JPH0212228B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なチオフエン誘導体、さらに詳
しくは、 一般式 〔式中、R¹は、イミダゾリル、１，２，４−ト
リアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、およびチアゾリル基からなる群より選ばれる
不飽和ヘテロ環基を示す。該ヘテロ環基は、アミ
ノ基および低級アルキル基からなる群から選ばれ
る１または２個の置換基を有していてもよい。Ａ
は低級アルキレン基を示す〕 で表わされるチオフエン誘導体およびその塩に関
する。 本発明の化合物は、抗潰瘍作用および消炎作用
を有し、抗潰瘍剤および消炎剤として有用であ
る。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソ−プロピル、tert−ブチル、ブチル
基など、低級アルキレン基としては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、メチルエチレン、
２−メチル−トリエチレン、２，２−ジメチルト
リメチレン、１−メチルトリメチレン基などを例
示することができる。 本発明の代表的な化合物を以下に列挙する。 ２−〔３−（２−ピリジル）チル−プロピオニ
ル〕チオフエン ２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン ２−〔４−（６−メチル−２−ピリジル）チオ−
ブチリル〕チオフエン ２−〔３−（３−ピリジル）チオ−プロピオニ
ル〕チオフエン ２−〔４−（３−アミノ−４−ピリジル）チオ−
ブチリル〕チオフエン ２−〔３−（４−ピリジル）チオ−プロピオニ
ル〕チオフエン ３−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン ２−〔４−（２−ピリミジル）チオ−ブチリル〕
チオフエン ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン ２−〔４−（４−アミノ−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン ２−〔４−（４−プロピル−５−ピリミジル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン ３−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン ２−〔４−（２−イミダゾリル）チオ−ブチリ
ル〕チオフエン ２−〔４−（４−tert−ブチル−２−イミダゾリ
ル）チオ−ブチリル〕チオフエン ２−〔４−（２−アミノ−４−イミダゾリル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン ３−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン ２−〔４−（４−エチル−５−アミノ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕
チオフエン ２−〔３−（4H−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）チオ−プロピオニル〕チオフエン ３−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン ３−〔４−（１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ−ブチリル〕チオフエン ３−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン ２−〔４−（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオ−ブチリル〕チオフエン ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエン ２−〔４−（５−エチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエン ３−〔４−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエン ２−〔５−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−ペンタノイル〕チオフエン ２−〔５−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ペンタノイル〕チオフ
エン ２−〔６−（２−ピリジル）チオ−ヘキサノイ
ル〕チオフエン ２−〔６−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ヘキサノイル〕チ
オフエン ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル）チオ
−ブチリル〕チオフエン ２−〔４−（２−チアゾリル）チオ−ブチリル〕
チオフエン ２−〔３−（２−チアゾリル）チオ−プロピオニ
ル〕チオフエン ２−〔４−（４−アミノ−２−チアゾリル）チオ
−ブチリル〕チオフエン 本発明の化合物は、各種の方法で製造され、例
えば下記反応式−に示す方法によつて製造でき
る。 反応式− 〔式中、X¹およびX²のいずれか一方はハロゲン
原子を示し、他方は基

【式】またはメ ルカプト基を示す。R¹およびＡは前記と同じ〕 反応式−において、化合物(3)に変えて、化合
物(3)のカルボニル基が保護された化合物を用いて
化合物(2)と反応させて、次いで得られる化合物の
保護基を除去しても、本発明化合物(1)を製造でき
る。 反応式−において、化合物(2)および(3)は入手
容易な公知化合物であり、この反応は、通常の縮
合剤の存在下に行なわれる。この縮合剤としては
通常、塩基性化合物を広く用いることができる。
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、１，５
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５
（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン（DABCO）などの有機塩基が挙げられる。 該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも
行なわれ、溶媒としては反応に悪影響を与えない
不活性なものがすべて用いられ、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
エチレングリコールなどのアルコール類、ジメチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグライム、ジグライムなどのエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。ま
た、該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム
などの金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利で
ある。上記方法における化合物(3)に対する化合物
(2)の使用割合はとくに限定されず、広範囲の中か
ら適宜に選択されるが、反応を無溶媒下に行なう
場合には、前者に対して後者を通常大過剰量、溶
媒中で行なう場合には、通常、前者に対して後者
を等モル〜５倍モル程度、好ましくは等モル〜２
倍モル量にて用いるのが望ましい。また、その反
応温度もとくに限定されないが、通常、−30℃〜
200℃程度、好ましくは０〜160℃で行なわれる。
反応時間は通常１〜30時間程度である。 ケトンの保護基としては、上記の反応の条件下
で安定なものであれば使用でき、例えば、メタノ
ール、エタノールなどの低級アルコール、エチレ
ングリコール、１，３−トリエチレンジオールな
どの低級アルキレンジオール、メタンチオール、
エタンチオールなどの低級アルカンチオール、
１，２−エチレンジチオール、１，３−トリメチ
レンジチオールなどの低級アルキレンジチオール
などが挙げられる。 反応後、ケトンの保護基を除去する場合は、常
法により行なわれ、例えば、上記低級アルコー
ル、低級アルキレンジオールなどで保護されたケ
タールは、酸と接触させることによつて容易にカ
ルボニル基に変換できる。この際使用される酸触
媒としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸を挙げることができ
る。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、
水、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、ジオキサン
などのエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒を
例示できる。この場合、溶媒として有機酸を用い
る場合には新たに酸触媒は不必要である。本反応
は通常室温〜200℃、好ましくは50〜100℃で30分
〜12時間程度で行なわれる。 また前記低級アルカンチオール、低級アルキレ
ンジチオールなどで保護されたチオケタールは、
通常のチオケタールをカルボニル基へ変換できる
反応条件を採用できる。例えば、塩化第２水銀−
酸化水銀、塩化第２水銀−炭酸カドミウム、硝酸
銀−Ｎ−クロルコハク酸イミドなどで処理するこ
とにより容易に除去される。該保護基離脱反応
は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ルなどの水溶性低級アルコール類、アセトン、ア
セトニトリルなどの有機溶媒と水との混合溶媒を
用い、０〜100℃、好ましくは50〜80℃にて１〜
５時間程度処理することにより行なわれる。 本発明の化合物は、また以下の反応式〜に
示す方法によつても製造できる。 反応式− 〔式中、R¹，Ａ，X¹およびX²は前記に同じ、Z¹
はハロゲン原子を示す〕 上記反応式−におけるメチル(2)と化合物(4)と
の反応は前記反応式−における反応と同じ反応
条件を採用できる。 化合物(5)とグリニヤ試薬(6)との反応は適当な不
活性溶媒中、−70℃〜50℃程度、好ましくは−30
℃〜室温にて、１〜６時間程度処理することによ
り達成される。不活性溶媒としては、グリニヤ反
応に慣用の溶媒を使用でき、例えば、ジメチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサンなどの飽和炭化水素類などが挙げられ
る。グリニヤ試薬(6)の使用量は、化合物(5)に対し
て少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜
1.5倍モル量が用いられる。かくして製造された
化合物(5)と化合物(6)の反応生成体を通常の加水分
解して本発明の化合物(1)を得る。該加水分解反応
は、例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸、過塩
素酸、過沃素酸などの過ハロゲン化酸などの酸類
の存在下、適当な溶媒中、０〜100℃程度、好ま
しくは50〜80℃にて１〜５時間程度で実施でき
る。溶媒としては、例えば水と可溶なメタノー
ル、エタノールなどの低級アルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ア
セトン、アセトニトリルなどの溶媒と水との混合
溶媒を例示できる。使用される酸の量は、化合物
(5)に対して少なくとも等モル量程度が使用され
る。 上記反応式−における化合物(5)とグリニヤ試
薬(6)との反応性基を入れ替えた方法、すなわち、
下記反応式−に示す方法によつても本発明の化
合物(1)が製造される。 反応式− 〔式中、R¹およびＡは前記に同じ。Y¹はメルカ
プト基または基

【式】を示す。Z²およ びZ³は同一または異なつてハロゲン原子を示す〕 上記化合物（2a）と化合物(7)との反応は前記
反応式−における化合物(2)と化合物(3)との反応
と同じ反応条件が採用でき、また得られた化合物
(8)に、通常のグリニヤ試薬製造に用いられる反応
条件にしたがつて、例えば適当な溶媒中、室温〜
100℃にて、30分〜数時間マグネシウムを作用さ
せることにより、容易に化合物(9)に導くことがで
きる。この場合、用いられるマグネシウムは、化
合物(8)に対して少なくとも等モル量、好ましくは
等モル〜1.5倍モル量が使用される。また、化合
物(9)と化合物(10)の反応は前記反応式−における
化合物(5)と化合物(6)との反応と同じ反応条件が採
用される。 反応式− 〔式中、R¹，Ａ，X¹およびX²は前記に同じ、R³
は低級アルキル基を示す〕 上記反応式−における化合物(2)と化合物(11)と
の反応は、前述の反応式−における化合物(2)と
化合物(3)と同じ反応条件を採用できる。 化合物(12)の加水分解反応は、適当な不活性溶媒
中、通常の触媒、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの塩基性化合物、塩酸、硫酸な
どの鉱酸の存在下、50℃〜110℃にて30分〜数時
間程度で有利に実施できる。該溶媒としては、例
えば水を例示できる。 化合物（13）と化合物（14）との反応は適当な
不活性溶媒中、−70℃〜室温程度、好ましくは−
30℃〜室温にて１〜６時間程度で実施できる。用
いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素類、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘ
キサンなどの飽和炭化水素類などが挙げられる。
この反応における化合物(10)の使用量は化合物(9)に
対して、少なくとも２倍モル量程度、好ましくは
２〜３倍モル量である。 反応式− 〔式中、R¹およびＡは、前記に同じ。Ｍは亜鉛、
カドミユウム、マグネシウムなどの金属原子を示
す。Z⁴およびZ⁵は各々ハロゲン原子を示す〕 上記反応式−における化合物（13）とハロゲ
ン化剤との反応は、無溶媒でも、あるいは適当な
不活性溶媒中、室温〜100℃程度、好ましくは、
50〜80℃にて、30分〜６時間程度で行なわれる。
該ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニ
ル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リンなどを例示でき、また溶媒として
は、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど
のエーテル類などが挙げられる。このハロゲン化
剤の使用量は、化合物（13）に対して、無溶媒下
で反応を行なう場合には、通常大過剰量、または
溶媒中で行なう場合には、少なくとも等モル量程
度、好ましくは２〜４倍モル量である。 化合物（15）と化合物（16）または化合物
（17）との反応は、前記反応式−における化合
物（13）と化合物（14）との反応と同じ反応条件
を採用できる。この場合、化合物（16）および化
合物（17）の使用量は、化合物（15）に対して、
少なくとも等モル量程度、好ましくは、等モル〜
1.5倍モル量である。 反応式− 〔式中、R¹、ＡおよびZ³は前記と同じ。Ｂは低
級アルキレン基を示す〕 上記反応式−において、化合物(8)と化合物
（18）との反応は前記反応式−における化合物
（15）と化合物（16）または化合物（17）との反
応と同じ反応条件を採用できる。また、化合物
（19）から化合物(1)への反応は、前述の反応式−
における低級アルカンチオール、低級アルキレ
ンジチオールなどで保護されたチオケタールをカ
ルボニル基に変換する反応と同じ反応条件が採用
できる。 反応式 〔式中、R¹およびＡは前記に同じ。Z⁵はハロゲ
ン原子、水酸基または基−OCO−Ａ−Ｓ−R¹を
示す〕 上記反応式−におけるチオフエン（20）と酸
クロリド（15）の反応は、化合物（20）を化合物
（15）に対して当量〜過剰量用い好ましくは、１
〜３倍モル量が用いられ、０〜150℃程度、好ま
しくは０〜室温にて、１〜５時間程度で行われ
る。溶媒としては、ニトロベンゼン、二硫化炭
素、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタンなどを例示できる。さらに上記反応
は、フリーデルクラフト反応に慣用の触媒の存在
下有利に進行し、該触媒としては、塩化アルミニ
ウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、四塩化チ
タン、三フツ化ホウ素、塩化第二スズ、塩化亜
鉛、塩化第二銀、フツ化水素、硫酸、ポリリン
酸、五酸化リンなどが例示できる。中でも塩化ア
ルミニウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、五酸化リ
ンが好ましく用いられる。 触媒の使用量は、化合物（15）に対して当量〜
過剰量、好ましくは１〜３倍モル量が用いられ
る。 また、一般式(1)で表わされる化合物のうち、塩
基性基を有する化合物は通常の薬理的に許容し得
る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸として
は、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸など
の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、シユウ酸、マレイン酸、コハク
酸、安息香酸などの有機酸が挙げられる。 かくして得られる本発明の化合物は、通常用い
られている分離手段により容易に単離、精製され
る。かかる分離手段としては沈殿法、描出法、再
結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラフイまたは
プレパラテイブ薄層クロマトグラフイーなどを例
示できる。 本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリン硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。 本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
５〜50重量％である。 本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には直腸内投与される。 本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。 薬理試験 一般式(1)で表わされる化合物の薬理活性を、胃
液分泌抑制作用を検定する最も一般的な試験法で
あるシエイ・ラツトの幽門結紮法に従つて試験し
た。この試験には体重170ｇ前後のウイスター系
雄性ラツトを使用した。該ラツトを24時間絶食さ
せ、幽門結紮30分前に試験されるべき化合物100
mg／Kgを十二脂腸内投与し、結紮４時間後に胃液
量、総酸度およびペプシン活性を測定した。生理
食塩水投与群を０として抑制率を％で求めた。そ
の結果を下記第１表に示す。 なお、表中における抑制率（％）の評価は下記
のとおりである。 ＋：10〜50％未満 ＋＋：50％以上 供試化合物No. １ ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）
チオ−ブチリル〕チオフエン ２ ２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕
チオフエン ３ ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオ
フエン ４ ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン

【表】 つぎに参考例および実施例をあげて本発明の化
合物およびその製造法をさらに具体的に説明す
る。 参考例 １ ２−メルカプトピリジン4.4ｇと１−ブロム−
３−クロルプロパン9.4ｇとをアセトン100mlに溶
解する。これに炭酸カリウム6.8ｇを加えて３時
間還流する。アセトンを留去し、残渣に水を加え
て、クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。クロロホルムを留去して残渣をカラムクロ
マトグラフイ（メルフ社製、キーゼルゲル60、溶
出液クロロホルム）で精製して２−（３−クロル
プロピル）チオ−ピリジン7.9ｇを得る。無色液
体、NMR（90MHz、CDCl₃）、2.00〜2.40（2H、
ｍ）、3.30（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.66（2H、ｔ、
Ｊ＝６Hz）、6.80〜8.50（5H、ｍ） 参考例 ２ １−メチル−２−メルカプトイミダゾール2.33
ｇをアセトン50mlに溶解する。これに４−ブロム
酪酸メチルエステル4.3ｇと炭酸カリウム３ｇと
を加えて、３時間還流を行なう。アセトンを留去
し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、
残渣をカラムクロマトグラフイ（メルク社製、キ
ーゼルゲル60）で精製する。クロロホルムで溶出
後、減圧蒸留して無色液体の４−（１−メチル−
２−イミダゾリル）チオ−酪酸メチルエステル
2.1ｇを得る。沸点140〜141℃（0.5mmHg）、n¹⁴ _D＝
1.5300 元素分析値：C₉H₁₄N₂O₂Sとして 計算値（％）：
Ｃ、50.45；Ｈ、6.59；Ｎ、13.07 実測値（％）：
Ｃ、50.40；Ｈ、6.57；Ｎ、13.05 参考例 ３ ４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チオ−
酪酸メチルエステル13.1ｇに20％塩酸150mlを加
え、90〜95℃で１時間撹拌する。塩酸を留去し、
残渣にベンゼンを加えて水分を共沸除去する。残
留物をカラムクロマトグラフイ（ワコウゲルＣ−
200）で精製する。クロロホルム−メタノール
（20：１）で溶出して無色液体の４−（１−メチル
−２−イミダゾリル）チオ−酪酸塩酸塩13ｇを得
る。 NMR（60MHz、DMSO）1.60〜2.10（2H、ｍ）、
2.43（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.38（2H、ｔ、Ｊ＝６
Hz）、3.90（3H、ｓ）、7.76（1H、br、ｓ）、7.90
（1H、br、ｓ） 元素分析値：C₈H₁₃N₂SO₂Clとして 計算値（％）：
Ｃ、40.59；Ｈ、5.54；Ｎ、11.83 分析値（％）：
Ｃ、40.54；Ｈ、5.51；Ｎ、11.80 参考例 ４ ２−メルカプト−１−メチルイミダゾール1.4
ｇと４−ブロムブチロニトリル3.6ｇとをアセト
ン50mlに溶解する。これに炭酸カリウム３ｇを加
えて３時間還流を行う。アセトンを留去後、残渣
に水を加え、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフイ（溶出液クロロホル
ム）で単離して、４−（１−メチル−２−イミダ
ゾリル）チオ−ブチロニトリル2.6ｇを得る。 元素分析値：C₈H₁₁N₃Sとして 計算値（％）：
Ｃ、53.01；Ｈ、6.12；Ｎ、23.18 分析値（％）：
Ｃ、53.12；Ｈ、6.17；Ｎ、23.21 実施例 １ ２−（４−クロルブチリル）チオフエン21ｇ
（0.11モル）、ヨウ化ナトリウム22.5ｇ（0.15モル）
をアセトンに溶解し、３時間還流する。アセトン
を留去し、残渣をジメチルホルムアミドに溶解
し、水酸化カリウム6.7ｇ（0.12モル）および１
−メチル−２−メルカプトイミダゾール11.4ｇ
（0.1モル）を加え、浴温80℃で８時間撹拌する。
ジメチルホルムアミドを留去し、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム層を水、飽和重曹水、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去後、ヘキサン−酢酸エチ
ルより再結晶して２−〔４−（１−メチル−２−イ
ミダゾリル）チオ−ブチリル〕チオフエン11ｇを
得る。淡黄色針状晶、融点57〜58℃ 元素分析値：C₁₂H₁₄N₂OS₂として 計算値（％）：
Ｃ、54.10；Ｈ、5.30；Ｎ、10.51 分析値（％）：
Ｃ、53.78；Ｈ、5.32；Ｎ、10.44 実施例 ２ 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。 ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色針状晶（エタノール−水）、融点145〜
147℃ ２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン、無色液体、n^26.5 _D＝1.6222 ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン、無色プリズム状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点69〜70℃ ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン無色プリズム状晶（ヘキサン−エーテル）、融
点60〜61℃ ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、無色プリズム状晶（ヘ
キサン−エーテル）、融点46〜47℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル）−チ
オ−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキ
サン）、融点73〜75℃ 実施例 ３ ５−〔３−（２−テノイル）プロピル〕イソチオ
尿素塩酸塩2.6ｇをエタノール50mlに溶解する。
これに２−アミノ−５−クロル−１，３，４−チ
アジアゾール1.6ｇと10％水酸化ナトリウム水溶
液10mlを加えて３時間還流を行なう。エタノール
を減圧留去後、残渣に水を加え、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを
留去し、残留物をカラムクロマトグラフイ（ワコ
ウゲルＣ−200、溶出液クロロホルム：メタノー
ル＝50：１）で精製後、エタノール、水から再結
晶して無色針状晶の２−〔４−（５−アミノ−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−ブチ
リル〕チオフエン0.4ｇを得る。融点145〜147℃ 元素分析値：C₁₀H₁₁N₃OS₃として 計算値（％）：
Ｃ、42.08；Ｈ、3.89；Ｎ、14.72 実測値（％）：
Ｃ、41.97；Ｈ、3.84；Ｎ、14.78 実施例 ４ 実施例３と同様にして下記の化合物を得る。 ２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン、無色液体、n^26.5 _D＝1.6222 ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン、無色プリズム状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点69〜70℃ ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色プリズム状晶（ヘキサン−エーテル）、
融点60〜61℃ ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、無色プリズム状晶（ヘ
キサン−エーテル）、融点46〜47℃ ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン、淡黄色針状晶（ヘキ
サン−酢酸エチル）、融点57〜58℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキサ
ン）、融点73〜75℃ 実施例 ５ ２−（４−クロルブチリル）チオフエン1.9ｇと
５−（２−ピリジル）イソチオ尿素塩酸塩1.9ｇと
をエタノール50mlに溶解する。これに10％水酸化
ナトリウム水溶液10mlを加えて、２時間還流を行
なう。エタノールを留去後、残留物に水を加えて
クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を飽
和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥する。
クロロホルムを留去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフイ（ワコウゲルＣ−200、溶出液クロロホル
ム）で精製して無色液体の２−〔４−（２−ピリジ
ル）チオ−ブチリル〕チオフエン1.5ｇを得る。
n^26.5 _D＝1.6222 元素分析値：C₁₃H₁₃NOS₂として 計算値（％）：
Ｃ、59.29；Ｈ、4.98；Ｎ、5.32 実測値（％）：
Ｃ、59.34；Ｈ、4.95；Ｎ、5.37 実施例 ６ 実施例５と同様にして下記の化合物を得る。 ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色針状晶（エタノール−水）、融点145〜
147℃ ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン、無色プリズム状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点69〜70℃ ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色プリズム状晶（ヘキサン−エーテル）、
融点60〜61℃ ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、無色プリズム状晶（ヘ
キサン−エーテル）、融点46〜47℃ ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン、淡黄色針状晶（ヘキ
サン−酢酸エチル）、融点57〜58℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキサ
ン）、融点73〜75℃ 実施例 ７ ２−（４−メルカプトブチリル）チオフエン3.7
ｇを10％水酸化ナトリウム水溶液10mlに溶解す
る。これに２−クロル−４−メチルピリミジン
2.6ｇのメタノール10ml溶液を滴下し、室温で５
時間撹拌し、さらに60〜70℃で５時間撹拌する。
メタノールを留去後、残留物に水を加えて、クロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を飽和食
塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。ク
ロロホルムを留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フイ（ワコウゲルＣ−200、溶出液クロロホルム）
で精製後、ヘキサン−エーテルから再結晶して無
色プリズム状晶の２−〔４−（４−メチル−２−ピ
リミジル）チオ−ブチリル〕チオフエン1.2ｇを
得る。融点46〜47℃ 元素分析値：C₁₃H₁₄N₂OS₂として 計算値（％）：
Ｃ、56.08；Ｈ、5.07；Ｎ、10.06 実測値（％）：
Ｃ、56.34；Ｈ、5.11；Ｎ、9.98 実施例 ８ 実施例７と同様にして下記の化合物を得る。 ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色針状晶（エタノール−水）、融点145〜
147℃ ２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン、無色液体、n^26.5 _D＝1.6222 ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン、無色プリズム状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点69〜70℃ ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色プリズム状晶（ヘキサン−エーテル）、
融点60〜61℃ ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）−
チオ−ブチリル〕チオフエン、淡黄色針状晶（ヘ
キサン−酢酸エチル）、融点57〜58℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキサ
ン）、融点73〜75℃ 実施例 ９ マグネシウム0.25ｇ、２−ブロムチオフエン
1.4ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン10mlとから、
臭化２−チエニルマグネシウムをつくる。これに
氷冷撹拌下に４−（１−メチル−２−イミダゾリ
ル）チオ−ブチロニトリル1.8ｇの乾燥テトラヒ
ドロフラン10ml溶液を滴下する。滴下後、室温で
３時間撹拌する。氷冷下1N塩酸50mlを加え、１
時間撹拌する。反応液を水でうすめてクロロホル
ムで抽出する。クロロホルム溶液を飽和重曹水お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。クロロホルムを留去し、残渣をヘキサン−
エーテルより再結晶して２−〔４−（１−メチル−
２−イミダゾリル）チオ−ブチリル〕チオフエン
0.6ｇを得る。淡黄色針状晶、融点57〜58℃ 元素分析値：C₁₂H₁₄N₂OS₂として 計算値（％）：
Ｃ、54.10；Ｈ、5.30；Ｎ、10.51 実測値（％）：
Ｃ、53.78；Ｈ、5.32；Ｎ、10.44 実施例 10 実施例９と同様にして下記の化合物を得る。 ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色針状晶（エタノール−水）、融点145〜
147℃ ２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン、無色液体、n^26.5 _D＝1.6222 ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン、無色プリズム状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点69〜70℃ ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色プリズム状晶（ヘキサン−エーテル）、
融点60〜61℃ ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、無色プリズム状晶（ヘ
キサン−エーテル）、融点46〜47℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキサ
ン）融点73〜75℃ 実施例 11 マグネシウム0.3ｇを乾燥テトラヒドロフラン
５mlに懸濁する。これに窒素気流中撹拌下に沃素
の少片を加え、さらに４，５−ジメチル−３−
（３−クロルプロピル）チオ−１，２，４−トリ
アゾール0.3ｇを加える。臭化エチル０，１mlを
加え、外部から加熱して反応を開始させる。残り
の４，５−ジメチル−３−（３−クロルプロピル）
チオ−１，２，４−トリアゾール2.0ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン15ml溶液を滴下する。滴下後、
１時間還流を行なう。得られたグリニヤ試薬に氷
冷撹拌下、２−シアノチオフエン1.0ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン５ml溶液を滴下する。室温で３
時間撹拌する。氷冷下1N塩酸20mlを加えて、１
時間撹拌する。反応液を水でうすめてクロロホル
ムで抽出する。クロロホルム溶液を飽和重曹水お
よび飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
する。エーテルを留去し、残渣をヘキサン−酢酸
エチルより再結晶して２−〔４−（４，５−ジメチ
ル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ
−ブチリル〕チオフエン0.7ｇを得る。無色プリ
ズム状晶、融点69〜70℃ 元素分析値：C₁₂H₁₅N₃OS₂として 計算値（％）：
Ｃ、51.22；Ｈ、5.37；Ｎ、14.93 実測値（％）：
Ｃ、50.98；Ｈ、5.43；Ｎ、14.87 実施例 12 実施例11と同様にして下記の化合物を得る。 ２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン、無色液体、n^26.5 _D＝1.6222 ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色プリズム状晶（ヘキサン−エーテル）、
融点60〜61℃ ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、無色プリズム状晶（ヘ
キサン−エーテル）、融点46〜47℃ ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン、淡黄色針状晶（ヘキ
サン−酢酸エチル）、融点57〜58℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキサ
ン）、融点73〜75℃ 実施例 13 ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−酪酸２ｇを無水ベンゼン
20mlに溶解する。アルゴン気流下−70℃で撹拌下
に1.5規定２−チエニルリチウムのエーテル溶液
13.3mlを滴下する。徐々に室温まで温度を上げな
がら３時間撹拌する。さらに室温で一晩撹拌し、
反応液を氷水にあけてエーテルで抽出する。エー
テル溶液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを留
去し、残渣をヘキサン−エーテルより再結晶し
て、２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン0.6ｇを得る。無色プリズム状晶（ヘキサン
−エーテル）、融点60〜61℃ 元素分析値：C₁₁H₁₂N₂O₂S₂として 計算値（％）：
Ｃ、49.23；Ｈ、4.51；Ｎ、10.44 実測値（％）：
Ｃ、49.48；Ｈ、4.59；Ｎ、10.36 実施例 14 実施例13と同様にして企記の化合物を得る。 ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色針状晶（エタノール−水）、融点145〜
147℃ ２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン、無色液体、n^26.5 _D＝1.6222 ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン、無色プリズム状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点69〜70℃ ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、無色プリズム状晶（ヘ
キサン−エーテル）、融点46〜47℃ ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）−
チオ−ブチリル〕チオフエン、淡黄色針状晶（ヘ
キサン−酢酸メチル）、融点57〜58℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキサ
ン）、融点73〜75℃ 実施例 15 ２−（２−チエニル）−１，３−ジチアン2.2ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶解し、−78℃
に冷却する。これにアルゴン気流中、撹拌下に、
1.6規定ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液
6.5mlを滴下する。−78℃で30分間撹拌する。これ
に４，５−ジメチル−３−（３−クロルプロピル）
チオ−１，２，４−トリアゾール２ｇの乾燥テト
ラヒドロフラン５ml溶液を滴下する。−78℃で１
時間撹拌後、徐々に０℃まで温度を上げながら４
時間撹拌する。反応液を氷水にあけてエーテルを
抽出する。エーテル溶液を水および飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテル
を留去し、残渣をアセトニトリル20mlに溶解す
る。 別に硝酸銀７ｇおよびＮ−クロルこはく酸イミ
ド4.9ｇを水40mlとアセトニトリル100mlに溶解す
る。これに窒素気流中０℃で撹拌しながら上記ジ
チアン溶液を滴下する。０℃で30分間撹拌したの
ち室温まで温め、さらに30分間撹拌する。水でう
すめて、クロロホルムで抽出する。クロロホルム
溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残渣
をヘキサン−酢酸エチルより再結晶して２−〔４
−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフエン0.4
ｇを得る。無色プリズム状晶、融点69〜70℃ 元素分析値：C₁₂H₁₅N₃OS₂として 計算値（％）：
Ｃ、51.22；Ｈ、5.37；Ｎ、14.93 実測値（％）：
Ｃ、50.98；Ｈ、5.43；Ｎ、14.87 実施例 16 実施例15と同様にして下記の化合物を得る。 ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色針状晶（エタノール−水）、融点145〜
147℃ ２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン、無色液体、n^26.5 _D＝1.6222 ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色プリズム状晶（ヘキサン−エーテル）、
融点60〜61℃ ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、無色プリズム状晶（ヘ
キサン−エーテル）、融点46〜47℃ ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン、淡黄色針状晶（ヘキ
サン−酢酸エチル）、融点57〜58℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル〕チオ
−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキサ
ン）、融点73〜75℃ 実施例 17 ４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ−酪
酸2.1ｇに塩化チオニル５mlを加え、40〜50℃で
１時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧留去
する。乾燥ベンゼンを加えて共沸して水分を除去
し、えられた混合液より４−（４−メチル−２−
ピリミジル）チオ−酪酸クロリドを得る。密閉し
た２口フラスコに沃化銅571mgを加え、減圧脱気
後窒素を満たす。これに無水エーテル10mlを注入
し、全体を−40℃に冷やす。これに1.332M2−チ
エニルリチウムのエーテル溶液５mlを加え、−40
℃で５分間撹拌したのち、−78℃に冷やす。これ
に上記で得られた４−（４−メチル−２−ピリミ
ジル）チオ−酪酸クロリド0.25ｇの冷無水エーテ
ル溶液５mlを注入し、−78℃で15分間撹拌する。
この反応液に無水メタノール35mlを注入し、フラ
スコを室温に戻す。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、エーテルで抽出する。エーテル
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを留
去する。残渣をヘキサン−エーテルより再結晶し
て、２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン0.1ｇを得る。無色プ
リズム状晶、融点46〜47℃ 元素分析値：C₁₃H₁₄N₂OS₂として 計算値（％）：
Ｃ、56.08；Ｈ、5.07；Ｎ、10.06 実測値（％）：
Ｃ、56.34；Ｈ、5.11；Ｎ、9.98 実施例 18 実施例17と同様にして下記の化合物を得る。 ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色針状晶（エタノール−水）、融点145〜
147℃ ２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕チ
オフエン、無色液体、n^26.5 _D＝1.6222 ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン、無色プリズム状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点69〜70℃ ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色プリズム状晶（ヘキサン−エーテル）、
融点60〜61℃ ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン、淡黄色針状晶（ヘキ
サン−酢酸エチル）、融点57〜58℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキサ
ン）、融点73〜75℃ 実施例 19 五酸化リン1.6ｇを無水ベンゼン20mlに懸濁さ
せる。これに、チオフエン1.34ｇと４−（２−ピ
リジル）チオ−酪酸２ｇとを加えて、４時間還流
させる。ベンゼン溶液を分離し、残渣はさらにベ
ンゼンで洗浄する。ベンゼン溶液をあわせて硫酸
ナトリウムで乾燥する。ベンゼンを留去後、残留
物をカラムクロマトグラフイ（ワコウゲルＣ−
200、溶出液クロロホルム）で精製して、無色液
体の２−〔４−（２−ピリジル）チオ−ブチリル〕
チオフエン0.5ｇを得る。n^26.5 _D＝1.6222 元素分析値：C₁₃H₁₃NOS₂として 計算値（％）：
Ｃ、59.29；Ｈ、4.98；Ｎ、5.32 実測値（％）：
Ｃ、59.19；Ｈ、4.96；Ｎ、5.29 実施例 20 実施例19と同様にして下記の化合物を得る。 ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン、淡黄色針状晶（ヘキ
サン−酢酸エチル）、融点57〜58℃ ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色針状晶（エタノール−水）、融点145〜
147℃ ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン、無色プリズム状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点69〜70℃ ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色プリズム状晶（ヘキサン−エーテル）、
融点60〜61℃ ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、無色プリズム状晶（ヘ
キサン−エーテル）、融点46〜47℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル〕チオ
−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキサ
ン）、融点73〜75℃ 実施例 21 ２−〔１，１−エチレンジオキシ−４−（２−ピ
リジル）チオ−ブチリル〕チオフエン0.4ｇを酢
酸５mlに溶解する。これに水2.5mlと濃塩酸0.5ml
とを加えて水浴上で１時間加熱する。反応液に水
を加えてクロロホルムで抽出する。クロロホルム
液を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（メルク社製、キーゼルゲル60）で精製する。ク
ロロホルムで溶出して２−〔４−（２−ピリジル）
チオ−ブチリル〕チオフエン0.2ｇを得る。無色
液体、n^26.5 _D＝1.6222 元素分析値：C₁₃H₁₃NOS₂として 計算値（％）：
Ｃ、59.29；Ｈ、4.98；Ｎ、5.32 実測値（％）：
Ｃ、59.25；Ｈ、4.95；Ｎ、5.35 実施例 22 実施例21と同様にして下記の化合物を得る。 ２−〔４−（１−メチル−２−イミダゾリル）チ
オ−ブチリル〕チオフエン、淡黄色針状晶（ヘキ
サン−酢酸エチル）、融点57〜58℃ ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色針状晶（エタノール−水）、融点145〜
147℃ ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン、無色プリズム状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点69〜70℃ ２−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエ
ン、無色プリズム状晶（ヘキサン−エーテル）、
融点60〜61℃ ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、無色プリズム状晶（ヘ
キサン−エーテル）、融点46〜47℃ ２−〔４−（４−メチル−２−チアゾリル）チオ
−ブチリル〕チオフエン、淡黄色板状晶（ヘキサ
ン）、融点73〜75℃ 製剤例 １ ２−〔４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオ−ブチリル〕チオフエン
150ｇ アビセル（商標名 旭化成(株)製） 40ｇ コーンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇ ポリエチレングリコール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール−6000、ヒマシ油およびメタノールから
なるフイルムコーテイング剤で被覆を行ないフイ
ルムコーテイング錠を製造する。 製剤例 ２ ２−〔４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオ−ブチリル〕チオフ
エン 150ｇ クエン酸 1.0ｇ ラクトース 33.5ｇ リン酸二カルシウム 70.0ｇ プルロニツクＦ−68 30.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス
1500） 4.5ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス
6000） 45.0ｇ コーンスターチ 30.0ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ エタノール 適量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニツクＦ−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。 上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペーースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒
子が形成されるまで混合を続ける。No.10スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ100℃のオーブンで
12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーン
でふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾
燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠
機で所望の形状に圧縮する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行なう。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするた
めに、さらに下塗層および平滑被覆が適用され
る。所望の色合が得られるまで着色被覆を行な
う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤
にする。 製剤例 ３ ２−〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）チオ
−ブチリル〕チオフエン ５ｇ ポリエチレングリコール（分子量：4000）
0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートをその溶液中に溶解した。次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して、注射剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は、イミダゾリル、１，２，４−ト
   リアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
   ３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジ
   ル、およびチアゾリルからなる群から選ばれる不
   飽和ヘテロ環基を示す。該ヘテロ環基は、アミノ
   基および低級アルキル基からなる群から選ばれる
   １または２個の置換基を有していてもよい。Ａは
   低級アルキレン基を示す］ で表わされるチオフエン誘導体およびその塩。