JPH0112768B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

この発明は高分子鉄ポルフイリン錯体に係り、
特に、近位塩基型５配位高スピン型鉄ポルフイリ
ン錯体を結合してなる高分子鉄ポルフイリン錯体
に関する。 従来、式 （ここで、各R¹は水素原子、ビニル基またはエ
チル基）で示される鉄ポルフイリン錯体が中心鉄
がFe（）の状態において、適当な軸配位子（ピ
リジンやイミダゾール）の存在の下に酸素分子を
軸配位座に吸着する能力を有することが知られて
いる。 しかしながら、ピリジンやイミダゾールを軸配
位子として加えた場合、その軸配位子は二つの軸
配位座に配位し、例えば、 （ただし、〓〓はポルフイリン環平面の側方向か
ら見た状態を示す。以下同じ）のような６配位
（低スピン）構造を取り、酸素がイミダゾールを
押しのけて配位する必要があるばかりでなく、ス
ピンを低スピンから高スピンに組みかえる必要が
あるため、水中のような酸化劣化を受けやすい条
件下では酸素錯体は生成しにくい。 このようなことから、C.H.ChangおよびT.G.
Traylerは式 で示される近位塩基型鉄ポルフイリン錯体を合成
した（Proc.Nat.Acad.Sci.USA70巻2674頁
1973）。この錯体は、式 で示すような安定５配位（高スピン）構造を取り
やすく、空配位の第６座で酸素を効率よく吸着で
きるとされている。しかしながら、この化合物に
おいて、実際には、イミダゾール基が充分に配位
しないことがわかつた。すなわち、メチル置換基
のポルフイリン環との立体障害が強すぎる結果、
この化合物は５配位構造をとりにくく当該イミダ
ゾール基の配位していない４配位構造との混合体
となる。この４配位錯体は非常に速やかに酸素に
よつて酸化されるので酸素吸着性が著しく劣つた
ものとなる。 この発明は安定な５配位高スピン型構造のみを
取る鉄ポルフイリン錯体を結合してなる近位塩基
型高分子鉄ポルフイリン錯体を提供することを目
的とする。 この発明によれば、一般式 （ここで、Ａは｛Ｎ(H)ａ｝基を主鎖または側鎖に
結合してなる単量体単位、ａは０または１、〓は
式 で示されるポルフイリン環を有し、中心に鉄が配
位した鉄ポルフイリン錯体、ｎは４、５または
６、Ｒはメチル基またはエチル基、Ｂは共重合性
単量体単位、ｌおよびｍは各単位のモル％を示
し、ｌ＋ｍ＝100％、ｌ＞０％、ｍ≧０％）で示
される近位塩基型高分子鉄ポルフイリン錯体が提
供される。 式(A)で示される近位塩基型高分子鉄ポルフイリ
ン錯体の錯体部は、アミド結合とイミダゾール基
を連結する基が、従来の−（CH₂−）₃とは異なり、
−（CH₂−）_4〜6であり、これによつて驚くべきこと
に、当該錯体は安定な５配位構造を取り、水中、
室温においても酸素を可逆的に吸脱着するという
優れた効果を奏する。この効果はＲがメチル基そ
してｎが５のとき特に優れている。 式(A)で示される高分子錯体の製造方法の一例を
示すと、まず次のような反応に従つてＮ−（ω−
アミノアルキル）−２−メチルイミダゾールを合
成する。 上記反応（）では、カリウムフタルイミドを
約３倍モル量のアルキレンブロミド例えばペンタ
メチレンブロミドに懸濁させ、190〜200℃で撹拌
する。反応終了後、放冷し、水蒸気蒸留によつて
未反応ペンタメチレンブロミドを除去する。残渣
にエーテルと水を加え、振とう後、エーテル層を
分離する。残つた水層をエーテルで抽出し、エー
テル抽出液をNa₂SO₄で乾燥し、エーテルを減圧
留去する。得られた油状物をクロロホルムに溶解
し、過後液を減圧濃縮して固体状残渣を得
る。これをエタノールで再結晶させて目的とする
Ｎ−（ω−ブロモアルキル）フタルイミドを得る。 反応（）では、無水トルエンに油性水素化ナ
トリウムを懸濁させ、２−メチルイミダゾール
（2MeIm）を加えてN₂ガスを通じながら沸点還
流させる。これに反応（）で得たＮ−（ω−ブ
ロモアルキル）フタルイミドのトルエン溶液を加
え沸点還流させる。この反応混合物を過し、残
渣をトルエンで洗浄し、液と洗液を併せて溶媒
を減圧留去して油状残渣を得る。これをシリカゲ
ルカラムによりクロロホルム／メタノール（20／
１）で精製し、薄層クロマトグラフ法により第４
流出物を採取する。溶媒を減圧留去して目的のＮ
−（ω−フタルイミドアルキル）−２−メチルイミ
ダゾールを得る。 反応（）では、反応（）で得た生成物をメ
タノールに溶解し、100％抱水ヒドラジンを加え
沸点還流させる。これに水を加えた後、メタノー
ルを減圧留去し、濃塩酸を加え沸点還流させる。
この反応混合物を０℃に冷却し、生じる沈でんを
去して液を減圧濃縮し粉末状残渣を得る。こ
れをエタノールから再結晶し、目的のＮ−（ω−
アミノアルキル）−２−メチルイミダゾール
（AAMI）を得る。 さて、こうして得たAAMIを用いて、次の反
応式に従つて式 で示される錯体を得る。すなわち、 （上記各式において、〇はポルフイリン、 Fe
はFeを導入したポルフイリン、X′はメチル基ま
たはエチル基を示す。） 上記反応（）は二つの径路を取ることができ
る。(A)では、ジカルボキシポルフイリンモノエス
テルおよびトリエチルアミノ（Et₃N）をCH₂Cl₂
に溶解し、−10℃でクロルギ酸エチル（ECC）を
加え、ある時間経過後AAMIを加えて反応させ
る。反応生成物をシリカゲルカラムによりクロロ
ホルム／エタノール（15／１）で分解精製する。
(B)ではポルフイリンモノエステルをCH₂Cl₂に溶
解し、０℃でＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）を加え、これにAAMIを加え
て室温で終夜反応させる。得られた反応生成物を
(A)と同様に精製する。 反応（）では、反応（）で得た生成物を
DMFに溶解し、N₂気流下でFeCl・nH₂Oを加え
還流させる。生成物を塩基性アルミナカラムを用
いてクロロホルム／エタノール（80／１）で精製
して目的の生成物を得る。 反応（）では、反応（）で得た生成物に水
酸化カリウムを加え、室温で反応させる。しかる
後塩酸で中和し、加水分解生成物を析出させる。 上記反応に用いられるジカルボキシポルフイリ
ンは二つのカルボキシル基を持つポルフイリン環
を有するものであればどのようなものでもよい
が、代表的なものは式 （ここで、各R¹は水素原子、ビニル基またはエ
チル基）で示される。 こうして得られる式(B)で示される近位塩基型鉄
ポルフイリン錯体を高分子に結合させるには、一
例として、式(B)で示される錯体をジメチルホルム
アミド（DMF）に溶解し、０〜５℃で等量のエ
チルクロロホルメートおよびトリエチルアミンを
滴下して１時間撹拌する。ついで、アミノ基単位
にして1/5当量の主鎖または側鎖に一級または二
級アミノ基を有する高分子（Poly−NH₂で代表
させる）を０〜５℃で加え、１時間撹拌後、室温
で終夜放置する。溶媒を留去し、用いたPoly−
NH₂の種類に応じて不溶性の高分子錯体が得ら
れた場合は充分にメタノールで洗浄し、易溶性の
高分子錯体が得られた場合はカラム精製（高分子
の性質により、用いるカラムが異なる）して目的
の立体障害性近位塩基型高分子鉄ポルフイリン錯
体が得られる。 上記反応に用いる高分子は、既述のように、連
鎖主鎖または側鎖に一級または二級アミノ基を有
するもので、一般式 −〔Ａ−｛Ｎ Ｈ(H)_a｝−〕_l−〔Ｂ−〕_n （ここで、Ａは一級または二級アミノ基−｛Ｎ Ｈ(H)
ａ｝を主鎖または側鎖に結合してなる単量体単
位、ａは０または１、Ｂは共重合性単量体単位、
ｌおよびｍは各単位のモル％を示し、ｌ＋ｍ＝
100％、ｌ＞０およびｍ≧０）で示すことができ
る。このような高分子の例を以下列挙する。 −（CH₂CH₂Ｎ Ｈ−）_o、

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

および 一般に、アミノ結合の強さの点から一級アミノ
基を有する高分子が好ましい。また、その種類お
よび目的にもよるが、一般に上記高分子の数平均
分子量は約5000以上である。 あるいはまた、次の工程によつて式(A)で示され
る高分子鉄ポルフイリン錯体を製造することがで
きる。すなわち、例えば、 上記反応Ａでは、APeMI−｜Ｈ−COOHにク
ロロホルムおよびトリエチルアミン（Et₃N）を
加えた後、氷冷下でクロルギ酸エチルを加える。
ついでエチレンジアミンを加えて反応させた後生
成物を得る。 反応Ｂでは、反応Ａで得たAPeMI−｜Ｈ−
EDAをジメチルスルホキシド（DMSO）中でデ
キストランカルボネートと室温で暗所において反
応させる。なお、この反応に用いるデキストラン
カルボネートは式 で示すことができ、常法（例えば、デキストラン
をDMSOに加え、45℃で加熱溶解し、室温に冷
却した後、ジオキサンおよびEt₃Nを加える。こ
の反応混合物を８℃に保ちながら、クロルギ酸エ
チルのジオキサン溶液をゆつくり滴下する。この
とき、反応混合物の温度が10℃を越えないように
注意する。滴下終了後約１分間撹拌し、反応混合
物の温度が10℃を越えないように注意しながら、
5NHCl加え、エタノール／水（10／１容量）中
に注下再沈させる。沈でんをろ集し、エタノール
で洗浄し、乾燥する。再びDMSOに溶解し、エ
タノール中で再沈させ、エタノールでついでエー
テルで充分洗浄し、乾燥する）により得られる。 なお、式(A)で示す高分子錯体において ｛Ｎ(H)ａ｝基が側鎖にある場合であつてその側
鎖主鎖の側鎖として配位性基を有するものは、例
えば、この発明の高分子錯体を酸素吸脱剤として
用いた場合、酸素錯体の安定性に寄与するか、吸
着した酸素の脱離を容易にする。このような高分
子錯体は、例えば、反応式 目的生成物（上式においてAcはCH₃CO−、Et
はC₂H₅−）または反応式 のようにして得られる。 この発明の高分子錯体は前記高分子の種類を選
択することによつて溶解性や形状特性（粉体、固
体、ゲル、膜形成能等）を任意に変えることがで
きる。また、当該高分子鎖に錯体部を高密度に固
定することによつて錯体間の相互作用を増大させ
て電子移動反応を初めとする各種触媒反応に有利
にすることもできるし、逆に、錯体を低密度に固
定することによつて錯体間の相互作用を完全に断
ち切り副反応を防ぐこともできる。一般に、近位
塩基型鉄ポルフイリン錯体（Ｂ・Fe（）〓と表
記する）は酸素の存在下に式 Ｂ・Fe（）〓＋O₂〔Ｂ・Fe（）〓・O₂〓Ｂ・Fe（
）〓−O^- ₂−〕 Ｂ・Fe()〓 ―――――→ Ｂ・Fe（）〓−O^2- ₂−Fe（）〓−Ｂ−2B ―――→ ２〔Fe（）〓−O^-〓Fe（）〓＝Ｏ〕2B・Fe()〓 ――――――→ −2B2Fe（）〓−O^2-−Fe（）〓 に従つて二量体を形成し、可逆的酸素吸脱着能を
失うが、前述したように、錯体部を低密度に固定
すれば、錯体間の相互作用が断ち切れるので、可
逆的吸脱着能が著しく改善される。この観点で、
出発高分子は多糖類ことにデキストランが好まし
く、錯体部を有する単位のモル％(l)は１〜10％程
度がよい。 この発明の高分子鉄金属錯体は、以上の性質を
利用して、酸化還元触媒、酸素添加反応触媒、酸
素運搬体、酸素吸脱着剤（とくに高分子としてデ
キストランのような多糖類を用いると、水中でも
酸素を可逆的に吸脱着する）等に利用でき、高分
子として生体適合性のよいもの（例えば、デキス
トラン）を選べば、輸血用代用血液、臓器保存用
潅流液としての用途も可能である。 以下、実施例に沿つてこの発明を詳述するがそ
れに先立ち、低分子鉄ポルフイン錯体誘導体の合
成例を記す。 合成例 １ Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−メチルイミダ
ゾールの合成 (A) カリウムフタルイミド60.0ｇ（0.324モル）
をペンタメチレンブロミド250ｇ（1.0モル）に
懸濁させ、190〜200℃の油浴中で12時間加熱撹
拌した。反応終了後、放冷し、水蒸気蒸留によ
つて未反応ペンタメチレンブロミドを除去し
た。残渣にエーテルと水を加え、振とう後、エ
ーテル層を分離した。残つた水層をエーテルで
２回抽出し、エーテル抽出液をNa₂SO₄で乾燥
し、エーテルを減圧留去して褐色油状残渣を得
た。得られた油状残渣をクロロホルムに溶解
し、ろ過後ろ液を減圧濃縮して褐色固体状残渣
（63.8ｇ）を得た。これをエタノールから再結
晶させて目的とするＮ−（５−ブロモペンチル）
フタルイミドを得た。収量48.0ｇ（収率50.1
％）。 (B) 無水トルエン50mlに50％油性水素化ナトリウ
ム1.17ｇを懸濁させ、２−メチルイミダゾール
2.0ｇ（24.4ミリモル）を加えて、N₂ガスを通
じながら、５時間沸点還流させた。これに上記
(A)で得たＮ−（５−ブロモペンチル）フタルイ
ミド7.2ｇ（24.4ミリモル）のトルエン溶液を
加え15時間沸点還流させた。放冷後、反応混合
物をろ過し、褐色沈でん物をトルエンで洗浄
し、ろ液と洗液を合30分後これに合成例１で得
たAPeMI94ｇを加えて室温で終夜反応させた。
得られた反応生成物をシリカゲルカラム（φ3
×45cm）によりクロロホルム／メタノール
（20／１）で精製し、薄層クロマトグラフ法
（TLC）（Rf＝0.42、クロロホルム／メタノー
ル（10／１）；Rf＝0.19、クロロホルム／メタ
ノール（20／１））により第４流出物を採取し
た。溶媒を減圧留去して目的のＮ−（５−フタ
ルイミドペンチル）−２−メチルイミダゾール
を淡黄色粉末として得た。収量2.63ｇ（収率
36.3％）。 (C) 上記(B)で得た生成物17.7ｇ（59.5ミリモル）
をメタノール250mlに溶解し、100％抱水ヒドラ
ジン2.98ｇ（59.5ミリモル）を加え1.5時間沸点
還流させた。これに水200mlを加えた後、メタ
ノールを減圧留去し、濃塩酸200mlを加え２時
間沸点還流させた。この反応混合物を０℃に冷
却し、生じる白色沈でんをろ去してろ液を減圧
濃縮し、淡黄色粉末状残渣を得た。これをエタ
ノールから再結晶してＥ的のＮ−（５−アミノ
ペンチル）−２−メチルイミダゾール
（APeMI）を淡黄色結晶として得た。収量12.1
ｇ（収率84.7％）。 APeMIの構造確認はNMRによりおこない、
次に示す結果を得た。

【表】

【表】 合成例 ２ 近位塩基型鉄ポルフイリン錯体誘導体の合成 (A) プロトポルフイリンモノエチルエステル
3C3ｇをCH₂Cl₂8に溶解し、０℃でＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド116ｇを加え
30分後これに合成例１で得たAPeMI94ｇを加
えて室温で終夜反応させた。得られた反応生成
物をシリカゲルカラム（φ4×20cm）によりク
ロロホルム／エタノール（15／１）で分離精製
した。収量32ｇ。 (B) 上記(A)で得た生成物30ｇをDMFに溶解し、
N₂気流下でFeCl₂・nH₂O18ｇを加え１時間還
流させた。生成物を塩基性アルミナカラム
（φ3×15cm）を用いてクロロホルム／エタノー
ル（80／１）で２回精製して目的の生成物を得
た。収量17.2ｇ。この錯体の可視吸収極大
（λmax）の値は室温、クロロホルム中で387、
511、540および640nｍであつた。 (C) 上記(B)で得た生成物10ｇに1N水酸化カリウ
ム水溶液25を加え、室温で反応させた。しか
る後、1N塩酸で中和し、PH５に綻製して加水
分解生成物（APeMI−1H−COOH）を析出さ
せた。 これをろ集、水洗し、加熱乾燥した。収量
9.67。 (D) 上記(C)で得たAPeMI−1H−COOH3ｇに
CHCl₃150mlおよびトリエチルアミン（Et₃N）
1.5mlを加えた。これに氷冷下でクロルギ酸エ
チル（EC）0.64mlを加え、５分間撹拌した後、
さらにEC0.05mlを加えた。５分間撹拌後TLC
法（活性アルミナ、CHCl₃／メタノール＝10／
１）でEC体（Rf＝0.8）の生成を確認した。そ
の後、エチレンジアミン4.8mlを一度で加え15
分間反応させた。目的物（モノアミド体）の生
成をTLC法（シリカゲル、CHCl₃／メタノー
ル＝10／１、Rf＝0.7）で確認した後、室温に
もどした。150mlの水による洗浄を４回おこな
つた後、CHCl₃層を無水Na₂SO₄で脱水し、ろ
過し、蒸発乾固した。これを活性アルミナカラ
ム（φ5×15cm、CHCl₃／エタノール＝80／１）
で２回精製した。収量2.7ｇ。 生成物（APeMI−1H−EDA）の元素分析 Ｎ：15.0％（14.9％）、Ｃ：64.0％（64.1％）、
Ｈ：6.4％（6.3％）（括弧内は計算値） 合成例 ３ Ｎ−（４−アミノブチル）−２−メチルイミダゾ
ールの合成 (A) カリウムフタルイミド60.0ｇ（0.324モル）
をテトラメチレンブロミド223ｇ（1.03モル）
に懸濁させ、190〜200℃の油浴中で12時間で加
熱撹拌した。反応終了後、放冷し、水蒸気蒸留
によつて未反応テトラメチレンブロミドを除去
した。残渣にエーテルと水を加え、振とう後、
エーテル層を分離した。残つた水層をエーテル
で２回抽出し、エーテル抽出液をNa₂SO₄で乾
燥し、エーテルを減圧留去して褐色油状残渣を
得た。得られた油状残渣をクロロホルムに溶解
し、過後液を減圧濃縮して褐色固体状残渣
（64.1ｇ）を得た。これをエタノールから再結
晶させて目的とするＮ−（４−ブロモブチル）
フタルイミドを得た。収量48.1ｇ（収率52.6
％）。 (B) 無水トルエン250mlに50％油性水素化ナトリ
ウム5.85ｇを懸濁させ、２−メチルイミダゾー
ル10.0ｇ（0.122モル）を加えてN₂ガスを通じ
ながら５時間沸点還流させた。これに上記(A)で
得たＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド
34.4ｇ（0.122モル）のトルエン溶液を加え15
時間沸点還流させた。放冷後、反応混合物を
過し、褐色沈でん物をトルエンで洗浄し、液
と洗液を合せて溶媒を減圧留去して褐色油状残
渣を得た。これをシリカゲルカラム（φ3×45
cm）によりクロロホルム／メタノール（20／
１）で精製し薄層クロマトグラフ法（R_f＝
0.42、クロロホルム／メタノール（10／１）；
＝0.19、クロロホルム／メタノール（20／１）
により第４流出物を採取した。溶媒を減圧留去
して目的のＮ−（４−フタルイミドブチル）−２
−メチルイミダゾールを淡黄色粉末として得
た。収量19.4ｇ（収率56.2％）。 (C) 上記(B)で得た生成物17.0ｇ（60.0ミリモル）
をメタノール250mlに溶解し、100％抱水ヒドラ
ジン3.01ｇ（60.0ミリモル）を加え1.5時間沸点
還流させた。これに水200mlを加えた後、メタ
ノールを減圧留去し、濃塩酸200mlを加え２時
間沸点還流させた。この反応混合物を０℃に冷
却し、生じる白色沈でんを去して液を減圧
濃縮し淡黄色粉末状残渣を得た。これをエタノ
ールから再結晶して目的のＮ−（４−アミノブ
チル）−２−メチルイミダゾール（ABuMI）
を淡黄色結晶として得た。収量12.0ｇ（収率
88.4％）。 ABuMIの構造確認はNMRによりおこない、
次表に示す結果を得た。

【表】

【表】 合成例 ４ 近位塩基型鉄ポルフイリン錯体の合成 (A) プロトポルフイリンモノエチルエステル59
ｇをジクロルメタン１に溶解し、Et₃N10.1
ｇを加えた後、−10℃以下に冷却し、エチルク
ロロホーメイト10.8ｇを加えた。10分後これに
合成例３で得たABuMI15.3ｇ〔ABuMI・
2HCl22.6ｇのジクロルメタン懸濁液に
Et₃N20.2ｇを加えて脱塩酸したもの〕を加え、
室温で３時間反応させた。得られた反応生成物
をシリカゲルカラム（φ6×20cm）により、ク
ロロホルム／エタノール（15／１）で分離精製
した。収量23.2ｇ (B) 上記(A)で得た生成物20.0ｇをDMFに溶解し、
N₂気流下でFeCl₂・nH₂O13.0ｇを加え、80℃、
２時間加熱撹拌した。 生成物を塩基性アルミナカラム（φ6×15cm）
を用いてクロロホルム／エタノール（80／１）
で２回精製して目的の精製物を得た。収量12.4
ｇ。この錯体の可視吸収極大（λmax）の値は
室温、クロロホルム中で387、511、541および
640nｍであつた。 (C) 上記(B)で得た生成物10ｇをメタノール100ml
に溶解し2N−水酸化カリウム水溶液25mlを加
え室温で反応させた。しかる後2N塩酸で中和
し、PH５に調節して加水分解生成物（ABuMI
−1H−COOH）を析出させた。これを集水
洗し、加熱乾燥した。収量9.5ｇ (D) 上記(C)で得たABuMI−1H−COOH3ｇに
CHCl₃150mlおよびトリエチルアミン（Et₃N）
1.5mlを加えた。これに氷冷下でクロルギ酸エ
チル（EC）0.64mlを加え、５分間撹拌した後、
さらにEC0.05mlを加た。５分間撹拌後TLC法
（活性アルミナ、CHCl₃／メタノール＝10／１）
でEC体（R_f＝0.8）の生成を確認した。その
後、エチレンジアミン4.8mlを一度で加え15分
間反応させた。目的物（モノアミド体）の生成
をTLC法（シリカゲル、CHCl₃／メタノール
＝10／１、Rf＝0.7）で確認した後、室温にも
どした。150mlの水による洗浄を４回おこなつ
た後、CHCl₃層を無水Na₂SO₄で脱水し、ろ過
し、蒸発乾固した。これを活性アルミナカラム
（φ5×15cm、CHCl₃／エタノール＝80／１）で
２回精製した。収量2.5ｇ。 生成物（ABuMI−1H−EDA）の元素分析 Ｎ：15.2％（15.2％）、Ｃ：63.8％（63.7％）、
Ｈ：6.3％（6.2％）（括弧内は計算値） 合成例 ５ Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−メチルイミダ
ゾールの合成 (A) カリウムフタルイミド60.0ｇ（0.324モル）
をヘキサメチレンブロミド268ｇ（1.10モル）
に懸濁させ、190〜200℃の油浴中で12時間で加
熱撹拌した。反応終了後、放冷し、水蒸気蒸留
によつて未反応ヘキサメチレンブロミドを除去
した。残渣にエーテルと水を加え、振とう後、
エーテル層を分離した。残つた水層をエーテル
で２回抽出し、エーテル抽出液をNa₂SO₄で乾
燥し、エーテルを減圧留去して渇色油状残渣を
得た。得られた油状残渣をクロロホルムに溶解
し、過後液を減圧濃縮して褐色固体状残渣
（67.3ｇ）を得た。これをエタノールから再結
晶させて目的とするＮ−（６−ブロモヘキシル）
フタルイミドを得た。収量51.2ｇ（収率50.9
％）。 (B) 無水トルエン250mlに50％油性水素化ナトリ
ウム5.85ｇを懸濁させ、２−メチルイミダゾー
ル10.0ｇ（0.122モル）を加えてN₂ガスを通じ
ながら５時間沸点還流させた。これに上記(A)で
得たＮ−（６−ブロモヘキシル）フタルイミド
37.8ｇ（0.122モル）のトルエン溶液を加え15
時間沸点還流させた。放冷後、反応混合物を
過し、褐色沈でん物をトルエンで洗浄し、液
と洗液を併せて溶媒を減圧留去して褐色油状残
渣を得た。これをシリカゲルカラム（φ3×45
cm）によりクロロホルム／メタノール（20／
１）で精製し薄層クロマトグラフ法（Rf＝
0.42、クロロホルム／メタノール（10／１）；
R_f＝0.19、クロロホルム／メタノール（20／
１）により第４流出物を採取した。溶媒を減圧
留去して目的のＮ−（６−フタルイミドヘキシ
ル）−２−メチルイミダゾールを淡黄色粉末と
して得た。収量20.8ｇ（収率54.8％）。 (C) 上記(B)で得た生成物18.7ｇ（60.0ミリモル）
をメタノール250mlに溶解し、100％抱水ヒドラ
ジン3.01ｇ（60.0ミリモル）を加え1.5時間沸点
還流させた。これに水200mlを加えた後、メタ
ノールを減圧留去し、濃塩酸200mlを加え２時
間沸点還流させた。この反応混合物を０℃に冷
却し、生じる白色沈でんを去して液を減圧
濃縮し淡黄色粉末残渣を得た。これをエタノー
ルから再結晶して目的のＮ−（６−アミノヘキ
シル）−２−メチルイミダゾール（AHeMI）
を淡黄色結晶として得た。収量13.3ｇ（収率
87.0％）。 AHeMIの構造確認はNMRによりおこない、
次表に示す結果を得た。

【表】

【表】 合成例 ６ 近位塩基型鉄ポルフイリン錯体の合成 (A) プロトポルフイリンモノエチルエステル59
ｇをジクロルメタン１に溶解し、Et₃N10.1
ｇを加えた後、−10℃以下に冷却し、エチルク
ロロホーメイト10.8ｇを加えた。10分後これに
合成例５で得たAHeMI18.1ｇ〔AHeMI・
2HCl25.4ｇのジクロルメタン懸濁液に
Et₃N20.2ｇを加えて脱塩酸したもの〕を加え
室温で３時間反応させた。得られた反応生成物
をシリカゲルカラム（φ6×20cm）により、ク
ロロホルム／エタノール（15／１）で分離精製
した。収量24.0ｇ (B) 上記(A)で得た生成物20.0ｇをDMFに溶解し、
N₂気流下でFeCl₂・nH₂O13.0ｇを加え、80℃、
２時間加熱撹拌した。 生成物を塩基性アルミナカラム（φ6×15cm）
を用いてクロロホルム／エタノール（80／１）
で２回精製して目的の精製物を得た。 収量11.7ｇ。この錯体の可視吸収極大
（λmax）の値は室温、クロロホルム中で387、
511、541および640nｍであつた。 (C) 上記(B)で得た生成物10.0ｇをメタノール100
mlに溶解し2N−水酸化カリウム水溶液25mlを
加え室温で反応させた。しかる後2N塩酸で中
和し、PH５に調整して加水分解生成物
（AHeMI−1H−COOH）を析出させた。これ
を集、水洗し、加熱乾燥した。収量9.4ｇ (D) 上記(C)で得たAHeMI−1H−COOH3ｇに
CHCl₃150mlおよびトリエチルアミン（Et₃N）
1.5mlを加えた。これに氷冷下でクロルギ酸エ
チル（EC）0.64mlを加え、５分間撹拌した後、
さらにEC0.05mlを加えた。５分間撹拌後TLC
法（活性アルミナ、CHCl₃／メタノール＝10／
１）でEC体（Rf＝0.8）の生成を確認した。そ
の後、エチレンジアミン4.8mlを一度で加え15
分間反応させた。目的物（モノアミド体）の生
成をTLC法（シリカゲル、CHCl₃／メタノー
ル＝10／１、Rf＝0.7）で確認した後、室温に
もどした。150mlの水による洗浄を４回おこな
つた後、CHCl₃層を無水Na₂SO₄で脱水し、ろ
過し、蒸発乾固した。これを活性アルミナカラ
ム（φ5×15cm、CHCl₃／エタノール＝80／１）
で２回精製した。収量2.5ｇ。 生成物（AHeMI−1H−EDA）の元素分析 Ｎ：14.6％（14.7％）、Ｃ：64.5％（64.4％）、
Ｈ：6.5％（6.5％）（括弧内は計算値） 合成例 ７ (A) 合成例２(C)で得た錯体1.3ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（DMF）75mlに溶解し、ト
リエチルアミン（Et₃N）0.15mlを加えた。次
に０℃にてエチルクロロホルメートを0.15ml加
え、０℃で２時間撹拌した。ヒスチジンメチル
エステルの塩酸塩0.38ｇとEt₃N0.3mlを加え、
室温で終夜放置後、過、エーテル中に再沈精
製した。さらにシリカゲルカラム（φ6×25cm）
用い、クロロホルム／エタノール（10／１）に
て分離精製した。収量0.63ｇ。この錯体の可視
吸収極大（λmax）の値は室温、DMF中で
412、534および565nｍであつた。 (B) 上記(A)で得たAPeMI−1H−COOH0.5ｇに
CHCl₃25mlおよびトリエチルアミン（Et₃N）
0.25mlを加えた。これに氷冷下でクロルギ酸エ
チル（EC）0.11mlを加え、５分間撹拌した後、
さらにEC0.01mlを加えた。５分間撹拌後TLC
法（活性アルミナ、CHDl₃／エタノール＝
10／１）でEC体（Rf＝0.7）の生成を確認し
た。その後、エチレンジアミン0.8mlを一度で
加え15分間反応させた。目的物（モノアミド
体）の生成をTLC法（シリカゲル、CHCl₃／
メタノール＝10／１、Rf＝0.6）で確認した後、
室温にもどした。15mlの水による洗浄を４回お
こなつた後、CHCl₃層を無水Na₂SO₄で脱水
し、ろ過し、蒸発乾固した。これを活性アルミ
ナカラム（φ2×15cm、CHCl₃／エタノール＝
80／１）で２回精製した。収量0.45ｇ。 生成物（APeMI−1H−His−EDA）の元素分
析 Ｎ：17.2％（17.2％）、Ｃ：62.7％（62.6％）、
Ｈ：6.1％（6.0％）（括弧内は計算値） 実施例 １ 分子量40000のデキストランから常法により誘
導したデキストランカルボネート3.0ｇおよび合
成例２で得たAPeMI−1H−EDA1.3ｇを
DMSO20mlに溶解し、これにジオキサン４mlを
加え、暗所において室温で２昼夜撹拌した。これ
をエタノール300ml中に注下再沈させ、沈でんを
ろ集した。これを酢酸エチルで、ついで大量のエ
タノールで洗浄した。さらに酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧乾燥した。セフアーデツクスＧ−50カ
ラム（φ2.5×40cm、水）による分画をおこない遊
離ヘミンの存在しないことを確認した。カラム充
填剤に着色はなかつた。 デキストランに対するヘミン導入率はDMSO
中での可視吸光係数を用いて決定した。 APeMI−1H−EDA：ε＝9.06×10⁴／モル・
cm 生成物（APeMI−1H−Dex）：Ｅ＝22.2／ｇ・
cm この結果からヘミン当りの平均分子量（）
は4100であり、ヘミン導入率（ヘミンを有する単
位）は0.050であることが算出された。 実施例 ２ (a) Ｎ−ビニルピロリドン20ml、ｐ−アミノスチ
レン0.5ml、アゾビスイソブチロニトリル
（AIBN）0.144ｇ、テトラヒドロフラン
（THF）40mlを重合管に仕込み、３回凍結脱気
をくり返した後封管した。恒温槽中で60℃にて
６時間振とうし、重合を行なつた。重合後
THF溶液をエーテル中へ３回再沈精製した。
生成高分子（PPA）のアミノ基含量は氷酢酸
中電位差滴定により決定した。PPAのアミノ
基導入率2mol％であつた。 (b) 合成例２(C)で得たAPeMI−1H−COOH30mg
をDMF10mlに溶解し、Et₃N0.09ｇを加え、０
℃にてエチルクロロホーメイト0.10ｇを加え
た。０℃にて１時間撹拌後上記(a)で得た
PPA0.3ｇを加え、室温で終夜放置した。その
後、過、エーテル中に３回再沈精製した。セ
フアデツクスカラム（LH−20、φ2×30cm）を
用いDMFにて展開精製した。 PPAに対するヘミン導入率はDMF中での可
視吸光係数を用いて決定した。 APeMI−1H−COOH：ε＝9.71×10⁴／モ
ル・cm 生成物（APeMI−1H−PPA）：Ｅ＝10.1／
ｇ・cm この結果からヘミン当りの平均分子量
（）は9600であり、ヘミン導入率（ヘミン
を有する単位）は0.018であることが算出され
た。 実施例 ３ 分子量40000のデキストランから常法により誘
導したデキストランカルボネート3.0ｇおよび合
成例４で得たABuMI−1H−EDA1.3ｇを
DMSO20mlに溶解し、これにジオキサン４mlを
加え、暗所において室温で２昼夜撹拌した。これ
をエタノール300ml中に注下再沈させ、沈でんを
ろ集した。これを酢酸エチルで、ついで大量のエ
タノールで洗浄した。さらに酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧乾燥した。セフアーデツクスＧ−50カ
ラム（φ2.5×40cm、水）による分画をおこない遊
離ヘミンの存在しないことを確認した。カラム充
填剤に着色はなかつた。 デキストランに対するヘミン導入率はDMSO
中での可視吸光係数を用いて決定した。 ABuMI−1H−EDA：ε＝9.10×10⁴／モル・
cm 生成物（ABuMI−1H−Dex）：Ｅ＝18.6／
ｇ・cm この結果からヘミン当りの平均分子量（）
は4900であり、ヘミン導入率（ヘミンを有する単
位）は0.040であることが算出された。同様にし
て合成例６で得たAHeMI−1H−EDAを用いて
AHeMI−1H−Dexを合成した。 実施例 ４ 分子量40000のデキストランから常法により誘
導したデキストランカルボネート1.0ｇおよび合
成例７で得たAPeMI−1H−His−0.4ｇを
DMSO7mlに溶解し、これにジオキサン1.5mlを加
え、暗所において室温で２昼夜撹拌した。これを
エタノール100ml中に注下再沈させ、沈でんをろ
集した。これを酢酸エチルで、ついで大量のエタ
ノールで洗浄した。さらに酢酸エチルで洗浄した
後、減圧乾燥した。セフアーデツクスＧ−50カラ
ム（φ1.5×40cm、水）による分画をおこない遊離
ヘミンの存在しないことを確認した。カラム充填
剤に着色はなかつた。 デキストランに対するヘミン導入率はDMSO
中での可視吸光係数を用いて決定した。 APeMI−1H−His：ε＝1.21×10⁵／モル・cm 生成物（APeMI−1H−Dex）：Ｅ＝21.6／ｇ・
cm この結果からヘミン当りの平均分子量（）
は5600であり、ヘミン導入率（ヘミンを有する単
位）は0.035であることが算出された。 実施例 ５ 分子量40000のデキストランから常法により誘
導したデキストランカルボネート9.0ｇを
DMSO60mlに溶かし、DMSO−水−エチレンジ
アミン（90ml−30ml−30ml）混合溶液を加え室温
で一晩撹拌した。これをエタノール2.5中に注
下再沈させ沈殿を集した。これをエタノールで
洗浄し、さらにエーテルで洗浄した後減圧乾燥し
た。得られた白色粉末をDMSO100mlに溶かし、
エタノール1.5中に注下再沈した。沈殿を集
しエタノールで洗浄後エーテルにて洗浄し減圧乾
燥して白色粉末状のデキストラン・アミノ体8.7
ｇを得た。 APeMI−1H−COOH250mgをDMSO5mlに溶か
し、Ｎ−ヒドロキシ・ベンズトリアゾール
（HOBt）52mgを加えた後、氷浴にて冷却し、
DCC71mgを加えた。１時間後に上で得たデキス
トランアミノ体560mgのDMSO溶液（５ml）を加
え、暗所において室温で２昼夜撹拌した。 反応混合物を過し、液をエタノール300ml
中に注下再沈させ、沈殿を集した。これを大量
のエタノールで洗浄し、さらにエーテルで洗浄し
た後減圧乾燥し褐色粉末540mgを得た。セフアデ
ツクスＧ−25ゲルカラム（φ2.5×40cm、水）によ
る分画を行ない、高分子分画を集めて凍結乾燥
し、褐色粉末480mgを得た。 デキストランに対するヘミン導入率はDMSO
中での可視吸光係数を用いて決定した。 APeMI−1H−COOEt：ε＝1.65×10⁵／mol・
cm 生成物（APeMI−1H−Dex）：Ｅ＝1.73／ｇ・
cm この結果からヘミン当りの平均分子量（）
は9000であり、ヘミン導入率（ヘミンを有する単
位）は0.020であることが算出された。 比較例 １ 実施例１で得た錯体（APeMI−1H−Dex）を
ヘミン濃度が１×10^-4モル／となるように水に
溶解し、これにNa₂S₂O₄（還元剤）を５×10^-4モ
ル／の割合で加えた。N₂ガスを充分に吹き込
んでから１時間放置すると、中心鉄がFe（）か
らFe（）となり、それに伴なつて水溶液が赤色
となつた。これに室温でO₂（酸素）またはCOを
吹き込んで、可視吸収スペクトルを記録した。ま
た、真空脱気後（またはN₂やアルゴンガスを吹
き込んだ後）の可視吸収スペクトルも記録した。
結果をミオグロビンの場合と比較して下記表Ａに
示す。

【表】 この結果からわかるように、この発明のガス吸
着剤は酸素または一酸化炭素の吸脱着に対しミオ
グロビンと同様の挙動を示しO₂錯体またはCO錯
体が生成していることがわかる。また、これらガ
スの吸脱着は10回繰返しても同様の結果が得られ
た。 実施例１で得た錯体（APeMI−1H−Dex）を
ヘミン濃度が１×10^-4モル／となるように水に
溶解し、これに分子量6000のデキストランを５重
量／容量％の割合で添加し、N₂ガスを充分に吹
き込んだ後、室温で１日放置した。この水溶液に
酸素を吹き込んだところ、得られた酸素錯体は２
日間も安定であつた。 合成例２(C)で得たAPeMI−1H−COOH自身を
用いて同様の実験を行なつたところ酸素錯体は３
日間安定であつた。APeMI−1H−Dexを用いた
本比較例の結果は酸素錯体の安定性は若干劣るこ
とを示している。しかし、APeMI−1H−Dexは
水溶液の粘性、生体適合性などに優れた性質を備
えている。 比較例 ２および３ 比較例１で用いた錯体の代りに実施例３で得た
ABuMI−1H−DexおよびAHeMI−1H−Dexを
用いて比較例１と全く同じ操作をおこなつた。結
果を表Ｂに示す。

【表】 なお、ABuMI−1H−DexおよびAHeMI−1H
−Dexにおいてガスの吸脱着はそれぞれ８回およ
び４回繰返しても同様の結果が得られた。 またABuMI−1H−DexおよびAHeMI−1H−
Dexを１×10^-4モル／となるように水に溶解
し、これに分子量6000のデキストランを５重量／
容量％の割合で添加し、N₂ガスを充分に吹き込
んだ後、室温で１日放置した。この水溶液に酸素
を吹き込んだところ、得られ酸素錯体はそれぞれ
１日および半日間安定であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここで、Ａは｛Ｎ(H)ａ｝基を主鎖または側鎖に
   結合してなるデキストランもしくはスチレン単量
   体単位、Ｂは、デキストランもしくははＮ−ビニ
   ルピロリドン単量体単位、ａは０または１、 Fe
   は で示されるボルフイリン環を有し、中心に鉄Fe
   が配位した鉄ボルフイリン錯体、ｎは４、５また
   は６、Ｒはメチル基またはエチル基、ｌおよびｍ
   は各単量体単位のモル％を示し、ｌ＋ｍ＝100％
   であつてｌは１〜10モル％）で示され、該高分子
   鎖の数平均分子量は約5000以上である近位塩基型
   高分子鉄ボルフイリン錯体。