JPH01113400A - ジペプチド類 - Google Patents
ジペプチド類Info
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- JPH01113400A JPH01113400A JP63237454A JP23745488A JPH01113400A JP H01113400 A JPH01113400 A JP H01113400A JP 63237454 A JP63237454 A JP 63237454A JP 23745488 A JP23745488 A JP 23745488A JP H01113400 A JPH01113400 A JP H01113400A
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- lower alkyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はジペプチド類、更に詳しくは降圧薬として有用
なホスフィニルシクロアルキルカルボニルおよびホスフ
ィニルシクロアルケニルカルボニルジペプチド類に関す
る。
なホスフィニルシクロアルキルカルボニルおよびホスフ
ィニルシクロアルケニルカルボニルジペプチド類に関す
る。
本発明のジペプチド類は、式
で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩類
である。
である。
式中、２は炭素数３〜１０のシクロアルキル環；シクロ
アルキル環の炭素原子１個が炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチす、フェニル、ベンジル、ハロ、トリフル
オロメチル−！ タｆ；！ ヒドロキシ基で置換された
炭素数３〜１０のシクロアルキル環；炭素数５〜７のシ
クロアルケニル環；または原子数５〜７のヘテロアルキ
ル環（ヘテロ環は酸素、硫黄もしくは窒素原子を含む）
を形成させる基を表わす。
アルキル環の炭素原子１個が炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチす、フェニル、ベンジル、ハロ、トリフル
オロメチル−！ タｆ；！ ヒドロキシ基で置換された
炭素数３〜１０のシクロアルキル環；炭素数５〜７のシ
クロアルケニル環；または原子数５〜７のヘテロアルキ
ル環（ヘテロ環は酸素、硫黄もしくは窒素原子を含む）
を形成させる基を表わす。
で示されるアミノ酸基あるいはイミノ酸基を表わす。
基中、ｎは０．１または２を表わす。Ｒ２５は炭素数１
〜４の低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ハｇ）を表わす
。
〜４の低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ハｇ）を表わす
。
Ｒ７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ２−ナ
フチル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、たは２−ナ
フチルオキシ、−５−（低級）アルキルは２−ナフチル
チオを表わす。
フチル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、たは２−ナ
フチルオキシ、−５−（低級）アルキルは２−ナフチル
チオを表わす。
される１−または２−ナフチルオキシ、−３−（低Ｒ１
ｏはハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ１６を表わす。
ｏはハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ１６を表わす。
Ｒ工１、Ｒ′１□、Ｒ工２ およびＲ′１２はそれぞれ
個別に水素または低級アルキルから選ばれる基、もしく
はＲ′１１、Ｒ１゜およびＲ′１２がそれぞれ水素、Ｒ
工、がＲ工、は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４のアルキル
チす、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオま
たはフェニルメチルを表わす。
個別に水素または低級アルキルから選ばれる基、もしく
はＲ′１１、Ｒ１゜およびＲ′１２がそれぞれ水素、Ｒ
工、がＲ工、は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４のアルキル
チす、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオま
たはフェニルメチルを表わす。
Ｒ１４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシを表わす。
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシを表わす。
ｍは０，１．２．３または４を表わす。
ｐは１．２または３（但しＲ１３またはＲ１４が水素、
メチル、メトキシ、クロロもしくはフルオロであるとき
のみ、ｐは１以上である〕を表わす。
メチル、メトキシ、クロロもしくはフルオロであるとき
のみ、ｐは１以上である〕を表わす。
Ｒ１５は水素または炭素数１〜４の低級アルキルを表わ
す。
す。
Ｙは酸素または硫黄を表わす。
Ｒ１６は炭素数１〜４の低級アルキル、て非置換５員な
いし６員環または炭素数１〜４の低級アルキルもしくは
ジ（低級）アルキル（炭素数１〜４の低級アルキル２個
）置換基で置換された５〜６員環を形成する基を表わす
。
いし６員環または炭素数１〜４の低級アルキルもしくは
ジ（低級）アルキル（炭素数１〜４の低級アルキル２個
）置換基で置換された５〜６員環を形成する基を表わす
。
ＨＨ
−（ＣＨ２） 、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）、−３Ｈ１−
（ＣＨ２）、−３−（低級アルキル）、表わす。
（ＣＨ２）、−３−（低級アルキル）、表わす。
ｒは１〜４の整数を表わす。
Ｒ１９は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチルを表
わす。
わす。
Ｒ２Ｏは水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ルを表わす。
ルを表わす。
Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２
）Ω、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ
２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２，−（ＣＨ２）２−ＯＨ、
−（ＣＨ２）３−○Ｈ１−（ＣＨ２）４−ＯＨ、−（Ｃ
Ｈ２）２−３Ｈ、−（ＣＨ２）３ ＳＨまたは−（ＣＨ
２）４−３Ｈを表わす。
）Ω、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ
２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２，−（ＣＨ２）２−ＯＨ、
−（ＣＨ２）３−○Ｈ１−（ＣＨ２）４−ＯＨ、−（Ｃ
Ｈ２）２−３Ｈ、−（ＣＨ２）３ ＳＨまたは−（ＣＨ
２）４−３Ｈを表わす。
Ｒ１は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）アルキル
、−（ＣＨ２）バで）、−（ＣＨ２）、舎ＯＨ。
、−（ＣＨ２）バで）、−（ＣＨ２）、舎ＯＨ。
−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ２）、−３−（＜成紙
アルキルを表わす。
アルキルを表わす。
Ｒ２は低級アルキル、アルアルキルまたはアミンアルキ
ルを表わす。
ルを表わす。
Ｒ６およびＲｘはそれぞれ水素、低級アルキルンジル、
ベンズヒドリル、薬理学的に許容されるＯＲ２□Ｏ 塩イオン、−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ工．、−Ｃ Ｃ−０−
Ｒ２３、Ｉ １７Ｒ２２ 一ＣＨ（ＣＨ２−ＯＲ）２ 、−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２
、れる基を表わす。
ベンズヒドリル、薬理学的に許容されるＯＲ２□Ｏ 塩イオン、−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ工．、−Ｃ Ｃ−０−
Ｒ２３、Ｉ １７Ｒ２２ 一ＣＨ（ＣＨ２−ＯＲ）２ 、−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２
、れる基を表わす。
基中、Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
たはフェニル、Ｒ１８は水素、低級アルキル、低級アル
コキシまたはフェニルを表わすか、もＲ２□およびＲ２
２はそれぞれ個別に水素または低級アルキルから選ばれ
る基を表わす。
たはフェニル、Ｒ１８は水素、低級アルキル、低級アル
コキシまたはフェニルを表わすか、もＲ２□およびＲ２
２はそれぞれ個別に水素または低級アルキルから選ばれ
る基を表わす。
表わす。
本発明は、その最も広い態様において前記ジペプチド化
合物ＣＩＩおよび該化合物を薬剤として使用する薬理学
的組成物ならびに使用方法に関する。
合物ＣＩＩおよび該化合物を薬剤として使用する薬理学
的組成物ならびに使用方法に関する。
種々の記号の定義における低級アルキルという用語は炭
素数７を越えない直鎖もしくは分枝状基を表わす。好ま
しい低級アルキルは炭素数４を越えない基、最も好まし
くはメチルまたはエチルである。同様に低級アルコキシ
または低級アルキルチオはそれぞれ酸素または硫黄に結
合した上記のような低級アルキルを表わす。
素数７を越えない直鎖もしくは分枝状基を表わす。好ま
しい低級アルキルは炭素数４を越えない基、最も好まし
くはメチルまたはエチルである。同様に低級アルコキシ
または低級アルキルチオはそれぞれ酸素または硫黄に結
合した上記のような低級アルキルを表わす。
シクロアルキルは、炭素数３〜１０の飽和環式基ヲ表ワ
し、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルが最も好ましい。
し、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルが最も好ましい。
ハロ置換（低級〕アルキルは、アルキル基中の水素原子
１個ないしそれ以上がクロロ、ブロモまたはフルオロな
どで置換された前記のような低級アルキル基、たとえば
トリフルオロメチル（これが好ましい）、ペンタフルオ
ロエチル、２，２．２−トリクロロエチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなどを表わす。
１個ないしそれ以上がクロロ、ブロモまたはフルオロな
どで置換された前記のような低級アルキル基、たとえば
トリフルオロメチル（これが好ましい）、ペンタフルオ
ロエチル、２，２．２−トリクロロエチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなどを表わす。
前記アルアルキルは、アリールまたは置換されたアリー
ルのような置換基を有する前記同様の低級アルキルを表
わす。
ルのような置換基を有する前記同様の低級アルキルを表
わす。
アミノアルキルはアミノまたは置換されたアミノのよう
な置換基を有する前記同様の低級アルキルを表わす。
な置換基を有する前記同様の低級アルキルを表わす。
で示される基は、そのアルキレン基が環中の結合可能な
いずれかの炭素原子に結合し得ることを表わす。
いずれかの炭素原子に結合し得ることを表わす。
２が非置換シクロヘキシル環部分を形成させる基、Ｒ２
がアルアルキル、Ｒが水素、Ｒ１がメチル、Ｘがプロリ
ンである本発明化合物［Ｉ）は、以下に述べる方法によ
り製造することができる。
がアルアルキル、Ｒが水素、Ｒ１がメチル、Ｘがプロリ
ンである本発明化合物［Ｉ）は、以下に述べる方法によ
り製造することができる。
有機溶媒に、式：
（ｎは１〜８の整数〕
で示される化合物を溶解し、これをトリメチルシリルク
ロリドおよびトリエチルアミンと反応させる。この混合
物とα−クロロアクリル酸メチルを反応させて式： 式（Ｉ〔〔）で示される化合物とブタジェンを反応させ
て式： で示される化合物を形成させる。
ロリドおよびトリエチルアミンと反応させる。この混合
物とα−クロロアクリル酸メチルを反応させて式： 式（Ｉ〔〔）で示される化合物とブタジェンを反応させ
て式： で示される化合物を形成させる。
この化合物（ＩＶ）を強塩基、次いで強酸で処理して該
化合物（ＩＶ）のエステル基を脱離させ、式：で示され
る化合物を得る。
化合物（ＩＶ）のエステル基を脱離させ、式：で示され
る化合物を得る。
有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）に、上記化合
物〔ｖ〕を溶解し、これにカルボニルジイミダゾールを
加える。得られた混合物とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン
ベンジルエステルトシレートを反応させ、式： で示される化合物を得る。
物〔ｖ〕を溶解し、これにカルボニルジイミダゾールを
加える。得られた混合物とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン
ベンジルエステルトシレートを反応させ、式： で示される化合物を得る。
次いでこの化合物（ＶＩ）を水素化し、所望イオンを供
給する塩基と反応させた後、式：〔式中、Ｍはナトリウ
ム、リチウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウ
ムなどを表わす〕で示される適当な塩（Ｚが非置換シク
ロヘキシル環を形成させる基、Ｒ２がアルアルキル、Ｒ
が水素、Ｒｏがメチル、Ｘがプロリンである化合物（Ｉ
））を単離する。
給する塩基と反応させた後、式：〔式中、Ｍはナトリウ
ム、リチウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウ
ムなどを表わす〕で示される適当な塩（Ｚが非置換シク
ロヘキシル環を形成させる基、Ｒ２がアルアルキル、Ｒ
が水素、Ｒｏがメチル、Ｘがプロリンである化合物（Ｉ
））を単離する。
置換シクロヘキシル化合物ＣＩ）は、適当な置換ブタジ
ェンを出発物質として対応する化合物〔■〕を製し、次
いで前記のような合成法に従って製造することができる
。シクロへキセニル化合物ＣＩ）は、前記のような脱保
護工程を改変することにより製せられる。たとえば水酸
化ナトリウムで蝕化してベンジルエステル基を脱離して
化合物（ＶＩ〕のシクロへキセニル環の二重結合をその
まま残すことにより製せられる。アラニルプロリンベン
ジルエステル体の代わりに該当する適切なジペプチド体
を用い、これと化合物〔ｖ〕を反応させることにより化
合物ＣＩＩのＲ１およびＸ置換基を変えることができる
。
ェンを出発物質として対応する化合物〔■〕を製し、次
いで前記のような合成法に従って製造することができる
。シクロへキセニル化合物ＣＩ）は、前記のような脱保
護工程を改変することにより製せられる。たとえば水酸
化ナトリウムで蝕化してベンジルエステル基を脱離して
化合物（ＶＩ〕のシクロへキセニル環の二重結合をその
まま残すことにより製せられる。アラニルプロリンベン
ジルエステル体の代わりに該当する適切なジペプチド体
を用い、これと化合物〔ｖ〕を反応させることにより化
合物ＣＩＩのＲ１およびＸ置換基を変えることができる
。
Ｚがシクロヘキシル環以外の環およびヘテロアルキル環
を形成する基である本発明化合物（Ｉ）は、化合物［Ｉ
Ｖ）の代わりに式： で示される化合物を用い、前記同様の方法により製せら
れる。
を形成する基である本発明化合物（Ｉ）は、化合物［Ｉ
Ｖ）の代わりに式： で示される化合物を用い、前記同様の方法により製せら
れる。
化合物〔■〕は、式：
で示される化合物〔ここにＲは水素または低級アルキル
である〕と式： ％式％） で示される化合物を反応させることにより製せられる。
である〕と式： ％式％） で示される化合物を反応させることにより製せられる。
化合物（ＤＣ）と化合物（Ｘ）との反応は、ソツテヒ／
ｌ／ （Ｊ、に、Ｔｈｏｔｔｅｈｉｌ ）らの論文（テ
トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ ）第２５巻４７４１〜４７４４頁（１９
８４年）〕に記載の反応と同様である。得られた化合物
〔■〕を、化合物゛〔■〕に関する処理と同様に処理す
ることにより、対応する本発明化合物（Ｉ）を得ること
ができる。
ｌ／ （Ｊ、に、Ｔｈｏｔｔｅｈｉｌ ）らの論文（テ
トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ ）第２５巻４７４１〜４７４４頁（１９
８４年）〕に記載の反応と同様である。得られた化合物
〔■〕を、化合物゛〔■〕に関する処理と同様に処理す
ることにより、対応する本発明化合物（Ｉ）を得ること
ができる。
本発明化合物［Ｉ］の構造中、ペプチド部分に関して以
下記載の基を有する化合物が好ましいニーＮ−ＣＨ−Ｃ
ＯＯＲ５ｉ ＲｏおよびＲ９がそれぞれ個別に水素、炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝状（低級）アルキル、れる基； Ｒ７が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低チル、
メトキシ、メチルチオ、Ｃ１％Ｂｒ、Ｆまたはヒドロキ
シ 、；ｔが２または３）；Ｒ６が水素、アルカリ金属
塩、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状アルキルまたは −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ，８ｉ Ｒ１７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低
級）アルキルまたはシクロヘキシル；Ｒ１８は炭素数１
〜４の直鎖もしくは分校状低級アルキルまたはフェニル
； Ｒ８は水素または炭素数５〜７のシクロアルキルである
化合物が好ましい。
下記載の基を有する化合物が好ましいニーＮ−ＣＨ−Ｃ
ＯＯＲ５ｉ ＲｏおよびＲ９がそれぞれ個別に水素、炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝状（低級）アルキル、れる基； Ｒ７が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低チル、
メトキシ、メチルチオ、Ｃ１％Ｂｒ、Ｆまたはヒドロキ
シ 、；ｔが２または３）；Ｒ６が水素、アルカリ金属
塩、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状アルキルまたは −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ，８ｉ Ｒ１７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低
級）アルキルまたはシクロヘキシル；Ｒ１８は炭素数１
〜４の直鎖もしくは分校状低級アルキルまたはフェニル
； Ｒ８は水素または炭素数５〜７のシクロアルキルである
化合物が好ましい。
本発明化合物ＣＩ）の構造に関し、下記ペプチド構造を
有する化合物またはそのアルカリ金属塩が最も好ましい
： Ｈ（Ｌ） ＣＨ（ＣＨ３）２ ＣＨ３ ルカリ金属塩を表わす）。
有する化合物またはそのアルカリ金属塩が最も好ましい
： Ｈ（Ｌ） ＣＨ（ＣＨ３）２ ＣＨ３ ルカリ金属塩を表わす）。
本発明化合物のＺに関し、Ｚが炭素数４〜７のシクロア
ルキル環、シクロアルキル環中の炭素原子のいずれか１
個がメチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃｊ？、Ｂｒ％Ｆ
もしくはヒドロキシ置換基ヲ有する炭素数４〜７のシク
ロアルキル環、またはシクロへキセニル環を形成する基
である化合物が好ましい。
ルキル環、シクロアルキル環中の炭素原子のいずれか１
個がメチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃｊ？、Ｂｒ％Ｆ
もしくはヒドロキシ置換基ヲ有する炭素数４〜７のシク
ロアルキル環、またはシクロへキセニル環を形成する基
である化合物が好ましい。
Ｒ６が水素である本発明化合物〔工〕は、種々の無機塩
基または有機塩基との塩を形成する。非毒性であって薬
理学的に許容される塩類が好ましいが、その他の塩類も
また生成物を単離または精製するのに有用である。この
ような薬理学的に許容される塩類は、ナトリウム、カリ
ウムまたはリチウムのようなアルカリ金属の塩類、カル
シウムまたはマグネシウムのようなアルカリ出金属の塩
類およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸から
誘導される塩類を包含する。塩類は、酸型化合物と、所
望のイオンを供給する塩基当量を、塩を沈殿させる溶媒
中または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥するこ
とにより得られる。
基または有機塩基との塩を形成する。非毒性であって薬
理学的に許容される塩類が好ましいが、その他の塩類も
また生成物を単離または精製するのに有用である。この
ような薬理学的に許容される塩類は、ナトリウム、カリ
ウムまたはリチウムのようなアルカリ金属の塩類、カル
シウムまたはマグネシウムのようなアルカリ出金属の塩
類およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸から
誘導される塩類を包含する。塩類は、酸型化合物と、所
望のイオンを供給する塩基当量を、塩を沈殿させる溶媒
中または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥するこ
とにより得られる。
Ｒ１が水素以外の基である化合物ＣＩ）の分子中のペプ
チド部分は不整中心を含む。この中心はＬ−配置である
のが好ましい。
チド部分は不整中心を含む。この中心はＬ−配置である
のが好ましい。
（；ＨＣＬ−１−でボされる挿労を言む側型は、シス−
トランス異性が起こる。かかる化合物〔Ｉ〕はジアステ
レオマー型またはその混合物として存在することができ
る。前記種々の製造法における出発物質としてラセミ化
合物、光学的対掌体またはジアステレオマー類を使用す
ることができる。ジアステレオマー物質を製造したとき
、これらを常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法
により分割することができる。
トランス異性が起こる。かかる化合物〔Ｉ〕はジアステ
レオマー型またはその混合物として存在することができ
る。前記種々の製造法における出発物質としてラセミ化
合物、光学的対掌体またはジアステレオマー類を使用す
ることができる。ジアステレオマー物質を製造したとき
、これらを常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法
により分割することができる。
またイミノ酸環（Ｘ）がモノ置換された生成物［Ｉ）は
シス−トランス異性が起こる。最終生成物の配置は、化
合物〔■〕と反応させる化合物の出発物質中のＲ７、Ｒ
８およびＲ９置換基の配置に依存する。
シス−トランス異性が起こる。最終生成物の配置は、化
合物〔■〕と反応させる化合物の出発物質中のＲ７、Ｒ
８およびＲ９置換基の配置に依存する。
本発明化合物ＣＩ）およびその薬理学的に許容される塩
類は降圧薬である。化合物ＣＩ）はデカペプチド・アン
ギオテンシンエのアンギオテンシン■への変換を抑制し
、それ故アンギオテンシン関連高血圧症を軽減または解
消するのに有用である。血漿中の擬グロブリンであるア
ンギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してアンギオ
テンシンエが産生する。アンギオテンシンＩはアンギオ
テンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギ茅テンシン■
に変換される。アンギオテンシン■は、種々の哺乳類（
たとえばヒト）における数種の型の高血圧症の原因とな
る物質に関連する血圧上昇活性物質である。本発明化合
物は、アンギオテンシン変換酵素を阻害し、血圧上昇物
質であるアンギオテンシン■の形成を抑制または解消す
ることによりニアンギオテンシノーゲン−（レニン）→
アンギオテンシンＩ −（ＡＣＥ） →アンギオテンシ
ン■変換系に介在する。それ数本発明化合物の１種（も
しくはその２種以上の混合物）を含む組成物を投与する
ことにより、哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシ
ン依存性高血圧症を軽減させる。血圧を低下させるため
、本発明化合物的０．１〜１１００ＩＩｔ／／Ｃ！？（
体重）７日、好ましくは約１〜５０１１ｇ／に９Ｃ体重
〕／日の投与量を基準とし、これを１日当り１回、好ま
しくは２〜４回に分けて投与するのが適当である。活性
物質を経口的に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内
、静脈内または腹腔内投与のような非経口的方法で投与
することもできる。
類は降圧薬である。化合物ＣＩ）はデカペプチド・アン
ギオテンシンエのアンギオテンシン■への変換を抑制し
、それ故アンギオテンシン関連高血圧症を軽減または解
消するのに有用である。血漿中の擬グロブリンであるア
ンギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してアンギオ
テンシンエが産生する。アンギオテンシンＩはアンギオ
テンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギ茅テンシン■
に変換される。アンギオテンシン■は、種々の哺乳類（
たとえばヒト）における数種の型の高血圧症の原因とな
る物質に関連する血圧上昇活性物質である。本発明化合
物は、アンギオテンシン変換酵素を阻害し、血圧上昇物
質であるアンギオテンシン■の形成を抑制または解消す
ることによりニアンギオテンシノーゲン−（レニン）→
アンギオテンシンＩ −（ＡＣＥ） →アンギオテンシ
ン■変換系に介在する。それ数本発明化合物の１種（も
しくはその２種以上の混合物）を含む組成物を投与する
ことにより、哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシ
ン依存性高血圧症を軽減させる。血圧を低下させるため
、本発明化合物的０．１〜１１００ＩＩｔ／／Ｃ！？（
体重）７日、好ましくは約１〜５０１１ｇ／に９Ｃ体重
〕／日の投与量を基準とし、これを１日当り１回、好ま
しくは２〜４回に分けて投与するのが適当である。活性
物質を経口的に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内
、静脈内または腹腔内投与のような非経口的方法で投与
することもできる。
また本発明化合物は、これを高血圧症の処置のために利
尿剤と組合わせて薬剤製造することができる。本発明化
合物と利尿剤から成る組成物を、該化合物的３０〜５０
０′Ｍｇ好ましくは約３０〜３３０■／日（１日当り総
量）および利尿剤約１５〜３００■好ましくは約１５〜
２００１１／日（１日当り総量）から成る有効量で、投
与する必要のある哺乳類に投与することができる。本発
明化合物と組合わせて使用できると考えられる利尿剤の
例として、チアジド類利尿剤たとえばクロロチアジド、
ヒドロフルメチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド
、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、メチルクロチ
アジド（ｍｅｔｈｙｌｃｌｏｔｈｉ −ａｚｉｄｅ ）
、）リクロロメチアジドまたはベンズチアジド、およ
びエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、７
０セミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ ） ％
ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ ）、トリアムテレ
ン、アミロリドまたはスピロノラクトンならびにこれら
の化合物の塩類が挙げられる。
尿剤と組合わせて薬剤製造することができる。本発明化
合物と利尿剤から成る組成物を、該化合物的３０〜５０
０′Ｍｇ好ましくは約３０〜３３０■／日（１日当り総
量）および利尿剤約１５〜３００■好ましくは約１５〜
２００１１／日（１日当り総量）から成る有効量で、投
与する必要のある哺乳類に投与することができる。本発
明化合物と組合わせて使用できると考えられる利尿剤の
例として、チアジド類利尿剤たとえばクロロチアジド、
ヒドロフルメチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド
、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、メチルクロチ
アジド（ｍｅｔｈｙｌｃｌｏｔｈｉ −ａｚｉｄｅ ）
、）リクロロメチアジドまたはベンズチアジド、およ
びエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、７
０セミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ ） ％
ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ ）、トリアムテレ
ン、アミロリドまたはスピロノラクトンならびにこれら
の化合物の塩類が挙げられる。
本発明化合物ＣＩ）は、これを経口投与用錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤のような組成物あるいは非経口
投与用滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤することができる
。単位薬剤最中、本発明化合物的１０〜５００１１Ｉｇ
と生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、香味剤などを、薬理学的に許容される
慣行に適合するように配合する。これらの組成物または
薬剤中の活性物質の量は、前記範囲の適当な投与量が投
与されるような量である。
ル剤またはエリキシル剤のような組成物あるいは非経口
投与用滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤することができる
。単位薬剤最中、本発明化合物的１０〜５００１１Ｉｇ
と生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、香味剤などを、薬理学的に許容される
慣行に適合するように配合する。これらの組成物または
薬剤中の活性物質の量は、前記範囲の適当な投与量が投
与されるような量である。
次に実施例を列記する。温度は℃の温度である。
実施例１
（ｔｒａｎｓ） −１−〔Ｎ−ｆ Ｃ２−Ｃヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕シクロヘキシル
〕カルボニル）−Ｌ−７ラニル’］−Ｌ−７’ロリン（
異性体Ａ）・ジリチウム塩の製造ニー実施例ＩＡ （Ｅ）−３−（エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル〕−２−プロペン酸メチルエステルの製造 （４−フェニルブチル）−ホスフィン酸エチルエステル
８．０ 、ｐ （３５，４ミリモル）のクロロホルム４
０ｍＱ溶液に、トリメチルシリルクロリド１３゜５ｍｆ
ｌ（１０６ミリモル）とトリエチルアミン１９゜７ｄ（
１４２ミ’Ｊモル）を加える。この混合物を２５℃で２
．５時間撹拌した後、これを減圧下に濃縮する。残留物
にα−クロロアクリル酸メチル２０ｇ（０，１６モル）
〔マーベル（Ｃ，Ｓ、 Ｍａｒｖｅｌ ）およびコラワ
ン（Ｊ−Ｃ，Ｃｏｗａｎ ）著：ザ・ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ−／ｍｅ
ｒ−Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ）第６１巻３１５６頁（１
９３９年）に記載のように製せられる〕およびトリエチ
ルアミン９．０ｍ１（６４ミリモル）を加える。この黄
色混合物を６５℃で一夜撹拌し、オレンジ色の半固体を
得る。この混合物を酢酸エチルで希釈し、ＩＮ塩酸およ
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗い、乾燥（硫酸
マグネシウム）、濃縮し、オレンジ色の油状物を得る。
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕シクロヘキシル
〕カルボニル）−Ｌ−７ラニル’］−Ｌ−７’ロリン（
異性体Ａ）・ジリチウム塩の製造ニー実施例ＩＡ （Ｅ）−３−（エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル〕−２−プロペン酸メチルエステルの製造 （４−フェニルブチル）−ホスフィン酸エチルエステル
８．０ 、ｐ （３５，４ミリモル）のクロロホルム４
０ｍＱ溶液に、トリメチルシリルクロリド１３゜５ｍｆ
ｌ（１０６ミリモル）とトリエチルアミン１９゜７ｄ（
１４２ミ’Ｊモル）を加える。この混合物を２５℃で２
．５時間撹拌した後、これを減圧下に濃縮する。残留物
にα−クロロアクリル酸メチル２０ｇ（０，１６モル）
〔マーベル（Ｃ，Ｓ、 Ｍａｒｖｅｌ ）およびコラワ
ン（Ｊ−Ｃ，Ｃｏｗａｎ ）著：ザ・ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ−／ｍｅ
ｒ−Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ）第６１巻３１５６頁（１
９３９年）に記載のように製せられる〕およびトリエチ
ルアミン９．０ｍ１（６４ミリモル）を加える。この黄
色混合物を６５℃で一夜撹拌し、オレンジ色の半固体を
得る。この混合物を酢酸エチルで希釈し、ＩＮ塩酸およ
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗い、乾燥（硫酸
マグネシウム）、濃縮し、オレンジ色の油状物を得る。
油状物をＬＰＳ−１シリカゲル上、クロマトグラフィー
に付し１ヘキサン：酢酸エチル（１：１）から酢酸エチ
ルまでの傾斜溶離剤で溶離し、標記化合物を得る。
に付し１ヘキサン：酢酸エチル（１：１）から酢酸エチ
ルまでの傾斜溶離剤で溶離し、標記化合物を得る。
微量元素分析、Ｃ１６Ｈ２３０４Ｐ ・０．４Ｈ２０と
シテ、計算値：Ｃ，６０，５０ｉＨ，７，５５、Ｐ、９
．７５、実測値：Ｃ，６０，５０ｉＨ，７，３８、Ｐ、
９゜４゜ 実施例ＩＢ ｔｒａｎｓ−６−Ｃエトキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸メ
チルエステルの製造 前記実施例ＩＡ項から得られた化合物３．７２１１（１
２，ＯミｌＪモル）を最少量のトルエン（約５ｍＱ）に
溶解し、この溶液をステンレススチール製パル圧力容器
のライナーとして使用する２５Ｘ１５Ｑｇガラス管に移
す。この容器とその内容のガラス管を一７８℃に冷却し
、ガラス管がほぼ−ばいになるまで混合物にブタジェン
流を通して発泡させる。圧力容器をすみやかに密封し、
室温にあたためる。次いで容器と内容物を１００℃に加
熱し、その温度で２４時間保持した後、室温に冷やす。
シテ、計算値：Ｃ，６０，５０ｉＨ，７，５５、Ｐ、９
．７５、実測値：Ｃ，６０，５０ｉＨ，７，３８、Ｐ、
９゜４゜ 実施例ＩＢ ｔｒａｎｓ−６−Ｃエトキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸メ
チルエステルの製造 前記実施例ＩＡ項から得られた化合物３．７２１１（１
２，ＯミｌＪモル）を最少量のトルエン（約５ｍＱ）に
溶解し、この溶液をステンレススチール製パル圧力容器
のライナーとして使用する２５Ｘ１５Ｑｇガラス管に移
す。この容器とその内容のガラス管を一７８℃に冷却し
、ガラス管がほぼ−ばいになるまで混合物にブタジェン
流を通して発泡させる。圧力容器をすみやかに密封し、
室温にあたためる。次いで容器と内容物を１００℃に加
熱し、その温度で２４時間保持した後、室温に冷やす。
容器から圧力を開放し、内容物にメタノールを加え、ゼ
ラチン状沈殿を生成させ・る。沈殿を戸去し、ｐ液を濃
縮して清澄な油状物３．５２．＠を得る。油状物をＬＰ
Ｓ−１シリカゲル上、クロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルで溶離して標記化合物２．６，９（５９悌）を得
る。Ｒｆ＝０．２．。
ラチン状沈殿を生成させ・る。沈殿を戸去し、ｐ液を濃
縮して清澄な油状物３．５２．＠を得る。油状物をＬＰ
Ｓ−１シリカゲル上、クロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルで溶離して標記化合物２．６，９（５９悌）を得
る。Ｒｆ＝０．２．。
実施例ＩＣ
ｔｒａｎｓ−６−Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）
ホスフィニル〕−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸
の製造 前記実施例１８項の化合物１．４．Ｆ（３，８５ミ１モ
ル）、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液４．０ｍｆｆ１（４，
０ミリモル）およびメタノール４．０の混合物を、１０
０℃で２４時間撹拌後、水で希釈する。混合物に塩酸を
加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥
（硫酸マグネシウム〕、濃縮してガラス様油状物１．１
１！７を得る。残留物のＨＰＬＣ分析（ホワットマン（
Ｗｈａｔｍａｎ ） ＯＤ Ｓ −２分析カラム上、０
．２％リン酸を含む水性９０％メタノールで溶離し、２
２０ｎｍＵＶで検出）により、保持時間３．５．４．０
および４．８分でそれぞれ２７：５３：１７の比の３主
成分を示した。プレパラテイブＨＰＬＣ（小ワツトマン
０ＤＳ−２’マグナム（Ｍａｇｎｕｍ ） ２０ ’プ
レパラティブカラム上、０．０５％トリフルオロ酢酸を
含む水性８０％メタノールで溶離〕により、主成分（Ｒ
ｔ＝４．０分〕として標記化合物を単離する。収量８５
０Ｍ９（６９％〕。
ホスフィニル〕−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸
の製造 前記実施例１８項の化合物１．４．Ｆ（３，８５ミ１モ
ル）、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液４．０ｍｆｆ１（４，
０ミリモル）およびメタノール４．０の混合物を、１０
０℃で２４時間撹拌後、水で希釈する。混合物に塩酸を
加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥
（硫酸マグネシウム〕、濃縮してガラス様油状物１．１
１！７を得る。残留物のＨＰＬＣ分析（ホワットマン（
Ｗｈａｔｍａｎ ） ＯＤ Ｓ −２分析カラム上、０
．２％リン酸を含む水性９０％メタノールで溶離し、２
２０ｎｍＵＶで検出）により、保持時間３．５．４．０
および４．８分でそれぞれ２７：５３：１７の比の３主
成分を示した。プレパラテイブＨＰＬＣ（小ワツトマン
０ＤＳ−２’マグナム（Ｍａｇｎｕｍ ） ２０ ’プ
レパラティブカラム上、０．０５％トリフルオロ酢酸を
含む水性８０％メタノールで溶離〕により、主成分（Ｒ
ｔ＝４．０分〕として標記化合物を単離する。収量８５
０Ｍ９（６９％〕。
微量元素分析、Ｃ１７Ｈ２３０４Ｐ ・０．２５Ｈ２０
とシテ、計算値：Ｃ，６２，４９ｉＨ，７，２５ｉＰ、
９．４８、実測値：Ｃ，６２，４９ｉＨ，７，２９；Ｐ
、９゜１゜ 実施例ＩＤ ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−（（６−ヒドロキシ（４−フェ
ニルブチル〕ホスフィニル−３−シクロヘキセ７−１−
イル〕−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン・ベンジルエステ
ル（異性体ＡおよびＢ）の製造前記実施例ＩＣの化合物
５５０ｑ（１，７１ミリモル〕のＴ ＨＦ ５ ｍＱ温
溶液２５℃）に、カルボニルジイミダゾール４５０ＷＩ
ｇ（２，７ミリモル）を加える。混合物を２５℃で１時
間撹拌後、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステ
ルトシレート塩１．２１．９ （２，７ミリモル）とト
リエチルアミン４００μｌ（２，８ミリモル〕を加える
。この混合物を２５℃で１８時間撹拌後、これをＩＮ塩
酸過剰量に注ぐ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽
出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して無色のガ
ラス様物質１．１３．＠を得る。ＨＰＬＣ分析（ＹＭＣ
−Ａ−３０２・ＯＤＳカラム（４，６Ｘ１５０Ｂ）上、
０．２％リン酸を含む水性７８％メタノ−／ｌ／ １．
ＯｍＱ１分で溶離し、２２０ ｎｍのＵＶで監視）に
より、１：１の比の２主成分（Ｒｔ＝６．０３および６
．６０分）が示された。生成物をプレパラテイブＨＰＬ
Ｃ（ＹＭＣ−９−１５−ＯＤＳカラム（２０Ｘ５００１
１ｔＭ）上、０．５％トリフルオロ酢酸含有水性８０％
メタノール２２ｍＱ／分で溶離、保持時間それぞれ１２
．８分および１４．８分〕により分離し、ｔｒａｎｓ−
１−〔Ｎ−Ｃ［６−ヒドロキシ（４−フェニルブチル）
ホスフィニル−３−シクロヘキセン−１−イル〕−Ｌ−
アラニル−し一７’ロリン・ベンジルエステル（異性体
Ａ ） （４２０＃（４２％）、分析的Ｒ，＝６．０４
分）、およびｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−（［６−ヒドロキ
シ（４−フェニルブチル〕ホスフィニル−３−シクロヘ
キセン−１−イル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン・ベ
ンジルエステル（異性体Ｂ）（３６０■（３６％）、分
析的Ｒｔ＝６．５７分）を得る。
とシテ、計算値：Ｃ，６２，４９ｉＨ，７，２５ｉＰ、
９．４８、実測値：Ｃ，６２，４９ｉＨ，７，２９；Ｐ
、９゜１゜ 実施例ＩＤ ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−（（６−ヒドロキシ（４−フェ
ニルブチル〕ホスフィニル−３−シクロヘキセ７−１−
イル〕−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン・ベンジルエステ
ル（異性体ＡおよびＢ）の製造前記実施例ＩＣの化合物
５５０ｑ（１，７１ミリモル〕のＴ ＨＦ ５ ｍＱ温
溶液２５℃）に、カルボニルジイミダゾール４５０ＷＩ
ｇ（２，７ミリモル）を加える。混合物を２５℃で１時
間撹拌後、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステ
ルトシレート塩１．２１．９ （２，７ミリモル）とト
リエチルアミン４００μｌ（２，８ミリモル〕を加える
。この混合物を２５℃で１８時間撹拌後、これをＩＮ塩
酸過剰量に注ぐ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽
出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して無色のガ
ラス様物質１．１３．＠を得る。ＨＰＬＣ分析（ＹＭＣ
−Ａ−３０２・ＯＤＳカラム（４，６Ｘ１５０Ｂ）上、
０．２％リン酸を含む水性７８％メタノ−／ｌ／ １．
ＯｍＱ１分で溶離し、２２０ ｎｍのＵＶで監視）に
より、１：１の比の２主成分（Ｒｔ＝６．０３および６
．６０分）が示された。生成物をプレパラテイブＨＰＬ
Ｃ（ＹＭＣ−９−１５−ＯＤＳカラム（２０Ｘ５００１
１ｔＭ）上、０．５％トリフルオロ酢酸含有水性８０％
メタノール２２ｍＱ／分で溶離、保持時間それぞれ１２
．８分および１４．８分〕により分離し、ｔｒａｎｓ−
１−〔Ｎ−Ｃ［６−ヒドロキシ（４−フェニルブチル）
ホスフィニル−３−シクロヘキセン−１−イル〕−Ｌ−
アラニル−し一７’ロリン・ベンジルエステル（異性体
Ａ ） （４２０＃（４２％）、分析的Ｒ，＝６．０４
分）、およびｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−（［６−ヒドロキ
シ（４−フェニルブチル〕ホスフィニル−３−シクロヘ
キセン−１−イル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン・ベ
ンジルエステル（異性体Ｂ）（３６０■（３６％）、分
析的Ｒｔ＝６．５７分）を得る。
実施例ＩＥ
ｔｒａｎｓ−１−〔Ｎ−Ｃ（６−ヒドロキシ（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル−３−シクロヘキセン−１−
イル〕カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩（異性体Ａ）の製造ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−
〔〔６−ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル−３−シクロヘキセン−１−イル〕−Ｌ−アラニルー
Ｌ−プロリン・ベンジルエステル（異性体Ａ ） ４２
０〜（０，７２ミリモル）および水酸化パラジウム（２
０％炭素）１００１ｆおよびメタノール１０ｄの混合物
を、１大気圧の下に２５℃で４８時間水素化した後、こ
れを濾過し、濃縮してガラス様残留物２４５〜を得る。
ニルブチル）ホスフィニル−３−シクロヘキセン−１−
イル〕カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩（異性体Ａ）の製造ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−
〔〔６−ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル−３−シクロヘキセン−１−イル〕−Ｌ−アラニルー
Ｌ−プロリン・ベンジルエステル（異性体Ａ ） ４２
０〜（０，７２ミリモル）および水酸化パラジウム（２
０％炭素）１００１ｆおよびメタノール１０ｄの混合物
を、１大気圧の下に２５℃で４８時間水素化した後、こ
れを濾過し、濃縮してガラス様残留物２４５〜を得る。
残留物のＨＰＬＣ分析（ＹＭＣ−Ａ３０２・ＯＤＳカラ
ム上、０．２％リン酸含有水性７０幅メタノー／Ｌ／
１．０ ｄ／分で溶離し、２２０ ｎｍのＵＶで監視）
により、重要でない数種の汚染物と共に主生成物（Ｒｔ
＝６．３分９１種の存在が認められた。主生成物をプレ
パラテイブＨＰＬＣ（ＭＭＣ−８−１５・ｏＤＳカラム
（２０×５００ＲＭ）上、０．１％トリフルオロ酢酸含
有水性７５％メタノールで溶離）により単離し、無色ガ
ラス様物質１８０ｍｇ（４９％）を得る。スペクトル分
析（１３（およびＨ−ＮＭＲ１質量分析〕により、生成
物はメタノールによるベンジルエステル変換から得られ
た対応するメチルエステル体であることが認められた。
ム上、０．２％リン酸含有水性７０幅メタノー／Ｌ／
１．０ ｄ／分で溶離し、２２０ ｎｍのＵＶで監視）
により、重要でない数種の汚染物と共に主生成物（Ｒｔ
＝６．３分９１種の存在が認められた。主生成物をプレ
パラテイブＨＰＬＣ（ＭＭＣ−８−１５・ｏＤＳカラム
（２０×５００ＲＭ）上、０．１％トリフルオロ酢酸含
有水性７５％メタノールで溶離）により単離し、無色ガ
ラス様物質１８０ｍｇ（４９％）を得る。スペクトル分
析（１３（およびＨ−ＮＭＲ１質量分析〕により、生成
物はメタノールによるベンジルエステル変換から得られ
た対応するメチルエステル体であることが認められた。
この物質をメタノール０．７ ｍｌに溶解し、１．ＯＮ
水酸化リチウム溶液０．７ ｍＱを加える。混合物を２
５℃で３１時間撹拌後、水で希釈し、エーテルで洗う（
洗液を捨てる）。水溶液にＡＧ −５０イオン交換樹脂
を加えることにより水溶液のｐＨを約６．０に調節し、
混合物を濾過し、凍結乾燥して綿毛様白色固体を得る。
水酸化リチウム溶液０．７ ｍＱを加える。混合物を２
５℃で３１時間撹拌後、水で希釈し、エーテルで洗う（
洗液を捨てる）。水溶液にＡＧ −５０イオン交換樹脂
を加えることにより水溶液のｐＨを約６．０に調節し、
混合物を濾過し、凍結乾燥して綿毛様白色固体を得る。
この物質をＨＰ−２０上、クロマトグラフィーに付し、
水からメタノールまでの傾斜溶離剤で溶離する。各分画
をＨＰＬＣ（前記と同様、Ｒ，＝４．８８分）により監
視し、所望の生成物を含む分画を合して濃縮する。残留
物を水に溶解して凍結乾燥し、綿毛様白色固体として標
記化合物５０＃（１５％）を得る。
水からメタノールまでの傾斜溶離剤で溶離する。各分画
をＨＰＬＣ（前記と同様、Ｒ，＝４．８８分）により監
視し、所望の生成物を含む分画を合して濃縮する。残留
物を水に溶解して凍結乾燥し、綿毛様白色固体として標
記化合物５０＃（１５％）を得る。
微量元素分析、Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２０６Ｐ・２Ｌｉ・４．
ＯＨ２Ｏとして、 計算値：Ｃ，５２，０９ｉＨ，７，５２ｉＮ、４．８６
ｉＰ、５．３７、 実測値：Ｃ，５２，２７ｉＨ，７，５１ｉＮ、４．８３
ｉＰ、４．４７゜ 融点〉２２５℃。
ＯＨ２Ｏとして、 計算値：Ｃ，５２，０９ｉＨ，７，５２ｉＮ、４．８６
ｉＰ、５．３７、 実測値：Ｃ，５２，２７ｉＨ，７，５１ｉＮ、４．８３
ｉＰ、４．４７゜ 融点〉２２５℃。
実施例２
ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ −〔〔２−（ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕シクロヘキシル〕カル
ボニル）−Ｌ−７ラニル：１−Ｌ−フロリン（異性体Ｂ
）・ジリチウム塩の製造ニー酢酸エチ／Ｌ／ １０ ｍ
ｌ中、ｔｒａｎｓ−１−〔Ｎ−（（６−ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル−３−シクロヘキセン
−１−イル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ベンジル
エステル（異性体Ｂ）３６０１１１ｇ（０，６２ミリモ
ル）と水酸化パラジウム１００！ＩＩｇ（炭素上２０％
）の混合物を、１大気圧下、２５℃で２１時間水素化後
、−過し、濃縮する。残留物を水に溶解し、ＩＮ水酸化
リチウム溶液１．２ ｍＱを加える。混合物をＨＰ−２
０カラムに適用し、水からメタノールまでの傾斜溶離剤
で溶離する。各分画をＨＰＬＣ（ＭＭＣ−Ａ３０２・Ｏ
ＤＳカラム上、０．２％リン酸含有水性７０嘴メタノ−
／Ｌ／ １． ＯｍＱ１分で溶離し、２２０ ｎｍのＵ
Ｖで監視）により監視し、主成分を（Ｒｔ＝５゜３分）
を含む分画を合して濃縮する。残留物を水に溶解し、活
性炭で濾過して凍結乾燥し、綿毛様白色固体として標記
化合物を得る。
フェニルブチル）ホスフィニル〕シクロヘキシル〕カル
ボニル）−Ｌ−７ラニル：１−Ｌ−フロリン（異性体Ｂ
）・ジリチウム塩の製造ニー酢酸エチ／Ｌ／ １０ ｍ
ｌ中、ｔｒａｎｓ−１−〔Ｎ−（（６−ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル−３−シクロヘキセン
−１−イル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ベンジル
エステル（異性体Ｂ）３６０１１１ｇ（０，６２ミリモ
ル）と水酸化パラジウム１００！ＩＩｇ（炭素上２０％
）の混合物を、１大気圧下、２５℃で２１時間水素化後
、−過し、濃縮する。残留物を水に溶解し、ＩＮ水酸化
リチウム溶液１．２ ｍＱを加える。混合物をＨＰ−２
０カラムに適用し、水からメタノールまでの傾斜溶離剤
で溶離する。各分画をＨＰＬＣ（ＭＭＣ−Ａ３０２・Ｏ
ＤＳカラム上、０．２％リン酸含有水性７０嘴メタノ−
／Ｌ／ １． ＯｍＱ１分で溶離し、２２０ ｎｍのＵ
Ｖで監視）により監視し、主成分を（Ｒｔ＝５゜３分）
を含む分画を合して濃縮する。残留物を水に溶解し、活
性炭で濾過して凍結乾燥し、綿毛様白色固体として標記
化合物を得る。
微量元素分析、Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２０６Ｐ・２Ｌｉ・２．
７ Ｈ２Ｏとして、 計算値：Ｃ，５４，２９ｉＨ，７，３６ｉＮ、５．０７
ｉＰ、５．６０、 実測値：Ｃ，５４，２７ｉＨ，７，４９、Ｎ、５．０４
；Ｐ、５．２６゜ 融点〉２２５℃。
７ Ｈ２Ｏとして、 計算値：Ｃ，５４，２９ｉＨ，７，３６ｉＮ、５．０７
ｉＰ、５．６０、 実測値：Ｃ，５４，２７ｉＨ，７，４９、Ｎ、５．０４
；Ｐ、５．２６゜ 融点〉２２５℃。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド
ズ・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは炭素数３〜１０のシクロアルキル環；シク
ロアルキル環の炭素原子１個が炭素数１〜４の低級アル
キル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の
低級アルキルチオ、フェニル、ベンジル、ハロ、トリフ
ルオロメチルまたはヒドロキシ基で置換された炭素数３
〜１０のシクロアルキル環；炭素数５〜７のシクロアル
ケニル環；または原子数５〜７のヘテロアルキル環を形
成させる基、 Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、 Ｒ＿７は水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ、▲数式、化学式、表等があります▼を ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ ここでｎは０、１または２、Ｒ＿１＿３は水素、メチル
、メトキシ、メチルチオ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆまたはヒドロ
キシ、ｔは２または３、 Ｒ＿６およびＲ＿ｘはそれぞれ水素、アルカリ金属塩、
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状アルキルまたは▲数
式、化学式、表等があります▼、ここでＲ＿１＿７は水
素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状低級アルキルま
たはシクロヘキシル、Ｒ＿１＿８は炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝状低級アルキルまたはフェニル、 Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、▲数式、化
学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿２−ＮＨ＿
２、−（ＣＨ＿２）＿３−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿
４−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿２−ＯＨ、−（ＣＨ＿
２）＿３−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿４−ＯＨ、−（ＣＨ
＿２）＿２−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿３−ＳＨまたは−
（ＣＨ＿２）＿４−ＳＨ、ここでｍは０を１、２、３ま
たは４、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）アルキ
ル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿
２）＿ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−（低級）ア
ルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿２−
ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、または
▲数式、化学式、表等があります▼、ここでｒは１〜４
の 整数、および Ｒ＿２は低級アルキル、アルアルキルまたはアミノアル
キルである〕 で示される化合物。 ２、Ｚがシクロアルキル環を形成する基である請求項１
記載の化合物。 ３、Ｚがシクロヘキシル環を形成する基である請求項２
記載の化合物。 ４、Ｒ＿７が水素、Ｒ＿６が水素またはアルカリ金属塩
である請求項１記載の化合物。 ５、Ｒ＿２がアルアルキルである請求項１記載の化合物
。 ６、Ｒが水素である請求項１記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が低級アルキルである請求項１記載の化合物
。 ８、（ｔｒａｎｓ）−１−〔Ｎ−〔〔２−〔ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフイニル〕シクロヘキシル
〕カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン（異性
体Ａ）・ジリチウム塩である請求項１記載の化合物。 ９、（ｔｒａｎｓ）−１−〔Ｎ−〔〔２−〔ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフイニル〕シクロヘキシル
〕カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン（異性
体Ｂ）・ジリチウム塩である請求項１記載の化合物。 １０、（ｔｒａｎｓ）−１−〔Ｎ−〔〔２−〔ヒドロキ
シ（４−フェニルブチル）ホスフイニル〕シクロヘキシ
ル〕カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリンであ
る請求項１記載の化合物。
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| US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
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| US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
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| US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4381287A (en) * | 1982-03-30 | 1983-04-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Interior | Separation of zirconium and uranium |
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| US4560506A (en) * | 1984-05-25 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptocycloalkylcarbonyl and mercaptoarylcarbonyl dipeptides |
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-
1988
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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