JPH0579069B2 - - Google Patents
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- JPH0579069B2 JPH0579069B2 JP62256890A JP25689087A JPH0579069B2 JP H0579069 B2 JPH0579069 B2 JP H0579069B2 JP 62256890 A JP62256890 A JP 62256890A JP 25689087 A JP25689087 A JP 25689087A JP H0579069 B2 JPH0579069 B2 JP H0579069B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は降圧利尿作用を有する新規化合物、ス
ルフアモイル−２−ベンゾフランカルボン酸誘導
体に関する。本発明の提供する化合物は、降圧利
尿剤として有望である。 従来の技術 尿酸排泄性の降圧利尿薬として有用な２，３−
ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド誘導
体が特開昭61−63671に開示されている。 ２，３−ジヒドロベンゾフラン系化合物が優れ
た尿酸排泄作用およびNa+利尿作用を持つ事は知
られているが、これらの化合物は２位に不斎炭素
があり、最近の研究では各エナンチオマーが尿酸
排泄作用またはNa+利尿作用のいずれかを優位に
持つことが判つてきた。目的化合物を最終段階で
ラセミ分割する方法［ジヤーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー（J.Med.Chem.24，865〜
873（1981））］や、一連の化合物の重要な中間体で
ある式： 【式】 で表わされる（±）−６，７−ジクロロ−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸のラセ
ミ分割法が特願昭61−248121に開示されている。 発明が解決する問題点 前述の様に、多くの２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン系化合物はラセミ化合物であり、各エナンチ
オマーに利尿と尿酸排泄作用が分かれる。しかし
ながら、利尿剤または尿酸排泄剤として開発する
には、前述の如くラセミ分割して目的のエナンチ
オマーを単離しなけれなならず、この方法では他
方のエナンチオマーが不要になるので、生産コス
トに大きく影響する。 本発明が提供する化合物は不斎炭素が無く、単
一の化合物で有り、Na+利尿活性を優位に持ち、
尿酸排泄作用を殆ど持たないので、利尿剤の開発
には製造ロスが少なく経済的である。 問題点を解決する手段 本発明が提供するスルフアモイル−２−ベンゾ
フランカルボン酸誘導体は下記式（Ａ）で表わす
事ができる。 式：【式】 ［式中、Ｒは水素または保護基を表わし、 R1およびR2は互いに同一または異なつて水素、
低級アルキル、四〜七員のシクロアルキル、置換
基を有してもよいフエニル、フエニル低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニルまたはモルホリノ
低級アルキルを表わすか、またはR1およびR2が
隣接窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、ま
たはモルホリノを形成してもよく、 ＸおよびX′は互いに同一または異なつて水素
またはハロゲンを表わす］ 上記化合物（Ａ）はその置換基の種類により、
酸付加塩あるいはアルカリ金属、アルカリ土類金
属、有機塩基等の付加塩を形成しうる。酸付加塩
としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸、過塩素酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、
リンゴ酸、乳酸等との塩が例示される。また、金
属または有機塩基の付加塩としては、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、アミロライド等との塩が例示される。 R1およびR2で示される低級アルキルとは直鎖
状または分枝状のC1〜C5アルキルを意味し、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペ
ンチル等が例示される。 四〜七員のシクロアルキルとはシクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
ブチルを意味する。 置換基を有しても良いフエニルの置換基とは、
フルオロ、クロル、ブロム等のハロゲンやメトキ
シ、エトキシ等のアルコキシを意味し、置換基を
有するフエニルとは例えば、ｐ−メトキシフエニ
ル、ｐ−クロロフエニル等である。 フエニル低級アルキルとは前記定義の低級アル
キルにフエニルが結合したものを意味し、ベンジ
ル、フエネチル、フエニルプロピル等が例示され
る。 低級アルコキシカルボニルとは前記低級アルキ
ルとオキシカルボニルとの間で形成されるアルコ
キシカルボニルを意味し、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル等が例示される。 モルホリノ低級アルキルとは前記低級アルキル
にモルホリノ基が結合したものを意味し、モルホ
リノメチル、モルホリノエチル、モリホリノプロ
ピル等が例示される。 R1およびR2が隣接窒素原子と共にヘテロ原子
を含んでもよく、置換基を有してもよい五〜六員
のヘテロ環とはピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ等を意味し、置換基とは低級アルキルを意味
する。 ＸまたはX′で示されるハロゲンとはフルオル、
クロル、ブロム等であり、とりわけクロルが好ま
しい。 Ｒで示される保護基とは通常用いられるエステ
ル保護基は全て用いる事ができ、とりわけ低級ア
ルキル等が好ましい。 本発明化合物は以下の反応工程により製造する
ことができる。 （第１法） 【化】 （第２法） 【化】 前記式（Ｂ）で示される化合物は公知化合物で
あり、特開昭61−63671に開示されている。 第１法 化合物（Ｂ）の３位をハロゲン化する。この反
応はハロゲン化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド（NBS）、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロ
モカプロラタム等のハロイミドやトリクロロブロ
モメタンを使用して、ベンゾイルパーオキシド等
の過酸化物の存在下または不存在下、ベンゼン、
クロロホルム、四塩化炭素等の不活性溶媒中、室
温ないし還流温度で数十分〜数時間反応させれば
良い。 前記工程で得られた化合物（Ｃ）の３位を脱ハ
ロゲン化して目的化合物（A′）を得る反応であ
る。本反応は溶媒中１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノン−５−エン１，８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、キノリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミン
類、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコラートや水
酸化カリウム等のアルカリを作用させる。溶媒と
してはジメチルスルホキシド、ｔ−ブタノール、
メタノール等が例示される。得られた目的化合物
は、要すれば、常法に従つて脱エステル化して遊
離カルボン酸としてもよい。 第２法 化合物（Ｄ）の４位をクロロスルホニル化す
る。反応は例えばクロロスルホン酸、無水硫酸／
硫酸でスルホン化後、五塩化リンや塩化チオニル
で処理してクロロスルホン化する方法や、４−ジ
アゾ体を経由して亜硫酸／塩化第二銅でクロロス
ルホン化する方法が例示される。クロロスルホン
酸を反応に供する場合、例えば、溶媒に塩化チオ
ニル、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタ
ン等を使用し、冷却下〜加熱下（約０〜約80℃）
で反応を行なえば、数分〜数時間で反応は完了す
る。反応生成物（Ｅ）は精製する事なく次の反応
に供する事ができる。 前記工程で得られた化合物（Ｅ）は次式： HNR1R2 で示されるアンモニア、アミン、カルバミン酸誘
導体等と反応させて目的の４−スルホンアミド誘
導体（A″）とする。反応は通常有機溶媒中、例
えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等
のエーテル類中、冷却下〜室温下で行なえば、数
分〜数時間で反応は完了する。得られた目的化合
物は、要すれば、常法に従つて脱エステル化して
遊離カルボン酸としてもよい。 本発明化合物は顕著な利尿作用を有し、本態性
または腎性高血圧、浮腫、妊娠中毒症等の治療や
予防に降圧利尿剤として使用できる。また、本発
明化合物を前記疾患の治療または予防の目的で使
用するには適当な剤型、例えば、錠剤、顆粒剤、
散剤、注射剤等として経口的または非経口的に投
与すれば良い。投与量は成人に対して、経口的に
は0.5〜200mg／日、好ましくは１〜100mg／日を、
非経口的には0.01〜50mg／日、好ましくは0.1〜
20mg／日である。 以下に実施例、実験例を示し、本発明をさらに
詳しく説明するが、これらは本発明を何等限定す
るものではない。 実施例 １ ６，７−ジクロロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
フアモイル−２−ベンゾフランカルボン酸メチ
ルエステル（A′−１） ６，７−ジクロロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
フアモイル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラ
ンカルボン酸1.143g（3.36mmol）をアセトン10ml
に溶解し、室温でジアゾメタンのエーテル溶液を
発泡が静まりジアゾメタンの黄色が残るまで添加
し、直ちに減圧留去する。残渣は四塩化炭素
30mlに溶かし、ベンゾイルパーオキシド（BPO）
40mg（0.165mmol）およびＮ−ブロモスクシンイ
ミド（NBS）660mg（3.71mmol）を加え、１時
間加熱還流する。 溶媒を減圧留去し残渣をジメチルスルホキシド
（DMSO）8mlに溶解し、１，５−ジアザビシク
ロ［４，３，０］ノン−５−エン（DBN）450mg
（3.63mmol）を加え、1.5時間室温下で攪拌する。 DMSOを減圧留去し、残渣に水30mlを加え、
10％塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出する。有
機層は水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、次いで減
圧留去する。残渣をジクロロメタンに溶解しロー
バーカラム（E.Merk社製）を用いカラムクロマ
トグラフイーに付す。アセトン／塩化メチレン
（１／50）で溶出・分離し、酢酸エチルから再結
晶すると目的化合物（A′−１）814mg（収率68.8
％）を得る。融点189〜192℃。 元素分析 C12H11Cl2NO5Ｓとして 計算値：Ｃ，40.93；Ｈ，3.15；Cl，20.13；Ｎ，
3.98；Ｓ，9.10， 実測値：Ｃ，40.81；Ｈ，3.16；Cl，20.21；Ｎ，
3.91；Ｓ，8.94。 1H−NMR（CDCl3）δ：2.93（6H，ｓ），4.01
（3H，ｓ），７，63（1H，ｓ），8.46（1H，ｓ）。 実施例 ２〜４ 以下の一般的製造法に従つて表１および２に示
す６，７−ジクロロ−５−置換スルフアモイル−
２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル
（A′−２〜−４）を得た。 （一般的製造法） ６，７−ジクロロ−５−置換スルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフランカルボン酸（1.0
〜1.785mmol）をアセトン10mlに溶解し、実施
例１と同様に、ジアゾメタンのエーテル溶液でメ
チル化した後、減圧留去する。次いで、四塩化炭
素（10〜20ml）に溶解し、NBS（原料に対して
1.05〜2.2当量）及びBPO（実施例２では原料に対
して0.1当量、実施例３および４では使用せず）
を加えて３〜６時間加熱還流し、次いで減圧留去
する（第１段階反応）。残渣はDMSO（５〜6ml）
に溶解し、DBN（原料に対して1.2当量）を加え、
室温で３〜15時間攪拌し、DMSOを減圧留去す
る（第２段階反応）。残渣に水10mlを加え、希塩
酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機
層は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留
去する。実施例２では残渣を酢酸エチルより再結
晶し、実施例３および４では残渣をジクロロメタ
ンに溶解しローバーカラムを用いてカラムクロマ
トグラフイーに付す。アセトン／塩化メチレン
（１／20）で溶出・分離して酢酸エチル／エチル
エーテルから再結晶し目的物を得る。 【表】 【表】 参考例 以下の諸実施例で用いた化合物６，７−ジクロ
ロ−２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル
（Ｄ−１）は、以下の方法で製造した。 【化】 ２，３−ジクロロフエノール16.3g（0.10mol）、
クロロメチルメチルエーテル9.7g（0.12mol）、無
水炭酸カリウム27.6g（0.20mol）、アセトニトリル
150mlの混液を50〜60℃で40分間加熱攪拌した
後、アセトニトリルを減圧留去。残渣に塩化メチ
レンを加え、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥、
ついで減圧留去して淡黄色油状の２，３−ジクロ
ロフエニル メトキシメチルエーテル20.8g（100
％）を得る。Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエ
チレンジアミン8.12g（0.07mol）のヘキサン溶液
（35ml）に−10〜０℃で攪拌下15％ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液50mlを滴下し、同温度で15分
間攪拌する。 この溶液に２，３−ジクロロフエニル メトキ
シメチルエーテル14.6g（0.07mol）のヘキサン溶
液（35ml）を−10〜０℃で滴下し、滴下後40分
間同温度で攪拌反応後、この反応液にＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド7.7g（0.108mol）のベンゼン
溶液（15ml）を−15〜３℃で滴下する。更に−
15〜３℃で40分間攪拌を続けた後エーテル42ml
を加え、−３〜28℃で濃塩酸60mlを滴下した後、
反応混合物をエーテル抽出し、有機層を減圧留去
する。残渣は氷酢酸20mlに溶解し濃硫酸0.5mlを
加え、室温下５分間攪拌した後減圧で濃縮、残渣
を塩化メチレンに溶解する。 塩化メチレン溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減
圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付して塩化メチレンで溶出すると、３，
４−ジクロロサリチルアルデヒド9.05g（68％）を
得る。融点97℃。 元素分析 C7H4Cl2NO2として 計算値：Ｃ，44.02；Ｈ，2.11；Cl，37.12， 実測値：Ｃ，43.77；Ｈ，2.39；Cl，36.95。 1H−NMR（CDCl3）δ：7.16（1H，ｇ，Ｊ＝
8.3），7.45（1H，ｄ，Ｊ＝8.3），９，90（1H，
ｓ），11.77（1H，ｓ）。 前記工程で得た３，４−ジクロロサリチルアル
デヒド191mg（1.0mmol）、クロロマロン酸ジメチ
ルエステル330mg（2.0mmol）、粉末状無水炭酸カ
リウム414mg（3.0mmol）、メチルエチルケトン
4mlの懸濁液を３時間加熱還流後、減圧留去す
る。残渣を酢酸エチルに溶解後、10％塩酸で洗
浄、水洗、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付して塩化メチレンで溶出する。溶出物
を酢酸エチル／エチルエーテルから再結晶して、
目的の６，７−ジクロロ−２−ベンゾフランカル
ボン酸メチルエステル（Ｄ−１）185mg（75.2％）
を得る。融点161.5〜162℃。 元素分析 C10H6Cl2O3として 計算値：Ｃ，49.01；Ｈ，2.47；Cl，28.93， 実測値：Ｃ，49.00；Ｈ，2.54；Cl，28.73。 1H−NMR（CDCl3）δ：3.98（3H，ｓ），7.39
（1H，ｄ，Ｊ＝8.4），７，52（1H，ｄ，Ｊ＝8.4），
7.52（1H，ｓ）。 実施例 ５ ６，７−ジクロロ−４−クロロスルホニル−２
−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（Ｅ
−１） ６，７−ジクロロ−２−ベンゾフランカルボン
酸メチルエステル（Ｄ−１）2.0g（8.16mmol）を
ジクロロエタン16mlに溶解し、クロルスルホン
酸2.85g（24.5mmol）を加え浴温80℃の油浴上で
45分間加熱攪拌する。青紫色の反応液に塩化チオ
ニル1.90g（16.3mmol）を加えて同温度で1.5時間
反応後、反応物を氷水にゆつくりと投入し、塩化
メチレンで抽出する。 抽出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、減圧留去する。残渣は塩化メチレ
ンに溶解し、シリカゲル10gを用いた短いカラム
（カラム長：３cm）でカラムクロマトグラフイー
に付し、塩化メチレン溶出物をまとめて減圧留去
し、残渣をエーテルで処理し化合物（Ｅ−１）
2.54g（90.6％）を得る。酢酸エチル／エチルエー
テルから再結晶。融点161〜162℃を示す。 元素分析 C10H5Cl3O5Ｓとして （計算値） Ｃ，34.96；Ｈ，1.47；Cl，30.96；Ｓ，9.33 （実測値） Ｃ，34.87；Ｈ，1.75；Cl，30.68；Ｓ，9.16。 1H−NMR（CDCl3）：δ4.05（3H，ｓ），7.98
（1H，ｓ），8.12（1H，ｓ）。 実施例 ６ ６，７−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
フアモイル−２−ベンゾフランカルボン酸メチ
ルエステル（A″−１） 実施例５で得た６，７−ジクロロ−４−クロロ
スルフオニル−２−ベンゾフランカルボン酸メチ
ルエステル（Ｅ−１）150mg（0.44mmol）をアセ
トン6mlに溶解し、−20℃にて冷却攪拌下、４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（DMAP）11
mg（0.09mmol）および50％ジメチルアミン水溶
液87mg（0.97mmol）のアセトン溶液0.5mlを加え
１時間反応後、減圧留去する。残渣を塩化メチレ
ンに溶解、希塩酸で洗浄し、更に水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、減圧留去する。残渣はロー
バーカラムを用い、カラムクロマトグラフイーに
付し、塩化メチレン溶出物をまとめて減圧留去
し、アセトン／塩化メチレン溶出物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して目的化合物（A″−
１）143mg（93.0％）を得る。融点199〜200℃。 元素分析 C12H11Cl2O5Ｓとして （計算値） Ｃ，40.92；Ｈ，3.15；Cl，20.13；Ｎ，
3.98；Ｓ，9.10， （実測値） Ｃ，40.80；Ｈ，3.15；Cl，20.24；Ｎ，
3.90；Ｓ，9.03。 1H−NMR（CDCl3）：δ 2.80（6H，ｓ），4.01
（3H，ｓ），7.86（1H，ｓ），7.97（1H，ｓ）。 実施例 ７〜10 以下の一般的製造法に従つて表３および４に示
す６，７−ジクロロ−４−置換スルフアモイル−
２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル
（A″−２〜−５）を得た。 （一般的製造法） 実施例５で得た６，７−ジクロロ−４−クロロ
スルホニル−２−ベンゾフランカルボン酸メチル
エステル（Ｅ−１）の0.89〜1.46mmolをアセト
ン12〜50mlに溶解し、−20℃にて冷却攪拌下
DMAP（原料に対して0.2当量）およびアミン
（原料に対して2.0当量）のアセトン溶液5mlを加
えて１時間反応後、減圧留去する。残渣は実施例
６と同様に処理して目的物を得る。 【表】 【表】 【表】 実施例 11 ６，７−ジクロロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
フアモイル−２−ベンゾフランカルボン酸
（A′−1a） 実施例１で得たメチルエステル（A′−１）582
mg（1.653mmol）をアセトニトリル15mlに加熱
溶解し、ただちにＮ−水酸化ナトリウム溶液
1.7ml（1.7mmol）を加えて、そのまま６時間攪拌
する。更にＮ−水酸化ナトリウム溶液1.7ml
（1.7mmol）を追加して24時間室温攪拌する。析
出した結晶を濾取し、少量のアセトニトリルで洗
浄する。濾液および洗液は合して減圧留去し、残
渣を水に溶解して塩化メチレンで洗浄する。水層
に先に濾取した結晶を懸濁させ希塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。有機層は水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去。残渣は酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的化合物
（A′−1a）458mg（82.0％）を得る。融点242〜245
℃。 元素分析 C11H9Cl2NO5Ｓとして （計算値） Ｃ，39.07；Ｈ，2.68；Cl，20.97；Ｎ，
4.14；Ｓ，9.48， （実測値） Ｃ，38.99；Ｈ，2.76；Cl，20.91；Ｎ，
4.09；Ｓ，9.25。 1H−NMR（d6−アセトン）：δ 2.91（6H，
ｓ），7.86（1H，ｓ），8.54（1H，ｓ）。 実施例 12〜19 以下の一般的製造法に従つて表５および６に示
す６，７−ジクロロ−５−または−４−置換スル
フアモイル−２−ベンゾフランカルボン酸
（A′−2a〜4aまたはA″1a〜5a）を得た。 （一般的製造法） 実施例２〜４および６〜10で得たメチルエステ
ルの0.5〜1.2mmolをアセトニトリル10〜16mlに
加熱下溶解または懸濁させて、速やかにＮ−水酸
化ナトリウム0.6〜1.4mlおよび水０〜4mlを加え
て0.7〜２時間攪拌する。析出した結晶を濾取し
て少量のアセトニトリルで洗浄する。濾液および
洗液は合して減圧留去し、残渣を水に溶解した
後、塩化メチレンで洗浄する。水層に先に濾取し
た結晶を懸濁させ、希塩酸で酸性とした後、酢酸
エチルで抽出する。有機層は水洗後無水硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧留去する。残渣は酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して目的物を得る。 【表】 【表】 【表】 実験例 １ ラツトにおける利尿効果 ａ 試験方法： 動物はSlc：SD雄ラツト（８週齢、体重約
250g）を用いた。実験前日の朝、餌を角砂糖に
交換し、夕方（午後４時頃）５％グルコース溶液
20ml／Kg体重を経口負荷した。実験当日の朝、
２％アラビアゴムに懸濁または溶解した検体
20ml／Kg体重を経口投与した。対照群には２％
アラビアゴム溶液20ml／Kg体重を経口投与した。
検体投与直後、動物をプラスチツク製代謝ケージ
に入れて５時間採尿し、尿量、尿中ナトリウム排
泄量、尿中カリウム排泄量を測定した。 ｂ 試験結果： 試験結果を表７に示す。 【表】 【表】 実験例 ２ マウスにおける利尿効果 ａ 試験方法： 動物はSlc：ddY雌マウス（５週齢、体重約
20g）を用いた。実験前日より絶食し、水は自由
に与えた。実験当日の朝、２％アラビアゴムに懸
濁または溶解した検体30ml／Kg体重を経口投与
した。対照群には２％アラビアゴム溶液30ml／
Kg体重を経口投与した。検体投与直後、５匹のマ
ウスを一個のプラスチツク製代謝ケージに入れて
４時間採尿し、尿量、尿中ナトリウム排泄量、尿
中カリウム排泄量を測定した。 ｂ 試験結果： 試験結果を表８に示す。 【表】 実験例 ３ ラツトにおける尿酸排泄促進効果 ａ 試験方法： 試験には９週齢雄ラツトを用いた。尿酸クリア
ランス値とイヌリンクリアランス値を求める為、
動物にペントバルビタールナトリウムで麻酔をか
け、右股動脈、左股静脈、膀胱にそれぞれ採血、
注入、採尿のためにカニユーレを挿入した。60％
ウレタン2ml／Kg体重を皮下に注射し、次いで1.7
％オキソン酸カリウム／1.5％イヌリン／４％マ
ンニトール／0.9％食塩の混合溶液を静脈内に投
与したのち、0.5％オキソン酸カリウム／４％マ
ンニトール／1.5％イヌリン／0.9％の食塩の混合
溶液を0.05ml／分の流量で、30℃のホツトプレー
ト上で動物に投与する。30分後、0.9％食塩溶液
4ml／Kg体重を腹腔内投与し、さらに30分間平衡
を保つた後、動脈血0.2mlを20分間隔で６回採集
し、20分間の尿を５回採集する。採血後直ちに血
漿を分離し、その血漿と尿を冷凍庫に保存した。 １％アラビアゴムに懸濁した化合物A′−1a（実
施例11）2ml／Kg体重を、最初の尿採取直後に腹
腔内投与した。 血漿と尿中の尿酸は米谷等（Yonetani Y.，
Ishii M.，Iwaki K.，Jananese J.Pharmacol.
30，829−840（1980））の方法で測定した。イヌリ
ンは基本的にはブレク（Vurek）とペグラム
（Pegram）の方法によつて測定した（Vurek G.
G.，Pegram S.E.，Anal.Biochem.16，409−419
（1966））。尿酸を測定する為の血漿除蛋白液や尿
を希釈した溶液0.2mlを0.4％ジメドン／オルトリ
ン酸溶液2.5mlに混和し、沸騰浴中で５分間加熱
する。氷水中で冷却した後360nmで励起し400nm
の波長で螢光を測定した。 ｂ 結果 詳細を表９に示す。表から明らかな様に、対照
化合物が強い尿酸排泄促進効果を示したのに対し
て、本発明化合物には尿酸排泄促進効果は殆ど見
られなかつた。 【表】
ルフアモイル−２−ベンゾフランカルボン酸誘導
体に関する。本発明の提供する化合物は、降圧利
尿剤として有望である。 従来の技術 尿酸排泄性の降圧利尿薬として有用な２，３−
ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド誘導
体が特開昭61−63671に開示されている。 ２，３−ジヒドロベンゾフラン系化合物が優れ
た尿酸排泄作用およびNa+利尿作用を持つ事は知
られているが、これらの化合物は２位に不斎炭素
があり、最近の研究では各エナンチオマーが尿酸
排泄作用またはNa+利尿作用のいずれかを優位に
持つことが判つてきた。目的化合物を最終段階で
ラセミ分割する方法［ジヤーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー（J.Med.Chem.24，865〜
873（1981））］や、一連の化合物の重要な中間体で
ある式： 【式】 で表わされる（±）−６，７−ジクロロ−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸のラセ
ミ分割法が特願昭61−248121に開示されている。 発明が解決する問題点 前述の様に、多くの２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン系化合物はラセミ化合物であり、各エナンチ
オマーに利尿と尿酸排泄作用が分かれる。しかし
ながら、利尿剤または尿酸排泄剤として開発する
には、前述の如くラセミ分割して目的のエナンチ
オマーを単離しなけれなならず、この方法では他
方のエナンチオマーが不要になるので、生産コス
トに大きく影響する。 本発明が提供する化合物は不斎炭素が無く、単
一の化合物で有り、Na+利尿活性を優位に持ち、
尿酸排泄作用を殆ど持たないので、利尿剤の開発
には製造ロスが少なく経済的である。 問題点を解決する手段 本発明が提供するスルフアモイル−２−ベンゾ
フランカルボン酸誘導体は下記式（Ａ）で表わす
事ができる。 式：【式】 ［式中、Ｒは水素または保護基を表わし、 R1およびR2は互いに同一または異なつて水素、
低級アルキル、四〜七員のシクロアルキル、置換
基を有してもよいフエニル、フエニル低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニルまたはモルホリノ
低級アルキルを表わすか、またはR1およびR2が
隣接窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、ま
たはモルホリノを形成してもよく、 ＸおよびX′は互いに同一または異なつて水素
またはハロゲンを表わす］ 上記化合物（Ａ）はその置換基の種類により、
酸付加塩あるいはアルカリ金属、アルカリ土類金
属、有機塩基等の付加塩を形成しうる。酸付加塩
としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸、過塩素酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、
リンゴ酸、乳酸等との塩が例示される。また、金
属または有機塩基の付加塩としては、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、アミロライド等との塩が例示される。 R1およびR2で示される低級アルキルとは直鎖
状または分枝状のC1〜C5アルキルを意味し、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペ
ンチル等が例示される。 四〜七員のシクロアルキルとはシクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
ブチルを意味する。 置換基を有しても良いフエニルの置換基とは、
フルオロ、クロル、ブロム等のハロゲンやメトキ
シ、エトキシ等のアルコキシを意味し、置換基を
有するフエニルとは例えば、ｐ−メトキシフエニ
ル、ｐ−クロロフエニル等である。 フエニル低級アルキルとは前記定義の低級アル
キルにフエニルが結合したものを意味し、ベンジ
ル、フエネチル、フエニルプロピル等が例示され
る。 低級アルコキシカルボニルとは前記低級アルキ
ルとオキシカルボニルとの間で形成されるアルコ
キシカルボニルを意味し、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル等が例示される。 モルホリノ低級アルキルとは前記低級アルキル
にモルホリノ基が結合したものを意味し、モルホ
リノメチル、モルホリノエチル、モリホリノプロ
ピル等が例示される。 R1およびR2が隣接窒素原子と共にヘテロ原子
を含んでもよく、置換基を有してもよい五〜六員
のヘテロ環とはピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ等を意味し、置換基とは低級アルキルを意味
する。 ＸまたはX′で示されるハロゲンとはフルオル、
クロル、ブロム等であり、とりわけクロルが好ま
しい。 Ｒで示される保護基とは通常用いられるエステ
ル保護基は全て用いる事ができ、とりわけ低級ア
ルキル等が好ましい。 本発明化合物は以下の反応工程により製造する
ことができる。 （第１法） 【化】 （第２法） 【化】 前記式（Ｂ）で示される化合物は公知化合物で
あり、特開昭61−63671に開示されている。 第１法 化合物（Ｂ）の３位をハロゲン化する。この反
応はハロゲン化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド（NBS）、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロ
モカプロラタム等のハロイミドやトリクロロブロ
モメタンを使用して、ベンゾイルパーオキシド等
の過酸化物の存在下または不存在下、ベンゼン、
クロロホルム、四塩化炭素等の不活性溶媒中、室
温ないし還流温度で数十分〜数時間反応させれば
良い。 前記工程で得られた化合物（Ｃ）の３位を脱ハ
ロゲン化して目的化合物（A′）を得る反応であ
る。本反応は溶媒中１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノン−５−エン１，８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、キノリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミン
類、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコラートや水
酸化カリウム等のアルカリを作用させる。溶媒と
してはジメチルスルホキシド、ｔ−ブタノール、
メタノール等が例示される。得られた目的化合物
は、要すれば、常法に従つて脱エステル化して遊
離カルボン酸としてもよい。 第２法 化合物（Ｄ）の４位をクロロスルホニル化す
る。反応は例えばクロロスルホン酸、無水硫酸／
硫酸でスルホン化後、五塩化リンや塩化チオニル
で処理してクロロスルホン化する方法や、４−ジ
アゾ体を経由して亜硫酸／塩化第二銅でクロロス
ルホン化する方法が例示される。クロロスルホン
酸を反応に供する場合、例えば、溶媒に塩化チオ
ニル、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタ
ン等を使用し、冷却下〜加熱下（約０〜約80℃）
で反応を行なえば、数分〜数時間で反応は完了す
る。反応生成物（Ｅ）は精製する事なく次の反応
に供する事ができる。 前記工程で得られた化合物（Ｅ）は次式： HNR1R2 で示されるアンモニア、アミン、カルバミン酸誘
導体等と反応させて目的の４−スルホンアミド誘
導体（A″）とする。反応は通常有機溶媒中、例
えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等
のエーテル類中、冷却下〜室温下で行なえば、数
分〜数時間で反応は完了する。得られた目的化合
物は、要すれば、常法に従つて脱エステル化して
遊離カルボン酸としてもよい。 本発明化合物は顕著な利尿作用を有し、本態性
または腎性高血圧、浮腫、妊娠中毒症等の治療や
予防に降圧利尿剤として使用できる。また、本発
明化合物を前記疾患の治療または予防の目的で使
用するには適当な剤型、例えば、錠剤、顆粒剤、
散剤、注射剤等として経口的または非経口的に投
与すれば良い。投与量は成人に対して、経口的に
は0.5〜200mg／日、好ましくは１〜100mg／日を、
非経口的には0.01〜50mg／日、好ましくは0.1〜
20mg／日である。 以下に実施例、実験例を示し、本発明をさらに
詳しく説明するが、これらは本発明を何等限定す
るものではない。 実施例 １ ６，７−ジクロロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
フアモイル−２−ベンゾフランカルボン酸メチ
ルエステル（A′−１） ６，７−ジクロロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
フアモイル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラ
ンカルボン酸1.143g（3.36mmol）をアセトン10ml
に溶解し、室温でジアゾメタンのエーテル溶液を
発泡が静まりジアゾメタンの黄色が残るまで添加
し、直ちに減圧留去する。残渣は四塩化炭素
30mlに溶かし、ベンゾイルパーオキシド（BPO）
40mg（0.165mmol）およびＮ−ブロモスクシンイ
ミド（NBS）660mg（3.71mmol）を加え、１時
間加熱還流する。 溶媒を減圧留去し残渣をジメチルスルホキシド
（DMSO）8mlに溶解し、１，５−ジアザビシク
ロ［４，３，０］ノン−５−エン（DBN）450mg
（3.63mmol）を加え、1.5時間室温下で攪拌する。 DMSOを減圧留去し、残渣に水30mlを加え、
10％塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出する。有
機層は水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、次いで減
圧留去する。残渣をジクロロメタンに溶解しロー
バーカラム（E.Merk社製）を用いカラムクロマ
トグラフイーに付す。アセトン／塩化メチレン
（１／50）で溶出・分離し、酢酸エチルから再結
晶すると目的化合物（A′−１）814mg（収率68.8
％）を得る。融点189〜192℃。 元素分析 C12H11Cl2NO5Ｓとして 計算値：Ｃ，40.93；Ｈ，3.15；Cl，20.13；Ｎ，
3.98；Ｓ，9.10， 実測値：Ｃ，40.81；Ｈ，3.16；Cl，20.21；Ｎ，
3.91；Ｓ，8.94。 1H−NMR（CDCl3）δ：2.93（6H，ｓ），4.01
（3H，ｓ），７，63（1H，ｓ），8.46（1H，ｓ）。 実施例 ２〜４ 以下の一般的製造法に従つて表１および２に示
す６，７−ジクロロ−５−置換スルフアモイル−
２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル
（A′−２〜−４）を得た。 （一般的製造法） ６，７−ジクロロ−５−置換スルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフランカルボン酸（1.0
〜1.785mmol）をアセトン10mlに溶解し、実施
例１と同様に、ジアゾメタンのエーテル溶液でメ
チル化した後、減圧留去する。次いで、四塩化炭
素（10〜20ml）に溶解し、NBS（原料に対して
1.05〜2.2当量）及びBPO（実施例２では原料に対
して0.1当量、実施例３および４では使用せず）
を加えて３〜６時間加熱還流し、次いで減圧留去
する（第１段階反応）。残渣はDMSO（５〜6ml）
に溶解し、DBN（原料に対して1.2当量）を加え、
室温で３〜15時間攪拌し、DMSOを減圧留去す
る（第２段階反応）。残渣に水10mlを加え、希塩
酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機
層は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留
去する。実施例２では残渣を酢酸エチルより再結
晶し、実施例３および４では残渣をジクロロメタ
ンに溶解しローバーカラムを用いてカラムクロマ
トグラフイーに付す。アセトン／塩化メチレン
（１／20）で溶出・分離して酢酸エチル／エチル
エーテルから再結晶し目的物を得る。 【表】 【表】 参考例 以下の諸実施例で用いた化合物６，７−ジクロ
ロ−２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル
（Ｄ−１）は、以下の方法で製造した。 【化】 ２，３−ジクロロフエノール16.3g（0.10mol）、
クロロメチルメチルエーテル9.7g（0.12mol）、無
水炭酸カリウム27.6g（0.20mol）、アセトニトリル
150mlの混液を50〜60℃で40分間加熱攪拌した
後、アセトニトリルを減圧留去。残渣に塩化メチ
レンを加え、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥、
ついで減圧留去して淡黄色油状の２，３−ジクロ
ロフエニル メトキシメチルエーテル20.8g（100
％）を得る。Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエ
チレンジアミン8.12g（0.07mol）のヘキサン溶液
（35ml）に−10〜０℃で攪拌下15％ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液50mlを滴下し、同温度で15分
間攪拌する。 この溶液に２，３−ジクロロフエニル メトキ
シメチルエーテル14.6g（0.07mol）のヘキサン溶
液（35ml）を−10〜０℃で滴下し、滴下後40分
間同温度で攪拌反応後、この反応液にＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド7.7g（0.108mol）のベンゼン
溶液（15ml）を−15〜３℃で滴下する。更に−
15〜３℃で40分間攪拌を続けた後エーテル42ml
を加え、−３〜28℃で濃塩酸60mlを滴下した後、
反応混合物をエーテル抽出し、有機層を減圧留去
する。残渣は氷酢酸20mlに溶解し濃硫酸0.5mlを
加え、室温下５分間攪拌した後減圧で濃縮、残渣
を塩化メチレンに溶解する。 塩化メチレン溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減
圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付して塩化メチレンで溶出すると、３，
４−ジクロロサリチルアルデヒド9.05g（68％）を
得る。融点97℃。 元素分析 C7H4Cl2NO2として 計算値：Ｃ，44.02；Ｈ，2.11；Cl，37.12， 実測値：Ｃ，43.77；Ｈ，2.39；Cl，36.95。 1H−NMR（CDCl3）δ：7.16（1H，ｇ，Ｊ＝
8.3），7.45（1H，ｄ，Ｊ＝8.3），９，90（1H，
ｓ），11.77（1H，ｓ）。 前記工程で得た３，４−ジクロロサリチルアル
デヒド191mg（1.0mmol）、クロロマロン酸ジメチ
ルエステル330mg（2.0mmol）、粉末状無水炭酸カ
リウム414mg（3.0mmol）、メチルエチルケトン
4mlの懸濁液を３時間加熱還流後、減圧留去す
る。残渣を酢酸エチルに溶解後、10％塩酸で洗
浄、水洗、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付して塩化メチレンで溶出する。溶出物
を酢酸エチル／エチルエーテルから再結晶して、
目的の６，７−ジクロロ−２−ベンゾフランカル
ボン酸メチルエステル（Ｄ−１）185mg（75.2％）
を得る。融点161.5〜162℃。 元素分析 C10H6Cl2O3として 計算値：Ｃ，49.01；Ｈ，2.47；Cl，28.93， 実測値：Ｃ，49.00；Ｈ，2.54；Cl，28.73。 1H−NMR（CDCl3）δ：3.98（3H，ｓ），7.39
（1H，ｄ，Ｊ＝8.4），７，52（1H，ｄ，Ｊ＝8.4），
7.52（1H，ｓ）。 実施例 ５ ６，７−ジクロロ−４−クロロスルホニル−２
−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（Ｅ
−１） ６，７−ジクロロ−２−ベンゾフランカルボン
酸メチルエステル（Ｄ−１）2.0g（8.16mmol）を
ジクロロエタン16mlに溶解し、クロルスルホン
酸2.85g（24.5mmol）を加え浴温80℃の油浴上で
45分間加熱攪拌する。青紫色の反応液に塩化チオ
ニル1.90g（16.3mmol）を加えて同温度で1.5時間
反応後、反応物を氷水にゆつくりと投入し、塩化
メチレンで抽出する。 抽出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、減圧留去する。残渣は塩化メチレ
ンに溶解し、シリカゲル10gを用いた短いカラム
（カラム長：３cm）でカラムクロマトグラフイー
に付し、塩化メチレン溶出物をまとめて減圧留去
し、残渣をエーテルで処理し化合物（Ｅ−１）
2.54g（90.6％）を得る。酢酸エチル／エチルエー
テルから再結晶。融点161〜162℃を示す。 元素分析 C10H5Cl3O5Ｓとして （計算値） Ｃ，34.96；Ｈ，1.47；Cl，30.96；Ｓ，9.33 （実測値） Ｃ，34.87；Ｈ，1.75；Cl，30.68；Ｓ，9.16。 1H−NMR（CDCl3）：δ4.05（3H，ｓ），7.98
（1H，ｓ），8.12（1H，ｓ）。 実施例 ６ ６，７−ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
フアモイル−２−ベンゾフランカルボン酸メチ
ルエステル（A″−１） 実施例５で得た６，７−ジクロロ−４−クロロ
スルフオニル−２−ベンゾフランカルボン酸メチ
ルエステル（Ｅ−１）150mg（0.44mmol）をアセ
トン6mlに溶解し、−20℃にて冷却攪拌下、４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（DMAP）11
mg（0.09mmol）および50％ジメチルアミン水溶
液87mg（0.97mmol）のアセトン溶液0.5mlを加え
１時間反応後、減圧留去する。残渣を塩化メチレ
ンに溶解、希塩酸で洗浄し、更に水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、減圧留去する。残渣はロー
バーカラムを用い、カラムクロマトグラフイーに
付し、塩化メチレン溶出物をまとめて減圧留去
し、アセトン／塩化メチレン溶出物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して目的化合物（A″−
１）143mg（93.0％）を得る。融点199〜200℃。 元素分析 C12H11Cl2O5Ｓとして （計算値） Ｃ，40.92；Ｈ，3.15；Cl，20.13；Ｎ，
3.98；Ｓ，9.10， （実測値） Ｃ，40.80；Ｈ，3.15；Cl，20.24；Ｎ，
3.90；Ｓ，9.03。 1H−NMR（CDCl3）：δ 2.80（6H，ｓ），4.01
（3H，ｓ），7.86（1H，ｓ），7.97（1H，ｓ）。 実施例 ７〜10 以下の一般的製造法に従つて表３および４に示
す６，７−ジクロロ−４−置換スルフアモイル−
２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル
（A″−２〜−５）を得た。 （一般的製造法） 実施例５で得た６，７−ジクロロ−４−クロロ
スルホニル−２−ベンゾフランカルボン酸メチル
エステル（Ｅ−１）の0.89〜1.46mmolをアセト
ン12〜50mlに溶解し、−20℃にて冷却攪拌下
DMAP（原料に対して0.2当量）およびアミン
（原料に対して2.0当量）のアセトン溶液5mlを加
えて１時間反応後、減圧留去する。残渣は実施例
６と同様に処理して目的物を得る。 【表】 【表】 【表】 実施例 11 ６，７−ジクロロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
フアモイル−２−ベンゾフランカルボン酸
（A′−1a） 実施例１で得たメチルエステル（A′−１）582
mg（1.653mmol）をアセトニトリル15mlに加熱
溶解し、ただちにＮ−水酸化ナトリウム溶液
1.7ml（1.7mmol）を加えて、そのまま６時間攪拌
する。更にＮ−水酸化ナトリウム溶液1.7ml
（1.7mmol）を追加して24時間室温攪拌する。析
出した結晶を濾取し、少量のアセトニトリルで洗
浄する。濾液および洗液は合して減圧留去し、残
渣を水に溶解して塩化メチレンで洗浄する。水層
に先に濾取した結晶を懸濁させ希塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。有機層は水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去。残渣は酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的化合物
（A′−1a）458mg（82.0％）を得る。融点242〜245
℃。 元素分析 C11H9Cl2NO5Ｓとして （計算値） Ｃ，39.07；Ｈ，2.68；Cl，20.97；Ｎ，
4.14；Ｓ，9.48， （実測値） Ｃ，38.99；Ｈ，2.76；Cl，20.91；Ｎ，
4.09；Ｓ，9.25。 1H−NMR（d6−アセトン）：δ 2.91（6H，
ｓ），7.86（1H，ｓ），8.54（1H，ｓ）。 実施例 12〜19 以下の一般的製造法に従つて表５および６に示
す６，７−ジクロロ−５−または−４−置換スル
フアモイル−２−ベンゾフランカルボン酸
（A′−2a〜4aまたはA″1a〜5a）を得た。 （一般的製造法） 実施例２〜４および６〜10で得たメチルエステ
ルの0.5〜1.2mmolをアセトニトリル10〜16mlに
加熱下溶解または懸濁させて、速やかにＮ−水酸
化ナトリウム0.6〜1.4mlおよび水０〜4mlを加え
て0.7〜２時間攪拌する。析出した結晶を濾取し
て少量のアセトニトリルで洗浄する。濾液および
洗液は合して減圧留去し、残渣を水に溶解した
後、塩化メチレンで洗浄する。水層に先に濾取し
た結晶を懸濁させ、希塩酸で酸性とした後、酢酸
エチルで抽出する。有機層は水洗後無水硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧留去する。残渣は酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して目的物を得る。 【表】 【表】 【表】 実験例 １ ラツトにおける利尿効果 ａ 試験方法： 動物はSlc：SD雄ラツト（８週齢、体重約
250g）を用いた。実験前日の朝、餌を角砂糖に
交換し、夕方（午後４時頃）５％グルコース溶液
20ml／Kg体重を経口負荷した。実験当日の朝、
２％アラビアゴムに懸濁または溶解した検体
20ml／Kg体重を経口投与した。対照群には２％
アラビアゴム溶液20ml／Kg体重を経口投与した。
検体投与直後、動物をプラスチツク製代謝ケージ
に入れて５時間採尿し、尿量、尿中ナトリウム排
泄量、尿中カリウム排泄量を測定した。 ｂ 試験結果： 試験結果を表７に示す。 【表】 【表】 実験例 ２ マウスにおける利尿効果 ａ 試験方法： 動物はSlc：ddY雌マウス（５週齢、体重約
20g）を用いた。実験前日より絶食し、水は自由
に与えた。実験当日の朝、２％アラビアゴムに懸
濁または溶解した検体30ml／Kg体重を経口投与
した。対照群には２％アラビアゴム溶液30ml／
Kg体重を経口投与した。検体投与直後、５匹のマ
ウスを一個のプラスチツク製代謝ケージに入れて
４時間採尿し、尿量、尿中ナトリウム排泄量、尿
中カリウム排泄量を測定した。 ｂ 試験結果： 試験結果を表８に示す。 【表】 実験例 ３ ラツトにおける尿酸排泄促進効果 ａ 試験方法： 試験には９週齢雄ラツトを用いた。尿酸クリア
ランス値とイヌリンクリアランス値を求める為、
動物にペントバルビタールナトリウムで麻酔をか
け、右股動脈、左股静脈、膀胱にそれぞれ採血、
注入、採尿のためにカニユーレを挿入した。60％
ウレタン2ml／Kg体重を皮下に注射し、次いで1.7
％オキソン酸カリウム／1.5％イヌリン／４％マ
ンニトール／0.9％食塩の混合溶液を静脈内に投
与したのち、0.5％オキソン酸カリウム／４％マ
ンニトール／1.5％イヌリン／0.9％の食塩の混合
溶液を0.05ml／分の流量で、30℃のホツトプレー
ト上で動物に投与する。30分後、0.9％食塩溶液
4ml／Kg体重を腹腔内投与し、さらに30分間平衡
を保つた後、動脈血0.2mlを20分間隔で６回採集
し、20分間の尿を５回採集する。採血後直ちに血
漿を分離し、その血漿と尿を冷凍庫に保存した。 １％アラビアゴムに懸濁した化合物A′−1a（実
施例11）2ml／Kg体重を、最初の尿採取直後に腹
腔内投与した。 血漿と尿中の尿酸は米谷等（Yonetani Y.，
Ishii M.，Iwaki K.，Jananese J.Pharmacol.
30，829−840（1980））の方法で測定した。イヌリ
ンは基本的にはブレク（Vurek）とペグラム
（Pegram）の方法によつて測定した（Vurek G.
G.，Pegram S.E.，Anal.Biochem.16，409−419
（1966））。尿酸を測定する為の血漿除蛋白液や尿
を希釈した溶液0.2mlを0.4％ジメドン／オルトリ
ン酸溶液2.5mlに混和し、沸騰浴中で５分間加熱
する。氷水中で冷却した後360nmで励起し400nm
の波長で螢光を測定した。 ｂ 結果 詳細を表９に示す。表から明らかな様に、対照
化合物が強い尿酸排泄促進効果を示したのに対し
て、本発明化合物には尿酸排泄促進効果は殆ど見
られなかつた。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 【化】 ［式中、Ｒは水素または保護基を表わし、 R1およびR2は互いに同一または異なつて水素、
低級アルキル、四〜七員のシクロアルキル、置換
基を有してもよいフエニル、フエニル低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニルまたはモルホリノ
低級アルキルを表わすか、またはR1およびR2が
隣接窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、ま
たはモルホリノを形成してもよく、 ＸおよびX′は互いに同一または異なつて水素
またはハロゲンを表わす］ で示される化合物。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62256890A JPH01100164A (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | スルファモイル−２−ベンゾフランカルボン酸誘導体 |
| US07/245,294 US4918206A (en) | 1987-10-12 | 1988-09-16 | Sulfamoyl-2-benzofurancarboxylic acid derivative |
| CA000577580A CA1333603C (en) | 1987-10-12 | 1988-09-16 | Sulfamoyl-2-benzofurancarboxylic acid derivative |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH0579069B2 true JPH0579069B2 (ja) | 1993-11-01 |
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