JPH0460582B2 - - Google Patents
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- JPH0460582B2 JPH0460582B2 JP63302127A JP30212788A JPH0460582B2 JP H0460582 B2 JPH0460582 B2 JP H0460582B2 JP 63302127 A JP63302127 A JP 63302127A JP 30212788 A JP30212788 A JP 30212788A JP H0460582 B2 JPH0460582 B2 JP H0460582B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
本発明は、哺乳動物における動脈症の発生を阻
止するための式： を有する特定のチアゾリジン−２，４ジオン、す
なわちdl−５−［（２−ベンジル−３，４−ジヒド
ロ−2H−ベンゾピラン−６−イル）メチル］チ
アゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許
容しうる陽イオン塩の使用に関する。より詳細に
は本発明は、哺乳動物へ式（）の化合物または
その医薬上許容しうる陽イオン塩を投与すること
による、哺乳動物における血清コレステロール値
の低下方法に関するものである。 動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は、
米国および西欧諸国における主たる死因であると
されている。アテローム性動脈硬化症および閉塞
性心臓病に至る病理学的経過はロスおよびグロム
セツトによりニユーイングランド・ジヤーナル・
オブ・メデイスン、第295巻、第369〜377頁
（1976）に詳細に記載されている。それによると
初期症状は頸動脈、冠状動脈および脳動脈並びに
大動脈における「脂肪条痕」の形成である。これ
らの病巣は、主として平滑筋細胞並びに動脈およ
び大動脈の動脈内膜層における大食細胞に見られ
る脂質沈着物の存在により、黄色を呈する。コレ
ステロールおよびコレステリルエステルはこの脂
質の大部分の原因となる。脂肪条痕内に見られる
これらコレステロールの大部分は、血漿からの吸
収によつて生ずると思われる。次いで、これらの
脂肪条痕は「繊維斑」の発生をもたらし、この繊
維斑は脂質を伴い、かつ細胞外脂質とコラーゲン
とエラスチンと蛋白グリカンとにより包囲された
蓄積内膜平滑筋細胞よりなつている。これら細胞
とマトリツクスとは一体となつて、細胞残骸およ
び多量の細胞外脂質の深部沈着を覆つた繊維キヤ
ツプを形成する。この脂質は主として遊離および
エステル化コレステロールである。繊維斑は徐々
に形成されかつ経時的にカルシウム化して壊死性
となり、かつ「合併病巣」まで進行して動脈閉塞
並びに進行アテローム性動脈硬化症の特徴である
壁在性血栓症および動脈筋痙攣の傾向の原因とな
る。 疾病学的証拠によれば、アテローム性動脈硬化
症に基づく心臓血管病（CVD）をもたらす主た
る危険要因として、脂質過多症を確認している。
近年、医学分野の主導者は血漿コレステロール値
の低下（特に低密度リポ蛋白コレステロール）を
CVDの予防における本質的過程として改めて強
調している。「正常」の上限値は従来認められて
いるよりも顕著に低いことが現在知られている。
その結果、西洋諸国の住民の大部分は現在この因
子のためCVDの発生もしくは進行に関し高い危
険状態にあると認識されている。脂質過多症とは
別に次のような危険因子をも有する人は、特に高
い危険状態にある。この種の危険因子とは、グル
コース不耐性、左心室肥大高血圧症を包含し、か
つ男性であることを含む。心臓血管病は特に糖尿
病患者に多く存在し、少なくともその一因は複数
の独立した危険因子が存在することである。一般
的集団、特に糖尿病患者における脂質過多症の治
療の成功は、したがつて極めて医学的重要性を有
する。 脂質過多症につき推奨される治療の第一段階は
食餌制限である。食餌制限のみで充分な反応をも
たらす人もいるが、他の多くの人は以前危険な状
態にあり、薬理学的手段よりさらに処置せねばな
らない。したがつて、脂質過多症を治療するため
の新規な薬剤が、CVDを発生する高い危険性を
持つた多数の患者について特に望まれている。さ
らに、糖尿病由来の脂質過多症および糖過多症の
両者を単一の薬剤で治療できることが特に望まし
い。 上記式のチアゾリジン−２，４−ジオンそれ
自身は、その他化合物と共にではあるが、米国特
許第4703052号に開示されている。ここにはこの
種の化合物およびその医薬上許容しうる陽イオン
塩が哺乳動物における血糖レベルを低下させうる
低血糖性薬剤として有用であること、及びこの種
の化合物の製法についても開示している。しかし
ながら、式のチアゾリジン−２，４−ジオンに
関する低血糖性薬剤としての公知用途にも拘わら
ず、本発明の以前には、この種の化合物またはそ
の塩類を血清コレステロール値を低下させるため
に使用することや、その効果については認識され
ていない。 式： ［式中、Rbは
止するための式： を有する特定のチアゾリジン−２，４ジオン、す
なわちdl−５−［（２−ベンジル−３，４−ジヒド
ロ−2H−ベンゾピラン−６−イル）メチル］チ
アゾリジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許
容しうる陽イオン塩の使用に関する。より詳細に
は本発明は、哺乳動物へ式（）の化合物または
その医薬上許容しうる陽イオン塩を投与すること
による、哺乳動物における血清コレステロール値
の低下方法に関するものである。 動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は、
米国および西欧諸国における主たる死因であると
されている。アテローム性動脈硬化症および閉塞
性心臓病に至る病理学的経過はロスおよびグロム
セツトによりニユーイングランド・ジヤーナル・
オブ・メデイスン、第295巻、第369〜377頁
（1976）に詳細に記載されている。それによると
初期症状は頸動脈、冠状動脈および脳動脈並びに
大動脈における「脂肪条痕」の形成である。これ
らの病巣は、主として平滑筋細胞並びに動脈およ
び大動脈の動脈内膜層における大食細胞に見られ
る脂質沈着物の存在により、黄色を呈する。コレ
ステロールおよびコレステリルエステルはこの脂
質の大部分の原因となる。脂肪条痕内に見られる
これらコレステロールの大部分は、血漿からの吸
収によつて生ずると思われる。次いで、これらの
脂肪条痕は「繊維斑」の発生をもたらし、この繊
維斑は脂質を伴い、かつ細胞外脂質とコラーゲン
とエラスチンと蛋白グリカンとにより包囲された
蓄積内膜平滑筋細胞よりなつている。これら細胞
とマトリツクスとは一体となつて、細胞残骸およ
び多量の細胞外脂質の深部沈着を覆つた繊維キヤ
ツプを形成する。この脂質は主として遊離および
エステル化コレステロールである。繊維斑は徐々
に形成されかつ経時的にカルシウム化して壊死性
となり、かつ「合併病巣」まで進行して動脈閉塞
並びに進行アテローム性動脈硬化症の特徴である
壁在性血栓症および動脈筋痙攣の傾向の原因とな
る。 疾病学的証拠によれば、アテローム性動脈硬化
症に基づく心臓血管病（CVD）をもたらす主た
る危険要因として、脂質過多症を確認している。
近年、医学分野の主導者は血漿コレステロール値
の低下（特に低密度リポ蛋白コレステロール）を
CVDの予防における本質的過程として改めて強
調している。「正常」の上限値は従来認められて
いるよりも顕著に低いことが現在知られている。
その結果、西洋諸国の住民の大部分は現在この因
子のためCVDの発生もしくは進行に関し高い危
険状態にあると認識されている。脂質過多症とは
別に次のような危険因子をも有する人は、特に高
い危険状態にある。この種の危険因子とは、グル
コース不耐性、左心室肥大高血圧症を包含し、か
つ男性であることを含む。心臓血管病は特に糖尿
病患者に多く存在し、少なくともその一因は複数
の独立した危険因子が存在することである。一般
的集団、特に糖尿病患者における脂質過多症の治
療の成功は、したがつて極めて医学的重要性を有
する。 脂質過多症につき推奨される治療の第一段階は
食餌制限である。食餌制限のみで充分な反応をも
たらす人もいるが、他の多くの人は以前危険な状
態にあり、薬理学的手段よりさらに処置せねばな
らない。したがつて、脂質過多症を治療するため
の新規な薬剤が、CVDを発生する高い危険性を
持つた多数の患者について特に望まれている。さ
らに、糖尿病由来の脂質過多症および糖過多症の
両者を単一の薬剤で治療できることが特に望まし
い。 上記式のチアゾリジン−２，４−ジオンそれ
自身は、その他化合物と共にではあるが、米国特
許第4703052号に開示されている。ここにはこの
種の化合物およびその医薬上許容しうる陽イオン
塩が哺乳動物における血糖レベルを低下させうる
低血糖性薬剤として有用であること、及びこの種
の化合物の製法についても開示している。しかし
ながら、式のチアゾリジン−２，４−ジオンに
関する低血糖性薬剤としての公知用途にも拘わら
ず、本発明の以前には、この種の化合物またはそ
の塩類を血清コレステロール値を低下させるため
に使用することや、その効果については認識され
ていない。 式： ［式中、Rbは
【式】
もしくは
【式】であり、
Ｗは硫黄もしくは酸素であり、
ＸおよびX1はそれぞれ独立してＨ、Cl、Ｆも
しくはCF3であり、 Ｙは特に
しくはCF3であり、 Ｙは特に
【式】である］
を有する或る種の5RSラセミ型および5R光学活
性型オキサゾリジン−２−オン化合物、並びにそ
の或る種の医薬上許容しうる塩類が本出願人によ
る国際特許出願PCT／US87／01356号に開示さ
れている。この特許出願も低血糖性薬剤としての
用途を開示しており、さらにこの種の化合物の一
部を血中コレステロール値を低下させるために使
用することを開示している。 今回、式： のdl−５−［（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン−６−イル）メチル］チアゾ
リジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容し
うる陽イオン塩は、哺乳動物に投与すると、血清
コレステロール値を低下させる直接的な治療効果
をもたらすことが見いだされた。 式（）の化合物の光学異性体の混合物並びに
部分的もしくは完全に光学分割された異性体も本
発明の範囲内である。 上記したように米国におけるアテローム性動脈
硬化症が高い発生率にある関係で、鬱血性およ
び／または虚血性の心臓病ではなく血圧も正常な
人にも、高血圧の心臓病合併症とされることが多
い問題が無縁ではない。さらに心臓血管病は糖尿
病患者の主たる死因である。血中コレステロール
値を低下させかつこれによりアテローム性動脈硬
化症のような心臓血管病の治療の効能が望まれる
ゆえんである。式のチアゾリジン−２，４−ジ
オンおよびその上記陽イオン塩は、この種の人の
血清コレステロール値を低下させるという直接的
効能を有し、臨床上有用である。 式（）の化合物はベンゾハイドロピランの２
−位に不整中心を有すると共に、チアゾリジンジ
オン環の５−炭素にも不整中心がある。所定化合
物のエナンチオマのうち、特定の一種が他のもの
やラセミ体よりもその活性が大きいため好適とさ
れることが多い。本発明は、式（）の化合物の
ラセミ体、ジアステレオマ混合物、純粋エナンチ
オマおよびジアステレオマを包含するのであつ
て、その有用性は後記する生物学的手法で評価さ
れる。 式： のdl−５−［（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン−６−イル）メチル］チアゾ
リジン−２，４−ジオンおよびその医薬上許容し
うる陽イオン塩は、前記したように米国特許第
4703052号に記載されているものである。 本発明は式（）の化合物の医薬上許容しうる
陽イオン塩をも包含し、これはアルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩およびカリウム塩）、アル
カリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩およびマ
グネシウム塩）、アルミニウム塩、アンモニウム
塩のような塩類、並びにベンザチン（Ｎ，N′−
ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアン、メグルミン（Ｎ
−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジ
ルフエネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラ
ジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキ
シメチル−１，３−プロパンジオール）、プロカ
インなどの有機アミン類との塩類を包含する。特
に好適な塩はナトリウム塩である。 本発明のチアゾリジン−２，４−ジオンは、経
口または非経口のいずれかによりヒトを含む哺乳
動物へ臨床投与される。経口投与が便利で、かつ
注射の際の痛みや刺載もない。しかしながら、患
者が薬物を飲み込みえない場合、または経口投与
後の吸収がたとえば病的ないし他の異常で阻害さ
れるような場合は、薬剤を非経口投与するのが肝
要である。いずれの場合にも、日量は患者の体重
１Kg当り約0.10〜約50mg、好ましくは体重１Kg当
り約0.10〜約10mgの範囲であつて、１回または数
回に分けて投与する。個々の患者に対する最適投
与量は治療責任者によつて決定されるべきである
が、一般にまず少量投与し、順次増量して最適投
与量を決定する。この量は、用いる特定化合物／
塩にしたがいかつ患者によつて変化する。 本発明の化合物は、この化合物またはその医薬
上許容しうる陽イオン塩を医薬上許容しうるキヤ
リヤもしくは希釈剤と組合せて含有する医薬製剤
として使用することができる。適する医薬上許容
しうるキヤリヤは、不活性の固体充填剤もしくは
希釈剤および無菌の水溶液もしくは有機溶液を含
有する。活性化合物は、上記範囲の所望投与量を
与える充分量を医薬組成物に存在させる。たとえ
ば経口投与には、化合物を適する固体もしくは液
体のキヤリヤまたは希釈剤と組合せて、カプセ
ル、錠剤、粉末、シロツプ、溶液、懸濁液などに
形成することができる。所望に応じ、医薬組成物
はたとえば香料、甘味料、賦形剤などの他の成分
を含有することもできる。非経口投与には、化合
物を無菌の水性もしくは有機媒体と組合せて注射
液もしくは懸濁液を形成することができる。たと
えば、ゴマ油もしくは落花生油、水性プロピレン
グリコールなどにおける溶液を用いることがで
き、さらに化合物の医薬上許容しうる水溶性陽イ
オン塩の水溶液を用いることもできる。このよう
にして製造された注射液は、静脈内、腹腔内、皮
下または筋肉内に投与することができ、筋肉内投
与がヒトの場合好適である。 下記する試験は、上記式の化合物が哺乳動物
における血清コレステロール値の低下に有効であ
ることを示している。光学異性体の混合物として
の式を有する化合物のナトリウム塩を、これら
試験の全てに用いた。 第１の試験では、メイン州、バー・ハーバー
在、ジヤクソン・ラボラトリースから入手した雌
マウス（種類C57Br／cd Ｊ）を、水および標準
的実験餌に自由に接近されて２〜４週間馴らした
後、８〜12週令で使用した。これら動物を６〜７
匹よりなる３群にランダム分割した。これら３群
全部を、0.75％のコレステロールと31％の蔗糖と
15.5％の澱粉と20％のカゼインと17％のセルロー
スと4.5％のコーン油と５％のココ椰子油と0.25
％のコリン酸と４％の塩類と２％のビタミンとを
含有する餌の上に入れ、10日間にわたり任意に摂
取させ、かつ最後の５日間にわたり経口投与にて
毎日午前９時〜11時に比較群には５ml／Kgのベヒ
クル（0.1％水性メチルセルロース）を投与しか
つ試験群には薬剤を毎日６mg／Kgまたは20mg／Kg
（ベヒクル中）投与した。投与してから４日後、
動物を午後５時から始めて１晩絶食させた。翌
朝、第５回目となる最終の薬剤投与を試験群につ
き行ない、かつ３時間後に動物を断頭して殺し
た。胴体から血液を集めて凝血させ、そして血清
をアボツトVP自動分析装置によりHDLコレステ
ロール、LDLおよびLDLコレステロール並びに
全コレステロールにつき酵素的に分析した。それ
らの結果を下記第表に示す。
性型オキサゾリジン−２−オン化合物、並びにそ
の或る種の医薬上許容しうる塩類が本出願人によ
る国際特許出願PCT／US87／01356号に開示さ
れている。この特許出願も低血糖性薬剤としての
用途を開示しており、さらにこの種の化合物の一
部を血中コレステロール値を低下させるために使
用することを開示している。 今回、式： のdl−５−［（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン−６−イル）メチル］チアゾ
リジン−２，４−ジオンまたはその医薬上許容し
うる陽イオン塩は、哺乳動物に投与すると、血清
コレステロール値を低下させる直接的な治療効果
をもたらすことが見いだされた。 式（）の化合物の光学異性体の混合物並びに
部分的もしくは完全に光学分割された異性体も本
発明の範囲内である。 上記したように米国におけるアテローム性動脈
硬化症が高い発生率にある関係で、鬱血性およ
び／または虚血性の心臓病ではなく血圧も正常な
人にも、高血圧の心臓病合併症とされることが多
い問題が無縁ではない。さらに心臓血管病は糖尿
病患者の主たる死因である。血中コレステロール
値を低下させかつこれによりアテローム性動脈硬
化症のような心臓血管病の治療の効能が望まれる
ゆえんである。式のチアゾリジン−２，４−ジ
オンおよびその上記陽イオン塩は、この種の人の
血清コレステロール値を低下させるという直接的
効能を有し、臨床上有用である。 式（）の化合物はベンゾハイドロピランの２
−位に不整中心を有すると共に、チアゾリジンジ
オン環の５−炭素にも不整中心がある。所定化合
物のエナンチオマのうち、特定の一種が他のもの
やラセミ体よりもその活性が大きいため好適とさ
れることが多い。本発明は、式（）の化合物の
ラセミ体、ジアステレオマ混合物、純粋エナンチ
オマおよびジアステレオマを包含するのであつ
て、その有用性は後記する生物学的手法で評価さ
れる。 式： のdl−５−［（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン−６−イル）メチル］チアゾ
リジン−２，４−ジオンおよびその医薬上許容し
うる陽イオン塩は、前記したように米国特許第
4703052号に記載されているものである。 本発明は式（）の化合物の医薬上許容しうる
陽イオン塩をも包含し、これはアルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩およびカリウム塩）、アル
カリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩およびマ
グネシウム塩）、アルミニウム塩、アンモニウム
塩のような塩類、並びにベンザチン（Ｎ，N′−
ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアン、メグルミン（Ｎ
−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジ
ルフエネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラ
ジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキ
シメチル−１，３−プロパンジオール）、プロカ
インなどの有機アミン類との塩類を包含する。特
に好適な塩はナトリウム塩である。 本発明のチアゾリジン−２，４−ジオンは、経
口または非経口のいずれかによりヒトを含む哺乳
動物へ臨床投与される。経口投与が便利で、かつ
注射の際の痛みや刺載もない。しかしながら、患
者が薬物を飲み込みえない場合、または経口投与
後の吸収がたとえば病的ないし他の異常で阻害さ
れるような場合は、薬剤を非経口投与するのが肝
要である。いずれの場合にも、日量は患者の体重
１Kg当り約0.10〜約50mg、好ましくは体重１Kg当
り約0.10〜約10mgの範囲であつて、１回または数
回に分けて投与する。個々の患者に対する最適投
与量は治療責任者によつて決定されるべきである
が、一般にまず少量投与し、順次増量して最適投
与量を決定する。この量は、用いる特定化合物／
塩にしたがいかつ患者によつて変化する。 本発明の化合物は、この化合物またはその医薬
上許容しうる陽イオン塩を医薬上許容しうるキヤ
リヤもしくは希釈剤と組合せて含有する医薬製剤
として使用することができる。適する医薬上許容
しうるキヤリヤは、不活性の固体充填剤もしくは
希釈剤および無菌の水溶液もしくは有機溶液を含
有する。活性化合物は、上記範囲の所望投与量を
与える充分量を医薬組成物に存在させる。たとえ
ば経口投与には、化合物を適する固体もしくは液
体のキヤリヤまたは希釈剤と組合せて、カプセ
ル、錠剤、粉末、シロツプ、溶液、懸濁液などに
形成することができる。所望に応じ、医薬組成物
はたとえば香料、甘味料、賦形剤などの他の成分
を含有することもできる。非経口投与には、化合
物を無菌の水性もしくは有機媒体と組合せて注射
液もしくは懸濁液を形成することができる。たと
えば、ゴマ油もしくは落花生油、水性プロピレン
グリコールなどにおける溶液を用いることがで
き、さらに化合物の医薬上許容しうる水溶性陽イ
オン塩の水溶液を用いることもできる。このよう
にして製造された注射液は、静脈内、腹腔内、皮
下または筋肉内に投与することができ、筋肉内投
与がヒトの場合好適である。 下記する試験は、上記式の化合物が哺乳動物
における血清コレステロール値の低下に有効であ
ることを示している。光学異性体の混合物として
の式を有する化合物のナトリウム塩を、これら
試験の全てに用いた。 第１の試験では、メイン州、バー・ハーバー
在、ジヤクソン・ラボラトリースから入手した雌
マウス（種類C57Br／cd Ｊ）を、水および標準
的実験餌に自由に接近されて２〜４週間馴らした
後、８〜12週令で使用した。これら動物を６〜７
匹よりなる３群にランダム分割した。これら３群
全部を、0.75％のコレステロールと31％の蔗糖と
15.5％の澱粉と20％のカゼインと17％のセルロー
スと4.5％のコーン油と５％のココ椰子油と0.25
％のコリン酸と４％の塩類と２％のビタミンとを
含有する餌の上に入れ、10日間にわたり任意に摂
取させ、かつ最後の５日間にわたり経口投与にて
毎日午前９時〜11時に比較群には５ml／Kgのベヒ
クル（0.1％水性メチルセルロース）を投与しか
つ試験群には薬剤を毎日６mg／Kgまたは20mg／Kg
（ベヒクル中）投与した。投与してから４日後、
動物を午後５時から始めて１晩絶食させた。翌
朝、第５回目となる最終の薬剤投与を試験群につ
き行ない、かつ３時間後に動物を断頭して殺し
た。胴体から血液を集めて凝血させ、そして血清
をアボツトVP自動分析装置によりHDLコレステ
ロール、LDLおよびLDLコレステロール並びに
全コレステロールにつき酵素的に分析した。それ
らの結果を下記第表に示す。
【表】
LDL＋VLDLコレステロール値、全コレステ
ロール値またはLDL＋VLDL／HDLの比のいず
れに基づいて判断しても、本発明の化合物はコレ
ステロール値の低下に極めて好適な結果を示す。 次の１群の試験においては、純粋飼育したビー
グル成犬をニユーヨーク州、ノースローズ在、マ
ーシヤル・フアームス社から入手して数週間馴ら
し、以下の試験を行なうべく実験群に分割した。
１つの試験においては、各群とも性別ごとに１匹
の動物よりなる４群の動物を用意した。３群に対
し検討化合物を２週間にわたり５，15および50
mg／Kg／１日の投与量で経口投与した。この試験
では、ベヒクルを0.1％水性メチルセルロースと
した。他の試験においては、３群の動物を用い、
うち２群は５匹の動物／性別／群で構成し、第３
群は２匹の動物／性別／群として比較用とした。
第２の試験における処置動物は全て検討化合物を
50mg／Kg／１日の投与量にて経口投与した。化合
物に対し第２の試験で用いたベヒクルは0.5％水
性メチルセルロースとした。この試験における第
１群は約３週間にわたり、第２群は９週間にわた
つて化合物を摂取させた。両試験における比較動
物はベヒクル（上記第１試験では0.1％水性メチ
ルセルロース、また上記第２の試験では0.5％水
性メチルセルロース）のみを摂取させた。化合物
を投与する前に少なくとも２種のコレステロール
値を測つておき、上記試験全体の投与期間にわた
り定期的にコレステロール値を測定する。測定に
際しては犬から採血し、アライン等［クリニカ
ル・ケミストリー、第20巻、第470頁（1974）］に
より記載された手順に基づきJ.T.ベーカー試薬
［J.T.ベーカー・ケミカル社，ニユージヤージー
州08865，フイリツプスバーグ社］とCOBAS−
ビオ（登録商標）分析装置［ロシエ・アナリチカ
ル・インスツルメンツ社，ニユージヤージー州，
ヌツトレー］とを用いるよう改変してコレステロ
ールを分析した。 犬における血清コレステロール値の上記試験の
結果は、本発明の化合物がこのうよに処置された
犬において全血清コレステロール値を低下させる
ことを示した。全血清コレステロール値の低下は
５，15および50mg／Kg／１日の投与量にて見られ
た。さらに、約３週間および９週間にわたり犬に
50mg／Kg／１日にて投与した後、化合物の投与を
停止すると血清コレステロール値は急速に正常レ
ベル或いは正常レベル以上に復帰した。犬におけ
るトリグリセリド値は、この化合物により影響を
受けなかつた。
ロール値またはLDL＋VLDL／HDLの比のいず
れに基づいて判断しても、本発明の化合物はコレ
ステロール値の低下に極めて好適な結果を示す。 次の１群の試験においては、純粋飼育したビー
グル成犬をニユーヨーク州、ノースローズ在、マ
ーシヤル・フアームス社から入手して数週間馴ら
し、以下の試験を行なうべく実験群に分割した。
１つの試験においては、各群とも性別ごとに１匹
の動物よりなる４群の動物を用意した。３群に対
し検討化合物を２週間にわたり５，15および50
mg／Kg／１日の投与量で経口投与した。この試験
では、ベヒクルを0.1％水性メチルセルロースと
した。他の試験においては、３群の動物を用い、
うち２群は５匹の動物／性別／群で構成し、第３
群は２匹の動物／性別／群として比較用とした。
第２の試験における処置動物は全て検討化合物を
50mg／Kg／１日の投与量にて経口投与した。化合
物に対し第２の試験で用いたベヒクルは0.5％水
性メチルセルロースとした。この試験における第
１群は約３週間にわたり、第２群は９週間にわた
つて化合物を摂取させた。両試験における比較動
物はベヒクル（上記第１試験では0.1％水性メチ
ルセルロース、また上記第２の試験では0.5％水
性メチルセルロース）のみを摂取させた。化合物
を投与する前に少なくとも２種のコレステロール
値を測つておき、上記試験全体の投与期間にわた
り定期的にコレステロール値を測定する。測定に
際しては犬から採血し、アライン等［クリニカ
ル・ケミストリー、第20巻、第470頁（1974）］に
より記載された手順に基づきJ.T.ベーカー試薬
［J.T.ベーカー・ケミカル社，ニユージヤージー
州08865，フイリツプスバーグ社］とCOBAS−
ビオ（登録商標）分析装置［ロシエ・アナリチカ
ル・インスツルメンツ社，ニユージヤージー州，
ヌツトレー］とを用いるよう改変してコレステロ
ールを分析した。 犬における血清コレステロール値の上記試験の
結果は、本発明の化合物がこのうよに処置された
犬において全血清コレステロール値を低下させる
ことを示した。全血清コレステロール値の低下は
５，15および50mg／Kg／１日の投与量にて見られ
た。さらに、約３週間および９週間にわたり犬に
50mg／Kg／１日にて投与した後、化合物の投与を
停止すると血清コレステロール値は急速に正常レ
ベル或いは正常レベル以上に復帰した。犬におけ
るトリグリセリド値は、この化合物により影響を
受けなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： の化合物またはその医薬上許容しうる陽イオン塩
を含有することを特徴とする哺乳動物における血
清コレステロール値を低下させるための医薬組成
物。 ２ 経口投与に適する請求項１記載の医薬組成
物。 ３ 化合物が式（）の化合物のナトリウム塩で
あることを特徴とする請求項２記載の医薬組成
物。 ４ 非経口投与に適する請求項１記載の医薬組成
物。 ５ 化合物が式（）の化合物のナトリウム塩で
あることを特徴とする請求項４記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US127858 | 1987-12-02 | ||
| US07/127,858 US4798835A (en) | 1987-12-02 | 1987-12-02 | dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01186883A JPH01186883A (ja) | 1989-07-26 |
| JPH0460582B2 true JPH0460582B2 (ja) | 1992-09-28 |
Family
ID=22432331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63302127A Granted JPH01186883A (ja) | 1987-12-02 | 1988-11-29 | 抗アテローム性動脈硬化症剤としてのｄｌ‐５‐〔（２ベンジル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾピラン‐６‐イル）メチル〕チアゾリジン‐２，４‐ジオン |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4798835A (ja) |
| EP (1) | EP0319288B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01186883A (ja) |
| KR (1) | KR900006993B1 (ja) |
| AT (1) | ATE81456T1 (ja) |
| AU (1) | AU604176B2 (ja) |
| CA (1) | CA1313139C (ja) |
| DE (1) | DE3875324T2 (ja) |
| DK (1) | DK670988A (ja) |
| HU (1) | HU204433B (ja) |
| IE (1) | IE883600L (ja) |
| IL (1) | IL88513A (ja) |
| MY (1) | MY103498A (ja) |
| PH (1) | PH24873A (ja) |
| PT (1) | PT89123B (ja) |
| ZA (1) | ZA888968B (ja) |
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| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| US5866595A (en) * | 1991-09-26 | 1999-02-02 | The Regents Of The University Of California | Calcium antagonists for treatment of vascular restenosis |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| US5306724A (en) * | 1992-08-17 | 1994-04-26 | Clintec Nutrition Company | Method for preventing and treating atherosclerosis |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| GB9611947D0 (en) * | 1996-06-07 | 1996-08-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
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| JPS58118577A (ja) * | 1982-01-07 | 1983-07-14 | Takeda Chem Ind Ltd | チアゾリジン誘導体 |
| US4617312A (en) * | 1983-01-17 | 1986-10-14 | Pfizer Inc. | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones |
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| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
-
1987
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-
1988
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- 1988-12-01 KR KR1019880015992A patent/KR900006993B1/ko not_active Expired
- 1988-12-02 PH PH37884A patent/PH24873A/en unknown
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