JPH0118905B2

JPH0118905B2 -

Info

Publication number: JPH0118905B2
Application number: JP10471880A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Kawamatsu; Jujiro Yamamoto
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-07-29
Filing date: 1980-07-29
Publication date: 1989-04-07
Also published as: JPS5728075A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は糖尿病から生じる特定の慢性症状、た
とえば糖尿病性白内障および糖尿病性神経疾患を
抑制する作用を有する新規チアゾリジン誘導体に
関する。さらに詳しくは本発明は (1) 一般式〔式中、Ｒは環上にアルキル基、アルコキシ
基、水酸基、ハロゲンおよびアシルオキシ基か
らなる群から選ばれた置換基を２個有するかま
たは環上の隣接する位置にメチレンジオキシ基
を有するフエニル基を示し、R¹は水素原子ま
たはアルキル基を示す〕で表わされるチアゾリ
ジン誘導体。 (2) 一般式〔式中、Ｒ，R¹は前記と同意義であり、Ｘ
はハロゲン原子を、Ｚはニトリル基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、アミノカル
ボニル基または式COOM′（M¹はアルカリ金属
原子またはNH₄を示す）で表わされる基を示
す〕で表わされる化合物とチオ尿素を反応させ
て一般式〔式中、Ｒ，R¹は前記と同意義であり、Ｙ
は酸素原子またはイミノ基を示す。〕で表わさ
れる化合物を得、ついでこれを加水分解するこ
とを特徴とする一般式（）で表わされるチア
ゾリジン誘導体の製造法、に関する。Ｒの置換基として、およびR¹で示されるアル
キル基としてはたとえばメチル、エチル、ｎ―プ
ロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブチル、ｉ―ブチル
など、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のもの
があげられるが、なかでも炭素数１〜４の低級ア
ルキル基が好ましい。またＲの置換基としてあげ
られるアルコキシ基としては、たとえば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、ｉ―プロポキ
シ、ｎ―ブトキシ、ｉ―ブトキシ、ｎ―ペンチル
オキシ、ｉ―ペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、ｎ―ヘキシルオキシ、ｉ―ヘキシルオキシな
ど炭素数１〜７のものが、ハロゲンとしてはフツ
素、塩素などが、さらにアシルオキシ基としては
アセチルオキシ、プロピオニルオキシなど炭素数
１〜４のものがあげられる。これらＲの置換基は
ベンゼン環の任意の位置に置換しうるが、なかで
も３位と４位に置換されたものがよい。本発明の
化合物のなかでも３―位に炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ、特にエトキシで置換されたものがよ
い。４―位にアルコキシが置換されている場合、
そのアルコキシとしては、たとえばｎ―ブトキ
シ、ｎ―ペンチルオキシなど炭素数４〜５のもの
が好ましい。一般式（）で表わされる本発明の化合物は常
法により、たとえばナトリウム、カリウム、カル
シウム、アンモニウムなど種々のカチオンとの塩
を形成させることができる。本発明のチアゾリジン誘導体（）は、ラツ
ト・レンズまたは人の胎盤から単離されたアルド
ース還元酵素の酵素活性を阻害する能力およびラ
ツト水晶体培養法による水分流入抑制能力を有
し、人または哺乳動物の糖尿病性白内障、神経疾
患および網膜症等に有用であることが期待され
る。投与方法は、たとえば錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるほか注
射剤、ペレツトとして非経口的にまたは点眼用の
眼科用溶剤として局所的に投与することができ
る。投与量は成人１人につき通常１日0.2mg〜
1000mg、好ましくは10〜100mgを経口的または非
経口的に１〜４回に分けて投与するのが適当であ
る。また点眼用としては0.001〜１％の点眼溶液
として１日に３〜５回、１〜数滴を点眼するのが
望ましい。本発明のチアゾリジン誘導体（）は、たとえ
ば一般式（）で表わされる化合物とチオ尿素を
反応させて一般式（）で表わされる化合物を
得、ついでこれを加水分解することにより得るこ
とができる。なお化合物（）には下記の式で示
されるように、互変異性体が考えられるが、便宜
上これらを単に化合物（）として表わす。Ｙが酸素原子のときＹがイミノ基のとき化合物（）とチオ尿素との反応は通常溶媒中
で行なわれる。該溶媒としては、たとえばメタノ
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、エ
チレングリコールモノメチルエーテルなどのアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類の他アセトン、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、ジメチルホルムアミドなどがあ
げられる。化合物（）とチオ尿素との接触割合
は特に限定されないが、化合物（）に対して当
モルよりやや過剰のチオ尿素を使用するのがよ
い。好ましくは化合物（）１モルに対し、１〜
２モルである。反応温度、反応時間などの反応条
件は用いられる原料、溶媒などにより異るが通常
反応は溶媒の沸点もしくは100〜130℃で10分以
上、好ましくは30分〜十数時間行なわれる。この
ようにして難溶性の化合物（）を得ることがで
きる。この化合物（）は単離したのちまたは単
離することなくつぎの加水分解工程に付される。加水分解工程は化合物（）を適当な溶媒中
（たとえばスルホランなど）水および鉱酸の存在
下加熱することにより行なわれる。酸の添加量は
通常化合物（）１モルに対し0.1〜10モル、好
ましくは0.2〜３モル、水の添加量は化合物（）
１モルに対し通常大過剰量である。加熱時間は通
常数時間〜十数時間である。また目的とする化合物（）においてR¹がア
ルキル基である化合物を得ようとする場合はたと
えば一般式〔式中、Ｒは前記と同意義であり、M²はたと
えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属原
子を示す〕で表わされる化合物を強塩基の存在下
ジアニオンとし、たとえばハロゲン化アルキルな
どのアルキル化剤でアルキル化することにより得
ることができる。なお上記強塩基としてはリチウ
ムジイソプロピルアミドの系が繁用される。この
アルキル化反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶
媒としては、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類があげられる。原料の接触割合は、化合物
（）に対して等モルの強塩基アルキル化剤を用
いる。反応温度、反応条件は用いられる原料溶媒
などにより異なるが、通常反応は、０℃〜50℃で
１時間〜十数時間行なわれる。このようにして得られるチアゾリジン誘導体
（）は公知の分離精製手段たとえば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマト
グラフイーなどにより単離精製することができ
る。なお原料として用いられる化合物（）はたと
えばつぎのようにして製造することができる。以下に参考例、実施例および実験例を記載して
本発明をより具体的に説明する。参考例１ａ３，４―ジエトキシベンズアルデヒド25ｇを
酢酸エチル200mlにとかし氷―食塩浴冷却下に、
亜硫酸水素ナトリウム67ｇの水100ml溶液、つ
いでシアン化カリウム42ｇの水60ml溶液を順次
滴加し、氷冷下７時間かきまぜる。有機層を分
取し、水洗、乾燥（MgSO₄）後、減圧下に溶
媒を留去すると、α―（３，４―ジエトキシフ
エニル）―α―ヒドロキシアセトニトリルの結
晶23.0ｇ（81.3％）が得られる。エーテル―
ｎ・ヘキサンから再結晶する。無色板状晶。
m.p.71−72℃ ｂ α―（３，４―ジエトキシフエニル）―α―
ヒドロキシアセトニトリル4.4ｇをクロロホル
ム60mlにとかし、チオニルクロリド1.5mlを加
え、還流下に15分加熱する。冷却後、飽和炭素
水素ナトリウム、水の順に洗浄後、乾燥
（MgSO₄）する。溶媒を留去すると、α―クロ
ル―α―（３，４―ジエトキシフエニル）アセ
トニトリルの粗油状物4.8ｇ（定量的）が得ら
れる。得られた粗油状物は、このままでつぎの
反応に使用可能であるが、カラムクロマトグラ
フイーで精製（エーテル―ｎ・ヘキサン１：５
溶出）すると結晶となる。ｎ・ヘキサンから再
結晶する。無色針状晶。m.p.61−62℃。実施例１ａ α―クロル―α―（３，４―ジエトキシフエ
ニル）アセトニトリル4.8ｇ、チオ尿素2.3ｇを
エタノール70ml中還流下に１時間かきまぜる。
冷却後、水200mlに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出す
る。水洗、乾燥（MgSO₄）後、クロロホルム
を留去すると、５―（３，４―ジエトキシフエ
ニル）―２，４―ジイミノチアゾリジン3.9ｇ
（69.6％）が得られる。m.p.185−190℃ ｂ５―（３，４―ジエトキシフエニル）―２，
４―ジイミノチアゾリジン2.8ｇをエタノール
40ml―2N・塩酸40mlにとかし還流下に８時間
加熱する。冷却後、水を加えてクロロホルムで
抽出し、水洗、乾燥（MgSO₄）後、クロロホ
ルムを留去すると、５―（３，４―ジエトキシ
フエニル）チアゾリジン―２，４―ジオンの結
晶2.6ｇ（92.9％）が得られる。メタノールか
ら再結晶する。無色プリズム晶。m.p.139−140
℃。実施例２ａ α―クロロ―α―（３，４―ジエトキシフエ
ニル）アセトニトリル1.0ｇ、チオ尿素477mgを
エタノール20ml中還流下に１時間かきまぜる。
2N―塩酸20mlを加え、さらに10時間還流下に
加熱した後、冷却し、水を加えてクロロホルム
で抽出する。水洗、乾燥後（MgSO₄）クロロ
ホルムを留去すると、５―（３，４―ジエトキ
シフエニル）チアゾリジン―２，４―ジオンの
結晶870mg（73.7％）が得られる。ｂ５―（３，４―ジエトキシフエニル）チアゾ
リジン―２，４―ジオン500mgをメタノール50
mlに溶かし2N―ナトリウムメチラートメタ
ノール溶液１mlを加える。減圧下に溶媒を留去
し、残留する結晶をエーテルでろ取すると、５
―（３，４―ジエトキシフエニル）チアゾリジ
ン―２，４―ジオンナトリウム塩410mg（76.1
％）が得られる。エタノール―エーテルから再
結晶する。m.p.254−255℃（dec.）実施例３ α―クロル―α―（３，４―ジメチルフエニ
ル）酢酸エチル2.26ｇ、チオ尿素910mgをエチレ
ングリコールモノエチルエーテル15ml中還流下に
２時間かきまぜる。ついで、濃塩酸１mlを加え、
さらに3.5時間、還流下に加熱する。冷却後、水
を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗後乾燥
（MgSO₄）する。溶媒を留去し、残留する油状物
は、シリカゲル100ｇを用いてカラムクロマトグ
ラフイーを行い、クロロホルム―酢酸エチル５：
１で溶出する部分より、５―（３，４―ジメチル
フエニル）チアゾリジン―２，４―ジオンの結晶
1.32ｇ（60％）を得る。シクロヘキサン―酢酸エ
チルから再結晶する。無色プリズム晶。m.p.121
−122℃。実施例４ａ α―クロル―α―（２，４―ジエトキシフエ
ニル）酢酸エチル730mg、チオ尿素380mgをエタ
ノール７ml中還流下に１時間かきまぜる。冷却
後、水30mlに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和後、酢酸エチルで抽出する。水洗、
乾燥（MgSO₄）後、酢酸エチルを留去すると、
５―（２，４―ジエトキシフエニル）―２―イ
ミノチアゾリジン―４―オンが510mg（74.5％）
が得られる。m.p.179−181℃（1/2モルの水和
物）ｂ５―（２，４―ジエトキシフエニル）―２―
イミノチアゾリジン―４―オン500mgをエタノ
ール５ml―2N塩酸４mlにとかし、還流下に８
時間加熱する。冷却後水を加えてクロロホルム
で抽出し、水洗、乾燥（MgSO₄）後、クロロ
ホルムを留去すると、５―（２，４―ジエトキ
シフエニル）チアゾリジン―２，４―ジオンの
結晶420mg（84％）が得られる。エーテル―
ｎ・ヘキサンから再結晶する。無色プリズム
晶。m.p.137−138℃ 実施例５ジイソプロピルアミン1.0ｇを無水テトラヒド
ロフラン20mlにとかし、60％油性水素化ナトリウ
ム440mg、５―（３，４―ジエトキシフエニル）
チアゾリジン―２，４―ジオン2.8ｇを順次加え
50℃で30分かきまぜる。０℃に冷却し、ｎ・ブチ
ルリチウムヘキサン標準溶液（1.62規定）6.2ml
を５℃以下で滴加した後、30℃で15分かきまぜ
る。再び０℃に冷却しヨウ化エチル1.6ｇのテト
ラヒドロフラン10ml溶液を滴加する。35℃で１時
間かきまぜた後、水５mlついで2N―塩酸20mlを
15℃以下で滴加し、酢酸エチルで抽出する。水
洗、乾燥（MgSO₄）後、溶媒を留去し、残留す
る油状物はシリカゲル50ｇを用いてカラムクロマ
トグラフイーを行う。シクロヘキサン―酢酸エチ
ル４：１で溶出する部分より、５―（３，４―ジ
エトキシフエニル）―５―エチルチアゾリジン―
２，４―ジオンの結晶1.65ｇ（53.2％）を得る。
エーテル―ｎ・ヘキサンから再結晶する。無色プ
リズム晶。m.p.79−80℃ 実施例６ α―クロロ―α―（３―エトキシ―４―ペンチ
ルオキシフエニル）アセトニトリル24.6ｇ、チオ
尿素10.2ｇをエチレングリコールモノメチルエー
テル100ml中、90〜100℃に10分間かくはんする。
2N―塩酸150mlを加え110℃でさらに15時間かく
はんする。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出す
る。水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去すると
５―（３―エトキシ―４―ペンチルオキシフエニ
ル）チアゾリジン―２，４―ジオンの結晶16ｇ
（56.2％）が得られる。稀エタノールから再結晶
すると無色の板状晶が得られる。m.p.104.5〜106
℃ 実施例７以下同様にして化合物No.１〜16を合成した。

【表】

【表】実験例１チアゾリジン誘導体（）のアルドース還元酵
素活性の阻害作用をS.Haymen et al.，Journal
of Biological Chemistry，Vol.240，877（1965）
およびJin H.Kinoshita et al.，Metabolism，
Vol.28，Nr.4，Suppl １，462（1979）等に記載
された方法に準じて試験した。試験に使用した酵
素は人胎盤からとつた部分的に精製されたアルド
ース還元酵素である。各化合物について得られた
結果は10^-6モルの濃度における酵素活性を阻害％
として表２に示してある。

【表】実験例２各化合物のラツト水晶体培養法による水分流入
抑制効果をH.Obazawa et al.，Invest.
Ophthalmol Vol 13，Nr.3，204（1974）に記載
された方法によつて試験した。各化合物について得られた結果は10^-6モルの濃
度におけるレンズへの水分流入抑制率（％）とし
て表３に示してある。

【表】

【表】参考例２本発明の化合物を点眼薬として用いる場合の処
方例を示す。イ点眼液・ポリビニールアルコール500 500mg ・リン酸第一ナトリウム・２水和物 200mg ・リン酸第二ナトリウム・12水和物 500mg ・塩化ナトリウム 750mg ・エデト酸・ジナトリウム塩 20mg ・５―（３―エトキシ―４―ペンチルオキシ
フエニル）チアゾリジン―２，４―ジオン
10mg ・塩化ベンザルコニウム７mg 製精水で全量100mlの溶液とする。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ｒは環上にアルキル基、アルコキシ
基、水酸基、ハロゲンおよびアシルオキシ基から
なる群から選ばれた置換基を２個有するかまたは
環上の隣接する位置にメチレンジオキシ基を有す
るフエニル基を示し、R¹は水素原子またはアル
キル基を示す〕で表わされるチアゾリジン誘導
体。２一般式〔式中、Ｒは環上にアルキル基、アルコキシ
基、水酸基、ハロゲンおよびアシルオキシ基から
なる群から選ばれた置換基２個を有するかまたは
環上の隣接する位置にメチレンジオキシ基を有す
るフエニル基を示し、R¹は水素原子またはアル
キル基を示す。Ｙは酸素原子またはイミノ基を示
す。〕で表わされる化合物を加水分解することを
特徴とする一般式〔式中の各記号は前記と同意義〕で表わされる
チアゾリジン誘導体の製造法。３一般式〔式中、Ｒは環上にアルキル基、アルコキシ
基、水酸基、ハロゲンおよびアシルオキシ基から
なる群から選ばれた置換基を２個有するかまたは
環上の隣接する位置にメチレンジオキシ基を有す
るフエニル基を、R¹は水素原子またはアルキル
基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはニトリル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ
カルボニル基または式COOM¹（M¹はアルカリ金
属原子またはNH₄を示す）で表わされる基を示
す〕で表わされる化合物とチオ尿素を反応させて
一般式〔式中、Ｒ，R¹は前記と同意義であり、Ｙは
酸素原子またはイミノ基を示す。〕で表わされる
化合物を得、ついでこれを加水分解することを特
徴とする一般式〔式中の各記号は前記と同意義〕で表わされる
チアゾリジン誘導体の製造法。