗ＣＤ３（ＵＣＨＴ１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の存在下で、ＲＰＭＩ１０％ｈｉＦＢＳ中、１：１の比で細胞サブセットを共培養して、ＴＣＲ刺激、および調査中の抗体を提供した。ＭＳＤ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ）によるＩＦＮγの分析のために、４日後に上清を採取した。

ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）Ｅｕ－Ｎ１ストレプトアビジン検出を使用してＲ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ（商標）ＨｕｍａｎＩＦＮγ Ｄｕｏｓｅｔ（登録商標）ＥＬＩＳＡでＩＦＮγ産生を測定したことを除き、記載された通りに実験を実施した。

６１５ｎＭでの相対蛍光応答に対するＩＦＮγ標準（ｐｇ／ｍＬ）の応答をプロッティングした。方程式４によって定義される４パラメータロジスティック適合を使用して、標準曲線からＩＦＮγ濃度をｐｇ／ｍＬで内挿した。抗体誘導性ＩＦＮγは、方程式６に定義される応答のバックグラウンドレベルを示すウェルのアッセイシグナルと比較した倍数誘導として表される。各プロットは、個々のドナーについての平均倍数誘導を表し、少なくとも２人の異なるドナーが抗体濃度Ｌｏｇ（Ｍ）に対して表されている。結果は、図２２および３７に示される。

方程式６
倍数誘導＝アッセイ応答（ｐｇ／ｍＬ）／バックグラウンド応答（ｐｇ／ｍＬ）
バックグラウンドＩＦＮγ応答＝抗体を含まず、抗ＣＤ３刺激を含む単球－Ｔ細胞共培養を含有するウェルからのＩＦＮγ濃度（ｐｇ／ｍＬ）。

ヒトＩｇＧ１フォーマットの５つ全ての抗体は、自己単球および抗ＣＤ３との共培養の４日後に、Ｔ細胞によるＩＦＮγ産生の特異的な用量依存性の増加を誘導した（図２２ａおよび２２ｂを参照されたい）。サイトカイン産生の最も高い増加を誘導した２つの抗体は４１３Ｇ０５および４１４Ｂ０６を、ＳＰＲによる反復特性評価のために選択した（実施例８を参照されたい）。ヒトＩｇＧ４（ＰＥ）フォーマット（配列番号１９９）の抗体４１６Ｅ０１も、共培養アッセイにおいてＩＦＮγ産生の特異的な用量依存性の増加を誘導した。この抗体もまた、反復ＳＰＲ分析のために選択した。

実施例４において選択された２つの鉛抗体（１Ｄ０５および８４Ｇ０９）および市販のエフェクター可能化ベンチマーク抗体と共に、３つの選択された抗体も分析した。抗体をヒトＩｇＧ１としてフォーマット化した。全ての抗体は、このアッセイにおいて用量依存性のＩＦＮγ産生を誘導した（図３７および表２２）。

実施例１０－ＰＤ－Ｌ１およびＴＩＧＩＴを標的とする二重特異性ＦＩＴ－Ｉｇ分子
二重特異性ＦＩＴ－Ｉｇ構築物を、実質的に国際出願第ＷＯ２０１５／１０３０７２号（ＥｐｉＭａｂＢｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ名義、参照により本明細書に組み込まれる）の実施例１に記載される通りに構築した。

ＷＯ２０１５／１０３０７２の図１に記載されるようなＦＩＴ－Ｉｇ構造を有する二重特異性構築物を、一過性トランスフェクション中の全ＤＮＡの、構築物１ＤＮＡ：５０％、構築物２：ＤＮＡ２５％：構築物３ＤＮＡ２５％ののベクター比でＣＨＯ細胞において発現させた。標準タンパク質Ａおよびサイズ排除クロマトグラフィーによって、二重特異性抗体を精製した。この際、構築物１は、ＷＯ２０１５／１０３０７２の図１中のＶＬ_Ａ－ＣＬ－ＶＨ_Ｂ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３で構成されたポリペプチド鎖である。構築物２は、ＷＯ２０１５／１０３０７２の図１中のＶＨ_Ａ－ＣＨ１で構成されたポリペプチド鎖であり、構築物３は、ＷＯ２０１５／１０３０７２の図１中のＶＬ_Ｂ－ＣＬで構成されたポリペプチド鎖である。

ＳＰＲ分析を使用して、二重特異性の様々なアームの親和性を判定し、親単一特異性抗体を使用して、二重特異性分子において親和性が改変されたかどうかを判定した。抗原の逐次的結合を使用して、二重特異的構築物が二重特異性の両方のアームに結合することができるかどうかを試験した。

ａ）動態分析
一級アミン結合によってＧＬＣチップ上に固定化された３つの抗ヒトＦｃ抗体（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ１０９－００５－００８、１０９－００６－００８、および３０９－００６－００８）のミックスによって、抗ヒトＩｇＧ捕捉表面を作製した。対照単一特異性抗体または二重特異性抗体構築物をこの表面上に捕捉し、５１２ｎＭ、１２８ｎＭ、３２ｎＭ、８ｎＭ、および２ｎＭでヒトＰＤ－Ｌ１またはＴＩＧＩＴを分析物として使用し、結合センサグラムを二重参照するために０ｎＭ（すなわち、緩衝液単独）を使用した。ＨＢＳ－ＥＰを泳動用緩衝液として使用し、アッセイを２５℃で行った。センサグラムをＰｒｏｔｅＯｎ分析ソフトウェアに固有の１：１モデルに適合させた。

ｂ）二重特異性結合
動態分析のために作製したものと同じ抗ヒトＩｇＧ捕捉表面を使用して、二重特異性抗体構築物をこの表面上に捕捉し、５１２ｎＭ、１２８ｎＭ、３２ｎＭ、８ｎＭ、および２ｎＭでＰＤ－Ｌ１またはＴＩＧＩＴを分析物として使用し、結合センサグラムを二重参照するために０ｎＭ（すなわち、緩衝液単独）を使用した。分析物注入の間に再生なしに、ＰＤ－Ｌ１、続いてＴＩＧＩＴによる注入、またＴＩＧＩＴ、続いてＰＤ－Ｌ１による注入によってアッセイを実施した。二重参照した５１２ｎＭのセンサグラムは、図１０および１１に示される。

ｃ）ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）によるＰＤ－Ｌ１およびＴＩＧＩＴへの二重特異性ＦＩＴ－Ｉｇ分子結合
ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＧＩＴＦＩＴ－Ｉｇ分子の二重特異性結合を評価するためにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）結合アッセイが開発された。ストレプトアビジンドナービーズおよび抗ＦＬＡＧアクセプタービーズ（いずれもＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６７６０６１３）でそれぞれ検出されたビオチニル化Ｈｉｓ－ＰＤ－Ｌ１（配列番号３）およびＨｉｓ－ＦＬＡＧ－ＴＩＧＩＴ（配列番号５３９）を使用してアッセイを設定した。抗Ｈｉｓ抗体（Ｑｉａｇｅｎ３４６６０）を正の対照として使用した一方、ヒトＩｇＧ１（ＳｉｇｍａＩ５１５４）および親単一特異性抗体を単独または組み合わせで陰性対照として使用した。

２つのプロトコルを作製して、ＦＩＴ－Ｉｇ分子の、別個のストリンジェンシーを有するＴＩＧＩＴおよびＰＤ－Ｌ１でコーティングされたビーズの接近を促進する能力を調査した。抗体を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）検出ビーズを添加する前にＰＤ－Ｌ１およびＴＩＧＩＴタンパク質と共にインキュベートするか（方法１）、またはそれらのそれぞれのＴＩＧＩＴおよびＰＤ－Ｌ１タンパク質で事前にコーティングされた検出ビーズと共にインキュベートした（方法２）。方法２は、二重特異性抗体による細胞動員を模倣するように設計した。

ｉ）方法１
二重特異性抗体、親単一特異性抗体、および対照抗体を、１５０ｎＭの緩衝液（ＰＢＳ
ｐＨ７．４（Ｇｉｂｃｏ）および０．１％ｗ／ｖＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ））中で調製し、１：３系列、８ポイントに従って希釈した。５μＬの抗体の各段階希釈物を、３８４ウェルのＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）アッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６００５３５０）において、緩衝液中、５０ｎＭで５μＬのビオチニル化Ｈｉｓ－ＰＤ－Ｌ１および５μＬのＨｉｓ－ＦＬＡＧ－ＴＩＧＩＴに混合した。親単一特異性抗体も、組み合わせて試験されるように、３００ｎＭから開始して上記のように調製した。２．５μＬの第１の抗体を、同じ量の第２の抗体に添加し、次いで、５μＬの親単一特異性抗体の各組み合わせを、アッセイプレートにおいて、緩衝液中、５０ｎＭで５μＬのビオチニル化Ｈｉｓ－ＰＤ－Ｌ１および５μＬのＨｉｓ－ＦＬＡＧ－ＴＩＧＩＴに混合した。アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした後、５μＬの抗ＦＬＡＧアクセプタービーズを室温でさらに１時間、暗所で０．１ｇ／Ｌ添加した。最後に、５μＬのストレプトアビジンドナービーズをアッセイプレートに０．１ｇ／Ｌで２時間３０分かけて添加した。６８０／６１５ｎｍの励起／発光波長で、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してアッセイプレートを読み取った。測定した蛍光数（アルファシグナル）を、抗体滴定に対してＰｒｉｓｍにおいてプロッティングした。結果は、図２５に示される。ＦＩＴ－Ｉｇ分子の、ＰＤ－Ｌ１およびＴＩＧＩＴ変結合は、最大で１０ｎＭの抗体の濃度と共に増加する。単一特異性抗体およびアイソタイプ対象について、結合は認められない。

ｉｉ）方法２
緩衝液（ＰＢＳｐＨ７．４（Ｇｉｂｃｏ１４１９０１６９）および０．１％ｗ／ｖ
ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ））中、０．０５ｇ／Ｌで調製したストレプトアビジンドナービーズを、２５ｎＭのビオチニル化Ｈｉｓ－ＰＤ－Ｌ１（配列番号３）でコーティングし、一方で２５ｎＭのＨｉｓ－ＦＬＡＧ－ＴＩＧＩＴ（配列番号５３９）を使用して、緩衝液中、０．０５ｇ／Ｌの抗ＦＬＡＧアクセプタービーズを標識した。アクセプターおよびドナービーズの両方を暗所において、室温で１時間インキュベートした。

二重特異性抗体、親単一特異性抗体、および対照抗体を、単独および組み合わせで３００ｎＭの緩衝液中で調製し、１：３系列、８ポイントに従って希釈した。５μＬの抗体の各段階希釈物を、３８４ウェルのＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）アッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６００５３５０）において、１０μＬの事前にコーティングされたドナービーズおよび１０μＬの事前にコーティングされたアクセプタービーズに混合した。暗所においてアッセイプレートを室温で４時間インキュベートし、次いで、方法１に記載されるように読み取った。測定した蛍光数（アルファシグナル）を、抗体滴定に対してＰｒｉｓｍにおいてプロッティングした。結果は、図２６に示される。ＦＩＴ－Ｉｇ分子の、ＰＤ－Ｌ１およびＴＩＧＩＴ変結合は、最大で２０ｎＭの抗体の濃度と共に増加する。単一特異性抗体およびアイソタイプ対象について、結合は認められない。

ｄ）フローサイトメトリーによるＰＤ－Ｌ１およびＴＩＧＩＴへの二重特異性ＦＩＴ－Ｉｇ分子結合
ＦＩＴ－Ｉｇ分子の、ＴＩＧＩＴおよびＰＤ－Ｌ１を発現する細胞の動員を促進する能力を評価するために、フローサイトメトリープロトコルが開発された。この目的のために、ヒトＰＤ－Ｌ１でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、６６１ｎｍで最大限に発光するＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）ＦａｒＲｅｄ（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣ３４５７２）で染色し、ヒトＴＩＧＩＴでトランスフェクトされたＨＥＫ細胞を、４５０ｎｍで最大限に発光するＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣ３４５７１）で染色した。

ＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１およびＨＥＫヒトＴＩＧＩＴ細胞を採取、計数、洗浄し、ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ１４１９０１６９）中で、１ｍＬ当たり１００万個の細胞で再懸濁させた。製造業者の推奨に従って、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）ＦａｒＲｅｄおよびＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ染料を１：２０００に希釈し、暗所において細胞と共に３７℃で２０分間インキュベートした。次いで、緩衝液（ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ１４１９０１６９）、１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）０．１％アジ化ナトリウム（ＳｅｖｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ４０－２０１０－０１））を、さらに５分間のインキュベーションステップのために過剰に添加した。細胞を遠心沈殿させ、１ｍＬ当たり５０万個の細胞で緩衝液中に再懸濁させ、３７℃で少なくとも１０分間インキュベートした後に、結合プロトコルに進んだ。未染色の細胞を保存し、ゲーティング戦略を設定するために使用した。

二重特異性抗体およびヒトＩｇＧ１を、１５０ｎＭの緩衝液中で調製し、１：３系列、８ポイントに従って希釈した。５０μＬの抗体の各段階希釈物、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）ＦａｒＲｅｄで標識した５０μＬのＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１細胞、およびＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔで標識した５０μＬのＨＥＫヒトＴＩＧＩＴを、９６ウェルのＶ字底ＰＳプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ６５１９０１）に添加した。アッセイプレートを軽く撹拌（４５０ｒｐｍ）しながら室温で１時間インキュベートした後に、ＡｔｔｕｎｅＮｘＴフローサイトメーター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して読み取った。Ｖｉｏｌｅｔレーザを使用してＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔを励起させ、４４０／５０バンドパスフィルタによってＶＬ１チャネル中で検出した。Ｒｅｄレーザを使用してＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）ＦａｒＲｅｄを励起させ、６７０／１４バンドパスフィルタによってＲＬ１チャネル中で検出した。試料をボルテックスせずに試料採集を行った。ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）ソフトウェアでＦＣＳファイルを分析した。前方および側方散乱光のドットプロットに基づいて単一の細胞および電子対をゲーティングした。

データ分析は、４つの異なるゲートの同定をもたらした：未染色のＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１および未染色のＨＥＫヒトＴＩＧＩＴに対応する二重陰性四分円；単一の染色について陽性である２つの四分円（ＶＬ１またはＲＬ１チャネルにおいて）；ならびにＦＩＴ－Ｉｇ分子によって動員された、染色されたＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１および染色されたＨＥＫヒトＴＩＧＩＴで構成される、二重染色について陽性である四分円（ＶＬ１およびＲＬ１チャネルの両方において）。二重陽性細胞のパーセンテージを、抗体滴定に対してＰｒｉｓｍにプロットした。結果は、図２７に示される。二重陽性細胞のパーセンテージは、最大で１ｎＭのＦＩＴ－Ｉｇの濃度と共に増加する。

５９０ｎｍで最大限に発光するＲ－フィコエリトリン（ＰＥ）で標識した単一特異性抗体を使用して、標的への試験分子の単一特異的結合を染色された細胞上で確認した。ＰＥ
標識抗体１、抗体２、およびヒトＩｇＧ１を、１５０ｎＭの緩衝液中で希釈した。５０μＬの各抗体を、９６ウェルのＶ字底ＰＳプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ６５１９０１）中で、５０μＬの染色されたＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１細胞および５０μＬの染色されたＨＥＫヒトＴＩＧＩＴと混合した。室温で１時間インキュベートした後に、細胞を２００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、１５０μＬ／ウェルの緩衝液中で再懸濁させた。ＡｔｔｕｎｅＮｘＴフローサイトメーター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用してアッセイプレートを読み取って、蛍光を記録した。上記のように、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）ＶｉｏｌｅｔおよびＦａｒＲｅｄを検出した。Ｙｅｌｌｏｗレーザを使用してＰＥを励起させ、５８５／１６バンドパスフィルタによってＹＬ１チャネル中で検出した。ＹＬ１チャネル中のＧｅｏＭｅａｎ値を使用して、染色されたＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１または染色されたＨＥＫヒトＴＩＧＩＴへの単一特異的結合を判定した。

実施例１１－抗ＰＤ－Ｌ１－ＩＬ－２免疫サイトカイン構築物の生成および発現
野生型ＩＬ－２（配列番号３０１）、または最初の９個のアミノ酸における欠失を含有するＩＬ－２（配列番号３２４に融合した配列番号３０３～３２３を参照されたい）を、抗ＰＤ－Ｌ１抗体１Ｄ０５（配列番号４５を参照されたい）の軽鎖に融合させることによって、免疫サイトカインを生成した。これらを、１Ｄ０５重鎖（配列番号２０５）のＩｇＧ１エフェクター欠損変異型と対形成させた。１Ｄ０５の重鎖に融合した野生型ＩＬ－２を対照（配列番号３０２）として使用するために生成し、１Ｄ０５の未修飾軽鎖（配列番号４５）と対形成させた。２２個の免疫サイトカインの発現に成功し、さらに特性評価した。１個の軽鎖構築物、１Ｄ０５Ｄ１は、うまく発現しなかった。

材料および方法
抗ＰＤ－Ｌ１（抗体１Ｄ０５）免疫サイトカイン（軽鎖へのＣ末端ＩＬ－２融合）をコードするＤＮＡ配列を合成ＤＮＡ列として購入し、ＧｏｌｄｅｎＧａｔｅクローニング戦略を使用してｐＴＴ５発現ベクターにクローニングした。１Ｄ０５の重鎖配列は、太字で示される野生型からの変化を含む欠損ＩｇＧ１変異型である定常領域を含む（配列番号２９９）。抗体１Ｄ０５の軽鎖は、カッパ定常領域（配列番号３００）のＣ末端に融合した全長野生型ＩＬ－２配列（下線）を有する。適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用する重複ＰＣＲを使用して、ＩＬ－２のＮ末端の変異型を生成した（配列ＩＬ－２に下線が引かれ、変化する領域が太字で示されている配列番号３００を参照されたい）。ＧｏｌｄｅｎＧａｔｅ法を使用して、変異型配列をｐＴＴ５発現ベクターにクローニングした。野生型および変異型構築物を、発現のためにＥｘｐｉ２９３（商標）細胞にトランスフェクトした。

実施例１２－スクリーニングのためのＩＬ－２Ｒトランスフェクタント細胞の生成
高親和性（αβγ）および中親和性（βγ）ＩＬ－２受容体上の免疫サイトカイン間で区別するために、ＩＬ－２Ｒトランスフェクタントを生成した。内因性共通γ鎖を発現するＴＦ－１細胞を、β、またはαおよびβ受容体サブユニットでトランスフェクトして、ＩＬ－２に対する応答性を付与した。次いで、これらの細胞を使用して、免疫サイトカインに対する増殖応答を分析した（実施例１３を参照されたい）。

材料および方法
高親和性（αβγ）および中親和性（βγ）ＩＬ－２Ｒを通したシグナル伝達を区別するために、２つの組換え細胞株を生成した。赤白血病細胞株ＴＦ－１（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎｏｆＡｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅｓ）は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）またはインターロイキン－３（ＩＬ－３）への完全な増殖依存を示す。生成した第１の細胞株を、全長ヒトＩＬ－２Ｒβ（ＣＤ１２２）のみでトランスフェクトした。第１の細胞株の中に全長ヒトＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）をトランスフェクトすることによって第２の細胞株を生成した。

トランスフェクトした配列を、哺乳動物発現についてコドン最適化し、３’および５’
ｐｉｇｇｙＢａｃ特異的末端反復配列に隣接したＣＭＶプロモーター下で発現ベクターにクローニングし、細胞ゲノム内への安定した組込みを容易にした（「ＡｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅｐｉｇｇｙＢａｃｔｒａｎｓｐｏｓａｓｅｆｏｒｍａｍｍａｌｉａｎ
ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」；ＹｕｓａＫ．，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１０８（４）：１５３１－６，２０１１Ｊａｎ２５を参照されたい）。さらに、各サブユニットの発現ベクターは、安定した細胞株生成を容易にするために、異なる選択カセットを含有した。ピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ）を使用してβサブユニットを選択し、ジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ）を使用してαサブユニットを選択した。βサブユニットを既に発現している細胞の中にαサブユニットをトランスフェクトした。

製造業者の指示に従いＬｏｎｚａ４－Ｄ核酸遺伝子注入トランスフェクションＸキットシステムを使用した電気穿孔法によって、発現プラスミドを、ｐｉｇｇｙＢａｃトランスポザーゼをコードするプラスミドと共に、ＴＦ１細胞に同時トランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に、培地に適切な選択を補充し、培地を３～４日ごとに交換しながら細胞を少なくとも３週間成長させて、安定した細胞株を選択した。抗ヒトＣＤ１２２（ＩＬ－２Ｒβ）、ＡＰＣにコンジュゲートされた抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、および抗ヒトＣＤ２５（ＩＬ－２Ｒα）ＰＥにコンジュゲートされた抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して、フローサイトメトリーによって組換えヒトサブユニットの発現を評価した。内因性共通γ鎖の発現を、抗ヒトＣＤ１３２（共通γ鎖）ＰＥコンジュゲートされた抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で確認した。発現が低かったため、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）でＣＤ１２２^＋細胞を分取し、選択下でさらに培養した。トランスフェクション後に鎖の均一な発現があり、したがって、これらの細胞は、分取されなかった。

完全なＴＦ１培地は、ＲＰＭＩ培地１６４０（Ｇｉｂｃｏ）およびＧＭ－ＣＳＦ（２ｎｇ／ｍＬ）で構成され、１０％ｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清（ｈｉＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ）で補充した。ＩＬ－２に対する応答性を確認したら、トランスフェクトされた細胞株を、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ｈｉＦＢＳ、およびジェネテシンを含む（αβ）かまたは含まない（β）、５ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＩＬ－２中に維持した。

実施例１３－ＩＬ－２Ｒを通ってシグナル伝達する免疫サイトカイン構築物の能力の評価
ＩＬ－２Ｒのβサブユニット、またはαおよびβサブユニットの両方でトランスフェクトされたＴＦ１細胞株の増殖を誘導する能力について免疫サイトカインを評価した。細胞を一晩サイトカインに欠乏させ、次いで、各免疫サイトカインの滴定により刺激した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）を使用して、３日後に、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養中の生細胞の数を判定した。ＩＬ－２Ｒβγ上の免疫サイトカインの幅広い活性が存在し、最も大きいＩＬ－２欠失は、等モル量のＩＬ－２と比較して、増殖の最大の低減を有した。αβγ活性への影響はそれほど明白ではないが、ここでも最大のＩＬ－２欠失で増殖の最大の低減が見られる。ＩＬ－２の最初のいくつかのＮ末端アミノ酸の欠失は、サイトカイン活性の微調整を可能にする。代表的な実験は、図１２（ａ）および（ｂ）に示される。

材料および方法
βトランスフェクト細胞株についてはＩＬ－２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を５ｎｇ／ｍＬ添加し、αβトランスフェクト細胞株についてはＩＬ－２を５ｎｇ／ｍＬ、およびジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ）を３５０μｇ／ｍＬで添加して、ＲＰＭＩ＋１０％ウシ胎仔血清（培養培地）中でＩＬ－２ＲトランスフェクトＴＦ１細胞を定期的に培養する。免疫サイトカイン構築物の試験の前に、細胞を遠心分離によって採取し、上清を除去するために吸引した。細胞をＰＢＳで洗浄して、サイトカインおよび抗生物質を除去した。補助剤を伴わずに細胞を１０^５細胞／ｍＬで新鮮な培養培地中に再懸濁させ、インキュベーターに一晩戻した。

細胞を遠心分離によって採取し、上清を除去するために吸引した。完全培地中で細胞を再懸濁させ、３０μＬの細胞溶液をプレート（白壁の組織培養処理３８４ウェルプレート）のウェルに添加して、１２５０細胞／ウェルの初期細胞濃度を達成した。

培養培地中で、ＩＬ－２リガンドを、３００ｎｇ／ｍＬ最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）（６００ｎｇ／ｍＬ使用）から段階４倍希釈物として調製した。免疫サイトカイン構築物を、αβγ細胞株上での試験のために０．１μｇ／ｍＬ（３倍希釈）から滴定し、βγ細胞株について１０μｇ／ｍＬ（３倍希釈）から滴定した。３０μＬの滴定を細胞プレートに添加した。ウェルを制御するために、ＩＬ－２を含まない培地３０μＬを添加した。蒸発効果を低減させるために、プレートの最も外側の列／段に８０μＬの培養培地を充填した。次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で３日間インキュベートした。培養期間の後に、全てのウェルへの３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｒｅＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加によってＴＦ－１細胞の増殖を評価した。プレートを室温で１０分間インキュベートし、次いで、超高感度発光フィルタを使用して読み取った。

データは、バックグラウンドの倍数として表される。バックグラウンドは、細胞を含有するがサイトカインは含まないウェルとして定義した

実施例１４－ＰＤ－Ｌ１への免疫サイトカインの結合
表面プラズモン共鳴を使用して、ＰＤ－Ｌ１に結合する免疫サイトカイン構築物の能力を確認した。軽鎖上のＩＬ－２の存在は、結合に有害な影響を及ぼさない（表９）。幅広いＩＬ－２活性を有する４つの構築物がさらなる特性評価のための候補となった。これらは、１Ｄ０５Ｄ１－９ＩＣＫ、１Ｄ０５Ｄ１－８ＩＣＫ、１Ｄ０５Ｄ９－２ＩＣＫ、および１Ｄ０５Ｄ９－７ＩＣＫであった。

材料および方法
表面プラズモン共鳴による免疫サイトカインの分析
ＰｒｏｔｅＯｎＸＰＲ３６（ＢｉｏＲａｄ）アレイＳＰＲマシンでラベルフリー表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析を実施した。ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅの抗ヒトＩｇＧのアミン結合を使用して、抗ヒトＩｇＧ捕捉表面をＧＬＣバイオセンサチップ上に作製した。試験抗体をこの表面上に捕捉し、６４ｎＭ、１６ｎＭ、４ｎＭ、１ｎＭ、および０．２５ｎＭでヒトＰＤ－Ｌ１（自家）を分析物として使用した。ＨＢＳ－ＥＰ（ＴｅｋｎｏｖａＨ８０２２）を使用してアッセイを２５℃で実施した。結合センサグラムを参照するために緩衝液のみを使用した。ＰｒｏｔｅＯｎＸＰＲ３６分析ソフトウェアに固有の１：１モデルを使用してデータを分析した。

実施例１５－ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－１／ＣＤ８０の相互作用を中和させる免疫サイトカ
インの能力の評価
抗体へのＩＬ－２分子の融合がその中和能力を妨げないことを確実にするために、候補免疫サイトカインを中和ＥＬＩＳＡで試験した。試験した候補免疫サイトカインは、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間、およびＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０との間の相互作用を中和させるそれらの能力が、野生型抗体と異ならなかった。結果は、図１３および表１０に示される。表の値は、３つの独立した実験の平均である。

材料および方法
ａ）ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０中和ＥＬＩＳＡ
２．５μｇ／ｍＬに希釈したＣＤ８０（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）またはＰＤ－１（自家）を９６ウェル低自家蛍光の高タンパク質結合プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に４℃で一晩吸着させた。ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄することによって過剰なタンパク質を除去し、ＰＢＳ中、室温で１時間、ウェルを１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）でブロックし、その後、プレートを前述のように洗浄した。抗体の滴定（１００ｎＭからの３倍希釈）のうちの６０μＬを、ＥＬＩＳＡアッセイ緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ）中で希釈した９６ウェルの非結合プレートに添加した。１６ｎＭ使用濃度（８ｎＭＦＡＣ）の６０μＬのビオチニル化ＰＤ－Ｌ１（自家、ＬｉｇｈｔｎｉｎｇＬｉｎｋＢｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎキットで標識した）を、６０μＬのＥＬＩＳＡアッセイ緩衝液を添加した対照ウェルを除いて、プレートに添加した。プレートを３０分間インキュベートした後に、コーティングしたプレートに５０μＬを移した。

コーティングしたプレートを室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄することによって過剰なタンパク質を除去した。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で１／１０００に希釈した、ストレプトアビジンで標識したユーロピウム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、ＰＤ－Ｌ１結合を検出した。プレートをＴＢＳ（トリス緩衝生理食塩水）－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄し、５０μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をプレートに添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、時間分解蛍光を６１５ｎｍで測定した。方程式３に定義されるように特異的結合のパーセンテージを計算した。

特異的結合パーセンテージ（方程式３）から、４パラメータロジスティック方程式（方程式４）を使用する曲線適合によって、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を判定した。

実施例１６－抗ＰＤ－Ｌ１応対の脱免疫化
抗ＰＤ－Ｌ１免疫サイトカインの周辺での有害な免疫学的反応の可能性を低減するために、Ｔ細胞エピトープ分析ソフトバンクによって判定した場合により低い免疫原性の潜在性が予想される一連の１Ｄ０５抗体変異体（配列番号４７～５１）を作製した。変異は、単一、または組み合わせであってもよい。野生型分子と同じ親和性でＰＤ－Ｌ１に結合するそれらの能力について、２５６ｎＭでのヒトＰＤ－Ｌ１分析物を加えて、実施例１４に記載されるようにＳＰＲによって変異体を評価した。調査中の変異体は、配列番号４７～５１として含まれ、これらは下線および太字で示されている。Ｖ_Ｈフレームワーク変異（配列番号４７および４８）は、結合に有害な影響を及ぼさない。ＣＤＲＨ２（配列番号５０）におけるＶからＡへの変異は結合に有害な影響を及ぼしたため、代替的な変異を分析する（ＶからＹ、配列番号２９８）。結果は、表１１に示される。

実施例１７－ＮＯＤ／ＳＣＩＤ：移植Ｔ細胞モデルにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体による腫瘍成長の阻害
ＮＯＤ／ＳＣＩＤ：移植Ｔ細胞モデルにおいて、ｈＩｇＧ１ＬＡＧＡ（配列番号２０５）フォーマットの鉛抗体１Ｄ０５による黒色腫腫瘍成長の阻害が実証された。ＩＬ－２およびＩＬ－７の存在下で、Ｔ細胞をＡ３７５（黒色腫細胞株）の存在下で２０日間増殖させた。Ｔ細胞を新鮮なＡ３７５細胞と共に皮下に同時移植し、次いで、抗体を１時間後に腹腔内投与した。腫瘍の大きさおよび動物の生存を監視した。抗体１Ｄ０５で治療したマウスの腫瘍は、アイソタイプ対照で治療した動物のものよりも小さかった。１Ｄ０５で治療したマウスの生存時間も増加した。

材料および方法
ＳｔｅｗａｒｔＲｅｔａｌ．（ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，２０１５Ｓｅｐ；３（９）：１０５２－６２）に概説される方法の改良法を用いて、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおけるＴ細胞／移植モデルを使用して有効性研究を実施した。ＮＨＳＢＴから白血球除去系チャンバを得た。ＰＥ標識抗ヒトＨＬＡ－Ａ２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、クローン：ＢＢ７．２）を使用して未画分血液を染色することによってＨＬＡ－Ａ２陽性ドナーを選択し、次いで、赤血球を溶解し、続いて、４％ＰＦＡで固定した後に、Ａｔｔｕｎｅフローサイトメーター上で獲得した。

Ｆｉｃｏｌｌ上の密度勾配遠心分離によってＰＢＭＣを単離した。次いで、ＥａｓｙＳｅｐヒトＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞濃縮キット（ＳｔｅｍｃｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｔ１９０５２および１９０５３）を使用して一次ヒトＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を単離した。次いで、組換えヒトＩＬ－２およびＩＬ－７（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）の存在下で、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を２０日間、マイトマイシンＣ処置Ａ３７５細胞の単層（１０日目に、新鮮なＡ３７５単層上にＴ細胞を再プレーティングした）上で別々に培養した。２０日目に、「ＭｒＦｒｏｓｔｙ」（Ｎａｌｇｅｎｅ）中、－８０℃の９０％ｈｉＦＢＳ／１０％ＤＭＳＯ中で細胞を凍結し、必要となるまで液体窒素中に保管した。インビボ実験を開始する前日に細胞を解凍し、培養中に配置した。

移植の日に、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を計数し、１：１比で一緒に混合した。次いで、ＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋混合物をＡ３７５腫瘍細胞に添加し、マウスの後部右脇腹に皮下注射した。処置群は、細胞の移植の１時間後に、抗体またはアイソタイプ対照の第１の用量を受けた（全て、１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内に投与した）。動物は、移植後３、６、８、および１０日目にさらなる用量を受けた。研究の終了まで、二次元で測定するデジタ
ルキャリパを使用して、腫瘍発達を週に３回監視した。標準式（Ｌ×Ｗ^２）／２（Ｌは、腫瘍のより大きい直径であり、Ｗが、腫瘍のより小さい直径である）を使用して、腫瘍体積（ｍｍ^３）を推測した。マウスの腫瘍が１２ｍｍの平均直径まで発達するか、またはそれらが研究プロトコルに概説された人道的エンドポイントのうちの１つに達するまで、マウスを研究下に置き続けた。人道的エンドポイント生存統計は、Ｐｒｉｓｍを用いるＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して計算した。このアプローチを使用して、ＰＤ－Ｌ１治療が生存の改善に関連付けられるかどうかを判定した。

アイソタイプ対照による治療は、ＣＤ４^＋／８^＋Ｔ細胞が腫瘍細胞と同時注射された群と比較した場合、腫瘍発達に影響を及ぼさなかった。一方で、抗ＰＤＬ１抗体１Ｄ０５での治療は、アイソタイプ対照と比較した場合、腫瘍発達を遅らせた。これは、図１４に示される。

腫瘍と共にＴ細胞を同時注射した全ての群は、腫瘍単独の群と比較した場合、研究時間の増加を示した。アイソタイプ対照での治療は、研究時間に影響を及ぼさなかった一方、抗ＰＤＬ１抗体１Ｄ０５での治療は、アイソタイプ対照群を含む全ての他の群と比較した場合、研究時間を増加させた。結果は、図１５に示される。

実施例１８：カニクイザルにおける免疫サイトカインの単一用量研究
最も関連性のある動物モデルにおける薬力学および薬物動態（ＰＫ）パラメータを評価するために、雄カニクイザルは、単一用量の免疫サイトカイン（ＩＣＫ）を１ｍｇ／ｋｇで受けた。毒性の臨床的顕在化について動物を観察し、ＰＫ、サイトカインの産生、および白血球サブセットの特性評価の分析のために７日間にわたって血液試料を採取した。研究の存命フェーズ、ならびに血液学、フローサイトメトリー、およびサイトカイン分析をＥｎｖｉｇｏＵＫ（研究番号ＧＦ１３ＹＣ）で実施した。薬物動態分析を自家で実施した。

材料および方法
少なくとも２歳の雄カニクイザルを研究に使用し、研究の開始の７日前および４日前に体重を記録した。免疫サイトカイン構築物を５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）中、１ｍｇ／ｍＬで製剤化し、５ｍＬ／ｋｇ／時での静脈内注入のために生理食塩水中で０．２ｍｇ／ｍＬに希釈した。治療前、投与終了の１時間後、および４時間後に血圧および体温を監視した。体調不良の兆候について動物を１日に２回観察した。研究を２相で実施し、用量レベルおよびＰＫ時点が好適であることを確かめるための１Ｄ０５ＨＣＩＬ－２ＩＣＫおよび１Ｄ０５ＬＣＤ９－７ＩＣＫの初期用量、その後、４つのさらなる構築物（表１を参照されたい）と共に１Ｄ０５ＬＣＤ９－７ＩＣＫの投薬を繰り返した。１Ｄ０５ＬＣＤ９－７ＩＣＫの第２相投薬は、構築物の名称の隣の（２）によって示される。

血液学的分析のために、空腹時血液試料を、治療前、ならびに治療後２、５、および７日目にＥＤＴＡ処置管に採取した。敵的な血液学的パラメータをＢａｙｅｒＡｄｖｉａ
１２０によって測定した。結果は、図１６および１７に示される。

サイトカインおよび可溶性ＣＤ２５の分析のために、空腹時血液試料を、治療前および治療後３日目にＥＤＴＡ処置管に採取し、２０００ｇでの１０分間の遠心分離により血漿を抽出した。多重ＭＳＤ（サイトカイン）または市販のＥＬＩＳＡ（可溶性ＣＤ２５）による分析まで試料を凍結させた。結果は、図１８および１９に示される。

免疫表現型検査のために、血液試料を、治療前および治療後５日目にＥＤＴＡ処置管に採取した。血液試料を、直接コンジュゲートされたモノクローナル抗体のカクテルで染色し、次いで、赤血球を溶解し、分析前に１％のホルムアルデヒドを含有するリン酸緩衝生理食塩水中での再懸濁によって試料を固定した。結果は、図２０に示される。

ＰＫ分析のために、治療前、注入終了時（ＥＯＩ）、ＥＯＩの２、４、８、１６、２４、３２、４０、および４８時間、第２相の場合は７２時間および９６時間に延長）に血液試料を未処置の管に採取し、血液を凝固させ、次いで２０００ｇで１０分間の遠心分離によって血清を調製した。Ｋｙｍａｂへの輸送のために血清試料をドライアイス上で凍結させた。結果は、図２１に示される。

血清試料の薬物動態分析
ａ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体の検出のためのＰＫアッセイ
ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｐ３８１３－１０ＰＡＫ）中で２μｇ／ｍＬに希釈した５０μＬ／ウェルのヒトＰＤ－Ｌ１ＦｌａｇＨｉｓ（配列番号５０５、自家）を、９６ウェルの高タンパク質結合蛍光プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に４℃で一晩吸着させた。３００μＬ／ウェルのＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で３回洗浄することによって過剰なタンパク質を除去し、ＰＢＳ中、室温で１時間、ウェルを１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）でブロックし、その後、プレートを前述のように洗浄した。プールしたカニクイザル血清（Ｓｅｒａｌａｂ、ＣＹＮＳＲＭ）中で抗体を１０，０００ｎｇ／ｍＬから９．７７ｎｇ／ｍＬに希釈して（１／２希釈）、ブランクを含む１２個の標準を得た。標準、品質対照、および試料を、ＥＬＩＳＡアッセイ緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％
ＢＳＡ）中で５０分の１ＭＲＤ（必要最小希釈）に希釈し、コーティングされた９６ウェルの高結合プレートに５０μＬ／ウェルで添加した。プレートを室温で１時間インキュベートし、その後、プレートをＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した。５０μＬのビオチニル化ヤギ抗ヒトＩｇＧ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）を１μｇ／ｍＬでプレートに添加した。プレートを室温で１時間インキュベートし、その後、プレートをＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で１／１０００に希釈した、ストレプトアビジンで標識したユーロピウム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、ＰＤ－Ｌ１結合を検出した。プレートをＴＢＳ（トリス緩衝生理食塩水）－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄し、５０μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をプレートに添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、時間分解蛍光を６１５ｎｍで測定した。４パラメータロジスティック方程式（方程式４）を使用して適合された標準曲線から内挿することによって、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して濃度を判定した。結果は、図２１ａおよび２１ｂに示される。

ｂ）無傷の免疫サイトカイン（ＩＬ－２に融合した抗体）の検出のためのＰＫアッセイ
ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｐ３８１３－１０ＰＡＫ）中で３μｇ／ｍＬに希釈した５０μＬ／ウェルのヒトＰＤ－Ｌ１ＦｌａｇＨｉｓ（配列番号５０５、自家）を、９６ウェルの低自己蛍光高タンパク質結合蛍光プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に４℃で一晩吸着させた。３００μＬ／ウェルのＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で３回洗浄することによって過剰なタンパク質を除去し、ＰＢＳ中、室温で１時間、ウェルを１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）でブロックし、その後、プレートをＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した。プールしたカニクイザル血清（Ｓｅｒａｌａｂ、ＣＹＮＳＲＭ）中で抗体を５０，０００ｎｇ／ｍＬから６１７．３ｎｇ／ｍＬに希釈して、ブランクを含む１０個の標準を得た。標準、品質対照、および試料を、ＥＬＩＳＡアッセイ緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ）中で２０分の１ＭＲＤに希釈し、コーティングされた９６ウェルの高結合プレートに５０μＬ／ウェルで添加した。プレートを室温で１時間インキュベートし、その後、プレートをＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した。５０μＬのビオチニル化抗ヒトＩｇＧ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を２μｇ／ｍＬでプレートに添加した。プレートを室温で１時間インキュベートし、その後、プレートを前述のように洗浄した。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で１／１０００に希釈した、ストレプトアビジンで標識したユーロピウム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、結合を検出した。プレートをＴＢＳ（トリス緩衝生理食塩水）－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で洗浄し、５０μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をプレートに添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、時間分解蛍光を６１５ｎｍで測定した。４パラメータロジスティック方程式を使用して適合された標準曲線から内挿することによって、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して濃度を判定した。結果は、図２１ｃおよび２１ｄに示される。

結果の要約
投薬後に、明白なＩＬ－２媒介性毒性の兆候（発熱、血管漏出、下痢）は認められなかった。リンパ球数は、異なる免疫サイトカイン構築物による研究の期間中に増加した。最大のトランケーションを有する構築物は、最も低いレベルのリンパ球増殖を誘導し、１Ｄ０５ＬＣＤ１－９ＩＣＫまたは１Ｄ０５ＬＣＤ１－８ＩＣＫでは７日間の間に増殖はほとんど認められなかった一方、１Ｄ０５ＬＣＤ９－７ＩＣＫおよび全長ＩＬ－２は、顕著な増殖を誘導した。いくつかの構築物において２日目に認められたリンパ球減少症は、循環外でのリンパ球の辺縁趨向を示す。５日目に見られる反跳性リンパ球増加がこれに続く（図１６）。

免疫サイトカイン構築物の投与は、顕著な貧血を引き起こさなかった（図１７）。７日目に、最も活性な構築物（１Ｄ０５ＨＣＩＬ－２ＩＣＫ、１Ｄ０５ＬＣＩＬ２
ＩＣＫ、および１Ｄ０５ＬＣＤ９－７ＩＣＫ）においてヘモグロビン、ヘマトクリット、および赤血球レベルの約２０％の減少が認められ、他の構築物において約１０％の低減が認められた。これは、ＩＬ－２重鎖免疫サイトカインでの研究からの事例証拠と一致する。血小板減少（血小板数の減少）は認められなかった。

ＩＬ－２は、投薬の３日後に激しく増加し、これは、活性かＴ細胞による産生を示す。しかしながら、アッセイがヒトＩＬ－２に対して交差反応性であり、そのため免疫サイトカインも検出することができる可能性がある。ＩＬ－８レベルの下方制御の傾向があったものの、投薬後に他のサイトカインのいずれにおいても明白な上方または下方制御はなかった（図１８）。Ｔ細胞活性化のバイオマーカーである可溶性ＣＤ２５のレベルは、免疫サイトカインを投薬した３日後に激しく増加した（図１９）。可溶性ＣＤ２５のレベルは、実施例１３に記載される免疫サイトカインのインビトロ刺激活性と相関した。

免疫サイトカインの投薬は、血液中の活性化Ｔ細胞の数を増加させる（図２０）。１Ｄ０５ＬＣＩＬ－２ＩＣＫを投薬した場合、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋細胞の総数は増加するが、ＣＤ６９^＋（初期活性）およびＣＤ２５^＋（後の活性）サブセットは、治療前のレベルと比較して大きく増加する。トランケートされた構築物では、細胞数の増加はより際立たない。Ｂ細胞、ＮＫ細胞、または好中球数の顕著な変化は認められず、単球数の中程度の増加が認められた。試料の凝固により、１Ｄ０５ＬＣＤ９－７ＩＣＫを投薬した動物のデータは利用不可能である。

軽鎖（ＬＣ）融合は、重鎖（ＨＣ）融合よりも長い半減期を有し、これはマウスにおける以前のデータと一致する（ＧｉｌｌｉｅｓＳＤ，ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＤｅｓｉｇｎａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｏｎ，２６：１０：５６１－５６９，２０１３）。１Ｄ０５ＬＣＩＬ－２ＩＣＫの半減期は約８時間であり、トランケートされたＩＬ－２構築物の半減期は、約２倍長かった（図２１ａおよび２１ｂ）。全長ＩＬ－２と比較した、トランケートされたＩＬ－２を有する免疫サイトカインの半減期の増加は、ＩＬ－２受容体への結合の低減を反映し得る。

修正したアッセイを使用して、無傷の免疫サイトカイン、すなわち、ＩＬ－２に融合した抗体を検出した（図２１ｃおよび２１ｄ）。この結果は、分子のＩＬ－２部分はインビボで融合されたままであり、切断されないことを示す。

実施例１９－カニクイザルにおける拡張単一用量研究
リンパ球増加の期間を判定し、Ｔ細胞サブセットのより詳細な分析を取得するために、拡張単一用量研究（研究番号ＨＱ５２ＰＶ）を実施する。雌のカニクイザルに、実施例１８に従って１ｍｇ／ｋｇの免疫サイトカインを投与し、少なくとも１４日間にわたって監視する。サイトカインは、１、３、７、１０、および１４日目、ならびに治療前に分析する。血液学的測定は、２、５、７、１０、および１４日目、ならびに治療前に実施する。可溶性ＣＤ２５の検出は、３、７、および１０日目、ならびに治療前に実施する。ＣＤ１２７を免疫表現型検査パネルに添加して、制御性Ｔ細胞Ｔ（ＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＣＤ２５^ｈｉＣＤ１２７^ｌｏ）の検出を可能にし、１、５、７、１０、および１４日目、ならびに治療前に分析を実施する。ＰＫ分析を前と同じように実施する。処置群は、表１４に示される。

投薬後に、明白なＩＬ－２媒介性毒性の兆候（発熱、血管漏出、下痢）は認められなかった。全ての免疫サイトカイン構築物において、リンパ球数は、７日目にピークに達した。最大のトランケーションを有する構築物は、最も低いレベルのリンパ球増殖を誘導し、１Ｄ０５ＬＣＤ１－８ＩＣＫで最も少ない増殖が認められた一方、１Ｄ０５ＬＣＤ９－７ＩＣＫおよび全長ＩＬ－２は、最大の増殖を誘導した。いくつかの構築物において２日目に認められたリンパ球減少症は、循環外でのリンパ球の辺縁趨向を示す。反跳性リンパ球増加がこれに続く（図２８）。Ｔ細胞活性化のバイオマーカーである可溶性ＣＤ２５のレベルは、免疫サイトカインを投薬した３日後にピークに達した（図２９）。可溶性ＣＤ２５のレベルは、実施例１３に記載される免疫サイトカインのインビトロ刺激活性と相関した。

免疫サイトカイン構築物の投与は、顕著な貧血を引き起こさなかった（図３０）。免疫サイトカイン構築物において、ヘモグロビン、ヘマトクリット、および赤血球レベルの１０～２０％の低減が認められた。１Ｄ０５ＬＣＤ１－８ＩＣＫを投与された動物において、経過時間全体にわたってヘモグロビンレベルはより低いままであった。２つの最も活性な構築物において５日目に軽度の血小板減少が認められたが、この時点の後にレベルが回復した。ＩＬ－２は、投薬の３日後に激しく増加し、これは、活性かＴ細胞による産生を示す。しかしながら、アッセイがヒトＩＬ－２に対して交差反応性であり、そのためこれらのレベルが免疫サイトカインの存在を反映する可能性がある。投薬後に他のサイトカインのいずれにおいても明白な上方または下方制御はなかった（図３１）。

実施例１８において前に認められたように、１Ｄ０５ＬＣＩＬ－２ＩＣＫの半減期は約８時間であり、トランケートされたＩＬ－２構築物の半減期は、トランケーションの大きさと相関した（図３２）。最も長いトランケーションを含有する免疫サイトカインであるＤ１－８は、約２４時間の最長の半減期を有した。全長ＩＬ－２と比較した、トランケートされたＩＬ－２を有する免疫サイトカインの半減期の増加は、ＩＬ－２受容体へ
の結合の低減を反映し得る。

ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の増殖は、図３３に示される。自動化された細胞数について認められるように、増殖の程度は、ＩＬ－２トランケーションのサイズとよく相関し、両方のＴ細胞サブセットの最大の増殖は、１Ｄ０５ＬＣＩＣＫＤ９－７を投与した動物において認められた。

実施例２０－細胞内因的発現ｈＰＤ－Ｌ１への結合、ならびにＰＤ－１およびＣＤ８０へのｈＰＤ－Ｌ１結合の中和
ｈＰＤ－Ｌ１を内因的に発現するＥＳ２細胞に結合する能力、ならびにＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用およびＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用の中和について、鉛抗体を試験する。ｈＰＤ－Ｌ１を内因的に発現するＥＳ２細胞（ＡＴＣＣ）をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ１％ＢＳＡ０．１％アジ化ナトリウム）中で希釈し、ウェル当たり０．５～１×１０^５細胞の密度で３つの９６ウェルのＶ字底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分配する。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させる。上清を吸引し、１５０μＬのＰＢＳを添加する。この洗浄ステップを繰り返す。

プレート１（ＰＤ－Ｌ１結合）に、ＦＡＣＳ緩衝液中で希釈した、２５μＬの鉛抗体、参照抗体、または対照抗体を、洗浄した細胞に添加する。２５μＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加し、細胞を４℃で６０分間インキュベートする。１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加し、細胞を上記のように洗浄する。抗ＰＤ－Ｌ１抗体結合を検出するために、抗ヒトＰＥ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）をＦＡＣＳ緩衝液中で１／５００に希釈し、５０μＬのこの混合物を細胞に添加する。細胞を４℃で６０分間インキュベートする。細胞を１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、各洗浄ステップ後に３００×ｇで３分間遠心分離させて上清を吸引する。５０μＬの４％パラホルムアルデヒドの添加によって細胞を固定し、４℃で一晩インキュベートする。細胞を上記のように１回洗浄し、分析のためにＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁させる。ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＣｙｔｏｆｌｅｘ器具を使用したフローサイトメトリーによってＰＥシグナル強度（幾何平均）を測定する。さらなる計算を伴わずに幾何平均値としてデータをプロットする。

プレート２（ＰＤ－１中和）に、ＦＡＣＳ緩衝液中で希釈した、２５μＬの鉛抗体、参照抗体、または対照抗体を、洗浄した細胞に添加する。２５μＬのビオチニル化ヒトＰＤ－１（自家、Ｆｃタグ、配列番号６）を添加し、細胞を４℃で６０分間インキュベートする。製造業者の指示に従ってＬｉｇｈｔｎｉｎｇＬｉｎｋコンジュゲーションキット（ＩｎｎｏｖａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ビオチニル化を自家で実施する。１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加し、細胞を上記のように洗浄する。ビオチニル化ＰＤ－１を検出するために、ストレプトアビジン－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（ＡＦ６４７、ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）をＦＡＣＳ緩衝液中で１／５００に希釈し、５０μＬのこの混合物を細胞に添加する。細胞を４℃で６０分間インキュベートする。細胞を１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、各洗浄ステップ後に３００×ｇで３分間遠心分離させて上清を吸引する。細胞を、上記のように分析のために固定、洗浄、および再懸濁させる。フローサイトメトリーによってＡＰＣシグナル強度（幾何平均）を測定する。さらなる計算を伴わずに幾何平均値としてデータをプロットする。

プレート３（ＣＤ８０中和）に、ＦＡＣＳ緩衝液中で希釈した、２５μＬの鉛抗体、参照抗体、または対照抗体を、洗浄した細胞に添加する。２５μＬのビオチニル化ヒトＣＤ８０（Ｆｃタグ、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、１４０－Ｂ１）を添加し、細胞を４℃で６０分間インキュベートする。全ての他のステップを、プレート２と同様に実施する。

代替的には、結合および中和を同時に検出するために、ｈＰＤ－Ｌ１を発現するＥＳ２
細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で希釈し、ウェル当たり０．５～１×１０^５細胞の密度で２つの９６ウェルのＶ字底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分配する。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させる。上清を吸引し、１５０μＬのＰＢＳを添加する。この洗浄ステップを繰り返す。

ＦＡＣＳ緩衝液中で希釈した、２５μＬの鉛抗体、参照抗体、または対照抗体を、洗浄した細胞に添加する。２５μＬのビオチニル化ヒトＰＤ－１（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、８９８６－ＰＤ－１００、ｈｉｓタグ）またはＣＤ８０（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、９０５０－Ｂ１－１００、ｈｉｓタグ）を添加し、細胞を４℃で６０分間インキュベートする。１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加し、細胞を上記のように洗浄する。ビオチニル化ＰＤ－１またはＣＤ８０および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合を検出するために、ストレプトアビジン－ＡＦ６４７および抗ヒトＰＥをＦＡＣＳ緩衝液中で１：５００に各々希釈し、５０μＬのこの混合物を細胞に添加する。細胞を４℃で６０分間インキュベートする。細胞を１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、各洗浄ステップ後に３００×ｇで３分間遠心分離させて上清を吸引する。細胞を、上記のように分析のために固定、洗浄、および再懸濁させる。フローサイトメトリーによってＰＥおよびＡＰＣシグナル強度（幾何平均）を測定する。さらなる計算を伴わずに幾何平均値としてデータをプロットする。代替的には、ＡＰＣ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）にコンジュゲートされた抗ｈｉｓタグ抗体を使用して、ＰＤ－１もしくはＣＤ８０を検出してもよく、またはＰＤ－１およびＣＤ８０をＡＦ６４７で直接標識してもよい。

実施例２１－レポーター細胞バイオアッセイにおける鉛抗ＰＤ－Ｌ１抗体の試験
生物発光細胞アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標））を使用して、細胞上のＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用を中和する抗ＰＤＬ１抗体の能力を判定する。ＰＤ－Ｌ１、およびＴＣＲ活性化を促進するように設計された細胞表面タンパク質をトランスフェクトしたＰＤ－Ｌ１ａＡＰＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を、ＰＤ－１発現Ｊｕｒｋａｔ細胞と共培養した。これらの細胞はまた、ＮＦＡＴ誘導性ルシフェラーゼ応答配列を提示する。ＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ１相互作用をブロックすることができる抗体の存在下での２つの細胞型の共培養は、ＴＣＲシグナル伝達およびＮＦＡＴ媒介性ルシフェラーゼ活性を活性化する。

アッセイは、製造業者の推奨に従って実行される。簡潔には、ＰＤ－Ｌ１ａＡＰＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％のｈｉＦＢＳを補充したＨａｍｓＦ１２培地中で一晩培養する。翌日に、培地を除去し、エフェクターＰＤ－１Ｊｕｒｋａｔ細胞および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、１％のｈｉＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０中、３７℃で６時間アッセイプレートに添加する。１０分間のインキュベーションの後に、発光設定を使用したＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー上で、Ｂｉｏ－Ｇｌｏ（商標）を用いてプレートを読み取る。抗体誘導性ルシフェラーゼ活性は、方程式８によって定義される応答のバックグラウンドレベルを示すウェルのアッセイシグナルと比較した倍数誘導として表される。４パラメータロジスティック適合（方程式４）を使用してＥＣ_５０値を計算する。

実施例２２－ｈＰＤ－Ｌ１発現マウスにおける鉛抗体の薬物動態研究
抗体当たり８匹のマウスに、ヒトＩｇＧ１エフェクター可能化フォーマット（すなわち
、野生型ＩｇＧ１の定常領域、配列番号３４１を有する）の鉛抗体を、ヒトＰＤ－Ｌ１を発現するマウスに１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与する。血液試料を、治療前、ならびに２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６、１９２、３３６、５０８、および６７２時間目に採取する。血清を調製し、分析まで試料を凍結させる。標準曲線およびブランクを調製するためのビヒクルとしてＣ５７ＢＬ／６マウスからの血清を使用することを除いて、実施例１８において抗体の検出について記載される方法に従って試料を分析する。より多い投与量に起因して、必要最小希釈は実施例１８とは異なる、これは経験的に判定される。

実施例２３－非ヒト霊長類における鉛抗体の薬物動態研究
抗体当たり３匹の動物に、ヒトＩｇＧ１エフェクター可能化フォーマット（すなわち、野生型ＩｇＧ１の定常領域、配列番号３４１を有する）の鉛抗体を、雄カニクイザルに１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与する。血液試料を、治療前、ならびに２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６、１９２、３３６、５０８、および６７２時間目に採取する。血清を調製し、分析まで試料を凍結させる。実施例１８において抗体の検出について記載される方法に従って試料を分析する。より多い投与量に起因して、必要最小希釈は実施例１８とは異なる、これは経験的に判定される。

実施例２４：マウスＢ細胞：Ｔ細胞ハイブリドーマアッセイにおける鉛抗体活性
マウスＢ細胞：Ｔ細胞ハイブリドーマ共培養アッセイにおいて抗体を試験して、ＩＬ－２の誘導を評価した。１％のウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）で補充したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で調製した５０μＬのヒトＰＤ－Ｌ１（配列番号１）トランスフェクトＬＫ３５．２マウスＢリンパ球ハイブリドーマ細胞（ＡＴＣＣ）を、１０μＭのオボアルブミン_{３２３－３２９}ペプチド（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で治療し、９６ウェルの組織培養処理プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に２×１０^４細胞／ウェルで分配した。次いで、オボアルブミンペプチド担持細胞を、１％のウシ胎仔血清で補充したＤＭＥＭ中で、９つの濃度点について３０ｎＭから、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはｍＡｂ^２（商標）フォーマットの抗ＩＣＯＳ／ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体の５０μＬの１：３滴定系列と混合した。

３７℃、５％ＣＯ_２での１時間のインキュベーション後、１％のウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）で補充したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で一晩培養した１００μＬのマウスＴヘルパーハイブリドーマ細胞株ＤＯ－１１－１０（ＮａｔｉｏｎａｌＪｅｗｉｓｈＨｅａｌｔｈ）を、２×１０^４細胞／ウェルでアッセイプレートに添加した。ＬＫ３５．２／ＤＯ－１１－１０共培養を３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした後、上清を採集して、マウスＩＬ－２の産生を評価した。細胞刺激カクテル（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の１または０．１×の使用ストック（ｗｏｒｋｉｎｇｓｔｏｃｋ）をマウスＩＬ－２産生についての正の対照として使用した。

ストレプトアビジン－ユーロピウムを検出試薬（ＤＥＬＦＩＡ（登録商標））として含むように修正したマウスＩＬ－２ＤｕｏｓｅｔＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、マウスＩＬ－２定量化を実施した。簡潔には、ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬで調製した、提供された捕捉抗体でアッセイプレートを４℃で一晩コーティングした。プレートをＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（０．１％ｖ／ｖ）で３回洗浄した後、ＰＢＳ中で２００μＬの１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）を室温で１時間添加した。前述のように洗浄ステップを実施した後、５０μＬの細胞上清をアッセイプレートに添加した。１時間のインキュベーション後、ＰＢＳ中０．１％ｗ／ｖＢＳＡ中で調製した、５０μＬの提供された検出抗体を２００μｇ／ｍＬで添加し、プレートをさらに１時間インキュベートした。プレートを上記のように洗浄し、ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）アッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中でストック溶液から１：５００に希釈した、５０μＬのＤＥＬＦＩＡ（登録商標）Ｅｕ－Ｎ１ストレプトアビジンを全てのウェルに１時間添加した。ＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液（０．５ＭＴｒｉｓ
ＨＣＬ（Ｇｉｂｃｏ）、１％Ｔｗｅｅｎｖ／ｖ（Ｓｉｇｍａ））を使用してさらなる洗浄ステップを実施した後、５０μＬのＤＥＬＦＩＡ（登録商標）ＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔＳｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加した。プレートを室温で遮光して５分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でＤＥＬＦＩＡ（登録商標）時間分解蛍光のの適切な設定を使用して６１５ｎｍで読み取った。マウスＩＬ－２の濃度を、試験試料に伴って実行した標準曲線から内挿した。方程式９を使用して最終プロット値を計算し、５０μＬの培地のみで処理した共培養細胞のアッセイシグナルを使用してバックグラウンドシグナルを計算した。結果は、図２３に示される。全ての抗体は、この共培養系においてＩＬ－２の産生を強力に増強する。

実施例２５－活性化ＤＣ－Ｔ細胞混合リンパ球反応における鉛抗体の試験
ＭｏｎｏｃｙｔｅＩｓｏｌａｔｉｏｎＫｉｔおよびＭＡＣＳ（商標）磁気分離シス
テム（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）を使用して負の選択法によって凍結保存したＰＢＭＣから単球を単離した。１０％のｈｉＦＢＳならびに１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦおよびＩＬ－４（いずれもＰｅｐｒｏｔｅｃｈ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で単球を再懸濁させた。非ＴＣ処理６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中で細胞を５日間培養して、ＤＣの分化を誘導した後、Ｅ．ｃｏｌｉＯ５５：Ｂ５（Ｓｉｇｍａ）からの１００ｎｇ／ｍＬのリポ多糖を添加して、ＤＣを活性化させた。活性化の２４時間後に細胞を採取し、ＰＢＳで１回洗浄してＬＰＳを除去し、ＲＰＭＩ１０％ｈｉＦＢＳ中、１０^６／ｍＬで再懸濁させた。上記のようにＰａｎＴ－ＣｅｌｌＩｓｏｌａｔｉｏｎキットおよびＭＡＣＳシステムを使用して凍結保存したＰＢＭＣから同種ＣＤ３^＋Ｔ細胞を単離し、ＲＰＭＩ１０％ｈｉＦＢＳ中、２×１０^６／ｍＬで再懸濁させた。選択された抗体の１０ｎＭからの連続希釈（１：３）をＲＰＭＩ１０％ｈｉＦＢＳ中で調製し、５０μＬを９６ウェルの平底ＴＣプレートプレートに三連で添加した。ＤＣ（１００μＬ）およびＴ細胞（５０μＬ）をプレートに添加し、３７℃、５％ＣＯ_２で５日間インキュベートした。ＩＬ－２の測定のために３日後に、およびＩＦＮγの測定のために５日後に、上清を除去した。使用まで－２０℃で上清を保管した。ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）Ｅｕ－Ｎ１ストレプトアビジン検出を使用して、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓＨｕｍａｎＩＦＮγ ａｎｄＩＬ－２Ｄｕｏｓｅｔ（登録商標）ＥＬＩＳＡでサイトカイン産生を測定した。結果は、図２４に示される。

実施例２６：カニクイザルにおける免疫サイトカインの多回用量研究
２つの免疫サイトカイン１Ｄ０５Ｄ９－７ＩＣＫおよび１Ｄ０５Ｄ１－８ＩＣＫ（実施例１４に記載される）の薬理学および毒性をカニクイザルにおける多回用量研究で評価する。雄の幼若サルに、２つの異なるレジメンで１ｍｇ／ｋｇ／用量を投与する：レジメン１－０日目および１４日目に動物に投与する；レジメン２－０、２、１４、および１６日目に動物に投与する。群当たり２匹の動物に投与し、２８日間監視する。処置群は、表１７に示される。

心拍数、体温、呼吸数、および血圧を、投与の１時間後および４時間後に測定する。体重は毎日監視する。サイトカインを、２、５、７、１０、１４、１６、１９、２１、２４、および２８日目、ならびに治療前に分析する。血液学的測定は、２、５、７、１０、１４、１６、１９、２１、２４、および２８日目、ならびに治療前に実施する。可溶性ＣＤ２５の検出は、３、７、および１０、１７、２１、２４日目、ならびに治療前に実施する。実施例１９に記載されるパネルに従い、免疫表現型検査は、７、１０、１４、２４、および２８日目、ならびに治療前に実施する。薬物動態（ＰＫ）分析のための試料は、各注入における以下の時点で採取する：治療前、注入終了時、８、１６、２４、３２、４０、
４８、７２、および９６時間。

実施例２７：同系腫瘍モデルにおける免疫サイトカイン有効性研究
ＣＴ－２６マウス腫瘍モデルを使用して有効性研究を実施して、代替免疫サイトカイン活性を未修飾抗体と比較し、エフェクター機能の役割を評価する。移植の日に、ＢＡＬＢ／ｃマウスを、１×１０^５ＣＴ－２６細胞／動物でマウスの後部右脇腹に皮下注射する。処置群は、腫瘍細胞の移植の６日後に、抗体または関連する対照の第１の用量を受け（全て、１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内に投与した）、合わせて２週間にわたって週に３回投与される。研究の終了まで、二次元で測定するデジタルキャリパを使用して、腫瘍発達を週に３回監視する。標準式（Ｌ×Ｗ^２）／２（Ｌは、腫瘍のより大きい直径であり、Ｗが、腫瘍のより小さい直径である）を使用して、腫瘍体積（ｍｍ^３）を推測する。マウスの腫瘍が１２ｍｍの平均直径まで発達するか、またはそれらが研究プロトコルに概説された１つの人道的エンドポイントに達するまで、マウスを研究下に置き続ける。人道的エンドポイント生存統計は、Ｐｒｉｓｍを用いるＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して計算する。

実施例２８：Ｔ細胞：黒色腫細胞株移植モデルにおける免疫サイトカイン有効性研究
ＲＳｔｅｗａｒｔｅｔａｌ．に概説される方法の改良法を用いて、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおけるＴ細胞：Ａ３７５細胞株移植モデルを使用して有効性研究を実施する。簡潔には、ＰＥ標識抗ヒトＨＬＡ－Ａ２抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を使用して全血を染色することによってＨＬＡ－Ａ２陽性ドナーを選択し、続いて、赤血球溶解およびフローサイトメトリーによる分析を行った。次いで、ＥａｓｙＳｅｐヒトＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞濃縮キット（ＳｔｅｍｃｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｔ１９０５２／３）を使用して一次ヒトＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞を単離する。次いで、ＩＬ－２およびＩＬ－７の存在下で、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋細胞を２０日間、マイトマイシンＣ処置Ａ３７５細胞の単層上で別々に培養する。１０日目に、Ｔ細胞をＡ３７５の新鮮な支持細胞層上にプレーティングする。２０日目に、細胞を凍結保存し、必要となるまで液体窒素中で保管した。移植の前日に、Ｔ細胞を解凍し、培地およびサイトカイン中で一晩培養する。移植の日に、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋細胞を計数し、１：１比で一緒に混合する。次いで、Ｔ細胞を新鮮なＡ３７５腫瘍細胞と１：６比で混合し、マウスの後部右脇腹に皮下注射する。処置群は、Ｔ細胞および腫瘍細胞の移植の１時間後に、抗体、免疫サイトカイン、または関連する対照の用量を受ける（全て、１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内に投与した）。研究の終了まで、二次元で測定するデジタルキャリパを使用して、腫瘍発達を週に３回監視する。標準式（Ｌ×Ｗ^２）／２（Ｌは、腫瘍のより大きい直径であり、Ｗが、腫瘍のより小さい直径である）を使用して、腫瘍体積（ｍｍ^３）を推測する。マウスの腫瘍が１２ｍｍの平均直径まで発達するか、またはそれらが研究プロトコルに概説された１つの人道的エンドポイントに達するまで、マウスを研究下に置き続ける。人道的エンドポイント生存統計は、Ｐｒｉｓｍを用いるＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して計算する。このアプローチを使用して、どの治療が生存の改善に関連付けられるかを判定する。その後の研究で、異なるＩＬ－２活性を有する免疫サイトカイン構築物を比較する。

実施例２９：エフェクター機能のレポーターアッセイにおける鉛抗体の活性
ＡＤＣＣＲｅｐｏｒｔｅｒＢｉｏａｓｓａｙを使用して、選択された抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を評価した。ヒトＰＤ－Ｌ１を内因的に発現するＥＳ２細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ－１９７８）を、ＡＤＣＣ可能化抗体の存在下で、濃度依存的な様式でルシフェラーゼを産生するエフェクター細胞（ヒトＦｃγＲＩＩＩａ受容体を安定的に発現する、操作されたＪｕｒｋａｔ細胞－Ｖ１５８、Ｐｒｏｍｅｇａ）と共培養した。ルシフェラーゼが発光原基質を発光産物に変換させた際の発光を測定することによって、可溶性ルシフェラーゼ活性を評価する。

アッセイの直前に、標的細胞（ＥＳ２）を遠心分離させ、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＵｌｔｒａｌｏｗＩｇＧＦＢＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で再懸濁させ、３０，０００細胞／ウェル（１０μＬ／ウェル）で３８４ウェルの白色底面プレートにプレーティングした。ＪｕｒｋａｔＮＦＡＴルシフェラーゼレポーター（エフェクター）細胞をＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＵｌｔｒａｌｏｗＩｇＧＦＢＳ中で再懸濁させ、ウェル当たり１０，０００細胞（１０μＬ／ウェル）で標的細胞に添加した。抗体の１１個の３倍連続希釈をＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＵｌｔｒａｌｏｗＩｇＧＦＢＳ中で２．２ｎＭから調製し、標的細胞に添加した（１０μＬ／ウェル）。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした後、発光原ＢｉｏＧｌｏ基質をウェルの直接添加し（３０μＬ／ウェル）、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）プレートリーダー上で発光を定量化した。

生データ（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ読み取り）からの相対発光量（ＲＬＵ）の値を、以下の方程式を使用して誘導の倍位数に対して正規化した。

４パラメータロジスティック適合を使用してデータをＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍにプロットし、代表的な実験は、図３４に示される。結果は、表２０に要約される。試験した全ての抗体が発光を誘導し、これは、全てがＡＤＣＣによる標的細胞の殺滅を誘導する能力を有することを示す。ＥＣ_５０値は概して同様であるものの、４１６Ｅ０１は、最も高い最大レベルの発光を誘発する。

実施例３０：細胞発現カニクイザルＰＤ－Ｌ１への鉛抗体の結合。
カニクイザルＰＤ－Ｌ１でトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｓ細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋１％ｗ／ｖＢＳＡ＋０．１％ｗ／ｖアジ化ナトリウム）中で希釈し、ウェル当たり１×１０^５細胞の密度で９６ウェル、Ｖ字底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分配した。１３３ｎＭ使用濃度から、ＦＡＣＳ緩衝液中の１／３希釈系列として抗体滴定を調製した。プレートを３００×ｇで３分間遠心分離し、上清を吸引した。１ウェル当たり５０μＬの抗体滴定を細胞に添加し、４℃で１時間インキュベートした。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させた。上清を吸引し、１ウェル当たり１５０μＬのＰＢＳを添加した。この洗浄ステップを繰り返した。ＦＡＣＳ緩衝液中で１／５００に希釈した、１ウェル当たり５０μＬの抗ヒトＩｇＧＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）の添加によって、結合した抗体の存在を検出した。細胞を４℃で１時間、暗所でインキュベートした。細胞を前述のように洗浄した。細胞を固定するために、１ウェル当たり５０μＬの４％ｖ／ｖパラホルムアルデヒドを添加し、細胞を４℃で２０分間インキュベートし、細胞を３００×ｇで遠心分離させることによってペレット化し、プレートを７５μＬのＰＢＳ中で再懸濁させた。ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＣｙｔｏＦＬＥＸ器具を使用したフローサイトメトリーによって幾何平均を測定した。６３７ｎｍレーザを使用してＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７を励起させ、６６０／２０バンドパスフィルタによってＲｅｄチャネル中で検出した。データは、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析され、図３５に示される。全ての抗体は、細胞上に発現されたカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。

実施例３１：ＣＨＯ発現ｈＰＤ－Ｌ１への結合、ならびにＰＤ－１およびＣＤ８０へのｈＰＤ－Ｌ１結合の中和
トランスフェクトされていない（ＷＴと呼ばれる）か、または組換えヒトＰＤ－Ｌ１を発現するｈＰＤ－Ｌ１でトランスフェクトされたＣＨＯを、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ１％ＢＳＡ０．１％アジ化ナトリウム）中で希釈し、ウェル当たり１×１０^５細胞の密度で３つの９６ウェルのＶ字底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分配した。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させる。上清を吸引し、１５０μＬのＰＢＳを添加する。この洗浄ステップを繰り返す。

プレート１（ＰＤ－Ｌ１結合）に、１５０ｎＭ使用濃度から、ＦＡＣＳ緩衝液中の１／３希釈系列として、鉛抗体、参照抗体、または対照抗体滴定を調製した。ＦＡＣＳ緩衝液中で希釈した５０μＬの抗体を、洗浄した細胞に添加し、４℃で６０分間インキュベートする。１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加し、細胞を上記のように洗浄する。抗ＰＤ－Ｌ１抗体結合を検出するために、抗ヒトＰＥ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）をＦＡＣＳ緩衝液中で１／５００に希釈し、５０μＬのこの混合物を細胞に添加する。細胞を４℃で６０分間インキュベートする。細胞を１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、各洗浄ステップ後に３００×ｇで３分間遠心分離させて上清を吸引する。１００μＬの４％パラホルムアルデヒドの添加によって細胞を固定し、４℃で３０分間。細胞を上記のように１回洗浄し、分析のために１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁させる。ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＣｙｔｏｆｌｅｘ器具を使用したフローサイトメトリーによってＰＥシグナル強度（幾何平均）を測定する。さらなる計算を伴わずに幾何平均値としてデータをプロットする。

プレート２（ＰＤ－１中和）に、１μＭ最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の、ＦＡＣＳ緩衝液中の１／２希釈系列からの滴定としてビオチニル化ヒトＰＤ－１－Ｆｃ（自家発現、配列番号６）を調製した。３００ｎＭ使用濃度（１５０ｎＭＦＡＣ）から、ＦＡＣＳ緩衝液中の１／３希釈系列として、鉛抗体、参照抗体、または対照抗体滴定を調製した。ビオチニル化ＰＤ－１をＦＡＣＳ緩衝液中で６０ｎＭ使用濃度（３０ｎＭＦＡＣ）まで希釈した。２５μＬのＰＤ－１および２５μＬの抗体溶液（または５０μＬのＰＤ１滴定）を細胞に添加し、４℃で１時間インキュベートした。製造業者の指示に従ってＬｉｇｈｔｎｉｎｇＬｉｎｋコンジュゲーションキット（ＩｎｎｏｖａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ビオチニル化を自家で実施する。１５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加し、細胞を上記のように洗浄する。ビオチニル化ＰＤ－１を検出するために、ストレプトアビジン－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（ＡＦ６４７、ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）をＦＡＣＳ緩衝液中で１／５００に希釈し、５０μＬのこの混合物を細胞に添加する。細胞を４℃で６０分間インキュベートする。細胞を１５０μＬのＦＡＣＳ緩
衝液で２回洗浄し、各洗浄ステップ後に３００×ｇで３分間遠心分離させて上清を吸引する。細胞を、上記のように分析のために固定、洗浄、および再懸濁させる。ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＣＹＴＯＦＬＥＸ器具を使用したフローサイトメトリーによってＡＰＣシグナル強度（幾何平均）を測定する。データを、受容体結合のパーセンテージとしてプロットする。

プレート３（ＣＤ８０中和）に、１μＭ最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の、ＦＡＣＳ緩衝液中の１／２希釈系列からの滴定としてビオチニル化ヒトＣＤ８０（Ｆｃタグ、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、１４０－Ｂ１）を調製した。３００ｎＭ使用濃度（１５０ｎＭＦＡＣ）から、ＦＡＣＳ緩衝液中の１／３希釈系列として、鉛抗体、参照抗体、または対照抗体滴定を調製した。ビオチニル化ＣＤ８０をＦＡＣＳ緩衝液中で６０ｎＭ使用濃度（３０ｎＭＦＡＣ）まで希釈した。２５μＬのＣＤ８０および２５μＬの抗体溶液（または５０μＬのＣＤ８０滴定）を細胞に添加し、４℃で１時間インキュベートした。全ての他のステップを、プレート２と同様に実施する。

結果は、図３６および表２１に示される。全ての鉛抗体は、ＰＤ－１およびＣＤ８０の両方とのＰＤ－Ｌ１の相互作用を中和させる。

実施例３２：初代ＮＫ細胞ＡＤＣＣアッセイにおける鉛抗体のエフェクター機能
ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害性）を介して標的細胞を発現するＰＤ－Ｌ１を殺滅する抗体の活性を、ヒト初代ＮＫ細胞をエフェクターとして、およびＥＳ２をＰＤ－Ｌ１^＋標的細胞として使用して、ＤＥＬＦＩＡ細胞傷害性アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって測定する。

この方法は、細胞膜を急速に貫通する蛍光増強リガンド（ＢＡＴＤＡ）のアセトキシメチルエステルを標的細胞に装填することに基づく。細胞内で、エステル結合は加水分解されて、親水性リガンド（ＴＤＡ）を形成し、これはもはや膜を通過しない。細胞溶解後、リガンドは放出され、ＢＡＴＤＡと共に高度蛍光で安定なキレート（ＥｕＴＤＡ）を形成するユーロピウムの添加によって検出され得る。測定されたシグナルは、細胞溶解の程度と直接相関する。

ＥＳ２細胞を１０^６／ｍＬでアッセイ培地（ＲＰＭＩ＋１０％超低ＩｇＧＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ）中で再懸濁させ、５μＬ／ｍＬのＢＡＴＤＡ試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を３７℃で３０分間装填する。次いで、細胞を５０ｍＬのＰＢＳ（３００×ｇで５分）で３回洗浄し、２ｍＭのプロベネシド（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で補充したアッセイ培地中で８ｘ１０^５／ｍＬで再懸濁させて、細胞からのＢＡＴＤＡの自然放出を低減させた。アッセイ培地中の最終再懸濁の直後のＥＳ２細胞からの上清をバックグラウンド対照として使用する。

ＰＤ－Ｌ１抗体およびアイソタイプ対照の７つの連続３倍希釈を、アッセイ培地＋２ｍＭのプロベネシド中で、４μｇ／ｍＬ（４×最終濃度）から調製する。製造業者の指示に従ってＨｕｍａｎＮＫＣｅｌｌＩｓｏｌａｔｉｏｎＫｉｔ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）を使用して、ＮＫ細胞を新鮮なＰＢＭＣから負に単離し、アッセイ培地＋２ｍＭプロベネシド中に４ｘ１０^６／ｍＬで再懸濁させる。５０μＬの希釈したＡｂ、５０μＬのＢＡＴＤＡ担持標的細胞、５０μＬのＮＫ細胞、および５０μＬのアッセイ培地＋２ｍＭプロベネシド（２００μＬ／ウェルの最終体積）を各ウェルに添加して、５：１のエフェクター：標的比を得る。ＥＳ細胞のみ、またはＥＳ２細胞＋ＤＥＬＦＩＡ溶解緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を含有するウェルを使用して、自然放出および最大放出をそれぞれ判定する。

細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした後、プレートを５００×ｇで５分間遠心分離させ、５０μＬの細胞不含上清をＤＥＬＦＩＡ微量滴定プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。２００μＬのＤＥＬＦＩＡユーロピウム溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を上清に添加し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、蛍光シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で定量化した。

バックグラウンド数を全ての実験数から減算した。特異的放出は、以下の方程式に従って計算する。

参照による組み込み
特許、特許出願、論文、テキストブック等を含む、本明細書に引用される全ての参考文献およびその中で引用される参照文献は、それらが既に組み込まれていない限り、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

等価物
前述の明細書は、当業者が本発明を実践するために十分であると考えらえる。前述の説
明および実施例は、本発明のある特定の好ましい実施形態を詳述する。しかしながら、本発明が、多くの方法で実践され得ることが理解され、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその任意の等価物に従って解釈されるべきである。

本明細書に記載される特定の構成、態様、実施例、節、および実施形態は、本発明の限定としてではなく、例示目的で示されることが理解される。別途文脈から明らかでない限り、本開示のいかなる部分も、本開示の任意の他の部分と組み合わせて読むことができる。
配列表

SEQUENCE LISTING

<110> Kymab Limited

<120> Antibodies

<130> K00030-1 WO

<150> US62/352,291
<151> 2016-06-20

<150> US15/211,504
<151> 2016-07-15

<150> GB1613683.0
<151> 2016-08-09

<150> GB1615224.1
<151> 2016-09-07

<150> GB1615335.5
<151> 2016-09-09

<150> US15/354,971
<151> 2016-11-17

<150> GB1620414.1
<151> 2016-12-01

<150> GB1621782.0
<151> 2016-12-20

<150> GB1702338.3
<151> 2017-02-13

<150> GB1702339.1
<151> 2017-02-13

<150> GB1703071.9
<151> 2017-02-24

<150> US15/480,525
<151> 2017-04-06

<160> 539

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 1

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Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
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Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
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Glu Thr
290

<210> 2
<211> 241
<212> PRT
<213> Cynomologus

<400> 2

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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 4

Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15

Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30

Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45

Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60

Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80

Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95

Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110

Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125

Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140

Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160

Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175

Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190

Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205

Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220

Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Ile
225 230 235 240

Glu Gly Arg Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
245 250 255

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
275 280 285

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
290 295 300

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
370 375 380

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
385 390 395 400

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
405 410 415

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470 475

<210> 5
<211> 249
<212> PRT
<213> Cynomologus

<400> 5

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15

Val His Ser Met Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val
20 25 30

Glu Tyr Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys
35 40 45

Gln Leu Asp Leu Thr Ser Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys
50 55 60

Asn Ile Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His
65 70 75 80

Ser Asn Tyr Arg Gln Arg Ala Gln Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu
85 90 95

Gly Asn Ala Ala Leu Arg Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly
100 105 110

Val Tyr Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile
115 120 125

Thr Val Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu
130 135 140

Val Val Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu
145 150 155 160

Gly Tyr Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val
165 170 175

Leu Ser Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu
180 185 190

Leu Asn Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Ala Asn Glu Ile
195 200 205

Phe Tyr Cys Ile Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala
210 215 220

Glu Leu Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala Leu Pro Pro Asn Glu Arg
225 230 235 240

Thr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
245

<210> 6
<211> 405
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 6

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15

Val His Ser Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe
20 25 30

Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr
35 40 45

Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg
50 55 60

Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp
65 70 75 80

Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro
85 90 95

Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp
100 105 110

Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln
115 120 125

Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala
130 135 140

Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln
145 150 155 160

Lys Leu Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ile Glu Gly Arg Met Asp Glu
165 170 175

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
180 185 190

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
195 200 205

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
210 215 220

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
225 230 235 240

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
245 250 255

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
260 265 270

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
275 280 285

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
290 295 300

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
305 310 315 320

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
325 330 335

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
340 345 350

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
355 360 365

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
370 375 380

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
385 390 395 400

Leu Ser Leu Ser Pro
405

<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 7

Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5

<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 8

Ile Ser Trp Lys Ser Asn Ile Ile
1 5

<210> 9
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 9

Ala Arg Asp Ile Thr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15

<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 10

Asp Tyr Ala Met His
1 5

<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 11

Gly Ile Ser Trp Lys Ser Asn Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly

<210> 12
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 12

Asp Ile Thr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10

<210> 13
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 13

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Lys Ser Asn Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Ile Thr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 14
<211> 508
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 14
caagaaaaag cttgccgcca ccatggagtt tgggctgagc tggattttcc ttttggctat 60

tttaaaaggt gtccagtgtg aagtacaatt ggtggagtcc gggggaggct tggtacagcc 120

tggcaggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc acctttgatg attatgccat 180

gcactgggtc cgacaaactc cagggaaggg cctggagtgg gtctcaggta taagttggaa 240

gagtaatatc ataggctatg cggactctgt gaagggccga ttcaccatct ccagagacaa 300

cgccaagaac tccctgtatc tgcaaatgaa cagtctgaga gctgaggaca cggccttgta 360

ttattgtgca agagatataa cgggttcggg gagttatggc tggttcgacc cctggggcca 420

gggaaccctg gtcaccgtct cctcagccaa aacgacaccc ccatctgtct atccactggc 480

ccctgaatct gctaaaactc agcctccg 508

<210> 15
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 15

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Lys Ser Asn Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Ile Thr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220

Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro
225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350

Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415

Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445

Lys

<210> 16
<211> 1356
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 16
gaagtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcagatc cctgagactg 60

tcttgtgccg cctccggctt caccttcgac gactacgcta tgcactgggt gcgacagacc 120

cctggcaagg gcctggaatg ggtgtccggc atctcctgga agtccaacat catcggctac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240

ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccctgt actactgcgc cagagacatc 300

accggctccg gctcctacgg atggttcgat ccttggggcc agggcaccct cgtgaccgtg 360

tcctctgcca gcaccaaggg cccctctgtg ttccctctgg ccccttccag caagtccacc 420

tctggcggaa cagccgctct gggctgcctc gtgaaggact acttccccga gcctgtgacc 480

gtgtcctgga actctggcgc tctgaccagc ggagtgcaca ccttccctgc tgtgctgcag 540

tcctccggcc tgtactccct gtcctccgtc gtgaccgtgc cttccagctc tctgggcacc 600

cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag ccctccaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660

gaacccaagt cctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc tgaactgctg 720

ggcggacctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatctcccgg 780

acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840

aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagcctag agaggaacag 900

tacaactcca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ttggctgaac 960

ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgaaaagacc 1020

atctccaagg ccaagggcca gccccgggaa ccccaggtgt acacactgcc ccctagcagg 1080

gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctcg tgaaaggctt ctacccctcc 1140

gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagcctgaga acaactacaa gaccaccccc 1200

cctgtgctgg actccgacgg ctcattcttc ctgtacagca agctgacagt ggacaagtcc 1260

cggtggcagc agggcaacgt gttctcctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320

tacacccaga agtccctgtc cctgagcccc ggcaag 1356

<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 17

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5

<210> 18
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 18

Val Ala Ser
1

<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 19

Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile Thr
1 5

<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 20

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10

<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 21

Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5

<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 22

Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile Thr
1 5

<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 23

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Ser Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 24
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 24
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcccct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta atccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa a 321

<210> 25
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 25

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Ser Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 26
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 26
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcccct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta atccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 27

Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5

<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 28

Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile
1 5

<210> 29
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 29

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
1 5 10 15

<210> 30
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 30

Asp Tyr Ala Met His
1 5

<210> 31
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 31

Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly

<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 32

Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
1 5 10

<210> 33
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 33

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 34
<211> 482
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 34
aagcttgccg ccaccatgga gtttgggctg agctggattt tccttttggc tattttaaaa 60

ggtgtccagt gtgaagtgca gctggtggag tctgggggag gcttggtgca gcctggcagg 120

tccctgagac tctcctgtgc agcctctgga ttcacctttg atgattatgc catgcactgg 180

gtccggcaag ttccagggaa gggcctggaa tgggtctcag gcattagttg gattcgtact 240

ggcataggct atgcggactc tgtgaagggc cgattcacca ttttcagaga caacgccaag 300

aattccctgt atctgcaaat gaacagtctg agagctgagg acacggcctt gtattactgt 360

gcaaaagata tgaagggttc ggggacttat ggggggtggt tcgacacctg gggccaggga 420

accctggtca ccgtctcctc agccaaaaca acagccccat cggtctatcc actggcccct 480

gc 482

<210> 35
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 35

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly
225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445

Gly Lys
450

<210> 36
<211> 1359
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 36
gaagtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcagatc cctgagactg 60

tcttgtgccg cctccggctt caccttcgac gactacgcta tgcactgggt gcgacaggtg 120

ccaggcaagg gcctggaatg ggtgtccggc atctcttgga tccggaccgg catcggctac 180

gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc ttccgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240

ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccctgt actactgcgc caaggacatg 300

aagggctccg gcacctacgg cggatggttc gatacttggg gccagggcac cctcgtgacc 360

gtgtcctctg ccagcaccaa gggcccctct gtgttccctc tggccccttc cagcaagtcc 420

acctctggcg gaacagccgc tctgggctgc ctcgtgaagg actacttccc cgagcctgtg 480

accgtgtcct ggaactctgg cgctctgacc agcggagtgc acaccttccc tgctgtgctg 540

cagtcctccg gcctgtactc cctgtcctcc gtcgtgaccg tgccttccag ctctctgggc 600

acccagacct acatctgcaa cgtgaaccac aagccctcca acaccaaggt ggacaagaag 660

gtggaaccca agtcctgcga caagacccac acctgtcccc cttgtcctgc ccctgaactg 720

ctgggcggac cttccgtgtt cctgttcccc ccaaagccca aggacaccct gatgatctcc 780

cggacccccg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtccc acgaggaccc tgaagtgaag 840

ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa 900

cagtacaact ccacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggattggctg 960

aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggccc tgcctgcccc catcgaaaag 1020

accatctcca aggccaaggg ccagccccgg gaaccccagg tgtacacact gccccctagc 1080

agggacgagc tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tcgtgaaagg cttctacccc 1140

tccgatatcg ccgtggaatg ggagtccaac ggccagcctg agaacaacta caagaccacc 1200

ccccctgtgc tggactccga cggctcattc ttcctgtaca gcaagctgac agtggacaag 1260

tcccggtggc agcagggcaa cgtgttctcc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1320

cactacaccc agaagtccct gtccctgagc cccggcaag 1359

<210> 37
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 37

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5

<210> 38
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 38

Val Ala Ser
1

<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 39

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5

<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 40

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10

<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 41

Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5

<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 42

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5

<210> 43
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 43

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 44
<211> 418
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 44
aaagcttgcc gccaccatga ggctccctgc tcagcttctg gggctcctgc tactctggct 60

ccgaggtgcc agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt 120

aggagacaga gtcaccatca cttgccgggc aagtcagagc attagcagct atttaaattg 180

gtatcagcag aaaccaggga aagcccctaa actcctgatc tatgttgcat ccagtttgca 240

aagtggggtc ccatcaaggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcactat 300

cagcagtctg caacctgaag attttgcaac ttactactgt caacagagtt acagtacccc 360

gatcaccttc ggccaaggga cacgtctgga gatcaaacgt acggatgctg caccaact 418

<210> 45
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 45

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 46
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 46
gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtc gggcctccca gtccatctcc tcctacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgtg gccagctctc tgcagtccgg cgtgccctct 180

agattctccg gctctggctc tggcaccgac tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240

gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tcctactcca cccctatcac cttcggccag 300

ggcacccggc tggaaatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 47
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 47

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala
225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445

Gly Lys
450

<210> 48
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 48

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala
225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445

Gly Lys
450

<210> 49
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 49

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445

<210> 50
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 50

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 51
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 51

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Phe Ile
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Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

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<213> Homo Sapien

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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 53

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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 54

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn
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Ser Tyr Trp Met Ser
1 5

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<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 56

Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly

<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 57

Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn
1 5 10

<210> 58
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 58

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 59
<211> 358
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 59
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atcaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtcgactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagaaatcga 300

ctctacagtg acttccttga caactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358

<210> 60
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 60

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445

Lys

<210> 61
<211> 1347
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 61
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atcaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtcgactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagaaatcga 300

ctctacagtg acttccttga caactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360

agcaccaagg gcccctctgt gttccctctg gccccttcca gcaagtccac ctctggcgga 420

acagccgctc tgggctgcct cgtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480

aactctggcg ctctgaccag cggagtgcac accttccctg ctgtgctgca gtcctccggc 540

ctgtactccc tgtcctccgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600

atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660

tcctgcgaca agacccacac ctgtccccct tgtcctgccc ctgaactgct gggcggacct 720

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acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccca tcgaaaagac catctccaag 1020

gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc cccctagcag ggacgagctg 1080

accaagaacc aggtgtccct gacctgtctc gtgaaaggct tctacccctc cgatatcgcc 1140

gtggaatggg agtccaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200

gactccgacg gctcattctt cctgtacagc aagctgacag tggacaagtc ccggtggcag 1260

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aagtccctgt ccctgagccc cggcaag 1347

<210> 62
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 62

Gln Gly Val Ser Ser Trp
1 5

<210> 63
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 63

Gly Ala Ser
1

<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 64

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5

<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 65

Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10

<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 66

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5

<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 67

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5

<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 68

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105

<210> 69
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 69
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agctggttag cctggtatca gcagaaatca 120

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agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

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<210> 70
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 70

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 71
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 71
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agctggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

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tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

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<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 72

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5

<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 73

Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys
1 5

<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 74

Ala Arg Val Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Tyr
1 5 10

<210> 75
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 75

Ser Tyr Trp Met Ser
1 5

<210> 76
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 76

Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Leu Lys
1 5 10 15

Gly

<210> 77
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 77

Val Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Tyr
1 5 10

<210> 78
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 78

Glu Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Leu
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Val Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 79
<211> 358
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 79
gaggtgcagc tggtggactc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagagttcga 300

ctctacagtg acttccttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358

<210> 80
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 80

Glu Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Leu
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Val Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445

Lys

<210> 81
<211> 1347
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 81
gaggtgcagc tggtggactc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccaggaaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtagactctt tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagagttcga 300

ctctacagtg acttccttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360

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acagccgctc tgggctgcct cgtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480

aactctggcg ctctgaccag cggagtgcac accttccctg ctgtgctgca gtcctccggc 540

ctgtactccc tgtcctccgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600

atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660

tcctgcgaca agacccacac ctgtccccct tgtcctgccc ctgaactgct gggcggacct 720

tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccccgaa 780

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggaccctg aagtgaagtt caattggtac 840

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acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccca tcgaaaagac catctccaag 1020

gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc cccctagcag ggacgagctg 1080

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gactccgacg gctcattctt cctgtacagc aagctgacag tggacaagtc ccggtggcag 1260

cagggcaacg tgttctcctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320

aagtccctgt ccctgagccc cggcaag 1347

<210> 82
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 82

Gln Gly Val Ser Ser Trp
1 5

<210> 83
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 83

Gly Ala Ser
1

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<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 84

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5

<210> 85
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 85

Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10

<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 86

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5

<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 87

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5

<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 88

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105

<210> 89
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 89
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

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gggaccaaag tggatatcaa ac 322

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<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 91
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 91
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agttggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcctccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca gcatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 92

Gly Gly Ser Ile Ile Ser Ser Asp Trp
1 5

<210> 93
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 93

Ile Phe His Ser Gly Arg Thr
1 5

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<211> 8
<212> PRT
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<400> 94

Ala Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr
1 5

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<211> 6
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Ser Ser Asp Trp Trp Asn
1 5

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<400> 96

Glu Ile Phe His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15

<210> 97
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 97

Asp Gly Ser Gly Ser Tyr
1 5

<210> 98
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 98

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ile Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Ser Ser
20 25 30

Asp Trp Trp Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45

Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80

Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110

Val Ser Ser
115

<210> 99
<211> 346
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 99
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60

acctgcattg tctctggtgg ctccatcatc agtagtgact ggtggaattg ggtccgccag 120

cccccaggga aggggctgga gtggattgga gaaatctttc atagtgggag gaccaactac 180

aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcaatagaca agtccaagaa tcagttctcc 240

ctgaggctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggt 300

tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcag 346

<210> 100
<211> 445
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 100

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ile Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Ser Ser
20 25 30

Asp Trp Trp Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45

Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80

Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445

<210> 101
<211> 1335
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 101
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60

acctgcattg tctctggtgg ctccatcatc agtagtgact ggtggaattg ggtccgccag 120

cccccaggga aggggctgga gtggattgga gaaatctttc atagtgggag gaccaactac 180

aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcaatagaca agtccaagaa tcagttctcc 240

ctgaggctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggt 300

tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagccag caccaagggc 360

ccctctgtgt tccctctggc cccttccagc aagtccacct ctggcggaac agccgctctg 420

ggctgcctcg tgaaggacta cttccccgag cctgtgaccg tgtcctggaa ctctggcgct 480

ctgaccagcg gagtgcacac cttccctgct gtgctgcagt cctccggcct gtactccctg 540

tcctccgtcg tgaccgtgcc ttccagctct ctgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600

aaccacaagc cctccaacac caaggtggac aagaaggtgg aacccaagtc ctgcgacaag 660

acccacacct gtcccccttg tcctgcccct gaactgctgg gcggaccttc cgtgttcctg 720

ttccccccaa agcccaagga caccctgatg atctcccgga cccccgaagt gacctgcgtg 780

gtggtggatg tgtcccacga ggaccctgaa gtgaagttca attggtacgt ggacggcgtg 840

gaagtgcaca acgccaagac caagcctaga gaggaacagt acaactccac ctaccgggtg 900

gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggat tggctgaacg gcaaagagta caagtgcaag 960

gtgtccaaca aggccctgcc tgcccccatc gaaaagacca tctccaaggc caagggccag 1020

ccccgggaac cccaggtgta cacactgccc cctagcaggg acgagctgac caagaaccag 1080

gtgtccctga cctgtctcgt gaaaggcttc tacccctccg atatcgccgt ggaatgggag 1140

tccaacggcc agcctgagaa caactacaag accacccccc ctgtgctgga ctccgacggc 1200

tcattcttcc tgtacagcaa gctgacagtg gacaagtccc ggtggcagca gggcaacgtg 1260

ttctcctgct ccgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gtccctgtcc 1320

ctgagccccg gcaag 1335

<210> 102
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 102

Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10

<210> 103
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 103

Trp Ala Ser
1

<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 104

Gln Gln Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser
1 5

<210> 105
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 105

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15

Ala

<210> 106
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 106

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5

<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 107

Gln Gln Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser
1 5

<210> 108
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 108

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95

Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 109
<211> 337
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 109
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ttacttagct 120

tggtaccagc agaaatcagg acagcctcct aagttgctca tttactgggc atctacccgg 180

gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240

atcagcagcc tgcagactga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtaat 300

cgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaac 337

<210> 110
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 110

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95

Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 111
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 111
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ttacttagct 120

tggtaccagc agaaatcagg acagcctcct aagttgctca tttactgggc atctacccgg 180

gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240

atcagcagcc tgcagactga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtaat 300

cgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657

<210> 112
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 112

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5

<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 113

Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys
1 5

<210> 114
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 114

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn
1 5 10

<210> 115
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 115

Ser Tyr Trp Met Ser
1 5

<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 116

Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly

<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 117

Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn
1 5 10

<210> 118
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 118

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 119
<211> 358
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 119
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atcaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtcgactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagaaatcga 300

ctctacagtg acttccttga caactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358

<210> 120
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 120

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445

Lys

<210> 121
<211> 1347
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 121
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atcaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtcgactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagaaatcga 300

ctctacagtg acttccttga caactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360

agcaccaagg gcccctctgt gttccctctg gccccttcca gcaagtccac ctctggcgga 420

acagccgctc tgggctgcct cgtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480

aactctggcg ctctgaccag cggagtgcac accttccctg ctgtgctgca gtcctccggc 540

ctgtactccc tgtcctccgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600

atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660

tcctgcgaca agacccacac ctgtccccct tgtcctgccc ctgaactgct gggcggacct 720

tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccccgaa 780

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggaccctg aagtgaagtt caattggtac 840

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacaactcc 900

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccca tcgaaaagac catctccaag 1020

gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc cccctagcag ggacgagctg 1080

accaagaacc aggtgtccct gacctgtctc gtgaaaggct tctacccctc cgatatcgcc 1140

gtggaatggg agtccaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200

gactccgacg gctcattctt cctgtacagc aagctgacag tggacaagtc ccggtggcag 1260

cagggcaacg tgttctcctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320

aagtccctgt ccctgagccc cggcaag 1347

<210> 122
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 122

Gln Gly Val Ser Ser Trp
1 5

<210> 123
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 123

Gly Ala Ser
1

<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 124

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5

<210> 125
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 125

Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10

<210> 126
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 126

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5

<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 127

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5

<210> 128
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 128

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105

<210> 129
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 129
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agctggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa ac 322

<210> 130
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 130

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 131
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 131
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agctggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 132

Gly Phe Thr Phe Arg Ile Tyr Gly
1 5

<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 133

Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5

<210> 134
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 134

Ala Arg Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val
1 5 10

<210> 135
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 135

Ile Tyr Gly Met His
1 5

<210> 136
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 136

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly

<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 137

Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val
1 5

<210> 138
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 138

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ile Tyr
20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 139
<211> 355
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 139
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cgtctggatt caccttccgt atttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180

gctgactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccgacaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatatg 300

gactacttcg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcag 355

<210> 140
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 140

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ile Tyr
20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445

<210> 141
<211> 1344
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 141
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cgtctggatt caccttccgt atttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180

gctgactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccgacaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatatg 300

gactacttcg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcagccagc 360

accaagggcc cctctgtgtt ccctctggcc ccttccagca agtccacctc tggcggaaca 420

gccgctctgg gctgcctcgt gaaggactac ttccccgagc ctgtgaccgt gtcctggaac 480

tctggcgctc tgaccagcgg agtgcacacc ttccctgctg tgctgcagtc ctccggcctg 540

tactccctgt cctccgtcgt gaccgtgcct tccagctctc tgggcaccca gacctacatc 600

tgcaacgtga accacaagcc ctccaacacc aaggtggaca agaaggtgga acccaagtcc 660

tgcgacaaga cccacacctg tcccccttgt cctgcccctg aactgctggg cggaccttcc 720

gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg 780

acctgcgtgg tggtggatgt gtcccacgag gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg 840

gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcctagag aggaacagta caactccacc 900

taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggatt ggctgaacgg caaagagtac 960

aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgcct gcccccatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020

aagggccagc cccgggaacc ccaggtgtac acactgcccc ctagcaggga cgagctgacc 1080

aagaaccagg tgtccctgac ctgtctcgtg aaaggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140

gaatgggagt ccaacggcca gcctgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac 1200

tccgacggct cattcttcct gtacagcaag ctgacagtgg acaagtcccg gtggcagcag 1260

ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320

tccctgtccc tgagccccgg caag 1344

<210> 142
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 142

Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5

<210> 143
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 143

Ala Ala Ser
1

<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 144

Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5

<210> 145
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 145

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly
1 5 10

<210> 146
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 146

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5

<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 147

Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5

<210> 148
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 148

Asp Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 149
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 149
gacctccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctcggac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa ac 322

<210> 150
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 150

Asp Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 151
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 151
gacctccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctcggac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 152

Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asp Trp
1 5

<210> 153
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 153

Ile Phe His Ser Gly Asn Thr
1 5

<210> 154
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 154

Val Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr
1 5

<210> 155
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 155

Ser Ser Asp Trp Trp Ser
1 5

<210> 156
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 156

Glu Ile Phe His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15

<210> 157
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 157

Asp Gly Ser Gly Ser Tyr
1 5

<210> 158
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 158

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30

Asp Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45

Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Ile Ser
65 70 75 80

Leu Arg Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Val Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110

Val Ser Ser
115

<210> 159
<211> 346
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 159
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60

acctgcgctg tctctggtgg ctccatcagc agtagtgact ggtggagttg ggtccgccag 120

cccccaggga aggggctgga gtggattggg gaaatctttc atagtgggaa caccaactac 180

aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca agtccaagaa ccagatctcc 240

ctgaggctga actctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgt gagagatggt 300

tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcag 346

<210> 160
<211> 445
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 160

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30

Asp Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45

Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Ile Ser
65 70 75 80

Leu Arg Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Val Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445

<210> 161
<211> 1335
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 161
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60

acctgcgctg tctctggtgg ctccatcagc agtagtgact ggtggagttg ggtccgccag 120

cccccaggga aggggctgga gtggattggg gaaatctttc atagtgggaa caccaactac 180

aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca agtccaagaa ccagatctcc 240

ctgaggctga actctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgt gagagatggt 300

tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagccag caccaagggc 360

ccctctgtgt tccctctggc cccttccagc aagtccacct ctggcggaac agccgctctg 420

ggctgcctcg tgaaggacta cttccccgag cctgtgaccg tgtcctggaa ctctggcgct 480

ctgaccagcg gagtgcacac cttccctgct gtgctgcagt cctccggcct gtactccctg 540

tcctccgtcg tgaccgtgcc ttccagctct ctgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600

aaccacaagc cctccaacac caaggtggac aagaaggtgg aacccaagtc ctgcgacaag 660

acccacacct gtcccccttg tcctgcccct gaactgctgg gcggaccttc cgtgttcctg 720

ttccccccaa agcccaagga caccctgatg atctcccgga cccccgaagt gacctgcgtg 780

gtggtggatg tgtcccacga ggaccctgaa gtgaagttca attggtacgt ggacggcgtg 840

gaagtgcaca acgccaagac caagcctaga gaggaacagt acaactccac ctaccgggtg 900

gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggat tggctgaacg gcaaagagta caagtgcaag 960

gtgtccaaca aggccctgcc tgcccccatc gaaaagacca tctccaaggc caagggccag 1020

ccccgggaac cccaggtgta cacactgccc cctagcaggg acgagctgac caagaaccag 1080

gtgtccctga cctgtctcgt gaaaggcttc tacccctccg atatcgccgt ggaatgggag 1140

tccaacggcc agcctgagaa caactacaag accacccccc ctgtgctgga ctccgacggc 1200

tcattcttcc tgtacagcaa gctgacagtg gacaagtccc ggtggcagca gggcaacgtg 1260

ttctcctgct ccgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gtccctgtcc 1320

ctgagccccg gcaag 1335

<210> 162
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 162

Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10

<210> 163
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 163

Trp Ala Ser
1

<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 164

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser
1 5

<210> 165
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 165

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15

Ala

<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 166

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5

<210> 167
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 167

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser
1 5

<210> 168
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 168

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 169
<211> 337
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 169
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120

tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aaactgctca tttactgggc atctacccgg 180

gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240

atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300

cgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaac 337

<210> 170
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 170

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 171
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 171
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120

tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aaactgctca tttactgggc atctacccgg 180

gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240

atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300

cgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

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tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657

<210> 172
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 172

Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr
1 5 10

<210> 173
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 173

Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr
1 5

<210> 174
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 174

Ala Ile Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg
1 5 10

<210> 175
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 175

Ser Ser Ser Tyr Tyr Cys Gly
1 5

<210> 176
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 176

Ser Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15

<210> 177
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 177

Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg
1 5 10

<210> 178
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 178

Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu
1 5 10 15

Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr
20 25 30

Tyr Cys Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45

Gly Ser Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Cys
65 70 75 80

Leu Ile Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Ile Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg Trp Gly Gln
100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 179
<211> 361
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 179
cagctgcagg agtcgggccc aggcctggtg aagccttcgg agaccctgtc cctcacctgc 60

actgtctctg gtggctccat cagcagtagt agttattact gcggctggat ccgccagccc 120

cctgggaagg ggctggactg gattgggagt atctattcta ctgggtacac ctactacaac 180

ccgtccctca agagtcgagt caccatttcc atagacacgt ccaagaacca gttctcatgc 240

ctgatactga cctctgtgac cgccgcagac acggctgtgt attactgtgc gataagtaca 300

gcagctggcc ctgaatactt ccatcgctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360

g 361

<210> 180
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 180

Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu
1 5 10 15

Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr
20 25 30

Tyr Cys Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45

Gly Ser Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Cys
65 70 75 80

Leu Ile Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Ile Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg Trp Gly Gln
100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445

Gly Lys
450

<210> 181
<211> 1350
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 181
cagctgcagg agtcgggccc aggcctggtg aagccttcgg agaccctgtc cctcacctgc 60

actgtctctg gtggctccat cagcagtagt agttattact gcggctggat ccgccagccc 120

cctgggaagg ggctggactg gattgggagt atctattcta ctgggtacac ctactacaac 180

ccgtccctca agagtcgagt caccatttcc atagacacgt ccaagaacca gttctcatgc 240

ctgatactga cctctgtgac cgccgcagac acggctgtgt attactgtgc gataagtaca 300

gcagctggcc ctgaatactt ccatcgctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360

gccagcacca agggcccctc tgtgttccct ctggcccctt ccagcaagtc cacctctggc 420

ggaacagccg ctctgggctg cctcgtgaag gactacttcc ccgagcctgt gaccgtgtcc 480

tggaactctg gcgctctgac cagcggagtg cacaccttcc ctgctgtgct gcagtcctcc 540

ggcctgtact ccctgtcctc cgtcgtgacc gtgccttcca gctctctggg cacccagacc 600

tacatctgca acgtgaacca caagccctcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggaaccc 660

aagtcctgcg acaagaccca cacctgtccc ccttgtcctg cccctgaact gctgggcgga 720

ccttccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc 780

gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtcc cacgaggacc ctgaagtgaa gttcaattgg 840

tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ctagagagga acagtacaac 900

tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggattggct gaacggcaaa 960

gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgaaaa gaccatctcc 1020

aaggccaagg gccagccccg ggaaccccag gtgtacacac tgccccctag cagggacgag 1080

ctgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctcgtgaaag gcttctaccc ctccgatatc 1140

gccgtggaat gggagtccaa cggccagcct gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200

ctggactccg acggctcatt cttcctgtac agcaagctga cagtggacaa gtcccggtgg 1260

cagcagggca acgtgttctc ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320

cagaagtccc tgtccctgag ccccggcaag 1350

<210> 182
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 182

Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Ser Lys Asn Phe
1 5 10

<210> 183
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 183

Trp Ala Ser
1

<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 184

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
1 5

<210> 185
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 185

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Ser Lys Asn Phe Leu
1 5 10 15

Ala

<210> 186
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 186

Trp Ala Ser Thr Arg Gly Ser
1 5

<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 187

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
1 5

<210> 188
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 188

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30

Ser Asn Ser Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45

Pro Pro Lys Leu Phe Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gly Ser Gly Val
50 55 60

Pro Asp Arg Ile Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Asn Leu Thr
65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110

Lys

<210> 189
<211> 340
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 189
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acagtaagaa cttcttagct 120

tggtaccagc agaaaccggg acagcctcct aagctgttca tttactgggc atctacccgg 180

ggatccgggg tccctgaccg aatcagtggc agcgggtctg ggacagattt caatctcacc 240

atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaacaata ttatagtact 300

cctcggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaac 340

<210> 190
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 190

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30

Ser Asn Ser Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45

Pro Pro Lys Leu Phe Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gly Ser Gly Val
50 55 60

Pro Asp Arg Ile Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Asn Leu Thr
65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220

<210> 191
<211> 660
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 191
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acagtaagaa cttcttagct 120

tggtaccagc agaaaccggg acagcctcct aagctgttca tttactgggc atctacccgg 180

ggatccgggg tccctgaccg aatcagtggc agcgggtctg ggacagattt caatctcacc 240

atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaacaata ttatagtact 300

cctcggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc cgctccctcc 360

gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcaccgcttc tgtcgtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagtccggca actcccagga atccgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctactcc 540

ctgtcctcca ccctgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600

gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660

<210> 192
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 192
gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 300

aaatatggtc ccccatgccc atcatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 360

ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 420

tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 480

ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 540

cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 600

tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 660

gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 720

aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 780

tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 840

gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 900

aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 960

ctctccctgt ctctgggtaa a 981

<210> 193
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 193

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325

<210> 194
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 194
gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 300

aaatatggtc ccccgtgccc atcatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 360

ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 420

tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 480

ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 540

cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcgtgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 600

tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 660

gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 720

aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 780

tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 840

gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 900

aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 960

ctctccctgt ctctgggtaa a 981

<210> 195
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 195

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp
180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325

<210> 196
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 196
gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

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tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 300

aaatatggtc ccccatgccc atcatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 360

ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 420

tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 480

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ctctccctgt ctctgggtaa a 981

<210> 197
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 197

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325

<210> 198
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 198
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<213> Homo Sapien

<400> 199

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
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Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
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Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
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Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325

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<400> 200
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<210> 201
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 201
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<210> 202
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<213> Homo Sapien

<400> 202
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ctctccctgt ctctgggtaa a 981

<210> 203
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 203

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110

Pro Val Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325

<210> 204
<211> 990
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 204
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

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tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agtggagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cgcgggggca 360

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ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 990

<210> 205
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 205

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330

<210> 206
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 206
cgtacggtgg ccgctccctc cgtgttcatc ttcccacctt ccgacgagca gctgaagtcc 60

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<210> 207
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 207

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105

<210> 208
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 208
cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggag 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

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<210> 209
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 209

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Glu Ser Lys Asp Ser
50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80

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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105

<210> 210
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 210
cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

cggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggag 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg t 321

<210> 211
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 211

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Arg Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Glu Ser Lys Asp Ser
50 55 60

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65 70 75 80

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85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105

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<211> 321
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 212
cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaac tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg t 321

<210> 213
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 213

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80

Lys His Lys Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105

<210> 214
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 214
cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcaac accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg c 321

<210> 215
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 215

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Asn Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105

<210> 216
<211> 312
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 216
cccaaggcca accccacggt cactctgttc ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac 60

aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac ttctacccgg gagctgtgac agtggcttgg 120

aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga gtggagacga ccaaaccctc caaacagagc 180

aacaacaagt acgcggccag cagctacctg agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac 240

agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa gggagcaccg tggagaagac agtggcccct 300

acagaatgtt ca 312

<210> 217
<211> 104
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 217

Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
1 5 10 15

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
20 25 30

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys
35 40 45

Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
50 55 60

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
65 70 75 80

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
85 90 95

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100

<210> 218
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 218
ggtcagccca aggccaaccc cactgtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagctccaa 60

gccaacaagg ccacactagt gtgtctgatc agtgacttct acccgggagc tgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatggcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccaa accctccaaa 180

cagagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcccga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacag aatgttca 318

<210> 219
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 219

Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105

<210> 220
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 220
ggtcagccca aggccaaccc cactgtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagctccaa 60

gccaacaagg ccacactagt gtgtctgatc agtgacttct acccgggagc tgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatggcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccaa accctccaaa 180

cagagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcccga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacag aatgttca 318

<210> 221
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 221
ggccagccta aggccgctcc ttctgtgacc ctgttccccc catcctccga ggaactgcag 60

gctaacaagg ccaccctcgt gtgcctgatc agcgacttct accctggcgc cgtgaccgtg 120

gcctggaagg ctgatagctc tcctgtgaag gccggcgtgg aaaccaccac cccttccaag 180

cagtccaaca acaaatacgc cgcctcctcc tacctgtccc tgacccctga gcagtggaag 240

tcccaccggt cctacagctg ccaagtgacc cacgagggct ccaccgtgga aaagaccgtg 300

gctcctaccg agtgctcc 318

<210> 222
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 222
ggccagccta aagctgcccc cagcgtcacc ctgtttcctc cctccagcga ggagctccag 60

gccaacaagg ccaccctcgt gtgcctgatc tccgacttct atcccggcgc tgtgaccgtg 120

gcttggaaag ccgactccag ccctgtcaaa gccggcgtgg agaccaccac accctccaag 180

cagtccaaca acaagtacgc cgcctccagc tatctctccc tgacccctga gcagtggaag 240

tcccaccggt cctactcctg tcaggtgacc cacgagggct ccaccgtgga aaagaccgtc 300

gcccccaccg agtgctcc 318

<210> 223
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 223

Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105

<210> 224
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 224
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacag aatgttca 318

<210> 225
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 225

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105

<210> 226
<211> 312
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 226
cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc ccaccctcct ctgaggagct tcaagccaac 60

aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac ttctacccgg gagccgtgac agttgcctgg 120

aaggcagata gcagccccgt caaggcgggg gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc 180

aacaacaagt acgcggccag cagctacctg agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac 240

aaaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa gggagcaccg tggagaagac agttgcccct 300

acggaatgtt ca 312

<210> 227
<211> 104
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 227

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
1 5 10 15

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
20 25 30

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
35 40 45

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
50 55 60

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
65 70 75 80

Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
85 90 95

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100

<210> 228
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 228
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccggggcc agtgacagtt 120

gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag gcgggggtgg agaccaccac accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

tcccacaaaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacgg aatgttca 318

<210> 229
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 229

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Pro Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80

Ser His Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105

<210> 230
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 230
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

tcccacaaaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacag aatgttca 318

<210> 231
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 231

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80

Ser His Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105

<210> 232
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 232
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacag aatgttca 318

<210> 233
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 233

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105

<210> 234
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 234
ggtcagccca aggctgcccc atcggtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgcctgatc agtgacttct acccgggagc tgtgaaagtg 120

gcctggaagg cagatggcag ccccgtcaac acgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180

cagagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctgcag aatgttca 318

<210> 235
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 235

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Lys Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45

Val Asn Thr Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
100 105

<210> 236
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 236
ggtcagccca aggctgcccc atcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcgta agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatggcag ccccgtcaag gtgggagtgg agaccaccaa accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtatgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcccga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccgggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctgcag aatgctct 318

<210> 237
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 237

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp
20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45

Val Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
100 105

<210> 238
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 238

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5

<210> 239
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 239

Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile
1 5

<210> 240
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 240

Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val
1 5 10 15

<210> 241
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 241

Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5

<210> 242
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 242

Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly

<210> 243
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 243

Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val
1 5 10

<210> 244
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 244

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr His Cys
85 90 95

Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 245
<211> 370
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 245
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggtt 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtacta gtggtagtac catatactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctacaaatga acagcctgag agccgaggac gcggccgtgt atcactgtgc gagaggtata 300

actggaacta acttctacca ctacggtttg ggcgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360

gtctcctcag 370

<210> 246
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 246

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr His Cys
85 90 95

Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 247
<211> 1359
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 247
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggtt 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtacta gtggtagtac catatactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctacaaatga acagcctgag agccgaggac gcggccgtgt atcactgtgc gagaggtata 300

actggaacta acttctacca ctacggtttg ggcgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360

gtctcctcag ccagcaccaa gggcccctct gtgttccctc tggccccttc cagcaagtcc 420

acctctggcg gaacagccgc tctgggctgc ctcgtgaagg actacttccc cgagcctgtg 480

accgtgtcct ggaactctgg cgctctgacc agcggagtgc acaccttccc tgctgtgctg 540

cagtcctccg gcctgtactc cctgtcctcc gtcgtgaccg tgccttccag ctctctgggc 600

acccagacct acatctgcaa cgtgaaccac aagccctcca acaccaaggt ggacaagaag 660

gtggaaccca agtcctgcga caagacccac acctgtcccc cttgtcctgc ccctgaactg 720

ctgggcggac cttccgtgtt cctgttcccc ccaaagccca aggacaccct gatgatctcc 780

cggacccccg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtccc acgaggaccc tgaagtgaag 840

ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa 900

cagtacaact ccacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggattggctg 960

aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggccc tgcctgcccc catcgaaaag 1020

accatctcca aggccaaggg ccagccccgg gaaccccagg tgtacacact gccccctagc 1080

agggacgagc tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tcgtgaaagg cttctacccc 1140

tccgatatcg ccgtggaatg ggagtccaac ggccagcctg agaacaacta caagaccacc 1200

ccccctgtgc tggactccga cggctcattc ttcctgtaca gcaagctgac agtggacaag 1260

tcccggtggc agcagggcaa cgtgttctcc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1320

cactacaccc agaagtccct gtccctgagc cccggcaag 1359

<210> 248
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 248

Gln Gly Ile Asn Ser Trp
1 5

<210> 249
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 249

Ala Ala Ser
1

<210> 250
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 250

Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5

<210> 251
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 251

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Trp Leu Ala
1 5 10

<210> 252
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 252

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5

<210> 253
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 253

Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5

<210> 254
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 254

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Trp
20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 255
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 255
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattaac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtgggtc tggggcagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gttaacagtt tcccgctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa ac 322

<210> 256
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 256

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Trp
20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 257
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 257
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattaac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtgggtc tggggcagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gttaacagtt tcccgctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 258
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 258

Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Ala
1 5

<210> 259
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 259

Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr
1 5

<210> 260
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 260

Ala Lys Asp Arg Met Lys Gln Leu Val Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15

<210> 261
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 261

Tyr Tyr Ala Met Ser
1 5

<210> 262
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 262

Thr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly

<210> 263
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 263

Asp Arg Met Lys Gln Leu Val Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10

<210> 264
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 264

Glu Val Pro Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45

Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Arg Met Lys Gln Leu Val Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 265
<211> 370
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 265
gaggtgccgc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagc tactatgcca tgagctgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggactg ggtctcaact attagtggtg gtggtggtaa cacacactac 180

gcagactccg tgaagggccg attcactata tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcacatga acagcctgag agccgaagac acggccgtct attactgtgc gaaggatcgg 300

atgaaacagc tcgtccgggc ctactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360

gtctcctcag 370

<210> 266
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 266

Glu Val Pro Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45

Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Arg Met Lys Gln Leu Val Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 267
<211> 1359
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 267
gaggtgccgc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagc tactatgcca tgagctgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggactg ggtctcaact attagtggtg gtggtggtaa cacacactac 180

gcagactccg tgaagggccg attcactata tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcacatga acagcctgag agccgaagac acggccgtct attactgtgc gaaggatcgg 300

atgaaacagc tcgtccgggc ctactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360

gtctcctcag ccagcaccaa gggcccctct gtgttccctc tggccccttc cagcaagtcc 420

acctctggcg gaacagccgc tctgggctgc ctcgtgaagg actacttccc cgagcctgtg 480

accgtgtcct ggaactctgg cgctctgacc agcggagtgc acaccttccc tgctgtgctg 540

cagtcctccg gcctgtactc cctgtcctcc gtcgtgaccg tgccttccag ctctctgggc 600

acccagacct acatctgcaa cgtgaaccac aagccctcca acaccaaggt ggacaagaag 660

gtggaaccca agtcctgcga caagacccac acctgtcccc cttgtcctgc ccctgaactg 720

ctgggcggac cttccgtgtt cctgttcccc ccaaagccca aggacaccct gatgatctcc 780

cggacccccg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtccc acgaggaccc tgaagtgaag 840

ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa 900

cagtacaact ccacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggattggctg 960

aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggccc tgcctgcccc catcgaaaag 1020

accatctcca aggccaaggg ccagccccgg gaaccccagg tgtacacact gccccctagc 1080

agggacgagc tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tcgtgaaagg cttctacccc 1140

tccgatatcg ccgtggaatg ggagtccaac ggccagcctg agaacaacta caagaccacc 1200

ccccctgtgc tggactccga cggctcattc ttcctgtaca gcaagctgac agtggacaag 1260

tcccggtggc agcagggcaa cgtgttctcc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1320

cactacaccc agaagtccct gtccctgagc cccggcaag 1359

<210> 268
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 268

Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
1 5

<210> 269
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 269

Gly Thr Ser
1

<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 270

Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile Thr
1 5

<210> 271
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 271

Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr Leu Gly
1 5 10

<210> 272
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 272

Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5

<210> 273
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 273

Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile Thr
1 5

<210> 274
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 274

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 275
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 275
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgct gggccagtca ggacattagc acttatttag gctggtatca gcaaaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt acatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttcatactg acccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa ac 322

<210> 276
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 276

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 277
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 277
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgct gggccagtca ggacattagc acttatttag gctggtatca gcaaaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt acatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttcatactg acccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 278

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5

<210> 279
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 279

Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys
1 5

<210> 280
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 280

Ala Arg Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr
1 5 10

<210> 281
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 281

Ser Tyr Trp Met Asn
1 5

<210> 282
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 282

Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly

<210> 283
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 283

Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr
1 5 10

<210> 284
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 284

Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110

Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 285
<211> 358
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 285
gaggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgaactgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180

gtggactctg tgaagggccg cttcaccgtc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagttcga 300

caatggtccg actactctga ctactggggc cagggaaccc cggtcaccgt ctcctcag 358

<210> 286
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 286

Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110

Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445

Lys

<210> 287
<211> 1347
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 287
gaggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgaactgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180

gtggactctg tgaagggccg cttcaccgtc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagttcga 300

caatggtccg actactctga ctactggggc cagggaaccc cggtcaccgt ctcctcagcc 360

agcaccaagg gcccctctgt gttccctctg gccccttcca gcaagtccac ctctggcgga 420

acagccgctc tgggctgcct cgtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480

aactctggcg ctctgaccag cggagtgcac accttccctg ctgtgctgca gtcctccggc 540

ctgtactccc tgtcctccgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600

atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660

tcctgcgaca agacccacac ctgtccccct tgtcctgccc ctgaactgct gggcggacct 720

tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccccgaa 780

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggaccctg aagtgaagtt caattggtac 840

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacaactcc 900

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccca tcgaaaagac catctccaag 1020

gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc cccctagcag ggacgagctg 1080

accaagaacc aggtgtccct gacctgtctc gtgaaaggct tctacccctc cgatatcgcc 1140

gtggaatggg agtccaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200

gactccgacg gctcattctt cctgtacagc aagctgacag tggacaagtc ccggtggcag 1260

cagggcaacg tgttctcctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320

aagtccctgt ccctgagccc cggcaag 1347

<210> 288
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 288

Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5

<210> 289
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 289

Ala Ala Ser
1

<210> 290
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 290

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr
1 5

<210> 291
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 291

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10

<210> 292
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 292

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5

<210> 293
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 293

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr
1 5

<210> 294
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 294

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105

<210> 295
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 295
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa ac 322

<210> 296
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 296

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 297
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 297
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 298
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 298

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 299
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 299

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240

Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 300
<211> 347
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 300

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr
210 215 220

Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn
225 230 235 240

Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe
245 250 255

Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys
260 265 270

Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln
275 280 285

Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn
290 295 300

Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu
305 310 315 320

Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile
325 330 335

Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
340 345

<210> 301
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 301

Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15

Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30

Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45

Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60

Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80

Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95

Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110

Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125

Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 302
<211> 586
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 302

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240

Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln
450 455 460

Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly
465 470 475 480

Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys
485 490 495

Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu
500 505 510

Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser
515 520 525

Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val
530 535 540

Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr
545 550 555 560

Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr
565 570 575

Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
580 585

<210> 303
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 303

Ala Pro Thr Ser Thr Gln Leu Gln Leu Glu Leu Leu Leu Asp
1 5 10

<210> 304
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 304

Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10

<210> 305
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 305

Ala Pro Thr Ser Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu
1 5 10 15

Asp

<210> 306
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 306

Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu
1 5 10 15

Leu Leu Asp

<210> 307
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 307

Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu
1 5 10 15

Leu Asp

<210> 308
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 308

Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu
1 5 10 15

Asp

<210> 309
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 309

Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10 15

<210> 310
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 310

Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10 15

<210> 311
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 311

Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10

<210> 312
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 312

Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10

<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 313

Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10

<210> 314
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 314

Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu
1 5 10 15

Leu Leu Asp

<210> 315
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 315

Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu
1 5 10 15

Leu Asp

<210> 316
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 316

Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu
1 5 10 15

Asp

<210> 317
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 317

Ala Pro Thr Ser Ser Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10 15

<210> 318
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 318

Ala Pro Thr Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10

<210> 319
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 319

Ala Pro Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10

<210> 320
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 320

Ala Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10

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<213> Homo Sapien

<400> 321

Ala Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
1 5 10 15

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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 322

Ala Pro Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
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<213> Homo Sapien

<400> 323

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1 5 10 15

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<213> Homo Sapien

<400> 324

Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu
1 5 10 15

Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
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Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
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Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
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Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
65 70 75 80

Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
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Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
100 105 110

Thr

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<213> Mus Musculus

<400> 325

Met Arg Ile Phe Ala Gly Ile Ile Phe Thr Ala Cys Cys His Leu Leu
1 5 10 15

Arg Ala Phe Thr Ile Thr Ala Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30

Gly Ser Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu
35 40 45

Asp Leu Leu Ala Leu Val Val Tyr Trp Glu Lys Glu Asp Glu Gln Val
50 55 60

Ile Gln Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn
65 70 75 80

Phe Arg Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn
85 90 95

Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110

Cys Cys Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu
115 120 125

Lys Val Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp
130 135 140

Pro Ala Thr Ser Glu His Glu Leu Ile Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro
145 150 155 160

Glu Ala Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly
165 170 175

Lys Arg Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val
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Thr Ser Ser Leu Arg Val Asn Ala Thr Ala Asn Asp Val Phe Tyr Cys
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Ile Pro Glu Leu Pro Ala Thr His Pro Pro Gln Asn Arg Thr His Trp
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Val Leu Leu Gly Ser Ile Leu Leu Phe Leu Ile Val Val Ser Thr Val
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Leu Leu Phe Leu Arg Lys Gln Val Arg Met Leu Asp Val Glu Lys Cys
260 265 270

Gly Val Glu Asp Thr Ser Ser Lys Asn Arg Asn Asp Thr Gln Phe Glu
275 280 285

Glu Thr
290

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<212> PRT
<213> Mus Musculus

<400> 326

Phe Thr Ile Thr Ala Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15

Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu Asp Leu
20 25 30

Leu Ala Leu Val Val Tyr Trp Glu Lys Glu Asp Glu Gln Val Ile Gln
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Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn Phe Arg
50 55 60

Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80

Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Cys Cys
85 90 95

Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu Lys Val
100 105 110

Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp Pro Ala
115 120 125

Thr Ser Glu His Glu Leu Ile Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Glu Ala
130 135 140

Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly Lys Arg
145 150 155 160

Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val Thr Ser
165 170 175

Ser Leu Arg Val Asn Ala Thr Ala Asn Asp Val Phe Tyr Cys Thr Phe
180 185 190

Trp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asn His Thr Ala Glu Leu Ile Ile Pro
195 200 205

Glu Leu Pro Ala Thr His Pro Pro Gln Asn Arg Thr His His His His
210 215 220

His His
225

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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 327

Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
1 5 10 15

Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
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Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
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Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser
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65 70 75 80

Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp
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Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn
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Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr
115 120 125

Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu
130 135 140

Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln
145 150 155 160

Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln Phe Pro Gly Glu Glu
165 170 175

Lys Pro Gln Ala Ser Pro Glu Gly Arg Pro Glu Ser Glu Thr Ser Cys
180 185 190

Leu Val Thr Thr Thr Asp Phe Gln Ile Gln Thr Glu Met Ala Ala Thr
195 200 205

Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln Val Ala Val Ala Gly
210 215 220

Cys Val Phe Leu Leu Ile Ser Val Leu Leu Leu Ser Gly Leu Thr Trp
225 230 235 240

Gln Arg Arg Gln Arg Lys Ser Arg Arg Thr Ile
245 250

<210> 328
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 328

Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala
1 5 10 15

Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser
20 25 30

Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys
35 40 45

Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu
50 55 60

Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu
65 70 75 80

Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln
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Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu
100 105 110

Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile
115 120 125

Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg
130 135 140

Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu
145 150 155 160

Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr
165 170 175

Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr
180 185 190

Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala
195 200 205

Ala Leu Gly Lys Asp Thr Ile Pro Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly
210 215 220

Leu Ser Gly Ala Phe Gly Phe Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile Asn
225 230 235 240

Cys Arg Asn Thr Gly Pro Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr
245 250 255

Pro Asp Pro Ser Lys Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly
260 265 270

Asp Val Gln Lys Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser
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Pro Gly Gly Leu Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg
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Asp Lys Val Thr Gln Leu Leu Leu Gln Gln Asp Lys Val Pro Glu Pro
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Ala Ser Leu Ser Ser Asn His Ser Leu Thr Ser Cys Phe Thr Asn Gln
325 330 335

Gly Tyr Phe Phe Phe His Leu Pro Asp Ala Leu Glu Ile Glu Ala Cys
340 345 350

Gln Val Tyr Phe Thr Tyr Asp Pro Tyr Ser Glu Glu Asp Pro Asp Glu
355 360 365

Gly Val Ala Gly Ala Pro Thr Gly Ser Ser Pro Gln Pro Leu Gln Pro
370 375 380

Leu Ser Gly Glu Asp Asp Ala Tyr Cys Thr Phe Pro Ser Arg Asp Asp
385 390 395 400

Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Leu Leu Gly Gly Pro Ser Pro Pro Ser
405 410 415

Thr Ala Pro Gly Gly Ser Gly Ala Gly Glu Glu Arg Met Pro Pro Ser
420 425 430

Leu Gln Glu Arg Val Pro Arg Asp Trp Asp Pro Gln Pro Leu Gly Pro
435 440 445

Pro Thr Pro Gly Val Pro Asp Leu Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro Glu
450 455 460

Leu Val Leu Arg Glu Ala Gly Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro Arg
465 470 475 480

Glu Gly Val Ser Phe Pro Trp Ser Arg Pro Pro Gly Gln Gly Glu Phe
485 490 495

Arg Ala Leu Asn Ala Arg Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser
500 505 510

Leu Gln Glu Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val
515 520 525

<210> 329
<211> 347
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 329

Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly Asn Glu Asp Thr Thr Ala
1 5 10 15

Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp Ser Leu Ser Val Ser Thr
20 25 30

Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val Phe Asn Val Glu Tyr Met
35 40 45

Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro Gln Pro Thr Asn Leu Thr
50 55 60

Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn Asp Lys Val Gln Lys Cys
65 70 75 80

Ser His Tyr Leu Phe Ser Glu Glu Ile Thr Ser Gly Cys Gln Leu Gln
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Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe Val Val Gln Leu Gln Asp
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Pro Arg Glu Pro Arg Arg Gln Ala Thr Gln Met Leu Lys Leu Gln Asn
115 120 125

Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu Thr Leu His Lys Leu Ser
130 135 140

Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn Arg Phe Leu Asn His Cys
145 150 155 160

Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp Trp Asp His Ser Trp Thr
165 170 175

Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe Ser Leu Pro Ser Val Asp
180 185 190

Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg Ser Arg Phe Asn Pro Leu
195 200 205

Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp Ser His Pro Ile His Trp
210 215 220

Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe Leu Phe Ala Leu Glu Ala
225 230 235 240

Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu Ile Ile Ser Leu Leu Cys
245 250 255

Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro Arg Ile Pro Thr Leu Lys
260 265 270

Asn Leu Glu Asp Leu Val Thr Glu Tyr His Gly Asn Phe Ser Ala Trp
275 280 285

Ser Gly Val Ser Lys Gly Leu Ala Glu Ser Leu Gln Pro Asp Tyr Ser
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Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro Pro Lys Gly Gly Ala Leu
305 310 315 320

Gly Glu Gly Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn Gln His Ser Pro Tyr Trp
325 330 335

Ala Pro Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu Thr
340 345

<210> 330
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 330

Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu
1 5 10 15

Met Val Ser Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser
20 25 30

Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp
35 40 45

Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu Arg
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Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser Thr Gly Asp Phe Asp Leu His Leu Leu
65 70 75 80

Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr Ile Leu Leu Asn Cys Thr Gly Gln Val
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Lys Gly Arg Lys Pro Ala Ala Leu Gly Glu Ala Gln Pro Thr Lys Ser
100 105 110

Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Leu
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Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu Gln Glu Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys
130 135 140

Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu His
145 150

<210> 331
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 331

Gly Ile His Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys
1 5 10 15

Thr Glu Ala Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu
20 25 30

Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser
35 40 45

Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu
50 55 60

Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp
65 70 75 80

Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn
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Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu
100 105 110

Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met
115 120 125

Phe Ile Asn Thr Ser
130

<210> 332
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 332

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile
1 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu
20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser
35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu
50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser
65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys
85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys
100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His
115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser
130

<210> 333
<211> 127
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 333

Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gln Pro Trp Glu His Val
1 5 10 15

Asn Ala Ile Gln Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr
20 25 30

Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe Asp
35 40 45

Leu Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gln
50 55 60

Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met Met
65 70 75 80

Ala Ser His Tyr Lys Gln His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser Cys
85 90 95

Ala Thr Gln Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys Asp
100 105 110

Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gln Glu
115 120 125

<210> 334
<211> 171
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 334

Cys Asp Leu Pro Gln Asn His Gly Leu Leu Ser Arg Asn Thr Leu Val
1 5 10 15

Leu Leu His Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Leu Cys Leu Lys Asp
20 25 30

Arg Arg Asp Phe Arg Phe Pro Gln Glu Met Val Lys Gly Ser Gln Leu
35 40 45

Gln Lys Ala His Val Met Ser Val Leu His Glu Met Leu Gln Gln Ile
50 55 60

Phe Ser Leu Phe His Thr Glu Arg Ser Ser Ala Ala Trp Asn Met Thr
65 70 75 80

Leu Leu Asp Gln Leu His Thr Glu Leu His Gln Gln Leu Gln His Leu
85 90 95

Glu Thr Cys Leu Leu Gln Val Val Gly Glu Gly Glu Ser Ala Gly Ala
100 105 110

Ile Ser Ser Pro Ala Leu Thr Leu Arg Arg Tyr Phe Gln Gly Ile Arg
115 120 125

Val Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Asp Cys Ala Trp Glu Val Val
130 135 140

Arg Met Glu Ile Met Lys Ser Leu Phe Leu Ser Thr Asn Met Gln Glu
145 150 155 160

Arg Leu Arg Ser Lys Asp Arg Asp Leu Gly Ser
165 170

<210> 335
<211> 177
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 335

Gly Pro Gln Arg Glu Glu Phe Pro Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro
1 5 10 15

Leu Ala Gln Ala Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro
20 25 30

Val Ala His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp
35 40 45

Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg
50 55 60

Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser
65 70 75 80

Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu
85 90 95

Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn
100 105 110

Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly
115 120 125

Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe
130 135 140

Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp
145 150 155 160

Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala
165 170 175

Leu

<210> 336
<211> 197
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 336

Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu
1 5 10 15

His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys
20 25 30

Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp
35 40 45

His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu
50 55 60

Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr
65 70 75 80

Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe
85 90 95

Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr
100 105 110

Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys
115 120 125

Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu
130 135 140

Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser
145 150 155 160

Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu
165 170 175

Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser
180 185 190

Tyr Leu Asn Ala Ser
195

<210> 337
<211> 306
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 337

Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15

Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30

Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45

Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60

Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80

Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95

Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110

Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125

Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140

Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160

Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175

Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190

Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205

Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220

Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240

Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255

Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270

Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285

Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300

Cys Ser
305

<210> 338
<211> 103
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 338

Thr Pro Val Val Arg Lys Gly Arg Cys Ser Cys Ile Ser Thr Asn Gln
1 5 10 15

Gly Thr Ile His Leu Gln Ser Leu Lys Asp Leu Lys Gln Phe Ala Pro
20 25 30

Ser Pro Ser Cys Glu Lys Ile Glu Ile Ile Ala Thr Leu Lys Asn Gly
35 40 45

Val Gln Thr Cys Leu Asn Pro Asp Ser Ala Asp Val Lys Glu Leu Ile
50 55 60

Lys Lys Trp Glu Lys Gln Val Ser Gln Lys Lys Lys Gln Lys Asn Gly
65 70 75 80

Lys Lys His Gln Lys Lys Lys Val Leu Lys Val Arg Lys Ser Gln Arg
85 90 95

Ser Arg Gln Lys Lys Thr Thr
100

<210> 339
<211> 77
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 339

Val Pro Leu Ser Arg Thr Val Arg Cys Thr Cys Ile Ser Ile Ser Asn
1 5 10 15

Gln Pro Val Asn Pro Arg Ser Leu Glu Lys Leu Glu Ile Ile Pro Ala
20 25 30

Ser Gln Phe Cys Pro Arg Val Glu Ile Ile Ala Thr Met Lys Lys Lys
35 40 45

Gly Glu Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys Ala Ile Lys Asn Leu
50 55 60

Leu Lys Ala Val Ser Lys Glu Arg Ser Lys Arg Ser Pro
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<211> 330
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 340

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330

<210> 341
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<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 341
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tggaactctg gcgctctgac cagcggagtg cacaccttcc ctgctgtgct gcagtcctcc 180

ggcctgtact ccctgtcctc cgtcgtgacc gtgccttcca gctctctggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaacca caagccctcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggaaccc 300

aagtcctgcg acaagaccca cacctgtccc ccttgtcctg cccctgaact gctgggcgga 360

ccttccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc 420

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tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ctagagagga acagtacaac 540

tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggattggct gaacggcaaa 600

gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgaaaa gaccatctcc 660

aaggccaagg gccagccccg ggaaccccag gtgtacacac tgccccctag cagggacgag 720

ctgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctcgtgaaag gcttctaccc ctccgatatc 780

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ctggactccg acggctcatt cttcctgtac agcaagctga cagtggacaa gtcccggtgg 900

cagcagggca acgtgttctc ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 960

cagaagtccc tgtccctgag ccccggcaag tgatga 996

<210> 342
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 342

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala
225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445

Gly Lys
450

<210> 343
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 343

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5

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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 344

Ile Ser Phe Ser Gly Gly Thr Thr
1 5

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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 345

Ala Lys Asp Glu Ala Pro Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp Ser
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<210> 346
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 346

Asn Tyr Ala Met Ser
1 5

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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 347

Ala Ile Ser Phe Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly

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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 348

Asp Glu Ala Pro Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp Ser
1 5 10

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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 349

Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Ser Phe Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Glu Ala Pro Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp Ser Trp Gly
100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 350
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<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 350
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 351

Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ala Ile Ser Phe Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asp Glu Ala Pro Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp Ser Trp Gly
100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445

<210> 352
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<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 352
gaagtgcaac tggcggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc aactatgcca tgagttgggt ccgccagact 120

ccaggaaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtttta gtggtggtac tacatactac 180

gctgactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ttgcacatga acagcctgag agccgatgac acggccgtat attactgtgc gaaagatgag 300

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<210> 353
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

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Gln Gly Ile Arg Arg Trp
1 5

<210> 354
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 354

Gly Ala Ser
1

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<212> PRT
<213> Homo Sapien

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Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile Thr
1 5

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<212> PRT
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<400> 356

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Arg Trp Leu Ala
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<211> 7
<212> PRT
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<400> 357

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5

<210> 358
<211> 9
<212> PRT
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<400> 358

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile Thr
1 5

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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 359

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Arg Trp
20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Ser Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 360
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 360
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<210> 361
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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 361

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Arg Trp
20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Ser Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 362
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<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 362
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagg aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaaactcct gatctctggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca tcattaccag tctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 363
<211> 8
<212> PRT
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<400> 363

Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe Gly
1 5

<210> 364
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 364

Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asp Thr
1 5

<210> 365
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 365

Ala Arg Ser Ser Gly His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<210> 366
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 366

Gln Val Gln Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe
20 25 30

Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu
50 55 60

Gln Gly Arg Val Ile Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80

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85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 367
<211> 363
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 367
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tcctgcaagg cttctggtta caccttttcc acctttggta tcacctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgaatg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtga cacaaactat 180

gcacagaatc tccagggcag agtcatcatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgttt attactgtgc gaggagcagt 300

ggccactact actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360

tca 363

<210> 368
<211> 451
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 368

Gln Val Gln Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe
20 25 30

Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu
50 55 60

Gln Gly Arg Val Ile Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445

Pro Gly Lys
450

<210> 369
<211> 1359
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 369
caggttcagg tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta caccttttcc acctttggta tcacctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgaatg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtga cacaaactat 180

gcacagaatc tccagggcag agtcatcatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgttt attactgtgc gaggagcagt 300

ggccactact actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360

tcagccagca ccaagggccc ctctgtgttc cctctggccc cttccagcaa gtccacctct 420

ggcggaacag ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc tgtgaccgtg 480

tcctggaact ctggcgctct gaccagcgga gtgcacacct tccctgctgt gctgcagtcc 540

tccggcctgt actccctgtc ctccgtcgtg accgtgcctt ccagctctct gggcacccag 600

acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc tccaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 660

cccaagtcct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccctga actgctgggc 720

ggaccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780

cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 840

tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcctagaga ggaacagtac 900

aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggattg gctgaacggc 960

aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga aaagaccatc 1020

tccaaggcca agggccagcc ccgggaaccc caggtgtaca cactgccccc tagcagggac 1080

gagctgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctcgtga aaggcttcta cccctccgat 1140

atcgccgtgg aatgggagtc caacggccag cctgagaaca actacaagac caccccccct 1200

gtgctggact ccgacggctc attcttcctg tacagcaagc tgacagtgga caagtcccgg 1260

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acccagaagt ccctgtccct gagccccggc aagtgatga 1359

<210> 370
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 370

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Glu Tyr Asn Tyr
1 5 10

<210> 371
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 371

Leu Gly Ser
1

<210> 372
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 372

Met Gln Ser Leu Gln Thr Pro Leu Thr
1 5

<210> 373
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 373

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30

Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80

Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95

Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 374
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 374
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg aatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct ttttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

accagagtgg aggctgagga tgttggaatt tattactgca tgcaatctct acaaactccg 300

ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336

<210> 375
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 375

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30

Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80

Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95

Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 376
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<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 376
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg aatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct ttttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

accagagtgg aggctgagga tgttggaatt tattactgca tgcaatctct acaaactccg 300

ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

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<210> 377
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 377

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5

<210> 378
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 378

Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr
1 5

<210> 379
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 379

Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15

Val

<210> 380
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 380

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30

Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 381
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 381
caggttcaac tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggtt tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag gactagagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcttgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagatctacg 300

tatttctatg gttcggggac cctctacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 382
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 382

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30

Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 383
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 383
caggttcaac tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggtt tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag gactagagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcttgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagatctacg 300

tatttctatg gttcggggac cctctacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

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tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

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aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368

<210> 384
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 384

Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10

<210> 385
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 385

Leu Gly Ser
1

<210> 386
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 386

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Ser
1 5

<210> 387
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 387

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser Gly Phe Pro
50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95

Leu Gln Thr Pro Leu Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 388
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<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 388
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

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tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

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<210> 389
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 389

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30

Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser Gly Phe Pro
50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95

Leu Gln Thr Pro Leu Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 390
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<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 390
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaactg tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300

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ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657

<210> 391
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 391

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5

<210> 392
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 392

Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr
1 5

<210> 393
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 393

Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15

Val

<210> 394
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 394

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30

Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
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Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
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Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 395
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 395
caggttcaac tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggtt tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag gactagagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcttgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagatctacg 300

tatttctatg gttcggggac cctctacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 396
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 396

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30

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Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60

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65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 397
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 397
caggttcaac tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggtt tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag gactagagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcttgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagatctacg 300

tatttctatg gttcggggac cctctacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368

<210> 398
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 398

Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Tyr Asn Cys
1 5 10

<210> 399
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 399

Leu Gly Ser
1

<210> 400
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 400

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Cys Ser
1 5

<210> 401
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 401

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30

Asp Gly Tyr Asn Cys Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser Gly Phe Pro
50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95

Leu Gln Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 402
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 402
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaactg tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300

tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336

<210> 403
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 403

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30

Asp Gly Tyr Asn Cys Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser Gly Phe Pro
50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95

Leu Gln Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 404
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 404
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaactg tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300

tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657

<210> 405
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 405

Gly Val Thr Phe Asp Asp Tyr Gly
1 5

<210> 406
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 406

Ile Asn Trp Asn Gly Gly Asp Thr
1 5

<210> 407
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 407

Ala Arg Asp Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr His Val Pro Phe Asp
1 5 10 15

Tyr

<210> 408
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 408

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Val Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr His Val Pro Phe Asp
100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 409
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 409
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgtag cctctggagt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120

ccagggaagg ggctggartg ggtctctggt attaattgga atggtggcga cacagattat 180

tcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240

ctacaaatga atagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggatttc 300

tatggttcgg ggagttatta tcacgttcct tttgactact ggggccaggg aatcctggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 410
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 410

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Val Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr His Val Pro Phe Asp
100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 411
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 411
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgtag cctctggagt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120

ccagggaagg ggctggartg ggtctctggt attaattgga atggtggcga cacagattat 180

tcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240

ctacaaatga atagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggatttc 300

tatggttcgg ggagttatta tcacgttcct tttgactact ggggccaggg aatcctggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368

<210> 412
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 412

Gln Ser Val Ser Arg Ser Tyr
1 5

<210> 413
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 413

Gly Ala Ser
1

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<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 414

His Gln Tyr Asp Met Ser Pro Phe Thr
1 5

<210> 415
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 415

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser
20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Arg Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Asp Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asp Met Ser Pro
85 90 95

Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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<210> 416
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 416
gaaattgtgt tgacgcagtc tccagggacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agaagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cgtggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcgatgg gtctgggaca gacttcactc tctccatcag cagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcac cagtatgata tgtcaccatt cactttcggc 300

cctgggacca aagtggatat caaa 324

<210> 417
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 417

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser
20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Arg Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Asp Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asp Met Ser Pro
85 90 95

Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 418
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<213> Homo Sapien

<400> 418
gaaattgtgt tgacgcagtc tccagggacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agaagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cgtggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcgatgg gtctgggaca gacttcactc tctccatcag cagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcac cagtatgata tgtcaccatt cactttcggc 300

cctgggacca aagtggatat caaacgtacg gtggccgctc cctccgtgtt catcttccca 360

ccttccgacg agcagctgaa gtccggcacc gcttctgtcg tgtgcctgct gaacaacttc 420

tacccccgcg aggccaaggt gcagtggaag gtggacaacg ccctgcagtc cggcaactcc 480

caggaatccg tgaccgagca ggactccaag gacagcacct actccctgtc ctccaccctg 540

accctgtcca aggccgacta cgagaagcac aaggtgtacg cctgcgaagt gacccaccag 600

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<210> 419
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 419

Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr Gly
1 5

<210> 420
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

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Ile Asn Trp Asn Gly Asp Asn Thr
1 5

<210> 421
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 421

Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp
1 5 10 15

Tyr

<210> 422
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 422

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Asp Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp
100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 423
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 423
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggact cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagtt 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtgataa cacagattat 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240

ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggattac 300

tatggttcgg ggagttatta taacgttcct tttgactact ggggccaggg aaccctggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 424
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 424

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Asp Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp
100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 425
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 425
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggact cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagtt 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtgataa cacagattat 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240

ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggattac 300

tatggttcgg ggagttatta taacgttcct tttgactact ggggccaggg aaccctggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368

<210> 426
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 426

Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5

<210> 427
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 427

Gly Ala Ser
1

<210> 428
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 428

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe
1 5

<210> 429
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 429

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95

Phe Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105

<210> 430
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 430
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa a 321

<210> 431
<211> 323
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 431
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cacttcggcc 300

ctgggaccaa agtggatatc aaa 323

<210> 432
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 432

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95

Phe Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 433
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 433
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 434
<211> 644
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 434
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cacttcggcc 300

ctgggaccaa agtggatatc aaacgtacgg tggccgctcc ctccgtgttc atcttcccac 360

cttccgacga gcagctgaag tccggcaccg cttctgtcgt gtgcctgctg aacaacttct 420

acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagtcc ggcaactccc 480

aggaatccgt gaccgagcag gactccaagg acagcaccta ctccctgtcc tccaccctga 540

ccctgtccaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg acccaccagg 600

gcctgtctag ccccgtgacc aagtctttca accggggcga gtgt 644

<210> 435
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 435

Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr Gly
1 5

<210> 436
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 436

Ile Ser Val His Asn Gly Asn Thr
1 5

<210> 437
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 437

Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Phe Ser Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15

Ile

<210> 438
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 438

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30

Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45

Gly Trp Ile Ser Val His Asn Gly Asn Thr Asn Cys Ala Gln Lys Leu
50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Phe Ser Asp Ala Phe Asp
100 105 110

Ile Trp Gly His Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 439
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 439
caggttcagt tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttaat agttatggta tcatctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgttc acaatggtaa cacaaactgt 180

gcacagaagc tccagggtag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag aactgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagcgggt 300

tacgatattt tgactgattt ttccgatgct tttgatatct ggggccacgg gacaatggtc 360

accgtctctt ca 372

<210> 440
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 440

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30

Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45

Gly Trp Ile Ser Val His Asn Gly Asn Thr Asn Cys Ala Gln Lys Leu
50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Phe Ser Asp Ala Phe Asp
100 105 110

Ile Trp Gly His Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 441
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 441
caggttcagt tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttaat agttatggta tcatctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgttc acaatggtaa cacaaactgt 180

gcacagaagc tccagggtag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag aactgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagcgggt 300

tacgatattt tgactgattt ttccgatgct tttgatatct ggggccacgg gacaatggtc 360

accgtctctt cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368

<210> 442
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 442

Gln Asn Ile Asn Asn Phe
1 5

<210> 443
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 443

Ala Ala Ser
1

<210> 444
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 444

Gln Gln Ser Tyr Gly Ile Pro Trp
1 5

<210> 445
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 445

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Asn Phe
20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Glu Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Ile Pro Ser Thr Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ile Cys Gln Gln Ser Tyr Gly Ile Pro Trp
85 90 95

Val Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 446
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 446
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gaacattaat aactttttaa attggtatca gcagaaagaa 120

gggaaaggcc ctaagctcct gatctatgca gcatccagtt tgcaaagagg gataccatca 180

acgttcagtg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacat ctgtcaacag agctacggta tcccgtgggt cggccaaggg 300

accaaggtgg aaatcaaa 318

<210> 447
<211> 213
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 447

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Asn Phe
20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Glu Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Ile Pro Ser Thr Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ile Cys Gln Gln Ser Tyr Gly Ile Pro Trp
85 90 95

Val Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 448
<211> 639
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 448
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gaacattaat aactttttaa attggtatca gcagaaagaa 120

gggaaaggcc ctaagctcct gatctatgca gcatccagtt tgcaaagagg gataccatca 180

acgttcagtg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacat ctgtcaacag agctacggta tcccgtgggt cggccaaggg 300

accaaggtgg aaatcaaacg tacggtggcc gctccctccg tgttcatctt cccaccttcc 360

gacgagcagc tgaagtccgg caccgcttct gtcgtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420

cgcgaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agtccggcaa ctcccaggaa 480

tccgtgaccg agcaggactc caaggacagc acctactccc tgtcctccac cctgaccctg 540

tccaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcctgcg aagtgaccca ccagggcctg 600

tctagccccg tgaccaagtc tttcaaccgg ggcgagtgt 639

<210> 449
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 449

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Phe
1 5

<210> 450
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 450

Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile
1 5

<210> 451
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 451

Ala Arg Asp His Tyr Asp Gly Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15

Tyr Gly Leu Asp Val
20

<210> 452
<211> 128
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 452

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Phe Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Tyr Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp His Tyr Asp Gly Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Tyr Tyr Tyr
100 105 110

Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 453
<211> 384
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 453
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactacttca tgagctggat ccgccaggcg 120

ccagggaagg ggctggagtg gatttcatac attagttcta gtggtagtac catatactac 180

gcagactctg tgaggggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagta ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag atccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatcac 300

tacgatggtt cggggattta tcccctctac tactattacg gtttggacgt ctggggccag 360

gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384

<210> 454
<211> 458
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 454

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Phe Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Tyr Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp His Tyr Asp Gly Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Tyr Tyr Tyr
100 105 110

Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
130 135 140

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
145 150 155 160

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
165 170 175

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
180 185 190

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
195 200 205

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
210 215 220

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225 230 235 240

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
245 250 255

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
275 280 285

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
290 295 300

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305 310 315 320

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
325 330 335

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
340 345 350

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
355 360 365

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
370 375 380

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385 390 395 400

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
405 410 415

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
435 440 445

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455

<210> 455
<211> 1380
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 455
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactacttca tgagctggat ccgccaggcg 120

ccagggaagg ggctggagtg gatttcatac attagttcta gtggtagtac catatactac 180

gcagactctg tgaggggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagta ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag atccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatcac 300

tacgatggtt cggggattta tcccctctac tactattacg gtttggacgt ctggggccag 360

gggaccacgg tcaccgtctc ctcagccagc accaagggcc cctctgtgtt ccctctggcc 420

ccttccagca agtccacctc tggcggaaca gccgctctgg gctgcctcgt gaaggactac 480

ttccccgagc ctgtgaccgt gtcctggaac tctggcgctc tgaccagcgg agtgcacacc 540

ttccctgctg tgctgcagtc ctccggcctg tactccctgt cctccgtcgt gaccgtgcct 600

tccagctctc tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga accacaagcc ctccaacacc 660

aaggtggaca agaaggtgga acccaagtcc tgcgacaaga cccacacctg tcccccttgt 720

cctgcccctg aactgctggg cggaccttcc gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac 780

accctgatga tctcccggac ccccgaagtg acctgcgtgg tggtggatgt gtcccacgag 840

gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc 900

aagcctagag aggaacagta caactccacc taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg 960

caccaggatt ggctgaacgg caaagagtac aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgcct 1020

gcccccatcg aaaagaccat ctccaaggcc aagggccagc cccgggaacc ccaggtgtac 1080

acactgcccc ctagcaggga cgagctgacc aagaaccagg tgtccctgac ctgtctcgtg 1140

aaaggcttct acccctccga tatcgccgtg gaatgggagt ccaacggcca gcctgagaac 1200

aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac tccgacggct cattcttcct gtacagcaag 1260

ctgacagtgg acaagtcccg gtggcagcag ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac 1320

gaggccctgc acaaccacta cacccagaag tccctgtccc tgagccccgg caagtgatga 1380

<210> 456
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 456

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10

<210> 457
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 457

Leu Gly Ser
1

<210> 458
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 458

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Arg Ser
1 5

<210> 459
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 459

Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
1 5 10 15

Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn
20 25 30

Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Tyr Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45

Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80

Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu
85 90 95

Gln Thr Pro Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Thr Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 460
<211> 333
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 460
attgtgatga ctcagtctcc actctcccta cccgtcaccc ctggagagcc ggcctccatc 60

tcctgcaggt ctagtcagag cctcctgcat agtaatggat acaactattt ggattattac 120

ctgcagaagc cagggcagtc tccacagctc ctgatctatt tgggttctta tcgggcctcc 180

ggggtccctg acaggttcag tggcagtgga tcaggcacag attttacact gaaaatcagc 240

agagtggagg ctgaggatgt tggggtttat tactgcatgc aagctctaca aactcctcgc 300

agttttggcc aggggaccac gctggagatc aaa 333

<210> 461
<211> 218
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 461

Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
1 5 10 15

Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn
20 25 30

Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Tyr Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45

Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80

Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu
85 90 95

Gln Thr Pro Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Thr Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 462
<211> 654
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 462
attgtgatga ctcagtctcc actctcccta cccgtcaccc ctggagagcc ggcctccatc 60

tcctgcaggt ctagtcagag cctcctgcat agtaatggat acaactattt ggattattac 120

ctgcagaagc cagggcagtc tccacagctc ctgatctatt tgggttctta tcgggcctcc 180

ggggtccctg acaggttcag tggcagtgga tcaggcacag attttacact gaaaatcagc 240

agagtggagg ctgaggatgt tggggtttat tactgcatgc aagctctaca aactcctcgc 300

agttttggcc aggggaccac gctggagatc aaacgtacgg tggccgctcc ctccgtgttc 360

atcttcccac cttccgacga gcagctgaag tccggcaccg cttctgtcgt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagtcc 480

ggcaactccc aggaatccgt gaccgagcag gactccaagg acagcaccta ctccctgtcc 540

tccaccctga ccctgtccaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 600

acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagtctttca accggggcga gtgt 654

<210> 463
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 463

Gly Phe Ser Leu Ser Thr Thr Gly Val Gly
1 5 10

<210> 464
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 464

Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys
1 5

<210> 465
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 465

Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15

<210> 466
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 466

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Thr
20 25 30

Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45

Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80

Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95

Cys Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp
100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 467
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 467
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actactggag tgggtgtggg ctggatccgt 120

cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcagtcattt attgggatga tgataagcgc 180

tacagcccat ctctgaagag cagactcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240

gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catatttctg tacacacgga 300

tatggttcgg cgagttatta ccactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 468
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 468

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Thr
20 25 30

Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45

Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80

Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95

Cys Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp
100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 469
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 469
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actactggag tgggtgtggg ctggatccgt 120

cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcagtcattt attgggatga tgataagcgc 180

tacagcccat ctctgaagag cagactcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240

gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catatttctg tacacacgga 300

tatggttcgg cgagttatta ccactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368

<210> 470
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 470

Gln Ser Val Thr Asn Tyr
1 5

<210> 471
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 471

Asp Ala Ser
1

<210> 472
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 472

Gln His Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5

<210> 473
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 473

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr
20 25 30

Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 474
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 474
gaaattgtat tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttacc aactacttag cctggcacca acagaaacct 120

ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240

gaagattttg cagtttatta ctgtcagcac cgtagcaact ggcctctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa ac 322

<210> 475
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 475

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr
20 25 30

Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 476
<211> 643
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 476
gaaattgtat tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttacc aactacttag cctggcacca acagaaacct 120

ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240

gaagattttg cagtttatta ctgtcagcac cgtagcaact ggcctctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa accgtacggt ggccgctccc tccgtgttca tcttcccacc 360

ttccgacgag cagctgaagt ccggcaccgc ttctgtcgtg tgcctgctga acaacttcta 420

cccccgcgag gccaaggtgc agtggaaggt ggacaacgcc ctgcagtccg gcaactccca 480

ggaatccgtg accgagcagg actccaagga cagcacctac tccctgtcct ccaccctgac 540

cctgtccaag gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc tgcgaagtga cccaccaggg 600

cctgtctagc cccgtgacca agtctttcaa ccggggcgag tgt 643

<210> 477
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 477

Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly
1 5 10

<210> 478
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 478

Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys
1 5

<210> 479
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 479

Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15

<210> 480
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 480

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30

Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45

Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80

Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95

Cys Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp
100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 481
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 481
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120

cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcagtcattt attgggatga tgataagcgc 180

tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240

gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catatttctg tacacacgga 300

tatggttcgg cgagttatta ccactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 482
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 482

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30

Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45

Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80

Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95

Cys Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp
100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450

<210> 483
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 483
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120

cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcagtcattt attgggatga tgataagcgc 180

tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240

gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catatttctg tacacacgga 300

tatggttcgg cgagttatta ccactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368

<210> 484
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 484

Gln Ser Val Thr Asn Tyr
1 5

<210> 485
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 485

Asp Ala Ser
1

<210> 486
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 486

Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5

<210> 487
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 487

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr
20 25 30

Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 488
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 488
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttacc aactacttag cctggcacca acagaaacct 120

ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240

gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa a 321

<210> 489
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 489

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr
20 25 30

Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 490
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 490
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttacc aactacttag cctggcacca acagaaacct 120

ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240

gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 491
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 491

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5

<210> 492
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 492

Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile
1 5

<210> 493
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 493

Ala Arg Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Ser Pro Tyr Phe Tyr Tyr
1 5 10 15

Gly Val Asp Val
20

<210> 494
<211> 127
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 494

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Ser Pro Tyr Phe Tyr Tyr
100 105 110

Gly Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 495
<211> 381
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 495
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatta acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatttt 300

tacgatattt tgactgatag tccgtacttc tactacggtg tggacgtctg gggccaaggg 360

accacggtca ccgtctcctc a 381

<210> 496
<211> 457
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 496

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Ser Pro Tyr Phe Tyr Tyr
100 105 110

Gly Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
210 215 220

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
225 230 235 240

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
305 310 315 320

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
355 360 365

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
385 390 395 400

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
405 410 415

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
420 425 430

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
435 440 445

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455

<210> 497
<211> 1377
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 497
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatta acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatttt 300

tacgatattt tgactgatag tccgtacttc tactacggtg tggacgtctg gggccaaggg 360

accacggtca ccgtctcctc agccagcacc aagggcccct ctgtgttccc tctggcccct 420

tccagcaagt ccacctctgg cggaacagcc gctctgggct gcctcgtgaa ggactacttc 480

cccgagcctg tgaccgtgtc ctggaactct ggcgctctga ccagcggagt gcacaccttc 540

cctgctgtgc tgcagtcctc cggcctgtac tccctgtcct ccgtcgtgac cgtgccttcc 600

agctctctgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag 660

gtggacaaga aggtggaacc caagtcctgc gacaagaccc acacctgtcc cccttgtcct 720

gcccctgaac tgctgggcgg accttccgtg ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc 780

ctgatgatct cccggacccc cgaagtgacc tgcgtggtgg tggatgtgtc ccacgaggac 840

cctgaagtga agttcaattg gtacgtggac ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag 900

cctagagagg aacagtacaa ctccacctac cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac 960

caggattggc tgaacggcaa agagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgcc 1020

cccatcgaaa agaccatctc caaggccaag ggccagcccc gggaacccca ggtgtacaca 1080

ctgcccccta gcagggacga gctgaccaag aaccaggtgt ccctgacctg tctcgtgaaa 1140

ggcttctacc cctccgatat cgccgtggaa tgggagtcca acggccagcc tgagaacaac 1200

tacaagacca ccccccctgt gctggactcc gacggctcat tcttcctgta cagcaagctg 1260

acagtggaca agtcccggtg gcagcagggc aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag 1320

gccctgcaca accactacac ccagaagtcc ctgtccctga gccccggcaa gtgatga 1377

<210> 498
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 498

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10

<210> 499
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 499

Leu Gly Ser
1

<210> 500
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 500

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Arg Thr
1 5

<210> 501
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 501

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95

Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 502
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 502
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300

cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336

<210> 503
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 503

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95

Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 504
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 504
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300

cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657

<210> 505
<211> 239
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 505

Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15

Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30

Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45

Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60

Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80

Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95

Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110

Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125

Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140

Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160

Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175

Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190

Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205

Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Ile Glu Gly
210 215 220

Arg Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys His His His His His His
225 230 235

<210> 506
<211> 179
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 506

Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile Phe His Asn Gly
1 5 10 15

Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val Gln Gln Phe Lys
20 25 30

Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp Leu Thr Lys Thr
35 40 45

Lys Gly Ser Gly Asn Thr Val Ser Ile Lys Ser Leu Lys Phe Cys His
50 55 60

Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Tyr Asn Leu Asp
65 70 75 80

His Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser Ile Phe Asp Pro
85 90 95

Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu His Ile Tyr Glu
100 105 110

Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe Trp Leu Pro Ile Gly Cys Ala
115 120 125

Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile Leu Ile Cys Trp Leu
130 135 140

Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr
145 150 155 160

Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp
165 170 175

Val Thr Leu

<210> 507
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 507

Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile Phe His Asn Gly
1 5 10 15

Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val Gln Gln Phe Lys
20 25 30

Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp Leu Thr Lys Thr
35 40 45

Lys Gly Ser Gly Asn Thr Val Ser Ile Lys Ser Leu Lys Phe Cys His
50 55 60

Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Tyr Asn Leu Asp
65 70 75 80

His Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser Ile Phe Asp Pro
85 90 95

Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu His Ile Tyr Glu
100 105 110

Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe
115 120

<210> 508
<211> 199
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 508

Met Lys Ser Gly Leu Trp Tyr Phe Phe Leu Phe Cys Leu Arg Ile Lys
1 5 10 15

Val Leu Thr Gly Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile
20 25 30

Phe His Asn Gly Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val
35 40 45

Gln Gln Phe Lys Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp
50 55 60

Leu Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Thr Val Ser Ile Lys Ser Leu
65 70 75 80

Lys Phe Cys His Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu
85 90 95

Tyr Asn Leu Asp His Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser
100 105 110

Ile Phe Asp Pro Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu
115 120 125

His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe Trp Leu Pro
130 135 140

Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile Leu
145 150 155 160

Ile Cys Trp Leu Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro
165 170 175

Asn Gly Glu Tyr Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser
180 185 190

Arg Leu Thr Asp Val Thr Leu
195

<210> 509
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 509

Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr Met Phe Met
1 5 10 15

Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp Val Thr Leu
20 25 30

Met

<210> 510
<211> 128
<212> PRT
<213> Mus Musculus

<400> 510

Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asp His Arg Met Phe Ser Phe His Asn Gly
1 5 10 15

Gly Val Gln Ile Ser Cys Lys Tyr Pro Glu Thr Val Gln Gln Leu Lys
20 25 30

Met Arg Leu Phe Arg Glu Arg Glu Val Leu Cys Glu Leu Thr Lys Thr
35 40 45

Lys Gly Ser Gly Asn Ala Val Ser Ile Lys Asn Pro Met Leu Cys Leu
50 55 60

Tyr His Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Asn Asn Pro Asp
65 70 75 80

Ser Ser Gln Gly Ser Tyr Tyr Phe Cys Ser Leu Ser Ile Phe Asp Pro
85 90 95

Pro Pro Phe Gln Glu Arg Asn Leu Ser Gly Gly Tyr Leu His Ile Tyr
100 105 110

Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Ile Val Val Gln Val Thr Glu
115 120 125

<210> 511
<211> 121
<212> PRT
<213> Mus Musculus

<400> 511

Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asp His Arg Met Phe Ser Phe His Asn Gly
1 5 10 15

Gly Val Gln Ile Ser Cys Lys Tyr Pro Glu Thr Val Gln Gln Leu Lys
20 25 30

Met Arg Leu Phe Arg Glu Arg Glu Val Leu Cys Glu Leu Thr Lys Thr
35 40 45

Lys Gly Ser Gly Asn Ala Val Ser Ile Lys Asn Pro Met Leu Cys Leu
50 55 60

Tyr His Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Asn Asn Pro Asp
65 70 75 80

Ser Ser Gln Gly Ser Tyr Tyr Phe Cys Ser Leu Ser Ile Phe Asp Pro
85 90 95

Pro Pro Phe Gln Glu Arg Asn Leu Ser Gly Gly Tyr Leu His Ile Tyr
100 105 110

Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys
115 120

<210> 512
<211> 147
<212> PRT
<213> Mus Musculus

<400> 512

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15

Val His Ser Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asp His Arg Met Phe Ser Phe
20 25 30

His Asn Gly Gly Val Gln Ile Ser Cys Lys Tyr Pro Glu Thr Val Gln
35 40 45

Gln Leu Lys Met Arg Leu Phe Arg Glu Arg Glu Val Leu Cys Glu Leu
50 55 60

Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Ala Val Ser Ile Lys Asn Pro Met
65 70 75 80

Leu Cys Leu Tyr His Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Asn
85 90 95

Asn Pro Asp Ser Ser Gln Gly Ser Tyr Tyr Phe Cys Ser Leu Ser Ile
100 105 110

Phe Asp Pro Pro Pro Phe Gln Glu Arg Asn Leu Ser Gly Gly Tyr Leu
115 120 125

His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Ile Val Val Gln
130 135 140

Val Thr Glu
145

<210> 513
<211> 199
<212> PRT
<213> Cynomologus

<400> 513

Met Lys Ser Gly Leu Trp Tyr Phe Phe Leu Phe Cys Leu His Met Lys
1 5 10 15

Val Leu Thr Gly Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile
20 25 30

Phe His Asn Gly Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val
35 40 45

Gln Gln Phe Lys Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp
50 55 60

Leu Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Lys Val Ser Ile Lys Ser Leu
65 70 75 80

Lys Phe Cys His Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu
85 90 95

Tyr Asn Leu Asp Arg Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser
100 105 110

Ile Phe Asp Pro Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu
115 120 125

His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe Trp Leu Pro
130 135 140

Ile Gly Cys Ala Thr Phe Val Val Val Cys Ile Phe Gly Cys Ile Leu
145 150 155 160

Ile Cys Trp Leu Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Thr Val His Asp Pro
165 170 175

Asn Gly Glu Tyr Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser
180 185 190

Arg Leu Thr Gly Thr Thr Pro
195

<210> 514
<211> 120
<212> PRT
<213> Cynomologus

<400> 514

Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile Phe His Asn Gly
1 5 10 15

Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val Gln Gln Phe Lys
20 25 30

Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp Leu Thr Lys Thr
35 40 45

Lys Gly Ser Gly Asn Lys Val Ser Ile Lys Ser Leu Lys Phe Cys His
50 55 60

Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Tyr Asn Leu Asp
65 70 75 80

Arg Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser Ile Phe Asp Pro
85 90 95

Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu His Ile Tyr Glu
100 105 110

Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys
115 120

<210> 515
<211> 240
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 515

Asp Thr Gln Glu Lys Glu Val Arg Ala Met Val Gly Ser Asp Val Glu
1 5 10 15

Leu Ser Cys Ala Cys Pro Glu Gly Ser Arg Phe Asp Leu Asn Asp Val
20 25 30

Tyr Val Tyr Trp Gln Thr Ser Glu Ser Lys Thr Val Val Thr Tyr His
35 40 45

Ile Pro Gln Asn Ser Ser Leu Glu Asn Val Asp Ser Arg Tyr Arg Asn
50 55 60

Arg Ala Leu Met Ser Pro Ala Gly Met Leu Arg Gly Asp Phe Ser Leu
65 70 75 80

Arg Leu Phe Asn Val Thr Pro Gln Asp Glu Gln Lys Phe His Cys Leu
85 90 95

Val Leu Ser Gln Ser Leu Gly Phe Gln Glu Val Leu Ser Val Glu Val
100 105 110

Thr Leu His Val Ala Ala Asn Phe Ser Val Pro Val Val Ser Ala Pro
115 120 125

His Ser Pro Ser Gln Asp Glu Leu Thr Phe Thr Cys Thr Ser Ile Asn
130 135 140

Gly Tyr Pro Arg Pro Asn Val Tyr Trp Ile Asn Lys Thr Asp Asn Ser
145 150 155 160

Leu Leu Asp Gln Ala Leu Gln Asn Asp Thr Val Phe Leu Asn Met Arg
165 170 175

Gly Leu Tyr Asp Val Val Ser Val Leu Arg Ile Ala Arg Thr Pro Ser
180 185 190

Val Asn Ile Gly Cys Cys Ile Glu Asn Val Leu Leu Gln Gln Asn Leu
195 200 205

Thr Val Gly Ser Gln Thr Gly Asn Asp Ile Gly Glu Arg Asp Lys Ile
210 215 220

Thr Glu Asn Pro Val Ser Thr Gly Glu Lys Asn Ala Ala Thr Trp Ser
225 230 235 240

<210> 516
<211> 302
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 516

Met Arg Leu Gly Ser Pro Gly Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Ser Leu
1 5 10 15

Arg Ala Asp Thr Gln Glu Lys Glu Val Arg Ala Met Val Gly Ser Asp
20 25 30

Val Glu Leu Ser Cys Ala Cys Pro Glu Gly Ser Arg Phe Asp Leu Asn
35 40 45

Asp Val Tyr Val Tyr Trp Gln Thr Ser Glu Ser Lys Thr Val Val Thr
50 55 60

Tyr His Ile Pro Gln Asn Ser Ser Leu Glu Asn Val Asp Ser Arg Tyr
65 70 75 80

Arg Asn Arg Ala Leu Met Ser Pro Ala Gly Met Leu Arg Gly Asp Phe
85 90 95

Ser Leu Arg Leu Phe Asn Val Thr Pro Gln Asp Glu Gln Lys Phe His
100 105 110

Cys Leu Val Leu Ser Gln Ser Leu Gly Phe Gln Glu Val Leu Ser Val
115 120 125

Glu Val Thr Leu His Val Ala Ala Asn Phe Ser Val Pro Val Val Ser
130 135 140

Ala Pro His Ser Pro Ser Gln Asp Glu Leu Thr Phe Thr Cys Thr Ser
145 150 155 160

Ile Asn Gly Tyr Pro Arg Pro Asn Val Tyr Trp Ile Asn Lys Thr Asp
165 170 175

Asn Ser Leu Leu Asp Gln Ala Leu Gln Asn Asp Thr Val Phe Leu Asn
180 185 190

Met Arg Gly Leu Tyr Asp Val Val Ser Val Leu Arg Ile Ala Arg Thr
195 200 205

Pro Ser Val Asn Ile Gly Cys Cys Ile Glu Asn Val Leu Leu Gln Gln
210 215 220

Asn Leu Thr Val Gly Ser Gln Thr Gly Asn Asp Ile Gly Glu Arg Asp
225 230 235 240

Lys Ile Thr Glu Asn Pro Val Ser Thr Gly Glu Lys Asn Ala Ala Thr
245 250 255

Trp Ser Ile Leu Ala Val Leu Cys Leu Leu Val Val Val Ala Val Ala
260 265 270

Ile Gly Trp Val Cys Arg Asp Arg Cys Leu Gln His Ser Tyr Ala Gly
275 280 285

Ala Trp Ala Val Ser Pro Glu Thr Glu Leu Thr Gly His Val
290 295 300

<210> 517
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 517

Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu
1 5 10 15

Thr Ala Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
20 25 30

Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
35 40 45

Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
50 55 60

Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
65 70 75 80

Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
85 90 95

Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
100 105 110

Thr

<210> 518
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 518

Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu
1 5 10 15

Thr Gln Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
20 25 30

Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
35 40 45

Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
50 55 60

Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
65 70 75 80

Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
85 90 95

Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
100 105 110

Thr

<210> 519
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 519
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300

ctcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336

<210> 520
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 520
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300

ctcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657

<210> 521
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 521
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgtag cctctggagt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggcga cacagattat 180

tcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240

ctacaaatga atagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggatttc 300

tatggttcgg ggagttatta tcacgttcct tttgactact ggggccaggg aatcctggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 522
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 522
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgtag cctctggagt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggcga cacagattat 180

tcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240

ctacaaatga atagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggatttc 300

tatggttcgg ggagttatta tcacgttcct tttgactact ggggccaggg aatcctggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368

<210> 523
<211> 990
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 523
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc cccgggtaaa 990

<210> 524
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 524

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330

<210> 525
<211> 990
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 525
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acatcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 990

<210> 526
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 526

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300

Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330

<210> 527
<211> 978
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 527
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300

aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360

ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420

gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480

gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540

gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600

aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660

cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720

caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780

gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840

ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900

gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 960

tccctgtctc cgggtaaa 978

<210> 528
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 528

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325

<210> 529
<211> 978
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 529
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgacctcca gcaacttcgg cacccagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300

aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360

ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420

gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480

atggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540

gtggtcagcg tcctcaccgt cgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600

aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660

cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720

caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780

gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840

ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900

gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 960

tccctgtctc cgggtaaa 978

<210> 530
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 530

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Thr Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160

Met Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325

<210> 531
<211> 978
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 531
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

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tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

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aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360

ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420

gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480

gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540

gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600

aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660

cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720

caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780

gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840

ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900

gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 960

tccctgtctc cgggtaaa 978

<210> 532
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 532

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325

<210> 533
<211> 978
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 533
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300

aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360

ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420

gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480

gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540

gtggtcagcg tcctcaccgt cgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600

aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660

cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720

caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatctc cgtggagtgg 780

gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840

ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900

gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 960

tccctgtctc cgggtaaa 978

<210> 534
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 534

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255

Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325

<210> 535
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 535
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

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<210> 536
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 536

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp
20 25 30

Phe Asn Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45

Val Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95

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<210> 537
<211> 990
<212> DNA
<213> Homo Sapien

<400> 537
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

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ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 990

<210> 538
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 538

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105

<210> 539
<211> 157
<212> PRT
<213> Homo Sapien

<400> 539

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15

Val His Ser Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn Ile Ser
20 25 30

Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser Ser Thr
35 40 45

Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln Leu Leu
50 55 60

Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser Phe Lys
65 70 75 80

Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln Ser Leu
85 90 95

Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr Tyr Pro
100 105 110

Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu Ser Ser
115 120 125

Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Ile Glu Gly Arg Asp
130 135 140

Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys His His His His His His
145 150 155

Claims

ヒトプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片が、
IMGT命名システムによる配列番号７又はKabat命名システムによる配列番号１０のCDRH1アミノ酸配列、IMGT命名システムによる配列番号８又はKabat命名システムによる配列番号１１のCDRH2アミノ酸配列、及びIMGT命名システムによる配列番号９又はKabat命名システムによる配列番号１２のCDRH3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び
IMGT命名システムによる配列番号１７又はKabat命名システムによる配列番号２０のCDRL1アミノ酸配列、IMGT命名システムによる配列番号１８又はKabat命名システムによる配列番号２１のCDRL2アミノ酸配列、及びIMGT命名システムによる配列番号１９又はKabat命名システムによる配列番号２２のCDRL3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、抗体又は抗原結合断片。
a) 前記重鎖可変領域が配列番号１３と少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を含む
か、又は
b) 前記軽鎖可変領域が配列番号２３と少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を含む
か、又は
c) 前記重鎖可変領域が配列番号１３と少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を含み
、前記軽鎖可変領域が配列番号２３と少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を含むか、又は
d) 前記重鎖可変領域が配列番号１３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が配列
番号２３と少なくとも90％同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載の抗体又は抗原結合断片。
請求項１又は２に記載の抗体又は抗原結合断片と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とを含む、ヒトにおけるhPD-L1媒介性疾患又は病的状態を治療又は予防するための医薬組成物。
ヒトプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片
であって、前記抗体又は抗原結合断片が重鎖可変(V_H)ドメイン及び軽鎖可変(V_L)ドメインを含み、
a) 前記V_Hドメインが配列番号１３のアミノ酸配列を有し、前記V_Lドメインが配列番号
２３のアミノ酸配列を有するか、又は
b) 前記V_HドメインがIMGT命名システムによる配列番号７又はKabat命名システムによる配列番号１０のCDRH1アミノ酸配列、IMGT命名システムによる配列番号８又はKabat命名システムによる配列番号１１のCDRH2アミノ酸配列、及びIMGT命名システムによる配列番号
９又はKabat命名システムによる配列番号１２のCDRH3アミノ酸配列を有し、且つ、前記V_LドメインがIMGT命名システムによる配列番号１７又はKabat命名システムによる配列番号
２０のCDRL1アミノ酸配列、IMGT命名システムによる配列番号１８又はKabat命名システムによる配列番号２１のCDRL2アミノ酸配列、及びIMGT命名システムによる配列番号１９又
はKabat命名システムによる配列番号２２のCDRL3アミノ酸配列を有する、
抗体又は抗原結合断片。
ヒトプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片が重鎖及び軽鎖を含み、
a) 前記重鎖が配列番号１５のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖が配列番号２５のアミノ
酸配列を有するか、又は
b) 前記重鎖が配列番号１６の核酸配列によってコードされ、前記軽鎖が配列番号２６
の核酸配列によってコードされる、
抗体又は抗原結合断片。
軽鎖定常領域をさらに含む、請求項１、２、４又は５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
前記軽鎖定常領域がカッパ軽鎖又はラムダ軽鎖である、請求項６に記載の抗体又は抗原結合断片。
前記軽鎖定常領域が、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号５３６及び配列番号５３８のいずれか１つのアミノ酸配列を有する、請求項６に記載の抗体又は抗原結合断片。
重鎖定常領域をさらに含む、請求項１、２及び４～８のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
前記重鎖定常領域が、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２及び配列番号５３４のいずれか１つのアミノ酸配列を有する、請求項９に記載の抗体又は抗原結合断片。
前記重鎖定常領域が、エフェクターヌル重鎖定常領域である、請求項９に記載の抗体又は抗原結合断片。
前記エフェクターヌル重鎖定常領域が、IgG4定常領域又はIgG1定常領域である、請求項１１に記載の抗体又は抗原結合断片。
PD-L1媒介性のT細胞の抑制を阻害することができる、請求項１、２及び４～１２のいず
れか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
前記ヒトPD-L1が配列番号１又は２のものである、請求項１、２及び４～１３のいずれ
か１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
配列番号１３のV_Hアミノ酸配列と、配列番号２３のV_Lアミノ酸配列を含む抗体のヒトPD-L1への結合について競合する、請求項１、２及び４～１４のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
前記抗体又は抗原結合断片が、ヒト抗体若しくはその抗原結合断片又はヒト化抗体若しくはその抗原結合断片である、請求項１、２及び４～１５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
有効量の請求項４～１６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とを含む、ヒトにおけるhPD-L1媒介性疾患又は病的状態を治療又は予防するための医薬組成物。
請求項１、２及び４～１６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片又は請求項３又は１７に記載の医薬組成物を含む、ヒトにおけるhPD-L1媒介性疾患又は病的状態を治療又は予防するためのキット。
ヒトにおけるhPD-L1媒介性疾患又は病的状態の治療又は予防に使用するためのラベル又は説明書をさらに含む、請求項１８に記載のキット。
前記ラベル又は説明書が販売承認番号を含む、請求項１９に記載のキット。
免疫チェックポイント阻害剤、免疫刺激剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、標的化キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ケモカイン、サイトカイン、二重特異性分子又は細胞ベースの治療剤を更に含む、請求項１８～２０いずれか１項に記載のキット。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗原結合断片が、ＩＶデバイス又は注射デバイスに含まれる、請求項１８～２１いずれか１項に記載のキット。
請求項１、２及び４～１６のいずれか１項に記載の抗体の重鎖及び軽鎖をコードする核酸。
a) V_Hドメインが配列番号１４と少なくとも90％同一である核酸配列によってコードさ
れるか、又は
b) V_Lドメインが配列番号２４と少なくとも90％同一である核酸配列によってコードさ
れるか、又は
c) V_Hドメインが配列番号１４と少なくとも90％同一である核酸配列によってコードさ
れ、V_Lドメインが配列番号２４と少なくとも90％同一である核酸配列によってコードされるか、又は
d) V_Hドメインが配列番号１４の核酸配列によってコードされ、V_Lドメインが配列番号
２０の核酸配列によってコードされる、
請求項２３に記載の核酸。
請求項２３又は２４に記載の核酸を含む発現ベクター。
請求項２３又は２４に記載の核酸、又は請求項２５に記載の発現ベクターを含む宿主細
胞。
ヒトにおけるhPD-L1媒介性疾患又は病的状態の治療又は予防に使用するための、請求項１、２及び４～１６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片又は請求項３又は１７に記載の医薬組成物。