JPH0670045B2 - ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫グロブリンＥ（以下IgEという）抗体産生
抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、例えばある種の
気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤として有
用な新規な4H−キノリジン−４−オン誘導体に関するも
のである。

従来の技術 免疫グロブリン（以下Igという）は生体の免疫反応を司
るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グロ
ブリンクラスの１つであるIgEが種々の疾患、例えばあ
る種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の原因物質
であることが明らかになって以来、IgE抗体産生を抑制
する化合物は、それらの疾患の原因療法的な治療剤とし
て有用であるとしてその出現が嘱望されている。

これまで、IgE抗体産生を抑制する化合物としていくつ
かの化合物が見出され、報告されている。しかしなが
ら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与し
て、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生に対する抑制効果
が認められているのみで、その後の長期にわたる持続的
なIgE抗体産生に対する作用については確認されていな
い〔日本特許公開公報昭54-130516号、同昭62-76号
等〕。

本発明のような4H−キノリジン−４−オン誘導体とし
て、式 で表される化合物が既に知られている〔薬学雑誌89巻、
２号、203〜208ページ（1969年）〕。

しかしながら、これらの化合物は単に合成上の興味から
合成されたもので、その薬理作用については全く開示さ
れていない。

また、式 で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告されて
いるが、他の作用、特にIgE抗体産生抑制作用について
は全く開示されていない（薬学雑誌97巻、９号、1039〜
1045ページ、1977年）。

さらに、一般式 （式中のR¹¹はカルボキシ基、アミド化されたカルボキ
シ基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾリ
ル基、R¹⁷は水素またはアリール基、R¹²は水素、ヒドロ
キシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基、R¹³
は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換基を有して
いてもよいアリール基、アリールチオ基、アロイル基、
アル（低級）アルキル基、アレーンスルホニル基、適当
な置換基を有していてもよいアリールアミノ基またはア
リールオキシ基をそれぞれ意味し、R¹²およびR¹³はキノ
リジノン環のいかなる位置にも位置することができ、か
つ互いに結合して、 −CH₂CH₂CH₂−、−CH＝CH−または−CH＝CH−CH＝CH−
を形成することができる）で表される化合物および一般
式 （式中のR²¹はカルボキシ基、テトラゾリルカルバモイ
ル基またはアミノ基を有するトリアゾリルカルバモイル
基、R²²は水素また低級アルコキシ基、R²³は水素、アロ
イル基、アリール基、カルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基、R²⁴は水素またはヒドロキシ基をそれぞれ
意味し、ただし、（ｉ）R²³が水素の場合、R²⁴はヒドロ
キシ基を、（ii）R²³がアリール基の場合、R²¹はアミノ
基を有するトリアゾリル基を、（iii）R²³がアロイル基
の場合、R²²は低級アルコキシ基を意味する）で表され
る化合物が、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験
および受身皮膚アナフィラキシー反応に対して抑制作用
を有することが報告されているが、IgE抗体産生に対す
る作用については全く開示されていない（日本特許公開
公報昭60-222482号、同昭62-77385号）。

発明が解決しようとする問題点 IgEはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘導
され、その産生はその後長期にわたり持続することが動
物実験でと確認されている〔イムノロジー(Immunolog
y)、21巻、11〜15ページ、1971年〕。

臨床上でも、気管支喘息などの疾患患者においては、特
異抗原に対するIgE抗体の持続的産生が認められる例が
多いことが報告されている。

従って、IgEに起因する疾患の治療に用いるIgE抗体産生
抑制剤は免疫応答誘導期でのIgE抗体産生のみならず、
その後の持続的なIgE抗体産生をも抑制するものでなけ
ればならない。

また、免疫グロブリンクラスの中にはIgEのほかに各種
のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要な
働きをするものがほとんどである。例えば、免疫グロブ
リンの中では最も大量に産生される免疫グロブリンＧ
（IgG）などが感染防禦において重要な働きをすること
はよく知られている。

IgE抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症
などの惹起抗体であることが明らかにされて以来、IgE
抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われているが、こ
れまでIgE抗体産生を抑制すると報告されている化合物
はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与さ
れ、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生を抑制することが
確認されているのみで、持続性のIgE抗体産生に対する
作用は確認されていない。また、IgE抗体産生に対する
作用と他のIg抗体産生に対する作用との選択性も低いも
のがほとんどである。

本発明の目的は、従来のIgE抗体産生抑制剤とは異な
り、感染防禦等に重要なIgG抗体等の産生にはあまり影
響を与えず、しかも持続性のIgE抗体産生に対して作用
する選択的なIgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに起因す
る種々の疾患治療剤として有用な新規な4H−キノリジン
−４−オン誘導体を提供することである。

問題点を解決するための手段 本発明者らは選択的IgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに
起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出すべく鋭
意研究を重ねた結果、ある種の4H−キノリジン−４−オ
ン誘導体において良好な結果が得られ、その目的を達成
できることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は一般式 （式中のＲはフェニル基を置換基として有することもあ
る炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｙは炭素数２〜６
の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基であり、Arは
置換基を有することもあるフェニル基である）で表され
る4H−キノリジン−４−オン誘導体を提供するものであ
る。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のような方法により製造することができる。
すなわち、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される２−ピ
リジル酢酸エステル誘導体と、式 で表される化合物とを反応させ、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される２−メ
チルチオ−4H−キノリジン−４−オン誘導体を得、この
化合物に一般式 H₂N-Y-NH-Ar （Ｖ） （式中のＹおよびArは前記と同じ意味をもつ）で表され
るアミン類を反応させることにより製造することができ
る。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式
（II）の化合物は２−ピリジル酢酸と、一般式 R-OH （VI） （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルコ
ール誘導体とを用い、常法に従い反応することによって
製造することができる〔コンペンジウム オブ オルガ
ニック シンセティック メソッド(Compendium of Org
anic Synthetic Methods; Ed. by I.T. Harrison and
S. Harrison, Wiley−Interscience New York)第１巻、
272〜279ページ、1971年〕。

また、もう一方の出発原料として用いられる式（III）
の化合物はシアノ酢酸メチル、二硫化炭素およびジメチ
ル硫酸を用い、文献記載の方法に従って製造することが
できる〔ヘミッシェ ベリヒテ(Chem. Ber.)、95巻、28
61〜2870ページ、1962年〕。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（II）
の化合物とこれと等モルの式（III）の化合物を不活性
溶媒中あるいは無溶媒で、100〜120℃で２〜10時間反応
させ、常法に従って処理して一般式（IV）の化合物を得
る。次いでこれに等モルまたは過剰モルの一般式（Ｖ）
の化合物を加え、不活性有機溶媒中あるいは無溶媒で、
室温から140℃で２〜48時間反応させ、常法に従って処
理することにより一般式（Ｉ）の化合物を得る。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物はジニトロフェニル化し
たアスカリスたん白(DNP-As)に対してアドプティブ セ
カンダリー イミューン レスポンス(adoptive second
ary immune response)を示しているBALB/c系マウスの脾
細胞を用いた、試験管内(in vitro)でのIg産生量測定試
験〔セルラーイムノロジー(Cellular Immunology)、58
巻、188〜201ページ、1981年〕において顕著なIgE抗体
産生抑制作用を示す。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法に
従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口的
に投与する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の投与量は対象となる患
者の年令、性別、疾患の度合および治療条件などによっ
て決定される。一日投与量は、経口投与の場合、概ね0.
1〜50mg/kg、非経口投与の場合、概ね0.01〜5mg/kgであ
る。

発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表される4H−キノリジン−４−
オン誘導体はDNP-Asに対してadoptive secondary immun
e responseを示しているBALB/c系マウスの脾細胞を用い
たIg産生量測定試験で、10^-8〜10^-5g/mlの濃度で約40〜
90％程度のIgE抗体産生抑制作用を示す。

実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例１ ３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−メチルチオ
−4H−キノリジン−４−オン ２−ピリジル酢酸エチル（1.42g）、メチル２−シアノ
−3,3−ジメチルチオアクリラート（1.75g）の混合物を
120℃で10時間加熱する。反応液にメタノール（8ml）を
加え、析出結晶をろ取、メロタノールより再結晶して、
３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−メチルチオ
−4H−キノリジン−４−オン（1.19g）を淡黄色結晶と
して得る。

融 点： 128〜129℃ IR(KBr)： 2200,1695,1665cm^-1 NMR(CDCl₃) δ:1.44（t,3H）,2.76（s,3H）,4.48（q,2H）,7.30
（m,1H）,7.80（m,2H）,9.27（d,1H） 元素分析値： （C₁₄H₁₂N₂O₃Sとして） C％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.32 4.20 9.72 実測値 57.79 4.22 9.82 参考例２ 参考例１と同様にして下記化合物を得る。

３−シアノ−２−メチルチオ−１−（３−フェニルプロ
ポキシカルボニル）4H−キノリジン−４−オン 融 点： 80〜81℃ IR(KBr)： 2200,1700,1665,1620cm^-1 NMR(CDCl₃) δ:2.13（m,2H）,2.75（s,3H）,2.78（t,2H）,4.43
（t,2H）,7.18〜7.36（m,6H）,7.77（m,2H）,9.26（d,1
H） 元素分析値： （C₂₁H₁₈N₂O₃Sとして） C％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.65 4.79 7.40 実測値 66.93 4.72 6.92 実施例１ ３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−〔２−（４
−スルファモイルフェニル）エチルアミノ」−4H−キノ
リジン−４−オン ３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−メチルチオ
−4H−キノリジン−４−オン（288mg）の乾燥ジメチル
スルホキシド（1.0ml）溶液に２−（４−スルファモイ
ルフェニル）エチルアミン（600mg）を加え、100℃で1.
5時間撹拌する。反応液に水（5ml）を加え、析出結晶を
ろ取し、メタノールから再結晶することにより、３−シ
アノ−１−エトキシカルボニル−２−〔２−（４−スル
ファモイルフェニル）エチルアミノ〕−4H−キノリジン
−４−オン（195mg）を得る。

融 点： 236〜237℃ IR(KBr)： 2210,1660,1630,1335,1155cm^-1 NMR(DMSO-d₆) δ:1.29（t,3H）,3.06（t,2H）,3.98（q,2H）,4.32
（q,2H）,7.14（t,1H）,7.32（brs,2H）,7.50（d,2H）,
7.72〜7.81（m,3H）,8.09（d,1H）,8.27（t,1H）,8.92
（d,1H） 元素分析値： （C₂₁H₂₀O₅N₄Sとして） C％ Ｈ％ N％ 計算値 57.26 4.58 12.72 実測値 56.95 4.76 12.72 実施例２〜３ 対応する一般式（VI）および一般式（Ｖ）の化合物を用
い、実施例１と同様に反応させて下記の化合物を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中のＲはフェニル基を置換基として有することもあ
   る炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｙは炭素数２〜６
   の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基であり、Arは
   置換基を有することもあるフェニル基である）で表され
   る4H−キノリジン−４−オン誘導体。