JPH0699443B2

JPH0699443B2 - セファロスポリン化合物

Info

Publication number: JPH0699443B2
Application number: JP1254331A
Authority: JP
Inventors: 功永倉
Original assignee: ファイザー製薬株式会社
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1989-09-29
Publication date: 1994-12-07
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: US5120728A; KR930005587B1; EP0420543A2; IE903482A1; CA2026419A1; TW204352B; FI904790A7; FI904790A0; JPH03118386A; EP0420543A3; PT95425A; KR910006299A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は抗菌薬として有用な新規な一連のセファロスポ
リン化合物に関する。より詳細には本発明は７−位に２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（置換ヒ
ドロキシイミノ）アセトアミド基を有する新規な３−セ
フェム化合物（デルタ−３−セフェム化合物）に関す
る。

（従来の技術および発明が解決すべき課題）セファロスポリンは哺乳動物の病原性感染症の処理に最
近広く用いられている周知の一群の抗生物質である。セ
ファロスポリン核の３−位および７−位の置換基を変更
することにより、多数のセファロスポリンが製造され
た。しかし高い活性および高度の安定性をもつ化合物を
求めてなお探索が続けられている。

ある種の新たに見出されたセファロスポリンはグラム陽
性菌およびグラム陰性菌に対するそれらの広い抗菌スペ
クトルによってきわめて価値のあることが証明された
が、それらは特定の細菌、たとえば肺炎杵菌（Klebsiel
la pneumoniae）、奇形変形菌（Proteus mirabillisc
i）、尋常変形菌（Proteus vulgaris）、モルガン変形
菌（Proteus morganii）、特に緑膿菌（Pseudomonas ae
ruginosa）に対しては有効でないと思われる。これらは
病院および診療所で重大な感染症を引き起こす病原体と
して注目される。上記の細菌に対して有効な抗生物質の
１つは３−位にカテコールをもつセフェムである。特開
昭62-51688号、62-148489号、62-209082号および欧州特
許EP269-298号明細書には次式のセファロスポリン化合
物が示されている。

この化合物はグラム陰性菌、特に緑膿菌に対するMICに
対しきわめて高い活性を示す。しかもCOMT（カテコール
アミノ−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）による不活化
のため、生体内活性は低下する。COMT不活化に対処する
ために、本発明者らはハロゲンまたはニトロ置換カテコ
ールがCOMTに対して安定であることを見出した。

（課題を解決するための手段）本発明の新規な３−セフェム化合物は、下記構造式（式中、R¹は、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、または保護されたカルボキシル基により置換さ
れたアルキル基であり；（Ａ）Ｘは水素原子もしくはハロゲンであり、かつＹは
ハロゲンであるか、もしくは（Ｂ）Ｘは水素原子であり、かつＹはニトロである）により表わされるか、またはそれらの薬剤学的に受容で
きる塩類であるか、もしくは生体内で加水分解し得るエ
ステルである。

“低級アルキル”という語は６個までの炭素原子、好ま
しくは４個までの炭素原子を含むアルキルを包含するも
のとし、この種の基は適宜直鎖であっても、分枝鎖であ
ってもよい。

“ハロ”という語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ードを意味する。

“保護されたカルボキシル基”という語は、カルボキシ
ル基を保護するために慣用される基、たとえばベンジ
ル、ベンゾヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル
などにより保護されたCOOH基を意味する。

“薬剤学的に受容できる塩類”という語は酸付加塩また
はカチオン性塩を表わす。前者にはリン酸塩、クエン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタリンスルホ
ン酸塩、およびメタンスルホン酸塩などが含まれるが、
これらに限定されない。後者にはナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、N,N′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、トリエチルアミン塩、およびプロカイン塩など
が含まれるが、これらに限定されない。

“生体内で加水分解し得るエステル”という語は生理的
条件下で加水分解しうるエステル、たとえばアセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル、３−フタリジル、ガンマ−ブチ
ロラクトン−４−イルおよび５−メチル−２−オキソ−
1,3−ジオキソール−４−イル−メチルエステルを表わ
す。この種のエステルは一般に経口吸収を高めるために
用いられ、現在ペニシリンおよびセファロスポリンの技
術分野で十分な資料が提供されている。

基R¹は特にカルボキシル、シアノ、またはフルオロによ
り置換されたC₁〜C₆アルキル基である。好ましいR¹基は
以下のものである。−CH₂−COOH,−CH₂−CH₂−F,−CH₂
−CNおよび−C(CH₃)₂−COOH。

ＸおよびＹの例は水素原子、クロロ、ブロモもしくはヨ
ード、またはニトロであり、2,5−ジハロ、2,6−ジハロ
または5,6−ジハロの位置の場合、同一のハロゲンまた
は異なるハロゲン基のいずれであってもよい。Ｘが水素
原子である場合、ハロゲンまたはニトロ基（Ｙ）の位置
は選ばれた位置２または５のうちいずれであってもよ
い。

式（II）の化合物の若干の例は以下のものである。７−
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Syn
（１−カルボキシ−エトキシイミノ）アセトアミド）−
３−（2,5−ジフルオル−3,4−ジヒドロキシフェニル）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸;7−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−Syn−（１−カ
ルボキシ−１−メチル−エトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（2,5−ジクロル−3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸；および７
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Sy
n（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド）−３−（2,6−ジブロモ−3,4−ジヒドロキシ
フェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸。

化合物（II）にイミノエーテル基が存在するため幾何異
性体が存在する可能性のあることを留意すべきである。
構造式（II）においてはSyn異性体のみを記載し、かつ
これが好ましいが、anti異性体も存在しうる。両異性体
およびそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。

本発明の式（II）の化合物を薬剤学的に受容できる希釈
剤またはキャリヤーと組み合わせて薬剤組成物とするこ
とができ，殺菌抗力を示す量の式（II）の化合物を哺乳
動物に投与することよって哺乳動物（特にヒト）におけ
る細菌感染を治療できる。

本発明の新規なセファロスポリン化合物は７−アミノ−
３−置換セファロスポリンを適宜保護されたアシル化剤
でアシル化し、次いで保護基が存在する場合はこれを除
去することにより製造できる。

式（II）の化合物への代表的経路を以下に略記する。

上記各式において、R¹、ＸおよびＹは先に定めたとおり
であり、Ｑはアミノ基または保護されたアミノ基であ
る。出発物質はたとえば特願昭59-160,998号（特開昭61
-37,788号、1986年２月22日公開）明細書に記載の方法
により、７−アミノセファロスポラン酸と適宜なディス
ペーシング剤（すなわちAH）をルイス酸の存在下で反応
させることにより製造できる。

アシル化剤のカルボン酸基は標準法のいずれか、たとえ
ば混合酸無水物、酸塩化物、酸イミダゾリドまたは活性
化エステルへの変換により活性化される。好ましい活性
化誘導体は活性エステル、たとえばベンゾイミダゾール
チオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−メチ
ルテトラゾールチオエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステルである。

アシル化反応は一般に酸の活性エステルを用いて−20〜
−50℃で有機溶剤、たとえばN,N−ジメチルアセトアミ
ド中で行われる。この反応に使用できる他の溶剤にはN,
N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテ
ル、水などが含まれる。

出発物質各１モルにつき少なくとも１当量、好ましくは
1.0〜1.2当量のアシル化剤を用いる必要がある。この反
応には塩基、たとえばトリエチルアミンを使用しうる。
この反応にはピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンなどが含まれる。反応温度は決定
的ではないが、好ましくは−０〜30℃である。

保護基が存在する場合はアシル化後に除去することがで
きる。たとえばＱがホルムアミドである場合、保護基は
単に少量の水性強酸、たとえば塩酸に暴露するだけで除
去しうる。R¹がｔ−ブチルを含む場合、これはトリフル
オロ酢酸またはギ酸で処理することにより除去しうる。
最後に目的のセファロスポリンをセファロスポリン化合
物に関する常法、たとえば再結晶またはクロマトグラフ
ィーにより精製しうる。

式IIの化合物の生体内で加水分解し得るエステルは常法
により製造しうる。これらは式IIのカルボン酸から直接
に、カルボキシレート塩（たとえばナトリウム塩）へ変
換したのち適宜なハロゲン化アルキル（たとえばピバリ
ン酸ヨードメチル）でアルキル化することにより製造で
きる。あるいは式IIの化合物の生体内で加水分解し得る
エステルは式IIIの化合物の生体内で加水分解し得るエ
ステルを式IVでアシル化することにより製造できる。

本発明の化合物の薬剤学的に受容できるカチオン塩は標
準法によって容易に製造される。たとえば１当量の対応
するカチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩を有
機または水性の溶剤中でカルボン酸と結合させる。特に
有用なものはナトリウム塩である。同様にして薬剤学的
に受容できる酸付加塩も標準法により製造される。これ
らの塩が沈殿する場合、これらは取される。あるいは
これらは溶剤の蒸発により、または水溶液の場合は凍結
乾燥により採取することができる。

本発明化合物の生体内で加水分解し得るエステルは哺乳
動物血液または組織に暴露された際に容易に加水分解さ
れて、対応するセファロスポリンを与える。これらはセ
ファロスポリンの吸収性を改良すると考えられる。従っ
てこれらのエステルも本発明の対象であるとみなされ
る。

式（II）の化合物、ならびにそれらの薬剤学的に受容で
きる塩類および生体内で加水分解し得るエステルの有用
性はそれらの抗菌活性から明らかであろう。それらはグ
ラム陽性菌およびグラム陽性菌の双方に対して、特にグ
ラム陰性菌、たとえば大腸菌（Escherichia coli）、肺
炎杵菌、尋常変形菌、エンテロバクター・クロアシエ
（Enterobacter cloacae）、霊菌（Serratia marcescen
s）および緑膿菌に対して有効である。最小阻止濃度（M
IC）は周知のディスク・プレート法に従って、0.1〜100
mcg/mlの試験範囲を用いて測定する。

本発明の化合物は経口的または非経口的に、すなわち筋
肉内、皮下、腹腔内もしくは静脈内に投与することがで
きる。これらの目的のために、本発明の化合物を普通は
標準的薬剤実務に従って、薬剤学的に受容できるキャリ
ヤーと組合わせる。経口投与のためには、これらの化合
物を錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、散財、シ
ロップ剤、エリキシル剤、水性液剤および懸濁剤などの
形で用いることができる。非経口投与のためには通常は
無菌液剤が用いられる。

本発明のセファロスポリン系抗菌薬を含有する薬剤組成
物において、本発明化合物−対−薬剤学的に受容できる
キャリヤーの重量比は4:1〜1:2であろう。

用いられる１日量は他の臨床的に用いられてるセファロ
スポリンと著しく異ならないであろう。処方する医師が
通常は特定の対象者につき適切な容量を最終的に決定
し、これは個々の患者の年令、体重および応答、ならび
に患者の症状の性質および程度によって異なることを予
想しうる。本発明の化合物は普通は経口的には20〜約20
0mg/kg（体重）／日の用量で、および非経口的には約10
〜約100mg/kg（体重）／日の用量で、通常は分割されな
い用量で用いられる。場合により、これらの範囲外の量
を用いる必要があると思われる。

（実施例）以下、実施例、製造例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、これらの実施例は単に例示のために掲げたもの
で、本発明を限定するものではない。核磁気共鳴吸収ス
ペクトルは重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO−d₆）
溶液中、60Mヘルツで測定した。そしてピークの位置は
テトラメチルシラン（TMS）から下流ppm単位で報告され
ている。ピーク形状を記述するのに次のような略号を用
いる。ｓ−単一線、ｄ−二重線、ｔ−三重線、ｑ−四重
線実施例１名称７−アミノ−３−（2,5−ジクロロ−3,4−ジヒドロキシ
フェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸（4.3ml）とジクロロメタン（5ml）の
混合物に3,6ジクロロカテコール（5.0g）を加え、室温
で攪拌し、溶解させた。この溶液に７−アミノセファロ
スポラン酸（5.0g）を加え室温で攪拌し溶解させた後、
この溶液の温度を０〜５℃に冷却した。この混合物に０
〜５℃で三フッ化ホウ素エーテラート（11.1ml）を加え
た後に室温で10時間攪拌し、さらに−20℃で15時間反応
させた。この時、反応液中に固形物が析出した。この固
形物を取し、減圧下乾燥した。乾燥後、この固形物に
水（30ml）を加え、炭酸水素ナトリウムを加えてpH6.8
とし、室温で攪拌し、溶解させた。この水溶液を酢酸エ
チル（30ml）で洗浄後、活性炭で処理した。この水溶液
を室温で攪拌中、６規定塩酸を加え、pH2.8とする固形
物が析出した。この固形物を取し、水と洗浄後減圧下
乾燥すると、標記化合物（3.3g）が得られた。

IR（KBr）:1,770cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:3.08および3.30（AB,J＝17Hz,2H）,3.
90および4.04（AB,J＝15Hz,2H）,4.80（d.J＝4Hz,1H）,
4.98（d.J＝4Hz,1H）,6.88（s,1H）実施例２７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（2,5−ジクロ
ロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸実施例１の標記化合物（1.5g）を室温でN,N−ジメチル
アセトアミド（7.5ml）に溶解させた。この溶液を０〜
５℃に冷却し、メルカプトベンゾチアゾール−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセテー
ト（2.01g）を加え０〜５℃で30分間反応させた後、室
温で３時間攪拌した。この反応液を酢酸エチル（50ml）
と水（50ml）に溶解させ、この時析出した不溶物をさら
に酢酸メチル（50ml）を加えて溶解させた。有機層を分
離し、これに水（30ml）を加え、炭酸水素ナトリウムを
加えてpH6.5とした。この混合物から有機層を分離し、
減圧下乾固させ固形物を得た。この固形物をジエチルエ
ーテル（20ml）でレパルプ洗浄し、過により固形物を
分取した。これをジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾
固すると、標記化合物（1.01mg）が得られた。

IR（KBr）:1,770cm^-1,1,680cm^-1,1,630cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:1.38（s,9H）,1.39（s,3H）,3.0-4.3
（ｍ）,5.09（d,J＝5Hz,1H）,5.75（dd,J＝5Hz,8Hz,1
H）,6.70（s,1H）,6.90（s,1H）,7.25（bs,2H）,9.32
（d,J＝8Hz,1H）実施例３７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（2,5−ジクロロ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸実施例２の標記化合物（1.0g）をトリフルオロ酢酸（10
ml）に溶解し、室温で１時間30分攪拌した。この混合物
を減圧下乾固し固形物を得る。この固形物を水洗し、
取した。得られた固形物を高速液体クロマトグラフ装置
を用いて（移動層:25％アセトニトリル含pH6.0リン酸カ
リウム緩衝液、カラムODS）溶出し、標記化合物の溶液
を得た。この溶液を減圧下濃縮し６規定塩酸を加えてpH
2.8として固形物を析出させた。この固形物を取、水
洗することで標記化合物（100mg）が得られた。

IR（KBr）:1,760cm^-1,1,670cm^-1,1,630cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:1.41（s,3H）,1.43（s,3H）,3.0〜4.2
（ｍ）,5.09（d,J＝5Hz,1H）,5.76（dd,J＝5Hz,8Hz,1
H）,6.72（s,1H）,6.89（s,1H）,7.28（b,2H）,9.34
（d,J＝8Hz,1H）実施例４４−A 7−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（６−ブロモ−3,4−
ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸４−B 7−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（2,6−ジブロモ−3,4
−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（2.0g）を
ジクロロメタン（50ml）とメタノール（20ml）の混液に
溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド
（1.74g）を加え、氷令下１時間攪拌した。反応終了
後、炭酸水素ナトリウム（0.48g）の水（50ml）溶解液
に反応液を滴下混和し、氷令下30分攪拌した。析出沈澱
を取、減圧乾燥後、高速液体クロマトグラフ装置を用
いて精製分取し、標記化合物４−Ａ（140mg）及び４−
Ｂ（18mg）を得た。

４−Ａ IR（KBr）:3,350cm^-1,1,760cm^-1,1,530cm^-1,1,470cm^-1,
1,360cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:1.42（s,3H）,1.44（s,3H）,3.14〜3.
43（ｍ）,3.68および3.76（AB,J＝15Hz,2H）,5.16（d,J
＝5Hz,1H）,5.81（dd,J＝5Hz,8Hz,1H）,6.72（s,1H）,
6.76（s,1H）,6.91（s,1H）,7.28（bs,2H）,9.4（d,J＝
8Hz,1H）４−Ｂ IR（KBr）:3,350cm^-1,1,760cm^-1,1,660cm^-1,1,510cm^-1,
1,480cm^-1,1,360cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:1.44（s,3H）,1.48（s,3H）,3.10〜3.
50（ｍ）,3.70（bs,2H）,5.13（d,J＝5Hz,1H）,5.79（d
d,J＝5Hz,8Hz,1H）,6.77（s,1H）,6.91（s,1H）,7.42
（bs,2H）実施例５７−アミノ−３−（2,5−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキ
シフェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 3,6−ジフルオロカテコール（0.54g）をトリフルオロ酢
酸（4.0ml）と三フッ化ホウ素エーテラート（4ml）の混
液に溶解し、氷冷下、７−アミノセファロスポラン酸
（1.0g）を加え、１時間攪拌した。反応終了後、減圧濃
縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え析出沈澱を
取、減圧乾燥することにより、標記化合物のトリフルオ
ロ酢酸塩（1.67g）を得た。

IR（KBr）:1,780cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:3.20〜3.90（ｍ）,5.12（d,J＝5Hz,1
H）,5.21（d,J＝5Hz,1H）,6.54（dd,J＝6Hz,12Hz,1H）実施例６７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（2,5−ジフル
オロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸実施例５の標記化合物（1.65g）をN,N−ジメチルアセト
アミド（5.0ml）に溶解し、メルカプトベンゾチアゾー
ル−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセテート（2.42g）を加えた。室温にて４時間
攪拌し、酢酸エチル（10ml）と水（10ml）で希釈した。
有機層を水洗後、減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテル
を加え、析出沈澱を取、減圧乾燥することにより、標
記化合物（2.22g）を得た。

IR（KBr）:3,350cm^-1,1,780cm^-1,1,720cm^-1,1,680cm^-1,
1,620cm^-1,1,530cm^-1,1,470cm^-1,1,360cm^-1,1,300cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:1.38（s,9H）,1.39（s,3H）,1.42（s,
3H）,1.42（s,3H）,3.20-3.90（ｍ）,5.16（d,J＝5Hz,1
H）,5.80（dd,J＝5Hz,1H）,6.53（dd,J＝6Hz,11Hz,1
H）,6.70（s,1H）,7.26（bs,2H）,9.34（d,J＝8Hz,1H）実施例７７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（2,5−ジフルオロ−3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸実施例６の標記化合物（2.22g）をトリフルオロ酢酸（1
0ml）に溶解し、室温にて３時間攪拌した。反応終了
後、減圧濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、
析出沈澱を取・減圧乾燥した。得られた結晶を高速液
体クロマトグラフ装置を用いて精製分取し、標記化合物
（256.6mg）を得た。

IR（KBr）:3,350cm^-1,1,770cm^-1,1,670cm^-1,1,520cm^-1,
1,470cm^-1,1,360cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:3.17-3.99（ｍ）,5.17（d,J＝4Hz,1
H）,5.79（dd,J＝5Hz,9Hz,1H）,6.52（dd,J＝6Hz,11Hz,
1H）,6.71（s,1H）,7.31（bs,2H）,9.41（d,J＝9Hz,1
H）実施例８ A.7−アミノ−３−（２−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ
フェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 B.7−アミノ−３−（２−フルオロ−4,5−ジヒドロキシ
フェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸３−フルオロカテコール1.0gを15％三フッ化ホウ素アセ
トニトリル溶液10mlに溶解し、５℃に冷却、更に、７−
アミノセファロスポラン酸0.85gを加えた。溶液を40時
間室温にて攪拌した後、濃縮し、水を加え、更に炭酸水
素ナトリウムを加えてpH7.0に調製し、水溶液とした。
水溶液を酢酸エチルにて洗浄し、６規定塩酸を用いてpH
を3.2とした。生成した固形物を取、水洗し、標記２
種類の化合物からなる混合物を得た。（1.47g）更に混
合物は高速液体クロマトグラフ装置を用いて（移動層:3
％アセトニトリル含pH6.0リン酸カリウム緩衝液、カラ
ムODS）溶出し、溶出順に標記A,Bのそれぞれの画分を得
た。それぞれの画分を減圧下濃縮乾固し、N,Nジメチル
アセトアミドを加えて溶出し、DMAc溶液を得た。

実施例９７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシアセトアミド）−３−（２−フルオロ−3,4−
ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸実施例８の標記化合物ＡのDMAc溶液にメルカプトベンゾ
チアゾリル−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル）−
エトキシイミノアセテート330mgを加え、室温下20時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、水及び酢酸エチ
ルを加えて溶解した。酢酸エチル層に水を加え、炭酸水
素ナトリウムを用いて、pHを7.0とした。更に水層を酢
酸エチルにて洗浄し、酢酸エチル及び６規定塩酸を加え
てpH3.2とした。酢酸エチル層を濃縮乾固し標記化合物
を得た（500mg）。

NMR（DMSO−d₆）:1.38（s,9H）,1.40（s,3H）,1.42（s,
3H）,3〜４（m,4H）,5.15（d,J＝4Hz,1H）,5.76（dd,J
＝8,4Hz,1H）,6.52（bs,2H）,6.71（（s,1H）,7.30（b
s,2H）,8.96（bs,1H）,9.34（d,J＝8Hz,1H）,9.34（bs,
1H）実施例10 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（３−フルオロ
−4,5−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸実施例８の標記化合物ＢのDMAc溶液及びメルカプトベン
ゾチアゾリル−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチ
ル）−エトキシイミノアセテート170mgより、実施例９
に示す方法で標記化合物を得た。（50mg） NMR（DMSO−d₆）:1.37（s,9H）,1.39（s,3H）,1.40（s,
3H）,3.0〜4.0（m,4H）,5.17（d,J＝4Hz,1H）,5.79（d
d,J＝9,4Hz,1H）,6.4〜6.6（m,2H）,6.70（s,1H）,7.24
（bs,2H）,8.88（bs,1H）,9.33（d,J＝9Hz,1H）,9.42
（bs,1H）実施例11 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（２−フルオロ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（３−フルオロ
−4,5−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（500mg）にトリフルオロ酢酸2mlを加
え16時間室温にて攪拌した。反応液を減圧下蒸発乾固さ
せ、水10ml及び炭酸水素ナトリウムを加えて、pH7.0と
して溶解させた。水溶液を酢酸エチルにて洗浄、更に６
規定塩酸を用いてpH3.2とした。析出した結晶を取
し、水洗、乾燥し標記化合物を得た（267mg）。

IR（KBr）:1,760, 1,670, 1,630cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:1.42（s,3H）,1.43（s,3H）,3.1〜4.0
（m,4H）,5.15（d,J＝4Hz,1H）,5.77（dd,J＝4,8Hz,1
H）,6.52（bs,2H）,6.72（s,1H）,7.28（bs,2H）,8.96
（bs,1H）,9.31（ds,1H）,9.37（d,J＝8Hz,1H）実施例12 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（３−フルオロ−4,5−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸実施例10の標記化合物（50mg）とトリフルオロ酢酸2ml
より、実施例11に示す方法を用いて標記化合物29.4mgを
得た。

IR（KBr）:1,760, 1,670, 1,630cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:1.41（s,3H）,1.42（s,3H）,3.1〜3.9
（m,4H）,5.17（d,J＝4Hz,1H）,5.77（dd,J＝8,4Hz,1
H）,6.4〜6.6（m,2H）,6.71（s,3H）,7.27（bs,2H）,8.
87（bs,1H）,9.39（d,J＝8Hz,1H）,9.43（bs,1H）実施例13 ７−アミノ−３−（２−ニトロ−3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 15％三フッ化ホウ素アセトニトリル溶液（17.1ml）に３
−ニトロカテコール（2.1g）を加え室温で攪拌し、溶解
させた。この溶液の温度を０〜５℃に冷却した。この溶
液に７−アミノセファロスポラン酸（2.5g）を加え溶解
した。この溶液を０〜５℃で４時間反応させた。この反
応液に水（80ml）を加え、アンモニア水を加えてpH3.5
とすると固形物が析出した。この固形物を取し、水で
洗浄後減圧下乾燥すると標記化合物（1.93g）が得られ
た。これを室温で水（57ml）に加えた。濃塩酸を加えて
pH0.82とし溶解させ、活性炭処理した。この水溶液を室
温で攪拌中アンモニア水を加えてpH3.5とすると固形物
が析出した。この固形物を取し、水で洗浄後減圧下乾
燥すると標記化合物（1.09g）が得られた。

IR（KBr）:1,770cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:3.08および3.36（AB,J＝18Hz,2H）,3.
51および3.61（AB,J＝15Hz,2H）,4.77（d,J＝5Hz,1H）,
4.94（d,J＝5Hz,1H）,6.62（d,J＝8Hz,1H）,6.90（d,J
＝8Hz,1H）実施例14 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（２−ニトロ−
3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸実施例13の標記化合物（1g）を室温でN,Nジメチルアセ
トアミド（4ml）に加えた。この混合物にメルカプトベ
ンゾチアゾール−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセテート（1.63g）を加え室温で２
時間30分反応させた。この反応液を酢酸エチル（16ml）
と水（16ml）に溶解させた。有機層を分離し、これに水
（16ml）を加え、炭酸水素ナトリウムを加えてpH6.5と
した。水層を分離し、酢酸エチル（10ml）で水層を洗っ
た。水（20ml）を加えて10℃に冷却した。この水溶液に
６規定塩酸を加えpH2.5とすると固形物が析出した。こ
の固形物を取し、水で洗浄後減圧下乾燥すると標記化
合物（1.42g）が得られた。

IR（KBr）:3,350cm^-1,1,770cm^-1,1,720cm^-1,1,670cm^-1,
1,630cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:1.38（s,9H）,1.4（s,3H）,1.42（s,3
H）,3.1〜3.5（ｍ）,3.55and3.68（AB,J＝15Hz,2H）,5.
13（d,J＝4Hz,1H）,5.80（dd,J＝4Hz,8Hz,1H）,6.62
（d,J＝8Hz,1H）,6.71（s,1H）,6.89（d,J＝8Hz,1H）,
7.26（bs,1H）,9.34（d,J＝8Hz,1H）,9.89（bs,1H）,1
0.16（bs,1H）実施例15 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（２−ニトロ−3,4−ジヒド
ロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸実施例14の標記化合物（0.75g）をトリフルオロ酢酸
（3.75ml）に溶解し、室温で２時間攪拌した。この混合
物を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルエーテル（7.5m
l）を加え析出沈澱を取、減圧乾燥した。これを水
（7.2ml）と酢酸エチル（3.6ml）の混液に室温で加え、
炭酸水素ナトリウムを加えてpH4.5とした。水層を分離
し、酢酸エチル（3.6ml）で洗浄後、水（7.2ml）を加え
て10℃に冷却した。この水溶液に６規定塩酸を加えてpH
2.5とすると固形物が析出した。この固形物を取し水
で洗浄後減圧乾燥すると標記化合物（0.54g）が得られ
た。

IR（KBr）:3,350cm^-1,1,770cm^-1,1,670cm^-1,1,630cm^-1 NMR（DMSO−d₆）:1.42（s,3H）,1.43（s,3H）,3.1〜3.5
（ｍ）,3.60（s,2H）,5.14（d,J＝5Hz,1H）,5.81（dd,J
＝5Hz,8Hz,1H）,6.63（d,J＝8Hz,1H）,6.72（s,1H）,6.
89（d,J＝8Hz,1H）,7.30（bs,2H）,9.42（d,J＝8Hz,1
H）,9.91（bs,1H）,10.18（bs,1H）実施例16 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（2,5−ジフル
オロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸塩酸塩実施例６の表題化合物（4.38g）をエタノール（35ml）
に溶解した。この溶液に6NHCl（35ml）を加え、得られ
た溶液を氷浴上で攪拌して結晶性スラリーを得た。結晶
を取し、エタノールと水（1:2）の混合物で洗い、水
で洗い、40℃で真空乾燥して3.09gの表題化合物を得
た。

IR（KBr）:1,767, 1,714, 1,704, 1,669, 1,630, 1,37
0, 1,303, 1,148（cm^-1） NMR（DMSO−d₆）:1.38（s,9H）,1.45（s,3H）,1.47（s,
3H）， 3.20〜3.83（ｍ）,5.18（d,J＝5Hz,1H）,5.78（dd,J＝5
Hz,8Hz,1H）,6.51（dd,J＝7Hz,11Hz,1H）,6.88（s,1
H）,9.51（d,J＝8Hz,1H）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（式中、R¹は、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒド
ロキシまたは保護されたカルボキシル基により置換され
たアルキル基であり；（Ａ）Ｘは水素原子もしくはハロゲンであり、かつＹは
ハロゲンであるか、もしくは（Ｂ）Ｘは水素原子であり、かつＹはニトロである）の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類、
もしくは生体内で加水分解し得るエステル。
【請求項２】R¹が−CH₂−COOH,−CH₂−CH₂−F,−CH₂−C
Nおよびから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】ＸおよびＹが2,5−ジフルオロ、2,5−ジク
ロロ、2,6−ジブロモ、２−フルオロ、５−フルオロま
たは２−ニトロから選ばれる、請求項２に記載の化合
物。
【請求項４】化合物が７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−syn−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（2,5−ジ
フルオロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）−メチル−Δ³
−セフェム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の
化合物。
【請求項５】化合物が７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−syn−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（2,5−ジ
クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セ
フェム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の化合
物。
【請求項６】化合物が７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−syn−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（2,6−ジ
ブロモ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セ
フェム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の化合
物。
【請求項７】化合物が７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−syn−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−フル
オロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セフ
ェム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の化合
物。
【請求項８】化合物が７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−syn−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−フル
オロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セフ
ェム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の化合
物。
【請求項９】化合物が７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−syn−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−ニト
ロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セフェ
ム−４−カルボン酸である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】次式（式中、（Ａ）Ｘは水素原子もしくはハロゲンであり、かつＹは
ハロゲンであるか、もしくは（Ｂ）Ｘは水素原子であり、かつＹはニトロである）
【請求項１１】ＸおよびＹが2,5−ジフルオロ、2,5−ジ
クロロ、2,6−ジブロモ、２−フルオロ、５−フルオロ
または２−ニトロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】化合物が７−アミノ−３−（2,5−ジク
ロロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セフ
ェム−４−カルボン酸である、請求項11に記載の化合
物。
【請求項１３】化合物が７−アミノ−３−（2,5−ジフ
ルオロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セ
フェム−４−カルボン酸である、請求項11に記載の化合
物。
【請求項１４】化合物が７−アミノ−３−（2,6−ジブ
ロモ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セフ
ェム−４−カルボン酸である、請求項11に記載の化合
物。
【請求項１５】化合物が７−アミノ−３−（２−フルオ
ロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セフェ
ム−４−カルボン酸である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１６】化合物が７−アミノ−３−（５−フルオ
ロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セフェ
ム−４−カルボン酸である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１７】化合物が７−アミノ−３−（２−ニトロ
−3,4−ジヒドロキシフェニル）メチル−Δ³−セフェム
−４−カルボン酸である、請求項11に記載の化合物。