JPH01148154A - 生物活性物質を含む反芻動物飼育用組成物及びその製造方法 - Google Patents

生物活性物質を含む反芻動物飼育用組成物及びその製造方法

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JPH01148154A
JPH01148154A JP62285641A JP28564187A JPH01148154A JP H01148154 A JPH01148154 A JP H01148154A JP 62285641 A JP62285641 A JP 62285641A JP 28564187 A JP28564187 A JP 28564187A JP H01148154 A JPH01148154 A JP H01148154A
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substance
optionally
inorganic filler
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JP62285641A
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Pierre Autant
ピエール・オタン
Paul Bourrain
ポール・ブラン
Andre Cartillier
アンドレ・カルテイリエ
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Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
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    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A23K40/00Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/30Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by encapsulating; by coating
    • A23K40/35Making capsules specially adapted for ruminants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、9Hが5.5に等しいかそれより高い媒体中
で安定であり、pHが3.5に等しいかそれより低い媒
体中で活性物質の開放を可能とする、水溶性の生物活性
物質を含む反芻動物を飼育するための組成物に関する。
或種の生物活性物質(例えば薬品又は強化飼料)が反$
6!fiIJ物に投与された場合、これらの物質の酵素
的か解は前胃を通過する間に生じ、滞留時間(二、正時
間ないし数日であることがある)により、及びp)I(
5ないし6の間)により好都合に行なわれる。
従って反襲動物の前胃中で安定であり、微生物による分
解に抵抗し、消化系の一部、特にpHが3.5より低い
か又は等しいm胃中で生物活性物質の開放を可能にする
被覆により、かような生物活性物質を保護することがV
&要である。前胃中の保護の期間は比較的艮(あるべき
(数時間ないし二、三日)であるが、16FI中の活性
物質の開放は比較的短時間(数分間ないし1又は2時間
)で完遂されなければならない。
多数の被覆用組成物が開示されており、例えばフランス
国特許FRffi78/23,966号(第2゜401
.620号)、FR第78/23.968号(第2.4
01,621号)、又はFR第81/1 B、954号
(第2,514,261号)を参照されたい。
しかしこれらの組成物が比較的水に溶解性の小さい物質
(例えばメチオニン、その溶解度は40j71の範囲で
ある)を被覆するために使用される場合は満足すべき結
果を与えるが、水に対する溶解性が高い物ff(例えば
、リジン塩酸塩、その溶解度は400971の範囲であ
る)を被覆する場合には完全に適当であるとは言えない
本発明は 1)水溶性の生物活性物質から成るか、又は該物質を含
む組成物から成り、随時表面処理を受けたコア; 2)pHの変化に敏感である物質又は組成物、及び随時
無機充填剤から成る第一被覆層;及び3)疎水性物質又
は組成物、及び随時無機充填剤から成る第二被覆層、た
だしコアが表面処理を受けなかった時は、下塗り被[(
preeoat)層及び随時外側層は無機充填剤を含む
、 から成る、pHが5.5に等しいかそれより高い媒体中
では安定でありs 9Hが3.5に等しいがそれより低
い媒体中で活性物質の開放を可能にする、水溶性の生物
活性物質を含む反襲動吻を飼汀するための組成物を提供
する。
被覆すべき顆粒の表面処理は、顆粒の表面に本末疎水性
であるが、随時幾分か親水性を有する無機充填剤の分散
物を含有する結合剤の溶液を噴霧することから成る。
結合剤は好適にはゼイン、エチルセルロース又はセルロ
ースアセトブチレートのような疎水性重合体である。結
合剤は又随時疎水性物質、例えば脂肪酸、脂肪酸エステ
ル又は脂肪族アルコールと併用して用いられた、スチレ
ンとビニルピリジンとの共重合体のようにpHの変化に
敏感な重合体から成ることができる。
より詳細には、無機充填剤は熱分解法シリカ又は沈降シ
リカ、例えばアエロジル(Aerosil)300及び
レヴイフイト(IeviliLe)、炭酸カルシウム又
はカオリンから選択される。
表面処理された顆粒のpH6における安定性は結合剤の
含量と共に増加するから、理論的には結合剤の含量に上
限はない、しかし生物活性物質の含有量が充分である最
終顆粒を得るためには、被覆すべ8顆粒のmuの10%
の範囲の値に結合剤の含量を制限することが特に得策で
ある。
一般に親水性無機充填剤は被覆すべき顆粒の最高10重
量%であり、それより多い含量であってもpH6の安定
性の者しい増大をもたらすことはない。
下塗り被覆層は一般に随時水不溶解性の重合体及び/又
は疎水性物質と併用された、pHの変化に敏感な皮膜形
成塩基性重合体から成り、該重合体中には疎水性jlf
if#板状又は微粉末状充填剤が随時分散されている。
アミノ化された塩基性重合体の間には、少なくとも一種
の塩基性アミ7基を含み、その塩基性窒素含量が2及び
14%の闇にある重合体、例えばセルロースのアミノ誘
導体、アクリル酸、メタクリル酸及びクロトン酸のアミ
ノ誘導体の重合体及び共重合体、及びスチレン又はアク
リルニ)リルとビニルピリジンの異性体又は誘導体、例
えば2−ビニルピリジン、4−ビニルピリジン又は2−
メチルー5−ビニルピリジンとの重合体又は共重合体の
ような重合体を挙げることができる。極めて有用なもの
はスチレンとビニルピリジンの異性体又は誘導体との共
重合体であり、特にスチレンと2−豆二ルピリジンの共
重合体が好適である。
水不溶解性の重合体は一般Iミニチルセルロース、セル
ロースアセトブチレート及びセルロースプロピオネート
のようなセルロース誘導体又はゼインである。
疎水性物質番濠一般に脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪
族アルコール及びそれらの混合物から選択される。特に
有用な疎水性物質はその融点が60℃以上のものであり
、特にその純度が90%以上のステアリン酸及びべへン
酸である。
特に適当な無機充填剤はアルミニウムフレーク及びタル
ク又はシリカのような薄板状充填剤である。疎水性処理
されたシリカが特に−段と有効である。
一般に下塗り被覆用組成物中には、随時水不溶解性重合
体と併用された塩基性重合体はコアの0゜5ないし10
重量%、及び好適には0.8ないし6重量%であり、且
つ無機充填剤はコアの5ないし15重量%、及び好適に
は8ないし12i量%である。
一般に下塗り被覆層は5ないし10 μ論の厚さを有し
ている。
コアが表面処理を受けている場合、塩基性アミノ化重合
体の使用量を抑制するために、融点が60℃以上である
疎水性物質と併用した塩基性共重合体から成る下塗り被
覆用組成物を使用することが特に有利である。一般に塩
基性重合体/疎水性物質の比は5:95ないし50:5
0であり、より好適には10:90ないし20:80で
ある。
外側被覆層は一般に疎水性物質の混合物から成る。疎水
性物質は外iui榎Mが外部の液状媒体の拡散又は浸透
が可能であるような組繊を有するように選択される。水
に対する透過性が低いこと以外に、疎水性物質は高い引
っ張り強さ及び伸び耐性のような適当な機械的性質及び
皮膜形成性を持たなけれ1tならない。
疎水性物質として、脂肪、パラフィンワックス、天然臘
(カルナバ臘、密臘)、合成ワックス(ポリエチレンワ
ックス)、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン
、ポリイソブテン、ポリペンテン、ポリスチレン、ポリ
塩化ビニル又はポリ弗化ビニル、ポリ塩化ビニリデン又
はポリ弗化ビニリデン、ポリフェニレン、ポリ7ヱニレ
ンオキンド、ポリブタジェン、ポリイソプレン又はポリ
クロロプレン、ポリ酢酸ビニル、水不溶解性セルロース
誘導体及びラテックスのような重合体を挙げることがで
きる。疎水性物質は単独で使用できるが、所望の機械的
特性を有する外側層が得られるように混合物として使用
することが好適である。
外側被覆屑の厚さは溶融状態における疎水性組成物の粘
度と関連している。
薄い外側被覆を得るためには溶融状態における粘度が2
ないし10ボイズの間にあることが特に好都合である。
粘度が低すぎると、被覆は充分にはいかない。
粘度が鳥過ぎると、外側被覆層は厚くなり過ぎ、且つ凝
集現象が生じる。
皮膜形成疎水性重合体(例えばポリエチレン)、溶融相
の粘度を減少させる希釈剤(例えば60℃の範囲で溶融
するパラフィンワックス)及び−I#融状態で大きい流
動性を有し、固体状態で大きい硬度を有する機械的挙動
を与える材料(例えばポリワックス500又はポリエチ
レンワックス)から成る外側被覆用組成物を使用して、
良好な機械的強度を付与し且つ使用温度における粘着を
避けることが特に有利である。
本発明による組成物において、外側被積層の厚さは被覆
すべき顆粒の寸法によって5ないし200 μ−の範囲
にわたることができ、核層は組成物の全重量の1ないし
50%である。
本発明による組成物の性質を改善するために、熱分解法
シリカ又は沈降シリカから選択された微粉末状無機充填
剤を疎水性外側被覆用組成物に添加することが有利であ
る。無機充填剤の含量は一′殻に外側被覆用組成物の0
.1ないし30爪量%、且つ好適には1ないし15重量
%である。
本発明によれば、これC)の組成物のSll核技術実行
を育苗にし、又は物理化学的を改善する役目を果たす添
加剤を含有することができる。可塑剤(トリアセチン、
プロピレングリコール)、潤滑剤(ステアリン酸マグネ
シウム)、結合剤(ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ゼラチン)、静電防止剤(ポリオキシメチ
レン化された分子鎖を含むFリグリセライド)、凝結防
止剤、殺菌剤、乳化剤、相溶性を改善する助剤、砂糖、
澱粉又は蛋白賀を添加することが好都合である。これら
の添加される誘導体は一般に被覆重量の僅かに数%であ
る。
本発明による組成物に関与する活性物質は1i掲動物に
経口的に投与するよ)に選定された各種の治療剤又は栄
豊物賀であり、特に水への溶解度が商く、一般に1.0
011/ffi以上である物質である。これらの活性物
質の間で、リジン塩酸塩が最も特定的であると言うこと
ができる。
本発明による新規#iLI&物は好適には顆粒状であり
、−・殻には球状又は円筒状であって、その平均直径は
0.05ないし5■である。“ 本発明による新規組成物は造粒法及び被覆法の既知の技
術を適用することにより製造できる。
コアの表面処理は一般は結合剤の有機−1#液中の無機
充填剤の分散物でスプレー被覆することによって行なわ
れる。
表面処理された顆粒の下塗り被覆は通常の被覆技術、例
えば流動床中における封入成形、浸漬又はコアセルベー
ジaン法によって遂行される。
下塗り被覆された活性物質上に外側被覆を掛けるために
、各種の技術が使用できる。
流動床中における外側被覆作業は、浸漬により、液状媒
体中の吸着により又はコアセルベージaン法により行う
ことが可能である。
溶融した物質、又は下塗り被覆された活性物質が不溶解
性である適当な有機溶剤中に溶解した吻貿の中に懸濁し
た°ド倹り被覆済み活性物質の懸濁物を、一定速度で回
転し、一般に疎水性組成物の凝固温度の20℃上の温度
に加熱空気で加熱されている、随時溝付きの平滑又は門
面円盤上に抛射することにより、溶融した又は溶解した
疎水性物質を用いて、被覆作業を遂行することが可能で
ある。下室9被覆された活性物質は、一般にその重量の
二倍の疎水性組成物中に分散される。
過剰の疎水性組成物は円盤の近辺に落下する小粒子を形
成するが、被覆された活性物質の粒子はより遠くに放出
される。その結果として被覆された活性物質の粒子及び
疎水性組成物の粒子の分離は工程を実行する過程で系統
的に整然と達成される。更に又、過剰の疎水性組成物は
再循環することができる。
下記の実施例は本発明を実施する方法を示すものである
表面処理は有機溶剤[塩化メチレン/メタノール(容量
比50:50)1中に溶かした結合剤の溶液中に分散さ
れた無機充填剤の分散物を用いてスプレー被覆すること
により遂行される。
下塗り被覆は随時流動床中で前処理された顆粒を、随時
分散した無機充填剤を含み、pHの変化に敏感である下
塗り被覆用組成物の有機溶剤(テトフヒドロ7フン、塩
化メチレン)溶液を用いて処理する二とにより遂行され
る。
外側被覆作業は随時分散した無機充填剤を含む溶融した
疎水性組成物(100g)中に下塗り被覆した顆粒(S
o g)を分散し、次いで分散物を1.500rpmの
速度範囲で回転し、その温度が疎水性組成物の融点より
高く維持されている水平円盤の中心に流すことにより遂
行される。n粒は円盤から抛射され、弾道を描いて落下
する間に、自然に冷却されることによってフィルムが固
形化する。
得られた顆粒中に含まれる活性物質の開放は、特定の条
件下で、温度40℃で一定のpHに維持された緩衝媒体
中で既知量の顆粒を攪拌することにより試験される。異
なった値のpHに暴露された試料からの開放速度を比較
する。
前胃中の耐性は次ぎの方法で測定される:試験試料(約
200mg)を精秤し、網目の開きが300X300 
 μ曽であるナイロンの袋中に挿入する1袋を燕Hによ
り密閑し、アイステル形I&された(fistulat
ed)牝羊の両前に温度(incubate)する、4
8時間後袋をill収し、面いで、残留する有効成分の
力価を検定する。
K(九−しく比較実施例) 平均直径が0.50ないし0.63mmの顆粒形態の7
チオンニンを、下塗り被覆層の厚さが8μ輪程度となる
ように2−ビニルピリジン/スチレン共重合体で゛ド塗
り被覆した。
それにより得られた顆粒を、低分子量ポリエチレン(2
0)、ポリエチレンワックス(50)及び融点60℃の
パラフィンワックス(30)から成る疎水性組成物で被
覆した。
それによりメチオニンの力価(titre)が60%程
度である顆粒が得られた。
開放実験の結果は第1表に示されている。
犬jlJ2(比較実施例) 実施方法は実施例1のようにしたが、メチオニンの代わ
りにりシン塩酸塩を用いた。
開放実験の結果は第1蓮に示されている。
これらの実施例は比較的不溶性のメチオニンよりも極め
て可溶性のリジン塩酸塩を保護することの方がより一層
困難であることを示している。
火遣−涯−l久と上−1−夫 15%の7ヴイセル[Aviceil(微結晶性セルロ
ース)を含°むリジン塩酸塩を、平均直径0.8ないし
1  xwの顆粒の形態で使用した。
顆粒は無機充填剤を含むゼイン(顆粒の10重量%)で
前処理(実施例2及び4を除いて)された。
下塗り被覆は2−ビニルピリジン/スチレン(70:3
0)共重合体を用い、塗膜がコアの重量の4%となるよ
うにして行った。
外側被覆作業は低分子量素材ポリエチレン(20)、ポ
リエチレンワックス(50)、及びパラフィンワックス
(300組成物P)から成り、随時アエロジル300(
4)をも含む(All成物Q)11威物を用いて行なわ
れた。
開放性を検定し、且つ両前に対する抵抗性を検定した実
験結果は第2表に示されている。
実]1例ニーl−いし16 15%の7ヴイセル[Aviaell(微結晶性セルロ
ース)を含むリジン塩酸塩を平均直径が0.8ないし1
 amの顆粒の形態で使用して、実施例3ないし14の
ような方法で実行した。
エチルセルクース(コアの10重量%)及びアエロノル
300(コアの10重景%)を含む組成物を用いて表面
処理を遂行した。
下塗り被覆は2−ビニルビリノン/スチレン(70:3
0)共重合体及びステアリン酸(重被比で2O:aO)
から成り、pHの変化に敏感な組成物を用いて行なわれ
た。
外側被覆作業は上記の組成物P又は組成物Qのいずれか
を用いて行なわれた。
開放性を検定し、且つ両前に対する抵抗性を検定した実
験結果は第3表に示されている。
犬蔦1−」−じいし2℃ 15%の7ヴイセル[Avicell(微結晶性セルロ
ース)を含むリノン塩酸塩を平均直径が0.8ないし1
 mmで、前処理されない顆粒の形態で使用した。
下塗り被覆は分散した!に8!充填剤を含む2−ビニル
ピリジン/スチレン(2VP/5)(70:30)共重
合体を用いて遂行された。
外側被覆作業は上記の組成物P又は組成物Qのいずれか
を用いて行なわれた。
開放性を検定し、且つ両前に対する抵抗性を検定した実
験結果は第4表に詳細に比較して示されている。
欠蔦−例−−ζJコダTin L 3015%の7ヴイ
セル[AvicelH徽結晶性セルロース)を含むリジ
ン塩酸塩を平均直径が0.8ないし1111の顆粒の形
態で使用した。
顆粒はコアの10重量%のゼイン及びコアの10重量%
のカオリンを含む組成物を用いて表面処理された。
下塗り被覆用組成物は2−ビニルピリノン/スチレン(
70:30)共重合体から成る。ド塗り被覆はコアの重
量の約4%(厚さは7 μl程度である)であった。
外側被覆作業は低分子量ポリエチレン(20)、ポリワ
ックス500(50)、パラフィンワックス(30)及
び無機充填剤を用いて行なわれた。外側被覆用組成物中
の無機充填剤含量は、溶融混合物の粘度が総ての実験で
同一であるように定められた。
開放性を検定し、且つ両目に対する抵抗性を検定した実
験結果は第5表に詳細に比較して示されている。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、 1)水溶性の生物活性物質、又は該物質を含む組成物か
    ら成り、随時表面処理を受けたコア;2)pHの変化に
    敏感である物質又は組成物、及び随時無機充填剤から成
    る第一被覆層;及び3)疎水性物質又は組成物及び随時
    無機充填剤から成る第二被覆層、ただしコアが表面処理
    を受けていない場合、下塗り被覆層及び随時外側層が無
    機充填剤を含む、 から成ることを特徴とするpHが5.5に等しいかそれ
    より高い媒体中では安定であり、pHが3.5に等しい
    かそれより低い媒体中で活性物質の開放を可能にする、
    水溶性の生物活性物質を含む反芻動物を飼育するための
    組成物。 2、コアが随時親水性の無機充填剤を含む疎水性結合剤
    から成る組成物で表面処理されていることを特徴とする
    特許請求の範囲1項記載の組成物。 3、結合剤がゼイン、エチルセルロース又はセルロース
    アセトブチレート、又はpHの変化に敏感である塩基性
    共重合体であり、随時疎水性物質と併用されることを特
    徴とする特許請求の範囲2項記載の組成物。 4、結合剤が無機充填剤として熱分解法シリカもしくは
    沈降シリカ、炭酸カルシウム又はカオリンを含むことを
    特徴とする特許請求の範囲2項記載の組成物。 5、第一層が随時水不溶解性の重合体及び/又は疎水性
    物質と併用された、pHの変化に敏感な皮膜形成塩基性
    アミノ化重合体から成り、該重合体中には薄板状無機充
    填剤又はシリカが随時分散していることを特徴とする特
    許請求の範囲1項記載の組成物。 6、塩基性のアミノ化された重合体がセルロースのアミ
    ノ誘導体、アクリル酸、メタクリル酸もしくはクロトン
    酸のアミノ誘導体の重合体又は共重合体、又はスチレン
    もしくはアクリルニトリルとビニルピリジンの異性体も
    しくは誘導体との重合体又は共重合体であることを特徴
    とする特許請求の範囲5項記載の組成物。 7、塩基性アミノ化重合体がスチレンと2−ピリジン、
    4−ビニルピリジン又は2−メチルー5−ビニルピリジ
    ンとの共重合体であることを特徴とする特許請求の範囲
    6項記載の組成物。 8、該水不溶性重合体がエチルセルロース、セルロース
    アセトブチレート、セルロースプロピオネート又はゼイ
    ンであることを特徴とする特許請求の範囲5項記載の組
    成物。 9、疎水性物質が脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アル
    コール及びそれらの混合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲5項記載の組成物。 10、疎水性物質が90%以上の純度を有するステアリ
    ン酸であることを特徴とする特許請求の範囲9項記載の
    組成物。 11、第二層の疎水性物質が脂肪、パラフィンワックス
    、天然もしくは合成ワックス、ポリエチレン、ポリプロ
    ピレン、ポリブテン、ポリイソブテン、ポリペンテン、
    ポリスチレン、ポリ塩化ビニルもしくはポリ弗化ビニル
    、ポリ塩化ビニリデンもしくはポリ弗化ビニリデン、ポ
    リフェニレン、ポリフェニレンオキシド、ポリブタジエ
    ン、ポリイソプレン、ポリクロロプレン、ポリ酢酸ビニ
    ル、水不溶解性セルロース誘導体又はラテックス、又は
    それらの混合物から成ることを特徴とする特許請求の範
    囲1項記載の組成物。 12、該疎水性物質が低分子量ポリエチレン、ポリエチ
    レンワックス及びパラフィンワックスの混合物から成る
    ことを特徴とする特許請求の範囲11項記載の組成物。 13、第一層及び/又は第二層に存在する無機充填剤が
    アルミニウムフレーク、タルク又はシリカであることを
    特徴とする特許請求の範囲5項記載の組成物。 14、該シリカが疎水処理されたシリカであることを特
    徴とする特許請求の範囲13項記載の組成物。 15、該シリカが熱分解法シリカ又は沈降シリカである
    ことを特徴とする特許請求の範囲14項記載の組成物。 16、生物活性物質が水溶性の治療用又は栄養物質であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲1項記載の組成物。 17、生物活性物質がリジン塩酸塩であることを特徴と
    する特許請求の範囲16項記載の組成物。 18、随時表面前処理を受けた生物活性物質を含むコア
    顆粒を、pHの変化に敏感である物質又は組成物、及び
    随時無機充填剤から成る第一被覆層で、流動床中におけ
    る封入成形技術により、浸漬により又はコアセルベーシ
    ョン法により被覆し、次いでかくして得られた下塗り被
    覆された顆粒を、疎水性物質又は組成物、及び随時無機
    充填剤から成る第二被覆層ただしコアが表面処理を受け
    ていない場合、下塗り被覆層及び随時外側層が無機充填
    剤を含む、で、流動床中における封入成形技術により、
    浸漬により、液状媒体中の吸着により又はコアセルベー
    ション法により被覆することから成ることを特徴とする
    pHが5.5に等しいかそれより高い媒体中では安定で
    あり、pHが3.5に等しいかそれより低い媒体中で活
    性物質の開放を可能とする、水溶性の生物活性物質を含
    む反芻動物を飼育するための組成物の製造方法。 19、溶融した疎水性物質又は適当な有機溶剤中に溶解
    した疎水性物質中に分散した被覆された顆粒の分散物を
    、水平な回転円盤上に抛射することにより、第二の被覆
    作業を行うことを特徴とする特許請求の範囲18項記載
    の方法。
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