JPH0121150B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、７−アミノ−３−置換メチルセフエ
ムカルボン酸またはその塩の製造法に関し、詳細
には、一般式 ［式中、R¹は水素原子を；Ｘはアセトキシ基を
示す。］ で表わされる化合物またはその塩に、有機溶媒
中、プロトン酸、ルイス酸またはルイス酸の錯化
合物の存在下、一般式 R²−Ｈ ［］ ［式中、R²は置換されていてもよいフエニル、
インダニル、チエニルまたはフリル基を示す。］ で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る一般式 ［式中、R¹およびR²は前述した意味を示す。た
だし、−CH₂R²はR²の炭素原子と隣接するエキソ
メチレン基の炭素原子と結合しているものとす
る。］ で表わされる７−アミノ−３−置換メチルセフエ
ムカルボン酸またはその塩の製造法に関する。 そして、その目的は種々のセフアロスポリン化
合物を製造する際、中間体として重様な一般式
［］で表わされる７−アミノ−３−置換メチル
セフエムカルボン酸またはその塩を、工業的に容
易な操作で好収率かつ高純度で得る方法を提供す
ることにある。 従来、一般式〔〕で表わされる７−アミノ−
３−置換メチルセフエムカルボン酸、その塩また
はそのエステルを製造する方法としては、ペニシ
リン類の環を開環させ、R²に相当する基を導入
した後、閉環させて製造する方法（特開昭48−
76888号；同48−76889号；同50−5393号）および
７位のアミノ基がアシル基された△²−セフアロ
スポリン類を出発原料に使用して製造する方法
（特開昭47−2582号）が報告されている。しかし、
これらの方法はいずれも反応工程数が非常に多
く、収率も悪いので工業的生産には不向きであ
る。 本発明者らは、一般式〔〕で表わされる化合
物を工業的に容易にかつ好収率に得る製造法を関
発せんとして鋭意研究した結果、有機溶媒中、プ
ロトン酸、ルイス酸またはルイス酸の錯化合物の
存在下、一般式〔〕で表わされる化合物または
その塩と、一般式〔〕で表わされる化合物を反
応させて、上記目的を達成することができること
を見出し本発明を完成した。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明に於いて、R²におけるフエニル、イン
ダニル、チエニルまたはフリル基は、たとえば、
ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基、ヒドロキ
シル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、ア
シル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、カル
バモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルア
ミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアル
キル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアル
キル基、カルボキシアルキル基、スルホアルキル
基、スルホ基、スルフアモイル基またはカルバモ
イルアルキル基などの一種以上の置換基で置換さ
れていてもよい。上記置換基のうち、ヒドロキシ
ル基、アミノ基およびカルボキシル基は通常用い
られる適当な保護基で保護されていてもよい。こ
こに於いてヒドロキシル基の保護基としては、通
常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべ
ての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４
−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、４−（フエニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メト
キシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、
tert.−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ジフエニルメトキシカルボニル、２−ピリジ
ルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエ
トキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボ
ニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル、３−キノリ
ルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチル
などの脱離しやすいアシル基およびベンジル、ト
リチル、メトキシメチル、２−ニトロフエニルチ
オ、２，４−ジニトロフエニルチオ基などが挙げ
られる。 また、アミノ基の保護基としては通常アミノ保
護基として使用し得るすべての基を含み、たとえ
ば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモ
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、
（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、ホルミル、tert.−ブトキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシカルボ
ニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）ベンジ
ルオキシカルボニル、ピリジン−１−オキサイド
−２−イル−メトキシカルボニル、２−ピリジル
メトキシカルボニル、２−フリルオキシカルボニ
ル、ジフエニルメトキシカルボニル、１，１−ジ
メチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、フタロイル、サクシニル、１−アダマンチル
オキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニ
ルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ、更
に、トリチル、２−ニトロフエニルチオ、２，４
−ジニトロフエニルチオ、２−ヒドロキシベンジ
リデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデ
ン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３
−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、１−メト
キシカルボニル−２−プロピリデン、１−エトキ
シカルボニル−２−プロピリデン、３−エトキシ
カルボニル−２−ブチリデン、１−アセチル−２
−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−プロピリ
デン、１−〔Ｎ−（２−メトキシフエニル）カルバ
モイル〕−２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（４−メ
トキシフエニル）カルバモイル〕−２−プロピリ
デン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデ
ン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデ
ン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−
ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどの
脱離しやすい基または、ジ−もしくはトリ−アル
キルシリルなどのアミノ基の保護基が挙げられ
る。更に、カルボキシル基の保護基としては通常
のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべ
ての基を含み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、tert.−ブチル、ｎ−ブ
チル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリチル、
ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベ
ンゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベ
ンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、
ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、フタル
イミドメチル、トリクロロエチル、１，１−ジメ
チル−２−プロペニル、１，１−ジメチルプロピ
ル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１，１−ジメチル
−２−プロペニル、３−メチル−３−プテニル、
サクシンイミドメチル、１−シクロプロピルエチ
ル、メチルスルフエニルメチル、フエニルチオメ
チル、ジメチルアミノメチル、キノリン−１−オ
キサイド−２−イル−メチル、ピリジン−１−オ
キサイド−２−イル−メチル、ビス（ｐ−メトキ
シフエニル）メチルなどの基で保護されている場
合、または四塩化チタンの如き、非金属化合物で
保護されている場合、更に、特開昭46−7073号お
よびオランダ国公開公報7105259号に記載されて
いる、たとえばジメチルジクロロシランの如きシ
リル化合物で保護されている場合などが挙げられ
る。 また、一般式〔〕および〔〕で表わされる
化合物の塩としては、通常知られている塩を挙げ
ることができる。アミノ基に於ける塩としてはた
とえば、塩酸または硫酸などの鉱酸との塩；シユ
ウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ
酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレン
スルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、カ
ルボキシル基に於ける塩としては、たとえば、ナ
トリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との
塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカ
リ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチル
アミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ
−ジメチルアニリンなどの含窒素有機塩基との塩
を挙げることができる。 また、所望により一般式［］で表わされる化
合物はエステル体としてもよく、一般式〔〕で
表わされる化合物のエステルとしては、通常知ら
れているエステル形成基によつて形成されるエス
テルを含み、そのエステル形成基としては、たと
えば、前述したカルボキシル基の保護基として挙
げたものと同一のものを挙げることができる。 本発明の反応に使用されるプロトン酸、ルイス
酸またはルイス酸の錯化合物について詳説する。
プロトン酸としては、たとえば硫酸類、スルホン
酸類または超強酸数（超強酸とは100％硫酸より
強い酸を示し、前記硫酸類およびスルホン酸類の
一部も含まれる）が挙げられ、更に具体的には、
硫酸類としては、硫酸、クロル硫酸またはフルオ
ロ硫酸など、スルホン酸類としては、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのア
ルキル（モノ−またはジ−）スルホン酸またはｐ
−トルエンスルホン酸などのアリール（モノ−、
ジ−またはトリ−）スルホン酸など、超強酸類と
しては、過塩素酸、マジツク酸（FSO₃H−
SbF₅）、FSO₃H−AsF₅、CF₃SO₃H−SbF₅、HF
−BF₃、H₂SO₄−SO₃などが挙げられる。 また、ルイス酸としては、たとえば三弗化硼
素、塩化亜鉛または塩化第二スズなどが挙げら
れ、ルイス酸の錯化合物としては、たとえば、上
記したルイス酸と、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−
プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルなど
とのジアルキルエーテル錯塩；エチルアミン、ｎ
−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、トリエタ
ノールアミンなどとのアミン錯塩；酢酸、プロピ
オン酸などとの脂肪酸錯塩；またはフエノール類
とのフエノール錯塩などが挙げられる。 次に、本発明方法の実施態様を説明する。本発
明方法は、一般式〔〕で表わされる化合物また
はその塩を、有機溶媒中、プロトン酸、ルイス酸
またはルイス酸の錯化合物の存在下、一般式
〔〕で表わされる化合物を反応させることによ
り実施される。 尚、上記した一般式〔〕で表わされる化合物
の塩を出発原料として用いるときは、予め単離し
て使用に供してもよいし、あるいは単離せずして
反応に供してもよい。 反応に使用することのできる有機溶媒として
は、反応に悪影響を与えない全ての有機溶媒また
は反応試薬自体を挙げることができ、たとえば、
ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパンな
どのニトロアルカン類；ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸類；
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、アニソールなどのエーテル類またはこれら溶
媒を二種以上混合したものを挙げることができ
る。 プロトン酸、ルイス酸、またはルイス酸の錯化
合物の使用量は、一般式〔〕で表わされる化合
物またはその塩に対し、当モル以上であればよ
く、個々の場合に応じ適宜増減することができ
る。特に、２〜10倍モル量の使用が好ましい。ル
イス酸の錯化合物を用いる場合には、これ自体を
溶媒として用いることができ、二種以上の錯化合
物を混合して用いてもよい。 また、一般式〔〕で表わされる化合物の使用
量は、一般式〔〕で表わされる化合物またはそ
の塩に対し当モル以上であればよいが、特に、
1.0〜1.5倍モル量の使用が好ましい。本反応は、
通常０℃〜80℃の温度にて行なわれ、数分〜数十
時間で完結する。本発明の反応系内に水分がある
と原料または生成物のラクトン化およびβ−ラク
タム環の開裂など好ましくない副反応を惹起する
恐れがあるので、反応系内を無水の状態に保つこ
とが望ましい。この要望を満たすために、反応系
内に適当な脱水剤、たとえば、五酸化リン、ポリ
リン酸、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リ
ンなどのリン化合物；Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド、トリメチルシリルアセト
アミド、トリメチルクロロシラン、ジメチルジク
ロロシランなどの有機シリル化剤；アセチルクロ
リド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどの有
機酸クロリド；無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸
などの酸無水物；無水硫酸マグネシウム、無水塩
化カルシウム、モレキユラーシーブス、カルシウ
ムカーバイトなどの無機乾燥剤などが添加されて
いてもよい。 反応終了後、所望により常法にてエステル化
し、目的化合物のエステルを単離精製する。R²
の置換基であるヒドロキシル基、アミノ基、カル
ボキシル基が保護されている場合、常套の脱離反
応に付すことにより所望の置換基とすることがで
き、この脱離反応は本発明反応の生成物を単離す
ることなく続けて行なうこともできる。 次に、本発明を実施例により説明するが、これ
らは本発明を限定するものではない。 実施例 １ ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇを酢酸25
mlに懸濁させ、これに三弗化硼素−ジエチルエー
テル（１／１）4.26ｇを加えて溶解させた後、ベ
ンゼン0.9ｇを加え室温下５時間反応させる。反
応終了後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留
物を水15mlに溶解させ、氷冷下28％アンモニア水
を用いてPH3.5に調整する。析出晶を取し、水
５mlおよびアセトン５mlで順次洗浄した後乾燥す
れば、融点189〜192℃（分解）を示す７−アミノ
−３−ベンジル−△³−セフエム−４−カルボン
酸2.4ｇ（収率83％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1790、1610、1520 NMR（D₂O−CF₃COOD）ppm値； 3.38（2H、ｓ、

【式】） 3.90、4.23（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 5.16（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.29（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 7.30（5H、ｓ、

【式】） 実施例 ２ ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇをトリフ
ルオロ酢酸20mlに溶解させ、これに三弗化硼素−
ジエチルエーテル（１／１）7.1ｇと、フラン−
２−カルボン酸1.6ｇを加え室温下５時間反応さ
せる。反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、得ら
れた残留物を水15mlに溶解させ、氷冷下28％アン
モニア水を用いてPH3.5に調整する。析出晶を
取し、水５mlおよびアセトン５mlで順次洗浄した
後乾燥すれば、融点190〜197℃（分解）を示す、
７−アミノ−３−（５−カルボキシ−フルフリル）
−△³−セフエム−４−カルボン酸2.37ｇ（収率
73％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1790、1660、1610、1510 NMR（D₂O−CF₃COOD）ppm値； 3.60（2H、ｓ、

【式】） 4.13（2H、ｓ、

【式】） 5.17（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.28（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.40（1H、ｄ Ｊ＝4cps、

【式】） 7.10（1H、ｄ Ｊ＝4cps、

【式】） 同様にして次の化合物を得た。 Γ７−アミノ−３−（４−クロロベンジル）−△³
−セフエム−４−カルボン酸 融点 198〜204℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1780、1610、1520 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 3.05、3.53（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】 3.50、3.95（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.75（1H、ABq Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.97（1H、ABq Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 7.30（4H、ｓ、

【式】） Γ７−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキ
シベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸 融点 186〜190℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1790、1610、1530 NMR（D₂O−CF₃COOD）ppm値； 3.40（2H、ｓ、

【式】） 3.90、4.10（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 5.16（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.29（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.75〜7.40（3H、ｍ、

【式】） Γ３−（３−アセチル−２−ヒドロキシベンジル）
−７−アミノ−△³−セフエム−４−カルボン
酸 融点 180〜185℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1790、1615、1530 NMR（D₂O−CF₃COOD）ppm値； 2.65（3H、ｓ、−COCH₃） 3.45（2H、ｓ、

【式】） 4.10、4.17（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 5.16（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.29（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 7.00〜7.80（3H、ｍ、

【式】） Γ７−アミノ−３−（５−カルボキシ−２−テニ
ル）−△³−セフエム−４−カルボン酸 融点 180〜185℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1790、1690、1610、
1530 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 3.15、3.55（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.53、3.90（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.80（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.03（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 7.60（2H、ｍ、

【式】） Γ７−アミノ−３−（５−メトキシカルボニル−
２−テニル）−△³−セフエム−４−カルボン酸 融点 208〜215℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1790、1710、1605、
1520 NMR（D₂O−CF₃COOD）ppm値； 3.30、3.68（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.90（3H、ｓ、CH₃） 3.80〜4.30（2H、ｍ、

【式】） 5.15（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.30（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 7.50（1H、ｄ Ｊ＝3.5cps、

【式】） 7.70（1H、ｄ Ｊ＝3.5cps、

【式】） Γ７−アミノ−３−〔５−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−テニル〕−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸 融点 200〜205℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1790、1710、1600、
1510 NMR（CF₃COOD）ppm値； 3.40、3.72（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 4.10、4.41（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 5.37（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.47（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 5.52（2H、ｓ、

【式】） 7.10（1H、ｄ Ｊ＝4cps、

【式】） 7.70、8.30（4H、ABq Ｊ＝9cps、

【式】） 7.87（1H、ｄ Ｊ＝4cps、

【式】） Γ７−アミノ−３−（５−メトキシカルボニルフ
ルフリル）−△³−セフエム−４−カルボン酸 融点 180〜185℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1800、1730、1610、
1530 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 3.18、3.55（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.75（3H、ｓ、CH₃） 3.84（2H、ｓ、

【式】） 4.65（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.90（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.30（1H、ｄ Ｊ＝4cps、

【式】） 7.15（1H、ｄ Ｊ＝4cps、

【式】） 実施例 ３ (i) ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇをトリ
フルオロ酢酸20mlに溶解させ、これに三弗化硼
素・ジエチルエーテル（１／１）5.6ｇとフエ
ノール1.2ｇを加え室温下４時間反応させる。
反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、得られた
残留物を水15mlに溶解させ、氷冷下28％アンモ
ニア水を用いてPH3.5に調整する。析出晶を
取し水５mlおよびアセトン５mlで順次洗浄した
後乾燥すれば、７−アミノ−３−（４−ヒドロ
キシベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン
酸と７−アミノ−３−（２−ヒドロキシベンジ
ル）−△³−セフエム−４−カルボン酸の混合物
の粗結晶2.8ｇが得られる。 (ii) (i)で得られた粗結晶2.8ｇをメタノール30ml
に懸濁させ、これにｐ−トルエンスルホン酸１
水和物1.75ｇを加え溶解させた後、ジフエニル
ジアゾメタン8.8ｇを徐々に加え室温下15分間
反応させる。反応終了後、溶媒を減圧下に留去
し、残留物を酢酸エチル15mlおよび水15mlから
成る混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウム
を用いてPH７に調整する。有機層を分取し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去し、残留物をカラムクロマトグラフイー
（和光シリカゲルＣ−200；展開溶媒、ベンゼ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製すれば、融点
98〜102℃（分解）を示す７−アミノ−３−（２
−ヒドロキシベンジル）−△³−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル1.39ｇおよ
び融点85〜90℃（分解）を示す７−アミノ−３
−（４−ヒドロキシベンジル）−△³−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル2.31
ｇが得られた。 Γ７−アミノ−３−（２−ヒドロキシベンジル）−
△³−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル IR（KBr）cm^-1；νc＝o1760、1725 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 2.70〜3.10（2H、ｍ、NH₂） 3.08、3.50（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.50、3.78（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.75（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.98（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.65〜7.45（15H、ｍ、

【式】

【式】−COOCＨ〜−） Γ７−アミノ−３−（４−ヒドロキシベンジル）−
△³−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル IR（KBr）cm^-1；νc＝o1760、1720 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 2.70〜3.10（2H、ｍ、NH₂） 3.08、3.50（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.37、3.65（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.76（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.00（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.63、6.90（4H、ABq Ｊ＝9cps、

【式】） 6.90（1H、ｓ、−COOCH） 7.30（10H、ｓ、

【式】） 同様にして次の化合物を得た。 Γ７−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチ
ルベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル 融点 83〜85℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1760、1720 NMR（CDCl₃）ppm値； 2.05（3H、ｓ、CH₃） 2.95、3.27（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.29、3.74（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.57（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.80（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.42〜7.47（13H、ｍ、

【式】

【式】） 6.95（1H、ｓ、CH） Γ７−アミノ−３−（２−ヒドロキシ−３−メチ
ルベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル 融点 78〜81℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1760、1720 NMR（CDCl₃）ppm値； 2.17（3H、ｓ、CH₃） 3.13、3.45（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.53、4.05（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.64（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.87（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.48〜7.58（14H、ｍ、

【式】

【式】CH） Γ３−（３−アセトアミド−４−ヒドロキシベン
ジル）−７−アミノ−△³−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル 融点 88〜90℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1763、1720、1650 NMR（CDCl₃）ppm値； 1.98（2H、ｓ、NH₂） 2.08（3H、ｓ、CH₃） 2.92、3.24（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.21、3.74（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.44（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.67（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.48〜7.52（14H、ｍ、

【式】

【式】CH） 8.65（1H、bs、−NHCO−） Γ３−（４−アセトアミド−２−ヒドロキシベン
ジル）−７−アミノ−△³−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル 融点 100〜101℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1768、1720、1632 NMR（CDCl₃）ppm値； 1.96（2H、ｓ、NH₂） 2.01（3H、ｓ、CH₃） 3.04、3.36（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.54、3.91（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.57（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.79（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.48〜7.50（14H、ｍ、

【式】

【式】CH） 8.66（1H、bs、−NHCO−） Γ７−アミノ−３−（２，４−ジヒドロキシ−３
−メチルベンジル）−△³−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル 融点 93〜95℃（分解） IR（KBr）cm^-1；1760、1720 NMR（CDCl₃）ppm値； 2.01（2H、ｓ、NH₂） 2.07（3H、ｓ、CH₃） 3.14、3.46（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.52、4.05（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.64（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） Γ７−アミノ−３−（２，６−ジメチル−４−ヒ
ドロキシベンジル）−△³−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル 融点 89〜91℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1762、1718 NMR（CDCl₃）ppm値； 2.02（6H、ｓ、CH₃×２） 2.84（2H、ｓ、

【式】） 3.40（2H、bs、NH₂） 3.88（2H、ｓ、

【式】） 4.58（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.78（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.44（2H、ｓ、

【式】） 6.99（1H、ｓ、−CHCH〜〜） 7.02〜7.58（10H、ｍ、

【式】） Γ７−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル 融点 73〜75℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1762、1720 NMR（CDCl₃）ppm値； 3.04、3.36（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.64（3H、ｓ、−OCH₂） 3.76（2H、ｓ、

【式】） 4.60（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.83（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.38〜7.48（14H、ｍ、

【式】

【式】CH） Γ７−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキ
シベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル 融点 113〜115℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1758、1720 NMR（CDCl₃）ppm値； 3.14、3.46（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.26、3.74（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.77（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.01（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.63〜7.52（13H、ｍ、

【式】

【式】） 6.88（1H、ｓ、CH） Γ７−アミノ−３−（４−メトキシベンジル）−△
^３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル 融点 169〜174℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1760、1720 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 3.16（2H、bs、NH₂） 3.09、348（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.41、3.70（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 3.70（3H、ｓ、−OCH₃） 4.78（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.01（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.76〜7.05（4H、ABq Ｊ＝8cps、

【式】） 6.92（1H、ｓ、CH） 7.32（10H、ｓ、

【式】） Γ７−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニト
ロベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル 融点 80〜83℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1765、1725 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 3.45（2H、bs、NH₂） 3.00、3.54（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.34、3.76（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 3.69（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 3.91（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.62〜7.02（2H、ｍ、CH、

【式】） 7.20（11H、ｓ、

【式】

【式】） 7.90（1H、ｄ Ｊ＝2cps、

【式】） Γ７−アミノ−３−〔４−（ジフエニルメチルオキ
シカルボニルメチル）ベンジル〕−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 融点 120〜125℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1765、1720 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 3.20、3.60（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.45、3.80（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 3.55（2H、ｓ、

【式】） 4.20（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.90（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.80（1H、ｓ、−COOCHCH） 7.00（1H、ｓ、−COOCHCH） 6.95〜7.55（24H、ｍ、

【式】

【式】） Γ３−（５−アセタミド−２−ヒドロキシベンジ
ル）−７−アミノ−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル 融点 104〜106℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1760、1720、1650 NMR（CDCl₃）ppm値； 1.98（2H、ｓ、−NH₂） 2.09（3H、ｓ、−NHCOCH〜〜₃） 3.03、3.35（2H、ABq Ｊ＝18cps、

【式】） 3.35、3.85（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.46（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.74（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.48〜7.51（13H、ｍ、

【式】

【式】） 6.88（1H、ｓ、−CHCH） 8.09（1H、bs、−ＮＨ〜CO−） Γ７−アミノ−３−（３，５−ジ−tert.−ブチル
−４−ヒドロキシベンジル）−△³−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 融点 78〜81℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1762、1720 NMR（CDCl₃）ppm値； 1.23（18H、ｓ、CH₃×６） 3.21（2H、ｓ、

【式】） 3.27、3.91（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.47（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.75（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.55〜7.57（13H、ｍ、

【式】

【式】−CH） Γ７−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−４−イン
ダニルメチル）−△³−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル 融点 84〜85℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1760、1720 NMR（CDCl₃）ppm値； 1.70〜2.28（2H、ｍ、

【式】） 2.36〜3.37（4H、ｍ、

【式】） 3.26（2H、ｓ、

【式】） 3.53、3.88（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 4.53（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 4.79（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.40〜7.01（13H、ｍ、

【式】

【式】−CHCH〜〜） 実施例 ４ ７−アミノ−３−（４−ヒドロキシベンジル）−
△³−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル4.72ｇをアニソール20mlおよびトリフル
オロ酢酸25mlの混合液に溶解させ、室温下30分間
反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物を水20mlおよび酢酸エチル20mlを加え
て溶解させる。次いで、氷冷下28％アンモニア水
を用いてPH3.5に調整する。析出晶を取し、水
６mlおよびアセトン６mlで順次洗浄した後乾燥す
れば、融点173〜183℃（分解）を示す７−アミノ
−３−（４−ヒドロキシベンジル）−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸2.9ｇ（収率95％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1790、1610、1530 NMR（D₂O−CF₃COOD）ppm値； 3.38（2H、ｓ、

【式】） 3.85、4.15（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 5.13（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.25（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.85、7.13（4H、ABq Ｊ＝9cps、

【式】） 同様にして、７−アミノ−３−（２−ヒドロキ
シベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸を
得た。 融点 168℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1785、1610、1550 NMR（D₂O−CF₃COOD）ppm値； 3.40（2H、ｓ、

【式】） 4.00、4.10（2H、ABq Ｊ＝14cps、

【式】） 5.16（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₆−Ｈ） 5.29（1H、ｄ Ｊ＝5cps、C₇−Ｈ） 6.65〜7.20（4H、ｍ、

【式】） 実施例 ５ (i) ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇを酢酸
25mlに懸濁させ、これに無水塩化第二スズ7.8
ｇを加えて溶解させた後、フエノール1.2ｇを
加えて室温下８時間反応させる。反応終了後、
溶媒を減圧下に留去し、残留物に水20mlを加
え、氷冷下にて28％アンモニア水を用いてPH
3.5に調整する。このとき析出してくる結晶を
取し、水洗する。得られた結晶を再び水15ml
に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを用いてPH７
に調整する。 次いで、不溶分を除去し、溶液を氷冷下2N
−塩酸を用いてPH3.5に調整する。析出晶を
取し、水５mlおよびアセトン５mlで順次洗浄し
た後乾燥すれば、７−アミノ−３−（４−ヒド
ロキシベンジル）−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸と、７−アミノ−３−（２−ヒドロキシベ
ンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸の混
合物の粗結晶2.1ｇを得る。 (ii) (i)で得た粗結晶2.1ｇをメタノール21mlに懸
濁させ、これにｐ−トルエンスルホン酸１水和
物1.32ｇを加えて溶解させた後、ジフエニルジ
アゾメタン6.7ｇを徐々に添加し、室温下15分
間反応させる。反応終了後、溶媒を減圧下に留
去し、残留物を酢酸エチル15mlおよび水15mlか
ら成る溶媒に溶解させ、この溶液に炭酸水素ナ
トリウムを添加し、PH７に調整する。次いで、
有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−200；
展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）で
精製すれば、融点98〜102℃（分解）を示す７
−アミノ−３−（２−ヒドロキシベンジル）−△
^３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル1.05ｇおよび融点85〜90℃（分解）を
示す７−アミノ−３−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−△³−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル1.70ｇを得る。尚、これらの化
合物の物性（IRおよびNMR）は実施例３で得
られたものと一致した。 実施例 ６ (i) ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇを酢酸
25mlに懸濁させ、これに濃硫酸10ｇを加えて溶
解させた後、フエノール1.2ｇを加え室温下５
時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し、残留物に水20mlを加え氷冷下28％アン
モニア水を用いてPH3.5に調整する。析出晶を
取し、水５mlおよびアセトン５mlで順次洗浄
した後乾燥すれば、７−アミノ−３−（４−ヒ
ドロキシベンジル）−△³−セフエム−４−カル
ボン酸と７−アミノ−３−（２−ヒドロキシベ
ンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸の混
合物の粗結晶2.5ｇを得る。 (ii) (i)で得た粗結晶2.5ｇをメタノール25mlに懸
濁させ、これにｐ−トルエンスルホン酸１水和
物1.55ｇを加えて溶解させた後、ジフエニルジ
アゾメタン7.9ｇを徐々に加え、室温下15分間
反応させる。反応終了後減圧下に溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチル15mlおよび水15mlを加
えて溶解させ、炭酸水素ナトリウムを用いてPH
7.0に調整する。有機層を分取し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留
物をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲ
ルＣ−200；展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル
＝５：１）で精製すれば、融点98〜102℃（分
解）を示す７−アミノ−３−（２−ヒドロキシ
ベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル1.27ｇと融点85〜90℃
（分解）を示す７−アミノ−３−（４−ヒドロキ
シベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル2.08ｇを得る。 尚、これらの化合物の物性（IRおよび
NMR）は実施例３で得られたものと一致し
た。 実施例 ７ (i) ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇを酢酸
25mlに懸濁させ、これにフルオロスルホン酸７
ｇを加えて溶解させた後、フエノール1.2ｇを
加え室温下８時間反応させる。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、残留物に水20mlを加え氷
冷下28％アンモニア水を用いてPH3.5に調整す
る。析出晶を取し、水５mlおよびアセトン５
mlで順次洗浄した後乾燥すれば、７−アミノ−
３−（４−ヒドロキシベンジル）−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸と７−アミノ−３−（２−
ヒドロキシベンジル）−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸の混合物の粗結晶2.5ｇを得る。 (ii) (i)で得た粗結晶2.5ｇをメタノール25mlに懸
濁させ、これにｐ−トルエンスルホン酸１水和
物1.55ｇを加えて溶解させた後、ジフエニルジ
アゾメタン7.9ｇを徐々に加え室温下15分間反
応させる。反応終了後減圧下に溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチル15mlおよび水15mlを加えて
溶解させ、炭酸水素ナトリウムを用いてPH7.0
に調整する。有機層を分取し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残留物
をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲル
Ｃ−200；展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１）で精製すれば、融点98〜102℃（分解）
を示す７−アミノ−３−（２−ヒドロキシベン
ジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル1.30ｇと融点85〜90℃（分
解）を示す７−アミノ−３−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル2.0ｇを得る。 尚、これらの化合物の物性（IRおよび
NMR）は実施例３で得られたものと一致し
た。 実施例 ８ (i) ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇを酢酸
25mlに懸濁させ、これにトリフルオロメタンス
ルホン酸12ｇを加えて溶解させた後、フエノー
ル1.2ｇを加え室温で５時間反応させる。反応
終了後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水20
mlを加え氷冷下28％アンモニア水を用いてPH
3.5に調整する。析出晶を取し、水５mlおよ
びアセトン５mlで順次洗浄した後乾燥すれば、
７−アミノ−３−（４−ヒドロキシベンジル）−
△³−セフエム−４−カルボン酸と７−アミノ
−３−（２−ヒドロキシベンジル）−△³−セフ
エム−４−カルボン酸の混合物の粗結晶2.3ｇ
を得る。 (ii) (i)で得た粗結晶2.3ｇをメタノール23mlに懸
濁させ、これにｐ−トルエンスルホン酸１水和
物1.42ｇを加えて溶解させた後、ジフエニルジ
アゾメタン7.3ｇを徐々に加え室温下15分間反
応させる。反応終了後減圧下に溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチル15mlおよび水15mlを加えて
溶解させ、炭酸水素ナトリウムを用いてPH7.0
に調整する。有機層を分取し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−
200；展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝５：
１）で精製すれば、融点98〜102℃（分解）を
示す７−アミノ−３−（２−ヒドロキシベンジ
ル）−△³−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル1.14ｇと融点85〜90℃（分解）
を示す７−アミノ−３−（４−ヒドロキシベン
ジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル1.88ｇを得る。 尚、これらの化合物の物性（IRおよび
NMR）は実施例３で得られたものと一致し
た。 実施例 ９ (i) ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇをトリ
フルオロ酢酸25mlに懸濁させ、これにｐ−トル
エンスルホン酸１水和物13ｇを加えて溶解させ
た後、フエノール1.2ｇを加え室温で５時間反
応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物に水20mlを加え氷冷下28％アンモニ
ア水を用いてPH3.5に調整する。析出晶を取
し水洗する。得られた結晶を再び水15mlに懸濁
させ、炭酸水素ナトリウムを用いてPH7.0に調
整する。次いで、不溶分を除去した後、溶液を
氷冷下2N−塩酸を用いてPH3.5に調整する。析
出晶を取し、水５mlおよびアセトン５mlで順
次洗浄した後乾燥すれば、７−アミノ−３−
（４−ヒドロキシベンジル）−△³−セフエム−
４−カルボン酸と７−アミノ−３−（２−ヒド
ロキシベンジル）−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸の混合物の粗結晶2.2ｇを得る。 (ii) (i)で得た粗結晶2.2ｇをメタノール22mlに懸
濁させ、これにｐ−トルエンスルホン酸１水和
物1.35ｇを加えて溶解させた後、ジフエニルジ
アゾメタン6.9ｇを徐々に加え室温下15分間反
応させる。反応終了後減圧下に溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチル15mlおよび水15mlを加えて
溶解させ、炭酸水素ナトリウムを用いてPH7.0
に調整する。有機層を分取し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物
をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲル
Ｃ−200；展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１）で精製すれば、融点98〜102℃（分解）
を示す７−アミノ−３−（２−ヒドロキシベン
ジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル1.10ｇと融点85〜90℃（分
解）を示す７−アミノ−３−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−△³−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル1.80ｇを得る。 尚、これらの化合物の物性（IRおよび
NMR）は実施例３で得られたものと一致し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は水素原子を、Ｘはアセトキシ基を
   示す。］ で表わされる化合物またはその塩に、有機溶媒
   中、プロトン酸、ルイス酸またはルイス酸の錯化
   合物の存在下、一般式、 R²−Ｈ ［式中、R²は置換されていてもよいフエニル、
   インダニル、チエニルまたはフリル基を示す。］ で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
   る、一般式 ［式中、R¹およびR²は前述した意味を示す。た
   だし、−CH₂R²はR²の炭素原子と隣接するエキソ
   メチレン基の炭素原子と結合しているものとす
   る。］ で表わされる７−アミノ−３−置換メチルセフエ
   ムカルボン酸またはその塩の製造法。 ２ 有機溶媒が有機カルボン酸類である特許請求
   の範囲第１項記載の７−アミノ−３−置換メチル
   セフエムカルボン酸またはその塩の製造法。 ３ プロトン酸が硫酸類、スルホン酸類または超
   強酸類である特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の７−アミノ−３−置換メチルセフエムカル
   ボン酸またはその塩の製造法。 ４ ルイス酸またはルイス酸の錯化合物が、三弗
   化硼素、塩化亜鉛、塩化第二スズまたはこれらル
   イス酸の錯化合物である特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の７−アミノ−３−置換メチルセ
   フエムカルボン酸またはその塩の製造法。