JPH01100117A - ベーター−２−ミメテイツクスのガレン製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経舌的に（ｐｅｒｌｉｎｇｕａｌｌｙ）及び舌
下的に（ｓｕｂｌｉｎｇｕａＬ１幻投与するための、ベ
ーター−２−ミメテイツクス（ｂｅｔａ−２−ｍｉｎｅ
ｔｉｃｓｌの新規なガレン製剤（ｇａｌｅｎｉｃａｌ　
ｆｏｒｍｓ）に関する。

喘息、慢性気管支炎及び気腫のごときある種の呼吸困難
性呼吸器疾患の処置において気管支拡張剤ｆｂｒｏｎｃ
ｈｏｄｉｌａｔｏｒｌを使用することが極めて重要であ
ることは知られている。

ベーター−２−ミメティックスは気管支拡張剤の中で重
要な位置を保持している。

１９４８年にＡＬＱＵＩＳＴはカテコラミンに対して別
異に反応する受容体ｆｒｅｃｅｐｔｏｒ）を発見した：
彼はこれらの受容体をアルファー−受容体；反応を促進
するベクター及びベーター受容体：反応を抑制するベク
ターと記載している。

１９６７年にＬＡＮＤＳはこれらの受容体をベーター１
及びベーター２とに区別した；ベーター１は心臓及び脂
肪組織を刺激する働きを行い、ベーター２は気管支脈管
及び子宮平滑筋を弛緩させる働きをする。

この発見に続いて、選択的なベーター２薬剤（ｂｅｔｅ
　２　ｍｅｄｉｃｉｎｅｌ　　（従ってこの薬剤の受容
体の特定の薬剤）が市販され、これらの薬剤は主として
喘息の治療に使用された。

この薬剤の気管支拡張活性は呼吸描写法（ｓｐｉｒ−ｏ
ｇｒａｐｈｙｌによって記録される、１秒間内の強制呼
気容ｆｉ　（ｆｏｒｃｅｄ　ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ　ｖ
ｏｌｕｍｅｌ　（ＦＥＶ＋）の改善により示される。

ベーター−２−ミメティックスの臨床活性と効用は示す
までもない。

一経口的に（シロップ及び錠剤）ニ ー注射により；又は 一エアゾール投与により： 投与可能な種々のガレン製剤の形のベーター−２−ミメ
ティックスは現在、存在している。

ベーター−２−ミメティックスは経口投与により活性を
示すが、その効果は投与後、約２時間後にしか現われな
い。更に、この薬剤は消化路内及び肝臓により不活性化
される。

ベーター−２−ミメティックスの効果は注射（皮下注射
又は静脈内注射）により、より迅速に観察される。

エアゾールの形で使用することは、空気通路（ａｉｒ　
ｐａｓｓａｇｅ）が充血する（ｃｏｎｇｅｓｔｌ　こと
がなくかつ患者による投与エアゾールの使用が可能な限
り完全に行われる限り、最も好ましいものであることに
は疑いがない、しかしながら、患者により　利用可能な
ものにせしめられた装置を正しく使用する患者は僅かで
あり、１回又は２回のパフ（吹込み）　（ｐｕｆｆ）で
は効果がないという印象を持って、患者が投薬量を増加
させるため、しばしば、医薬を誤用するという結果に終
ることがある。更に、エアゾールバフが末梢通路に到達
したか否かは確かでない、゛（感染により又は気管支分
泌過多により悪化した）気管支閉塞を伴った重い喘息性
疾患を有する患者の場合においてすでに強張されている
ごとく、このエアゾールに有益な効果を期待することは
危険である。

本発明者らはベーター−２−ミメティックスを経舌及び
舌下投与し得ること及びこの新規なガレン製剤は従来か
ら存在するガレン製剤と比較して驚くべき利点を有する
ことを知見した。

この経舌及び舌下投与法は、口腔の他の要素と比較して
、一体をなしている、口腔の解剖学的配置（ａｎａｔｏ
ｍｉｃ　ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｌのために使用さ
れる。

概略的には、舌下帯域は下記の方法で表現し得る（構成
要素の各々は、この経路で導入される薬剤の投与に有用
な性質を有する）。

全体的には、舌下帯域は下記のものからなるニー天井と
しての働きをする、舌の下方表面。この部分は血管、す
なわち、静脈、動脈及びリンパ管に冨んでいる二　　　
′ 一舌下帯域の下部を構成する口の底部。この部分も多数
の血管特に非常に多数の静脈網状構造を有しかつ動脈と
リンパ管を有する解剖学的帯域である。

一舌下帯域の辺縁部は下顎骨の上向部分、歯ぐき及び歯
により形成される。

口の底部には唾液腺、舌下腺があり、これらは舌下帯域
と接触するものがあると直ちに唾液を分泌する。その組
成により、唾液は本発明による特定のガレン製剤中に存
在する活性薬剤を遊離させる。

更に、組織学的構造は多数の免疫細胞の存在を示してお
り、この細胞の存在はある場合には薬剤活性に有利なも
のである。

口の他の構成部分、すなわち、頬の内側、舌の上方部と
比較して、舌下帯域は、薬剤の投与方法を注射による薬
剤の投与に匹敵する、好ましいものにせしめる特殊な解
剖学的部分である。

口の中で分解が生ずる他の全ての薬剤は必然的に飲込ま
れる。

本発明の舌下投与用ガレン製剤においては、薬剤の活性
はこの薬剤が飲込まれることなしに、急速に吸収される
可能性を有することに基づいている。口腔内で使用され
る他のガレン製剤と比較してこのガレン製剤によって提
供される利点は、製剤が直接、血液中に移行し、これに
よって肝代謝が回避されることである；従って製剤はよ
り迅速に作用しかつ最大の効果を発揮する。

本発明のガレン製剤型のベーター−２−ミメティックス
は、ベーター−２−ミメティックスが活性成分を経舌的
に及び舌下的に、逐次、放出させるために使用される固
体担体中に厳密に制御されたかつ再現性のある量で含有
されていることを特徴とする。

経舌及び舌下投与ガレン製剤は多くの利点を有するニ ー舌下投与により製剤は迅速に吸収される：舌下投与の
場合、投与用エアゾール又は注射器具を必要としない、
勿論、このガレン製剤は外来患者の気管支拡張処置にだ
け使用されるものであり、臨床状態が入院を必要とする
か又は非常に重い喘息に罹病している患者には使用され
ることはない； 一ガレン製剤を使用することにより厳密な投薬を行うこ
とが可能であり、薬剤を濫用する危険性がない、（規定
投薬量は調整により制限される）ニ ー吸収は舌下及び経舌的に血管網状構造により行われる
ため、気管支の充血が生起している場合においても、効
果が発揮される。

本発明の新規なガレン製剤の製造法を以下に詳述する。

原料化合物はサルブタモールサルフェート（ｓａｌｂｕ
ｔａｍｏｌ　５ｕｌｆａｔｅｌであり、これは例えば０
．１ｍｇ／ｍ℃の濃度又はこれ以外の濃度で得られる。

原料化合物を凍結乾燥する。

かく得られた凍結乾燥品を任意の適当な溶剤に溶解して
母溶液を得る。使用する溶剤は水又は生理学的血清であ
り得る：溶剤は他の溶剤、好ましくは低濃度エチルアル
コールのごとき極性溶剤からも選択し得る。

母溶液を稀釈する場合には、含浸を全て均等に行うため
に、溶剤の量が一定に保持されるように注意する。

ついで、タービン内で゛スプレードーサー”（”５ｐｒ
ａｙ　ｄｏｓｅｒ”ｌ型の噴射器を用いて、薬学的に許
容され得る固体担体、特に、サッカロース−ラクトース
混合物により当業者に周知の方法で構成される顆粒（ｇ
ｌｏｂｕｌｅ）に稀釈溶液の各々を含浸させる。この顆
粒の代りに経舌及び舌下投与に適合する粉末又は錠剤を
使用し得ることは明らかである。

含浸法としては均質な活性成分を完全に分布させるため
に、多重含浸法ｆｍｕｌｔｉ−ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏ
ｎｌ又は分別含浸法を使用し得る。

各含浸操作の間に、強制乾燥空気を通送することにより
３０℃に等しいか又はこれより低い温度で乾燥を行う；
この乾燥操作は上記空気流と強力な吸引装置との間に存
在する流れの差により生ずる部分的真空状態にある室内
で行われる。

最後の含浸操作は゛被？！ｌ（糖衣形成）型゛°の保護
含浸操作である。

活性成分の物理的及び化学的一体性が完全に保持される
ことを保証するためには、種々の含浸工程は窒素雰囲気
下で行うことが好ましい。

最後の操作はかく得られた顆粒（丸薬）をカプセル中に
封入するか又は場合により、この顆粒又は粉末又は錠剤
を投薬チューブ中に装入しそして標準的な梱包を行うこ
と（カプセル用ブリスター、投薬チューブ用箱）からな
る。

種々の形式の処置が考えられる。

一毎日の処置：呼吸描写検査の結果及び臨床的症状に適
合させて、経舌投薬を２〜４回行う；−臨時的処置二発
症時、２〜４個のカプセルを服用する：呼吸が°°回復
°°するまで反復すべきである。

臨床効果はエアゾール形又は経口投与形製剤と比較する
と驚くべきものである。

他の極めて驚くべき利点は本発明の新規なガレン製剤の
作用の迅速性であり、これによって患者の毎日の服薬量
を短期間に減少させることができる；患者はもはや看護
上の補助（皮下注射）を必要としない、患者の呼吸状態
に従って、薬剤の投与に注意することだけが必要である
。

本発明は、非限定的な例として示した前記濃度、分別及
び稀釈の方法により限定されるものでないことは明らか
であり、これらの濃度は、勿論、要求に適用させること
が可能である：またサッカロース−ラクトース担体は他
の薬学的に許容される担体により置換することができる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効量のベーター−２−ミメティックを固体担体中
   に含有する製剤であって、該固体担体はベーター−２−
   ミメティックを経舌的に及び舌下的に、逐次、放出させ
   るためのものであることを特徴とする、ベーター−２−
   ミメティックのガレン製剤。 ２、ベーター−２−ミメティックはサルブタノールサル
   フェートである、請求項１記載の製剤。 ３、（ａ）ベーター−２−ミメティックを極性溶剤に溶
   解して母溶液を調製し； （ｂ）種々の濃度の稀釈液を調製し； （ｃ）これらの稀釈液の各々を 分別して（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅ）二次稀釈液を調製
   し；（ｄ）二次稀釈液の各々を薬剤学的に許容し得る固
   体担体に含浸させ、そして、各含浸工程の後に、強制乾
   燥空気中で３０℃以下の温度で乾燥を行い；ついで （ｅ）被覆を形成させる（又は糖衣を形成させる）ため
   の最終の含浸工程を行うことを特徴とする、請求項１記
   載のベーター−２−ミメティックスのガレン製剤の製造
   方法。 ４、ベーター−２−ミメティックは凍結乾燥されたもの
   である、請求項３記載の方法。 ５、極性溶剤は水、生理学的血清及び低濃度エチルアル
   コールからなる群から選ばれる、請求項３記載の方法。 ６、種々の含浸工程は窒素雰囲気下で行う、請求項３記
   載の方法。