JPH01203394A - 新規セファロスポリン誘導体及びチアゾールアルケン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 〔−最大中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ８は水素原子
又はセファロスポリン類の３位置換基を、Ｒ３はＣＯ２
１（、ｃＯ＊−１又はＣ０ｔＲ’　（ここでＲ４は塩生
成カチオン又はカルボキシル基の保護基を表す、）を表
す、〕で表されるセファロスポリン誘導体及びその薬理
上許容される塩並びに下記一般〔式中、Ｒ１は低級アル
キル基を表し、Ｒは水素又はカルボキシル基の保護基を
表す、〕で表されるチアゾールアルケン酸誘導体に関す
る。

〔従来技術〕

セファロスポリン系抗生物質は、ダラム陽性菌、ダラム
陰性菌に対して広い抗菌性活性を示し、種々の半合成セ
ファロスポリン系抗菌活性物質が市販されている。一方
現在においても、抗菌スペクトルの拡大、耐性菌に対し
て有効な薬剤の探索、及び安全性の改善のため広く研究
が成されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、−最大（１）で示される新規セファロス
ポリン誘導体が広範囲な抗菌スペクトルを有すること及
び前記−最大ＣＩ＋３で表される化合物が前記−最大（
１）で表される化合物の優れた前駆体であることを見出
して本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

前記−最大（１）及び（ＩＩ）で表される本発明の化合
物についてさらに詳しく述べる０本発明の新規セファロ
スポリン誘導体は、セフェム核７位に２−　（１，３−
チアゾール−４−イル）−２−アルケンアミド基を有す
る。この置換基には、幾何異性に基ずく　（Ｅ）−及び
（Ｚ）−異性体があるが、本発明はこれら（Ｅ）−異性
体、（Ｚ）−異性体又はそれらの混合物をも包含するも
のである。その中、（Ｚ）−異性体が抗菌活性が高い。

本発明の上記−最大（１１の薬理上許容される塩の適当
な例としては、通常の非毒性の塩であり、そのような塩
としてはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩など）のような金属塩、アンモニ
ウム塩、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩など）、またはアミノ酸との塩（
例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩など）などが含まれる。

−最大（１）において、Ｒ１は低級アルキル基を表す、
ここで低級アルキル基は、炭素数１ないし４の直鎖状又
は分岐状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、（−ブチル基である。Ｒｔは水素原子又はセ
ファロスポリン類の３位置換基である。セファロスポリ
ン類の３位置換基としては、ヒドロキシ、アルカノイル
オキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキル、アルケニル、置換メチル基などセ
ファロスポリン類の３位置換基として知られている基で
ある。ここに、置換メチル基における置換基としては、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシロキ
シ基、カルボモイルオキシ基、メルカプトキシ基、アル
キルチオ基、ハロアルキルチオ基、シアノアルキルチオ
基、置換又は未置換の複素環チオ基（例えばチアゾリル
チオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、テトラ
ゾリルチオ基など）である、あるいは、置換メチル基に
おける置換基としては、第４級アンモニウム基であって
もよく、そのようなアンモニウム基は、例えば置換又は
未置換のピリジニウム基である。なお、置換メチル基の
置換基が、第４級アンモニウム基の場合、Ｒ３はＣＯｚ
−になり得る。

Ｒ３はｃｏ、Ｈ，ｃｏｔ−１又はｃｏｔＲ’　（ここで
Ｒ４は塩生成カチオン又はカルボキシル基の保護基を表
す。）を表す。カルボキシル基の保護基としては、ｔ−
ブチル、アリル、トリクロロエチル、ヘンシル・メトキ
シベンジル、ニトロベンジル、ジフェニルメチルエステ
ルなど通常セファロスポリン類で用いる保護基を挙げる
ことができる。さらに生体内で加水分解し、除去し得る
代謝上不安定な保護基も含まれ、このような保護基とし
ては、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基、低
級アルキルカルボニルオキシアルキル基及び置換基を有
してもよい、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル基などが挙げられる。

本発明の前記−最大〔Ｉ〕で表される化合物は次の方法
により製造することができる。

−最大 〔−最大中、Ｒ２は水素原子又はセファロスポリン類の
３位置換基を、Ｒ３はＣＯ！Ｈ，ＣＯｘ＼又はＣＯオＲ
’（ここでＲ４は塩生成カチオン又はカルボキシル基の
保護基を表す、）〕で表される化合物もしくはそのアミ
ノ基における反応性誘導体又はそれらの塩に一般式 〔−最大中、Ｒ１は低級アルキル基を表す、〕で表され
る化合物あるいはその塩又はカルボキシル基における活
性誘導体と反応させる方法、原料として用いる前記−最
大（ＩＩＩ）で表される化合物は工業的に入手可能であ
る０本発明の前記−最大（ｎ）で表される化合物は、新
規誘導体であり、例えば次の方法に従って製造すること
ができる。

ｌｌＣｌ 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を、ＲＳはカルボキシル
基の保護基と、Ｘはハロゲン原子を表す、〕原料として
用いる一般式（ＩＶ）で示される化合物は特開昭５７−
６７５８１号記載の方法で合成することができる。

工程１ 一般式（ＩＶ）で示される化合物に一般式（Ｖ）で示さ
れるグリニヤール反応剤を一般式（Ｖｌ）で示される第
１ｗ４塩共存下作用させ、−最大（Ｉｌｂ）で示される
化合物を得る。この反応は、通常、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなどエーテル系溶媒中で行われる。

第１ｗ４塩は、塩化第１銅、臭化第１銅またはヨウ化第
１＃ｉ４であり、これらの銅塩とジメチルスルフィドの
如きスルフィドとの錯体でもよい、カルボキシル基の保
ｆｉ基としては前記−最大（１）中のＲ４の保護基と同
様のものをあげることができる１反応は一７８℃ないし
室温で進行するが、反応選択性の点から一５０℃前後が
好ましい。

工程２ 一般式（Ｉ［ｂ）で示される化合物を加水分解条件に付
し、−最大（Ｉｌａ）で示される化合物を得る。加水分
解は、塩基又は酸の存在下に行われる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如
きアルカリ金属水酸化物、酸としては塩酸、硫酸、ギ酸
、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。溶媒とし
ては、水、アルコール、エーテル系溶媒およびこれらの
混合物を挙げることができる。

以下、本発明の一般式（１）で示される化合物の製造方
法の実施態様を説明する。

前記−最大（Ｉ［［）で表される化合物は遊離、そのア
ミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩として反応
に供される。化合物〔■〕のアミノ基における反応性誘
導体の適当な例としては、化合物（ＩＩ［）とアルデヒ
ド、ケトンなどのようなカルボニル化合物との反応によ
って生成したシッフ塩基型のイミノ又はその互変異性で
あるエナミン型異性体あるいは化合物（Ｉ［［）とビス
（トリメチルシリル）アセトアミドなどのようなシリル
化合物によって得られたシリル誘導体などが挙げられる
。

また化合物（Ｉ［ｌ］の適当な塩としては有機酸との塩
（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マイレン酸塩、酒石酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など）、無
機酸との塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）、あるいはアンモニウム塩又は有機アミン塩（例え
ばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など
）などが挙げられる。

前記−最大（Ｉｌａ）で表される化合物は、遊離、その
塩類又はそのカルボキシ基における活性誘導体として反
応に供される。化合物（ｎａ）の適当な塩とは、カルボ
ン酸部位で塩を形成するもので、本発明の化合物である
一最大日〕の塩で説明した前記のものと同様のものを挙
げることができる。

化合物（Ｕａ）のカルボキシル基における反応性誘導体
の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無
水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。更
に具体的にば酸クロリド、酸アミド、リン酸混合酸無水
物、アルキル炭酸混合酸無水物、安息香ａ混合酸無水物
、２．４−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシミドイルエステ
ルなどが挙げられ、これらを適宜選択できる。

この反応は通常上記化合物ＣＩ［Ｉ］と化合物（ｎａ）
を溶媒中反応させることにより実施される。溶媒として
は水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピ
リジンなどを挙げられ、これらのうち親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。

化合物〔■ａ〕が遊離又はその塩類として用いられる場
合には、この反応系に縮合剤が添加される。縮合剤とし
ては、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、アル
コキシアセチレン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化
チオニル、オキザリルクロリド、テトラメチル尿素とホ
スゲンのコンプレックス、ジメチルホルムア・ミドとオ
キシ塩化リンとのコンプレックスなどが用いられる。ま
たこの反応は系に塩基を添加して行ってもよい、塩基と
しては、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジア
ルキルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、
ピリジン、Ｎ−アルキルモルホリンなどの無機又は有機
の塩基が挙げられる０反応温度は、特に限定されないが
、通常冷却下ないし室温で行われる。

以上の反応で得られた生成物において必要であれば常法
に従い、カルボキシル保護基の除去あるいはカルボキシ
ル基の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換を行っ
てもよい、カルボキシル保護基の脱離反応には加水分解
、還元など慣用される任意の方法が適用できる。酸を用
いた加水分解は一般的方法の一つであり、例えばシリル
基、１−ブトキシ基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェ
ニルメチル基などの脱離に適用される。また、代謝上不
安定なエステル化の方法は、例えばカルボン酸の金属塩
とピバロイルオキシメチルハライドなどの相当するアル
キルハライドなどを溶媒中で反応させることによって達
成できる０以上に詳記したごとき製造によって得られる
β−ラクタム誘導体は、例えばカラムクロマトグラフィ
ー、抽出法、沈澱法、再結晶等それ自体公知の処理手段
によって精製することができる。

以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明
する。

なお、抗菌活性の結果は下記表の通りであり、化合物を
製造した実施例番号で示した。抗菌活性は最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ）（単位μｇ／ｍ＋）で表し、測定は日本
化学療法学会最小発育阻止濃度測定法改訂委員会（Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。

Ｖｏ　１．２９．　Ｎａｌ、　７６〜７９頁（１９８１
））に準じて行った。

実施例１ （Ｚ）−３−クロロ−２−（１，３−チアゾール−４−
イル）プロペン酸エチル（１，５０ｇ。

６．９０ｍｍｏ　１）、臭化銅・ジメチルスルフィド錯
体（０，５０ｇ、２．４４ｍｍｏ　ｌ）をテトラヒトｏ
７ラン（ＴＨＦ）（１６ｍ１）に溶解し、−５５〜−６
０℃に冷却した。メチルマグネシウムプロミドのジエチ
ルエーテル溶液（３，６ｍ　ｌ　。

１０．３４ｍｍｏ　ｌ）を滴下し、同温度で２５分間攪
拌した。さらに、−４０〜−５０℃で３０分間撹拌を続
けた後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチル
で抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し
、（Ｚ）　−２−（１゜３−チアゾール−４−イル）−
２−ブテン酸エチル（１，０ｇ、７４％）を油状体とし
て得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　　δ）１．３６　（ｔ、Ｊ冨７
．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８　　（ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ
、３Ｈ）、４．３６　　（Ｑ、Ｊ−１，５Ｈｚ、２Ｈ）
、７．１６　　（Ｑ、Ｊ−７，５Ｈ２，ＩＨ）、７．４
０　（ｄ、Ｊ−３Ｈ３ＬＨ）、８．７３　（ｄ、Ｊ− ３Ｈｚ、ＬＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）ｉ３１００，３０００゜２
９５０．１７２０，１４９０゜ １４３０、　１３８０．　１２９０゜ １２２０、　１１４０．　１１１０゜ １０２５、　８８０．　８２０゜ 実施例２ 原料の一方として、エチルマグネシウムプロミドを用い
、実施例１と同様の反応操作を行い、（Ｚ）−２−（１
，３−チアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸エチル
を収率６８％で油状体として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｍ、　　δ）１．０５　（ｔ
、Ｊ−ＩＨ３３Ｈ）、１．４２　（ｔ、Ｊ− ７Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３　（ｍ、２Ｈ）。

４．２３　（ｑ、Ｊ−ＩＨ３２Ｈ）。

７．１２　（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、ＬＨ）。

７．４３　　（ｄ、　　Ｊ　＝２Ｈｚ、　　ＩＨ）。

８．８０　　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、　　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒｌｃｍ−’）　　；　３０００．　２９９
０゜２９５０、　２８９０．　１７２５゜ １４６０、　１３７５．　１２９０゜ １２１５、　１１４０．　１０３０．　８８０゜８２０
゜ 実施例３ 原料の一方として、プロピルマグネシウムプロミドを用
い、実施例１と同様の反応操作を行い、（Ｚ）−２−（
１，３−チアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸エチ
ルを収率４０％で油状体として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、　　δ）１．００　（ｔ、Ｊ幇６Ｈ
２、３Ｈ）、　　１．３９　　（ｔ、　　Ｊ−７，５Ｈ
ｚ、　　３８）、　　１．２０〜１．９０（ｍ、　　２
Ｈ）、２．４８　　（ｑ、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ。

２Ｈ）、　　４．３７　　（ｑ、　　Ｊ＝１．５Ｈｚ。

２Ｈ）、　　７．３３　　（ｔ、　　Ｊ−８Ｈｚ、　　
ＩＨ）。

７．４０　　（ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ、　　ＩＨ）、８．
７３（ｄ、　　Ｊ−２Ｈｚ、　　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、３−’）　　；３０００．　２９９０゜
２９５０、　２９００．　１７２５゜ １３８０、　１２１５．　１１４０゜ １０３０、　８８５．　８２０゜ 実施例４ （Ｚ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−２−
ブテン酸エチル＜１．０ｇ、５．０７ｍｍｏ　１）のＴ
ＨＦ　（５ｍｌ）　溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（
１５ｍｌ）を加え、室温で３時間、次いで５０℃で２時
間攪拌した。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍ　
ｌ　）を加え、５０℃で１時間加熱攪拌した。反応液は
減圧で濃縮した後、残留物を氷冷し、２Ｎ塩酸でｐＨ２
，０に調整した。塩化メチレンで抽出後、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒で留去し、油状物として
（Ｚ）−２−＜１．３−チアゾール−４−イル）−２−
ブテン酸（０，４１ｇ、収率５３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　　δ’）　２．２６　（ｄ、　
　Ｊ−７，５Ｈｚ、３Ｈ）、７．１３　（ｑ、Ｊ−７，
５Ｈｚ、ＩＨ）、７．４６　（ｄ、Ｊ−３Ｈｚ、ＩＨ）
、８．８０　（ｄ、Ｊ−３Ｈｚ、ＩＨ）、１０．３９　
（ｂｓ、ＬＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｓ−’）；３１２５，３０２５゜２
９５０．１７１０．１４４０゜ １２６０．１２３０，１１８０゜ １０００．８９０，８３０．７４０゜ ２−　（１，３−チアゾール−４−イル）−２−ブテン
酸（０，１７ｇ、１ｍｍｏ　ｌ、　　（Ｚ）−：（Ｅ）
−−９：　１）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を一６０
℃に冷却し、トリエチルアミン（０，１５ｍｊ、１．１
ｍｍｏ　ｌ）を加え、次イテ塩化メタンスルホニル（０
，０８ｍ１．．１ｍｍｏ　１）を加え、２時間攪拌した
。７−アミノ−３−（３−メチル−１，２，４−チアジ
アゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル（０，５１ｇ、１ｍｍｏ　
１）とジイソプロピルアミン（０，３５ｍ１，２ｍｍｏ
　ｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を先の反応液に滴
下した後、２時間かけて反応温度を一１０℃にした。

反応液を、２Ｎ塩酸で洗った後、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物をカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色粉末物として３−（３−メチ
ル−１，２，４−チアゾール−５−イルチオメチル）　
−７−（（Ｚ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル
）−２−ブテンアミドツー３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル（０，１８ｇ、収率２７％）を得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　　δ）２．０３　（ｄ、Ｊ−７
，５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０　（ｓ、３Ｈ）。

３．５６　（ｓ、３Ｈ）、４．３０　（Ｑａｍ。

Ｊ＝１３．５Ｉ（ｚ、２Ｈ）、５．０３　（ｄ。

Ｊ−６Ｈｚ、ＩＨ）、６．００　（ｄ、ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）。

６．６７　　（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、　　ＩＨ）。

６．８９　　（ｓ、　　ＩＨ）、６．９６　　（ｓ、　
　ＩＨ）。

７．２０〜７．４３　　（ｍ、　　１１Ｈ）、８．１６
（ｄ、　　Ｊ−９Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　８．７３（ｓ
、ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ−’）；　３０４０．　１７８０゜
１？３０．　１６７０．　１５２０゜ １４９０、　１３６０．　１２８０゜ １２４０、　１１６０．　１０４０゜ ７５０、　６９５゜ ３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イルチオメチル）−７−（（Ｚ）−２−（１，３−チア
ゾール−４−イル）−２−ブテンアミド）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（０，１５ｇ、０
．２２ｍｍｏ　＋）をアニソール（０，５ｍ１）とトリ
フルオロ酸＃（２ｍｌ）の混合液に溶解し室温で１時間
攪拌した０反応液を減圧で濃縮後、残留物にエーテルを
加え攪拌した。析出物は濾過した後、エーテルで洗浄し
、黄色粉末物を得た。炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解
しＨＰ−２０、次いでＲＰ−８カラムクロマトグラフイ
ーで精製し、３−（３−メチル−１，２゜４−チアジア
ゾール−５−イルチオメチル）−７−（（Ｚ）−２−（
１，３−チアゾール−４−イル）−２−ブテンアミドツ
ー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（１８■、
収率１５％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｈ　、δ）ｉ　１．８
６　（ｄ。

Ｊ＝ＩＨｚ、３Ｈ）、２．５０　（ｓ、３Ｈ）。

３．３０　　（ｄ、　　Ｊ＝１８Ｈｚ、　　ＩＨ）。

３．６２　　（ｄ、　　Ｊ＝１８Ｈｚ、　　ＬＨ）。

４．６２　　（ｄ、　　Ｊ−１５Ｈ２，ＩＨ）’　。

４．３７　　（ｄ、　　Ｊ＝１５Ｈｚ、　　ＩＨ）。

５．０６　　（ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　ＩＨ）。

５．６７　　（ｄ、　　ｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ、　　Ｊ　
＝９Ｈｚ、ＩＨ）、６．６８　　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、　
　ＬＨ）。

７．３５　　（ｍ、　　ＩＨ）、９．０６　　（ｍ、　
　ＬＨ）。

９．２７　　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　　；　３４５−０．　３２
５０゜１？６０．　１６７０．　１６１０゜ １５３０、　１３６０．　１１００゜ １０６０、　９６０．　８２０．　４６０゜実施例７ ２−　（１，３−チアゾール−４−イル）−２−ブテン
酸（０，１７ｇ、１ｍｍｏｌ、　　（Ｚ）−：（Ｅ）−
＝９　：　１）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にジシク
ロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（０，２４ｇ、１
．２ｍｍｏｌ）及び１−オキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢＴ）、、（０，１６ｇ、　　１．２ｍｍｏ＋）を加
え、室温で３０分攪拌した。この反応液に、７−アミノ
−３−（２−メチル−１゜２．４−チアジアゾール−４
−イルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチル（０，５１ｇ、Ｉｍｍｏ　＋）を加え、室
温で１６時間攪拌した。反応液は濾過した後、濾液は減
圧で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーで精
製し、黄色粉末物として３−（２−メチル−１゜２．４
−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−７−（２−
（１，３−チアゾール−４−イル）−２−ブテンアミド
ゴー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（
０，２６ｇ、収率４０％。

（Ｚ）−：　　（Ｅ）−１７１，５）を得た。

実施例日 ３−（２−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イルチオメチル）−７−（２−（１，３−チアゾール−
４−イル）−２−ブテンアミドゴー３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル［０，２６ｇ、０．４ｍｍ
ｏ　Ｉ、　　（Ｚ）−：　　（Ｅ）＝１：１．５）をア
ニソール（０，５ｍ１）とトリフルオロ酢酸（３ｍ　ｌ
　）の混合液に溶解し、室温で１時間攪拌した９反応液
を減圧で濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加え攪拌
した。析出物を濾過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液
に溶解しＨＰ−２０、次いでＲＰ−８カラムクロマトグ
ラフイーで精製し、３−（２−メチル−１，２，４−チ
アゾール−５−イルチオメチル）−７−（（Ｚ）　−２
−（１，３−チアゾール−４−イル）−２−ブテンアミ
ドゴー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（１５
■、収率７．５％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ！、δ）；　１．８８　（ｄ。

Ｊ−ＩＨｚ、３Ｈ）、２．６．８　（ｓ、３Ｈ）。

３．３１　　（ｄ、Ｊ−１７Ｈｚ、　　ＩＨ）。

３．５９　　（ｄ、Ｊ−１７Ｈｚ、ＩＨ）。

４．３０　　（ｄ、Ｊ−１−２Ｈｚ、ＩＨ）。

４．５２　　（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＬＨ）。

５．０４　　（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）。

５．６４　　（ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ−９Ｈｚ。

ＩＨ）、６．６５　　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）。

７．３４　　（ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ、ＩＨ）。

９．０９　　（ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ、ＩＨ）。

９．３１　　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｓ−’）；　３４５０，３２５０゜
１？６０，１６７０．１６１０゜ １５３０、　１４１０．１３８０゜ １３６０、　１２９０．　１２４０゜ １１８０、　１１００，１０６０゜ 実施例９ ２−　（１，３−チアゾール−４−イル）−２−ブテン
酸（０，２６ｇ、１．５ｍｍｏ１．　　（Ｚ）−：（Ｅ
）−＝９　：　１）の塩化メチレン（７ｍｌ）溶液にＤ
ＣＣ（０，３７ｇ、１．８ｍｍｏ　Ｉ）及びＨＯＢＴ　
（０，２４ｇ、１．８ｍｍｏ　Ｉ）を加え、室温で３０
分攪拌した。この反応液に７−アミノ−３−（１，２，
３−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸シフエールメチル（０，７４ｇ、
１．５ｍｍｏ　Ｉ）を加え、室温で１６時間攪拌した。

反応液は濾過した後、濾液を減圧で４縮した。残留物を
カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末物として
３−　（１゜２．３−チアジアゾール−４−イルチオメ
チル）−７−（２−（１，３−チアゾール−４−イル）
−２−ブテンアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル（０，３７ｇ、収率３８％。

（Ｚ）−：　　（Ｅ）−−１：　１．５）を得た。

実施例１０ ３−　（１，２，３−チアジアゾール−５−イルチオメ
チル）−７−（２−（１，３−チアゾール−４−イル）
−２−ブテンアミドツー５−イルチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（０，３７ｇ、
０．５７ｍｍｏ　＋。

（Ｚ）−：　　（Ｅ）−＝１　：　１．５）をアニソー
ル（１ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合液に
溶解し、室温で１時間攪拌した６反応液を減圧で濃縮後
、残留物にジエチルエーテルを加え攪拌した。析出物を
濾過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しＨＰ−
２０、次いでＲＰ−８カラムクロマトグラフイーで精製
し、３−　（１，２゜３−チアジアゾール−５−イルチ
オメチル）−７−（（Ｚ）−２−（１，３−チアゾール
−４−イル）ブテンアミド−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム（１６ｆｆｌｒ、収率６％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）ｉ　１．８７　　（ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、３．３４　（ｄ、Ｊ−１７Ｈｚ、
ＩＨ）、３．５０　　（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、　　ＩＨ）
、　　４．４４　　（ｓ、　　２Ｈ）。

５．０５　　（ｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ、　　ＩＨ）。

５．１３　　（ｄ、ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ。

ＩＨ）、　　６．６４　　（ｑ、　　Ｊ＝ＩＨｚ、　　
ＩＨ）。

７．３３　　（ｄ、　　Ｊ−１，８Ｈｚ、　　ＩＨ）。

９．０７　　（ｄ、　　Ｊ−１，８Ｈｚ、　　ＩＨ）。

９．１０　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　９．２２　　（ｄ
、　　Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ−’）　　１３４００．　１７６０
゜１６８０、　１６１０．　１５３０゜ １４２０、　１３６０．　１１００゜ １０６０、　９６０．　８２０．　８００゜以上、合成
した化合物の抗菌活性試験結果を第１表に示す。

第１表　　最小発育阻止濃度（８ｇ　７ｍ　＋　）注９
表中、標品Ａはセファクロルを表す。

手続補正書 平成元年９　月／　日 特許庁長官　　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 昭和６３年特許願第　２３７４３号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特許出願人 トウ＄２クト　チ　シ　ダ　フマル　　ウチ　　チョウ
メ　　パン　　ボウ住　所　東京都千代田区丸の内１丁
目４番５号４、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 「２，４−チアジアゾール−４−イルチオメチル」を１
３，４−チアジアゾール−５−イルチオメチル）ｊに訂
正する。

（２）　　同第２８頁第４〜５行、第２９頁第１〜２行
（７）ｒｌ、　　２．　４−−ｆ−７ジアゾール」をｒ
ｌ、　　３゜４−チアジアゾール」に訂正する。

（３）同第２９頁第１２〜１３行のｒｌ、２．４−チア
ゾール」を「１．３．４−チアジアゾール１に訂正する
。

（４）　　同第３２頁第３行の「４−イルチオメチル」
を「５−イルチオメチル」に訂正する。

（５）同第３３頁第２〜３行の「−５−イルチオメチル
」を削除する。

以上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔一般式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を、Ｒ＾２は水素
   原子又はセファロスポリン類の３位置換基を、Ｒ＾３は
   ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２＾−、又はＣＯ＿２Ｒ＾４（ここ
   でＲ＾４は塩生成カチオン又はカルボキシル基の保護基
   を表す。）を表す。〕で表されるセファロスポリン誘導
   体及びその薬理上許容される塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表し、Ｒは水素又は
   カルボキシル基の保護基を表す。〕で表されるチアゾー
   ルアルケン酸誘導体。