JPH01199968A - ４−シアノキヌクリジンの製造方法 - Google Patents
４−シアノキヌクリジンの製造方法Info
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- JPH01199968A JPH01199968A JP2290188A JP2290188A JPH01199968A JP H01199968 A JPH01199968 A JP H01199968A JP 2290188 A JP2290188 A JP 2290188A JP 2290188 A JP2290188 A JP 2290188A JP H01199968 A JPH01199968 A JP H01199968A
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- hexamethyldisilazane
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の目的〕
本発明は４−シアノキヌクリジンまたはその塩の新規な
製造方法に関するものである。
製造方法に関するものである。
本発明化合物は医薬、化学試薬等の合成中間体として有
用であるが、その特異な構造より、その合成は容易では
ない。例えば、〔ヘルベチ力・キミカ・アクタ（Ｈｅｌ
ｖｅｔｉｃａ ｃｈｉｍｉｃａ ａｃｔａ）第１９４巻
第１６７２〜１６７９頁（１９５４年）〕および〔同第
１９５巻第１６８０〜１６８８頁（１９５４年）〕にそ
の合成例が報告されている。同文献では、４−シアノキ
ヌクリジンは、４−カルバモイルピペリジンを出発原料
とすると、Ｎ−メチル−４−カルバモイルピペリジン、
Ｎ−メチル−４−シアノピペリジン、Ｎ−メチル−４−
シアノキヌクリジンを経由して合成されている。この方
法は工程数が多いという点とピペリジンからキヌクリジ
ンへの変換工程の収率が１７％と低いという点に問題が
ある。
用であるが、その特異な構造より、その合成は容易では
ない。例えば、〔ヘルベチ力・キミカ・アクタ（Ｈｅｌ
ｖｅｔｉｃａ ｃｈｉｍｉｃａ ａｃｔａ）第１９４巻
第１６７２〜１６７９頁（１９５４年）〕および〔同第
１９５巻第１６８０〜１６８８頁（１９５４年）〕にそ
の合成例が報告されている。同文献では、４−シアノキ
ヌクリジンは、４−カルバモイルピペリジンを出発原料
とすると、Ｎ−メチル−４−カルバモイルピペリジン、
Ｎ−メチル−４−シアノピペリジン、Ｎ−メチル−４−
シアノキヌクリジンを経由して合成されている。この方
法は工程数が多いという点とピペリジンからキヌクリジ
ンへの変換工程の収率が１７％と低いという点に問題が
ある。
本発明者等は４−シアノキヌクリジンの製造方法につい
て鋭意研究の結果、）！Ｊ（２−ハロゲノエチル）アミ
ンとアセトニトリルの１工程のみの反応により本化合物
を製造できることを見い出し。
て鋭意研究の結果、）！Ｊ（２−ハロゲノエチル）アミ
ンとアセトニトリルの１工程のみの反応により本化合物
を製造できることを見い出し。
本発明を完成した。
したがって本発明の目的は、工業的に優れた４−シアノ
キヌクリジンまたはその塩の製造方法を提供することに
ある。
キヌクリジンまたはその塩の製造方法を提供することに
ある。
本発明は一般式：
〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
またはその壜とアセトニトリルを１．１．１．３゜３．
３−ヘキサメチルジシラザンアルカリ金属塩の存在下に
反応させて、４−シアノキヌクリジンまたはその塩を製
造する方法である。
またはその壜とアセトニトリルを１．１．１．３゜３．
３−ヘキサメチルジシラザンアルカリ金属塩の存在下に
反応させて、４−シアノキヌクリジンまたはその塩を製
造する方法である。
一般式（Ｉ）のＸのハロゲン原子としては、塩素原子、
臭素原子、沃素原子などがあげられる。また、一般式（
Ｉ）の化合物の塩としては、塩酸塩。
臭素原子、沃素原子などがあげられる。また、一般式（
Ｉ）の化合物の塩としては、塩酸塩。
臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩。
重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩。
乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カル
ボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩等があ
げられる。
ボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩等があ
げられる。
１、１．１．３．３．３−ヘキサメチルジシラザンアル
カリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩。
カリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩。
リチウム塩などがあげられる。
本反応は、不活性溶媒中、０℃〜溶媒還流温度で行なう
ことができる。不活性溶媒としては１本反応を阻害しな
いもの９例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
チルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、イソプルピ
ルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、シクロヘキサンなどの炭化水素、ジメチルスルホ
キサイド、ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混合
溶媒をあげることができる。
ことができる。不活性溶媒としては１本反応を阻害しな
いもの９例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
チルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、イソプルピ
ルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、シクロヘキサンなどの炭化水素、ジメチルスルホ
キサイド、ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混合
溶媒をあげることができる。
４−シアノキヌクリジンの塩としては、前記−般式ＣＩ
）の化合物の塩と同様なものがあげられる。
）の化合物の塩と同様なものがあげられる。
本発明方法は、 １．１．１．３．３．３−へキサメ
チルジシラザンアルカリ金属塩の存在下に反応を行なう
方法であるが、 １．１．１．３．３．３−ヘキサメ
チルジシラザン塩を添加して反応を行なう方法の他に。
チルジシラザンアルカリ金属塩の存在下に反応を行なう
方法であるが、 １．１．１．３．３．３−ヘキサメ
チルジシラザン塩を添加して反応を行なう方法の他に。
反応の場で１．１．１．３．３．３−ヘキサメチルジシ
ラザンアルカリ金属塩を生成させて反応を行なう方法が
含まれる。後者の例としては、 １．１．１．３．３
．３−ヘキサメチルジシラザンとアルカリ金属アミドな
どの強塩基を用いる方法があげられる。反応の場で１．
１．１．３．３．３−ヘキサメチルジシラザンアルカリ
金属塩が生成し、一般式（１）の化合物またはその塩と
アセトニトリルの反応が進行する。
ラザンアルカリ金属塩を生成させて反応を行なう方法が
含まれる。後者の例としては、 １．１．１．３．３
．３−ヘキサメチルジシラザンとアルカリ金属アミドな
どの強塩基を用いる方法があげられる。反応の場で１．
１．１．３．３．３−ヘキサメチルジシラザンアルカリ
金属塩が生成し、一般式（１）の化合物またはその塩と
アセトニトリルの反応が進行する。
例えば、 １．１．１．３．３．３−へキサメチルジ
シラザンとアルカリ金属アミドを用いる場合、アルカリ
金属アミドはアセトニトリルに対して３倍モル以上の添
加、 １，１，１，３，３．３−ヘキサメチルジシラ
ザンはアルカリ金属アミドに対して０．００１倍モル以
上の添加で、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩とアセ
トニトリルの反応を行なうことができる。
シラザンとアルカリ金属アミドを用いる場合、アルカリ
金属アミドはアセトニトリルに対して３倍モル以上の添
加、 １，１，１，３，３．３−ヘキサメチルジシラ
ザンはアルカリ金属アミドに対して０．００１倍モル以
上の添加で、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩とアセ
トニトリルの反応を行なうことができる。
アルカリ金属アミドとしては、ソディウムアミド、ポタ
シウムアミド、リチウムアミドなどがあげられる。
シウムアミド、リチウムアミドなどがあげられる。
本発明方法は、トリ（２−ハロゲノエチル）アミンとア
セトニトリルの一工程のみで、４−シアノキヌクリジン
を合成することができ、工業的に優れた方法である。
セトニトリルの一工程のみで、４−シアノキヌクリジン
を合成することができ、工業的に優れた方法である。
なお９本発明者等は、ソディウムアミドなどのアルカリ
金属アーミドのみの存在下でもトＩＪ（２−ハロゲノエ
チル）アミンとアセトニトリルの反応が進行するのを確
認している。しかし、この場合。
金属アーミドのみの存在下でもトＩＪ（２−ハロゲノエ
チル）アミンとアセトニトリルの反応が進行するのを確
認している。しかし、この場合。
用いるアルカリ金属アミドの品質により９反応が進行し
ないケースがたまに発生する。これを防ぐ手段として反
応装置を工夫する方法を見い出しているが９本発明方法
によれば、そのような装置的な工夫をすることな（０通
常の反応装置により４−シアノキヌクリジンを得ること
ができる。
ないケースがたまに発生する。これを防ぐ手段として反
応装置を工夫する方法を見い出しているが９本発明方法
によれば、そのような装置的な工夫をすることな（０通
常の反応装置により４−シアノキヌクリジンを得ること
ができる。
次に実施例を示し１本発明の詳細な説明する。
実施例１
４−シアノキヌクリジン ｐ−）ルエンスルホン酸塩
ソディウムアミド１５．２９を１．２−ジメトキシエタ
ン１８０耐に懸濁し、 １．１．１．３．３．３−ヘ
キサメチルジシラザン１．Ｏｇを加え、 ２０分間撹拌
して１．１゜１、３．３．３−ヘキサメチルジシラザン
ナトリウム塩溶液を得た。この液に、アセトニ） ＩＪ
ル５．２Ｑ、ト！Ｊ（２−４０ロエチル）アミン２０．
０ ｇおよび１．２−ジメトキシエタン６０ ｍＬの混
液を、撹拌下、３０分間かけて滴下した。反応液に氷水
４５ ｍｌを加えて。
ン１８０耐に懸濁し、 １．１．１．３．３．３−ヘ
キサメチルジシラザン１．Ｏｇを加え、 ２０分間撹拌
して１．１゜１、３．３．３−ヘキサメチルジシラザン
ナトリウム塩溶液を得た。この液に、アセトニ） ＩＪ
ル５．２Ｑ、ト！Ｊ（２−４０ロエチル）アミン２０．
０ ｇおよび１．２−ジメトキシエタン６０ ｍＬの混
液を、撹拌下、３０分間かけて滴下した。反応液に氷水
４５ ｍｌを加えて。
有機層を分取した。水層をクロロホルム５０ｒｎＬで２
度抽出した。この抽出液と上記有機層をあわせ。
度抽出した。この抽出液と上記有機層をあわせ。
無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶液を減圧濃
縮し、Ｉ）−）ルエンスルホン酸−水和物１８．６ｙの
メタノール２０ ｍＬ溶液を加え、さらにエタノール１
５０１ｒＬＬを加えた。生じた結晶を炉底し、イソプロ
ピルエーテルで洗浄後、乾燥して目的物１９．６ｇ（収
率６５，０％）を得た。
縮し、Ｉ）−）ルエンスルホン酸−水和物１８．６ｙの
メタノール２０ ｍＬ溶液を加え、さらにエタノール１
５０１ｒＬＬを加えた。生じた結晶を炉底し、イソプロ
ピルエーテルで洗浄後、乾燥して目的物１９．６ｇ（収
率６５，０％）を得た。
融点：２４３〜２４７６Ｃ
赤外線吸収スペクトル（ＣＩ−ＫＢｒ） ： ２２２Ｏ
ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．０
〜２．３ （６Ｈ，ｍ）、 ２−２７ （３Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．０
〜２．３ （６Ｈ，ｍ）、 ２−２７ （３Ｈ，ｓ）。
３．１〜３．５ （６Ｈ，ｍ）、 ７．０８ （２Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）。
，ｄ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）。
７．４５ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）実施例２
４−シアノキヌクリジンｐ−トルエンスルホン酸塩
ソディウムアミド７．６ｇをテトラヒドロフラン４５ｒ
ＩＬＬに懸濁し、 １．１．１．３．３．３−ヘキサ
メチルジシラザン２．０ｇを加え２０分間撹拌して１．
１．１．３．３．３−ヘキサメチルジシラザンナトリウ
ム塩溶液を得た。
ＩＬＬに懸濁し、 １．１．１．３．３．３−ヘキサ
メチルジシラザン２．０ｇを加え２０分間撹拌して１．
１．１．３．３．３−ヘキサメチルジシラザンナトリウ
ム塩溶液を得た。
この液に、アセトニトリル２．６ｙ、 ） リ（２−
クロロエチル）アミン１０．０ｇおよびテトラヒドロフ
ラン３０ｍ１の混液を、温度５０〜５５°Ｃに保ちなが
ら、撹拌下に滴下し、さらに１時間撹拌した。反応液に
氷水２５ ｒｔｔＬを加え、クロロホルム２５ ｍｌで
２回抽出した。抽出液を飽和食塩水２０耐で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。液を減圧濃
縮し、１１−）ルエンスルホン酸−水和物９．３ｇのメ
タノール１０ ｍＬ溶液を加え、さらにエタノール７５
ｉ１を加えた。生じた結晶を枦取し、インプロピルエー
テルで洗浄後、乾燥して目的物９．３ｇ（収率６２．０
彊）を得た。
クロロエチル）アミン１０．０ｇおよびテトラヒドロフ
ラン３０ｍ１の混液を、温度５０〜５５°Ｃに保ちなが
ら、撹拌下に滴下し、さらに１時間撹拌した。反応液に
氷水２５ ｒｔｔＬを加え、クロロホルム２５ ｍｌで
２回抽出した。抽出液を飽和食塩水２０耐で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。液を減圧濃
縮し、１１−）ルエンスルホン酸−水和物９．３ｇのメ
タノール１０ ｍＬ溶液を加え、さらにエタノール７５
ｉ１を加えた。生じた結晶を枦取し、インプロピルエー
テルで洗浄後、乾燥して目的物９．３ｇ（収率６２．０
彊）を得た。
融点：２４３〜２４７６Ｃ
ＮＭＲスペクトル、赤外線吸収スペクトルハ実施例１の
それと一致した。
それと一致した。
実施例３
４−シアノキヌクリジン硫酸塩
ソディウムアミド３０．４ 、を１，２−ジメトキシエ
タン１８０１ｒＬＬに懸濁し、 １．１，１，３，３
．３−ヘキサメチルジシラザン２．０ｇを加え、２０分
間撹拌して１，１゜１、３．３．３−ヘキサメチルジシ
ラザンナトリウム塩溶液を得た。この液に、アセトニト
リル１０．４ Ｑ 。
タン１８０１ｒＬＬに懸濁し、 １．１，１，３，３
．３−ヘキサメチルジシラザン２．０ｇを加え、２０分
間撹拌して１，１゜１、３．３．３−ヘキサメチルジシ
ラザンナトリウム塩溶液を得た。この液に、アセトニト
リル１０．４ Ｑ 。
Claims (3)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
またはその塩とアセトニトリルを１，１，１，３，３，
３−ヘキサメチルジシラザンアルカリ金属塩の存在下で
反応させることを特徴とする、４−シアノキヌクリジン
またはその塩の製造方法。 - （２）反応の場で、１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザンとアルカリ金属アミドにより１，１，１
，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンアルカリ金属塩
を生成させることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
記載の製造方法。 - （３）アルカリ金属アミドがソディウムアミドである特
許請求の範囲第２項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2290188A JPH01199968A (ja) | 1988-02-04 | 1988-02-04 | ４−シアノキヌクリジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2290188A JPH01199968A (ja) | 1988-02-04 | 1988-02-04 | ４−シアノキヌクリジンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01199968A true JPH01199968A (ja) | 1989-08-11 |
Family
ID=12095549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2290188A Pending JPH01199968A (ja) | 1988-02-04 | 1988-02-04 | ４−シアノキヌクリジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01199968A (ja) |
-
1988
- 1988-02-04 JP JP2290188A patent/JPH01199968A/ja active Pending
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